RU2017137786A - Опосредованные гуманизированными т-клетками иммунные ответы у не относящихся к человеку животных - Google Patents

Опосредованные гуманизированными т-клетками иммунные ответы у не относящихся к человеку животных Download PDF

Info

Publication number
RU2017137786A
RU2017137786A RU2017137786A RU2017137786A RU2017137786A RU 2017137786 A RU2017137786 A RU 2017137786A RU 2017137786 A RU2017137786 A RU 2017137786A RU 2017137786 A RU2017137786 A RU 2017137786A RU 2017137786 A RU2017137786 A RU 2017137786A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human
polypeptide
endogenous
mhc
locus
Prior art date
Application number
RU2017137786A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017137786A3 (ru
RU2732628C2 (ru
Inventor
Линн МАКДОНАЛД
Эндрю Джей. МЕРФИ
Каган ГУРЕР
Кристос Киратсоус
Original Assignee
Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56926255&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2017137786(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Регенерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2017137786A publication Critical patent/RU2017137786A/ru
Publication of RU2017137786A3 publication Critical patent/RU2017137786A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2732628C2 publication Critical patent/RU2732628C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70517—CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/10—Plasmid DNA
    • C12N2800/106—Plasmid DNA for vertebrates
    • C12N2800/107—Plasmid DNA for vertebrates for mammalian

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (138)

1. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное, содержащее:
(a) химерный корецептор CD4 и/или химерный корецептор CD8, содержащий химерный полипептид CD8α и химерный полипептид CD8β;
причем химерный корецептор CD4 кодируется первой нуклеотидной последовательностью, химерный полипептид CD8α кодируется второй нуклеотидной последовательностью, и химерный полипептид CD8β кодируется третьей нуклеотидной последовательностью,
при этом химерный корецептор CD4 содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого CD4 и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого корецептора CD4,
при этом химерный полипептид CD8α содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого CD8α и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого CD8α,
при этом химерный полипептид CD8β содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого CD8β и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого CD8β;
(b) гуманизированную цепь α TCR и гуманизированную цепь β TCR,
причем гуманизированная цепь α TCR получена из неперестроенного вариабельного локуса гена T-клеточного рецептора (TCR) α, содержащего по меньшей мере один человеческий сегмент Vα и по меньшей мере один человеческий сегмент Jα, функционально связанный с нечеловеческой константной последовательностью гена TCRα, а гуманизированная цепь β TCR получена из неперестроенного вариабельного локуса гена TCRβ, содержащего по меньшей мере один человеческий сегмент Vβ, по меньшей мере один человеческий сегмент Dβ и по меньшей мере один человеческий сегмент Jβ, функционально связанный с нечеловеческой константной последовательностью гена TCRβ; и необязательно (c) химерный комплекс МНС II, содержащий химерный полипептид МНС II α, и химерный полипептид МНС II β и/или химерный полипептид МНС I,
причем химерный полипептид МНС II α кодируется первой последовательностью нуклеиновых кислот, химерный полипептид МНС II β кодируется второй последовательностью нуклеиновых кислот, а химерный полипептид МНС I кодируется третьей последовательностью нуклеиновых кислот,
при этом химерный полипептид МНС II α содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого полипептида HLA класса II α и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого полипептида МНС II α,
при этом химерный полипептид МНС II β содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого полипептида HLA класса II β и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого полипептида МНС II β,
при этом химерный полипептид МНС I содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого полипептида HLA класса I и трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого полипептида МНС I, и
при этом химерный комплекс МНС II ассоциируется с химерным корецептором CD4 и/или химерный полипептид МНС I ассоциируется с химерным корецептором CD8.
2. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по п. 1, содержащее в своем геноме зародышевой линии:
(a) первую, вторую и третью нуклеотидные последовательности;
(b) неперестроенный вариабельный локус гена T-клеточного рецептора (TCR) α, функционально связанный с нечеловеческой константной последовательностью гена TCRα, и неперестроенный вариабельный локус гена TCRβ, функционально связанный с нечеловеческой константной последовательностью гена TCRβ; и
(c) первую, вторую и третью последовательности нуклеиновых кислот.
3. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов, у которого первая нуклеотидная последовательность находится в эндогенном локусе T-клеточного корецептора CD4, и/или вторая нуклеотидная последовательность находится в эндогенном локусе T-клеточного корецептора CD8α, и третья нуклеотидная последовательность находится в эндогенном локусе T-клеточного корецептора CD8β.
4. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид CD4 содержит домены D1, D2 и D3 человеческого полипептида CD4, и/или химерный полипептид CD8α содержит IgV-подобный домен человеческого полипептида CD8α, и химерный полипептид CD8β содержит IgV-подобный домен человеческого полипептида CD8β.
5. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого первая последовательность нуклеиновых кислот находится в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II α, и вторая последовательность нуклеиновых кислот находится в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II β, и/или третья последовательность нуклеиновых кислот находится в эндогенном нечеловеческом локусе МНС I.
6. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид МНС II α содержит домены α1 и α2 человеческого HLA класса II, и химерный полипептид МНС II β содержит домены β1 и β2 человеческого HLA класса II, и/или полипептид МНС I содержит домены α1, α2 и α3 человеческого HLA класса I.
7. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого первая последовательность нуклеиновых кислот экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов МНС II α, и вторая последовательность нуклеиновых кислот экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов МНС II β, и/или третья последовательность нуклеиновых кислот экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов МНС I.
8. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид МНС II α содержит трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого полипептида МНС II α, и химерный полипептид МНС II β содержит трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого полипептида МНС II β, и/или химерный полипептид МНС I содержит трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого полипептида МНС I.
9. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид МНС II α содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого белка HLA-DRα, человеческого белка HLA-DQ α или человеческого белка HLA-DP α,
причем химерный полипептид МНС II β содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого белка HLA-DRβ, человеческого белка HLA-DQ β или человеческого белка HLA-DP β, и/или
при этом химерный полипептид МНС I содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого белка HLA-A, человеческого белка HLA-B или человеческого белка HLA-C.
10. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид МНС II α содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого белка HLA-DRα,
причем химерный полипептид МНС II β содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого белка HLA-DRβ, и/или
при этом химерный полипептид МНС I содержит внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого полипептида HLA-A.
11. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид МНС I содержит домены α1, α2 и α3 человеческого полипептида HLA-A2.
12. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид МНС I содержит домены α1, α2 и α3 человеческого полипептида HLA-A2.1.
13. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого химерный полипептид МНС II α содержит трансмембранный и цитоплазматический домены мышиного полипептида Н-2Е α,
причем химерный полипептид МНС II β содержит трансмембранный и цитоплазматический домены мышиного полипептида Н-2Е β, и/или
при этом химерный полипептид МНС I содержит трансмембранный и цитоплазматический домены мышиного полипептида Н-2K.
14. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого неперестроенный вариабельный локус гена TCRα содержит полный набор человеческих сегментов гена Vα и полный набор человеческих сегментов гена Jα и/или неперестроенный вариабельный локус гена TCRβ содержит полный набор человеческих сегментов гена Vβ, полный набор человеческих сегментов гена Dβ и полный набор человеческих сегментов гена Jβ.
15. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого человеческие сегменты гена Vα и Jα перестраиваются с образованием перестроенной человеческой последовательности Vα/Jα и/или человеческие сегменты гена Vβ, Dβ и Jβ перестраиваются с образованием перестроенной человеческой последовательности Vβ/Dβ/Jβ.
16. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого экспрессируется T-клеточный рецептор, содержащий человеческий вариабельный участок TCRα и/или человеческий вариабельный участок TCRβ на поверхности T-клетки.
17. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого эндогенные нечеловеческие сегменты Vα и Jα неспособны перестраиваться с образованием перестроенной последовательности Vα/Jα и/или эндогенные нечеловеческие сегменты Vβ, Dβ и Jβ неспособны перестраиваться с образованием перестроенной последовательности Vβ/Dβ/Jβ.
18. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, у которого отсутствует функциональный эндогенный нечеловеческий вариабельный локус TCRα и/или отсутствует функциональный эндогенный нечеловеческий вариабельный локус TCRβ.
19. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из предшествующих пунктов, причем в эндогенном нечеловеческом вариабельном локусе TCRα отсутствуют все или по существу все функциональные эндогенные сегменты гена Vα и/или отсутствуют все или по существу все функциональные эндогенные сегменты гена Jα; и/или
причем в эндогенном нечеловеческом вариабельном локусе TCRβ: (а) отсутствуют все или по существу все функциональные эндогенные сегменты гена Vβ, (b) отсутствуют все или по существу все функциональные эндогенные сегменты гена Dβ, (с) отсутствуют все или по существу все функциональные эндогенные сегменты гена Jβ, или (d) любая комбинация (а), (b) и (с).
20. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов,
причем первая нуклеотидная последовательность находится в эндогенном локусе T-клеточного корецептора CD4, вторая нуклеотидная последовательность находится в эндогенном локусе T-клеточного корецептора CD8α и третья нуклеотидная последовательность находится в эндогенном локусе T-клеточного корецептора CD8β;
причем неперестроенный вариабельный локус гена TCRα находится в эндогенном вариабельном локусе гена TCRα, а неперестроенный вариабельный локус гена TCRβ находится в эндогенном вариабельном локусе гена TCRβ; и
при этом первая нуклеотидная последовательность находится в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II α, вторая нуклеотидная последовательность находится в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II β и третья нуклеотидная последовательность находится в эндогенном нечеловеческом локусе МНС I.
21. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по п. 20, у которого первая нуклеотидная последовательность экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов CD4, вторая нуклеотидная последовательность экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов CD8α и третья нуклеотидная последовательность экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов CD8β;
причем неперестроенный вариабельный локус гена TCRα экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных промоторных и регуляторных элементов TCRα, а неперестроенный вариабельный локус гена TCRβ экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных промоторных и регуляторных элементов TCRβ, и
при этом первая нуклеотидная последовательность экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов МНС II α, вторая нуклеотидная последовательность экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов МНС II β и третья нуклеотидная последовательность экспрессируется под регуляторным контролем эндогенных нечеловеческих промоторных и регуляторных элементов МНС I.
22. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов, у которого:
(а) последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD4, замещает последовательность, кодирующую внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида корецептора CD4, и функционально связана с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD4, в эндогенном нечеловеческом локусе корецептора CD4 с образованием первой нуклеотидной последовательности,
последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8α, замещает последовательность, кодирующую внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида T-клеточного CD8α, и функционально связана с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD8α, в эндогенном нечеловеческом локусе CD8α с образованием второй нуклеотидной последовательности, и/или
нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8β, замещает последовательность, кодирующую внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида T-клеточного CD8β, и функционально связана с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD8β, в эндогенном локусе CD8β с образованием третьей нуклеотидной последовательности;
(b) неперестроенный вариабельный локус гена TCRα замещает один или более эндогенных сегментов гена Vα и/или Jα в эндогенном вариабельном локусе гена TCRα, а неперестроенный вариабельный локус гена TCRβ замещает один или более эндогенных сегментов гена Vβ, Dβ и/или Jβ в эндогенном вариабельном локусе гена TCRβ; и/или
(c) последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II α, замещает последовательность, кодирующую внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида МНС II α, и функционально связана с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного полипептида МНС II α, в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II α с образованием первой последовательности нуклеиновых кислот,
последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II β, замещает последовательность, кодирующую внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида МНС II β, и функционально связана с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного полипептида МНС II β, в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II β с образованием второй последовательности нуклеиновых кислот, и/или
последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса I, замещает последовательность, кодирующую внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида МНС I, и функционально связана с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного полипептида МНС I, в эндогенном нечеловеческом локусе МНС I с образованием третьей последовательности нуклеиновых кислот.
23. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов, причем у животного не экспрессируются: (а) функциональный эндогенный нечеловеческий корецептор CD4 и/или CD8 из эндогенных локусов корецептора CD4 и/или CD8 соответственно, (b) эндогенный вариабельный домен TCRα из эндогенного локуса TCRα, (с) эндогенный вариабельный домен TCRβ из эндогенного локуса TCRβ, и/или (d) внеклеточный домен эндогенного полипептида МНС из эндогенного локуса МНС на клеточной поверхности.
24. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащее локус β2-микроглобулина, кодирующий полипептид, содержащий человеческую аминокислотную последовательность β2-микроглобулина, причем у не относящегося к человеку животного экспрессируется человеческий или гуманизированный полипептид β2-микроглобулин.
25. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов, у которого не экспрессируется функциональный эндогенный полипептид β2-микроглобулин не относящегося к человеку животного из эндогенного нечеловеческого локуса β2-микроглобулина.
26. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по п. 24 или 25, у которого локус β2-микроглобулина функционально связан с эндогенными нечеловеческими регуляторными элементами β2-микроглобулина.
27. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из пп. 24-26, у которого локус β2-микроглобулина содержит нуклеотидную последовательность, представленную в экзоне 2, экзоне 3 и экзоне 4 человеческого гена β2-микроглобулина.
28. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из пп. 24-27, у которого локус β2-микроглобулина дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, представленную в экзоне 1 человеческого гена β2-микроглобулина.
29. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому одному из пп. 24-28, у которого нуклеотидная последовательность дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, представленную в экзоне 1 гена β2-микроглобулина грызуна.
30. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов, причем животное представляет собой грызуна.
31. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из предшествующих пунктов, причем животное представляет собой мышь.
32. Генетически модифицированное не относящееся к человеку животное по любому из пп. 24-31, причем животное представляет собой мышь, и при этом у мыши экспрессируются:
химерные полипептиды T-клеточных корецепторов CD4, CD8α и CD8β, каждый из которых соответственно содержит мышиные трансмембранный и цитоплазматический домены CD4, CD8α и CD8β;
T-клеточный рецептор, содержащий человеческий вариабельный участок TCRα и человеческий вариабельный участок TCRβ на поверхности T-клетки;
химерные полипептиды МНС IIa, МНС IIβ и МНС I, каждый из которых соответственно содержит внеклеточный участок человеческого полипептида HLA класса IIα, HLA класса IIβ и HLA класса I; и гуманизированный полипептид β2-микроглобулин.
33. Генетически модифицированная мышь по п. 31 или 32, у которой первая последовательность нуклеиновых кислот кодирует цепь α химерного человеческого/мышиного полипептида HLA-DR/H-2E, вторая последовательность нуклеиновых кислот кодирует цепь β химерного человеческого/мышиного полипептида HLA-DR/H-2E, а третья последовательность нуклеиновых кислот кодирует химерный человеческий/мышиный полипептид HLA-A/H-2K, и при этом у мыши экспрессируются белки HLA-A/H-2K и HLA-DR/H-2E.
34. Способ создания генетически модифицированного не относящегося к человеку животного по любому из предшествующих пунктов, включающий:
(а) внедрение в геном не относящегося к человеку животного первой нуклеотидной последовательности, кодирующей химерный корецептор CD4, и/или второй нуклеотидной последовательности, кодирующей химерный корецептор CD8α, и третьей нуклеотидной последовательности, кодирующей химерный полипептид CD8β,
причем первая нуклеотидная последовательность кодирует внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого CD4, функционально связанный с по меньшей мере трансмембранным и цитоплазматическим доменами нечеловеческого корецептора CD4,
при этом вторая нуклеотидная последовательность кодирует внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого CD8α и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого CD8α,
при этом третья нуклеотидная последовательность кодирует внеклеточный участок или часть внеклеточного участка человеческого CD8β и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого CD8β;
(b) вставку в геном не относящегося к человеку животного неперестроенного вариабельного локуса гена T-клеточного рецептора (TCR) α, содержащего по меньшей мере один человеческий сегмент Vα и по меньшей мере один человеческий сегмент Jα, функционально связанный с нечеловеческой константной последовательностью гена TCRα, и/или неперестроенный вариабельный локус гена TCRβ, содержащий по меньшей мере один человеческий сегмент Vβ, по меньшей мере один человеческий сегмент Dβ и по меньшей мере один человеческий сегмент Jβ, функционально связанный с нечеловеческой константной последовательностью гена TCRβ; и необязательно
(c) размещение в геноме первой последовательности нуклеиновых кислот, кодирующей химерный полипептид МНС II α, второй последовательности нуклеиновых кислот, кодирующей химерный полипептид МНС II β, и/или третьей последовательности нуклеиновых кислот, кодирующей химерный полипептид МНС I,
причем первая последовательность нуклеиновых кислот кодирует внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II α и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого полипептида МНС II α,
при этом вторая последовательность нуклеиновых кислот кодирует внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II β и по меньшей мере трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого полипептида МНС II β,
при этом третья последовательность нуклеиновых кислот кодирует внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса I и трансмембранный и цитоплазматический домены нечеловеческого полипептида МНС I; и/или
(d) добавление в геном не относящегося к человеку животного локуса β2-микроглобулина, кодирующего человеческий или гуманизированный полипептид β2-микроглобулин.
35. Способ по п. 34, в котором:
(а) внедрение первой, второй и/или третьей нуклеотидной последовательности в геном не относящегося к человеку животного соответственно включает: (i) замещение в эндогенном локусе CD4 нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида CD4, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD4, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD4, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD4; (ii) замещение в эндогенном локусе CD8α нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида CD8α, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8α, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8α, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD8α; и/или (iii) замещение в эндогенном локусе CD8β нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида CD8β, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8β, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8β, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD8β;
(b) вставка неперестроенного локуса TCRα и/или неперестроенного локуса TCRβ в геном животного соответственно включает: (i) замещение эндогенного нечеловеческого вариабельного локуса гена TCRα неперестроенным вариабельным локусом гена TCRα, содержащим по меньшей мере один человеческий сегмент Vα и по меньшей мере один человеческий сегмент Jα, для создания гуманизированного вариабельного локуса гена TCRα, при этом гуманизированный вариабельный локус гена TCRα функционально связан с эндогенным нечеловеческим константным участком TCRα; и/или (ii) замещение эндогенного нечеловеческого вариабельного локуса гена TCRβ неперестроенным вариабельным локусом гена TCRβ, содержащим по меньшей мере один человеческий сегмент Vβ, по меньшей мере один человеческий сегмент Dβ и по меньшей мере один человеческий сегмент Jβ, для создания гуманизированного вариабельного локуса гена TCRβ, при этом гуманизированный вариабельный локус гена TCRβ функционально связан с эндогенным нечеловеческим константным участком TCRβ;
(c) размещение первой, второй и/или третьей последовательности нуклеиновых кислот в геноме не относящегося к человеку животного соответственно включает: (i) замещение в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II α нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) нечеловеческого полипептида МНС II α, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II α, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II α, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого МНС II α; (ii) замещение в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II β нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) нечеловеческого полипептида МНС II β, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II β, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II β, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого МНС II β; и/или (iii) замещение в эндогенном нечеловеческом локусе МНС I нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) нечеловеческого полипептида МНС I, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса I, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса I, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого МНС I; и/или
(d) добавление локуса β2-микроглобулина, кодирующего человеческий или гуманизированный полипептид β2-микроглобулин, в геном не относящегося к человеку животного включает замещение в эндогенном нечеловеческом локусе β2-микроглобулина нуклеотидной последовательности, кодирующей нечеловеческий полипептид β2-микроглобулин, нуклеотидной последовательностью, кодирующей человеческий или гуманизированный полипептид β2-микроглобулин.
36. Способ по п. 35, в котором этапы замещения включают гомологичную рекомбинацию в нечеловеческой(-их) ЭС-клетке(-ах), в результате которой происходит внедрение первой, второй и третьей нуклеотидных последовательностей; вставка неперестроенного локуса TCRα и неперестроенного локуса TCRβ; размещение первой, второй и третьей последовательностей нуклеиновых кислот; и добавление локуса β2 микроглобулина в любом порядке в геном нечеловеческой(-их) ЭС-клетки(-ок).
37. Способ по п. 36, дополнительно включающий создание не относящегося к человеку животного из нечеловеческой(-их) ЭС-клетки(-ок).
38. Способ по любому одному из пп. 34-35,
причем этап внедрения включает в любом порядке:
замещение у первого не относящегося к человеку животного в эндогенном локусе CD4 нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида CD4, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD4, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD4, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD4;
замещение у второго не относящегося к человеку животного в эндогенном локусе CD8α нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида CD8α, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8α, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8α, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD8α, и замещение в эндогенном локусе CD8β нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) эндогенного нечеловеческого полипептида CD8β, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8β, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида CD8β, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого CD8β;
причем этап вставки включает в любом порядке:
замещение у третьего не относящегося к человеку животного эндогенного нечеловеческого вариабельного локуса гена TCRα неперестроенным гуманизированным вариабельным локусом гена TCRα, содержащим по меньшей мере один человеческий сегмент Vα и по меньшей мере один человеческий сегмент Jα, для создания гуманизированного вариабельного локуса гена TCRα, при этом гуманизированный вариабельный локус гена TCRα функционально связан с эндогенным нечеловеческим константным участком TCRα;
замещение у четвертого не относящегося к человеку животного эндогенного нечеловеческого вариабельного локуса гена TCRβ неперестроенным гуманизированным вариабельным локусом гена TCRβ, содержащим по меньшей мере один человеческий сегмент Vβ, по меньшей мере один человеческий сегмент Dβ и по меньшей мере один человеческий сегмент Jβ, для создания гуманизированного вариабельного локуса гена TCRβ, при этом гуманизированный вариабельный локус гена TCRβ функционально связан с эндогенным нечеловеческим константным участком TCRβ;
причем этап размещения включает в любом порядке:
замещение у пятого не относящегося к человеку животного в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II α нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) нечеловеческого полипептида МНС II α, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II α, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II α, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого МНС II α,
замещение у пятого не относящегося к человеку животного в эндогенном нечеловеческом локусе МНС II β нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) нечеловеческого полипептида МНС II β, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II β, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса II β, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого МНС II β, для создания седьмого не относящегося к человеку животного, и
замещение у пятого не относящегося к человеку животного в эндогенном нечеловеческом локусе МНС I нуклеотидной последовательности, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) нечеловеческого полипептида МНС I, нуклеотидной последовательностью, кодирующей внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса I, таким образом, что нуклеотидная последовательность, кодирующая внеклеточный участок (или его часть) человеческого полипептида HLA класса I, находится в функциональной взаимосвязи с последовательностями, кодирующими трансмембранный и цитоплазматический домены эндогенного нечеловеческого МНС I, для создания восьмого не относящегося к человеку животного; и/или
причем этап добавления включает:
замещение у шестого не относящегося к человеку животного в эндогенном нечеловеческом локусе β2-микроглобулина нуклеотидной последовательности, кодирующей нечеловеческий полипептид β2-микроглобулин, нуклеотидной последовательностью, кодирующей человеческий или гуманизированный полипептид β2-микроглобулин; и при этом осуществляют внедрение первой, второй и третьей нуклеотидных последовательностей; вставку неперестроенного локуса TCRα и неперестроенного локуса TCRβ; размещение первой, второй и третьей последовательностей нуклеиновых кислот; и/или добавление локуса β2 микроглобулина в геном не относящегося к человеку животного путем скрещивания в любом порядке первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого не относящихся к человеку животных.
39. Способ по п. 38, в котором замещение в эндогенном локусе CD4 включает гомологичную рекомбинацию в эндогенном локусе CD4 в первой нечеловеческой ЭС-клетке,
причем замещения в эндогенных локусах CD8α и CD8β включают последовательную гомологичную рекомбинацию в эндогенных локусах CD8α и CD8β в любом порядке во второй нечеловеческой ЭС-клетке,
при этом замещение в эндогенном вариабельном локусе гена TCR α включает гомологичную рекомбинацию в эндогенном вариабельном локусе гена TCR α в третьей нечеловеческой ЭС-клетке,
при этом замещение в эндогенном вариабельном локусе гена TCRβ включает гомологичную рекомбинацию в эндогенном вариабельном локусе гена TCRβ в четвертой нечеловеческой ЭС-клетке,
при этом замещения в эндогенных локусах МНС II α, МНС II β и МНС I включают гомологичную рекомбинацию в эндогенных локусах МНС II α, МНС II β и МНС I в любом порядке в пятой нечеловеческой ЭС-клетке, и
при этом замещение в локусе β2-микроглобулина включает гомологичную рекомбинацию в эндогенном локусе β2-микроглобулина в шестой нечеловеческой ЭС-клетке.
40. Способ по п. 38, дополнительно включающий создание перед скрещиванием первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого не относящихся к человеку животных из первой, второй, третьей, четвертой, пятой и шестой нечеловеческих ЭС-клеток соответственно.
41. Способ по любому одному из пп. 34-40, в котором не относящееся к человеку животное представляет собой мышь.
42. Способ получения человеческого вариабельного домена TCR, специфичного к антигену, от не относящегося к человеку животного, включающий выделение из не относящегося к человеку животного по любому одному из пп. 1-33 или полученого способом по любому одному из пп. 34-41 T-клетки или белка TCR, который связывается с антигеном.
43. Способ по п. 42, дополнительно включающий выявление первой последовательности нуклеиновых кислот, кодирующей вариабельный домен TCR α, и/или второй последовательности нуклеиновых кислот, кодирующей вариабельный домен TCR β, каждый вариабельный домен которых экспрессируется T-клеткой или образует часть антигенсвязывающего сайта белка TCR.
44. Способ по п. 43, дополнительно включающий культивирование клетки в условиях, достаточных для экспрессии третьей нуклеиновой кислоты, идентичной или по существу идентичной первой нуклеиновой кислоте, выявленной в п. 43, и/или четвертой нуклеиновой кислоты, идентичной или по существу идентичной второй нуклеиновой кислоте, выявленной в п. 43, причем третья и четвертая нуклеиновые кислоты находятся на одном или разных экспрессионных векторах.
45. Способ in vitro создания человеческого вариабельного домена TCR, специфичного к антигену, включающий обнаружение активации нечеловеческой T-клетки после (а) контакта с нечеловеческой антигенпредставляющей клеткой не относящегося к человеку животного и (b) инкубации с антигеном; причем нечеловеческая T-клетка экспрессирует химерный человеческий/нечеловеческий T-клеточный корецептор и одну или обе из (i) химерной человеческой/нечеловеческой цепи α TCR и (ii) химерной человеческой/нечеловеческой цепи β TCR, и при этом нечеловеческая антигенпредставляющая клетка экспрессирует химерный человеческий/нечеловеческий полипептид МНС.
46. Способ по п. 45, дополнительно включающий выделение человеческого вариабельного домена TCRα и/или человеческого вариабельного домена TCRβ из T-клетки; или первой и/или второй нуклеиновых кислот соответственно, кодирующих вышеуказанное.
47. Способ по любому одному из пп. 42-46, в котором антиген представляет собой опухолевый антиген.
48. Способ по любому одному из пп. 42-47, в котором антиген представляет собой вирусный антиген.
49. Способ по любому одному из пп. 42-48, в котором не относящееся к человеку животное представляет собой мышь.
50. Гибридома, полученная из T-клетки, выделенной или обнаруженной способом по любому одному из пп. 42-49.
51. Человеческий вариабельный домен T-клеточного рецептора, полученный или созданный способом по любому одному из пп. 42-49.
52. Нуклеиновая кислота, выделенная способом по любому одному из пп. 43-44 и 46-49.
53. Клетка, содержащая нуклеиновую кислоту, идентичную или по существу идентичную нуклеиновой кислоте по п. 52.
54. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 52, причем нуклеиновая кислота содержит последовательность, кодирующую человеческий вариабельный домен TCRα.
55. Экспрессионный вектор по п. 54, который дополнительно содержит последовательность, кодирующую константный ген TCRα, в функциональной взаимосвязи с нуклеиновой кислотой, кодирующей человеческий вариабельный домен TCRα.
56. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 52, причем нуклеиновая кислота содержит последовательность, кодирующую человеческий вариабельный домен TCRβ.
57. Экспрессионный вектор по п. 56, который дополнительно содержит последовательность, кодирующую константный ген TCRβ, в функциональной взаимосвязи с нуклеиновой кислотой, кодирующей человеческий вариабельный домен TCRβ.
58. Композиция, содержащая первую и вторую клетки не относящегося к человеку животного; причем первая клетка экспрессирует химерный человеческий/нечеловеческий T-клеточный корецептор и необязательно одну или обе из (i) химерной человеческой/нечеловеческой цепи α TCR и (ii) химерной человеческой/нечеловеческой цепи β TCR, и при этом вторая клетка экспрессирует химерный человеческий/нечеловеческий полипептид МНС, который ассоциируется с химерным человеческим/нечеловеческим T-клеточным корецептором.
59. Композиция по п. 58, в которой первая клетка представляет собой нечеловеческую T-клетку.
60. Композиция по любому одному из пп. 58 и 59, в которой вторая клетка представляет собой нечеловеческую антигенпредставляющую клетку.
61. Композиция по любому одному из пп. 58-60, дополнительно содержащая антиген.
62. Клетка, выделенная из не относящегося к человеку животного по любому одному из пп. 1-33 или полученного способом по любому одному из пп. 34-41.
63. Клетка по п. 62, которая представляет собой T-клетку.
64. Клетка по п. 62, которая представляет собой антигенпредставляющую клетку.
65. Последовательность нуклеиновых кислот, выделенная из клетки по любому одному из пп. 62-64, которая содержит последовательность, которая кодирует вариабельный домен TCR или внеклеточный домен МНС.
66. Способ формирования гуманизированного T-клеточного ответа у не относящегося к человеку животного, включающий иммунизацию антигеном не относящегося к человеку животного по любому одному из пп. 1-33 или полученного способом по любому одному из пп. 34-41.
67. Способ по п. 66, в котором антиген представляет собой человеческий антиген или человеческий опухолевый антиген.
68. Способ по п. 66 или 67, в котором у не относящегося к человеку животного экспрессируются по меньшей мере 50% всех функциональных человеческих сегментов гена TCRVα и/или по меньшей мере 50% всех функциональных человеческих сегментов гена TCRVβ.
69. Способ по любому одному из пп. 66-68, в котором набор T-клеточных рецепторов не относящегося к человеку животного содержит все или по существу все функциональные человеческие сегменты гена TCRVα и/или все или по существу все функциональные человеческие сегменты гена TCRVβ.
70. Экспрессионный вектор по п. 55 или 57, в котором ген константного участка TCRα или ген константного участка TCRβ представляет собой человеческий ген константного участка TCRα или человеческий ген константного участка TCRβ соответственно.
RU2017137786A 2015-04-06 2016-04-06 Опосредованные гуманизированными т-клетками иммунные ответы у не относящихся к человеку животных RU2732628C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562143687P 2015-04-06 2015-04-06
US62/143,687 2015-04-06
US201562158804P 2015-05-08 2015-05-08
US62/158,804 2015-05-08
US201562186935P 2015-06-30 2015-06-30
US62/186,935 2015-06-30
PCT/US2016/026260 WO2016164492A2 (en) 2015-04-06 2016-04-06 Humanized t cell mediated immune responses in non-human animals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017137786A true RU2017137786A (ru) 2019-05-08
RU2017137786A3 RU2017137786A3 (ru) 2019-09-30
RU2732628C2 RU2732628C2 (ru) 2020-09-21

Family

ID=56926255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017137786A RU2732628C2 (ru) 2015-04-06 2016-04-06 Опосредованные гуманизированными т-клетками иммунные ответы у не относящихся к человеку животных

Country Status (24)

Country Link
US (2) US11259510B2 (ru)
EP (2) EP4248744A3 (ru)
JP (6) JP6796597B2 (ru)
KR (2) KR102699643B1 (ru)
CN (2) CN107666828B (ru)
AU (3) AU2016246698B2 (ru)
CA (2) CA2980771C (ru)
DK (1) DK3280257T3 (ru)
ES (1) ES2954865T3 (ru)
FI (1) FI3280257T3 (ru)
HR (1) HRP20231039T1 (ru)
HU (1) HUE064168T2 (ru)
IL (4) IL318990A (ru)
LT (1) LT3280257T (ru)
MX (2) MX2017012829A (ru)
NZ (1) NZ736031A (ru)
PL (1) PL3280257T3 (ru)
PT (1) PT3280257T (ru)
RS (1) RS64540B1 (ru)
RU (1) RU2732628C2 (ru)
SG (2) SG10201909320UA (ru)
SI (1) SI3280257T1 (ru)
SM (1) SMT202300408T1 (ru)
WO (1) WO2016164492A2 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT201900478T1 (it) 2011-10-28 2019-09-09 Regeneron Pharma Topi con complesso maggiore di istocompatibilita' geneticamente modificati
SMT202200205T1 (it) 2011-10-28 2022-07-21 Regeneron Pharma Topi geneticamente modificati che esprimono molecole chimeriche del complesso maggiore di istocompatibilità (mhc) ii
US9591835B2 (en) 2011-10-28 2017-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
CN107858333B (zh) 2011-10-28 2022-05-27 瑞泽恩制药公司 T细胞受体基因修饰小鼠
CN111484999B (zh) 2013-02-20 2024-10-25 瑞泽恩制药公司 人源化的t细胞共受体的小鼠
US20150342163A1 (en) 2013-02-22 2015-12-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex mice
EP3699190B9 (en) 2013-02-22 2023-10-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Murine cell expressing humanized major histocompatibility complex
WO2017087780A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having a humanized lymphocyte-activation gene 3
DK3422845T3 (da) 2016-02-29 2021-08-30 Regeneron Pharma Gnavere med et humaniseret tmprss-gen
KR102483193B1 (ko) 2016-06-03 2023-01-04 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 외인성 말단 데옥시뉴클레오타이드 전달효소를 발현하는 비인간 동물
US20190098879A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-Human Animals Comprising A Humanized TTR Locus And Methods Of Use
KR20200075851A (ko) * 2017-10-19 2020-06-26 셀렉티스 개선된 면역 세포들 치료를 위한 nk 억제제들의 타겟인 유전자 통합
JP7361031B2 (ja) 2017-11-30 2023-10-13 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒト化ｔｒｋｂ遺伝子座を含む非ヒト動物
EP3940382B1 (en) 2018-03-24 2024-07-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying hla-associated tumor peptides
IL314733A (en) 2018-03-26 2024-10-01 Regeneron Pharma Humanized rodents for testing therapeutic agents
HRP20240999T1 (hr) 2018-07-16 2024-10-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Glodavački modeli bolesti ditra i njihova upotreba
WO2020086647A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ny-eso-1 t cell receptors and methods of use thereof
WO2020092839A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP3873540A4 (en) 2018-10-31 2022-07-27 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR102661779B1 (ko) 2019-04-04 2024-04-30 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간화 응고 인자 12 좌위를 포함하는 비-인간 동물
SG11202111865UA (en) * 2019-05-01 2021-11-29 Pact Pharma Inc Compositions and methods for the treatment of cancer using a tet2 engineered t cell therapy
US11891618B2 (en) 2019-06-04 2024-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mouse comprising a humanized TTR locus with a beta-slip mutation and methods of use
MX2021015122A (es) 2019-06-07 2022-04-06 Regeneron Pharma Animales no humanos que comprenden un locus de albumina humanizado.
AU2020358975A1 (en) * 2019-10-03 2022-04-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High-throughput method to screen cognate T cell and epitope reactivities in primary human cells
EP4093753A1 (en) 2020-01-24 2022-11-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Preferentially expressed antigen in melanoma (prame) t cell receptors and methods of use thereof
CN118511853A (zh) 2021-03-31 2024-08-20 瑞泽恩制药公司 包含具有改善的tcrb组库多样性的人源化细胞免疫系统组分的基因修饰的小鼠
WO2023092119A2 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Methods for predicting responsiveness to a cancer therapy
CN113999873B (zh) * 2021-12-31 2022-05-20 北京市疾病预防控制中心 一种基因修饰的非人动物的构建方法及其应用
CN115074368B (zh) * 2022-06-09 2023-08-08 澳门科技大学 一种耐药型类风湿性关节炎动物模型的构建及其应用
AU2023347224A1 (en) 2022-09-22 2025-03-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified mice expressing components of human cellular immune system
JP2026509947A (ja) 2022-10-31 2026-03-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 養子細胞療法および標的化免疫サイトカインの組合せを用いてがんを処置する方法
WO2024112806A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 Moonwalk Biosciences, Inc. Generation and use of epigenetic maps for drug discovery
CN120882754A (zh) 2023-04-07 2025-10-31 瑞泽恩制药公司 用淋巴毒素β受体激动剂治疗癌症的方法
EP4720109A1 (en) 2023-05-25 2026-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. T cell receptors that bind presented hpv16-, mart1-, cmv-, ebv-, or influenza- peptides
TW202520975A (zh) * 2023-08-09 2025-06-01 英商劍橋企業有限公司 基因改造之囓齒動物及囓齒動物細胞以及其等用途
WO2025064761A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Kras10-18 g12d off-target peptides and uses thereof
WO2025064738A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dntt 250-258 off-target peptides and uses thereof
WO2026006734A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Off-target peptide-mhc complex conformation modeling systems and methods for antigen-recognition molecule development
WO2026006724A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prame off-target peptides and uses thereof
WO2026030428A2 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prostate-specific antigen peptides and uses thereof

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958678A (en) 1986-08-21 1999-09-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding the T cell surface protein T4 and use of fragments of T4 in the treatment of AIDS
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5413923A (en) 1989-07-25 1995-05-09 Cell Genesys, Inc. Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
US5574205A (en) 1989-07-25 1996-11-12 Cell Genesys Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
JPH04501510A (ja) 1989-07-25 1992-03-19 セル　ジェネシス，インコーポレイティド 普遍的なドナー細胞及びキメラ性哺乳類宿主のための相同性組換え
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
GB9100481D0 (en) 1991-01-10 1991-02-20 Inst Nat Sante Rech Med Genetically engineered mice
WO1993005817A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 President And Fellows Of Harvard College Transgenic mhc class i and class ii antigen-deficient mammals
EP0663952A4 (en) 1992-09-11 1997-06-11 Univ California Transgenic non-human animals having targeted lymphocyte transduction genes.
US5523226A (en) * 1993-05-14 1996-06-04 Biotechnology Research And Development Corp. Transgenic swine compositions and methods
GB9315303D0 (en) 1993-07-23 1993-09-08 Zeneca Ltd Polypeptide
US5965787A (en) 1995-08-31 1999-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research HLA-DRBI peptides with specific binding affinity for HLA-DQ molecules: prevention and treatment of rheumatoid arthritis
US6002066A (en) 1996-01-16 1999-12-14 Ortho Pharmaceutical Corp. H2-M modified transgenic mice
CA2246333A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 The Scripps Research Institute Recombinant constructs encoding t cell receptors specific for human hla-restricted tumor antigens
CA2722378C (en) 1996-12-03 2015-02-03 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that bind tnf.alpha.
CA2302779C (en) 1997-09-16 2010-02-02 Oregon Health Sciences University Recombinant mhc molecules useful for manipulation of antigen-specific t-cells
US6372955B1 (en) 1998-02-17 2002-04-16 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for Producing B cells and antibodies from H2-O modified transgenic mice
AU1023401A (en) 1999-10-12 2001-04-23 Institut Pasteur Design of a polyepitopic construct for the induction of hla-a2.1 restricted hiv 1 specific ctl responses using hhd mice
US7462486B2 (en) 2000-05-12 2008-12-09 Oregon Health & Science University Methods of selecting T cell receptor V peptides for therapeutic use
WO2002000933A2 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Interleukin Genetics, Inc. Screening assays for identifying modulators of the inflammatory or immune responses
US6911204B2 (en) * 2000-08-11 2005-06-28 Favrille, Inc. Method and composition for altering a B cell mediated pathology
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7105348B2 (en) 2000-10-31 2006-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
WO2002047474A1 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Transgenic animal expressing hla-a24 and utilization thereof
ES2389251T3 (es) 2000-12-19 2012-10-24 Altor Bioscience Corporation Animales transgénicos que comprenden un sistema inmunitario humanizado
FR2827302B1 (fr) 2001-07-13 2003-10-10 Genoway Cellule et animal transgenique modelisant la presentation antigenique humaine et leurs utilisations
IL160359A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Avidex Ltd Soluble t cell receptor
EP1452093A4 (en) 2001-11-15 2007-08-15 Kirin Brewery CHIMESE NON-MENTAL ANIMAL
JP4238138B2 (ja) 2001-12-22 2009-03-11 ４−アンチボディ アーゲー 遺伝的に修飾された脊椎動物前駆体リンパ球の生成方法及び異種結合タンパク質の産生を目的としたその使用。
US8895020B2 (en) 2002-04-19 2014-11-25 Washington University Single chain trimers and uses therefor
DE10244457A1 (de) 2002-09-24 2004-04-01 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Verfahren zur rationalen Mutagenese von alpha/beta T-Zell Rezeptoren und entsprechend mutierte MDM2-Protein spezifische alpha/beta T-Zell Rezeptoren
CA2501870C (en) 2002-10-09 2013-07-02 Avidex Limited Single chain recombinant t cell receptors
US20040072262A1 (en) 2002-10-11 2004-04-15 Montero-Julian Felix A. Methods and systems for detecting MHC class I binding peptides
US20060156419A1 (en) 2002-10-30 2006-07-13 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Mouse model for autoimmune disorders
US7663017B2 (en) 2003-07-30 2010-02-16 Institut Pasteur Transgenic mice having a human major histocompatability complex (MHC) phenotype, experimental uses and applications
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
US7745690B2 (en) 2004-03-09 2010-06-29 Nagoya Industrial Science Research Institute Transgenic nonhuman mammal representing the pathologic conditions of human rheumatoid arthritis
ES2463476T3 (es) 2004-10-19 2014-05-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Método para generar un ratón homocigótico para una modificación genética
CA2651174A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services Chimeric t cell receptors and related materials and methods of use
EP1878798A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Institut Pasteur Method of producing a multichimeric mouse and applications to study the immunopathogenesis of human tissue-specific pathologies
EP1878342A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Institut Pasteur Immunodeficient mice transgenic for HLA class I and HLA class II molecules and their uses
CN101534859B (zh) * 2006-09-08 2017-06-09 米迪缪尼有限公司 人源化抗cd19抗体及其在治疗癌症、移植病和自身免疫病中的应用
US9388425B2 (en) 2006-10-20 2016-07-12 Trustees Of Boston University Tunable genetic switch for regulating gene expression
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
TWI476280B (zh) 2008-03-07 2015-03-11 Regeneron Pharma 來自二倍體宿主胚胎注射之ｅｓ－細胞衍生的老鼠
US20090328240A1 (en) 2008-06-24 2009-12-31 Sing George L Genetically modified mice as predictors of immune response
WO2010107400A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Agency For Science, Technology And Research Genetically modified animal and method of obtaining the same
DK3622815T3 (da) 2009-07-08 2023-06-26 Kymab Ltd Gnavermodeller og terapeutiske molekyler
RU2425880C2 (ru) * 2009-07-30 2011-08-10 Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН Способ получения трансгенных мышей
GB0917090D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Ucl Biomedica Plc T-cell receptor
EP2486049A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 The Board Of Trustees Of The UniversityOf Illinois Human single-chain t cell receptors
US8956828B2 (en) 2009-11-10 2015-02-17 Sangamo Biosciences, Inc. Targeted disruption of T cell receptor genes using engineered zinc finger protein nucleases
US9695410B2 (en) 2010-07-15 2017-07-04 Technion Research & Development Foundation Limited Isolated high affinity entities with T-cell receptor like specificity towards native complexes of MHC class II and glutamic acid decarboxylase (GAD) autoantigenic peptides
US9557323B2 (en) 2010-09-24 2017-01-31 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Humanized transgenic mouse model
CN103348012B (zh) 2010-11-27 2016-06-08 朱坚 一种人源化的转基因动物
CN108866101A (zh) 2011-10-28 2018-11-23 瑞泽恩制药公司 人源化il-6和il-6受体
CN107858333B (zh) * 2011-10-28 2022-05-27 瑞泽恩制药公司 T细胞受体基因修饰小鼠
SMT202200205T1 (it) 2011-10-28 2022-07-21 Regeneron Pharma Topi geneticamente modificati che esprimono molecole chimeriche del complesso maggiore di istocompatibilità (mhc) ii
SMT201900478T1 (it) 2011-10-28 2019-09-09 Regeneron Pharma Topi con complesso maggiore di istocompatibilita' geneticamente modificati
US9591835B2 (en) 2011-10-28 2017-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
US9043996B2 (en) 2011-10-28 2015-06-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex animals
MX377561B (es) 2012-11-05 2025-03-10 Regeneron Pharma Animales no humanos genéticamente modificados y métodos de uso de los mismos.
CN111484999B (zh) * 2013-02-20 2024-10-25 瑞泽恩制药公司 人源化的t细胞共受体的小鼠
EP3699190B9 (en) 2013-02-22 2023-10-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Murine cell expressing humanized major histocompatibility complex
US20150342163A1 (en) 2013-02-22 2015-12-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified major histocompatibility complex mice
CA2902543A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Transgenic mice expressing chimeric major histocompatibility complex (mhc) class i molecules
JP6456350B2 (ja) 2013-03-11 2019-01-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． キメラ主要組織適合複合体（ｍｈｃ）クラスｉｉ分子を発現する遺伝子導入マウス

Also Published As

Publication number Publication date
US20180139940A1 (en) 2018-05-24
SG11201707691WA (en) 2017-10-30
IL297097B2 (en) 2025-07-01
WO2016164492A2 (en) 2016-10-13
US20220174921A1 (en) 2022-06-09
JP7763820B2 (ja) 2025-11-04
HK1250884A1 (en) 2019-01-18
JP6796597B2 (ja) 2020-12-09
IL284809B (en) 2022-11-01
EP3280257A2 (en) 2018-02-14
AU2022221563B2 (en) 2025-05-29
HRP20231039T1 (hr) 2023-12-22
IL254775A0 (en) 2017-12-31
HUE064168T2 (hu) 2024-02-28
NZ736031A (en) 2022-07-29
JP7555515B1 (ja) 2024-09-24
EP3280257B1 (en) 2023-06-07
MX2017012829A (es) 2018-02-23
CA2980771C (en) 2024-02-06
IL297097B1 (en) 2025-03-01
ES2954865T3 (es) 2023-11-27
PT3280257T (pt) 2023-09-12
EP4248744A2 (en) 2023-09-27
JP2026009189A (ja) 2026-01-19
IL284809B2 (en) 2023-03-01
JP2022140609A (ja) 2022-09-26
WO2016164492A3 (en) 2016-12-15
BR112017021250A2 (pt) 2018-06-26
PL3280257T3 (pl) 2023-10-23
IL318990A (en) 2025-04-01
KR102699643B1 (ko) 2024-08-28
SG10201909320UA (en) 2019-11-28
LT3280257T (lt) 2023-09-25
CN107666828B (zh) 2021-04-09
EP4248744A3 (en) 2023-12-27
JP2020115896A (ja) 2020-08-06
SI3280257T1 (sl) 2023-10-30
AU2022221563A1 (en) 2022-10-13
RS64540B1 (sr) 2023-09-29
FI3280257T3 (fi) 2023-09-07
RU2017137786A3 (ru) 2019-09-30
AU2016246698A1 (en) 2017-10-26
KR20240132525A (ko) 2024-09-03
US11259510B2 (en) 2022-03-01
AU2025203245A1 (en) 2025-05-29
JP2024133736A (ja) 2024-10-02
CA3223798A1 (en) 2016-10-13
JP2018513683A (ja) 2018-05-31
JP2023174872A (ja) 2023-12-08
AU2016246698B2 (en) 2022-06-02
CN113349159B (zh) 2022-11-11
SMT202300408T1 (it) 2024-01-10
DK3280257T3 (da) 2023-09-04
IL284809A (en) 2021-08-31
CA2980771A1 (en) 2016-10-13
CN113349159A (zh) 2021-09-07
MX2023002653A (es) 2023-03-28
KR20170133498A (ko) 2017-12-05
RU2732628C2 (ru) 2020-09-21
CN107666828A (zh) 2018-02-06
IL297097A (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017137786A (ru) Опосредованные гуманизированными т-клетками иммунные ответы у не относящихся к человеку животных
JP2018513683A5 (ru)
US12063915B2 (en) Humanized T cell co-receptor mice
JP2016507247A5 (ru)
JP2024512702A (ja) Ｔｃｒβレパートリーの改善された多様性を伴うヒト化細胞免疫系の構成要素を含む、遺伝的に改変されたマウス
US20240099279A1 (en) Genetically modified mice expressing components of human cellular immune system
HK40092669A (en) Humanized t cell mediated immune responses in non-human animals
HK40111794A (en) Mice expressing humanized t-cell co-receptors
RU2023123775A (ru) Генетически модифицированные мыши, содержащие гуманизированные компоненты клеточной иммунной системы с улучшенным разнообразием репертуара tcrβ
HK40013874B (en) Mice expressing humanized t-cell co-receptors
HK40013874A (en) Mice expressing humanized t-cell co-receptors
BR122019026475B1 (pt) Composição e método para produzir um camundongo geneticamente modificado
RU2018112307A (ru) Генетически модифицированные в отношении главного комплекса гистосовместимости мыши