RU2012154809A - Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола - Google Patents
Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012154809A RU2012154809A RU2012154809/04A RU2012154809A RU2012154809A RU 2012154809 A RU2012154809 A RU 2012154809A RU 2012154809/04 A RU2012154809/04 A RU 2012154809/04A RU 2012154809 A RU2012154809 A RU 2012154809A RU 2012154809 A RU2012154809 A RU 2012154809A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hcl
- solvent
- salt
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 35
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims abstract 26
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract 15
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 8
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 2
- -1 malonic acid ester Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 0 *c1cc(*)c([C@@]2(C[n]3ncnc3)OCC(CCO)C2)cc1 Chemical compound *c1cc(*)c([C@@]2(C[n]3ncnc3)OCC(CCO)C2)cc1 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Способ получения гидрохлоридной соли (HCl) соединения формулы (I)где Yи Yнезависимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и транс-изомер формулы (III),,который включает:(1) использование соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе;(2) обработку соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе, HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением HCl соли соединения формулы (I).2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I), полученное на стадии (1), содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (III).3. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (1) соединение формулы (I) получают способом, включающим:(i.1) реакцию соединения формулы (А)где L обозначает отщепляющуюся группу, предпочтительно галоген, более предпочтительно Cl, в растворителе с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток RRRSi-CH, где R, Rи Rявляются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулыуказанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -50 до +20°С, более предпочтительно от -30 до +10°С, еще более предпочтительно от -15 до +5°С;(i.2) обработку полученной реакционной смеси, предпочтительно без замены растворителя, реагентом промотирующим реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (В)где обработку проводят
Claims (32)
1. Способ получения гидрохлоридной соли (HCl) соединения формулы (I)
где Y1 и Y2 независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и транс-изомер формулы (III)
который включает:
(1) использование соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе;
(2) обработку соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе, HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением HCl соли соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I), полученное на стадии (1), содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (III).
3. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (1) соединение формулы (I) получают способом, включающим:
(i.1) реакцию соединения формулы (А)
где L обозначает отщепляющуюся группу, предпочтительно галоген, более предпочтительно Cl, в растворителе с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток RaRbRcSi-CH2, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы
указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -50 до +20°С, более предпочтительно от -30 до +10°С, еще более предпочтительно от -15 до +5°С;
(i.2) обработку полученной реакционной смеси, предпочтительно без замены растворителя, реагентом промотирующим реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (В)
где обработку проводят при температуре в диапазоне от -20 до +70°С и где указанным реагентом предпочтительно является кислота, более предпочтительно неорганическая кислота, еще более предпочтительно серная кислота, где если используют серную кислоту, то температура при которой проводят указанную обработку, предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 50°С;
(ii) реакцию соединения формулы (В) со сложным эфиром малоновой кислоты R1OOC-CH2-COOR2 с получением соединения формулы (С)
в которой R1 и R2 независимо обозначают необязательно подходящим образом замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно этил, в котором после стадии (ii) и до стадии (iii) соединение формулы (С) необязательно выделяют путем экстракции в подходящем растворителе, предпочтительно циклогексане;
(iii) восстановление соединения формулы (С) с получением соединения формулы (D)
где восстановительным реагентом предпочтительно является LiBH4, который используют в количестве, составляющем не более 2 мол.экв. в пересчете на соединение формулы (С), указанное восстановление предпочтительно проводят в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем воду, наиболее предпочтительно, если растворителем является смесь воды и изопропанола, где растворитель предпочтительно содержит от 1 до 20 об.%, более предпочтительно от 5 до 15 об.% воды;
(iv) ацилирование соединения формулы (D) изомасляным ангидридом с получением соединения формулы (Е)
указанное ацилирование предпочтительно проводят в присутствии подходящего фермента, предпочтительно фермента Novo SP 435, в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетонитриле или толуоле, более предпочтительно в толуоле, в котором после стадии (iv) и до стадии (v) соединение формулы (Е) предпочтительно по меньшей мере частично кристаллизуют;
(v) реакцию соединения формулы (Е) с галогеном Hal2, выбранным из группы, включающей Cl2, Br2 и I2, предпочтительно I2, в присутствии основания в растворителе с получением соединения формулы (F)
где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул соединения (F) содержатся в виде цис-изомера формулы (Fa)
и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул соединения (F) содержатся в виде транс-изомера формулы (Fb)
где растворителем предпочтительно является этилацетат и где основанием предпочтительно является гидрокарбонат натрия и где температура, при которой соединение формулы (Е) вводят в реакцию, предпочтительно ниже 0°С, более предпочтительно не выше -5°С и еще более предпочтительно не выше -10°С;
(vi.1) нагревание соединения формулы (F), предпочтительно при температуре в диапазоне от +70 до +100°С, более предпочтительно от +80 до +95°С, еще более предпочтительно от +85 до +90°С, предпочтительно при отсутствии DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон), в растворителе, предпочтительно DMSO, с солью щелочного металла 1,2,4-триазола, предпочтительно натриевой солью, и обработку полученной реакционной смеси основанием, подходящим для промотирования омыления сложноэфирного фрагмента, предпочтительно основанием щелочных металлов, указанное основание предпочтительно добавляют в водных и/или спиртовых средах, еще более предпочтительно указанным основанием является гидроксид натрия, предпочтительно использующийся в виде водного раствора в присутствии метанола, с получением соединения формулы (I)
где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул содержатся в виде цис-изомера формулы (II)
и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул содержатся в виде транс-изомера формулы (III)
(vi.2) выделение соединения формулы (I) из реакционной смеси, полученной на стадии (vi.1), путем экстракции в подходящем растворителе, где растворителем предпочтительно являлся полярный не смешивающийся с водой растворитель, более предпочтительно метилтетрагидрофуран.
4. Способ по п.3, в котором способ, согласно которому соединение формулы (I) получают на стадии (1), дополнительно включает:
(vii) по меньшей мере частичную кристаллизацию соединения формулы (I) после стадии (vi.2).
5. Способ по п.1, в котором первым подходящим растворителем, в котором содержится соединение формулы (I), является органический растворитель, предпочтительно спирт и/или предшественник спирта, простой эфир, кетон, сложный эфир или смесь двух или более из них.
6. Способ по п.1 или 2, в котором первый подходящий растворитель, в котором содержится соединение формулы (I), выбран из группы, включающей этилацетат, изопропилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), метилтетрагидрофуран, диоксан, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, ацетон, 2-бутанон и метилизобутилкетон (MIBK), и в котором второй растворитель выбран из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), этилацетат, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол и толуол.
7. Способ по п.5, в котором первый и/или второй растворитель включает спирт и/или предшественник спирта.
8. Способ по п.7, в котором первым растворителем является MIBK и вторым растворителем является THF или в котором первым и вторым растворителем является н-бутанол.
9. Способ по п.7, в котором обработку на стадии (2) проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 65°С.
10. Способ по п.7, в котором на стадии (2) HCl содержащийся во втором растворителе, используют вместе с соединением формулы (I) в молярном отношении HCl:(I) в диапазоне от 1,0:1 до 2,0:1, предпочтительно от 1,1:1 до 1,8:1, более предпочтительно от 1,2:1 до 1,7:1, еще более предпочтительно от 1,3:1 до 1,5:1.
11. Способ по п.7, дополнительно включающий после стадии (2) по меньшей мере частичную кристаллизацию HCl соли соединения формулы (I).
12. Способ по п.11, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (I) содержит по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).
13. Способ по п.11 или 12, дополнительно включающий:
(2а) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно MIBK.
14. Способ по п.1, в котором обработку на стадии (2) проводят при температуре в диапазоне от 0 до 100°С и в котором на стадии (2) HCl содержащийся во втором растворителе, используют вместе с соединением формулы (I) в молярном отношении HCl:(I) в диапазоне от 1,0:1 до 3,0:1, предпочтительно от 1,5:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 2,0:1 до 2,2:1.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий после стадии (2) по меньшей мере частичную кристаллизацию HCl соли соединения формулы (I).
16. Способ по п.15, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% HCl соли цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% HCl соли транс-изомера формулы (III).
17. Способ по п.15, дополнительно включающий:
(2b) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ), ацетоном или метилизобутилкетоном (MIBK), более предпочтительно МТВЕ.
18. Способ по п.13, дополнительно включающий:
(3) проведение для по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) экстракционной обработки твердого вещества в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем MIBK, с получением HCl соли соединения формулы (I), увеличивая таким образом содержание HCl соли цис-изомера формулы (II).
19. Способ по п.17, дополнительно включающий:
(3) проведение для по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) экстракционной обработки твердого вещества в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем MIBK, с получением HCl соли соединения формулы (I), увеличивая таким образом содержание HCl соли цис-изомера формулы (II).
20. Способ по п.18 или 19, в котором подходящим растворителем является MIBK или смесь MIBK и спирта, предпочтительно н-бутанола, отношение количества молей MIBK к количеству молей спирта предпочтительно находится в диапазоне от 0,5:1 до 10:1, более предпочтительно от 0,75:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 0,95:1 до 1,05:1.
21. Способ по п.18 или 19, в котором экстракционную обработку твердого вещества проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 65°С.
22. Способ по п.18 или 19, в котором на стадии (3) концентрация HCl соли соединения формулы (I) находится в диапазоне от 0,25 до 0,75, предпочтительно от 0,55 до 0,65 моль/л растворителя.
23. Способ по п.18 или 19, дополнительно включающий после стадии (3) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I).
24. Способ по п.18 или 19, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (I), полученная на стадии (3), содержит по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).
25. Способ по п.18 или 19, дополнительно включающий:
(3а) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (3), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром или метил-трет-бутиловый эфиром (МТВЕ).
26. Способ по п.18 или 19, дополнительно включающий:
(3а) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (3), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром или метил-трет-бутиловый эфиром (МТВЕ);
проведение для HCl соли, полученной на стадии (3а), экстракционной обработки твердого вещества способом по любому из пп.18-23, предпочтительно с последующим выделением полученной таким образом HCl соли способом по п.24.
27. Предпочтительно кристаллическая гидрохлоридная соль (HCl) соединения формулы (I)
где Y1 и Y2 независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и транс-изомер формулы (III)
28. Кристаллическая соль с HCl по п.27, содержащая по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).
29. Предпочтительно по меньшей мере частично кристаллическая гидрохлоридная соль (HCl) соединения формулы (I)
где Y1 и Y2 независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, которую можно получить или получают способом по любому из пп.1-26.
30. Применение по меньшей мере частично кристаллической, предпочтительно кристаллической HCl соли по любому из пп.27-29, содержащей по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II)
предпочтительно в которой оба Y1 и Y2 обозначают F, для получения фунгицидного соединения формулы (VIII)
31. Применение по п.30, включающее превращение HCl соли в соответствующий тозилат формулы (IV)
путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)
с получением соединения формулы (VI)
и соответствующей реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII)
с получением соединения формулы (VIII), где R в соединении формулы (VII) обозначает Н или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaaRbbRcc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Raa, Rbb и Rcc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, предпочтительно R обозначает Н.
32. Применение способа по любому из пп.1-26, предпочтительно по любому из пп.7-13 или 18-26, для очистки смеси диастереоизомеров цис-изомера формулы (II) и транс-изомера формулы (III)
для увеличения содержания цис-изомера, предпочтительно для очистки указанной смеси диастереоизомеров, содержащей от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (III), с получением очищенной смеси, содержащей по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10163210.7 | 2010-05-19 | ||
| EP10163210 | 2010-05-19 | ||
| PCT/EP2011/058039 WO2011144657A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-05-18 | Purification of posaconazole and posaconazole intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012154809A true RU2012154809A (ru) | 2014-06-27 |
| RU2585683C2 RU2585683C2 (ru) | 2016-06-10 |
Family
ID=42286699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012154809/04A RU2585683C2 (ru) | 2010-05-19 | 2011-05-18 | Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9206146B2 (ru) |
| EP (1) | EP2571869B1 (ru) |
| JP (1) | JP5955837B2 (ru) |
| CN (1) | CN102892763B (ru) |
| AU (1) | AU2011254658B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012029228A2 (ru) |
| CA (1) | CA2798010C (ru) |
| MX (1) | MX2012013331A (ru) |
| RU (1) | RU2585683C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011144657A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9040539B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-05-26 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
| CN102892762B (zh) | 2010-05-19 | 2016-04-20 | 桑多斯股份公司 | 制备泊沙康唑中间体 |
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| CN103635465A (zh) | 2011-06-16 | 2014-03-12 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
| CN105296551A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-02-03 | 成都培隆生物医药科技有限责任公司 | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 |
| CN105601469B (zh) * | 2016-01-14 | 2017-07-25 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的合成方法 |
| CN105622413B (zh) * | 2016-01-14 | 2017-11-24 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法 |
| CN105777486B (zh) * | 2016-03-30 | 2018-09-11 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法 |
| CN106397417A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-02-15 | 甘肃皓天化学科技有限公司 | 用于制备泊沙康唑的中间体的制备方法 |
| UY38438A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Biocryst Pharm Inc | Sales cristalinas de un inhibidor de calicreína plasmática |
| CN115448912B (zh) * | 2022-10-12 | 2023-09-12 | 四川澄华生物科技有限公司 | 泊沙康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8307232D0 (en) * | 1983-03-16 | 1983-04-20 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3544983A1 (de) | 1985-12-19 | 1987-06-25 | Hoechst Ag | Antimykotisch wirksamer nagellack |
| IL103558A0 (en) | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| US5595872A (en) | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| US5403937A (en) * | 1993-04-30 | 1995-04-04 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| US5349099A (en) * | 1993-12-13 | 1994-09-20 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| US5693626A (en) | 1993-12-21 | 1997-12-02 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5710154A (en) | 1993-12-21 | 1998-01-20 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5714490A (en) | 1993-12-21 | 1998-02-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| IL112081A (en) * | 1993-12-21 | 2001-08-26 | Schering Plough Corp | Tetrahydrofuran derivatives, their preparation and antifungal pharmaceutical compositions containing them |
| NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| US5486625A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents |
| US5625064A (en) | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| US5616777A (en) | 1995-04-19 | 1997-04-01 | Schering Corporation | Chiral hydrazine derivatives |
| IL118464A (en) | 1995-06-02 | 2000-08-13 | Schering Corp | (2R-cis)-4-¬4-¬4-¬4¬¬-5-(2',4 dihalophenyl)-tetrahydro-5-(1-H-1,2,4,triazol-1-yl-methyl)furan-3-yl(methoxy¾phenyl¾-1-piperazinyl¬phenyl2,4,dihydro2¬(5)-1-ethyl-2-(5)hydroxy propyl¾-3H-1,2,4-triazol-3-one and pharmaceutical compositions comprising them |
| MX9710270A (es) * | 1995-06-19 | 1998-08-30 | Schering Corp | Fungicidas de tetrahidrofurano. |
| HU225765B1 (en) | 1995-12-20 | 2007-08-28 | Schering Corp | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| WO1997022579A1 (en) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Schering Corporation | Process for preparation of hydrazides |
| US6057164A (en) | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Octapharma Ag | Process for testing suitability of protein fractions containing factor VIII |
| US5834472A (en) | 1996-05-24 | 1998-11-10 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| CO4970829A1 (es) | 1997-10-07 | 2000-11-07 | Schering Corp | Polimorfo antifungico cristalino |
| US6713481B1 (en) | 1997-10-17 | 2004-03-30 | David R. Andrews | Crystalline antifungal polymorph |
| ATE298325T1 (de) | 1999-11-08 | 2005-07-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von n-(4-hydroxyphenyl)-n'-(4'-aminophenyl)-piperaz ne |
| US6355801B1 (en) | 1999-11-08 | 2002-03-12 | Schering Corporation | Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine |
| WO2002080678A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| KR100812046B1 (ko) | 2004-02-02 | 2008-03-10 | 화이자 프로덕츠 인크. | 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법 |
| CN1988887A (zh) | 2004-05-28 | 2007-06-27 | 先灵公司 | 包含泊沙康唑的注射用药物混悬剂 |
| EP3269713A1 (en) | 2004-07-01 | 2018-01-17 | OPKO Health, Inc. | Piperidine derivatives as nk1 antagonists |
| US20080039444A1 (en) * | 2006-04-20 | 2008-02-14 | Glaxo Group Limited | Compounds |
| SG170047A1 (en) | 2006-05-30 | 2011-04-29 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoparticulate posaconazole formulations |
| WO2008136279A1 (ja) | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶 |
| CA2703257C (en) | 2007-10-29 | 2013-02-19 | Amgen Inc. | Benzomorpholine derivatives and methods of use |
| WO2009129297A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Schering Corporation | Semi-solid oral pharmaceutical compositions |
| WO2009141837A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing posaconazole and intermediates thereof |
| EP2141159A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-06 | Sandoz AG | A Crystalline form of posaconazole |
| KR20110128283A (ko) | 2009-02-05 | 2011-11-29 | 타겟티드 딜리버리 테크놀러지스 리미티드 | 미생물체의 증식 및 생존도를 감소시키는 방법 |
| CN102892762B (zh) | 2010-05-19 | 2016-04-20 | 桑多斯股份公司 | 制备泊沙康唑中间体 |
| US9040539B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-05-26 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| US20150164890A1 (en) | 2012-06-14 | 2015-06-18 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions comprising crystalline posaconazole |
-
2011
- 2011-05-18 RU RU2012154809/04A patent/RU2585683C2/ru active
- 2011-05-18 BR BR112012029228-5A patent/BR112012029228A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-05-18 US US13/697,803 patent/US9206146B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 JP JP2013510614A patent/JP5955837B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 EP EP11720109.5A patent/EP2571869B1/en not_active Not-in-force
- 2011-05-18 WO PCT/EP2011/058039 patent/WO2011144657A1/en not_active Ceased
- 2011-05-18 CA CA2798010A patent/CA2798010C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 CN CN201180024633.0A patent/CN102892763B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 MX MX2012013331A patent/MX2012013331A/es active IP Right Grant
- 2011-05-18 AU AU2011254658A patent/AU2011254658B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102892763B (zh) | 2016-03-09 |
| US20130211086A1 (en) | 2013-08-15 |
| AU2011254658B2 (en) | 2016-02-18 |
| WO2011144657A1 (en) | 2011-11-24 |
| AU2011254658A1 (en) | 2012-12-20 |
| CA2798010A1 (en) | 2011-11-24 |
| JP5955837B2 (ja) | 2016-07-20 |
| EP2571869B1 (en) | 2015-09-23 |
| CA2798010C (en) | 2018-09-25 |
| WO2011144657A8 (en) | 2012-07-26 |
| RU2585683C2 (ru) | 2016-06-10 |
| EP2571869A1 (en) | 2013-03-27 |
| US9206146B2 (en) | 2015-12-08 |
| BR112012029228A2 (pt) | 2021-08-03 |
| JP2013527183A (ja) | 2013-06-27 |
| CN102892763A (zh) | 2013-01-23 |
| MX2012013331A (es) | 2013-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2012154809A (ru) | Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола | |
| AU2010232559B2 (en) | Method of preparing an inhibitor of cytochrome P450 monooxygenase, and intermediates involved | |
| RU2012154807A (ru) | Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола | |
| JP2010502715A5 (ru) | ||
| RS52117B (sr) | Egzo-i diastereo-selektivne sinteze analoga himbacina | |
| KR101099995B1 (ko) | 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성 방법 | |
| US20110257401A1 (en) | Process for producing optically active carboxylic acid | |
| JP2021504418A (ja) | ２−（５−メトキシイソクロマン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法 | |
| US8258299B2 (en) | Process for preparation of temsirolimus | |
| EP3498695B1 (en) | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid | |
| GB2595995A (en) | Application for letters patent | |
| WO2008069440A1 (en) | The preparation method of 2-de0xy-l-rib0se | |
| SK288093B6 (sk) | Novel boronate esters | |
| JP5266708B2 (ja) | ヒドロキシペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物の製法 | |
| RU2248981C2 (ru) | Способ получения и очистки производных эритромицина | |
| EP2980079A1 (en) | Method of manufacturing pyridazinone compound | |
| KR102748251B1 (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
| EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
| JP4698974B2 (ja) | ３−ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造法 | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| JP3832980B2 (ja) | 殺虫活性を有するテトラヒドロフラニル誘導体の新規製造中間体 | |
| BR112012029363B1 (pt) | Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5 -hidroxipirazóis | |
| EP3741745B1 (en) | Method for producing n-alkoxycarbonylpiperidine derivative, and intermediate therefor | |
| JP3787809B2 (ja) | オキサチアゼピン環の合成方法 | |
| KR20050021778A (ko) | 옥시라세탐 제조 방법 |