RU2247120C2 - Способ получения противоязвенных терапевтических средств - Google Patents
Способ получения противоязвенных терапевтических средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2247120C2 RU2247120C2 RU2002112754/04A RU2002112754A RU2247120C2 RU 2247120 C2 RU2247120 C2 RU 2247120C2 RU 2002112754/04 A RU2002112754/04 A RU 2002112754/04A RU 2002112754 A RU2002112754 A RU 2002112754A RU 2247120 C2 RU2247120 C2 RU 2247120C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solvent
- formula
- acetone
- water
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title claims abstract description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 19
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 8
- -1 3,4-dimethoxy-2-pyridyl Chemical group 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBIBNKQNTZWDG-UHFFFAOYSA-N iodosylmethylbenzene Chemical compound O=ICC1=CC=CC=C1 GLBIBNKQNTZWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено два варианта усовершенствованного способа получения противоязвенных терапевтических средств формулы I
в которой R1-R6 имеют значения, определенные в п.1 и п.2 формулы изобретения, путем взаимодействия соответствующих сульфидов с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворителе, в качестве которого предложено использовать ацетон или смесь ацетон/вода. Согласно первому варианту по окончании взаимодействия повышают рН реакционной смеси до значения больше 7, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I. Согласно второму варианту взаимодействие ведут при рН≥7,0, после чего при необходимости добавляют воду, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I. Предпочтительно изобретение направлено на получение омепразола или пантопразола. Технический результат – получение целевых продуктов с высокой степенью чистоты и высоким выходом. 2. н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения производных бензимидазола, прежде всего омепразола или пантопразола, пригодных для использования в качестве противоязвенных терапевтических средств.
Противоязвенные терапевтические средства находят в настоящее время широкое применение для лечения язв, прежде всего язвы желудка (Ulcus ventriculi). Причины возникновения язвы желудка чрезвычайно разнообразны, и существует большое число лиц, которые в этих случаях вынуждены прибегать к медикаментозной помощи. В большинстве случаев лечение осуществляется с помощью веществ, которые ингибируют локализованные на стенке желудка протонные насосы, Н+-К+-АТФазы (аденозинтрифосфотазы). Известными представителями этих терапевтических средств являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил-1Н-бензимидазол, общепринятое название омепразол, и 5-(дифторметокси)-2-[3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-бензимидазол, общепринятое название пантопразол. Прежде всего омепразол представляет собой известный ингибитор протонных насосов, и для его получения разработано множество способов. Синтез омепразола и родственных ему по их структуре соединений обычно является многостадийным. Последняя стадия - это чаще всего окисление сульфида, в случае омепразола 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола, называемого также пирметазолом, до соответствующего сульфинила, прежде всего до омепразола. Эта последняя стадия оказывает большое влияние на выход и чистоту продукта, равно как и на экономичность всего технологического процесса, и поэтому в уровне технике имеются различные предложения по осуществлению этой стадии синтеза.
В заявке ЕР 0005129, объектом защиты в которой является омепразол, описывается окисление с помощью окислителей, например таких, как м-хлорпербензойная кислота, в растворителе. Далее в заявке каких-либо подробных данных касательно этого окислителя не содержится, а в примерах имеются только ссылки на трихлорметан, этанол, бензол и соляную кислоту. Однако выход и чистота продукта, получаемого согласно изобретению, не удовлетворительны.
В заявке ЕР 0533264 описывается способ окисления, в котором используют монопероксифталат магния. Эту реакцию обычно проводят в растворителях, которые содержат воду, растворители, смешивающиеся с водой, либо растворители, не смешивающиеся с водой, или (предпочтительно) представляют собой комбинации этих трех типов растворителей. В заявке приводятся различные растворители, среди них низкомолекулярные спирты в качестве смешивающихся с водой растворителей и толуол в качестве несмешивающегося с водой растворителя. Однако не упоминаются ни кетоны, ни ацетон, а также не указывается, какие вещества относятся к предпочтительным.
В заявке ЕР 0484265 описываются различные возможные варианты получения омепразола, при этом последнюю стадию реакции, окисление пирметазола до омепразола перкислотой, предпочтительно м-хлорпербензойной кислотой, проводят в кислой среде с использованием солей пирметазола при условии, что растворитель не является метанолом. В случае же предпочтительного применения метанола используют пирметазол, и окисление пероксидом водорода проводят в присутствии катализатора, такого как молибдат аммония, и неорганического основания.
В заявке ЕР 302720 описывается окисление с помощью пероксида водорода в присутствии соединений ванадия. В качестве растворителей в заявке предлагается ряд соединений, среди которых предпочтительными являются этанол, метанол, ацетон и ацетонитрил. Согласно изобретению при использовании ацетона также предусматривается применение пероксида водорода с катализатором. В этом заключается основная идея изобретения, описанного в заявке.
Далее в патенте GB 2239453 описывается окисление пирметазола фотохимическим способом, при котором соответствующие соединения активируют светом с целью окисления пирметазола до омепразола.
В заявке WO 98/09962 описывается окисление с помощью пероксиуксусной кислоты в двухфазной среде, состоящей из воды и хлорированного органического растворителя, при щелочном рН. В качестве особенно предпочтительного растворителя в заявке указывается дихлорметан.
Заявка WO 91/18895 соответствует европейскому патенту ЕР 0533752. В этой заявке описывается окисление с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты в инертном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, при значении рН от приблизительно 8,0 до 8,6, при этом основой для реакции является добавление алкилформиата к водной фазе. И в этой публикации также совершенно не упоминается ацетон, и в принципе продукт получают уже известным из основного патента путем через хлорпероксибензойную кислоту в дихлорметане.
В заявке WO 97/22603 описывается способ, согласно которому все последние стадии реакции проводят в одинаковой системе растворителей. При этом окисление также проводят с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты. В качестве систем растворителей предпочтительны несмешивающиеся с водой среды, например карбонтетрахлорид, трихлорэтан, хлороформ, метиленхлорид или толуол. Наиболее предпочтителен из них толуол.
Заявка ЕР 240158 касается используемых в качестве противоязвенных терапевтических средств производных бензимидазола. Согласно предлагаемому изобретению окисление проводят с помощью персоединений, таких как м-хлорбензойная кислота, в галогенированных углеводородах, таких как хлороформ или дихлорметан, и/или спиртах, таких как метанол, этанол или бутанол.
В патенте US 4619997 описываются соответствующие производные бензимидазола, окисление которых проводят с помощью всех известных окислителей, прежде всего с помощью пероксикислот, а также, например, с помощью раствора гипохлорида. Реакцию предпочтительно осуществляют в инертных растворителях, таких как бензол, метиленхлорид или хлороформ.
Другими публикациями по рассматриваемой проблеме являются заявка ES 539739, в которой в качестве растворителей предложены иодозобензол и иодозотолуол, и заявка ES 543816, в которой для окисления предложено использовать м-хлорпероксибензойную кислоту в порошкообразном виде.
Таким образом, уже само разнообразие предлагаемых способов получения вышеназванных средств свидетельствует о необходимости их дальнейшего совершенствования. Так, основной недостаток, присущий этим известным из уровня техники способам, заключается в том, что они, как правило, не обеспечивают достаточно высокий выход прежде всего омепразола или получаемый с их помощью омепразол оказывается загрязненным исходными либо побочными продуктами. При этом общим для этих способов является также и то, что даже если эти недостатки проявляются не столь сильно, то во всех предпочтительных или подробно описанных способах получения используются хлорированные органические растворители, такие как дихлорметан или трихлорметан, или другие соединения, например толуол, неприемлемые как с экологической, так и с медицинской точки зрения. Как известно, все эти соединения оказывают отрицательное воздействие на окружающую среду, и поэтому, а также с учетом ужесточения законодательных норм касательно выброса вредных веществ и обусловленного этим увеличением производственных затрат очевидна необходимость в усовершенствовании этих способов по сравнению с представленными в уровне техники.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения пригодных для применения в качестве противоязвенных терапевтических средств производных имидазола, прежде всего омепразола и пантопразола, позволяющий при высоком выходе и высокой чистоте конечных продуктов использовать растворители, экологически безвредные и безопасные для здоровья.
Объектом изобретения в соответствии с этим является способ 1 получения противоязвенных терапевтических средств формулы I:
в которой:
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С8фторалкил и С1-С8алкоксигруппу,
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, СН2-С3-С8циклоалкил, C1-С8алкоксикарбонил, С1-С8алкоксигруппу, С1-С8фторалкоксигруппу, СF3, С2-С8фторалкил и -С(O)O-С1-С8алкил, и
R6 выбран из группы, включающей водород и С1-С2-алкил,
заключающийся в том, что соединение формулы II:
в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с окислителями, прежде всего с пероксисоединениями, предпочтительно с м-хлорпероксибензойной кислотой, в растворителе. При этом в случае необходимости в систему может добавляться катализатор. Далее рН этой реакционной смеси повышают до значения больше 7,0, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, при этом в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.
Еще одним объектом изобретения является способ 2 получения противоязвенных терапевтических средств формулы I:
в которой:
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С8фторалкил и С1-С8алкоксигруппу,
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, СН2-С3-С8циклоалкил,
С1-С8алкоксикарбонил, С1-С8алкоксигруппу, С1-С8фторалкоксигруппу, СF3, С2-С8фторалкил и -С(O)O-С1-С8алкил, и
R6 выбран из группы, включающей водород и C1-С2алкил, заключающийся в том, что соединение формулы II:
в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с окислителями, прежде всего с пероксисоединениями, предпочтительно с м-хлорпероксибензойной кислотой, в растворителе при рН больше 7,0. При этом в случае необходимости в систему может добавляться катализатор. После этого при необходимости добавляют воду, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, при этом в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.
Преимущество обоих способов по сравнению с уровнем техники состоит в применении в качестве растворителя в реакции окисления ацетона или смесей ацетон/вода. По сравнению с описанными к настоящему времени в уровне технике и указанными в предпочтительных вариантах выполнения растворителями, прежде всего для омепразола, ацетон, как было установлено, является безвредным для окружающей среды и обладает несомненными преимуществами касательно безопасности для здоровья, что подтверждает значение ПДК (предельно допустимая концентрация), которое составляет для него 1000 част./млн. (в отличие от ПДК для толуола, составляющей 100 част./млн.). Кроме того, предлагаемые в изобретении способы при использовании в качестве растворителей ацетона или смесей ацетон/вода позволяют получать продукты с высокой степенью чистоты и высоким выходом. Соответственно, предпочтительным является и предлагаемый в этих целях раствор.
При этом в качестве окислителей может применяться любой из известных специалистам окислителей, но прежде всего пероксисоединения, такие как пероксиды, перкислоты или эфиры перкислот, среди которых предпочтителен пероксид водорода и особенно предпочтительна м-хлорпероксибензойная кислота. Под понятием "пероксисоединения" имеются в виду соединения, содержащие по крайней мере одну пероксигруппу.
Необязательно добавляемые в способах по изобретению катализаторы могут представлять собой известные специалистам катализаторы реакций окисления, прежде всего неорганические соли и прочие. Однако в предпочтительных вариантах осуществленения предлагаемых в данной заявке способов, прежде всего при использовании м-хлорпероксибензойной кислоты или пероксида водорода, в реакционную смесь катализаторы не добавляют. Под понятием "реакционная смесь" в соответствии с изобретением подразумевается смесь, состоящая из соединения формулы II и окислителя, прежде всего пероксисоединения, предпочтительно м-хлорпероксибензойной кислоты, в ацетоне или смеси ацетон/вода, при этом необязательно рН больше 7,0.
Что касается описанного в заявке способа 2, то здесь особенно предпочтительно поддерживать рН растворителя, а тем самым и реакционной смеси на значении больше 7,0 путем рН-статического титрования, предпочтительно с использованием NaOH, и/или с помощью растворенных в растворителе либо добавленных к нему буферов, предпочтительно моно- или биосновных солей, особенно предпочтительно карбоната натрия либо калия и/или бикарбоната натрия либо калия. При использовании безводного ацетона также предпочтительно добавлять буферы, которые в случае необязательного, но предпочтительного добавления воды в соответствии со способом 2 непосредственно могут служить буферами и тем самым препятствовать установлению в образующейся смеси растворителей кислых значений рН. Многие получаемые согласно предлагаемому в изобретении способу противоязвенные терапевтические средства, прежде всего омепразол и пантопразол, обладают высокой чувствительностью по отношению к кислотам.
Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеописанные способы, где в соединениях формул I и II приняты следующие обозначения:
R1 обозначает СН3,
R2 обозначает ОСН3,
R3 обозначает СН3,
R4 обозначает Н,
R5 обозначает ОСН3 в положении 5 и
R6 обозначает Н.
Соответствующее соединение формулы I представляет собой омепразол, а соответствующее соединение формулы II представляет собой пирметазол.
Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеописанные способы, где в соединениях формул I и II приняты следующие обозначения:
R1 обозначает Н,
R2 обозначает ОСН3,
R3 обозначает ОСН3,
R4 обозначает Н,
R5 обозначает ОСF2Н в положении 5 и
R6 обозначает Н.
Соответствующее соединение формулы I представляет собой пантопразол.
При использовании в реакционной смеси в качестве растворителя смеси ацетон/вода объемная доля последней обычно составляет от 1 до 50% (об./об.), предпочтительно от 5 до 20% (об./об.), особенно предпочтительно от 10 до 15% (об./об.).
Далее предпочтительно выдерживать реакционную смесь, прежде всего во время реакции окисления, а также при необходимости, в первую очередь для сбережения продуктов, во время проведения всего описанного в заявке процесса при температуре в интервале от -20 до 30°С, предпочтительно от -5 до 5°С.
Молярное соотношение между соединением формулы II и пероксисоединением, предпочтительно м-хлорпероксибензойной кислотой, в соответствии с предлагаемыми в изобретении способами обычно составляет 1:0,7-1,4, предпочтительно 1:0,9-1,2, особенно предпочтительно 1:1.
Согласно обоим способам необязательное удаление растворителя осуществляют любыми известными специалистам способами, при этом предпочтительно проводить удаление растворителя (сушку) при пониженном давлении, например под вакуумом, особенно предпочтительно при температурах ниже комнатной температуры, предпочтительно около 0°С. Такой подход обеспечивает особенно щадящий режим по отношению к противоязвенным терапевтическим средствам, прежде всего по отношению к омепразолу и пантопразолу.
Удалять растворитель согласно предлагаемым в изобретении способам предпочтительно в тех случаях, когда таковым является смесь ацетон/вода. При использовании же чистого ацетона, прежде всего согласно описанному вначале способу, создается возможность получать кристаллы соответствующих противоязвенных терапевтических средств, например омепразола, без удаления растворителя и тем самым непосредственно отделять кристаллы. В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения способа 1 отделение растворителя поэтому не предусматривается.
При работе согласно способу 1 указанную в нем реакционную стадию, на которой рН реакционной смеси повышают до значения больше 7,0, осуществляют по любым известным специалистам методам. Однако наиболее предпочтительно добавлять основные вещества и/или растворы этих веществ, при этом наиболее предпочтительны растворы NaOH, карбоната натрия либо калия или бикарбоната натрия либо калия, предпочтительно в концентрации больше 1,0 М.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые ни в коей мере не ограничивают его объем.
Примеры
Пример 1
0,05 моля пирметазола растворяли в ацетоне и постепенно добавляли к этому раствору 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г). Температуру реакционной смеси в промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции поддерживали около 0°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты образовывался белый кристаллический осадок. После этого добавляли 1,0 М раствор карбоната калия в воде для повышения рН до значения больше 7,0. Затем кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.
Выход: 78,7% (13,6 г)
Пример 2
0,05 моля пирметазола растворяли в смеси ацетон/вода с содержанием воды 10 об. % и постепенно добавляли к этому раствору 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г). В промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции реакционную смесь выдерживали при температуре приблизительно -3°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты добавляли 5,0 М раствор NaOH для повышения рН смеси до значения больше 7,0. После этого растворитель удаляли при пониженном давлении. При этом образовывался белый кристаллический осадок. Кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.
Выход: 76% (13,1 г)
Пример 3
0,05 моля пирметазола растворяли в смеси ацетон/вода, содержащей 15 об. % воды. Значение рН растворителя превышало 7,0, и его поддерживали на этом уровне присутствием 0,055 моля бикарбоната натрия (5,5 г). После этого постепенно добавляли 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г) и смесь подвергали реакции. В промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции температуру реакционной смеси поддерживали равной примерно 0°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты добавляли еще некоторое количество воды, а затем удаляли растворитель при пониженном давлении. При этом образовывался белый кристаллический осадок.
Кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.
Выход: 81%(14,0 г)
Claims (9)
1. Способ получения противоязвенных терапевтических средств формулы
в которой R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С8фторалкил и С1-С8алкоксигруппу,
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород,
С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, СН2-С3-С8циклоалкил, С1-С8алкоксикарбонил,
С2-С8алкоксигруппу, С1-С8фторалкоксигруппу, СF3, С2-С8фторалкил и -С(O)O-С1-С8алкил, и
R6 выбран из группы, включающей водород и С1-С2алкил, заключающийся в том, что соединение формулы II
в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворителе, затем повышают рН этой реакционной смеси до значения больше 7,0, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.
2. Способ получения противоязвенных терапевтических средств формулы I
в которой R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С8фторалкил и С1-С8алкоксигруппу,
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, С1-С8алкил, C3-C8циклоалкил, CH2-C3-C8циклоалкил,
С1-С8алкоксикарбонил, С1-С8алкоксигруппу, С1-С8фторалкоксигруппу, СF3, С2-С3фторалкил и -С(O)O-С1-С8алкил, и R6 выбран из группы, включающей водород и С1-С2алкил, заключающийся в том, что соединение формулы II
в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворителе при рН≥7,0, после чего при необходимости добавляют воду, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что значение рН растворителя поддерживают на уровне ≥7,0 путем рН-статического титрования, предпочтительно с помощью NaOH, и/или с помощью растворенных в растворителе или добавленных буферов, предпочтительно моно- или биосновных солей, прежде всего карбоната натрия или карбоната калия, и/или бикарбоната натрия или бикарбоната калия.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в соединениях формул I и II приняты следующие обозначения: R1 обозначает СН3, R2 обозначает ОСН3, R3 обозначает СН3, R4 обозначает Н, R5 обозначает ОСН3 в положении 5 и R6 обозначает Н или R1 обозначает Н, R2 обозначает ОСН3, R3 обозначает ОСН3, R4 обозначает Н, R5 обозначает ОСF3Н в положении 5 и R6 обозначает Н.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что доля воды в смеси ацетон/вода составляет 1-50 об.%, предпочтительно 5-20 об.%, особенно предпочтительно 10-15 об.%.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что температуру реакционной смеси, прежде всего, во время реакции между соединением формулы II и м-хлорпероксибензойной кислотой, поддерживают в интервале от -20 до 30°С, предпочтительно от -5 до 5°С.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что мольное соотношение между соединением формулы II и м-хлорпероксибензойной кислотой составляет 1:0,7-1,4, предпочтительно 1:0,9-1,2.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что растворитель, предпочтительно смесь ацетон/вода, удаляют при пониженном давлении.
9. Способ по любому из пп.1 или 3-8, отличающийся тем, что значение рН реакционной смеси повышают до уровня более больше 7,0 путем добавления основных веществ и/или растворов этих веществ, прежде всего растворов NaOH, карбоната натрия либо калия или бикарбоната натрия либо калия предпочтительно в концентрации ≥1,0 М.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE199951960.9 | 1999-10-28 | ||
| DE19951960.9 | 1999-10-28 | ||
| DE19995196 | 1999-10-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002112754A RU2002112754A (ru) | 2003-12-20 |
| RU2247120C2 true RU2247120C2 (ru) | 2005-02-27 |
Family
ID=35286536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002112754/04A RU2247120C2 (ru) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Способ получения противоязвенных терапевтических средств |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2247120C2 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| RU2061693C1 (ru) * | 1990-06-07 | 1996-06-10 | Актиеболагет Астра, | Способ получения омепразола |
| WO1997022603A1 (en) * | 1995-12-15 | 1997-06-26 | Astra Aktiebolag | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| WO1998009962A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Slovakofarma, A.S. | Method of omeprazole preparation |
-
2000
- 2000-10-27 RU RU2002112754/04A patent/RU2247120C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| RU2061693C1 (ru) * | 1990-06-07 | 1996-06-10 | Актиеболагет Астра, | Способ получения омепразола |
| WO1997022603A1 (en) * | 1995-12-15 | 1997-06-26 | Astra Aktiebolag | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| WO1998009962A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Slovakofarma, A.S. | Method of omeprazole preparation |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| кол.5 строка 6 - кол.6, строка 15. * |
| реферат. * |
| формула изобретения, примеры. * |
| формула изобретения. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2450433C (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US20080091024A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| KR20000064399A (ko) | 벤즈이미다졸화합물의합성방법 | |
| CA2402635C (en) | Method for oxidizing a thioether group into a sulfoxide group | |
| KR100799472B1 (ko) | 궤양 치료제의 제조방법 | |
| US20040138466A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| KR100464174B1 (ko) | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| CZ20041027A3 (cs) | Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131028 |