RU2012149042A - Конъюгат (варианты), способ лечения заболеваний нервной системы (варианты), способ визуализации клетки, диагностическое средство, амидные соединения (варианты), способ получения конъюгата и способы получения амидных соединений - Google Patents

Конъюгат (варианты), способ лечения заболеваний нервной системы (варианты), способ визуализации клетки, диагностическое средство, амидные соединения (варианты), способ получения конъюгата и способы получения амидных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2012149042A
RU2012149042A RU2012149042/15A RU2012149042A RU2012149042A RU 2012149042 A RU2012149042 A RU 2012149042A RU 2012149042/15 A RU2012149042/15 A RU 2012149042/15A RU 2012149042 A RU2012149042 A RU 2012149042A RU 2012149042 A RU2012149042 A RU 2012149042A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
reuptake inhibitor
formula
conjugate
conjugate according
Prior art date
Application number
RU2012149042/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2664452C2 (ru
Inventor
УРБИНА Габриэль АЛЬВАРАДО
ПЕРЕС Франсеск АРТИГАС
БИАССОНИ Аналия БОРТОЛОССИ
БОВЕР Микель ВИЛА
Андрес Пабло МОНТЕФЕЛЬТРО
Original Assignee
Нлифе Терапеутикс, С.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP10382087A external-priority patent/EP2380595A1/en
Application filed by Нлифе Терапеутикс, С.Л. filed Critical Нлифе Терапеутикс, С.Л.
Publication of RU2012149042A publication Critical patent/RU2012149042A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2664452C2 publication Critical patent/RU2664452C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering nucleic acids [NA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Конъюгат, включающий по меньшей мере один агент селективности, специфично связывающийся с по меньшей мере одним переносчиком нейромедиатора, и по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, выполненную с возможностью специфично связываться с молекулой-мишенью, экспрессируемой в клетке, в которой экспрессируется переносчик нейромедиатора.2. Конъюгат по п.1, в котором нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей двухцепочечный РНК-интерферирующий олигонуклеотид, антисмысловой олигонуклеотид, гэпмер, ПНК, ЗНК, рибозим и аптамер.3. Конъюгат по п.1, в котором связывание нуклеиновой кислоты с молекулой-мишенью характеризуется ингибированием активности молекулы-мишени.4. Конъюгат по п.1, в котором агент селективности конъюгирован с 5'-концом олигонуклеотида.5. Конъюгат по из п.4, в котором агент селективности и олигонуклеотид соединены посредством связывающей группы.6. Конъюгат по п.5, который содержит второй олигонуклеотид комплементарный первому олигонуклеотиду.7. Конъюгат по п.2, в котором интерферирующая РНК представляет собой миРНК.8. Конъюгат по п.6, который содержит защитную группу присоединеную к 5'-концу второго олигонуклеотида.9. Конъюгат по п.8, в котором защитная группа характеризуется структуройв которой:М представляет собой Н или липидную частицу,А и В представляют собой мономерные звенья, выбранные независимо из группы, включающей моносахарид и (С-С)-алкиленгликоль,а и b - это целые числа в пределах от 0 до 50,с - это целое число в пределах от 0 до 30,L1, L2 и L3 - это связующие соединения, независимо выбранне из группы, включающей фосфодиэфир, фосфотиоат, карбамат, метилфосфонат, гуанидиний, сульфамат, сульфамид, фор�

Claims (56)

1. Конъюгат, включающий по меньшей мере один агент селективности, специфично связывающийся с по меньшей мере одним переносчиком нейромедиатора, и по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, выполненную с возможностью специфично связываться с молекулой-мишенью, экспрессируемой в клетке, в которой экспрессируется переносчик нейромедиатора.
2. Конъюгат по п.1, в котором нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей двухцепочечный РНК-интерферирующий олигонуклеотид, антисмысловой олигонуклеотид, гэпмер, ПНК, ЗНК, рибозим и аптамер.
3. Конъюгат по п.1, в котором связывание нуклеиновой кислоты с молекулой-мишенью характеризуется ингибированием активности молекулы-мишени.
4. Конъюгат по п.1, в котором агент селективности конъюгирован с 5'-концом олигонуклеотида.
5. Конъюгат по из п.4, в котором агент селективности и олигонуклеотид соединены посредством связывающей группы.
6. Конъюгат по п.5, который содержит второй олигонуклеотид комплементарный первому олигонуклеотиду.
7. Конъюгат по п.2, в котором интерферирующая РНК представляет собой миРНК.
8. Конъюгат по п.6, который содержит защитную группу присоединеную к 5'-концу второго олигонуклеотида.
9. Конъюгат по п.8, в котором защитная группа характеризуется структурой
Figure 00000001
в которой:
М представляет собой Н или липидную частицу,
А и В представляют собой мономерные звенья, выбранные независимо из группы, включающей моносахарид и (С2-С20)-алкиленгликоль,
а и b - это целые числа в пределах от 0 до 50,
с - это целое число в пределах от 0 до 30,
L1, L2 и L3 - это связующие соединения, независимо выбранне из группы, включающей фосфодиэфир, фосфотиоат, карбамат, метилфосфонат, гуанидиний, сульфамат, сульфамид, формацеталь, тиоформацеталь, сульфон, амид и их смеси,
d равно 0 или 1.
10. Конъюгат по п.9, в котором моносахарид выбран из группы, включающей фуранозу, фруктозу, глюкозу, галактозу, маннозу, модифицированный моносахарид, сиаловую кислоту, эритрозу и их смеси.
11. Конъюгат по п.9, в котором (С2-С20)-алкиленгликоль выбран из группы, включающей этиленгликоль, пропиленгликоль и их смеси.
12. Конъюгат по п.11, в котором М представляет собой Н, А представляет собой фуранозу, В представляет собой С18-этиленгликоль, а, b и c равны 1, d равно 0, а L2 и L3 представляют собой фосфодиэфирные связи.
13. Конъюгат по любому из пп.1-12, в котором агент селективности выбран из группы, включающей ингибитор обратного захвата серотонина (ИОЗС), селективный ингбитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН), норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НАССА), ингибитор обратного захвата норадреналина (ИОЗН), ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата эндоканнабиноида (ИОЗэК), ингибитор обратного захвата аденозина (ИОЗАдо), ингибитор обратного захвата возбуждающей аминокислоты (ИОЗВАК), ингибитор обратного захвата глутамата (ИОЗГлу), ингибитор обратного захвата ГАМК (ИОЗГ), ингибитор обратного захвата глицина (ИОЗГли) и ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД).
14. Конъюгат по п.13, в котором агент селективности выбран из группы, включающей ингибитор обратного захвата серотонина (ИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН).
15. Конъюгат по п.14, в котором селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) выбран из группы, включающей сертралин, структурный аналог сертралина, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, индаплан, зимелидин, циталопрам, дапоксетин, эсциталопрам и их смесей, при этом олигонуклеотид комплементарен нуклеиновой кислоте-мишени, которая экспрессируется в клетке, в которой экспрессируется нейрональный переносчик аминокислоты.
16. Конъюгат по п.15, который характеризуется структуру, выбранной из группы, включающей структуру (I) и (II)
Figure 00000002
Figure 00000003
в которой:
R1, R2, R3, R4 and R5 независимо друг от друга выбраны из водорода и C1-C6-алкила,
Х и Y независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-галогеналкила, ORa и SRb, где Ra и Rb независимо выбраны из С1-С3-алкила и С6-С10-арила,
W выбран из водорода, галогена, CN, NO2, С1-С3-алкила, С1-С3-галогеналкила, NRcRd, SO2NReRf, NRgSO2Rh, CO2Ri, где Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh и Ri независимо выбраны из водорода и С1-С3-алкила,
m, n и p выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13, где сумма m+n+p - это целое число, выбранное из 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18.
17. Конъюгат по п.16, который характеризуется структурой, выбранной из группы, включающей:
Figure 00000004
Figure 00000005
и
Figure 00000006
18. Конъюгат по любому из пп.14-17, в котором молекула-мишень выбрана из группы, включающей серотониновый рецептор типа 1А (5-HT1A), мРНК, кодирующую серотониновый рецептор типа 1А (5-HT1A), белок переносчика серотонина и мРНК, кодирующую переносчик серотонина.
19. Конъюгат по п.18, в котором нуклеиновая кислота, выполненная с возможностью специфически связываться с мРНК, кодирующей серотониновый рецептор типа 1А (5-HT1A), содержит последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 4.
20. Конъюгат по п.1, в котором агент селективности выбран из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД), ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, при этом молекула-мишень представляет собой альфа-синуклеин или мРНК, кодирующую альфа-синуклеин.
21. Конъюгат по п.1, в котором агент селективности представляет собой ингибитор обратного захвата норэпинефрина (ИОЗН), при этом молекула-мишень представляет собой дофамин-β-гидроксилазу или мРНК, кодирующую дофамин-β-гидроксилазу.
22. Конъюгат по п.1, в котором агент селективности выбран из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, при этом молекула-мишень представляет собой ВАХ или мРНК, кодирующую ВАХ.
23. Конъюгат по п.1, в котором агент селективности выбран из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, при этом молекула-мишень представляет собой тау или мРНК, кодирующую тау.
24. Конъюгат по п.1, в котором агент селективности выбран из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, при этом молекула-мишень представляет собой хантингтин или мРНК, кодирующую хантингтин.
25. Конъюгат по любому из пп.20-24, в котором конъюгат характеризуется структурой
Figure 00000007
26. Конъюгат по п.25, в котором конъюгат характеризуется структурой
Figure 00000008
27. Применение конъюгата по любому из пп.1-26 для медицинских целей.
28. Применение конъюгата по любому из пп.1-12, характеризующегося агентом селективности выбранным из группы, включающей селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) и олигонуклеотидом, выполненным с возможностью специфично связываться с молекулой-мишенью, выбранной из группы, включающей мРНК, кодирующую серотониновый рецептор типа 1А (5-HT1A), мРНК, кодирующую переносчик серотонина, серотониновый рецептора типа 1А (5-HT1A) и переносчик серотонина, при лечении и/или профилактике расстройства, связанного с депрессией.
29. Применение по п.28, в котором связанное с депрессией расстройство выбрано из группы, включающей большую депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), общие расстройства психологического развития (ОРПР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), тревожные расстройства, биполярные расстройства, расстройства пищевого поведения и хроническую боль.
30. Применение конъюгата по любому из пп.1-12, характеризующегося агентом селективности выбранным из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД) и ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД), и олигонуклеотидом, выполненным с возможностью специфически связываться с молекулой-мишенью, выбранной из группы, включающей мРНК, кодирующую альфа-синуклеин или полипептид альфа-синуклеина, при лечении и/или профилактике болезни, связанной с отложением телец Леви.
31. Применение по п.30, в котором болезнь, связанная с отложением телец Леви, выбрана из группы, включающей болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви и множественную системную атрофию.
32. Применение конъюгата по любому из пп.1-12, характеризующегося агентом селективности, представляющим собой ингибитор обратного захвата норэпинефрина (ИОЗН), и молекулой-мишенью, представляющей собой дофамин-β-гидроксилаза или мРНК, кодирующую дофамин-β-гидроксилазу, при лечении и/или профилактике болезни, связанной с недостатком дофамина в норадренергических проекциях.
33. Применение конъюгата по любому из пп.1-12, характеризующегося агентом селективности, представляющим собой ингибитор обратного захвата норэпинефрина (ИОЗН), и олигонуклеотидом, выполненным с возможностью специфически связываться с молекулой-мишенью, выбранной из группы, включающей мРНК, кодирующую переносчик норэпинефрина (НЭТ), и полипептид переносчика норэпинефрина (НЭТ), при лечении и/или профилактике болезни, связанной с недостатком дофамина в норадренергических проекциях.
34. Применение по п.33, в котором болезнь, связанная с недостатком дофамина в норадренергических проекциях, представляет собой процесс запоминания или познания, сопровождающийся слабоумием, депрессией или нейродегенеративными заболеваниями.
35. Применение конъюгата по любому из пп.1-12, характеризующегося агентом селективности, выбранным из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, и молекулой-мишенью, представляющей собой ВАХ или мРНК, кодирующую ВАХ, при лечении и/или профилактике болезни, связанной с апоптозом нейронов или гибелью клеток.
36. Применение по п.35, в котором болезнь, связанная с апоптозом нейронов или гибелью клеток, выбрана из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, приступ/травму, множественного и бокового амиотрофического склероза.
37. Применение конъюгата по любому из пп.1-12, характеризующегося агентом селективности, выбранным из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, и молекулой-мишенью, представляющей собой тау или мРНК, кодирующую тау, при лечении и/или профилактике тау-ассоциированного заболевания.
38. Применение по п.37, в котором тау-ассоциированное заболевание представляет собой болезнь, связанную с нарушением уровня тау, или таупатию.
39. Применение по п.38, в котором тау-ассоциированное заболевание выбрано из группы, включающей лобно-височную деменцию, подтип лобно-височной деменции и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17), прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, болезнь аргирофильных волокон, болезнь Паркинсона, синдрома Дауна, постэнцефалитический паркинсонизм, миотоническую дистрофию, болезнь Ниманна-Пика С, боксерскую деменцию, болезнь Блинта, прионные инфекции, комплекс боковой амиотрофический склероз-паркинсонизм-деменция (синдром Гуама), множественный склероз, глаукому, диабетическую ретинопатию, травматическое повреждение мозга, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, амиотрофию Шарко-Мари-Тута, наследственную параплегию и множественную системную атрофию.
40. Применение конъюгата по любому из пп.1-12, характеризующегося агентом селективности, выбранным из группы, включающей ингибитор обратного захвата дофамина (ИОЗД), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина, и молекулой-мишенью, представляющей собой хантингтин или мРНК, кодирующую хантингтин, при лечении и/или профилактики болезни Хантингтона.
41. Применение по п.40, в котором конъюгат вводится интравентрикулярно или через нос.
42. Конъюгат, включающий по меньшей мере, один агент селективности, специфично связывающийся с по меньшей мере одним переносчиком нейромедиатора и контрастное вещество.
43. Конъюгат по п.42, в котором контрастное вещество представляет собой контрастное вещество для магнитно-резонансной томографии.
44. Конъюгат по п.43, в которой контрастное вещество для магнитно-резонансной томографии представляет собой соединение на основе гадолиния.
45. Конъюгат по любому из пп.42-44, в котором агент селективности представляет собой агент селективности по любому из пп.13-26.
46. Способ визуализации клетки, экспрессирующей переносчик нейромедиатора, включающий взаимодействие указанной клетки с конъюгатом по любому из пп.42-44, характеризующееся специфическим связыванием агента селективности с переносчиком нейромедиатора, экспрессируемого указанной клеткой.
47. Применение конъюгата по любому из пп.42-45 в качестве диагностического средства.
48. Способ получения амидного соединения формулы (II)
Figure 00000009
в которой:
R1, R2, R3, R4 and R5 независимо друг от друга выбраны из водорода и С1-С6-алкила,
Х и Y независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-галогеналкила, ORa и SRb, где Ra и Rb независимо выбраны из С1-С3-алкила и C6-С10-арила;
R6 представляет собой активирующий карбонильную группу заместитель,
W выбран из водорода, галогена, CN, NO2, С1-С3-алкила, С1-С3-галогеналкила, NRcRd, SO2NReRf, NRgSO2Rh, CO2Ri, где Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh и Ri независимо выбраны из водорода и С1-С3-алкила,
n и p выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13,
включающий реакцию соединения формулы (III)
Figure 00000010
с ацилирующим реагентом формулы (VII)
Figure 00000011
в которой p имеет вышеуказанное значение, Z представляет собой галоген или ОН, a PG представляет собой защитную группу для амина, с образованием соединения формулы (IV)
Figure 00000012
удаление аминозащитной группы в соединении формулы (IV) с образованием соединения формулы (V)
Figure 00000013
реакцию соединения формулы (V) с ацилирующим реагентом формулы (VIII) или (IX)
Figure 00000014
Figure 00000015
в которой n имеет вышеуказанное значение, Z представляет собой галоген или ОН, с образованием соединения формулы (VI)
Figure 00000016
обработку соединения формулы (VI) карбонил-активирующей группой.
49. Способ по п.48, включающий реакцию соединения формулы (II) с аминомодифицированным олигонуклеотидом формулы (X)
Figure 00000017
в которой R1-R5, X, Y, W, m, n и p характеризуются значениями, указанными в п.48, с образованием конъюгата формулы (I)
Figure 00000018
50. Способ по п.49, в котором олигонуклеотид содержит последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 5-12.
51. Амидные соединения, выбранные из группы, включающей соединение формулы (II)
Figure 00000009
в которой R1-R6, X, Y, W, n и p характеризуются значениями, указанными в п.48,
соединение формулы (IV)
Figure 00000019
в которой R1-R5, X, Y, W, p и PG характеризуются значениями, указанными в п.48,
соединение формулы (V)
Figure 00000013
в которой R1-R5, X, Y, W и p характеризуются значениями, указанными в п.48,
соединение формулы (VI)
Figure 00000016
в которой R1-R5, X, Y, W, p и n характеризуются значениями, указанными в п.48.
52. Соединения по п.51, которые выбраны из группы, включающей
соединение со структурной формулой
Figure 00000020
соединение со структурной формулой
Figure 00000021
соединение со структурной формулой
Figure 00000022
и соединение со структурной формулой
Figure 00000023
53. Способ получения конъюгата со структурной формулой
Figure 00000024
в которой:
R1, R2, R3, R4 and R5 независимо друг от друга выбраны из водорода и C1-C6-алкила;
Х и Y независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-галогеналкила, ORa и SRb, где Ra и Rb независимо выбраны из С1-С3-алкила и С6-С10-арила;
W выбран из водорода, галогена, CN, NO2, С1-С3-алкила, С1-С3-галогеналкила, NRcRd, SO2NReRf, NRgSO2Rh, CO2Ri, где Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh и Ri независимо выбраны из водорода и С1-С3-алкила;
n и p выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13;
включающий реакцию соединения структурной формулы
Figure 00000025
с ацилирующим реагентом формулы (V)
Figure 00000026
в которой p имеет вышеуказанное значение, Z представляет собой галоген или ОН, PG представляет собой защитную группу для амина, с образованием соединения формулы (VI)
Figure 00000027
удаление аминозащитной группы в соединении формулы (VI) с образованием соединения формулы (VII)
Figure 00000028
и реакцию соединения формулы (VII) с карбокси-модифицированным олигонуклеотидом формулы (X)
Figure 00000017
54. Способ получения амидного соединения формулы (XIV)
Figure 00000029
в которой:
R1 выбран из водорода, низшей алкильной группы или бензильной группы,
R2 выбран из водорода, метильной, хлорной или фторной групп,
R2' выбран из водорода, метильной, метокси, гидроксильной и галогенидной групп,
R3 и R4 выбраны из водорода и низшей алкильной группы,
R5 выбран из водорода, хлорной или метокси групп в положении 5 или 6,
p равно 2-6,
включающий реакцию соединения формулы (XVI)
Figure 00000030
с ацилирующим реагентом формулы (V)
Figure 00000026
в которой R1, R2, R2', R3, R4, R5 и p имеют вышеуказанные значения, Z представляет собой галоген или ОН, a PG представляет собой защитную группу для амина, с образованием соединения формулы (XVII)
Figure 00000031
удаление аминозащитной группы в соединении формулы (XVII) с образованием соединения формулы (XVIII)
Figure 00000032
и реакцию соединения формулы (XVIII) с аминомодифицированным олигонуклеотидом формулы (X)
Figure 00000017
55. Амидные соединения, выбранные из группы, включающей соединение формулы (XVI)
Figure 00000031
и соединение формулы (XVIII)
Figure 00000032
56. Соединения по п.55, которые выбраны из группы, включающей
соединение со структурной формулой
Figure 00000033
и соединение со структурной формулой
Figure 00000034
RU2012149042A 2010-04-19 2011-04-19 Конъюгат, медицинское средство и способы лечения и/или профилактики депрессии и болезни, связанной с отложением телец Леви RU2664452C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32551510P 2010-04-19 2010-04-19
EP10382087A EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2010-04-19 Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US61/325,515 2010-04-19
EP10382087.4 2010-04-19
EP11382031.0 2011-02-09
EP11382031 2011-02-09
PCT/EP2011/056270 WO2011131693A2 (en) 2010-04-19 2011-04-19 Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012149042A true RU2012149042A (ru) 2014-05-27
RU2664452C2 RU2664452C2 (ru) 2018-08-17

Family

ID=44063382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012149042A RU2664452C2 (ru) 2010-04-19 2011-04-19 Конъюгат, медицинское средство и способы лечения и/или профилактики депрессии и болезни, связанной с отложением телец Леви

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9193969B2 (ru)
EP (2) EP3231446B1 (ru)
JP (1) JP5819401B2 (ru)
KR (1) KR20130103662A (ru)
AR (1) AR083715A1 (ru)
AU (4) AU2011244321A1 (ru)
BR (1) BR112012026471A2 (ru)
CA (1) CA2796722C (ru)
DK (1) DK2560687T3 (ru)
ES (1) ES2638309T3 (ru)
LT (1) LT2560687T (ru)
MX (1) MX342764B (ru)
RU (1) RU2664452C2 (ru)
WO (1) WO2011131693A2 (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057179A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Use of p97 as an enzyme delivery system for the delivery of therapeutic lysosomal enzymes
CA2796722C (en) 2010-04-19 2021-06-01 Nlife Therapeutics, S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
CA2817960C (en) 2010-11-17 2020-06-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
CN103747807B (zh) 2011-07-05 2016-12-07 比奥阿赛斯技术有限公司 P97‑抗体缀合物和使用方法
CN107115352B (zh) 2011-08-04 2020-10-30 耶达研究及发展有限公司 微rna和包含微rna的组合物
WO2013086207A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 The Ohio State University Non-ionic, low osmolar contrast agents for delivery of antisense oligonucleotides and treatment of disease
EP2831232A4 (en) 2012-03-30 2015-11-04 Univ Washington METHOD FOR MODULATING TAU EXPRESSION TO REDUCE PROBLEMS AND MODIFY A NEURODEGENERATIVE SYNDROME
CA3140358A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Bioasis Technologies, Inc. Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof
AU2013336582A1 (en) * 2012-10-26 2015-06-11 Nlife Therapeutics, S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to cell types
EP2911695B1 (en) * 2012-10-26 2023-11-29 Palomo Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson disease by the selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
CN104837996A (zh) 2012-11-15 2015-08-12 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 抗apob反义缀合物化合物
EP2743695A1 (en) 2012-12-12 2014-06-18 Nanogap Sub NM Powder, S.A. Methods and reagents for the detection of biomolecules using luminescence
AU2014243816B2 (en) 2013-03-13 2019-01-31 Bioasis Technologies Inc. Fragments of p97 and uses thereof
CN105264091B (zh) 2013-03-14 2020-02-28 Ionis制药公司 用于调节tau表达的组合物和方法
CN104178515B (zh) * 2013-05-21 2018-08-31 成都先导药物开发有限公司 一种化合物的细胞透膜的方法
WO2014187315A1 (zh) * 2013-05-21 2014-11-27 成都先导药物开发有限公司 一种化合物给药前体及药物载体制剂
EP3000898B1 (en) * 2013-05-21 2020-11-18 Hitgen Inc. Drug target capturing method
TW202246503A (zh) 2013-07-19 2022-12-01 美商百健Ｍａ公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
JP6603227B2 (ja) 2014-02-03 2019-11-06 バイオアシス テクノロジーズ インコーポレイテッド Ｐ９７融合タンパク質
CA2936158C (en) 2014-02-05 2023-06-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of mir-135 or precursor thereof for the treatment and diagnosis of a bipolar disease
DK3107562T3 (da) 2014-02-19 2019-12-16 Bioasis Technologies Inc P97-ids-fusionsproteiner
AU2015252906C1 (en) * 2014-05-01 2020-09-17 Bioasis Technologies Inc. p97-polynucleotide conjugates
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
AU2015327836B2 (en) 2014-10-03 2021-07-01 Cold Spring Harbor Laboratory Targeted augmentation of nuclear gene output
IL320434A (en) 2015-07-22 2025-06-01 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide preparations and methods
US10733023B1 (en) * 2015-08-06 2020-08-04 D2Iq, Inc. Oversubscription scheduling
DK3133166T4 (da) * 2015-08-21 2023-03-20 42 Life Sciences Gmbh & Co Kg Sammensætning og fremgangsmåde til hybridisering
CN108603230A (zh) 2015-10-09 2018-09-28 南安普敦大学 基因表达的调节与蛋白质表达失调的筛选
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
WO2017106377A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome
GB2574525B (en) * 2015-12-21 2020-09-02 Sutura Therapeutics Ltd Improved drug delivery by conjugating oligonucleotides to stitched/stapled peptides
GB2545898B (en) 2015-12-21 2019-10-09 Sutura Therapeutics Ltd Improved drug delivery by conjugating oligonucleotides to stitched/stapled peptides
DK3473270T5 (da) * 2016-06-20 2024-09-09 Genahead Bio Inc Konjugat af antistof-lægemiddel
KR101916652B1 (ko) * 2016-06-29 2018-11-08 올릭스 주식회사 작은 간섭 rna의 rna 간섭효과 증진용 화합물 및 이의 용도
US10208098B2 (en) * 2016-09-15 2019-02-19 Council Of Scientific & Industrial Research Recombinant protein-based method for the delivery of silencer RNA to target the brain
HUE065170T2 (hu) 2016-09-29 2024-05-28 Biogen Ma Inc Vegyületek és módszerek a TAU expresszió csökkentésére
KR102318434B1 (ko) 2017-08-25 2021-11-01 스톡 테라퓨틱스, 인크. 병태 및 질환 치료용 안티센스 올리고머
US11642365B2 (en) 2017-09-22 2023-05-09 John Mansell Compositions and methods for treatment of sepsis-related disorders
EP3461487A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-03 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for the delivery of mrna to hepatic cells
HUE070436T2 (hu) 2017-10-23 2025-06-28 Stoke Therapeutics Inc Antiszensz oligomerek nonszensz-mediált RNS-lebomláson alapuló állapotok és betegségek kezelésére
CN111787942B (zh) 2017-10-25 2024-03-29 杨森制药公司 磷酸化Tau肽的组合物及其用途
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
SG11202006142PA (en) 2018-01-12 2020-07-29 Roche Innovation Ct Copenhagen As Alpha-synuclein antisense oligonucleotides and uses thereof
SG11202006528XA (en) 2018-01-12 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof
CN120310791A (zh) 2018-01-12 2025-07-15 百时美施贵宝公司 靶向α-突触核蛋白的反义寡核苷酸及其用途
CA3099280A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Stoke Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of cholesteryl ester storage disease
CN119264211A (zh) 2018-08-27 2025-01-07 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
ES2698565B2 (es) * 2018-12-12 2019-07-16 Univ Madrid Complutense Procedimiento para la elaboración de nanopartículas lipídicas, y nanopartículas lipídicas con los macrófagos cerebrales como células diana
MY206596A (en) 2019-02-08 2024-12-25 Janssen Pharmaceuticals Inc Method of safe administration of phosphorylated tau peptide vaccine
AU2020227825B2 (en) 2019-02-27 2026-03-26 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
US12478684B2 (en) 2019-04-11 2025-11-25 Northeastern University Oligonucleotide-polymer miktoarm conjugates and methods of use
EP3983077A4 (en) * 2019-06-17 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. DELIVERY OF OLIGONUCLEOTIDES TO THE STRIATUM
CN115867657A (zh) 2020-05-11 2023-03-28 斯托克制药公司 用于治疗疾患和疾病的opa1反义寡聚物
JP2024503711A (ja) * 2021-01-18 2024-01-26 イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 修飾ｍｉＲ－１３５、そのコンジュゲートおよびその使用
WO2024069229A2 (en) 2022-08-03 2024-04-04 Sutura Therapeutics Ltd Biologically active compounds
US12396981B2 (en) 2023-03-09 2025-08-26 William Shulman Methods of using DMT

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003042162A1 (en) * 2001-11-17 2003-05-22 Neurosearch A/S Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
JP2007525211A (ja) * 2004-01-19 2007-09-06 テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド パーキンソン病の診断検査
WO2007050789A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Nëdken Corporation Glycosyl-oligonucleotide conjugates and methods
GB0605337D0 (en) 2006-03-17 2006-04-26 Genomica Sau Treatment of CNS conditions
WO2008033285A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 The Trustees Of Culumbia University In The City Of New York Delivery of double-stranded rna into the central nervous system
BRPI0821310A2 (pt) * 2007-12-20 2015-06-16 Angiochem Inc Conjugados polipeptídeos-ácido nucleico e usos dos mesmos
GB0809476D0 (en) * 2008-05-23 2008-07-02 Cambridge Entpr Ltd Treatment of neurodegenerative disorders
DE102009058769A1 (de) * 2009-12-16 2011-06-22 MagForce Nanotechnologies AG, 10589 Temperaturabhängige Aktivierung von katalytischen Nukleinsäuren zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung
CA2796722C (en) 2010-04-19 2021-06-01 Nlife Therapeutics, S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
CA2817960C (en) * 2010-11-17 2020-06-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
AU2013336582A1 (en) 2012-10-26 2015-06-11 Nlife Therapeutics, S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to cell types
EP2911695B1 (en) 2012-10-26 2023-11-29 Palomo Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson disease by the selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011131693A2 (en) 2011-10-27
MX2012012214A (es) 2013-02-07
CA2796722C (en) 2021-06-01
JP5819401B2 (ja) 2015-11-24
WO2011131693A3 (en) 2012-02-16
AU2020202533B2 (en) 2022-01-20
EP2560687A2 (en) 2013-02-27
US9193969B2 (en) 2015-11-24
US10071163B2 (en) 2018-09-11
AU2019203887B2 (en) 2020-01-23
ES2638309T3 (es) 2017-10-19
CN103025357A (zh) 2013-04-03
EP2560687B1 (en) 2017-05-24
KR20130103662A (ko) 2013-09-24
US20160235856A1 (en) 2016-08-18
AU2020202533A1 (en) 2020-05-07
RU2664452C2 (ru) 2018-08-17
BR112012026471A2 (pt) 2016-11-29
AU2019203887A1 (en) 2019-07-18
EP3231446A1 (en) 2017-10-18
AU2017204529A1 (en) 2017-07-20
DK2560687T3 (en) 2017-09-18
US20120322991A1 (en) 2012-12-20
JP2013525330A (ja) 2013-06-20
EP3231446B1 (en) 2026-01-07
LT2560687T (lt) 2017-09-25
AR083715A1 (es) 2013-03-20
CA2796722A1 (en) 2011-10-27
MX342764B (es) 2016-10-12
AU2011244321A1 (en) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012149042A (ru) Конъюгат (варианты), способ лечения заболеваний нервной системы (варианты), способ визуализации клетки, диагностическое средство, амидные соединения (варианты), способ получения конъюгата и способы получения амидных соединений
JP2013525330A5 (ru)
JP7554488B2 (ja) 血液脳関門通過型ヘテロ２本鎖核酸
JP7795914B2 (ja) 神経学的疾患を処置するためのオリゴヌクレオチドおよびその使用方法
JP2026069566A (ja) タウ発現を調節するための組成物
JP7669602B2 (ja) ヘテロ核酸のｂｂｂ通過脂質リガンド
US20180161356A1 (en) Tau antisense oligomers and uses thereof
UA125963C2 (uk) Олігонуклеотид для індукції батьківської експресії ube3a
JP2018512127A5 (ru)
JP6542662B2 (ja) オリゴヌクレオチドアナログのボロン酸結合体
RU2018130727A (ru) Органические соединения
US20250051766A1 (en) Treatment of neurological diseases using modulators of unc13a gene transcripts
AU2022402929A1 (en) Splice switcher antisense oligonucleotides with modified backbone chemistries
JP2005517036A5 (ru)
IL313205A (en) Microbial consortia
CA3185488A1 (en) Treatment of neurological diseases using modulators of gene transcripts
JP2023528435A5 (ru)
WO2024249791A2 (en) Modified unc13a oligonucleotides
JP2022539770A (ja) Ａｔｏｈ１遺伝子を活性化するオリゴ核酸分子及びその応用
JP2025501682A (ja) 改変された骨格化学を有するギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチド
HK40121031A (zh) 具有经修饰的主链化学的剪接转换器反义寡核苷酸
WO2026056961A1 (zh) 寡核苷酸、寡核苷酸缀合物及组合物和用途
HK40097883A (zh) 使用基因转录物调控剂治疗神经学疾病
IL313204A (en) Methods for the synthesis of factor D complement inhibitors
HK40121931A (zh) 具有修饰的主链化学的gapmer反义寡核苷酸

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20191211