RU2201736C1

RU2201736C1 - Ear drops

Info

Publication number: RU2201736C1
Application number: RU2001134574A
Authority: RU
Inventors: О.В. Жаров; С.В. Новиков; Т.А. Устинова; Ю.В. Ковтонюк
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А"
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2001-12-24
Publication date: 2003-04-10

Abstract

FIELD: medicine, particularly, antiinflammatory drops for treatment of ear diseases. SUBSTANCE: ear drops "Brotinum" contains choline salicylate, as an active component, and auxiliary substances such as glycerine, chlorbutanolhydrate, ethyl alcohol and purified water at preset ratio of ingredients. Proposed drops "Brotinum" provide better retention on walls of acoustic meatus. EFFECT: local antiinflammatory and antiedematic action.

Description

Изобретение относится к области медицины и касается создания капель, обладающих противовоспалительным действием, для лечения заболеваний ушей. The invention relates to medicine and relates to the creation of anti-inflammatory drops for the treatment of ear diseases.

Известно в твердой лекарственной форме средство, содержащее в качестве активного вещества холина салицилат (патент US 4338311, 1982 г.). It is known in solid dosage form that contains a salicylate as the active substance of choline (US patent 4338311, 1982).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является фармацевтическая композиция, одним из активных компонентов которой является холина салицилат. Композиция обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием, выполнена в жидкой форме, включает в качестве вспомогательных веществ хлорбутанол в водно-спиртовом носителе (патент GB 1468557, 1977 г.). The closest in technical essence and the achieved result is a pharmaceutical composition, one of the active components of which is choline salicylate. The composition has anti-inflammatory and analgesic effects, is made in liquid form, includes chlorobutanol in an aqueous-alcoholic carrier as excipients (GB patent 1468557, 1977).

Задачей настоящего изобретения является создание средства для лечения заболеваний ушей на основе холина салицилата, которое при введении в полость уха благодаря подбору вспомогательных компонентов хорошо удерживается на стенках слухового прохода, оказывая местное противовоспалительное и противоотечное действие. The objective of the present invention is to provide a means for treating ear diseases based on choline salicylate, which, when introduced into the ear cavity due to the selection of auxiliary components, is well retained on the walls of the ear canal, providing a local anti-inflammatory and decongestant effect.

Для решения поставленной задачи предложены капли ушные в виде раствора, включающие холина салицилат в качестве активного компонента и вспомогательные вещества глицерин, хлорбутанолгидрат, спирт этиловый и воду очищенную при соотношении компонентов, мас. %:
Холина салицилат - 18-25
Глицерин - 12-20
Хлорбутанолгидрат - 0,4-0,6
Спирт этиловый - 8-12
Вода очищенная - Остальное
Бротинум - капли ушные оказывают противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие. Они обладают местной противовоспалительной и противоотечной активностью, уменьшают накопление альгогенных метаболитов.To solve this problem, ear drops in the form of a solution are proposed, including choline salicylate as an active component and auxiliary substances glycerin, chlorobutanol hydrate, ethyl alcohol and purified water at a ratio of components, wt. %:
Choline Salicylate - 18-25
Glycerin - 12-20
Chlorobutanol Hydrate - 0.4-0.6
Ethyl Alcohol - 8-12
Purified Water - Else
Brotinum - ear drops have anti-inflammatory, analgesic, antipyretic effect. They have local anti-inflammatory and decongestant activity, reduce the accumulation of algogenic metabolites.

Бротинум применяют при остром воспалении наружного слухового прохода, барабанной перепонки, среднего уха, с целью растворения отвердевшей ушной серы. Brotinum is used for acute inflammation of the external auditory canal, eardrum, middle ear, with the goal of dissolving hardened earwax.

Капли ушные содержат, г:
Холина салицилат - 2,0
Глицерин 86% - 1,5
Хлорбутанолгидрат - 0,05
Спирт этиловый 96% - 1,0
Вода очищенная - До 10,1
По внешнему виду бротинум - прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.Ear drops contain, g:
Choline Salicylate - 2.0
Glycerin 86% - 1.5
Chlorobutanol Hydrate - 0.05
Ethyl alcohol 96% - 1.0
Purified water - Up to 10.1
In appearance, brotinum is a clear, colorless or slightly yellowish liquid.

Для приготовления 60 кг Бротинум раствора берут следующие компоненты:
Спирт этиловый 96% - 6,0 кг
Холина салицилат (81% раствор) - 14,815 кг
Глицерин (86% раствор) - 9,0 кг
Хлорбутанолгидрат - 0,3 кг
Вода очищенная - 28,885 л
В реактор заливают спирт этиловый (температура 20±2^oС). При работающей мешалке в реактор загружают хлорбутанолгидрат и перемешивают до полного его растворения. Затем при работающей мешалке загружают последовательно глицерин и холина салицилат.To prepare 60 kg of brotinum solution take the following components:
Ethyl alcohol 96% - 6.0 kg
Choline salicylate (81% solution) - 14.815 kg
Glycerin (86% solution) - 9.0 kg
Chlorobutanol Hydrate - 0.3 kg
Purified water - 28.885 L
Ethyl alcohol (temperature 20 ± 2 ^o C) is poured into the reactor. With the stirrer operating, chlorobutanol hydrate is charged into the reactor and stirred until it is completely dissolved. Then, with the stirrer running, glycerin and choline salicylate are sequentially charged.

Доводят массу раствора до 60 кг водой инъекционной. Полученный раствор перемешивают в течение 10-15 минут. Проводят стерилизующую фильтрацию и разливают в стеклянные или пластиковые флаконы-капельницы. Bring the mass of the solution to 60 kg with injection water. The resulting solution is stirred for 10-15 minutes. Sterilizing filtration is carried out and poured into glass or plastic dropper bottles.

Первыми препаратами, оказывающими специфическое действие, были салицилаты. Это действие у салицилатов сочетается с болеутоляющим эффектом, однако по сравнению с анальгетиками-антипиретиками противовоспалительное действие у них является доминирующим. The first drugs with a specific effect were salicylates. This action in salicylates is combined with an analgesic effect, however, in comparison with analgesics, antipyretics, their anti-inflammatory effect is dominant.

Гликозид салицин впервые был выделен в 1827 году из коры ивы (Salix alba). В 1838 году из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 году осуществлен полный синтез этой кислоты. Салицилаты получили очень широкое распространение в медицинской практике. Salicin glycoside was first isolated in 1827 from willow bark (Salix alba). In 1838, salicylic acid was obtained from salicin, and in 1860, this acid was completely synthesized. Salicylates are very widespread in medical practice.

Холина салицилат является производным салициловой кислоты, оказывает противовоспалительное и болеутоляющее действие, связанное с угнетением синтеза простагландинов. Применяемый местно 20% раствор холина салицилат купирует или облегчает боль. Choline salicylate is a derivative of salicylic acid, has anti-inflammatory and analgesic effects associated with inhibition of prostaglandin synthesis. Topically applied 20% choline salicylate solution relieves or alleviates pain.

Механизм действия салицилатов, как и других нестероидных противовоспалительных препаратов, весьма сложен. Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных препаратов связано с влиянием на различные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других медиаторов воспаления. Кроме того, они тормозят также активность некоторых ферментов, участвующих в образовании медиаторов воспаления. The mechanism of action of salicylates, like other non-steroidal anti-inflammatory drugs, is very complex. The anti-inflammatory effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs is associated with the influence on the various links of the regulation of homeostasis. One of the main elements of their action is the normalizing effect on the increased permeability of capillaries and on microcirculation processes. Salicylates reduce the effect on vascular permeability of bradykinin, histamine and other inflammatory mediators. In addition, they also inhibit the activity of certain enzymes involved in the formation of inflammatory mediators.

Салицилатам свойственна выраженная антигиалуронидазная активность. Salicylates are characterized by pronounced antihyaluronidase activity.

Препараты этой группы способны также тормозить образование АТФ и тем самым уменьшают энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих определенную роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). The drugs of this group are also able to inhibit the formation of ATP and thereby reduce the energy supply of biochemical processes that play a role in inflammation (increasing, in particular, vascular permeability and migration of leukocytes).

Ведущее значение в механизме действия препаратов этой группы имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов - биогенных веществ, играющих важнейшую роль в развитии воспаления и болевого синдрома. Противовоспалительная активность салицилатов часто коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта. Of primary importance in the mechanism of action of drugs of this group is their inhibitory effect on the biosynthesis of prostaglandins - biogenic substances that play a crucial role in the development of inflammation and pain. The anti-inflammatory activity of salicylates often correlates with the strength of this inhibitory effect.

Противовоспалительный и анальгетический эффект препаратов этой группы следует рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшение явлений воспаления служит причинным элементом болеутоляющего эффекта. The anti-inflammatory and analgesic effect of drugs in this group should be considered as an interrelated process. The mutual relationship is determined by the effect of drugs on the nervous system. The analgesic component helps to alleviate the course of the inflammatory process, and the reduction of inflammation serves as a causative element of the analgesic effect.

Бротинум - ушные капли прошли испытания на острую и подострую токсичность. Параллельно испытывался препарат "Отинум" (Польша). Brotinum - ear drops have been tested for acute and subacute toxicity. In parallel, the drug Otinum (Poland) was tested.

Для определения острой токсичности использовали субстанцию холина салицилата при внутрибрюшинном введении белым мышам весом 18-22 г. Инъекционный раствор готовили на физиологическом растворе, концентрация субстанции холина салицилата 9 мг/кг, рН 7,4, объем введения 1,0 мл. To determine acute toxicity, the substance of choline salicylate was used after intraperitoneal administration to white mice weighing 18-22 g. An injection solution was prepared on physiological saline, the concentration of the substance of choline salicylate was 9 mg / kg, pH 7.4, and the volume of administration was 1.0 ml.

Лабораторных животных поделили на 5 групп по восемь животных в каждой группе. Каждой группе животных вводили соответствующую дозу и проводили наблюдение в течение двух недель. Летальный исход наблюдался, начиная с дозы 250 мг/кг, при дозе 450 мг/кг погибли все животные в группах. Основными признаками интоксикации являлись судороги с последующей атаксией. Большинство животных погибало в первые двое суток после однократной инъекции препарата. Laboratory animals were divided into 5 groups of eight animals in each group. An appropriate dose was administered to each group of animals and monitored for two weeks. A fatal outcome was observed starting with a dose of 250 mg / kg; at a dose of 450 mg / kg, all animals in the groups died. The main signs of intoxication were convulsions followed by ataxia. Most animals died in the first two days after a single injection of the drug.

Исследования показали, что LD₅₀ для субстанции холина салицилата равняется 290±22 мг/кг.Studies have shown that LD ₅₀ for the substance of choline salicylate is 290 ± 22 mg / kg.

Подострую токсичность препарата изучали на двух видах лабораторных животных: белых беспородных мышах весом 18-22 г и белых беспородных крысах весом 180-220 г. Лекарственная форма как опытного препарата (Бротинум), так и препарата сравнения (Отинум) использовалась в эксперименте без дополнительных разведении или каких-либо модификаций. Subacute toxicity of the drug was studied in two types of laboratory animals: white mongrel mice weighing 18-22 g and white mongrel rats weighing 180-220 g. The dosage form of both the experimental drug (Brotinum) and the reference drug (Otinum) was used in the experiment without additional dilution or any modifications.

Лабораторные животные в эксперименте разделили на три группы. Laboratory animals in the experiment were divided into three groups.

Крысы:
Группа 1-4 капли раствора в наружный слуховой проход (опытный препарат);
Группа 2-4 капли раствора в наружный слуховой проход (препарат сравнения);
Группа 3 - интактные животные, физиологический раствор.Rats:
Group 1-4 drops of a solution in the external auditory meatus (experimental preparation);
Group 2-4 drops of the solution into the external auditory meatus (comparison drug);
Group 3 - intact animals, saline.

Мыши:
Группа 1-1 капля раствора в наружный слуховой проход (опытный препарат);
Группа 2-1 капля раствора в наружный слуховой проход (препарат сравнения);
Группа 3 - интактные животные, физиологический раствор.Mice:
Group 1-1 drop of solution in the external auditory meatus (experimental preparation);
Group 2-1 drop of solution in the external auditory meatus (comparison drug);
Group 3 - intact animals, saline.

Длительность введения препаратов 14-15 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлением тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания. После окончания введения проводили паталогоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкозу, мочевину, активности аланинтрансферазы (АЛТ) и аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрацию гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов. The duration of drug administration is 14-15 days. During the experiment, the degree of intoxication was assessed by the general condition of the animals, the condition of the coat, changes in the number of uria, defecations, salivation, tremors, seizures, changes in the frequency and rhythm of respiration. After the introduction, an autopsy was performed on the animals. For light-optical analysis, samples were taken of the kidneys, liver, spleen, thymus, and brain. In addition, biochemical and hematological parameters such as total protein, glucose, urea, alanine transferase (ALT) and asparagin transferase (ACT), alkaline phosphatase, hemoglobin concentration, platelet and white blood cell counts were determined in animals.

Летальных случаев за все время эксперимента не наблюдалось. Не было отмечено изменения состояния шерстного покрова, не наблюдалось наступления тремора, изменения ритма и частоты дыхания. Как опытный, так и контрольный препараты не вызывали видимых признаков интоксикации ни на мышах, ни на крысах. Fatal cases for the entire duration of the experiment were not observed. There was no change in the state of the coat, there was no onset of tremor, changes in rhythm and respiratory rate. Both the experimental and control preparations did not cause visible signs of intoxication in either mice or rats.

При сравнительном изучении подострой токсичности опытного препарата и препарата сравнения показано, что такие биохимические и гематологические парамерты крови, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активности АЛТ и ACT, активности щелочной фосфатазы, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов статистически не отличаются в группе животных, получавших опытный препарат от группы животных, получавших препарат сравнения (как на белых беспородных крысах, так и на мышах). A comparative study of the subacute toxicity of the experimental and comparison drugs showed that such biochemical and hematological blood parameters as total protein, glucose, urea, ALT and ACT, alkaline phosphatase activity, hemoglobin concentration, platelet and white blood cell counts did not statistically differ in the group animals treated with an experimental preparation from a group of animals treated with a comparison drug (both on white outbred rats and mice).

Claims

Ear drops, characterized in that they are made in the form of a solution and contain salicylate as the active substance of choline, as well as auxiliary substances glycerin, chlorobutanol hydrate, ethyl alcohol and purified water in the following ratio of ingredients, wt.%:
Choline Salicylate - 18-25
Glycerin - 12-20
Chlorobutanol Hydrate - 0.4-0.6
Ethyl Alcohol - 8-12
Purified Water - Rest