RU2017106945A - Пептиды, применимые для лечения злокачественной опухоли - Google Patents
Пептиды, применимые для лечения злокачественной опухоли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017106945A RU2017106945A RU2017106945A RU2017106945A RU2017106945A RU 2017106945 A RU2017106945 A RU 2017106945A RU 2017106945 A RU2017106945 A RU 2017106945A RU 2017106945 A RU2017106945 A RU 2017106945A RU 2017106945 A RU2017106945 A RU 2017106945A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pro
- paragraphs
- arg
- malignant tumor
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims 40
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 140
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 40
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 30
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 25
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 24
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 claims 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 17
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 claims 16
- -1 1,2-dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims 14
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 claims 13
- 108010088350 Lactate Dehydrogenase 5 Proteins 0.000 claims 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 claims 12
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 claims 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 11
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 claims 10
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 8
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 7
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 claims 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 7
- AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N 0.000 claims 6
- NQIHMZLGCZNZBN-PXNSSMCTSA-N Trp-Trp Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N)C(O)=O)=CNC2=C1 NQIHMZLGCZNZBN-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 6
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 claims 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 5
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 5
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 5
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 claims 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 5
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 5
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 5
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[2-(diaminomethylidene)hydrazinyl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(=N)NN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 3
- NNWQLZWAZSJGLY-VKHMYHEASA-N (2s)-2-azaniumyl-4-azidobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCN=[N+]=[N-] NNWQLZWAZSJGLY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 3
- JASNXOXPNZWQRV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-naphthalen-2-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)N)=CC=C21 JASNXOXPNZWQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims 2
- SGFJAJFBGVAOFW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-[[3-[(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)amino]-3-oxopropyl]amino]-4-oxobutyl]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1NC(=O)CCNC(=O)CCCC1=CC=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 SGFJAJFBGVAOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 claims 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims 1
- 229940122261 Lactate dehydrogenase A inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
- C12N9/1077—Pentosyltransferases (2.4.2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
- C12Y204/02—Pentosyltransferases (2.4.2)
- C12Y204/0203—NAD+ ADP-ribosyltransferase (2.4.2.30), i.e. tankyrase or poly(ADP-ribose) polymerase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/10—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a tag for extracellular membrane crossing, e.g. TAT or VP22
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
Claims (280)
1. Циклическое соединение, способное модулировать активность поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1), причем соединение содержит фрагмент согласно формуле 1 или его соль, производное, пролекарство или миметик:
где X1 представляет собой пептидный фрагмент, способный ингибировать расщепление PARP-1;
где Х2 может отсутствовать или присутствовать; если Х2 присутствует, Х2 выбран из Val или Ser;
где один из Х3 и Х4 выбран из Trp-Trp и Ar1-Ar2;
где другой из Х3 и Х4 выбран из Arg-Arg, Gpa-Gpa, Нса-Нса и Ar3-Ar4; и
где
Нса представляет аминокислотный остаток гомоцистеиновой кислоты;
Gpa представляет аминокислотный остаток гуанидинофенилаланина;
каждый из Ar1, Ar2, Ar3 и Ar4 представляет аминокислотный остаток, характеризующийся арильной боковой цепью, причем арильные боковые цепи независимо выбраны из необязательно замещенной нафтильной группы, необязательно замещенной 1,2-дигидронафтильной группы и необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы; и
Aza представляет аминокислотный остаток азидо-гомоаланина.
2. Циклическое соединение по п. 1, содержащее по меньшей мере один метящий фрагмент.
3. Циклическое соединение по п. 2, в котором по меньшей мере один метящий фрагмент содержит флуоресцентную метку.
4. Циклическое соединение по любому предыдущему пункту, причем соединение представляет собой соединение, состоящее из:
Цикло-[Х1-Х2-Х3-Х4-Х3-Х4-Х3]
или представляет собой его соль, производное, пролекарство или миметик.
5. Циклическое соединение по любому предыдущему пункту, где X1 выбран из SEQ ID NO: 21 (формула 2), SEQ ID NO: 22 (формула 3), SEQ ID NO: 23 (формула 4) и SEQ ID NO: 24 (формула 5):
где оба X5 и X7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие кислотные боковые цепи, или где оба Х5 и Х7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие основные боковые цепи;
где каждый из аминокислотных остатков, несущих кислотные боковые цепи, независимо выбран из Glu, Aza и Нса; и
где Х6 выбран из Gly, Ala, MeGly и (СН2)3;
где каждый из Х8 и Х9 независимо выбран из Asp и Glu;
где X11 выбран из Asp и Glu;
где Х12 выбран из Asp, остатка N-алкила аспарагиновой кислоты и остатка N-арила аспарагиновой кислоты, Glu, остатка N-алкила глутаминовой кислоты и остатка N-арила глутаминовой кислоты;
где X13 выбран из Gly, остатка N-алкила глицина и остатка N-арила глицина;
при условии, что, если X12 представляет собой Asp, X13 представляет собой остаток N-алкила глутаминовой кислоты или остаток N-арила глутаминовой кислоты.
6. Циклическое соединение по п. 5, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 21 (формула 2).
7. Циклическое соединение по п. 6, где Х5 представляет собой Glu.
8. Циклическое соединение по п. 6, где Х5 представляет собой Нса.
9. Циклическое соединение по любому из пп. 6-8, где Х7 представляет собой Glu или Нса.
10. Циклическое соединение по п. 6, где X1 выбран из:
i. SEQ ID NO: 2 -Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-;
ii. SEQ ID NO: 4 -Pro-Glu-Gly-Pro-Glu-Pro-;
iii. SEQ ID NO: 25 -Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-;
iv. SEQ ID NO: 26 -Pro-Hca-MeGly-Pro-Hca-Pro-;
v. SEQ ID NO: 27 -Pro-Aza-MeGly-Pro-Aza-Pro-;
vi. SEQ ID NO: 28 -Pro-Hca-Gly-Pro-Aza-Pro-;
vii. SEQ ID NO: 41 -Pro-Aza-Gly-Pro-Hca-Pro-; и
viii. SEQ ID NO: 42 -Pro-Aza-Gly-Pro-Aza-Pro.
11. Циклическое соединение по п. 10, где X1 представляет собой -Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro- (SEQ ID NO: 2).
12. Циклическое соединение по п. 10, где X1 представляет собой -Pro-Glu-Gly-Pro-Glu-Pro- (SEQ ID NO: 4).
13. Циклическое соединение по п. 5, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 22 (формула 3), где Х8 представляет собой Asp, и где Х9 представляет собой Asp.
14. Циклическое соединение по п. 5, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 24 (формула 5).
15. Циклическое соединение по п. 14, где X11 представляет собой Asp, и Х12 представляет собой Asp или остаток N-алкила аспарагиновой кислоты.
16. Циклическое соединение по п. 15, где X1 представляет собой -Gly-Asp-Glu-Val-NMeAsp-MeGly-Val (SEQ ID NO: 29), где NMeAsp представляет собой остаток N-метила аспарагиновой кислоты.
17. Циклическое соединение по любому предыдущему пункту, где присутствует Х2, и где Х2 представляет собой Val.
18. Циклическое соединение по любому предыдущему пункту, где Х3 выбран из Trp-Trp и Ar1-Ar2 и где Х4 выбран из Arg-Arg, Gpa-Gpa и Нса-Нса.
19. Циклическое соединение по п. 18, где Х3 представляет собой Trp-Trp.
20. Циклическое соединение по любому из пп. 1-18, где Х3 представляет собой Ar1-Ar2.
21. Циклическое соединение по п. 20, где Ar1 и/или Ar2 содержит необязательно замещенную нафтильную группу.
22. Циклическое соединение по п. 21, где Ar1 и/или Ar2 представляет собой аминокислотный остаток гамма-[2-(1-сульфонил-5-нафтил)-аминоэтиламида глутаминовой кислоты ("Eda").
23. Циклическое соединение по любому из пп. 18-22, где Х4 представляет собой Arg-Arg, Gpa-Gpa или Нса-Нса.
24. Циклическое соединение по любому из пп. 1-17, где Х3 представляет собой Ar1-Ar2, и Х4 представляет собой Ar3-Ar4.
25. Циклическое соединение по п. 24, где каждый из Ar1 и Ar2 представляет собой Eda, и где каждый из Ar3 и Ar4 представляет собой Nap, где "Nap" представляет аминокислотный остаток 3-амино-3-(-2-нафтил)-пропионовой кислоты.
26. Циклическое соединение по любому из пп. 1-4, где X1 характеризуется следующей структурой или представляет собой производное следующей структуры:
27. Циклическое соединение по любому из пп. 1-4, где X1 характеризуется следующей структурой или представляет собой производное следующей структуры:
28. Циклическое соединение по п. 5, где циклическое соединение выбрано из следующего:
i. цикло-[Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-Val-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp] (SEQ ID NO: 15);
ii. цикло-[Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-Val-Trp-Trp-Gpa-Gpa-Trp-Trp-Gpa-Gpa-Trp-Trp] (SEQ ID NO: 16);
iii. цикло-[Pro-Glu-Gly-Pro-Glu-Pro-Val-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp] (SEQ ID NO: 19);
iv. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-Val-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp] (SEQ ID NO: 20);
v. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-Val-Trp-Trp-Gpa-Gpa-Tq5-Trp-Gpa-Gpa-Trp-Trp] (SEQ ID NO: 30);
vi. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-Ser-Nap-Nap-Arg-Arg-Nap-Nap-Arg-Arg-Nap-Nap] (SEQ ID NO: 31);
vii. цикло-[Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-Val-Eda-Eda-Arg-Arg-Eda-Eda-Arg-Arg-Eda-Eda] (SEQ ID NO: 32);
viii. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Aza-Pro-Val-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp] (SEQ ID NO: 33);
ix. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-Val-Nap-Nap-Hca-Hca-Nap-Nap-Hca-Hca-Nap-Nap] (SEQ ID NO: 34);
x. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Aza-Pro-Val-Nap-Nap-Hca-Hca-Nap-Nap-Hca-Hca-Nap-Nap] (SEQ ID NO: 35);
xi. цикло-[Pro-Aza-MeGly-Pro-Aza-Pro-Val-Nap-Nap-Hca-Hca-Nap-Nap-Hca-Hca-Nap-Nap] (SEQ ID NO: 36);
xii. цикло-[Gly-Asp-Glu-Val-MeAsp-MeGly-Val-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp] (SEQ ID NO: 40);
xiii. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-Val-Arg-Arg-Nap-Nap-Arg-Arg-Nap-Nap-Arg-Arg] (SEQ ID NO: 43);
xiv. цикло-[Pro-Aza-Gly-Pro-Aza-Pro-Ser-Arg-Arg-Nap-Nap-Arg-Arg-Nap-Nap-Arg-Arg] (SEQ ID NO: 44);
xv. цикло-[Pro-Aza-Gly-Pro-Aza-Pro-Ser-Gpa-Gpa-Nap-Nap-Gpa-Gpa-Nap-Nap-Gpa-Gpa] (SEQ ID NO: 45);
xvi. цикло-[Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-Ser-Eda-Eda-Nap-Nap-Eda-Eda-Nap-Nap-Eda-Eda] (SEQ ID NO: 46);
xvii. цикло-[Pro-Aza-Gly-Pro-Aza-Pro-Ser-Eda-Eda-Nap-Nap-Eda-Eda-Nap-Nap-Eda-Eda] (SEQ ID NO: 47);
xviii. цикло-[Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-Ser-Eda-Eda-Nap-Nap-Eda-Eda-Nap-Nap-Eda-Eda] (SEQ ID NO: 48); и
xix. его производные;
где "Nap" представляет аминокислотный остаток 3-амино-3-(-2-нафтил)-пропионовой кислоты.
29. Циклическое соединение, по существу, как описано выше в настоящем документе.
30. Соединение для применения в модуляции активности поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1), причем соединение содержит фрагмент согласно формуле 6:
где каждый из Х14 и Х16 независимо выбран из аминокислотного остатка, несущего боковую цепь, нафтильной группы, несущей заместитель, 1,2-дигидронафтильной группы, несущей заместитель, 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы, несущей заместитель, и пропильной группы, несущей заместитель, где каждая боковая цепь или заместитель содержит кислотную функциональную группу; и
где X15 выбран из Gly, Ala, MeGly и (CH2)3.
31. Соединение по п. 30, где каждый из Х14 и Х16 представляет собой аминокислотные остатки.
32. Соединение по п. 31, где по меньшей мере один из X14 и X16 представляет собой Asp.
33. Соединение по п. 31, где Х14 и/или Х16 содержит группу сульфоновой кислоты.
34. Соединение по любому из пп. 30-33, причем соединение представляет собой циклическое пептидное соединение, содержащее в общем 16-18 структурных единиц, где каждая структурная единица представляет собой аминокислотный остаток, необязательно замещенную нафтильную группу, необязательно замещенную 1,2-дигидронафтильную группу и необязательно замещенную 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу или необязательно замещенную пропильную группу.
35. Соединение по любому из пп. 30-34, содержащее структуру согласно формуле 8:
где X17 представляет собой фрагмент согласно формуле 6; и
где Х2, Х3 и Х4 являются такими, как определено по п. 1, и необязательно где Х3 и Х4 являются такими, как определено по п. 18.
36. Соединение по любому из пп. 30-35, содержащее метящий фрагмент.
37. Соединение, содержащее анионный фрагмент, способный модулировать активность поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1, по существу, как описано выше в настоящем документе.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно определению по любому предыдущему пункту и фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, содержащая дополнительное терапевтическое средство.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
41. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу.
42. Соединение по любому из пп. 1-37 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 38-41 для применения в медицине.
43. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 42, причем соединение или композиция предусмотрены для применения в лечении злокачественной опухоли.
44. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 43, причем соединение или композиция подлежат введению с дополнительным терапевтическим средством.
45. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 44, причем дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
46. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 43-45, причем соединение или композиция подлежат применению в схеме лечения, дополнительно предусматривающей применение лучевой терапии и/или операции.
47. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 43-46, где злокачественная опухоль включает в себя одно или несколько из следующего: злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль толстой и прямой кишки, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль пищевода, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная меланома, нейробластома, лейкоз, лимфома, саркома или глиома.
48. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 43-47, где злокачественная опухоль содержит злокачественные клетки, в которых PARP-1 подвержена положительной регуляции относительно незлокачественных клеток.
49. Применение соединения по любому из пп. 1-37 в производстве лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
50. Применение соединения по любому из пп. 1-37 для модуляции активности поли(ADP-рибоза)-полимеразы in vitro.
51. Способ лечения злокачественной опухоли, причем способ предусматривает введение пациенту соединения по любому из пп. 1-37 или фармацевтической композиции по любому из пп. 38-41.
52. Способ по п. 51, дополнительно предусматривающий введение пациенту ингибитора аэробного гликолиза.
53. Способ по п. 51 или 52, дополнительно предусматривающий применение одного или нескольких из химиотерапии, лучевой терапии и операции.
54. Способ по любому из пп. 51-53, при котором соединение содержит метящий фрагмент, и причем способ предусматривает стадию обнаружения соединения.
55. Способ по любому из пп. 51-54, при котором злокачественная опухоль включает в себя одно или несколько из следующего: злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль толстой и прямой кишки, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль пищевода, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная меланома, нейробластома, лейкоз, лимфома, саркома или глиома.
56. Способ по любому из пп. 51-55, при котором злокачественная опухоль содержит злокачественные клетки, в которых PARP-1 подвержена положительной регуляции относительно незлокачественных клеток.
57. Способ анализа, причем способ предусматривает:
i. приведение клеток в контакт с соединением по любому из пп. 1-36; и
ii. обнаружение соединения.
58. Способ по п. 57, при котором клетки содержат по меньшей мере одну злокачественную клетку.
59. Способ по п. 57 или 58, причем способ предусматривает анализ вестерн-блоттинг.
60. Способ по любому из пп. 57-59, где стадия (ii) предусматривает обнаружение флуоресценции.
61. Соединение, способное модулировать активность поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), причем соединение содержит фрагмент согласно формуле 1 или его соль, производное, пролекарство или миметик:
где X1 представляет собой пептидный фрагмент, способный ингибировать расщепление PARP-1;
где Х2 может отсутствовать или присутствовать; если Х2 присутствует, Х2 выбран из Val или Ser;
где один из Х3 и Х4 выбран из Trp-Trp и Ar1-Ar2;
где другой из Х3 и Х4 выбран из Arg-Arg, Gpa-Gpa, Нса-Нса и Ar3-Ar4; и
где
Нса представляет аминокислотный остаток гомоцистеиновой кислоты;
Gpa представляет аминокислотный остаток гуанидинофенилаланина;
каждый из Ar1, Ar2, Ar3 и AR4 представляет аминокислотный остаток, характеризующийся арильной боковой цепью, причем арильные боковые цепи независимо выбраны из необязательно замещенной нафтильной группы, необязательно замещенной 1,2-дигидронафтильной группы и необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы; и
Aza представляет аминокислотный остаток азидо-гомоаланина.
62. Соединение по п. 61, содержащая по меньшей мере один метящий фрагмент.
63. Соединение по п. 61 или 62, где X1 выбран из SEQ ID NO: 21 (формула 2), SEQ ID NO: 22 (формула 3), SEQ ID NO: 23 (формула 4) и SEQ ID NO: 24 (формула 5):
где оба X5 и X7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие кислотные боковые цепи, или где оба Х5 и Х7 представляют собой аминокислотные остатки, несущие основные боковые цепи;
где каждый из аминокислотных остатков, несущих кислотные боковые цепи, независимо выбран из Glu, Aza и Нса; и
где Х6 выбран из Gly, Ala, MeGly и (СН2)3;
где Х8 и Х9 каждый независимо выбран из Asp и Glu;
где X11 выбран из Asp и Glu;
где X12 выбран из Asp, остатка N-алкила аспарагиновой кислоты и остатка N-арила аспарагиновой кислоты, Glu, остатка N-алкила глутаминовой кислоты и остатка N-арила глутаминовой кислоты;
где X13 выбран из Gly, остатка N-алкила глицина и остатка N-арила глицина;
при условии, что, если Х12 представляет собой Asp, X13 представляет собой остаток N-алкила глутаминовой кислоты или остаток N-арила глутаминовой кислоты.
64. Соединение по п. 63, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 21 (формула 2).
65. Соединение по п. 64, где Х5 представляет собой Glu или Нса и/или Х7 представляет собой Glu или Нса.
66. Соединение по п. 64, где X1 выбран из:
i. SEQ ID NO: 2 -Pro-Arg-Gly-Pro-Arg-Pro-;
ii. SEQ ID NO: 4 -Pro-Glu-Gly-Pro-Glu-Pro-;
iii. SEQ ID NO: 25 -Pro-Hca-Gly-Pro-Hca-Pro-;
iv. SEQ ID NO: 26 -Pro-Hca-MeGly-Pro-Hca-Pro-;
v. SEQ ID NO: 27 -Pro-Aza-MeGly-Pro-Aza-Pro-;
vi. SEQ ID NO: 28 -Pro-Hca-Gly-Pro-Aza-Pro-;
vii. SEQ ID NO: 41 -Pro-Aza-Gly-Pro-Hca-Pro-; и
viii. SEQ ID NO: 42 -Pro-Aza-Gly-Pro-Aza-Pro.
67. Соединение по п. 66, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 22 (формула 3), X8 представляет собой Asp, и X9 представляет собой Asp; или где X1 представляет собой SEQ ID NO: 24 (формула 5).
68. Соединение по п. 63, где X1 представляет собой SEQ ID NO: 24 (формула 5), X11 представляет собой Asp, и X12 представляет собой Asp или остаток N-алкила аспарагиновой кислоты.
69. Соединение по п. 68, где X1 представляет собой -Gly-Asp-Glu-Val-NMeAsp-MeGly-Val (SEQ ID NO: 29), и где NMeAsp представляет собой остаток N-метила аспарагиновой кислоты.
70. Соединение по любому предыдущему пункту, где присутствует Х2, и где Х2 представляет собой Val.
71. Соединение по любому из пп. 61-70, где Х3 выбран из Trp-Trp и Ar1-Ar2, и где Х4 выбран из Arg-Arg, Gpa-Gpa и Нса-Нса.
72. Соединение по п. 71, где Ar1 и/или Аr2 содержит необязательно замещенную нафтильную группу.
73. Соединение по п. 72, где Ar1 и/или Ar2 представляет собой аминокислотный остаток гамма-[2-(1-сульфонил-5-нафтил)-аминоэтиламида глутаминовой кислоты ("Eda").
74. Соединение по любому из пп. 71-73, где Х4 представляет собой Arg-Arg, Gpa-Gpa или Нса-Нса.
75. Соединение по любому из пп. 61-70, где Х3 представляет собой Ar1-Ar2, и Х4 представляет собой Ar3-Ar4.
76. Соединение по п. 75, где каждый из Ar1 и Ar2 представляет собой Eda, и где каждый Ar3 и Ar4 представляет собой Nap, где "Nap" представляет аминокислотный остаток 3-амино-3-(-2-нафтил)-пропионовой кислоты.
77. Соединение для применения в модуляции активности поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), причем соединение содержит фрагмент согласно формуле 6:
где каждый из X14 и X16 независимо выбран из аминокислотного остатка, несущего боковую цепь, нафтильной группы, несущей заместитель, 1,2-дигидронафтильной группы, несущей заместитель, 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы, несущей заместитель, и пропильной группы, несущей заместитель, где каждая боковая цепь или заместитель содержит кислотную функциональную группу; и
где X15 выбран из Gly, Ala, MeGly и (CH2)3.
78. Соединение по п. 77, где каждый из Х14 и Х16 представляет собой аминокислотные остатки.
79. Соединение по п. 78, где по меньшей мере один из Х14 и Х16 представляет собой Asp.
80. Соединение по п. 79, где X14 и/или X16 содержит группу сульфоновой кислоты.
81. Соединение по любому из пп. 77-80, причем соединение представляет собой пептидное соединение, содержащее в общем 16-18 структурных единиц, где каждая структурная единица представляет собой аминокислотный остаток, необязательно замещенную нафтильную группу, необязательно замещенную 1,2-дигидронафтильную группу и необязательно замещенную 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу или необязательно замещенную пропильную группу.
82. Соединение по любому из пп. 77-81, содержащее структуру согласно формуле 8:
где X17 представляет собой фрагмент согласно формуле 6; и
где Х2, Х3 и Х4 являются такими, как определено по п. 61, и необязательно где Х3 и Х4 являются такими, как определено по п. 71.
83. Соединение по любому из пп. 77-82, содержащее метящий фрагмент.
84. Соединение, содержащее анионный фрагмент, способный модулировать активность поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы А (LDHA), по существу, как описано выше в настоящем документе.
85. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 61-84 и фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
86. Фармацевтическая композиция по п. 85, содержащая дополнительное терапевтическое средство.
87. Фармацевтическая композиция по п. 86, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
88. Фармацевтическая композиция по п. 87, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу.
89. Соединение по любому из пп. 61-84 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 85-88 для применения в медицине.
90. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 89, причем соединение или композиция предусмотрены для применения в лечении злокачественной опухоли.
91. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 90, причем соединение или композиция подлежат введению с дополнительным терапевтическим средством.
92. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 91, причем дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор аэробного гликолиза.
93. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по любому из пп. 90-92, причем соединение или композиция подлежат применению в схеме лечения, дополнительно предусматривающей применение лучевой терапии и/или операции.
94. Применение соединения по любому из пп. 61-84 в производстве лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
95. Применение соединения по любому из пп. 61-84 для модуляции активности поли(ADP-рибоза)-полимеразы и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA) in vitro.
96. Способ лечения злокачественной опухоли, причем способ предусматривает введение пациенту соединения по любому из пп. 61-64 или фармацевтической композиции по любому из пп. 85-88.
97. Способ по п. 96, дополнительно предусматривающий введение пациенту ингибитора аэробного гликолиза.
98. Способ по п. 96 или 97, дополнительно предусматривающий применение одного или нескольких из химиотерапии, лучевой терапии и операции.
99. Способ по любому из пп. 96-98, при котором соединение содержит метящий фрагмент, и причем способ предусматривает стадию обнаружения соединения.
100. Способ анализа, причем способ предусматривает:
i. приведение клеток в контакт с соединением по любому из пп. 61-83; и
ii. обнаружение соединения.
101. Способ по п. 100, при котором клетки содержат по меньшей мере одну злокачественную клетку.
102. Способ по п. 100 или 101, причем способ предусматривает анализ вестерн-блоттинг.
103. Способ по любому из пп. 100-102, при котором стадия (ii) предусматривает обнаружение флуоресценции.
104. Соединение, способное модулировать активность поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и/или лактатдегидрогеназы A (LDHA), причем соединение содержит фрагмент согласно формуле 1 или его соль, производное, пролекарство или миметик:
где X1 представляет собой фрагмент, способный ингибировать расщепление PARP-1;
где Х2 может отсутствовать или присутствовать; если Х2 присутствует, Х2 выбран из Val или Ser;
где один из Х3 и Х4 выбран из Trp-Trp и Ar1-Ar2;
где другой из Х3 и Х4 выбран из Arg-Arg, Gpa-Gpa, Нса-Нса и Ar3-Ar4; и
где
Нса представляет аминокислотный остаток гомоцистеиновой кислоты;
Gpa представляет аминокислотный остаток гуанидинофенилаланина;
Ar1, Ar2, Ar3 и Ar4 каждый представляет аминокислотный остаток, характеризующийся арильной боковой цепью, причем арильные боковые цепи независимо выбраны из необязательно замещенной нафтильной группы, необязательно замещенной 1,2-дигидронафтильной группы и необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группы;
Aza представляет аминокислотный остаток азидо-гомоаланина; и
где X1 характеризуется структурой или представляет собой производное структур или:
а)
; или
b)
105. Соединение по п. 104, содержащее по меньшей мере один метящий фрагмент.
106. Соединение по п. 105, в котором по меньшей мере один метящий фрагмент содержит флуоресцентную метку.
107. Соединение по любому из пп. 104-106, причем соединение представляет собой соединение, состоящее из:
Цикло-[Х1-Х2-Х3-Х4-Х3-Х4-Х3]
или представляет собой его соль, производное, пролекарство или миметик.
108. Соединение по любому из пп. 104-107, причем соединение представляет собой миметик, в котором группы NH одной или нескольких пептидных связей замещены группами СН2.
109. Соединение по любому из пп. 104-108, причем соединение представляет собой миметик, в котором один или несколько аминокислотных остатков замещены арильной группой.
110. Соединение по п. 109, в котором арильная группа представляет собой нафтильную группу.
111. Соединение по любому из пп. 104-110, причем соединение представляет собой миметик, в котором один или несколько аминокислотных остатков замещены необязательно замещенной нафтильной группой, необязательно замещенной 1,2-дигидронафтильной группой, необязательно замещенной 1,2,3,4-тетрагидронафтильной группой, несущей заместитель, или необязательно замещенной пропильной группой.
112. Соединение по любому из пп. 104-111, причем соединение представляет собой соединение-миметик, содержащее заместители, выбранные из групп, которые образуют боковые цепи любой из 23 протеиногенных аминокислот.
113. Соединение по п. 112, причем соединение представляет собой соединение-миметик, характеризующееся 50% аминокислотных остатков или меньше, замещенными группами.
114. Соединение по любому из пп. 103-113, дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
115. Соединение по п. 114, где ингибитор аэробного гликолиза представляет собой 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
116. Соединение по любому из пп. 103-115 для применения в медицине.
117. Соединение по п. 116, где композиция предусмотрена для применения в лечении злокачественной опухоли.
118. Соединение для лечения злокачественной опухоли, содержащее агонист поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и ингибитор лактатдегидрогеназы A (LDHA).
119. Соединение по п. 118, в котором агонист PARP-1 и ингибитор LDHA представляет собой отдельное терапевтическое средство.
120. Соединение по п. 118 или 119, причем соединение способно связываться и/или защищать область DEVD или GDEVDG в PARP-1 от расщепления.
121. Соединение по любому из пп. 118-120, причем соединение содержит пептид, характеризующийся 16-18 аминокислотами, или его соль, производное, пролекарство или миметик.
122. Соединение по п. 121, содержащее аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 15 или SEQ ID NO: 16.
123. Соединение по п. 121 или 122, в котором пептид содержит последовательность из 4-6 аминокислот, которая связывается с областью DEVD или GDEVDG в PARP-1 и/или ингибирует расщепление PARP.
124. Соединение по любому из пп. 118-123, причем соединение представляет собой соединение по пп. 1-36, и пп. 61-83, и пп. 104-113.
125. Соединение по любому из пп. 118-124, содержащее или дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
126. Соединение по п. 125, в котором ингибитор аэробного гликолиза содержит 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
127. Соединение по пп. 118-126, дополнительно содержащее фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
128. Соединение по любому из пп. 118-127, причем соединение используют в схеме лечения, дополнительно предусматривающей применение лучевой терапии и/или операции.
129. Соединение по любому из пп. 118-128, где злокачественная опухоль включает в себя одно или несколько из следующего: злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль толстой и прямой кишки, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль пищевода, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная меланома, нейробластома, лейкоз, лимфома, саркома или глиома.
130. Соединение по любому из пп. 118-129, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
131. Применение соединения по любому из пп. 118-130 в производстве лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
132. Комбинированная терапия для лечения злокачественной опухоли, содержащая первое терапевтическое средство, содержащее агонист поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) и/или ингибитор лактатдегидрогеназы A (LDHA), и второе терапевтическое средство, содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
133. Комбинация по п. 132, где первое и второе терапевтические средства предусмотрены для совместного введения.
134. Комбинация по п. 132 или 133, в которой соединение способно связываться и/или защищать область DEVD или GDEVDG в PARP-1 от расщепления.
135. Комбинация по любому из пп. 132-134, в которой соединение содержит пептид, характеризующийся 16-18 аминокислотами, или его соль, производное, пролекарство или миметик.
136. Комбинация по п. 135, содержащая аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 30.
137. Комбинация по п. 135 или 136, в которой пептид содержит последовательность из 4-6 аминокислот, которая связывается с областью DEVD или GDEVDG в PARP-1 и/или ингибирует расщепление PARP.
138. Комбинация по любому из пп. 132-137, причем комбинация содержит соединение по пп. 1-36, и пп. 61-83, и пп. 104-113.
139. Комбинация по пп. 132-138, в которой ингибитор аэробного гликолиза содержит 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
140. Комбинация по пп. 132-139, в которой первое и второе терапевтические средства дополнительно содержат фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
141. Комбинация по любому из пп. 132-140, причем комбинацию используют в схеме лечения, дополнительно предусматривающей применение лучевой терапии и/или операции.
142. Комбинация по любому из пп. 132-141, где злокачественная опухоль включает в себя одно или несколько из следующего: злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль толстой и прямой кишки, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль пищевода, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная меланома, нейробластома, лейкоз, лимфома, саркома или глиома.
143. Комбинация по любому из пп. 132-142, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
144. Применение комбинации по любому из пп. 132-143 в производстве лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
145. Соединение для лечения злокачественной опухоли, содержащее агонист поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1) или конкурентный ингибитор протеазы PARP-1, причем соединение содержит фрагмент в общем из 5 или 6 аминокислотных остатков или его соль, производное, пролекарство или миметик, причем фрагмент содержит или:
i. второе и пятое положения аминокислотных остатков, содержащие любые основные природные или не встречающиеся в природе аминокислотные остатки, характеризующиеся боковой цепью, которая способна характеризоваться положительным зарядом при физиологическом рН; или
ii. второе и пятое положения аминокислотных остатков, содержащие любые кислотные природные или не встречающиеся в природе аминокислотные остатки, характеризующиеся боковой цепью, которая способна характеризоваться отрицательным зарядом при физиологическом рН.
146. Соединение по п. 145, в котором второе и/или пятое положения аминокислотных остатков согласно i. содержит Arg.
147. Соединение по п. 145 или 146, в котором второе и/или пятое положения аминокислотных остатков согласно ii. содержит Asp.
148. Соединение по п. 145 или 146, в котором второе и/или пятое положения аминокислотных остатков согласно ii. содержит Glx и/или Нса.
149. Соединение по любому из пп. 145-148, причем соединение способно связываться и/или защищать область DEVD или GDEVDG в PARP-1 от расщепления или имитировать область DEVD или GDEVDG в PARP-1.
150. Соединение по любому из пп. 145-149, причем соединение содержит пептид, характеризующийся 16-18 аминокислотами, или его соль, производное, пролекарство или миметик.
151. Соединение по любому из пп. 145-150, где протеаза PARP-1 содержит каспазу.
152. Соединение по п. 151, где каспаза представляет собой каспазу-3.
153. Соединение по любому из пп. 145-150, причем соединение представляет собой соединение по пп. 1-36, и пп. 61-83, и пп. 104-113.
154. Соединение по любому из пп. 145-153, содержащее или дополнительно содержащее ингибитор аэробного гликолиза.
155. Соединение по п. 154, где ингибитор аэробного гликолиза содержит 2-дезоксиглюкозу (2-DOG).
156. Соединение по пп. 145-155, дополнительно содержащее фармацевтический носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
157. Соединение по любому из пп. 145-156, причем соединение используют в схеме лечения, дополнительно предусматривающей применение лучевой терапии и/или операции.
158. Соединение по любому из пп. 145-156, где злокачественная опухоль включает в себя одно или несколько из следующего: злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль толстой и прямой кишки, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль головы и шеи, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль пищевода, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, melanoma, злокачественная меланома, нейробластома, лейкоз, лимфома, саркома или глиома.
159. Соединение по любому из пп. 145-158, где злокачественная опухоль включает в себя множественные злокачественные опухоли или метастатическую злокачественную опухоль.
160. Применение соединения по любому из пп. 145-159 в производстве лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1413942.2A GB2530479A (en) | 2014-08-06 | 2014-08-06 | Peptides useful for treating cancer |
| GB1413942.2 | 2014-08-06 | ||
| PCT/EP2015/068056 WO2016020437A1 (en) | 2014-08-06 | 2015-08-05 | Peptides useful for treating cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017106945A true RU2017106945A (ru) | 2018-09-06 |
| RU2017106945A3 RU2017106945A3 (ru) | 2019-03-28 |
Family
ID=51587828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017106945A RU2017106945A (ru) | 2014-08-06 | 2015-08-05 | Пептиды, применимые для лечения злокачественной опухоли |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170313746A1 (ru) |
| EP (1) | EP3177716A1 (ru) |
| JP (1) | JP2017529386A (ru) |
| CN (1) | CN107406485A (ru) |
| AU (1) | AU2015299032A1 (ru) |
| CA (1) | CA2960070A1 (ru) |
| GB (1) | GB2530479A (ru) |
| RU (1) | RU2017106945A (ru) |
| WO (1) | WO2016020437A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3001065A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Xiaoxi WEI | Compositions and methods for reducing ice crystal formation |
| GB201602409D0 (en) * | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Warenius Hilmar M | Compositions and uses thereof |
| GB2582571B (en) | 2019-03-25 | 2024-02-28 | Syntherix Ltd | Peptides and use thereof |
| CN113109418B (zh) * | 2021-04-21 | 2022-09-09 | 苏州大学 | 一种己糖激酶2抑制剂的筛选方法和小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| GB2628421A (en) | 2023-03-24 | 2024-09-25 | Syntherix Ltd | Peptides and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002236569A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Treatment of cancer by reduction of intracellular energy and pyrimidines |
| AU2002316419A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-21 | Yale University | Improvement of viral uptake into cells and tissues |
| US7439031B2 (en) * | 2003-12-15 | 2008-10-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of identifying compounds that induce cell death by necrosis |
| GB0804496D0 (en) * | 2008-03-11 | 2008-04-16 | Theryte Ltd | Treating cancer |
| CA2878094A1 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Siscapa Assay Technologies, Inc. | Multipurpose mass spectrometric assay panels for peptides |
| DK3456734T3 (da) * | 2012-10-04 | 2022-04-19 | Res Found Dev | Serinproteasemolekyler og behandlinger |
| WO2014053879A1 (en) * | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
-
2014
- 2014-08-06 GB GB1413942.2A patent/GB2530479A/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-08-05 EP EP15745496.8A patent/EP3177716A1/en not_active Withdrawn
- 2015-08-05 JP JP2017526762A patent/JP2017529386A/ja active Pending
- 2015-08-05 AU AU2015299032A patent/AU2015299032A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-05 CA CA2960070A patent/CA2960070A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-05 WO PCT/EP2015/068056 patent/WO2016020437A1/en not_active Ceased
- 2015-08-05 US US15/501,748 patent/US20170313746A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-05 CN CN201580054152.2A patent/CN107406485A/zh active Pending
- 2015-08-05 RU RU2017106945A patent/RU2017106945A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107406485A (zh) | 2017-11-28 |
| AU2015299032A1 (en) | 2017-03-23 |
| US20170313746A1 (en) | 2017-11-02 |
| WO2016020437A1 (en) | 2016-02-11 |
| GB2530479A (en) | 2016-03-30 |
| JP2017529386A (ja) | 2017-10-05 |
| GB201413942D0 (en) | 2014-09-17 |
| CA2960070A1 (en) | 2016-02-11 |
| RU2017106945A3 (ru) | 2019-03-28 |
| EP3177716A1 (en) | 2017-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230212549A1 (en) | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof | |
| US20240115745A1 (en) | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof | |
| US20220315554A1 (en) | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof | |
| RU2017106945A (ru) | Пептиды, применимые для лечения злокачественной опухоли | |
| WO2022017375A1 (zh) | 一种FAP-α特异性肿瘤诊断SPECT显像剂 | |
| IL320543A (en) | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof | |
| CN111065646A (zh) | 放射性药物 | |
| JP7667765B2 (ja) | がんイメージング及びがん放射線治療のための組成物及び方法 | |
| JP2022507296A (ja) | ガストリン放出ペプチド受容体（ｇｒｐｒ）のインビボイメージングおよびｇｒｐｒ関連障害の治療のための放射性標識ボンベシン由来化合物 | |
| EP3763726A1 (en) | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof | |
| Shetty et al. | Development of a bifunctional chelating agent containing isothiocyanate residue for one step F-18 labeling of peptides and application for RGD labeling | |
| US20250161501A1 (en) | Radiolabeled Compounds for Imaging of Fibroblast Activation Protein (FAP) and Treatment of FAP-Related Disorders | |
| WO2024016071A1 (en) | Radiolabeled compounds targeting the prostate-specific membrane antigen | |
| EP4692105A1 (en) | Cyclic polypeptide compound and use thereof | |
| JPH04500805A (ja) | 標的剤 | |
| Sano et al. | A radiogallium–DOTA-based bivalent peptidic ligand targeting a chemokine receptor, CXCR4, for tumor imaging | |
| RU2018131821A (ru) | Композиции и их применения | |
| Chen et al. | A Novel 68Ga‐Labeled 2‐Azabicyclo [3.1. 0] Hexane‐3‐Carbonitrile‐Based Fibroblast Activation Protein‐Targeted Tracer for Cancer Imaging With Positron Emission Tomography | |
| WO2025059775A1 (en) | Radiolabeled melanocortin 1 receptor-specific alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues for imaging or therapy | |
| WO2024046469A1 (zh) | 环肽及其制备方法、包括其的复合物、及其用途 | |
| Jiang et al. | NOVEL, CYSTEINE-MODIFIED CHELATION STRATEGY FOR THE | |
| HK40029075A (en) | Radioactive drug | |
| Xavier | Tricarbonyl complexes for the design of specific radiopharmaceuticals for endogenous gene expression and membrane receptor imaging | |
| Leung | 68Ga-CHX-A”-Rhenium-cyclized-[Cys3, 4, 10, D-Phe7, Arg11] α-MSH3-13 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20210219 |