RU2182015C2 - ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА - Google Patents
ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2182015C2 RU2182015C2 RU99101068/14A RU99101068A RU2182015C2 RU 2182015 C2 RU2182015 C2 RU 2182015C2 RU 99101068/14 A RU99101068/14 A RU 99101068/14A RU 99101068 A RU99101068 A RU 99101068A RU 2182015 C2 RU2182015 C2 RU 2182015C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- human insulin
- preparation according
- human
- des
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 177
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 83
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 83
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 63
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 16
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 14
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- -1 human insulin Chemical compound 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 108700022849 desamido- insulin Proteins 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- IIYILCZIHLINSB-BTVCFUMJSA-N lead;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound [Pb].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O IIYILCZIHLINSB-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
В изобретении раскрываются препараты инсулина с повышенной химической стабильностью, включающие человеческий инсулин или его аналог или производное, глицерин и/или маннит, и от 5 до 100 мМ галогенида, а также представлены парентеральная готовая форма и способ повышения химической стабильности препарата инсулина. Изобретение обеспечивает повышение химической стабильности препаратов инсулина при низких концентрациях хлорида натрия. 3 с. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл.
Description
Данное изобретение относится к водным инсулиновым препаратам, содержащим человеческий инсулин или его аналог или его производное, и эти препараты имеют превосходную химическую стабильность. Кроме того, данное изобретение относится к парентеральным препаратам, включающим такие инсулиновые препараты, и к способу повышения химической стабильности инсулиновых препаратов.
Диабет является общим термином для нарушений у человека, имеющих чрезмерное мочевыделение как при сахарном диабете, так и несахарном диабете. Сахарный диабет представляет метаболическое нарушение, при котором способность утилизировать глюкозу в большей или меньшей степени утеряна. Около 2% всего населения страдает от сахарного диабета.
С тех пор как в 1920-х годах стали вводить инсулин, ведутся непрерывные исследования с целью улучшить лечение сахарного диабета. Для того чтобы помочь избежать экстремальных гликемических уровней, пациенты с диабетом часто на практике используют многократную инъекционную терапию, при которой инсулин вводят с каждым приемом пищи.
Для лечения сахарного диабета предложено и используется большое разнообразие инсулиновых препаратов, таких как регулярный инсулин, СемилентеR (SemilenteR) инсулин, изофан инсулин, инсулин цинк суспензии, протамин цинк инсулин и УлтралентеR (UltralenteR) инсулин. Поскольку пациентов с диабетом лечат инсулином в течение нескольких десятилетий, то для безопасности и улучшения качества жизни (пациентов) существует постоянная потребность в улучшении инсулиновых препаратов. Некоторые из коммерчески доступных инсулиновых препаратов характеризуются быстрым началом действия, а другие препараты имеют относительно замедленное начало (действия), но показывают более или менее пролонгированное действие. Быстродействующие инсулиновые препараты обычно представляют собой растворы инсулина, в то время как инсулиновые препараты замедленного действия могут быть суспензиями, содержащими инсулин в кристаллической и/или аморфной форме, осажденной путем добавления только солей цинка или добавлением протамина или комбинацией и того и другого. Кроме того, некоторые пациенты используют препараты, имеющие как быстрое начало действия, так и более пролонгированное действие. Такой препарат может быть инсулиновым раствором, в котором суспендированы протамин-инсулин кристаллы. Некоторые пациенты сами получают препарат, смешивая инсулиновый раствор с суспензионным препаратом в отношении, требуемом пациенту.
Человеческий инсулин состоит из двух полипептидных цепей, так называемых А и В, которые содержат 21 и 30 аминокислот соответственно. А и В цепи соединены друг с другом двумя цистиновыми дисульфидными мостиками. Инсулин большинства разновидностей имеет сходную структуру, но может не содержать тех же аминокислот в соответствующих положениях в цепях, как в человеческом инсулине.
Развитие способа, известного как генная инженерия, сделало возможным легко получить большое число инсулиновых соединений, подобных человеческому инсулину. В этих инсулиновых аналогах одна или несколько из аминокислот замещены другими аминокислотами, которые могут быть кодированы нуклеотидными последовательностями. Поскольку человеческий инсулин, как указано выше, содержит 51 аминокислотный остаток, то очевидно, что возможно большое число аналогов инсулина и в самом деле было получено большое число аналогов с интересными свойствами. В растворах человеческого инсулина с концентрацией, представляющей интерес для инъекционного препарата, молекула инсулина присутствует в ассоциированной форме в виде гексамера (Brange et al. Diabetes Care 13, (1990), 923-954). После подкожной инъекции, как полагают, скорость абсорбции кровотоком зависит от размера молекулы, и было обнаружено, что аналоги инсулина с аминокислотными замещениями, которые противодействуют или ингибируют образование этого гексамера, имеют необычно быстрое начало действия (Brange et al.: Ibid). Это представляет большое терапевтическое значение для диабетического пациента.
Фармацевтические препараты, которые основаны на аналогах человеческого инсулина, представлены, например, Heinemann et al., Lutterman et al and Wiefels et al. at the "Frontiers in Insulin Pharmacology" International Symposium in Hamburg, 1992.
Кроме того, US 5474978 раскрывает быстро действующий парентеральный препарат, включающий гексамерный комплекс аналога человеческого инсулина, состоящий из шести мономерных инсулиновых аналогов, ионов цинка и по крайней мере трех молекул фенольного производного.
Обычно инсулиновые препараты вводят с помощью подкожной инъекции. Для пациента важен профиль действия инсулинового препарата, который представляет собой действие инсулина на метаболизм глюкозы как функция времени от (момента) инъекции. В этом профиле важны, кроме прочего, время начала (действия), максимальное значение и суммарная (общая) продолжительность действия. Существует потребность и спрос на различные инсулиновые препараты с различными профилями действий. Один пациент на протяжении одного дня использует инсулиновые препараты с различными профилями действия. Требуемый профиль действия зависит, например, от времени дня и количества и состава пищи, принимаемой пациентом.
В одинаковой степени важна для пациента и химическая стабильность инсулиновых препаратов особенно благодаря обилию используемых устройств для инъекции типа ручек, таких как устройства, которые содержат PenfillR картриджи, в которых инсулиновые препараты хранятся до тех пор, пока весь картридж не опустеет. Это может продолжаться по крайней мере в течение от 1 до 2 недель для устройств, содержащих картриджи 1,5-3,0 мл. Во время хранения происходят ковалентные химические изменения в структуре инсулина. Это может приводить к образованию молекул, которые менее активны и потенциально иммуногенны, такие как продукты деамидирования и продукты трансформации с более высокой молекулярной массой (димеры, полимеры, и т.п.). Исчерпывающее исследование по химической стабильности инсулина представлено Jens Brange в "Stability of Insulin", Kluwer Publishers, 1994.
В Asta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, pp.149-158 описаны инсулиновые препараты, в которых концентрация хлорида натрия варьируется в диапазоне от 0 до 250 мМ. Однако основная часть препаратов, включая все препараты, которые дополнительно включают глицерин, содержит достаточно высокое количество хлорида натрия, т.е. 0,7%, соответствующее приблизительно концентрации 120 мМ. В этом документе указано, что в то время как хлорид натрия обычно имеет стабилизирующее действие на инсулиновые препараты, глицерин и глюкоза приводят к химическому ухудшению качества.
Неожиданно, однако, было обнаружено, что можно получить инсулиновые препараты с превосходной химической стабильностью в присутствии глицерина и/или маннита и довольно низких концентрациях галогенида.
Используемый здесь термин "аналог человеческого инсулина" означает человеческий инсулин, в котором одна или несколько аминокислот удалены и/или замещены другими аминокислотами, включая некодируемые аминокислоты, или человеческий инсулин, включающий дополнительные аминокислоты, т.е. более чем 51 аминокислоту.
Используемый здесь термин "производное человеческого инсулина" означает человеческий инсулин или его аналог, в котором по крайней мере один органический заместитель связан с одной или несколькими аминокислотами.
В данном контексте единица "U" соответствует 6 нмоль.
Данное изобретение относится к водному инсулиновому препарату, включающему:
человеческий инсулин, аналог и/или производное его;
глицерин и/или маннит;
от 5 до 100 мМ галогенида.
человеческий инсулин, аналог и/или производное его;
глицерин и/или маннит;
от 5 до 100 мМ галогенида.
Вышеупомянутый инсулиновый препарат имеет высокую химическую стабильность, которая, например, выражается в уменьшении образования димеров и полимеров и дезамидо-инсулинов после хранения. Кроме того, физическая стабильность не ухудшается благодаря присутствию весьма низкого количества галогенида, и инсулин не осаждается при длительном хранении инсулиновых препаратов.
Галогенидом предпочтительно является галогенид щелочного или щелочноземельного металла, более предпочтительно хлорид, такой как хлорид натрия.
Глицерин и/или маннит предпочтительно присутствует в количестве, соответствующем концентрации от 100 до 250 мМ, более предпочтительно от 140 до 250 мМ, еще более предпочтительно от 160 до 200 мМ.
Данное изобретение, в частности, полезно в связи с препаратами, включающими аналоги и/или производные человеческого инсулина. Таким образом, инсулиновый препарат согласно данному изобретению предпочтительно включает один или несколько быстро действующих аналогов человеческого инсулина, в частности аналоги, где положение В28 представляет Asp, Lys, Leu, Val или Ala и положение В29 представляет Lys или Pro; или дез(В28-В30), дез(В27) или дез(В30) человеческий инсулин. Аналог инсулина предпочтительно выбирают из аналогов человеческого инсулина, где положение В28 представляет Asp или Lys и положение В29 представляет Lys или Pro. Наиболее предпочтительными аналогами являются AspВ28 человеческий инсулин или LysВ28 Pro В29 человеческий инсулин.
В этом варианте воплощения изобретения инсулиновый препарат предпочтительно включает от 5 до 60 мМ, более предпочтительно от 5 до 40 мМ галогенида.
В другом варианте воплощения инсулиновый препарат согласно данному изобретению включает производное инсулина, имеющее пролонгированный профиль действия, такое как инсулины, имеющие один или несколько липофильных заместителей. Предпочтительными липофильными инсулинами являются ацилированные инсулины, включая те, которые описаны в WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S), например производные человеческого инсулина, где ε-амино группа LysВ29 содержит ацильный заместитель, который включает по крайней мере 6 углеродных атомов.
Предпочтительными производными инсулинов являются следующие: B29-Nε-миристоил-дез(В30)-человеческий инсулин, B29-Nε-пальмитоил-дез(В30) человеческий инсулин, B29-Nε-миристоил человеческий инсулин, B29-Nε-пальмитоил человеческий инсулин, B28-Nε-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин, B28-Nε-пальмитоил LysB28ProB29 человеческий инсулин, B30-Nε-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин, B30-Nε-пальмитоил ThrB29LysB30 человеческий инсулин, B29-Nε(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дез(B30) человеческий
инсулин, B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческий инсулин, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез (В30) человеческий инсулин, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин; причем наиболее предпочтительным является B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческий инсулин.
инсулин, B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческий инсулин, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез (В30) человеческий инсулин, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин; причем наиболее предпочтительным является B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческий инсулин.
В этом варианте воплощения инсулиновый препарат предпочтительно включает от 10 до 100 мМ, более предпочтительно от 10 до 70 мМ галогенида.
В конкретном варианте воплощения инсулиновый препарат данного изобретения включает инсулиновый аналог, а также производное инсулина.
В предпочтительном варианте воплощения данного изобретения инсулиновый препарат включает:
от 60 до 3000 нмоль/мл, предпочтительно от 240 до 1200 нмоль/мл, человеческого инсулина или инсулинового аналога или производного,
от 10 до 40 мкг Zn/100 E инсулина, предпочтительно от 10 до 26 мкг Zn /100 Е инсулина и
от 0 до 5 мг/мл, предпочтительно от 0 до 4 мг/мл, фенольного соединения.
от 60 до 3000 нмоль/мл, предпочтительно от 240 до 1200 нмоль/мл, человеческого инсулина или инсулинового аналога или производного,
от 10 до 40 мкг Zn/100 E инсулина, предпочтительно от 10 до 26 мкг Zn /100 Е инсулина и
от 0 до 5 мг/мл, предпочтительно от 0 до 4 мг/мл, фенольного соединения.
Преимущественно используют в качестве фенольного соединения от 0,5 до 4,0 мг/мл, предпочтительно от 0,6 до 4,0 мг/мл м-крезола или от 0,5 до 4,0 мг/кл предпочтительно от 1,4 до 4,0 мг/мл фенола или смесь их.
Инсулиновый препарат данного изобретения может, кроме того, содержать другие ингредиенты, свойственные инсулиновым препаратам, например средства, комплектующие цинк, такие как цитрат, и фосфатные буферы.
Данное изобретение, кроме того, относится к парентеральному фармацевтическому препарату, включающему инсулиновый препарат данного изобретения.
Кроме того, данное изобретение относится к способу улучшения химической стабильности инсулинового препарата, включающему человеческий инсулин или аналог или его производное, и этот способ включает добавление глицерина и/или маннита и от 5 до 100 мМ галогенида к указанному препарату.
Данное изобретение дополнительно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые, однако, не следует рассматривать как ограничивающие его.
Пример I
Получают растворы, содержащие 100 Е/мл AspB28 человеческого инсулина, 2,6 мг/мл фенола, 16 мг/мл глицерина и варьирующиеся количества Zn и хлорида натрия. рН варьируют в диапазоне от 7,2 до 7,5. Данные по стабильности после 4 недель (хранения) представлены в табл. 1.
Получают растворы, содержащие 100 Е/мл AspB28 человеческого инсулина, 2,6 мг/мл фенола, 16 мг/мл глицерина и варьирующиеся количества Zn и хлорида натрия. рН варьируют в диапазоне от 7,2 до 7,5. Данные по стабильности после 4 недель (хранения) представлены в табл. 1.
Пример II
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин с различными концентрациями хлорида натрия, получают следующим образом/
370,4 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N HC1 и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). 40 г раствора, содержащего 40 мг/мл глицерина, 3,75 мг/г фенола и 4,30 мг/г м-крезола, добавляют к инсулиновому раствору при перемешивании. 20 г раствора, содержащего: а) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия, b) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия + 5 мг/г хлорида натрия или с) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия + 10 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности, полученные при двух различных температурах и при концентрации фосфата 13,5 мМ, 19,6 мкг Zn/100 E инсулина и рН=7,4 представлены в табл. 2.
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин с различными концентрациями хлорида натрия, получают следующим образом/
370,4 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N HC1 и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). 40 г раствора, содержащего 40 мг/мл глицерина, 3,75 мг/г фенола и 4,30 мг/г м-крезола, добавляют к инсулиновому раствору при перемешивании. 20 г раствора, содержащего: а) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия, b) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия + 5 мг/г хлорида натрия или с) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия + 10 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности, полученные при двух различных температурах и при концентрации фосфата 13,5 мМ, 19,6 мкг Zn/100 E инсулина и рН=7,4 представлены в табл. 2.
Пример III
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин, с различными концентрациями хлорида натрия получают следующим образом.
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин, с различными концентрациями хлорида натрия получают следующим образом.
369,4 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N HC1 и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). К раствору при перемешивании добавляют 40 г раствора, содержащего 40 мг/г глицерина, 3,75 мг/г фенола и 4,30 мг/г м-крезола. 10 г раствора, содержащего 24,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата и 11 мкл/г 2 N гидроксида натрия, добавляют при перемешивании. Наконец, различные количества (от 0 до 4,38 г) раствора, содержащего 40 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании вплоть до концентрации хлорида натрия, указанной в табл. 4. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности, полученные при двух различных температурах и при концентрации фосфата 13,5 мМ, суммированы в табл. 3.
Пример IV
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин, с различными концентрациями фосфата и хлорида натрия получают следующим образом
375,7 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N НСl и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). 20 г раствора, содержащего 80 мг/г глицерина, 7,50 мг/г фенола и 8,60 мг/г м-крезола, добавляют к раствору при перемешивании. Различные количества (от 3,71 до 6,71 г) раствора, содержащего 24,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата и 11 мкл/г 2 N гидроксида натрия, добавляют при перемешивании, наконец, различные количества (от 0 до 3,65 г) раствора, содержащего 40 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании так, чтобы получить концентрацию хлорида натрия, указанную в табл. 6. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности при двух различных температурах и трех различных концентрациях фосфата и при 19,6 мкг Zn/100 Е инсулина и рН=7,4, суммированы в табл. 4 - 6.
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин, с различными концентрациями фосфата и хлорида натрия получают следующим образом
375,7 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N НСl и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). 20 г раствора, содержащего 80 мг/г глицерина, 7,50 мг/г фенола и 8,60 мг/г м-крезола, добавляют к раствору при перемешивании. Различные количества (от 3,71 до 6,71 г) раствора, содержащего 24,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата и 11 мкл/г 2 N гидроксида натрия, добавляют при перемешивании, наконец, различные количества (от 0 до 3,65 г) раствора, содержащего 40 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании так, чтобы получить концентрацию хлорида натрия, указанную в табл. 6. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности при двух различных температурах и трех различных концентрациях фосфата и при 19,6 мкг Zn/100 Е инсулина и рН=7,4, суммированы в табл. 4 - 6.
Пример V
Получают растворы, содержащие 0,6 мМ B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческого инсулина, 1,5 или 4,0 мг/мл фенола, 5 мМ фосфата натрия, 13,1 мкг/мл Zn, и различные количества хлорида натрия и маннита. рН доводят до 7,4. Данные по стабильности (образование димеров и полимеров) после хранения при 25oС в течение 13 недель или при 37oС в течение 8 недель представлены в табл. 7.
Получают растворы, содержащие 0,6 мМ B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческого инсулина, 1,5 или 4,0 мг/мл фенола, 5 мМ фосфата натрия, 13,1 мкг/мл Zn, и различные количества хлорида натрия и маннита. рН доводят до 7,4. Данные по стабильности (образование димеров и полимеров) после хранения при 25oС в течение 13 недель или при 37oС в течение 8 недель представлены в табл. 7.
Пример VI
Получают растворы, содержащие 0,6 мМ B29-Nε-миристоил дез(В30) человеческого инсулина, 1,5 мг/мл фенола и 1,72 мг/мл м-крезола, 16 мг/мл глицерина или 36 мг/мл маннита, 13,1 мкг/мл Zn, 7 мМ фосфата натрия и различные количества хлорида натрия. рН доводят до 7,5. Данные по стабильности (образование димеров и полимеров) после хранения при 25oС в течение 13 недель или при 37oС в течение 8 недель представлены в табл. 8.
Получают растворы, содержащие 0,6 мМ B29-Nε-миристоил дез(В30) человеческого инсулина, 1,5 мг/мл фенола и 1,72 мг/мл м-крезола, 16 мг/мл глицерина или 36 мг/мл маннита, 13,1 мкг/мл Zn, 7 мМ фосфата натрия и различные количества хлорида натрия. рН доводят до 7,5. Данные по стабильности (образование димеров и полимеров) после хранения при 25oС в течение 13 недель или при 37oС в течение 8 недель представлены в табл. 8.
Claims (18)
1. Водный препарат инсулина, включающий человеческий инсулин, его аналог и/или производное, глицерин или маннит, и от 5 до 100 мМ хлорида.
2. Препарат инсулина по п. 1, отличающийся тем, что хлоридом является хлорид щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно хлорид натрия.
3. Препарат инсулина по п. 1 или 2, отличающийся тем, что включает от 100 до 250 мМ, предпочтительно от 140 до 250 мМ, более предпочтительно от 160 до 200 мМ глицерина или маннита.
4. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет Аsp, Lys, Leu, Val или А1а и положение В 29 представляет Lys или Pro, или дез (В28-В30), дез (В27) или дез (В30) человеческий инсулин.
5. Препарат инсулина по п. 4, отличающийся тем, что он включает аналог человеческого инсулина, где положение В 28 представляет Аsp или Lys, и положение В29 представляет Lys или Pro, предпочтительно АspВ28 человеческий инсулин или LysB28ProB29 человеческий инсулин.
6. Препарат инсулина по п. 4, отличающийся тем, что он включает дез (В30) человеческий инсулин.
7. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он включает от 5 до 60 мМ, предпочтительно от 5 до 40 мМ, хлорида.
8. Препарат инсулина по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что включает производное человеческого инсулина, имеющее один или несколько липофильных заместителей, предпочтительно ацилированный инсулин.
9. Препарат инсулина по п. 8, отличающийся тем, что производное инсулина выбирают из группы, состоящей из B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-пальмитоил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-миристоил человеческого инсулина, B29-Nε-пальмитоил человеческого инсулина, B28-Nε-миристоил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B28-Nε-пальмитоил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B30-Nε-миристоил-ThrB29ProB30 человеческого инсулина, B30-Nε-пальмитоил ThrB29LysB30 человеческого инсулина, B29-Nε(N-пальмитоил-γ-глутамил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-ω-карбоксигептадеканоил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческого инсулина.
10. Препарат инсулина по п. 9, отличающийся тем, что производным инсулина является B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческий инсулин.
11. Препарат инсулина по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что включает от 10 до 100 мМ, предпочтительно от 10 до 70 мМ, хлорида.
12. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает аналог инсулина, а также производное инсулина.
13. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает от 60 до 3000 нмоль/мл, предпочтительно от 240 до 1200 нмоль/мл человеческого инсулина, аналога инсулина или производного инсулина.
14. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает от 10 до 40 мкг Zn/100 Е инсулина, предпочтительно от 10 до 26 мкг Zn/100 Е инсулина.
15. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает от 0 до 5 мг/мл, предпочтительно от 0 до 4 мг /мл, фенольного соединения.
16. Препарат инсулина по п. 15, отличающийся тем, что включает от 0,5 до 4,0 мг/мл, предпочтительно от 0,6 до 4,0 мг/мл, м-крезола или от 0,5 до 4,0 мг/мл, предпочтительно от 1,4 до 4,0 мг/мл, фенола, или смесь их.
17. Парентеральная фармацевтическая готовая форма, включающая препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов.
18. Способ повышения химической стабильности препарата инсулина, включающего человеческий инсулин или его аналог или производное, включающий добавление глицерина или маннита и от 5 до 100 мМ хлорида к указанному препарату.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK68596 | 1996-06-20 | ||
| DK0685/96 | 1996-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99101068A RU99101068A (ru) | 2001-02-20 |
| RU2182015C2 true RU2182015C2 (ru) | 2002-05-10 |
Family
ID=8096378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99101068/14A RU2182015C2 (ru) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0921812B2 (ru) |
| JP (2) | JP4404380B2 (ru) |
| KR (1) | KR100451778B1 (ru) |
| CN (1) | CN1120019C (ru) |
| AT (1) | ATE208208T1 (ru) |
| AU (1) | AU720484B2 (ru) |
| BR (1) | BR9709845B1 (ru) |
| CA (1) | CA2258097C (ru) |
| CZ (1) | CZ297937B6 (ru) |
| DE (1) | DE69708121T3 (ru) |
| DK (1) | DK0921812T4 (ru) |
| ES (1) | ES2167751T5 (ru) |
| HU (1) | HU228094B1 (ru) |
| IL (2) | IL127366A0 (ru) |
| NO (1) | NO324430B1 (ru) |
| PL (1) | PL189964B1 (ru) |
| PT (1) | PT921812E (ru) |
| RU (1) | RU2182015C2 (ru) |
| UA (1) | UA49890C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997048414A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA975470B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2288000C1 (ru) * | 2005-04-27 | 2006-11-27 | Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН (ИНХС РАН) | Раствор инсулина для перорального введения |
| RU2828220C2 (ru) * | 2019-06-14 | 2024-10-08 | Зилэнд Фарма А/С | Фармацевтическая парентеральная композиция двойного агониста glp1/2 |
| US12576025B2 (en) | 2019-06-14 | 2026-03-17 | Zealand Pharma A/S | Pharmaceutical parenteral composition of dual GLP1/2 agonist |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1044016B1 (en) | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| ATE259653T1 (de) * | 1998-11-18 | 2004-03-15 | Novo Nordisk As | Stabile wässrige insulinzubereitungen ohne phenol und kresol |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| ES2180511T3 (es) * | 1999-01-26 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Formulaciones monodispersas de analogos de insulina acilados hexamericos. |
| EP1165063A1 (en) * | 1999-04-05 | 2002-01-02 | Verteletsky, Pavel Vasilievich | Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus and wound healing |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| EP1523993A1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| PT1242121E (pt) * | 1999-12-16 | 2005-05-31 | Lilly Co Eli | Composicoes polipeptidicas com estabilidade melhorada |
| US7884181B2 (en) | 2004-10-05 | 2011-02-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising crystalline insulin and dissolved insulin |
| CN102256618A (zh) | 2008-10-17 | 2011-11-23 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 胰岛素和glp-1激动剂的组合 |
| TR201809460T4 (tr) | 2009-11-13 | 2018-07-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim. |
| NZ599847A (en) | 2009-11-13 | 2013-09-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine |
| WO2012028172A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| JP2016505601A (ja) * | 2012-12-26 | 2016-02-25 | ウォックハート リミテッド | 医薬組成物 |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| JP6723921B2 (ja) | 2014-01-09 | 2020-07-15 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の、グリセリンを含まない安定化された医薬製剤 |
| JP2020114861A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-07-30 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の、グリセリンを含まない安定化された医薬製剤 |
| CN105960249B (zh) | 2014-01-09 | 2021-03-16 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂 |
| JP2020143105A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-09-10 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤 |
| US9895423B2 (en) * | 2014-01-09 | 2018-02-20 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| PE20171622A1 (es) | 2014-12-12 | 2017-11-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacion de relacion fija de insulina glargina/lixisenatida |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| WO2022104389A1 (en) * | 2020-11-16 | 2022-05-19 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Formulations, methods, and pre-filled multi-dose injection devices without cloud point |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1528496A1 (ru) * | 1972-10-17 | 1989-12-15 | Днепропетровский Научно-Исследовательский Институт Гастроэнтерологии | Дегидратирующее средство |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK116527B (da) * | 1967-03-01 | 1970-01-19 | Nordisk Insulinlab | Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse. |
| US4783441A (en) † | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| US4439181A (en) * | 1981-01-26 | 1984-03-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration |
| AU550068B2 (en) † | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
| US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| PT93057B (pt) * | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
| WO1995000550A1 (en) * | 1993-06-21 | 1995-01-05 | Novo Nordisk A/S | Aspb28 insulin crystals |
| CZ287945B6 (cs) * | 1993-09-17 | 2001-03-14 | Novo Nordisk A/S | Inzulinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem pro léčení diabetu |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
-
1997
- 1997-06-19 AT AT97928123T patent/ATE208208T1/de active
- 1997-06-19 PL PL97330763A patent/PL189964B1/pl unknown
- 1997-06-19 KR KR10-1998-0710429A patent/KR100451778B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 RU RU99101068/14A patent/RU2182015C2/ru active
- 1997-06-19 WO PCT/DK1997/000268 patent/WO1997048414A1/en not_active Ceased
- 1997-06-19 CN CN97195648A patent/CN1120019C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 BR BRPI9709845-0A patent/BR9709845B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AU AU32536/97A patent/AU720484B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 EP EP97928123A patent/EP0921812B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CA CA2258097A patent/CA2258097C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 PT PT97928123T patent/PT921812E/pt unknown
- 1997-06-19 DK DK97928123.5T patent/DK0921812T4/da active
- 1997-06-19 HU HU9904031A patent/HU228094B1/hu unknown
- 1997-06-19 ES ES97928123T patent/ES2167751T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 IL IL12736697A patent/IL127366A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-19 DE DE69708121T patent/DE69708121T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CZ CZ0395698A patent/CZ297937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 JP JP50212998A patent/JP4404380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 UA UA98126686A patent/UA49890C2/ru unknown
- 1997-06-20 ZA ZA9705470A patent/ZA975470B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-02 IL IL127366A patent/IL127366A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 NO NO19985981A patent/NO324430B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-07 JP JP2009112970A patent/JP2009235075A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1528496A1 (ru) * | 1972-10-17 | 1989-12-15 | Днепропетровский Научно-Исследовательский Институт Гастроэнтерологии | Дегидратирующее средство |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Asta Pharmacentica Nordica 4(4), 1992, рр. 149-158. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2288000C1 (ru) * | 2005-04-27 | 2006-11-27 | Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН (ИНХС РАН) | Раствор инсулина для перорального введения |
| RU2828220C2 (ru) * | 2019-06-14 | 2024-10-08 | Зилэнд Фарма А/С | Фармацевтическая парентеральная композиция двойного агониста glp1/2 |
| US12576025B2 (en) | 2019-06-14 | 2026-03-17 | Zealand Pharma A/S | Pharmaceutical parenteral composition of dual GLP1/2 agonist |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2182015C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА | |
| US5866538A (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
| EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
| US6174856B1 (en) | Stabilized insulin compositions | |
| CA2295140C (en) | Stable insulin formulations | |
| US5948751A (en) | X14-mannitol | |
| JP4472027B2 (ja) | 炭水化物含有インスリン製剤 | |
| US20030232748A1 (en) | Novel formulations | |
| EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| RU2204411C2 (ru) | Инсулиновые препараты, содержащие углеводы | |
| MXPA98010515A (en) | Insulin preparations containing so chloride | |
| HK1030747B (en) | Stable insulin formulations | |
| MXPA99011446A (en) | Stable insulin formulations |