RU2012103753A

RU2012103753A - Способ синтеза (2s, 3ar, 7as)-октагидро-1н-индол-карбоновой кислоты в качестве промежуточного соединения для получения трандолаприла

Info

Publication number: RU2012103753A
Application number: RU2012103753/04A
Authority: RU
Inventors: Санджай Р. Чембуркар; Раджаратнам И. РЕДДИ; Дуглас М. РИМЕР; Джон Т. ПАВЛИНА; Стефен С. УЛРЕЙ; Брайен Дж. КОТЕЦКИ
Original assignee: Эбботт Лабораториз
Priority date: 2009-07-16
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2013-08-27
Also published as: AU2010273259B2; CO6491043A2; IN2012DN00453A; CN102498098A; EP2454235A1; CA2768239A1; WO2011009021A1; AU2010273259A1; US20110065930A1; JP2012533563A; US8288565B2

Abstract

1. Способ получения гидрохлорида (2S,3aR,7aS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5), включающий следующие этапы:(а) N-алкилирование (1S,2S)-2-[(S)-1-фенилэтиламино]циклогексил)метанола (11) этилхлорацетатом или этилбромацетатом в присутствии основания с получением этил-2-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил)((S)-I-фенилэтил)амино)ацетата (13),;(b) превращение этил 2-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил)((S)-1-фенилэтил)амино)ацетата (13) в соединение формулы (14), где Rуходящая группа выбранная из группы, состоящей из мезилата, трифлата, тозилата, матансульфоната сложного эфира, сложного эфира трифтормктансульфоната, хлорида, бромида и йодида,;(с) обработку соединения формулы (14) основанием с получением (2S,3aR,7aS)-этил-1-((S)-1-фенилэтил)октагидро-1-Н-индол-2-карбоксилата (15),;(d) расщепление N-α-метилбензильной группы (2S,3aR,7aS)-этил-1-((S)-1-фенилэтил)октагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (15) путем гидрогенолиза с получением (2S,3aR,7aS)-этилоктагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (16), и, возможно, последующая реакция с кислотой с получением гидрохлоридной соли соединения формулы (16),; и(е) кислотный гидролиз (2S,3aR,7aS)-этилоктагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (16) или его гидрохлоридной соли с получением гидрохлоридной соли (2S,3aR,7aS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5),2. Способ по п.1, где основание на стадии (а) выбирают из карбоната натрия, бикарбоната натрия или карбоната калия натрия, и на стадии (а) дополнительно используют растворитель, выбранный из ацетонитрила и тетрагидрофурана.3. Способ по п.1 или 2, где этил-2-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил)-((S)-1-фенилэтил)амино)ацетат со стадии (b) превращают в соединение формулы (14) где R- сложноэфирная метансульфонатная уходящая группа.4. Спосо

Claims

1. Способ получения гидрохлорида (2S,3aR,7aS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5), включающий следующие этапы:

(а) N-алкилирование (1S,2S)-2-[(S)-1-фенилэтиламино]циклогексил)метанола (11) этилхлорацетатом или этилбромацетатом в присутствии основания с получением этил-2-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил)((S)-I-фенилэтил)амино)ацетата (13),

;

(b) превращение этил 2-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил)((S)-1-фенилэтил)амино)ацетата (13) в соединение формулы (14), где R₃ уходящая группа выбранная из группы, состоящей из мезилата, трифлата, тозилата, матансульфоната сложного эфира, сложного эфира трифтормктансульфоната, хлорида, бромида и йодида,

;

(с) обработку соединения формулы (14) основанием с получением (2S,3aR,7aS)-этил-1-((S)-1-фенилэтил)октагидро-1-Н-индол-2-карбоксилата (15),

;

(d) расщепление N-α-метилбензильной группы (2S,3aR,7aS)-этил-1-((S)-1-фенилэтил)октагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (15) путем гидрогенолиза с получением (2S,3aR,7aS)-этилоктагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (16), и, возможно, последующая реакция с кислотой с получением гидрохлоридной соли соединения формулы (16),

; и

(е) кислотный гидролиз (2S,3aR,7aS)-этилоктагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (16) или его гидрохлоридной соли с получением гидрохлоридной соли (2S,3aR,7aS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5),

2. Способ по п.1, где основание на стадии (а) выбирают из карбоната натрия, бикарбоната натрия или карбоната калия натрия, и на стадии (а) дополнительно используют растворитель, выбранный из ацетонитрила и тетрагидрофурана.

3. Способ по п.1 или 2, где этил-2-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил)-((S)-1-фенилэтил)амино)ацетат со стадии (b) превращают в соединение формулы (14) где R₃ - сложноэфирная метансульфонатная уходящая группа.

4. Способ по п.1, где основание на стадии (с) выбирают из трет-бутоксида натрия, гидрида натрия, диизопропиламида лития, и на стадии (с) дополнительно используют растворитель, выбранный из тетрагидрофурана и смеси тетрагидрофурана и гептана.

5. Способ по п.1, где на стадии (d) используют катализатор в присутствии газообразного водорода и этанола, причем катализатор выбран из палладия на углеродном носителе и гидроксида палладия на углеродном носителе.

6. Способ по п.1, где на стадии (е) кислотного гидролиза используют соляную кислоту.

7. Способ по п.1, в котором получение (1S,2S)-2-[(S)-1-фенилэтиламино]циклогексил)метанола (11) включает следующие стадии:

(f) взаимодействие этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата (6) с (S)-(-)-1-фенилэтиламином (7) в присутствии апротонного растворителя с получением (S)-этил 2-(1-фенилэтиламино)циклогекс-1-енкарбоксилата (8),

;

(g) восстановление (S)-этил-2-(1-фенилэтиламино)циклогекс-1-енкарбоксилата (8) с помощью селективного восстановителя в присутствии кислоты и сорастворителя с получением (1R,2S)-этил-2-((S)-1-фенилэтиламино)циклогексанкарбоксилата (9), и, возможно, последующая обработка бромоводородом с этилацетатом, либо газообразным бромоводородом с получением гидробромидной соли соединения формулы (9),

;

(h) эпимеризация (1R,2S)-этил 2-((S)-1-фенилэтиламино)циклогексанкарбоксилата (9) или его гидробромидной соли основанием с получением (1S,2S)-этил 2-((S)-1-фенилэтиламино) циклогексанкарбоксилата (10), и, возможно, последующая обработка хлористым водородом в этаноле с получением гидрохлоридной соли соединения формулы (10),

; и

(i) восстановление (1S,2S)-этил-2-((S)-1-фенилэтиламино) циклогексанкарбоксилата (10) или его гидрохлоридной соли с получением (1S,2S)-2-[(S)-1-фенилэтиламино]циклогексил)метанола (11),

8. Способ по п.7, где апротонный растворитель на стадии (f) выбирают из толуола и ацетонитрила.

9. Способ по п.7, где селективный восстановитель на стадии (g) выбирают из 15 борогидрида натрия и N-селектрида, кислоту - из уксусной, изомасляной, триметилуксусной, бензойной, трифторуксусной и фенилуксусной кислот, а сорастворитель - из толуола и ацетонитрила.

10. Способ по п.7, где на стадии (h) основание выбирают из трет-бутоксида натрия и гексаметилдисилазида лития, на стадии (h) дополнительно используют растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, трет-бутанола и смеси тетрагидрофурана и трет-бутанола.

11. Способ по п.7, где (1S,2S)-этил 2-((S)-1-фенилэтиламино)-циклогексанкарбоксилат (10) или его гидрохлоридную соль со стадии (i) восстанавливают с помощью восстановителя, выбранного из борогидрида лития и борогидрида калия в присутствии хлорида лития, и на стадии (i) дополнительно используют сорастворитель тетрагидрофуран.

12. Способ по п.7, где на стадии (g) восстановление (S)-этил-2-(1-фенилэтиламино)циклогекс-1-енкарбоксилата (8) осуществляют альтернативно с использованием каталитической гидрогенизации, где катализатором являются углерод-содержащие наночастицы (Pt/C), и а гидрогенизирующим агентом является уксусная кислота.

13. Способ по п.1, где получение (1S,2S)-2-[(S)-1-фенилэтил-амино]циклогексил)метанола (11) включает следующие стадии:

(f) взаимодействие этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата (6) с (S)-(-)-1-фенилэтиламином (7) в присутствии катализатора кислоты Льюиса в апротонном растворителе с получением (S)-этил 2-(1-фенилэтиламино)циклогекс-1-енкарбоксилата (8),

;

(g) восстановление (S)-этил-2-(1-фенилэтиламино)циклогекс-1-енкарбоксилата (8) селективным восстановителем в присутствии сорастворителя с получением (1R,2S)-этил 2-((S)-1-фенилэтиламино) циклогексанкарбоксилата (9),

;

(h) эпимеризация (1R,2S)-этил 2-((S)-1-фенилэтиламино)-циклогексанкарбоксилата (9) основанием с получением (1S,2S)-этил 2-((S)-1-фенилэтиламино)циклогексанкарбоксилата (10),

; и

(i) восстановление (1S,2S)-этил-2-((S)-I-фенилэтил амино)циклогексанкарбоксилата (10) с получением (1S,2S)-2-[(S)-1-фенилэтиламино]циклогексил)метанола (11),

14. Способ по п.13, где катализатор кислота Льюиса на стадии (f) представляет собой трифторметансульфонат иттербия.

15. Способ по п.13, где селективный восстановитель на стадии (д) выбирают из ацетоксиборогидрида натрия и N-селектрида, а сорастворитель - из толуола и ацетонитрила.

16. Способ по п.13, где на стадии (h) основание выбирают из трет-бутоксида натрия и гексаметилдисилазида лития, и на стадии (h) дополнительно используют растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, трет-бутанола и смеси тетрагидрофурана и трет-бутанола.

17. Способ по п.13, где (1S,2S)-этил 2-((S)-1-фенилэтиламино)-циклогексанкарбоксилат со стадии (i) восстанавливают с помощью восстановителя, выбранного из борогидрида лития и борогидрида калия, и на стадии (i) дополнительно используют сорастворитель тетрагидрофуран.

18. Способ получения гидрохлоридной соли (2S,3aR,7aS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5) включающий следующие стадии:

взаимодействие ((1S,2S)-2-((S)-1-фенилэтиламино)циклогексил)метанола (11) с палладием на углеродном носителе в присутствии газообразного водорода и метанола с получением ((1S,2S)-2-аминоциклогексил)метанола (17),

;

обработку ((1S,2S)-2-аминоциклогексил)метанола (17) цианидом натрия в присутствии формальдегида с получением соединения формулы (18),

;

взаимодействие соединения формулы (18) с триметилсилилхлоридом, затем с бензилметоксихлоридом с получением соединения формулы (19),

;

обработку соединения формулы (19) соляной кислотой, затем метансульфонилхлоридом, затем гидроксидом натрия с получением соединения формулы (20),

, и

обработку соединения формулы (20) водной минеральной кислотой с получением гидрохлорида (2S,3aR,7aS)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5),

.