RU2012138580A - Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd - Google Patents
Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012138580A RU2012138580A RU2012138580/04A RU2012138580A RU2012138580A RU 2012138580 A RU2012138580 A RU 2012138580A RU 2012138580/04 A RU2012138580/04 A RU 2012138580/04A RU 2012138580 A RU2012138580 A RU 2012138580A RU 2012138580 A RU2012138580 A RU 2012138580A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- ring
- alkoxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 14
- -1 CC-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 4
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы (I):,гдеA представляет собой C-Rили N;Rи Rвыбраны из водорода, галогена, нитро, циано, -S(O)R, амино, моно- или ди-C-C-алкиламино, -NHCOR, -NH(C=O)NHR, -NHSOR, C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, гидроксила, C-C-алкокси или C-C-алкенилокси, где C-C-алкил и C-C-алкокси могут быть дополнительно замещены одним-тремя идентичными или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C-C-алкокси;n равно 0, 1 или 2;Rпредставляет собой водород;Rи Rнезависимо выбраны из водорода, галогена и C-C-алкила, который может быть дополнительно замещен галогеном;Rвыбран из водорода, нитрила (-CN), -COOH, -COOR, -COR, -SOR, -CONH, -SONH, -CONHR, -SONHR, -CONRR, -SONRRи гетероарила, где Rи Rнезависимо представляют собой возможно замещенный (C-C)алкил, фенил или моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 атомов в кольце, или Rи R, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, образуют кольцо циклического амина;Rвыбран из C-C-алкила, гидрокси-C-C-алкила, C-C-алкокси, амино, моно- или ди-C-C-алкиламино, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C-C-циклоалкила, фенила или C-C-алкенила, где С-C-циклоалкил может быть замещен одним или более C-C-алкилом, гидроксилом и C-C-алкокси, и фенил может быть замещен одним или более галогеном, циано, C-C-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси и C-C-алкокси;Rи Rнезависимо выбраны из водорода и C-C-алкила, и Rпредставляет собой C-C-алкил;-X-X- представляет собой -CR=N- или -NR-CO-;Rи R, каждый независимо, представляют собой радикал формулы -[Y]-[Alk]-[Q]-[Alk]-Z, гдеY представляет собой -O-, -S-, -NR-, -(С=O)-, -S(O)-, -С(=O)O-, -(C=O)NR-, -NR(С=O)-, -NR-C-C-алкил- или -C-С-алкил-NR-, -S(O)NR-, -NRS(O)-, где Rпредставляет собой водород, C-C-алкил;m, p, q и t независимо означают 0 или 1;Alkи Alk, каждый не
Claims (16)
1. Соединение формулы (I):
где
A представляет собой C-R1 или N;
R1 и R2 выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, -S(O)nR7, амино, моно- или ди-C1-C6-алкиламино, -NHCOR8, -NH(C=O)NHR9, -NHSO2R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, гидроксила, C1-C6-алкокси или C2-C6-алкенилокси, где C1-C6-алкил и C1-C6-алкокси могут быть дополнительно замещены одним-тремя идентичными или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C1-C4-алкокси;
n равно 0, 1 или 2;
R4 представляет собой водород;
R3 и R5 независимо выбраны из водорода, галогена и C1-C6-алкила, который может быть дополнительно замещен галогеном;
R6 выбран из водорода, нитрила (-CN), -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB и гетероарила, где RA и RB независимо представляют собой возможно замещенный (C1-C6)алкил, фенил или моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 атомов в кольце, или RA и RB, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, образуют кольцо циклического амина;
R7 выбран из C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C4-алкокси, амино, моно- или ди-C1-C4-алкиламино, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C3-C6-циклоалкила, фенила или C2-C6-алкенила, где С3-C6-циклоалкил может быть замещен одним или более C1-C4-алкилом, гидроксилом и C1-C4-алкокси, и фенил может быть замещен одним или более галогеном, циано, C1-C4-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси и C1-C4-алкокси;
R8 и R9 независимо выбраны из водорода и C1-C6-алкила, и R10 представляет собой C1-C6-алкил;
-X1-X2- представляет собой -CR15=N- или -NR19-CO-;
R15 и R19, каждый независимо, представляют собой радикал формулы -[Y]m-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Z, где
Y представляет собой -O-, -S-, -NRE-, -(С=O)-, -S(O)2-, -С(=O)O-, -(C=O)NRE-, -NRE(С=O)-, -NRE-C1-C4-алкил- или -C1-С4-алкил-NRE-, -S(O)2NRE-, -NRES(O)2-, где RE представляет собой водород, C1-C6-алкил;
m, p, q и t независимо означают 0 или 1;
Alk1 и Alk2, каждый независимо, представляют собой C1-C6-алкиленовый радикал;
Q представляет собой двухвалентный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, имеющий 3-9 членов в кольце;
Z представляет собой
(1) моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5 или 6 членов в кольце или мостиковую гетероциклическую кольцевую систему из 7 или 8 членов в кольце, где кольцевые гетероатомы являются атомами азота, причем указанное моноциклическое кольцо или указанная мостиковая кольцевая система связано(а) с остальной частью молекулы через атом углерода, и где кольцевой атом азота может быть кватернизирован замещением C1-C3-алкилом или бензилом, причем последний возможно замещен по его фенильному кольцу; или
(2) -N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород, или C1-C6-алкильную, C3-C6-циклоалкильную группу или группу фенил(C1-C6)алкил-, возможно замещенную по ее фенильному кольцу; или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5-7 атомов в кольце, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S; или
(3) -N+(RA)(RB)(RC), где
RA, RB и RC независимо представляют собой C1-C6-алкильную, C3-C6-циклоалкильную группу, или группу фенил(C1-C6)алкил-, возможно замещенную по ее фенильному кольцу; или
RA представляет собой C1-C6-алкильную, C3-C6-циклоалкильную группу или группу фенил(C1-C6)алкил-, возможно замещенную по ее фенильному кольцу, и RB и RC, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическое гетероциклическое кольцо из 5-7 атомов в кольце, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S; или
RA, RB и RC, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют мостиковую гетероциклическую кольцевую систему из 7 или 8 членов в кольце;
(4) -NRAC(=NRB)NRCRD, где
RA, RB, RC и RD независимо представляют собой водород или C1-C6-алкил; или любые два из RA, RB, RC и RD независимо представляют собой водород или C1-C6-алкил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C1-C6-алкиленовый радикал; или
(5) -C(=NRA)NRBRC, где
RA, RB и RC независимо представляют собой водород или C1-C6-алкил; или любой один из RA, RB и RC представляет собой водород или C1-C6-алкил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C1-C6-алкиленовый радикал;
(6) -NRAC(=NRC)RB, где
RA, RB и RC независимо представляют собой водород или C1-C6-алкил; или любой один из RA, RB и RC представляет собой водород или C1-C6-алкил, а другие два, вместе взятые, представляют собой C1-C6-алкиленовый радикал;
при условии, что R15 не является (1) водородом или (2) C1-C6-алкилом, который возможно замещен гидрокси, C1-C6-алкокси, С3-C6-циклоалкилом или фторо, или (3) C1-C6-алкокси или C1-C6-алкоксикарбонилом, (4) C3-C6-циклоалкилом, который возможно замещен C1-C4-алкилом или фторо, или (5) фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, который возможно замещен фторо, хлоро, циано, C1-С4-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, C1-C4-алкокси, дифторметокси или трифторметокси, или (6) -SO2-NRxRy или -NRaRb, где Rx и Ry независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, С3-C6-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, и Ra и Rb независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, С3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкил, где в Rx, Ry, Ra и Rb C1-C6-алкил возможно может быть замещен циано, гидрокси, C1-C4-алкокси, гидроксикарбонилом, C1-C4-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди- C1-C4-алкаминокарбонилом, C3-C6-циклоалкилом, фенилом или фторо, и где в Rx, Ry, Ra и Rb циклоалкил возможно может быть замещен C1-C4-алкилом или фторо, и фенил возможно может быть замещен фторо, хлоро, циано, C1-C4-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, C1-C4-алкокси, дифторметокси или трифторметокси.
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой водород или 2-метансульфонил.
3. Соединение по п.1, где R5 представляет собой водород, и R3 представляет собой 3-трифторметил, 3-хлоро или 3-бромо.
4. Соединение по п.1, где R15 и R19 имеют формулу -[Alk1]p-[Q]t[Alk2]q-Z, где -[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q- выбран из структур (IV) и (V), где V1 и V2, каждый независимо, означают 0, 1, 2, 3 или 4, и X представляет собой двухвалентный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, имеющий 3-9 членов в кольце, и Z выбран из структур (VI)-(XVI), где RA, RB, RC и RD такие, как определено в п.1, и V1, V2 и V3, каждый независимо, означают 0, 1, 2, 3 или 4,
и где атомы азота аминов и пиридинов, если они присутствуют в группах (VI)-(XIV), могут быть кватернизированными.
5. Соединение по п.1, где R15 и R19, каждый независимо, представляют собой радикал формулы -[Y]m-Alk2-Z, где Y представляет собой -(С=O)-; m означает 0 или 1; Alk2 представляет собой C1-C6-алкиленовый радикал; и Z представляет собой -N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой C1-C4-алкил, или RA представляет собой водород, a RB представляет собой C1-C4-алкил.
6. Соединение по п.1, где R6 представляет собой -COORA, где RA представляет собой C1-C4-алкил.
7. Соединение по п.1 в форме фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение по п.1, которое является объектом любого из приведенных в описании изобретения примеров.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, пригодная для перорального введения или введения легочным путем.
11. Соединение по п.1 для лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE (нейтрофильная эластаза человека), или для применения в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE.
12. Соединение для применения по п.11, где заболевание или состояние представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хронический бронхит, фиброз легких, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), эмфизему легких, эмфизему, вызванную курением, или муковисцидоз.
13. Соединение для применения по п.11, где заболевание или состояние представляет собой астму, ринит, псориаз, атопический дерматит, неатопический дерматит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или воспалительное заболевание кишечника.
14. Способ лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE, включающий введение субъекту, страдающему таким заболеванием, эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.
15. Способ лечения по п.14, где заболевание или состояние представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хронический бронхит, фиброз легких, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), эмфизему легких, эмфизему, вызванную курением, или муковисцидоз.
16. Способ лечения по п.14, где заболевание или состояние представляет собой астму, ринит, псориаз, атопический дерматит, неатопический дерматит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или воспалительное заболевание кишечника.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1004179.6 | 2010-03-12 | ||
| GBGB1004179.6A GB201004179D0 (en) | 2010-03-12 | 2010-03-12 | Enzyme inhibitors |
| PCT/GB2011/050478 WO2011110859A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-03-10 | Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of respiratory diseases such as copd |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012138580A true RU2012138580A (ru) | 2014-04-20 |
| RU2604719C2 RU2604719C2 (ru) | 2016-12-10 |
Family
ID=42261513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012138580/04A RU2604719C2 (ru) | 2010-03-12 | 2011-03-10 | Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9120802B2 (ru) |
| EP (1) | EP2545057B1 (ru) |
| JP (1) | JP6044343B2 (ru) |
| KR (1) | KR20130018672A (ru) |
| CN (1) | CN102858773B (ru) |
| AU (1) | AU2011225903B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012022878A2 (ru) |
| CA (1) | CA2792726C (ru) |
| GB (1) | GB201004179D0 (ru) |
| IL (1) | IL221874A (ru) |
| MX (1) | MX2012010005A (ru) |
| MY (1) | MY162555A (ru) |
| PH (1) | PH12012501631A1 (ru) |
| RU (1) | RU2604719C2 (ru) |
| SG (1) | SG184011A1 (ru) |
| UA (1) | UA109126C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011110859A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2581839C2 (ru) * | 2010-03-12 | 2016-04-20 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd |
| RU2604719C2 (ru) * | 2010-03-12 | 2016-12-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2848557A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhibitors |
| EP2935274B1 (en) * | 2012-12-18 | 2018-10-03 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | 3-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine derivatives for the treatmetn of respiratory diseases |
| US20140221335A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| US9115093B2 (en) | 2013-03-04 | 2015-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| CN105873933A (zh) * | 2013-12-16 | 2016-08-17 | 奇斯药制品公司 | 作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物 |
| USRE47493E1 (en) | 2014-02-20 | 2019-07-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| US9487528B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-11-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds |
| EP3154977B1 (en) * | 2014-06-12 | 2018-05-02 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Novel compounds |
| US9458113B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| US9290457B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-03-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| US9475779B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| US9657015B2 (en) | 2014-07-31 | 2017-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| US9440930B2 (en) | 2014-07-31 | 2016-09-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
| EP3623371A1 (en) | 2014-12-16 | 2020-03-18 | Axovant Sciences GmbH | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors |
| CN107847494A (zh) | 2015-06-10 | 2018-03-27 | 阿考温特科学股份有限公司 | 作为α7‑烟碱乙酰胆碱受体激动剂的氨基苯并异噁唑化合物 |
| JP2018523707A (ja) | 2015-08-12 | 2018-08-23 | アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー | α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物 |
| US9890169B2 (en) | 2015-12-14 | 2018-02-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Triazolinone compounds as HNE inhibitors |
| US9862706B2 (en) | 2016-05-31 | 2018-01-09 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds |
| WO2017207430A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Imidazolone compounds as human neutrophil elastase inhibitors |
| AR108608A1 (es) | 2016-05-31 | 2018-09-05 | Chiesi Farm Spa | Derivados de pirazolil carbonilo inhibidores de ahr |
| JP7672641B2 (ja) | 2019-09-17 | 2025-05-08 | メレオ バイオファーマ ４ リミテッド | 移植片拒絶反応、閉塞性細気管支炎症候群、及び移植片対宿主病の治療に使用するためのアルベレスタット |
| IL297211B2 (en) | 2020-04-16 | 2025-12-01 | Mereo Biopharma 4 Ltd | Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency |
| KR20240090272A (ko) | 2021-10-20 | 2024-06-21 | 메레오 바이오파마 4 리미티드 | 섬유화 치료에 사용하기 위한 호중구 엘라스테이스 억제제 |
| EP4452980A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-10-30 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Triazolone derivative salt as neutrophil elastase inhibitor |
| CN118434739A (zh) | 2021-12-22 | 2024-08-02 | 奇斯药制品公司 | 三唑酮衍生物盐作为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
| WO2004024701A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-03-25 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclic derivatives |
| GB0520743D0 (en) * | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Argenta Discovery Ltd | Compounds and their use |
| DE602007009095D1 (de) * | 2006-05-04 | 2010-10-21 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Tetrahydropyrrolopyrimidindione und ihre verwendung als inhibitoren der humanen neutrophilen elastase |
| GB0608844D0 (en) * | 2006-05-04 | 2006-06-14 | Argenta Discovery Ltd | Enzyme inhibitors |
| WO2009013444A1 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Argenta Discovery Limited | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
| DE102006031314A1 (de) * | 2006-07-01 | 2008-01-03 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie |
| DE102008022521A1 (de) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
| CN101903356B (zh) * | 2007-12-20 | 2013-05-22 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用 |
| DE102009004197A1 (de) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
| GB201004179D0 (en) * | 2010-03-12 | 2010-04-28 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Enzyme inhibitors |
-
2010
- 2010-03-12 GB GBGB1004179.6A patent/GB201004179D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-10 CA CA2792726A patent/CA2792726C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 WO PCT/GB2011/050478 patent/WO2011110859A1/en not_active Ceased
- 2011-03-10 KR KR1020127022793A patent/KR20130018672A/ko not_active Abandoned
- 2011-03-10 US US13/640,004 patent/US9120802B2/en active Active
- 2011-03-10 RU RU2012138580/04A patent/RU2604719C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-10 AU AU2011225903A patent/AU2011225903B2/en not_active Ceased
- 2011-03-10 SG SG2012067310A patent/SG184011A1/en unknown
- 2011-03-10 MY MYPI2012004035A patent/MY162555A/en unknown
- 2011-03-10 MX MX2012010005A patent/MX2012010005A/es active IP Right Grant
- 2011-03-10 EP EP11709795.6A patent/EP2545057B1/en active Active
- 2011-03-10 JP JP2012556588A patent/JP6044343B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 PH PH1/2012/501631A patent/PH12012501631A1/en unknown
- 2011-03-10 CN CN201180011534.9A patent/CN102858773B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 BR BR112012022878A patent/BR112012022878A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-10-03 UA UAA201210669A patent/UA109126C2/uk unknown
-
2012
- 2012-09-10 IL IL221874A patent/IL221874A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2581839C2 (ru) * | 2010-03-12 | 2016-04-20 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd |
| RU2604719C2 (ru) * | 2010-03-12 | 2016-12-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130018672A (ko) | 2013-02-25 |
| CA2792726C (en) | 2018-01-02 |
| EP2545057B1 (en) | 2017-06-07 |
| CN102858773A (zh) | 2013-01-02 |
| MX2012010005A (es) | 2012-10-05 |
| JP6044343B2 (ja) | 2016-12-14 |
| SG184011A1 (en) | 2012-10-30 |
| UA109126C2 (uk) | 2015-07-27 |
| CN102858773B (zh) | 2015-05-06 |
| HK1180320A1 (en) | 2013-10-18 |
| PH12012501631A1 (en) | 2019-07-03 |
| BR112012022878A2 (pt) | 2016-06-14 |
| IL221874A (en) | 2016-09-29 |
| RU2604719C2 (ru) | 2016-12-10 |
| JP2013522183A (ja) | 2013-06-13 |
| US20130123278A1 (en) | 2013-05-16 |
| EP2545057A1 (en) | 2013-01-16 |
| MY162555A (en) | 2017-06-15 |
| GB201004179D0 (en) | 2010-04-28 |
| US9120802B2 (en) | 2015-09-01 |
| AU2011225903B2 (en) | 2016-08-11 |
| AU2011225903A1 (en) | 2012-10-04 |
| CA2792726A1 (en) | 2011-09-15 |
| WO2011110859A1 (en) | 2011-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2012138580A (ru) | Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd | |
| RU2012138579A (ru) | Производные пиримидина и их применение в лечении респираторных заболеваний, таких как copd | |
| RU2014105624A (ru) | Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция | |
| TW200500364A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP2013523652A5 (ru) | ||
| CY1109619T1 (el) | ΕΝΩΣΕΙΣ ΠΥΡΑΖΟΛΟ [3,4-b] ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ ΚΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥΣ ΩΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ | |
| JP2012520861A5 (ru) | ||
| RU2015104644A (ru) | Ингибирование ферментов | |
| RU2014109451A (ru) | Производные тетрагидротриазолопиримидина в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы человека | |
| WO2009006404A3 (en) | Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors | |
| JP2015507636A5 (ru) | ||
| AR086983A1 (es) | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak | |
| EA202090658A1 (ru) | Ингибиторы кэп-зависимой эндонуклеазы | |
| RU2012144751A (ru) | Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы | |
| JP2016506387A5 (ru) | ||
| CY1116989T1 (el) | C-28 αμινες c-3 τροποποιημενων παραγωγων βετουλινικου οξεος ως αναστολεις hiv ωριμανσης | |
| ATE360004T1 (de) | Imidazopyridine, -pyrimidine und -triazine als gaba-a alpha 5 rezeptor subtyp liganden zur verbesserung kognitiver eigenschaften | |
| RU2014111823A (ru) | Гетероциклические соединения и их применения | |
| JP2008517983A5 (ru) | ||
| MX383762B (es) | Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composición farmacéutica basada en los mismos y métodos para producir derivados de glutarimida. | |
| RU2015124002A (ru) | Соединения, применяемые в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы | |
| EA023824B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИН-1-ИЛАМИНА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (BACE) | |
| RU2016110418A (ru) | Нейроактивные стероиды, их композиции и применение | |
| RU2011124304A (ru) | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2012153164A (ru) | Производные мочевины и их терапевтическое применение при лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного пути |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180311 |