RU2016143162A - Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия - Google Patents

Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия Download PDF

Info

Publication number
RU2016143162A
RU2016143162A RU2016143162A RU2016143162A RU2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical ingredient
active pharmaceutical
alkyl
branched
ingredient according
Prior art date
Application number
RU2016143162A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016143162A3 (ru
RU2729419C2 (ru
Inventor
Ган Лю
Нань ЧЖАО
Яо Ма
Original Assignee
Шэньчжэнь Салубрис Фармасьютикалз Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шэньчжэнь Салубрис Фармасьютикалз Ко., Лтд filed Critical Шэньчжэнь Салубрис Фармасьютикалз Ко., Лтд
Publication of RU2016143162A publication Critical patent/RU2016143162A/ru
Publication of RU2016143162A3 publication Critical patent/RU2016143162A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2729419C2 publication Critical patent/RU2729419C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (85)

1. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, выбранный из конъюгатов формулы I, и его фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000001
где n = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
где X выбран из C1-6 алкила, C1-6 алкилена и C1-6 алкила, содержащего гетероатом, где указанный гетероатом является независимо выбранным из кислорода, серы и азота; или X представляет собой одинарную связь таким образом, что М непосредственно связан с ацилом;
где М выбран из арила и гетероарила;
где R выбран из водорода, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкила, гидрокси, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкокси, сульфгидрила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкилтио, C1-6 алкокси-С1-6 алкила, амино; замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкиламино, включающего моноалкиламино или диалкиламино; альдегидной группы, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкилацила, карбоксила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкилацилокси, карбамоила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкиламида, С2-6 алкена, галогена, нитро и циано; замещенная группа C1-С6 неразветвленной или разветвленной цепи, описанная в настоящем тексте, выбрана из гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро и циано.
2. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что n = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
3. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 2, отличающийся тем, что n = 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
4. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 3, отличающийся тем, что n = 2, 3, 4 или 5.
5. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что X выбран из C1-4 алкила, С1-4 алкилена и С1-4 алкила, содержащего гетероатом, где указанный гетероатом независимо выбран из кислорода и серы; или X представляет собой одинарную связь таким образом, что М непосредственно связан с ацилом.
6. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 5, отличающийся тем, что X выбран из C1-3 алкила, C1-3 алкилена и C1-3 алкила, содержащего гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой кислород; или X представляет собой одинарную связь таким образом, что М непосредственно связан с ацилом.
7. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 6, отличающийся тем, что X выбран из -С=С-, -СН2-СН2-, -О-СН2- и одинарной связи.
8. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что арил выбран из арила, содержащего от пяти до четырнадцати членов.
9. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 8, отличающийся тем, что арил выбран из пятичленного арила, шестичленного арила, девятичленного конденсированного арила, десятичленного конденсированного арила, тринадцатичленного конденсированного арила и четырнадцатичленного конденсированного арила.
10. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 9, отличающийся тем, что пятичленный арил представляет собой:
Figure 00000002
;
где шестичленный арил представляет собой:
Figure 00000003
;
где девятичленный конденсированный арил выбран из:
Figure 00000004
и
Figure 00000005
;
где десятичленный конденсированный арил представляет собой:
Figure 00000006
.
11. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что гетероарил выбран из гетероциклического ароматического кольца, содержащего один, два, три или четыре гетероатома в кольце, причем указанный гетероатом выбран из азота, кислорода и серы.
12. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 11, отличающийся тем, что гетероарил выбран из 5-14-членного гетероциклического ароматического кольца, содержащего один, два, три или четыре гетероатома в кольце, причем указанный гетероатом выбран из азота, кислорода и серы.
13. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 12, отличающийся тем, что гетероарил выбран из пятичленного гетероциклического ароматического кольца, шестичленного гетероциклического ароматического кольца, восьмичленного конденсированного гетероциклического ароматического кольца, девятичленного конденсированного гетероциклического ароматического кольца и десятичленного конденсированного гетероциклического ароматического кольца, причем указанное ароматическое кольцо содержит один, два, три или четыре гетероатома в кольце, при этом гетероатом выбирается из азота, кислорода и серы.
14. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 13, отличающийся тем, что пятичленное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
Figure 00000007
Figure 00000008
и
Figure 00000009
шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
Figure 00000010
и
Figure 00000011
восьмичленное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
Figure 00000012
и
Figure 00000013
;
девятичленное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
Figure 00000014
Figure 00000015
и
Figure 00000016
;
десятичленное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
Figure 00000017
и
Figure 00000018
.
15. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что R выбран из водорода, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкила, гидрокси, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкокси, С1-4 алкокси-С1-4 алкила, сульфгидрила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилтио, амино, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкиламино, включающего моно-алкиламино или диалкиламино, альдегидной группы, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилацила, карбоксила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилацилокси, карбамоила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-4 алкиламида, С2-4 алкена, галогена, нитро и циано; причем замещенная группа неразветвленного или разветвленного С1-4 алкила выбрана из гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, фтора, хлора, брома, нитро и циано.
16. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 15, отличающийся тем, что R выбран из водорода, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкила, гидрокси, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкокси, сульфгидрила, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилтио, амино, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкиаламино, галогена, нитро и циано.
17. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 16, отличающийся тем, что R выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, фтора, хлора, брома, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси.
18. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IA:
Figure 00000019
где R11 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с фенилом, причем R11 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и C1-4 алкокси-С1-4 алкила.
19. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IB:
Figure 00000020
где R12 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с тиенилом, причем R12 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-С1-4 алкила.
20. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IC:
Figure 00000021
где R13 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с фенилом, причем R13 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, C1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-С1-4 алкила.
21. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой ID:
Figure 00000022
где R14 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с хинолилом, причем R14 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, C1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-С1-4 алкила.
22. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IE:
Figure 00000023
где R15 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с нафтилом, причем R15 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, C1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-C1-4 алкила.
23. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент выбран из:
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
24. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые соли выбраны из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, фосфата, нитрата, оксалата, фумарата, малеата, сукцината, цитрата, тартата, мезилата и р-толуолсульфоната.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент и/или фармацевтически приемлемые соли по любому из пп. 1-24 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
26. Применение по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и/или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-24 для приготовления лекарственного средства для регуляции иммунитета.
27. Применение по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и/или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-24 для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения рака.
28. Применение по п. 27, в котором рак выбран из меланомы, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака почки, рака печени, эпидермальной карциномы ротовой полости, рака шейки матки, коллоидной аденофибромы, рака поджелудочной железы, рака простаты и рака толстой кишки.
29. Способ получения по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента по любому из пп. 1-24, который включает в себя следующие стадии:
1) Паклитаксел-2' -О-сложный моноэфир алкандикарбоновой кислоты синтезируют с помощью жидкофазного синтеза.
2) Аналог мурамил дипептида синтезируют с помощью твердофазного или жидкофазного синтеза.
3) Конъюгаты аналога мурамил дипептида и паклитаксела синтезируют с помощью жидкофазного синтеза.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что стадия 1) способа получения паклитаксела-2'-О-сложного моноэфира алкандикарбоновой кислоты включает следующие стадии:
(1) Паклитаксел, алкандикарбоновой кислоты диангидрид и 4-N,N-диметилпиридин растворяют в пиридине и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре.
(2) Раствор пиридина разбавляют этилацетатом, после чего этилацетатный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором CuSO4 и Н2О.
(3) Наконец, этилацетатный слой отделяют и концентрируют в вакууме, к остатку добавляют избыток воды, выпадает белый осадок, затем белый осадок отфильтровывают и лиофилизируют с получением паклитаксел-2'-O- сложного моноэфира алкандикарбоновой кислоты.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что стадия 2) способа получения аналога мурамил дипептида включает следующие стадии:
1) Твердофазный синтез:
(1) Сначала промежуточный Fmoc-D-iso-Gln-OH синтезируют с помощью жидкофазного синтеза.
(2) Затем твердофазный носитель аминосмола Rink-Amide AM, Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-D-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Ala-COOH и карбоновую кислоту вводят в смолу с помощью твердофазного синтеза; Реакция конденсации представляет собой традиционную реакцию конденсации с образованием амида, реакция конденсации проводят путем добавления избыточного количества вышеуказанных трех аминокислот или любой карбоновой кислоты и любого конденсирующего агента HATU или HBTU, ВОР или PyBOP; после этого аналог мурамил дипептида получают путем выполнения стадий, включающих тщательную промывку смолы и отщепление продукта от смолы, и очистку сырого продукта.
2) Жидкофазный синтез:
(1) Сначала синтезируют промежуточные Boc-D-Glu(OBzl)-NH2 и Boc-Lys(Z)-NH2.
(2) Затем дипептидный фрагмент Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2 и трипептидный фрагмент R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2 синтезируют с помощью способа активной этерификации, и защитную группу Bzl удаляют действием уксуснокислого раствора бромоводородной кислоты или другой кислоты или основания, тетрапептид R-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2 синтезируют способом активной этерификации.
(3) Наконец, защитную группу Z удаляют с помощью смешанного раствора этилэфирата трифторида бора, трифторуксусной кислоты и этантиола (v/v/v=9:9:2) с получением сырого продукта, и очищают сырой продукт с получением аналога мурамил дипептида.
32. Способ по п. 31, где аминокислота Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-D-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Ala-COOH в твердофазном синтезе может быть заменена любой природной или искусственной аминокислотой.
33. Способ по п. 29, где способ получения конъюгатов аналога мурамил дипептида и паклитаксела включает следующие этапы:
1) Сначала паклитаксел-2'-O-сложный моноэфир алкандикарбоновой кислоты, HOSu и DIC с определенным молярным соотношением (2:1-1:2) растворяют в растворе диметилсульфоксида или N,N-диметилформамида или N-метилпирролидона, указанный раствор реагирует в течение 1-10 часов при температуре от -20 до +50°С.
2) Затем эквимолярные количества аналога мурамил дипептида добавляют в раствор диметилсульфоксида или N,N-диметилформамида или N-метилпирролидона, рН реакционной системы доводят до 6-8 с помощью слабощелочного реагента N-метилморфолина, реакция проводят в течение 1-10 часов, после завершения реакции получают конъюгат.
3) Наконец, любое вещество, выбранное из воды, метанола, этанола, диэтилового эфира, петролейного эфира и этилбутилового эфира добавляют в реакционный раствор, и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, после чего сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ или перекристаллизацией, и получают целевой продукт.
RU2016143162A 2010-05-27 2011-05-27 Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия RU2729419C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010184541.6 2010-05-27
CN201010184541 2010-05-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012157041/04A Division RU2604718C2 (ru) 2010-05-27 2011-05-27 Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016143162A true RU2016143162A (ru) 2018-12-18
RU2016143162A3 RU2016143162A3 (ru) 2020-01-23
RU2729419C2 RU2729419C2 (ru) 2020-08-06

Family

ID=45003329

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012157041/04A RU2604718C2 (ru) 2010-05-27 2011-05-27 Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия
RU2016143162A RU2729419C2 (ru) 2010-05-27 2011-05-27 Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012157041/04A RU2604718C2 (ru) 2010-05-27 2011-05-27 Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9085605B2 (ru)
EP (2) EP3239139B1 (ru)
JP (1) JP5922104B2 (ru)
KR (1) KR101477194B1 (ru)
CN (4) CN102964425B (ru)
RU (2) RU2604718C2 (ru)
WO (1) WO2011147330A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016026458A1 (zh) 2014-08-22 2016-02-25 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 一种肿瘤微环境特异激活的小分子靶向偶联体及其用途
CN104177474B (zh) * 2014-08-22 2017-09-15 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物及其用途
CN105732592A (zh) * 2014-12-06 2016-07-06 北京瑞都医药科技有限公司 一种大环多胺药物及其制备方法
CN105418732A (zh) * 2015-12-02 2016-03-23 烟台海安药物研发有限公司 多西紫杉醇维瑞肽偶合物及其制备方法
WO2017157213A1 (zh) * 2016-03-16 2017-09-21 深圳信立泰药业股份有限公司 多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物的制备及抗肿瘤作用
CN106188273A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 烟台海安药物研发有限公司 紫杉醇伐普肽偶合物及其制备方法
CN106589055B (zh) * 2016-11-03 2020-07-28 清华大学 取代的细胞酰二肽类化合物及其制备方法和用途
CN111465389B (zh) * 2017-09-07 2022-06-21 深圳信立泰药业股份有限公司 多西他赛共缀物的药物组合物及制备方法
CN111757888A (zh) * 2017-09-07 2020-10-09 深圳信立泰药业股份有限公司 多西紫杉醇共缀物在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用
TWI634902B (zh) * 2017-10-28 2018-09-11 醫療財團法人徐元智先生醫藥基金會亞東紀念醫院 Use of glucosamine peptide compounds for the treatment of abnormal liver metabolism
CN112321684B (zh) * 2020-11-03 2022-09-20 红河学院 紫杉醇-抗菌肽偶合物、合成方法、抑制癌症活性的应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5618996A (en) 1979-06-21 1981-02-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Muramyldipeptide derivative
JPS5920297A (ja) 1982-07-27 1984-02-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ムラミルジペプチド誘導体
FR2546756B1 (fr) 1983-06-03 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives immunostimulants, leur preparation et leur application comme medicament
GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
RU2083588C1 (ru) 1995-09-11 1997-07-10 Безруков Михаил Васильевич Способ получения мурамилпептидов
MXPA01008699A (es) 1999-02-24 2002-06-21 Uab Research Foundation Derivados de taxano para terapia de cancer dirigida. .
NZ514406A (en) 2000-02-02 2005-01-28 Univ Florida State Res Found C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
WO2001057029A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
US6596737B2 (en) 2000-02-02 2003-07-22 Fsu Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
CN100522995C (zh) 2003-10-22 2009-08-05 中国医学科学院药物研究所 胞壁酰-丙氨酰-d-异谷氨酰胺衍生物、制法和其药物组合物与用途
DE102004027169B4 (de) 2004-06-03 2008-10-02 Daimler Ag Kraftfahrzeugfront mit Mitten-Abdeckung im Spoilerbereich zum verbesserten Kollisionsschutz von Fußgängern
CN1712399B (zh) * 2004-06-24 2010-08-11 中国医学科学院药物研究所 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途
US20060216767A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Saladax Biomedical Inc. Docetaxel immunoassay
CN1687043A (zh) * 2005-04-04 2005-10-26 上海三维制药有限公司 一种紫杉醇及其类似物的制备方法
CN103285392A (zh) * 2005-04-26 2013-09-11 卫材R&D管理株式会社 用于癌症免疫疗法的组合物和其用途
JP4779423B2 (ja) 2005-04-26 2011-09-28 パナソニック株式会社 振動型圧電加速度センサ素子とこれを用いた振動型圧電加速度センサ
US7517485B2 (en) 2005-06-03 2009-04-14 Protective Industries, Inc. Liquid vinyl injection molding method and apparatus
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CA2631704A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
CN100593024C (zh) * 2006-06-12 2010-03-03 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法
JP2009543865A (ja) * 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
CN101209350B (zh) 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
ES2606505T3 (es) * 2007-01-12 2017-03-24 Ab Science Tratamiento de combinación de cánceres sólidos con antimetabolitos e inhibidores de tirosina quinasa
ES2353653T3 (es) 2007-03-06 2011-03-03 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Método para determinar la cantidad de taxano conjugado en conjugados de ácido poliglutámico-taxano.
WO2009111271A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Nitto Denko Corporation Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer
CN102149391A (zh) * 2008-04-01 2011-08-10 医莱特塞拉普缇克丝有限公司 用于治疗肿瘤疾病的组合物和方法
CA2739757C (en) 2008-10-07 2016-07-05 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Hpma - docetaxel or gemcitabine conjugates and uses therefore
CZ303072B6 (cs) 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130042501A (ko) 2013-04-26
JP2013529218A (ja) 2013-07-18
EP2612857B1 (en) 2017-07-26
US9085605B2 (en) 2015-07-21
CN102964425B (zh) 2016-02-24
WO2011147330A1 (zh) 2011-12-01
CN103204901B (zh) 2016-03-09
CN103183724B (zh) 2015-01-14
EP3239139A1 (en) 2017-11-01
JP5922104B2 (ja) 2016-05-24
RU2016143162A3 (ru) 2020-01-23
RU2604718C2 (ru) 2016-12-10
CN102725278B (zh) 2015-06-24
EP2612857A1 (en) 2013-07-10
EP3239139B1 (en) 2020-10-28
CN103204901A (zh) 2013-07-17
RU2012157041A (ru) 2014-07-10
CN103183724A (zh) 2013-07-03
KR101477194B1 (ko) 2014-12-29
EP2612857A4 (en) 2014-07-23
US20130143826A1 (en) 2013-06-06
CN102964425A (zh) 2013-03-13
RU2729419C2 (ru) 2020-08-06
CN102725278A (zh) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016143162A (ru) Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия
CN103694238B (zh) No供体型苦参碱衍生物、其制备方法及医药用途
Barlos et al. Efficient" one-pot" synthesis of N-tritylamino acids
JP6871858B2 (ja) 抗体薬物コンジュゲート
AU5433096A (en) Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
JPWO2010104169A1 (ja) フルオレン化合物
RU97100718A (ru) Новые соединения, способы их получения и противоопухолевые средства
CN113087712B (zh) L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法
EP4643884A1 (en) Antibody-drug conjugate from n-haloalkyl substituted camptothecin derivative
AU2009249795A1 (en) Novel dual targeting antitumoural conjugates
JP2021518847A (ja) アマニチン類抗体複合物
CA3255143A1 (en) Intermediate used for fapi synthesis, preparation method therefor and application thereof
WO2009124468A1 (zh) 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用
JP4805917B2 (ja) 細胞分裂阻害剤として７位にて環状ペプチドと接合したカンプトテシン
JP2022519002A (ja) 酸法による抗体薬物複合体中間体の調製方法及びその応用
US11203602B2 (en) Thioester prodrugs of macrocycles as inhibitors of histone deacetylases
JP5176241B2 (ja) デンドリックポリアミドアミンフタロシアニン誘導体
JP2009534449A (ja) １，４−ナフトキノン系化合物、該化合物を含んでなる組成物、およびこれらの化合物の抗がん剤としての使用
US5605904A (en) Ellipticine derivative and process for preparing the same
EP0859786A1 (en) Peptide derivatives of dolastatin 15 and their use
CN103304575A (zh) 新藤黄酸衍生物、其制备方法及医药用途
CN116535395B (zh) 2h-吲唑-7-甲酰胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN114605493B (zh) 一种抗体偶联药物中间体set0526的合成方法
JP6707783B2 (ja) ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法
RU98112122A (ru) Антагонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (лг-рф) (варианты), способ их получения (варианты), фармакологическая композиция, содержащая указанные антагонисты, способ получения указанных антагонистов, применение антагонистов для получения лекарственных препаратов и способ приготовления лекарственных средств