RU2012131124A - Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ - Google Patents

Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ Download PDF

Info

Publication number
RU2012131124A
RU2012131124A RU2012131124/04A RU2012131124A RU2012131124A RU 2012131124 A RU2012131124 A RU 2012131124A RU 2012131124/04 A RU2012131124/04 A RU 2012131124/04A RU 2012131124 A RU2012131124 A RU 2012131124A RU 2012131124 A RU2012131124 A RU 2012131124A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyrazol
disease
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
RU2012131124/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт А. мл. ГАЛЕММО
Дин Ричард АРТИС
Сяоцун Майкл Е
Даниэлле Л. ОБЕЛЬ
Анх П. Труонг
Симеон Бауэрс
Рой К. ХОМ
Юн-Лян ЧЖУ
Р. Джеффри НАЙТЦ
Дженнифер СИЛИ
Марк Адлер
Пол БЕРОЗА
Джон П. АНДЕРСОН
Original Assignee
Элан Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Элан Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2012131124A publication Critical patent/RU2012131124A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Соединение, имеющее структуру в соответствии с Формулой (I):или его соли или сольваты, где:Х является С или N, а пунктирная линия означает одинарную или двойную связь;А является кольцом, выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиррола, пиразола, имидазола, тиазола, изотиазола, изоксазола, триазола, тиадиазола, бензимидазола, индола, пирроло[2,3-b]пиридина, хинолина, пирролидина, пиперидина, пиперазина и дигидро-имидазола;Rявляется метилом (например, -CDили -СН, более предпочтительно -СН);Rявляется водородом, метилом (например, -CDили -СН), этилом (например, -CDCDили -СНСН), -CH-циклопропилом или -CHCF;Rявляется метилом (например, -CDили -СН), этилом (например, -CDCDили -СНСН), -СН-циклопропилом или -CHCF;или Rи R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно объединяются с образованием циклобутила;Rвыбран из группы, состоящей из -NH, -NHCH, -NHциклопропила, пирролидина, -СН-циклопропила, -СН(СН)-циклопропила, циклопропила, циклобутила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами фтора, циклопентила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами фтора, изопропила (например, -СН(СН)или -CD(CD)), -CHCHCF, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, оксетана, фенила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями R, пиразола, необязательно замещенного 1 заместителем R, и пиримидина;или Rи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из,,,,,,, и,гдеозначает центральное кольцо Формулы I, т.е. N присоединен к Rи С присоединен к R;или R, Rи R, вместе с атомами, к которым они присоеди

Claims (32)

1. Соединение, имеющее структуру в соответствии с Формулой (I):
Figure 00000001
или его соли или сольваты, где:
Х является С или N, а пунктирная линия означает одинарную или двойную связь;
А является кольцом, выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиррола, пиразола, имидазола, тиазола, изотиазола, изоксазола, триазола, тиадиазола, бензимидазола, индола, пирроло[2,3-b]пиридина, хинолина, пирролидина, пиперидина, пиперазина и дигидро-имидазола;
R1 является метилом (например, -CD3 или -СН3, более предпочтительно -СН3);
R2 является водородом, метилом (например, -CD3 или -СН3), этилом (например, -CD2CD3 или -СН2СН3), -CH2-циклопропилом или -CH2CF3;
R3 является метилом (например, -CD3 или -СН3), этилом (например, -CD2CD3 или -СН2СН3), -СН2-циклопропилом или -CH2CF3;
или R2 и R3, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно объединяются с образованием циклобутила;
R4 выбран из группы, состоящей из -NH2, -NHCH3, -NHциклопропила, пирролидина, -СН2-циклопропила, -СН(СН3)-циклопропила, циклопропила, циклобутила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами фтора, циклопентила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами фтора, изопропила (например, -СН(СН3)2 или -CD(CD3)2), -CH2CH2CF3, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, оксетана, фенила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями R7, пиразола, необязательно замещенного 1 заместителем R8, и пиримидина;
или R4 и R3, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
, и
Figure 00000009
,
где
Figure 00000010
означает центральное кольцо Формулы I, т.е. N присоединен к R4 и С присоединен к R3;
или R4, R2 и R3, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием замещенного или незамещенного 7-членного гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000011
, и
Figure 00000012
,
где
Figure 00000013
означает центральное кольцо Формулы I, т.е. N присоединен к R4, и С присоединен к R3/R2;
R5 является водородом, -Br, -CN, -СН3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, OH, -О-, =O, -ОСН3, -Обензилом, -С(O)ОН, -С(O)ОСН3, -С(O)ОСН3СН3, -C(O)NH2, -С(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
Figure 00000014
, -NH2, =NH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHS(O)2СН3, -S(O)2СН3, фенилом, тиазолом, пиридином или пиразином;
R6 является водородом, -Cl, -Br, -СН3, -CF3, -CH2NH2, -NH2, -CH2NHC(O)OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)фенилом, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2NHS(O)фенилом, -NHC(O)СН3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)фенилом, -NHS(O)2СН3, -NHS(O)2фенилом, -СН≡СНфенилом, циклопропилом, циклопентенилом, бензилом, фенилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями R9, пиридином, необязательно замещенным 1 атомом фтора, пиримидином, пиразином, пиридазином, пиразолом, тиазолом, оксазолом, тиофеном, необязательно замещенным 1 атомом хлора, пирролидином, оксазолидиноном, пирролидиноном, дигидропираном, тетрагидропираном, морфолином, 4-метил-пиперазином, пирролидин-дионом, пиридиноном, изохинолином или хинолином;
R7 в каждом случае независимо является -C(O)NH2, фтором, хлором, циано, пиразолом, триазолом, пиридином или пиримидином;
R8 является метилом или 2-(триметилсилил)этокси)метилом, циклопропилом или -СН2-циклопропилом; и
R9 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -S(O)2СН3, -OCF3, -CF3, -CN, пиридина, триазола и пиразола.
2. Соединение по п.1, в котором:
А является кольцом, выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиридазин-4-ила, пиридин-2-он-4-ила, пиридин-4-имина, пиррол-2-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, имидазол-1-ила, тиазол-5-ила, изотиазол-4-ила, изоксазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила, бензимидазол-1-ила, индол-1-ила, индол-2-ила, индол-7-ила, пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, хинолин-8-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ила;
R1 является -CD3 или -СН3;
R2 является водородом, -CD3, -СН3, -CD2CD3, -СН2СН3 -СН2-циклопропилом или -CH2CF3;
R3 является -CD3, -СН3, -CD2CD3, -СН2СН3, -СН2-циклопропилом или -CH2CF3;
или R2 и R3, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно объединяются с образованием циклобутила;
R4 выбран из группы, состоящей из -NH2, -NHCH3, -NHциклопропила, пирролидин-1-ила, -СН2-циклопропила, -СН(СН3)-циклопропила, циклопропила, циклобутила, 3-фторциклобутила, 3,3-дифторциклобутила, циклопентила, 3,3-дифторциклопентила, -СН(СН3)2, -CD(CD3)2, -CH2CH2CF3, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, оксетан-3-ила, фенила, 4-фтор-фенила, 4-хлор-фенила, 3-циано-фенила, 4-циано-фенила, 3-пиримидин-5-ил-фенила, 3-пиразол-1-ил-фенила, 3-пиридин-3-ил-фенила, 3-1,2,4-триазол-1-ил-фенила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метил-пиразол-4-ила, 1-циклопропил-пиразол-4-ила, 1-циклопропилметил-пиразол-4-ила, 1-(2-(триметилсилил)этокси)метил)-пиразол-4-ила и пиримидин-5-ила;
или R4 и R3, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
, и
Figure 00000009
,
где
Figure 00000010
означает центральное кольцо Формулы I, т.е. N присоединен к R4, и С присоединен к R3;
или R4, R2 и R3, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием замещенного или незамещенного 7-членного гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000015
,
Figure 00000012
,
где
Figure 00000013
означает центральное кольцо Формулы I, т.е. N присоединен к R4, и С присоединен к R3/R2;
R5 является водородом, -Br, -CN, -СН3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -ОН, =O, -О-, -ОСН3, -Обензилом, -С(O)ОН, -С(O)ОСН3, -С(O)ОСН2СН3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -С(O)N(СН3)2,
Figure 00000014
, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -NHS(O)2СН3, -S(O)2СН3, фенилом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом, пиридин-3-илом и пиразин-2-илом;
R6 является водородом, -Cl, -Br, -СН3, -CF3, -CH2NH2, -NH2, -CH2NHC(O)ОСН3, -CH2NHC(O)СН3, -CH2NHC(O)фенилом, -CH2NHS(O)2СН3, -CH2NHS(O)2фенилом, -NHC(O)СН3, -NHC(O)OCH3, NHC(O)фенилом, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2фенилом, -СН≡СНфенилом, циклопропилом, циклопент-1-енилом, бензилом, фенилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями R9, пиридин-2-илом, 5-фтор-пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, 5-фтор-пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, пиримидин-2-илом, пиримидин-5-илом, пиразин-2-илом, пиридазин-3-илом, пиразол-1-илом, пиразол-5-илом, пиразол-4-илом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом, оксазол-2-илом, 5-Cl-тиофен-2-илом, пирролидин-1-илом, оксазолидин-2-он-3-илом, 2-оксопирролидин-1-илом, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-илом, тетрагидро-2Н-пиран-4-илом, морфолин-4-илом, 4-метил-пиперазин-1-илом, пирролидин-2,5-дион-1-илом, пиридин-2-он-1-илом, изохинолин-1-илом, хинолин-5-илом и хинолин-3-илом; и
R9 означает заместитель фенильного кольца, выбранный из группы, состоящей из 4-S(O)2СН3, 3-OCF3, 4-OCF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-F, 3-F, 3-Cl, 3-Br, 4-F, 2,3-диF, 2,4-диF, 2-Cl-4-F, 3,4-диF, 3,5-диCl, 3,5-диF, 3-F-5-CF3, 3-Cl-4-F, 3-CN, 4-CN, 3,4,5-триF, 3-пиридин-3-ила, 3-1,2,4-триазол-1-ила и 3-пиразол-1-ила.
3. Соединение по п.1, в котором:
А является кольцом, выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиридин-2-она, пиридин-4-имина, пиразол-1-ила, пиразол-4-ила, имидазол-1-ила, тиазол-5-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-3-ила, индол-1-ила, индол-2-ила, индол-7-ила, пиперазин-1-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ила;
R1 является -CD3 или -СН3;
R2 является водородом, -CD3, -СН3, -CD2CD3, -СН2СН3 или -CH2CF3;
R3 является -CD3, -СН3, -CD2CD3, -СН2СН3 или -CH2CF3;
или R2 и R3, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно объединяются с образованием циклобутила;
R4 выбран из группы, состоящей из -NH2, циклопропила, циклобутила, 3,3-дифторциклобутила, циклопентила, -СН(СН3)2, -CD(CD3)2, -CH2CH2CF3, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, оксетан-3-ила, фенила, 4-фтор-фенила, 4-хлор-фенила, 3-циано-фенила, 4-циано-фенила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метил-пиразол-4-ила и пиримидин-5-ила;
или R4 и R3, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000016
,
Figure 00000004
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
, и
Figure 00000009
,
где
Figure 00000010
означает центральное кольцо Формулы I, т.е. N присоединен к R4, и С присоединен к R3;
R5 является водородом, -CN, -Br, -СН3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -ОН, =O, -O-, -С(O)ОН, -С(O)ОСН3, -С(O)ОСН2СН3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,
Figure 00000014
, -NH2, -N(CH3)2, -NHS(O)2CH3, фенилом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом или пиридин-3-илом;
R6 является водородом, -Cl, -СН3, -NH2, -CH2NHC(O)ОСН3, -CH2NHC(O)СН3, -CH2NHS(O)2СН3, -NHC(O)СН3, -NHC(O)OCH3, -NHS(O)2СН3, циклопропилом, циклопент-1-енилом, фенилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями R9, пиридин-2-илом, 5-фтор-пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, пиримидин-2-илом, пиримидин-5-илом, пиразин-2-илом, пиридазин-3-илом, пиразол-1-илом, пиразол-5-илом, пиразол-4-илом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом, оксазол-2-илом, пирролидин-1-илом, оксазолидин-2-он-3-илом, 2-оксопирролидин-1-илом, тетрагидро-2Н-пиран-4-илом, морфолин-4-илом, 4-метил-пиперазин-1-илом, хинолин-5-илом или хинолин-3-илом; и
R9 означает заместитель фенильного кольца, выбранный из группы, состоящей из 4-S(O)2СН3, 4-CF3, 3-F, 3-Cl, 3-Br, 4-F, 2,4-диF, 3,4-диF, 3,5-диF, 3-Cl-4-F, 4-CN, 3-1,2,4-триазол-1-ила и 3-пиразол-1-ила.
4. Соединение по п.1, в котором:
А является кольцом, выбранным из группы, состоящей из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридин-2-она, пиридин-4-имина, пиразол-1-ила, пиразол-4-ила, имидазол-1-ила, тиазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-илаи 1,2,3-тиадиазол-5-ила;
R1 является -CD3 или -СН3;
R2 является водородом, -CD3, -СН3, -CD2CD3 или -СН2СН3;
R3 является -CD3, -СН3, -CD2CD3 или -СН2СН3;
R4 выбран из группы, состоящей из -NH2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, -СН(СН3)2, -CD(CD3)2, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, оксетан-3-ила, 4-хлор-фенила, 4-циано-фенила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метил-пиразол-4-ила и пиримидин-5-ила;
или R4 и R3, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000019
,
Figure 00000018
, и
Figure 00000009
,
где
Figure 00000010
означает центральное кольцо Формулы I, т.е. N присоединен к R4, и С присоединен к R3;
R5 является водородом, -СН3, -CH2CH2NH2, -ОН, -O-, -С(O)ОН, -С(O)ОСН2СН3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -С(O)N(СН3)2,
Figure 00000014
, -NHCH3 или пиридин-3-илом; и
R6 является водородом, фенилом, 4-метилсульфонил-фенилом, 4-фтор-фенилом, 2,3-дифтор-фенилом, 2,4-дифтор-фенилом, пиридин-2-илом, 5-фтор-пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, пиримидин-2-илом, пиримидин-5-илом, пиразин-2-илом, пиридазин-3-илом, пиразол-5-илом, пиразол-4-илом, тиазол-2-илом, оксазол-2-илом или оксазолидин-2-он-3-илом.
5. Соединение по п.1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из Формулы (Ia), Формулы (Ib), Формулы (Ic), Формулы (Id) и Формулы (Ie), как показано ниже:
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
, и
Figure 00000024
,
или его соли или сольваты, где:
С является пиразолом, где R8 связан с одним из атомов азота в пиразольном кольце;
Y является О или N-СН3; и
X, А, R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 являются такими же, как определено в пункте 1.
6. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из Формулы (Ih), Формулы (Ii), Формулы (Ij), Формулы (Ik) и Формулы (Im)
Figure 00000025
, ,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
, и
Figure 00000029
,
или его соль или сольват, где:
Х является С или N, а пунктирная линия означает одинарную или двойную связь;
Y является О или N-СН3;
А' выбран из группы, состоящей из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиридин-2-она, пиридин-4-имина, пиразол-1-ила, пиразол-4-ила, имидазол-1-ила, тиазол-5-ила, изотиазол-4-ила, изоксазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила, индол-1-ила, индол-2-ила, индол-7-ила, пиперазин-1-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ила;
В выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями R16, пиридин-2-ила, 5-фтор-пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиридазин-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-5-ила, пиразол-4-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, оксазол-2-ила, пирролидин-1-ила, оксазолидин-2-он-3-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, морфолин-4-ила, 4-метил-пиперазин-1-ила, хинолин-5-ила и хинолин-3-ила;
С' является пиразолом, где R15 связан с одним из атомов азота в пиразольном кольце;
R10 является -CD3 или -СН3;
R11 является -CD2CD3 или -СН2СН3;
R12 является водородом, -СН3, -Br, -CN- или -NH2;
R13 является водородом, -F, -Cl, -C(O)NH2 или -CN;
R14 является водородом, -F, -Cl, -C(O)NH2 или -CN;
R15 является водородом, метилом, циклопропилом или -СН2-циклопропилом; и
R16 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -S(O)2СН3, -OCF3, -CF3, -CN, пиридина, триазола и пиразола.
7. Соединение по п.1, где это соединение выбрано из группы, состоящей из:
(S)-6а-этил-5-метил-2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(S)-6а-этил-5-метил-2-(5-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(7R)-7-этил-5-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-2-(5-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(S)-6а-этил-5,8-диметил-2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиразино[2,1-h]птеридин-6(6аН)-она,
(S)-2-(2-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил)-6а-этил-5-метил-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(S)-6а-этил-2-(2-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(S)-6а-этил-5-метил-2-(2-(тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-2-(2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(S)-6а-этил-5-метил-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(S)-6а-этил-5-метил-2-(2-фенилпиридин-3-ил)-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-2-(2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(S)-2-(5-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)-6а-этил-5-метил-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-метил-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-2-(3-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1-метил-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1-метил-5-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фенилпиридин-3-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фенилпиридин-3-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(R)-7-этил-5-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(S)-2-(2-(2,3-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил)-6а-этил-5-метил-6а,7,9,10-тетрагидро-[1,4]оксазино[3,4-h]птеридин-6(5Н)-она,
(7R)-7-этил-5-метил-2-(1-метил-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она,
(7R)-7-этил-5-метил-2-(1-метил-5-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-7,8-дигидроптеридин-6(5Н)-она, и
любой их соли или сольвата.
8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ лечения нейродегенеративного заболевания, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
11. Способ по п.10, в котором заболеванием является альфа-синуклеинопатия.
12. Способ по п.11, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдром риска болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, болезни диффузных телец Леви, деменции телец Леви, болезни кортикальных телец Леви, сенильной деменции типа Леви, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, комбинированной болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, множественной системной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливомостомозжечковой атрофии и синдрома Шая-Дрейджера.
13. Способ по п.12, в котором заболеванием является болезнь Паркинсона.
14. Способ лечения нейродегенеративного заболевания, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по п.8.
15. Способ по п.14, в котором заболеванием является альфа-синуклеинопатия.
16. Способ по п.15, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома риска болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, болезни диффузных телец Леви, деменции телец Леви, болезни кортикальных телец Леви, сенильной деменции типа Леви, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, комбинированной болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, множественной системной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливомостомозжечковой атрофии и синдрома Шая-Дрейджера.
17. Способ по п.16, в котором заболеванием является болезнь Паркинсона.
18. Способ лечения нейродегенеративного заболевания, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по п.5.
19. Способ по п.18, в котором заболеванием является альфа-синуклеинопатия.
20. Способ по п.19, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома риска болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, болезни диффузных телец Леви, деменции телец Леви, болезни кортикальных телец Леви, сенильной деменции типа Леви, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, комбинированной болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, множественной системной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливомостомозжечковой атрофии и синдрома Шая-Дрейджера.
21. Способ по п.20, в котором заболеванием является болезнь Паркинсона.
22. Способ лечения нейродегенеративного заболевания, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по п.9.
23. Способ по п.22, в котором заболеванием является альфа-синуклеинопатия.
24. Способ по п.23, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома риска болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, болезни диффузных телец Леви, деменции телец Леви, болезни кортикальных телец Леви, сенильной деменции типа Леви, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, комбинированной болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, множественной системной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливомостомозжечковой атрофии и синдрома Шая-Дрейджера.
25. Способ по п.24, в котором заболеванием является болезнь Паркинсона.
26. Способ снижения концентрации p-Ser-129-альфа-синуклеина в ткани мозга подопытного животного, включающий введение подопытному животному соединения по п.1.
27. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
28. Способ по п.27, в котором рак выбран из группы, состоящей из солидных опухолей, несолидных опухолей, таких как гематологические опухоли, метастазов опухолей, ангиогенных нарушений, глазной неоваскуляризации, детской гемангиомы, острого миелобластного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, метастатической меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, рака мозга, немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака желудка, рака ротоглотки, рака пищевода, рака головы и шеи, рака яичников, папиллярного рака, колоректального рака, глиомы, глиобластомы, карциномы сквамозных клеток, гепатомы, меланомы, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, запущенного метастатического рака, запущенных солидных опухолей, саркомы Капоши, множественной миеломы и опухолей, опосредованных HTLV-1.
29. Способ по п.28, в котором рак выбран из группы, состоящей из глиомы, глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, карциномы поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы, карциномы яичников, немелкоклеточного рака легких, рака груди и карциномы сквамозных клеток.
30. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по п.8.
31. Способ по п.30, в котором рак выбран из группы, состоящей из солидных опухолей, несолидных опухолей, таких как гематологические опухоли, метастазов опухолей, ангиогенных нарушений, глазной неоваскуляризации, детской гемангиомы, острого миелобластного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, метастатической меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, рака мозга, немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака желудка, рака ротоглотки, рака пищевода, рака головы и шеи, рака яичников, папиллярного рака, колоректального рака, глиомы, глиобластомы, карциномы сквамозных клеток, гепатомы, меланомы, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, запущенного метастатического рака, запущенных солидных опухолей, саркомы Капоши, множественной миеломы и опухолей, опосредованных HTLV-1.
32. Способ по п.31, в котором рак выбран из группы, состоящей из глиомы, глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, карциномы поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы, карциномы яичников, немелкоклеточного рака легких, рака груди и карциномы сквамозных клеток.
RU2012131124/04A 2009-12-23 2010-12-21 Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ RU2012131124A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28998009P 2009-12-23 2009-12-23
US61/289,980 2009-12-23
US40479710P 2010-10-08 2010-10-08
US61/404,797 2010-10-08
PCT/US2010/061535 WO2011079114A1 (en) 2009-12-23 2010-12-21 Pteridinones as inhibitors of polo - like kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012131124A true RU2012131124A (ru) 2014-01-27

Family

ID=43530443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012131124/04A RU2012131124A (ru) 2009-12-23 2010-12-21 Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ

Country Status (15)

Country Link
US (5) US8445503B2 (ru)
EP (1) EP2516441B1 (ru)
JP (1) JP2013515734A (ru)
KR (1) KR20120120252A (ru)
CN (1) CN102762568A (ru)
AU (1) AU2010336509A1 (ru)
BR (1) BR112012015714A2 (ru)
CA (1) CA2783258A1 (ru)
IL (1) IL220563A0 (ru)
MX (1) MX2012007273A (ru)
PH (1) PH12012501122A1 (ru)
RU (1) RU2012131124A (ru)
SG (1) SG181908A1 (ru)
WO (2) WO2011079118A1 (ru)
ZA (1) ZA201204136B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013148740A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4–aminopyridine as a therapeutic agent for spinal muscular atrophy
CA2788678C (en) 2010-02-03 2019-02-26 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
CN103403010A (zh) 2010-10-08 2013-11-20 依兰制药公司 Polo样激酶的抑制剂
US8791107B2 (en) 2011-02-25 2014-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
WO2014055955A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
JP6052527B2 (ja) * 2013-02-21 2016-12-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノンｉ
CA2908742C (en) 2013-04-17 2021-06-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
US9505764B2 (en) 2013-04-17 2016-11-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
CN105377299B (zh) 2013-04-17 2018-06-12 西格诺药品有限公司 用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法
WO2014172436A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
CA2909629C (en) 2013-04-17 2022-12-13 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
US9630966B2 (en) 2013-04-17 2017-04-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
CA2909579A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
NZ629486A (en) 2013-05-29 2017-11-24 Signal Pharm Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
CN103819400B (zh) * 2013-09-16 2016-05-04 江西师范大学 一种多组分反应合成具有不对称结构1.4-二氢吡啶及其衍生物的方法
RU2550346C2 (ru) * 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
CN104496906B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种咪唑的制备方法
CN104402823B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种1，2-二甲基咪唑的制备方法
WO2017002089A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
KR101796779B1 (ko) 2015-12-22 2017-11-10 한국화학연구원 다이하이드로프테리딘-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
US10138222B2 (en) * 2016-09-15 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzamides as RIPK2 inhibitors
CN106543185B (zh) * 2016-11-10 2017-12-15 吉林大学 一种靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用
TWI787284B (zh) 2017-06-22 2022-12-21 美商西建公司 以b型肝炎病毒感染表徵之肝細胞癌之治療
CN118878544A (zh) 2018-02-28 2024-11-01 诺华股份有限公司 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的化合物
CN108794493B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 四氢吡咯并[2,1-h]蝶啶-6(5H)-酮衍生物、其药物组合物、制备方法和应用
WO2020076728A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED OXAZINOPTERIDINONES AS INHIBITORS OF mTOR
EP4430041A4 (en) * 2021-11-12 2025-09-24 Insilico Medicine Ip Ltd SMALL MOLECULE INHIBITORS OF UBIQUITIN-SPECIFIC PROTEASE 1 (USP1) AND THEIR USES
IL312642A (en) 2021-11-12 2024-07-01 Insilico Medicine Ip Ltd Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof
CN114369064B (zh) * 2022-01-10 2023-12-19 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN114671810B (zh) * 2022-03-21 2024-03-22 济南鸿湾生物技术有限公司 一种咪唑苯脲的制备方法
CN117003757A (zh) * 2022-05-07 2023-11-07 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2029651C (en) * 1989-11-17 2000-06-06 David D. Davey Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US6025489A (en) * 1989-11-17 2000-02-15 Schering Aktiengesellschaft Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US6129387A (en) * 1999-07-06 2000-10-10 Moore North America, Inc. Pressure sensitive library card holder
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
UA76512C2 (en) 2001-09-04 2006-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament
EP1312365A1 (de) * 2001-11-20 2003-05-21 Jenapharm GmbH & Co. KG Pteridinone zur Behandlung der erektilen Dysfunktion
JP3876265B2 (ja) * 2003-02-26 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び薬物形態での使用
WO2005079799A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Glaxo Group Limited 4-acyl-piperazines as anti-viral agents
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
AU2007238690B2 (en) 2006-04-12 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4, 5-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-f] pteridines as protein kinase PLK1 inhibitors for the treatment of proliferative disorders
JP2009537500A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖抑制剤としてのジヒドロプテリジン化合物
CA2666624C (en) * 2006-10-19 2015-12-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
CN101646671A (zh) * 2006-12-14 2010-02-10 弗特克斯药品有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物
JP2010208945A (ja) 2007-06-01 2010-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
AU2008287339A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido [4, 5-b][1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide Derivatives as Inhibitors of the Human Protein Kinases PLK1 to PLK4 for the Treatment of Proliferative Diseases
JP2009073743A (ja) * 2007-09-19 2009-04-09 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物
EP2205241B1 (en) 2007-09-25 2014-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
WO2009071480A2 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
JP2011515072A (ja) * 2008-02-13 2011-05-19 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド α−シヌクレインキナーゼ
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
GB0807451D0 (en) * 2008-04-24 2008-05-28 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of PLK
RS53347B (sr) 2008-12-09 2014-10-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatori toll-sličnih receptora
CN101544642A (zh) * 2009-03-12 2009-09-30 山东省医药工业研究所 4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途
HRP20130951T1 (hr) * 2009-08-28 2013-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spojevi heksahidrooksazinopteridina za uporabu kao inhibitori mtor
CN102020643A (zh) 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP5841548B2 (ja) 2010-02-17 2016-01-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201204136B (en) 2013-08-28
IL220563A0 (en) 2012-08-30
US20150126502A1 (en) 2015-05-07
AU2010336509A1 (en) 2012-07-19
JP2013515734A (ja) 2013-05-09
EP2516441A1 (en) 2012-10-31
BR112012015714A2 (pt) 2017-04-25
CN102762568A (zh) 2012-10-31
PH12012501122A1 (en) 2012-10-29
CA2783258A1 (en) 2011-06-30
SG181908A1 (en) 2012-08-30
US20130331376A1 (en) 2013-12-12
EP2516441B1 (en) 2015-01-21
US20110212942A1 (en) 2011-09-01
WO2011079114A1 (en) 2011-06-30
US20130231335A1 (en) 2013-09-05
US20110207716A1 (en) 2011-08-25
US8445503B2 (en) 2013-05-21
WO2011079118A1 (en) 2011-06-30
MX2012007273A (es) 2012-12-17
US8541418B2 (en) 2013-09-24
KR20120120252A (ko) 2012-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012131124A (ru) Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ
RU2014118677A (ru) Ингибиторы киназ типа polo
CN114599361B (zh) Prmt5抑制剂的药物组合物
JP6708661B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物
US9174981B2 (en) Substituted N-(1H-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide compounds as type III receptor tyrosine kinase inhibitors
CN112204027A (zh) Erk 抑制剂及其应用
JP2012525367A5 (ru)
TWI878423B (zh) 環狀化合物及其使用方法
JP2023507669A (ja) ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物
KR102525131B1 (ko) Wnt 신호 경로의 억제제로서의 N-피리디닐 아세트아미드 유도체
JP2010524970A5 (ru)
JP2013534902A5 (ru)
RU2019120986A (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2
JP2020521730A5 (ru)
RU2009142851A (ru) Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний
JP2018510183A5 (ru)
JP2013523884A5 (ru)
CA2642922A1 (en) Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
RU2012136643A (ru) [5,6]- гетероциклическое соединение
JP2021501145A5 (ru)
CA2703125A1 (en) Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer
RU2014119250A (ru) Производные 8-карбамоил-2-(2,3-дизамещенного пирид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве индуцирующих апоптоз средств для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
JP2012528828A5 (ru)
RU2013135477A (ru) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы
JP2013511501A (ja) ピリジノピリジノン誘導体、その調製および治療用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150323