RU2265018C2 - Производные бензимидазола и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents

Производные бензимидазола и фармацевтические композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2265018C2
RU2265018C2 RU2003133452/04A RU2003133452A RU2265018C2 RU 2265018 C2 RU2265018 C2 RU 2265018C2 RU 2003133452/04 A RU2003133452/04 A RU 2003133452/04A RU 2003133452 A RU2003133452 A RU 2003133452A RU 2265018 C2 RU2265018 C2 RU 2265018C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
piperidinyl
alkyl
ethyl
benzimidazole
Prior art date
Application number
RU2003133452/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003133452A (ru
Inventor
Кун СУН (US)
Кун СУН
Р. Ричард ГЕРИНГ (US)
Р. Ричард ГЕРИНГ
Дональд КАЙЛ (US)
Дональд Кайл
Чжэньмин ЧЭНЬ (US)
Чжэньмин ЧЭНЬ
Сэм ВИКТОРИ (US)
Сэм ВИКТОРИ
Джон УАЙТХЕД (US)
Джон УАЙТХЕД
Original Assignee
Эро-Селтик, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эро-Селтик, С.А. filed Critical Эро-Селтик, С.А.
Publication of RU2003133452A publication Critical patent/RU2003133452A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2265018C2 publication Critical patent/RU2265018C2/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным бензимидазола общих формул (IV) и (IVA)
Figure 00000001
Figure 00000002
Для соединений формулы (IV): R представляет водород, С1-10алкил и др; D представляет фенил или азафенил; n=0; А, В и Q представляют водород, C1-10алкил и др.; Z представляет связь, С1-6алкилен или -СН2О-; R1 представляет водород, C1-10алкил и др.; R2 представляет водород. Для соединений формулы (IVA): n=0, Z представляет связь, -СН2-, -СН2О-, СН2СН2-; R представляет водород или С1-10алкил; R1 представляет водород, С3-12циклоалкил, бензил и др.; R1 представляет водород. Соединения формул (IV) и (IVA) обладают аффинностью в отношении ноцицептина и μ рецептора и могут найти применение в медицине. 8 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Предпосылки изобретения
Хроническая боль является основной причиной, которая вызывает бессилие и причиняет сильные страдания. Успешное лечение резкой и хронической боли является первичной целью врача с применением в качестве предпочтительных лекарственных средств опиоидных анальгезирующих средств.
До недавнего времени было очевидно существование в центральной нервной системе (ЦНС) трех основных классов опиоидных рецепторов, при этом каждый класс имеет подтипы рецепторов. Данные классы рецепторов были обозначены как μ, δ и κ. Поскольку опиаты имеют высокую аффинность в отношении указанных рецепторов, при этом не являясь эндогенными для организма, было проведено последующее исследование с целью идентификации и выделения эндогенных лигандов для данных рецепторов. Указанные лиганды идентифицировали как энкефалины, эндорфины и динорфины.
Проведенные в последнее время эксперименты привели к идентификации кДНК, кодирующей рецептор, подобный опиоидному рецептору, (ORL1), с высокой степенью гомологии с известными классами рецепторов. Этот новый обнаруженный рецептор был классифицирован как опиоидный рецептор только на основании его структуры, так как рецептор не проявлял фармакологической гомологии. Изначально было показано, что неселективные лиганды, имеющие высокую аффинность в отношении μ, δ и κ рецепторов, обладают низкой аффинностью в отношении ORL1. Данная характеристика наряду с тем фактом, что эндогенный лиганд еще не был открыт, привела к термину «орфановый рецептор».
Последующее исследование привело к выделению и установлению структуры эндогенного лиганда рецептора ORL1. Данный лиганд представляет собой пептид из семнадцати аминокислот, структурно схожий с членами опиоидного пептидного семейства.
Открытие рецептора ORL1 предоставляет возможность открытия новых соединений для разработки лекарственных средств, которые можно вводить для контролирования боли или других синдромов, смодулированных данным рецептором.
Все документы, цитированные в данном описании, включены во всей их полноте посредством ссылки для всех целей.
Цели и краткое изложение изобретения
Соответственно, целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является предоставление новых соединений, которые проявляют аффинность в отношении рецептора ORL1.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений, которые проявляют аффинность в отношении рецептора ORL1 и одного или нескольких из рецепторов μ, δ или κ.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений для лечения пациента, страдающего от хронической или острой боли, путем введения соединения, имеющего аффинность в отношении рецептора ORL1.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений, обладающих агонистической активностью в отношении μ, δ и κ рецепторов, которая является большей, чем у имеющихся в настоящее время соединений, например морфина.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение способов лечения хронической или острой боли путем введения соединений, обладающих агонистической активностью в отношении μ, δ и κ рецепторов, которая является большей, чем у имеющихся в настоящее время соединений.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение способов лечения хронической или острой боли путем введения неопиоидных соединений, обладающих агонистической активностью в отношении μ, δ и κ рецепторов и вызывающих меньше побочных эффектов, чем имеющиеся в настоящее время соединения.
Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение соединений, полезных в качестве анальгезирующих средств, противовоспалительных средств, диуретиков, анестетиков и нейрозащитных средств, антигипертензивных средств, успокоительных средств; средств для регулирования аппетита; регуляторов слуха; средств от кашля, противоастматических средств, модуляторов двигательной активности, модуляторов познавательной способности и памяти, регуляторов высвобождения нейротрансмиттеров и гормонального высвобождения, модуляторов функции почек, антидепрессантов, средств для лечения потери памяти в результате болезни Альцгеймера или других деменций, средств против эпилепсии, противосудорожных средств, средств для лечения алкогольной и наркотической абститенции, средств для регулирования водного баланса, средств для регулирования выделения натрия и средств для регулирования нарушений артериального кровяного давления, и способов для введения указанных соединений.
Соединения данного изобретения полезны для модулирования фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (ORL1, μ, δ и κ) центральной и/или периферической нервной системы. Ответ можно отнести за счет соединения, стимулирующего (агонист) или ингибирующего (антагонист) один или более рецепторов. Некоторые соединения могут стимулировать один рецептор (например, μ агонист) и ингибировать другой рецептор (например, ORL1 антагонист).
Другие цели и преимущества данного изобретения станут понятны из следующего подробного описания изобретения. Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (I):
Figure 00000005
(I)
где
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
n представляет целое число от 0 до 3;
A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы, и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; где указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система или спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
V1 представляет H, C1-6алкил, C3-6циклоалкил, бензил или фенил;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие следующую общую формулу (IA):
Figure 00000007
(IA)
где
n представляет целое число от 0 до 3;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино, бензила, C3-12циклоалкенила, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) R1 алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) R1 циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил; и трициклическая кольцевая система R1 представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) X1 и X2 оба представляют O.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4-алкиламинокарбонилом-.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (II):
Figure 00000008
(II)
где
пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
R представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси-, C1-10алкенил, C1-10алкилиден, оксо, C1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, гидроксиC1-10алкил-, гидроксиC3-10циклоалкил-, цианоC1-10алкил-, цианоC3-10циклоалкил-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4алкил-, NH2SOC1-4алкил-, сульфониламиноC1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC1-4алкил-, 6-членный гетероарилC1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC1-4алкил-, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)Wl, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, где W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
где каждый V1 независимо выбран из Н, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, бензила и фенила;
n представляет целое число от 0 до 3;
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, C1-10алкенил, C1-10алкилиден, оксо, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система или спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IIA):
Figure 00000009
(IIA)
где
пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;
R и Q являются одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-10алкила, C1-10алкенила, C1-10алкилидена, C3-12циклоалкила, C1-10алкокси и оксо;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, бициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
в которой X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения Q в формулах (II) или (IIA) представляет водород или метил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения R в формулах (II) или (IIA) представляет водород, метил, этил или этилиден.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 алкил представляет метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (II A) R1 бициклическая кольцевая система представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 бициклическая кольцевая система представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и R1 трициклическая кольцевая система представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 бициклическое ароматическое кольцо представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R1 бициклическое ароматическое кольцо представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) X1 и X2 оба представляют O.
В других предпочтительных вариантах воплощения пунктирная линия представляет двойную связь.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) R представляет -CH2C(=O)NH2, -C(NH)NH2, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C(=O)CH3, -CH2CH2NHC(=О)CH3, -SO2CH3, CH2CH2NHSO2CH3, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) по меньшей мере один из ZR1 и R представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (II) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4алкиламинокарбонилом-.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (III):
Figure 00000010
(III)
где R представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси-, C1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, гидроксиC1-10алкил-, гидроксиC3-10циклоалкил-, цианоC1-10алкил-, цианоC3-10циклоалкил-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4алкил-, NH2SOC1-4алкил-, сульфониламиноC1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC1-4алкил-, 6-членный гетероарилC1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC1-4алкил-, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)Wl, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, где W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
где каждый V1 независимо выбран из Н, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, бензила и фенила;
n представляет целое число от 0 до 3;
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси; или Z представляет систему циклоалкиламино формулы(VI):
Figure 00000011
(VI)
где A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; где указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; где указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IIIA):
Figure 00000012
(IIIA)
где
n представляет целое число от 0 до 3;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -HC=CH- и системы циклоалкиламино формулы (VI):
Figure 00000013
(VI)
где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси, фенилом, бензилом или алкоксигруппой;
R выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C1-10алкокси и C3-12циклоалкила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
в которой X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) R1 алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) R1 циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой нафтил. В других предпочтительных воплощениях формулы (III) или (IIIA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R1 представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) Z представляет систему циклоалкиламино формулы (VI):
Figure 00000013
(VI)
где атом азота необязательно замещен C1-3алкилом, фенилом или бензилом.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) X1 и X2 оба представляют O.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) R представляет -CH2C(=O)NH2, -C(NH)NH2, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C(=O)CH3, -CH2CH2NHC(=О)CH3, -SO2CH3, CH2CH2NHSO2CH3, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) по меньшей мере один из ZR1 и R представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (III) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4алкиламинокарбонилом-.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IV):
Figure 00000014
(IV)
где R представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси-, C1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкилC1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, гидроксиC1-10алкил-, гидроксиC3-10циклоалкил-, цианоC1-10алкил-, цианоC3-10циклоалкил-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4алкил-, NH2SOC1-4алкил-, сульфониламиноC1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC1-4алкил-, 6-членный гетероарилC1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC1-4алкил-, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)Wl, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, где W1 представляет водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4алкиламино-, диC1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
где каждый V1 независимо выбран из Н, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, бензила и фенила;
D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
n представляет целое число от 0 до 3;
A, B и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, C3-12циклоалкил, C1-10алкокси, C3-12циклоалкокси, -CH2OH, -NHSO2, гидроксиC1-10алкил-, аминокарбонил-, C1-4алкиламинокарбонил-, диC1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C1-5;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C1-6алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, цианоC1-10алкила-, цианоC3-10циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4алкила-, NH2SOC1-4алкила-, аминокарбонила-, C1-4алкиламинокарбонила-, диC1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2; где указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R1 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, цианоC1-10алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, 5-членного гетероарилC0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила-, C1-10алкокси- и циано; и где указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IVA):
Figure 00000015
где
n представляет целое число от 0 до 3;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -NH-, -CH2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;
R выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C1-10алкокси и C3-12циклоалкила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, C2-10алкенила, амино, C1-10алкиламино-, C3-12циклоалкиламино-, бензила, C3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):
Figure 00000006
(V)
в которой X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH2;
в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;
в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;
в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10алкиламино, C3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
в которой указанные C3-12циклоалкил, C3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-10алкила, C1-10алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) алкил R1 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) циклоалкил R1 представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическая кольцевая система R1 представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R1 представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) бициклическое ароматическое кольцо R1 представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH2-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH2-группы Z.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) или (IVA) X1 и X2 оба представляют O.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) R представляет -CH2C(=O)NH2, -C(NH)NH2, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C(=O)CH3, -CH2CH2NHC(=О)CH3, -SO2CH3, CH2CH2NHSO2CH3, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) по меньшей мере один из ZR1 и R представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2метил-, NH2SOметил-, аминокарбонилметил-, C1-4алкиламинокарбонилметил- или диC1-4алкиламинокарбонилметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (IV) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV1, тетразолилC0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C1-4алкиламинокарбонилом- или диC1-4алкиламинокарбонилом-.
В альтернативных вариантах воплощения формул (I), (IA), (II), (IIA), (III), (IIIA), (IV) и (IVA) ZR1 может быть следующим
Figure 00000016
где
Y1 представляет R3-(C1-C12)алкил, R4-арил, R5-гетероарил, R6-(C3-C12)циклоалкил, R7-(C3-C7)гетероциклоалкил, -СО2(C1-C6)алкил, CN или -С(О)NR8R9; Y2 представляет водород или Y1; Y3 представляет водород или(C1-C6)алкил; или Y1, Y2 и Y3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют одну из следующих структур:
Figure 00000017
,
Figure 00000018
или
Figure 00000019
где r равно 0-3; w и u каждый равен 0-3, при условии, что сумма w и u равна 1-3; c и d каждый независимо равен 1 или 2; s равно 1-5; и кольцо E представляет собой конденсированное R4-фенильное или R5-гетероарильное кольцо;
R10 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -NR8R9 и -(C1-C6)алкил-NR8R9;
R11 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из R10, -CF3, -OCF3, NO2 и галогена, или R11 заместители на смежных кольцевых атомах углерода вместе могут образовывать кольцо метилендиокси или этилендиокси;
R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C3-C12)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила;
R3 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, R4-арила, R6-(C3-C12)циклоалкила, R5-гетероарила, R7-(C3-C7)гетероциклоалкила, -NR8R9, -OR12 и -S(О)0-2R12;
R6 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, R4-арила, -NR8R9, -OR12 и -SR12;
R4 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, R13-арила, (C3-C12)циклоалкила, -CN, -CF3, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -NO2, -CONR8R9, -NR9COR8, -COR8, -COCF3, -OCOR8, -OCO2R8, -COOR8, -(C1-C6)алкил-NHCOOC(CH3)3, -(C1-C6)алкил-NHCOCF3, -(C1-C6)алкил-NHSO2-(C1-C6)алкила, -(C1-C6)алкил-NHCONH-(C1-C6)-алкила и
Figure 00000020
где f равно 0-6; или R4 заместители на смежных кольцевых атомах углерода вместе могут образовывать кольцо метилендиокси или этилендиокси;
R5 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, R13-арила, (C3-C12)циклоалкила, -CN, -CF3, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -NO2, -CONR8R9, -NR9COR8, -COR8, -OCOR8, -OCO2R8 и -COOR8;
R7 представляет H, (C1-C6)алкил, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -NR8R9 или -(C1-C6)алкил-NR8R9;
R12 представляет H, (C1-C6)алкил, R4-арил, -(C1-C6)алкил-OR8, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -(C1-C6)алкил-SR8 или арил(C1-C6)алкил;
R13 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галогена;
R14 независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила и R13-C6H4-CH2-.
Как используется в данном описании, термин «алкил» означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую один радикал и 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Разветвленный алкил означает, что одна или более алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещает один или оба водорода в группе -СН2- линейной алкильной цепи. Термин «низший алкил» означает алкил, состоящий из 1-3 атомов углерода.
Термин «алкокси» означает «алкил», как определено выше, связанный с кислородным радикалом.
Термин «циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую один радикал и 3-12 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных колец включают адамантил и норборнил.
Термин «алкенил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, имеющую один радикал и 2-10 атомов углерода.
«Разветвленный алкенил» означает, что одна или более алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещает один или оба водорода в группе -СН2- или -СН= линейной алкенильной цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1- и 2-пропенил, 1-, 2- и 3-бутенил, 3-метилбут-2-енил, 2-пропенил, гептенил, октенил и деценил.
Термин «циклоалкенил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую двойную связь углерод-углерод, имеющую один радикал и 3-12 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Примеры полициклических циклоалкенильных колец включают норборненил.
Термин «арил» означает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую одно, два или три кольца, которые могут быть присоединены друг к другу или конденсированы, и содержащую один радикал. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и аценафтил.
Термин «гетероциклический» означает циклические соединения, имеющие один или более гетероатомов (атомов, отличных от углерода) в кольце и имеющие один радикал. Кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, и гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как морфолинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолидинил. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран и дигидрофуран. Другие гетероциклические группы могут быть кольцами, состоящими из 7-10 атомов углерода, замещенных гетероатомами, такие как оксоканил и тиоканил. Если гетероатом представляет собой серу, то сера может быть диоксидом серы, таким как тиоканилдиоксид.
Термин «гетероарил» означает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин «гетероциклический» является таким, как определено выше. Примеры гетероарильных групп включают ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролил, пиридил, пиримидил и пиразинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, такие как индолил, хинолил и изохинолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, такие как фурил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, такие как тиенил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как оксазолил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как бензоксазолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как бензотиазолил. Термин «гетероарил» также включает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин «гетероциклический» является таким, как определено выше, в которых гетероциклическая группа конденсирована с арильной группой, в которой арил является таким, как определено выше. Примеры конденсированных радикалов включают бензофуран, бенздиоксол и бензотиофен.
Как используется в данном описании, термин «гетероциклилС1-4алкил», «гетероарилС1-4алкил» и подобные относится к кольцевой структуре, связанной с С1-4алкильным радикалом.
Все циклические кольцевые структуры, раскрытые в данном описании, могут быть присоединены в любом положении, где такое присоединение возможно, как очевидно специалисту в данной области.
Как используется в данном описании, термин «пациент» включает человека или животного, такого как домашнее животное или домашний скот.
Как используется в данном описании, термин «галоген» включает фторид, бромид, хлорид, иодид или алабамид.
Изобретение, раскрытое в данном описании, предназначено для охвата всех фармацевтически приемлемых солей раскрываемых соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п.
Изобретение, раскрытое в данном описании, также охватывает все пролекарства раскрываемых соединений. Пролекарствами считаются любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство in vivo.
Изобретение, раскрытое в данном описании, также охватывает продукты in vivo метаболизма раскрываемых соединений. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и тому подобное вводимого соединения, в первую очередь благодаря ферментативным процессам. Соответственно изобретение включает соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения настоящего изобретения с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта. Такие продукты обычно идентифицируют путем получения радиоактивно меченного соединения изобретения, введения его парентерально в обнаруживаемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, по истечении промежутка времени, достаточного для прохождения метаболизма, и выделения его продуктов преобразования из мочи, крови или других биологических образцов.
Изобретение, раскрытое в данном описании, также охватывает раскрываемые соединения, являющиеся изотопно меченными путем замены одного или нескольких атомов атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрываемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31P, 32Р, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые соединения, раскрываемые в данном описании, могут содержать один или более асимметрических центров, что приводит к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм. Данное изобретение также охватывает все такие возможные формы, так же как их рацемические и разделенные формы и их смеси. Если соединения, описанные в данном изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, имеется в виду, что включены как Е, так и Z геометрические изомеры. Также имеется в виду, что все таутомеры охватываются данным изобретением.
Как используется в данном описании, термин «стереоизомеры» является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией их атомов. Он включает энантиомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальными изображениями друг друга (диастереомеры).
Термин «хиральный центр» относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы.
Термин «энантиомер» или «энантиомерный» относится к молекуле, на которую нельзя наложить ее зеркальное изображение и, следовательно, оптически активной, в которой энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное изображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.
Термин «рацемический» относится к смеси равных частей энантиомеров, которая является оптически неактивной.
Термин «разделение» относится к отделению, или концентрированию, или истощению одной или двух энантиомерных форм молекулы.
Термин «модулировать», как используется в данном описании, по отношению к рецептору ORL1 означает опосредование фармакодинамического ответа (например, анальгезии) у субъекта (i) из-за ингибирования или активирования рецептора, или (ii) прямо или косвенно, из-за воздействия на нормальную регуляцию активности рецептора. Соединения, которые модулируют активность рецептора, включают агонисты, антагонисты, смешанные агонисты/антагонисты и соединения, которые прямо или косвенно воздействуют на регуляцию активности рецептора.
Конкретные предпочтительные соединения формулы (I) и (IA) включают:
3-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундека-9-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он;
3-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Конкретные предпочтительные соединения формулы (II) и (IIA) включают:
3-этилиден-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этилиден-1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(бензил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(4-(1-метилэтил)циклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-3-метил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Конкретные предпочтительные соединения формулы (III) и (IIIA) включают:
3-этил-1-(п-фенилбензил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(5-метилгекс-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(4-пропилциклогексил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(декагидро-2-нафтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(нафт-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-(п-бензилоксибензил)-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-бензил-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-(нафтилметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
3-этил-1-[5-(3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)гексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(нафт-2-илметил)этиламино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(норборнан-2-иламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[[4-(1-метилэтил)циклогексил]амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(этиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(индан-2-ил)бензиламино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(нафт-2-ил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(п-бензилоксибензил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;1-[4-(бензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(дибензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(п-фенилбензил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(1,2,3,4-тетрагидронафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(4-пропилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-(циклооктиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(индан-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(4-фенилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он;
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-7-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он; и
их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Другие предпочтительные соединения формулы (IV) и (IVA) включают:
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Другие предпочтительные соединения формулы (IV) включают:
2-цианоимино-3-(2-гидрокси)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-метоксикарбонилметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-цианометил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-(2-метансульфонамидо)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-ацетамидо-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-карбоксиметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-3-(2-диметиламино)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-3-гидроксиметил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-7-азабензимидазол;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-2,6-этан-4-он-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол; и
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение также обеспечивает применение любого из раскрытых соединений при получении лекарственного средства для лечения боли и другого болезненного состояния, модулируемого опиоидным рецептором, например, рецептором ORL-1.
Подробное описание изобретения
Соединения данного изобретения могут быть введены любому субъекту, нуждающемуся в модуляции опиоидных и ORL1 рецепторов. Введение можно осуществлять перорально, местно, при помощи суппозитория, ингаляции или парентерально.
Данное изобретение также охватывает все фармацевтически приемлемые соли соединений, приведенных выше. Специалисту в данной области будет понятно, что кислотно-аддитивные соли соединений по данному изобретению могут быть получены взаимодействием соединений с подходящими кислотами с помощью множества известных способов.
Могут быть использованы различные дозированные формы для перорального применения, включая такие твердые формы, как таблетки, гелевые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки и сыпучие порошки, и жидкие формы, такие как эмульсии, растворы и суспензии. Соединения данного изобретения могут быть введены отдельно или могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами, известными специалисту в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, разбавители, суспендирующие средства, солюбилизаторы, связующие вещества, дезинтеграторы, консерванты, красители, лубриканты и т.п.
Если соединения данного изобретения включают в таблетки для перорального применения, то такие таблетки могут быть спрессованы, обработаны на машине для таблетирования, покрыты энтеросолюбильной оболочкой, покрыты сахаром, покрыты пленкой, многократно спрессованы или покрыты несколькими слоями. Жидкие дозированные формы для перорального применения включают водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии и растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульсифицирующие средства, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, красители и отдушки. Если соединения данного изобретения вводят парентерально, то они могут быть, например, в форме изотонического стерильного раствора. Альтернативно, если соединения данного изобретения представляют собой средство для ингаляций, то они могут быть составлены в сухой аэрозоль или могут быть составлены в водный или частично водный раствор.
Кроме того, если соединения данного изобретения вводят в дозированных формах для перорального введения, то имеется в виду, что такие дозированные формы могут обеспечивать немедленное высвобождение соединения в желудочно-кишечном тракте или, альтернативно, могут обеспечивать контролируемое и/или замедленное высвобождение на протяжении желудочно-кишечного тракта. Специалисту в данной области хорошо известен широкий спектр композиций контролируемого и/или замедленного высвобождения, которые могут быть использованы в связи с композициями по данному изобретению. Контролируемое и/или замедленное высвобождение может быть обеспечено, например, нанесением покрытия на дозированную форму для перорального введения или введением соединения(ий) по изобретению в матрицу контролируемого и/или замедленного высвобождения.
Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые могут быть использованы для получения дозированных форм для перорального введения, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). Технологии и композиции для получения твердых дозированных форм для перорального введения описаны в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2-е издание, опубликованное Marcel Dekker, Inc. Технологии и композиции для получения таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль также описаны в Remington,s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553В1593 (1980). Технологии и композиции для получения жидких дозированных форм для перорального введения описаны в Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, editors), опубликовано Marcel Dekker, Inc.
Если соединения данного изобретения включают в композицию для парентерального введения путем инъекции (например, непрерывное вливание или болюсная инъекция), то композиция для парентерального введения может быть в форме суспензий, растворов, эмульсий в масляных или водных носителях, и такие композиции могут также содержать фармацевтически необходимые добавки, такие как стабилизаторы, суспендирующие средства, диспергирующие средства и т.п. Соединения по изобретению могут быть также в форме порошка, подлежащего восстановлению в композиции для инъекций.
В конкретных воплощениях соединения данного изобретения могут быть использованы в комбинации с, по меньшей мере, одним другим терапевтическим средством. Терапевтические средства включают, но не ограничиваются ими, μ-опиоидные агонисты; неопиоидные анальгезирующие средства; нестероидные противовоспалительные средства; ингибиторы Сох-II; противорвотные средства; β-адренергические блокаторы; противосудорожные средства; антидепрессанты; блокаторы Са2+-каналов; противоопухолевые средства и их смеси.
В конкретных вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с μ-опиоидным агонистом. μ-Опиоидные агонисты, которые могут быть включены в композиции по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.
В конкретных предпочтительных вариантах воплощения μ-опиоидные агонисты выбирают из кодеина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфона, их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
В другом варианте воплощения изобретения лекарственное средство включает смесь ингибитора Сох-II и ингибитора 5-липоксигеназы для лечения боли и/или воспаления. Подходящие ингибиторы Сох-II и ингибиторы 5-липоксигеназы, так же как их комбинации, описаны в патенте США № 6136839, который включен во всей его полноте в данное описание посредством ссылки. Ингибиторы Сох-II включают, но не ограничиваются ими, рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex), DUP-697, флосулид, мелоксикам, 6-MNA, L-745337, набуметон, нимесулид, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, флосулид, D-1367, SC-5766, PD-164387, эторикоксиб, валдекоксиб и парекоксиб или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или таутомеры.
Соединения данного изобретения также могут быть объединены в дозированные формы с неопиоидными анальгетиками, например, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, включая аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксановую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлуминовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. Другие подходящие неопиоидные анальгетики, которые могут быть включены в дозированные формы настоящего изобретения, включают следующие, не ограничиваясь ими, химические классы анальгезирующих, жаропонижающих, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств: производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, холинмагнийтрисалицилат, салсалат, дифлунизал, салицилсалициловую кислоту, сулфасалазин и олсалазин; производные пара-аминофенола, включая ацетаминофен; индоловые и инденовые уксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарильные уксусные кислоты, включая толметин, диклофенак и кеторолак; антраниловые кислоты (фенаматы), включая мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту; енольные кислоты, включая оксикамы (пироксикам, теноксикам), и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. Для более подробного описания НСПВС, которые могут быть включены в лекарственные средства, используемые в соответствии с данным изобретением, см. Paul A. Insel Analgesic-Antipyretic and Anti-Inflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoffand Raymond W. Ruddon, Eds., Ninth Edition, 1996), and Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221 (A. R. Gennaro, Ed. 19th Ed. 1995), которые включены в данное описание во всей их полноте посредством ссылки.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с лекарственными средствами против мигрени. Лекарственные средства против мигрени включают, но не ограничиваются ими, алпироприд, дигидроэрготамин, доласетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргот, эрготамин, флумедроксона ацетат, фоназин, лизурид, ломеризин, метисергид оксеторон, пизотилин и их смеси.
Другое терапевтическое средство может быть также адъювантом для снижения потенциальных побочных эффектов, например, противорвотное средство. Подходящие противорвотные средства включают, но не ограничиваются ими, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, тримеобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцинмоноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сулпирид, тетрагидроканнабинолс, тиетилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их смеси.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с β-адренергическими блокаторами. Подходящие β-адренергические блокаторы включают, но не ограничиваются ими, ацебутолол, алпренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бипиндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бутидрина гидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сулфиналол, талинолол, тертатолол, тилисолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с противосудорожными средствами. Подходящие противосудорожные средства включают, но не ограничиваются ими, ацетилфенетурид, албутоин, алоксидон, аминоглутетимид, 4-амино-3-гидроксимасляную кислоту, атролактамид, бекламид, бурамат, кальция бромид, карбамазепин, цинромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диетадион, диметадион, доксенитроин, этеробарб, этадион, этосуксимид, этотоин, фелбамат, флуорезон, габапентин, 5-гидрокситриптофан, ламотригин, магния бромид, магния сульфат, мефенитоин, мефобарбитал, метарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3-фенантрил)гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенетарбитал, фенетурид, фенобарбитал, фенсуксимид, фенилметилбарбитуровую кислоту, фенитоин, натрия фетенилат, калия бромид, прегабалин, примидон, прогабид, натрия бромид, соланум, стронция бромид, суклофенид, султиам, тетрантоин, тиагабин, топирамат, триметгадион, валпроевую кислоту, валпромид, вигабатрин и зонисамид.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с антидипрессантами. Подходящие антидипрессанты включают, но не ограничиваются ими, бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, инделоксазина гидрохолорид, нефопам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазесим, тразодон, бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изоцарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин, котинин, ролициприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамин N-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, рубидия хлорид, сулпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, L-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и зимелдин.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с блокаторами Са2+-каналов. Подходящие блокаторы Са2+-каналов включают, но не ограничиваются ими, бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенцицлан, этафенон, фантофарон и пергексилин.
В некоторых вариантах воплощения соединения данного изобретения могут быть составлены в фармацевтическую дозированную форму в комбинации с противоопухолевыми средствами. Подходящие противоопухолевые средства включают, но не ограничиваются ими, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелесин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелесин; блеомицина сульфат; бреквинар натрий; бропиримин; бусулфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелесин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазихон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эсорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферон альфа-2a; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-Ia; интерферон гамма-Ib; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лосоксантрона гидрохлорид; масопроцол; маитанзин; мехлортамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; натрия метотрексат; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргаз; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосулфан; пироксантрона гидрохлорид; плицамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; натрия спарфосат; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрий; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глукуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил иприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндесин; виндесина сульфат; винпидина сульфат; винглицината сульфат; винлеуросина сульфат; винорелбина тартрат; винросидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид. Другие противоопухолевые средства включают, но не ограничиваются ими: 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелесин; алдеслейкин; антагонисты ALL-ТК; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, средство против карциномы простаты; антиэстроген; антинопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; генные модуляторы апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; BCR/ABL антагонисты; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелесин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сулфоксимин; калципотриол; калфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамидаминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хряща; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорохиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин В; комбретастатин A4; аналоги комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазихион; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; флуородауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсулфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; имидазоакридоны; имихимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулино-подобного фактора-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, ингибирующий лейкемию; лейкоцит альфа интерферон; леупролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные платиновые соединения; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лосоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лутетия тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; масопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; матричные ингибиторы металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; несовпадающую двухцепочечную РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, хорионический гонадотрофин человека; монофосфорил липид A+ миобактериальный мембранный клеточный препарат sk; мопидамол; ингибитор гена сопротивляемости множеству лекарственных средств; терапевтическое средство подавления множества опухолей-1; горчичное противораковое средство; микапероксид В; экстракт микобактериальных клеточных мембран; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы окиси азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидрононовую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаз; пелдезин; пентосан полисульфат натрий; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; натрия порфимер; порфиромицин; преднизон; пропилбис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммунный модулятор на основе белка A; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; пиридоксилированный конъюгат гемоглобина-полиоксиэтилена; антагонисты raf; релтитрексед; рамосетрон; ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; сайнтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; производный ингибитор 1 старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигнала; модуляторы трансдукции сигнала; одноцепочечный белок связывания антигена; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; белок связывания соматомедина; сонермин; спарфозиновую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; схиаламин; ингибитор стволовой клетки; ингибиторы деления стволовой клетки; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сулфинозин; суперактивный вазоактивный кишечный пептидный антагонист; сурадиста; сурамин; свейнзонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогаланнатрий; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлородекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоиэтин; миметики тромбопоиэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоиэтина; тимотринан; тироидный стимулирующий гормон; этилолова этиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; полипотенциальный фактор стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; ингибитор урогенитального синус- фактора роста; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторную систему, эритроцитгенную терапию; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.
Соединения данного изобретения и другие терапевтические средства могут действовать аддитивно или, более предпочтительно, синергически. В предпочтительном воплощении композицию, содержащую соединения данного изобретения, вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может быть частью этой же самой композиции или композиции, отличной от той, которая содержит соединения данного изобретения. В другом воплощении композицию, содержащую соединения данного изобретения, вводят до или после введения другого терапевтического средства.
В случае введения соединений данного изобретения млекопитающим, например, пероральным, парентеральным или местным путем, можно использовать дозировку в пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 3000 мг/кг веса тела пациента в день, предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 1000 мг/кг веса тела в день, которую вводят однократно или раздельными дозами. Однако дозировку необходимо менять в зависимости от веса и физического состояния (например, функции печени и почек) субъекта, подвергающегося лечению, причиненного страдания, тяжести симптомов, способа введения, частоты приема доз, наличия любых вредных побочных эффектов и, среди прочего, конкретного используемого соединения.
Соединения данного изобретения предпочтительно обладают аффинностью связывания Ki в отношении рецептора ORL1 человека примерно 500 нМ или менее; 100 нМ или менее; 50 нМ или менее; 20 нМ или менее или 5 нМ или менее. Аффинность связывания Ki может быть измерена специалистом в данной области при помощи анализа с использованием мембран из рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), как описано ниже.
Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты данного изобретения и никоим образом не претендуют на его ограничение.
Пример 1
Синтез головных групп бензоксазолона
Головные группы в соответствии с данным изобретением синтезировали в соответствии со следующей методикой:
Figure 00000021
Figure 00000022
Методика
К смеси соединений 1 (1,09 г, 10 ммоль), 2 (1,99 г, 10 ммоль) и уксусной кислоты (0,60 г, 10 ммоль) в 50 мл дихлорэтана добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,97 г, 14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и добавляли 1N NaOH (50 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением соединения 3 в виде твердого вещества коричневого цвета (2,75 г, выход: 94%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20-1,60 (м, 11H), 2,00 (дд, 2H), 2,9 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 6,60-6,85 (м, 4H).
К охлажденному льдом раствору неочищенного соединения 3 (12,0 г, 40 ммоль) и DIEA (20,8 мл, 120 ммоль) в 200 мл ТГФ добавляли раствор трифосгена (4,32 г, 14,4 ммоль) в 200 мл ТГФ. После завершения добавления ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Оставшееся коричневое масло растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным К2СО3. Органическую фазу сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением красного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое кристаллизовали из EtOAc с получением чистого соединения 4 (10,0 г, выход: 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (с, 9H), 1,85 (д, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 4,20-4,45 (м, 3H), 7,00-7,25 (м, 4H).
Раствор соединения 4 (4,0 г, 17,2 ммоль) в смеси 30% ТФУ/дихлорметан (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и к маслянистому остатку добавляли насыщенный водный раствор К2СО3. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью 10% Et3N, 60% EtOAc и 30% гексана давала соединение 5 в виде твердого вещества желтого цвета (1,82 г, выход: 66%).
МС: m/z 450
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,75-2,10 (м, 3H), 2,30 (д, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 7,00-7,25 (м, 4H).
Пример 2
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Figure 00000023
Основная методика для алкилирования:
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные методики:
3-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 334,4 (М+1)
3-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 463,6 (М+1)
3-[1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
3-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 343,6 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 2H), 1,40-1,7 (м, 17H), 2,10 (м, 4H), 3,10 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,20 (4H).
13C-ЯМР (CDCl3):d 26,02, 26,87, 27,55, 29,27, 31,23, 35,31, 53,39, 53,70, 66,28, 110,45, 110,51, 122,45, 123,96, 130,45, 143,08, 154,51.
3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 349,6 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 1H), 2,00 (шир., 2H), 2,10 (шир., 1H), 2,40 (м, 4H), 2,90 (м, 5H), 3,10 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 8H).
3-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 317,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (д, 6H), 1,00 (д, 3H), 1,20 (м, 3H), 1,50-1,60 (м, 4H), 1,80 (м, 2H), 2,20-2,60 (м, 5H), 2,90 (шир., 2H), 4,2 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 96,4%
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (дд, 2H), 2,00 (дт, 2H), 2,30 (дкв, 2H), 2,80-2,95 (м, 4H), 4,01 (с, 1H), 4,05-4,22 (м, 3H), 7,05-7,25 (м, 12H).
3-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 343,0
3-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 313,41 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,50 (м, 17H), 3,20 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 355,4
3-[1-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундека-9-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 401,3
3-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
МС: m/z 343,0
3-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 335,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,90 (м, 1H), 2,40 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,10-3,40 (м, 6H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 8H).
3-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 329,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40-2,00 (м, 16H), 2,40-2,65 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 3,05 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 7,10-7,40 (м, 4H).
Другие соединения, охватываемые формулой (I) или (IA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 3
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ.
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка Петри) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Раствор мембран ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученных в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты затем сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 1 ниже:
ТАБЛИЦА 1
Аффинность в отношении ноцицептина
Соединение вычисл.Ki (нМ)
3-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 3030
3-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 370
3-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он >10000
3-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 2173
3-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он >10000
3-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 726
3-[1-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 3070
3-[1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 7087
3-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 64
3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 93
3-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 60
3-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он >10000
3-[1-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5,5]ундека-9-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он >10000
3-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 512
3-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 16
Пример 4
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛЬНЫХ ГОЛОВНЫХ ГРУПП
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Методика
К смеси соединений 2 (23,3 г, 0,25 моль), 1 (43,7 г, 0,25 моль), уксусной кислоты (15 г, 0,25 моль) и молекулярных сит (15 г) в 500 мл дихлорэтана добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (74,2 г, 0,35 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. Молекулярные сита отфильтровывали и добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного соединения 3 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение 3
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 2,20 (шир.т, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,52 (с, 2H), 6,60 (д, 2H), 6,70 (т, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,25-7,40 (м, 5H).
К охлажденному льдом раствору неочищенного соединения 3 (0,25 моль, предполагаемый выход 100%) и DIEA (48,4 г, 0,38 моль) в 500 мл дихлорметана добавляли по каплям раствор хлорацетилхлорида (42,4 г, 0,375 моль). После завершения добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали насыщенным водным К2СО3, сушили над К2СО3, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневой смолы, которую фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое кристаллизовали из EtOAc с получением 42,2 г соединения 4 (49,2%, 2 стадии).
Соединение 4
1Н-ЯМР (ДМСО): d 1,22 (м, 2H), 1,70 (шир., 2H), 2,00 (т, 2H), 2,80 (шир., 2H), 3,40 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 7H), 7,45 (м, 3H).
Смесь соединения 4 (42,2 г, 0,12 моль) и AlCl3 (49,2 г, 0,369 моль) смешивали в колбе при быстром перемешивании. Смесь затем нагревали на масляной бане при 130°С. В течение нескольких минут твердые вещества расплавлялись и становились темной жидкостью, что сопровождалось выделением газа. После нагревания в течение 1 часа реакционную смесь немного охлаждали и, пока она все еще была подвижна, выливали в химический стакан, содержащий 500 мл ледяной воды. Раствор подщелачивали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением темного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 5 в виде красного масла, которое при отверждении превращалось в твердое вещество бледного цвета (22,0 г, 58,5%).
Соединение 5
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 9H).
К раствору соединения 5 (16,0 г, 0,052 моль) в 35 мл метанола добавляли Pd(OH)2 (4,0 г). Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. Раствор фильтровали через слой целита и слой промывали метанолом (2 х 20 мл). Выпаривание растворителя в вакууме давало соединение 6 в виде твердого вещества бледного цвета (11,2 г, 100%).
Соединение 6
ЖХ: 100%
МС: m/z 217 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,75 (м, 3H), 2,35 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 4H).
К раствору соединения 6 (8,0 г, 37,0 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавляли Et3N (4,07 г, 40,7 ммоль) и ВОС ангидрид (8,87 г, 40,7 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли насыщенный водный К2СО3 и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением коричневого масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 7 в виде не совсем белого твердого вещества (8,50 г, 73%).
Соединение 7
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (м, 9H), 1,70 (м 2H), 2,20-2,50 (м, 2H), 2,80-3,00 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,20-4,50 (м, 3H), 6,90-7,60 (м, 5H).
К смеси соединения 7 (6,0 г, 19,0 ммоль) и ацетата натрия (2,58 г, 19,0 ммоль) в 150 мл метанола добавляли ацетальдегид (1,67 г, 38 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали в вакууме с получением темного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 8 в виде красного масла (5,90 г, 91%).
Соединение 8
ЖХ: 2 изомера в соотношении 2:1.
1Н-ЯМР (CDCl3): (смесь 2 изомеров) d 1,50 (м, 9H), 1,70 (м, 2H), 2,20-2,50 (м, 6H), 2,60-3,00 (м, 2H), 4,20-4,50 (м, 3H), 6,90-7,60 (м, 5H).
Раствор соединения 8 (5,90 г, 17,2 ммоль) в смеси 30% ТФУ/дихлорметан (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и к маслянистому остатку добавляли насыщенный водный К2СО3. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью 10% Et3N, 50% EtOAc и 40% гексана давала соединение 9 (E/Z изомеры) в виде желтой пены (3,60 г, 82%).
Соединение 9
ЖХ: 2 изомера в соотношении 2:1.
МС: m/z 243,1 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3): (смесь 2 изомеров) d 0,85 (м, 1H), 1,50-2,00 (м, 4H), 2,20-2,50 (м, 5H), 2,60 (м, 1H), 3,10-3,50 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 6,90-7,60 (м, 5H).
Пример 5
Figure 00000027
К смеси соединения 5 (5,50 г, 18 ммоль) и ацетата натрия (2,45 г, 18 ммоль) в 150 мл метанола добавляли ацетальдегид (1,58 г, 36 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали в вакууме с получением темного масла, которое фильтровали через колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана. Отобранные фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 10 в виде красного масла (5,90 г, 98%).
Соединение 10
ЖХ: 2 изомера в соотношении 2:1.
МС: m/z 333,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,30 (д, 3H), 2,50 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 9H), 7,6 (д, 1H).
К раствору соединения 10 (5,90 г, 17,7 ммоль) в 30 мл метанола добавляли Pd(OH)2 (3,0 г). Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. Раствор фильтровали через слой целита и слой промывали метанолом (2 х 20 мл). Выпаривание растворителя в вакууме давало твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10% метанола и 90% EtOAc, с получением соединения 11 в виде не совсем белого твердого вещества (2,02 г, 50%).
Соединение 11
ЖХ: 97%
МС: m/z 245,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (т, 3H), 1,26 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,3 (м, 2H), 3,4 (м, 1H), 4,4 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H).
Пример 6
Figure 00000028
Figure 00000029
Методика
Соединение 16 получали способом, аналогичным получению соединения 6.
Соединение 13
ЖХ: 89,4%
МС: m/z 281,2 (М+1)
1Н-ЯМР (смесь транс и цис)(CDCl3):d 0,95 (м, 3H), 1,50-2,75 (м, 5H), 2,80-3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,60 (minor)+3,70 (major) (два с, 2H), 6,55-6,80 (м, 2H), 7,05-7,45 (м, 8H).
Соединение 14
МС: m/z 357,2 (М+1)
1Н-ЯМР (смесь транс и цис)(CDCl3):d 1,10 (м, 3H), 1,40-4,20 (м, 11H), 4,40 (м, 1H), 7,05-7,50 (м, 10H).
Соединение 15
ЖХ: 90,0%
МС: m/z 321,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3H), 1,75 (м, 1H), 2,10 (дт, 1H), 2,25 (шир., 1H), 2,30 (дд, 1H), 2,75 (дд, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,37 (м, 4H).
Соединение 16
ЖХ: 92,5%
МС: m/z 231,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d d 1,20 (д, 3H), 1,75 (м, 1H), 2,10 (дт, 1H), 2,25 (шир., 1H), 2,30 (дд, 1H), 2,75 (дд, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,37 (м, 4H).
Пример 7
Figure 00000030
Методика
Соединение 18 получали способом, аналогичным получению соединения 11.
Соединение 17
МС: m/z 347,3 (М+1)
Соединение 18
ЖХ: 82,6%
МС: m/z 259,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3H), 1,20 (д, 3H), 2,00 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 6,90 (д, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,25 (м, 2H).
Пример 8
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Figure 00000023
Основная методика для алкилирования:
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные методики:
1-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 357,2 (М+1)
1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 357,3 (М+1)
1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 383,2 (М+1)
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 98,7%
МС: m/z 411,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,65 (шир.д, 2H), 2,05 (шир.т, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,45 (м, 2H), 3,02 (шир.д, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,01 (т, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,15-7,35 (м, 13H).
1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 332,2 (М+1)
1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 413,3 (М+1)
1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 347,5 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 3H), 2,10 (м, 1H), 2,40 (м, 4H), 2,90-3,00 (м, 5H), 3,10 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 8H).
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 315,4 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 6H), 1,00 (м, 3H), 1,20 (м, 3H), 1,5-1,8 (м, 2H), 2,2-2,6 (м, 5H), 2,90 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,2 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 311,41 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,00 (м, 7H), 2,10-2,30 (м, 5H), 3,20 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 332,4 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,10-3,40 (м, 5H), 3,60 (с, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 8H).
1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 341,50 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 3H), 1,4-1,7 (м, 14H), 2,10 (м, 4H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 4H).
13C-ЯМР (CDCl3):d 23,07, 26,04, 26,89, 27,56, 28,63, 31,27, 32,00, 35,30, 36,33, 46,63, 50,65, 54,06, 66,47, 110,90, 122,17, 124,90, 125,26, 127,94, 144,25, 175,31.
3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 375,3 (М+1).
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 369,2 (М+1).
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 342,4 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3H), 0,90 (м, 6H), 1,00 (м, 3H), 1,20 (м, 3H), 1,5-1,8 (м, 2H), 2,2-2,6 (м, 5H), 2,90 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 339,41 (М+1).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (м, 3H), 0,90 (м, 1H), 1,30-1,45 (м, 5H), 1,50-2,05 (м, 8H), 2,10 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4H).
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 381,3 (М+1).
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 369,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,88 (т, 3H), 0,92 (д, 6H), 1,17 (м, 1H), 1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 9H), 2,05 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,32-2,55 (м, 3H), 3,15 (шир., 2H), 3,43 (т, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,28 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 361,2 (М+1)
3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 369,50 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3H), 1,25 (м, 3H), 1,4-1,7 (м, 14H), 2,10 (м, 6H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 4H).
3-этилиден-1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 333,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2H), 2,15 (дт, 2H), 2,28 (д, 3H), 2,47 (м, 2H), 3,05 (шир., 2H), 3,57 (с, 2H), 4,34 (м, 1H), 7,02 (т, 1H), 7,08-7,40 (м, 8H), 7,58 (д, 1H).
3-этилиден-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 405,2
3-этилиден-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 437,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70-1,80 (м, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 8H), 3,10 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 15H).
3-этилиден-1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 358,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (м, 4H), 2,10-2,60 (м, 5H), 3,10 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,60 (м, 8H).
3-этилиден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС: m/z 405,2
3-этилиден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 373,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70-3,10 (м, 18H), 4,3 (м, 1H), 7,00-7,30 (м, 9H).
3-этилиден-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 367,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,00 (м, 7H), 2,10-2,30 (м, 5H), 3,20 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H).
3-этилиден-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 341,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90-2,6 (м, 24H), 2,90 (м, 2H), 4,2 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H).
3-этилиден-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 337,41 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,50 (м, 17H), 3,10 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H).
3-этилиден-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 359,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80-3,10 (м, 17H), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 9H).
3-этилиден-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: >97% (2 изомера вместе)
МС: m/z 367,50 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 3H), 1,4-1,7 (м, 21H), 2,10-2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,60 (м, 5H).
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 425,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3H), 1,69 (шир.д, 1H), 1,95 (дт, 1H), 2,13-2,30 (м, 5H), 2,72 (шир.д, 1H), 2,98 (шир.д, 1H), 3,15 (дкв, 1H), 3,50 (с, 2H), 4,03 (дт, 1H), 4,12 (т, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,10-7,30 (м, 12H).
1-[1-(бензил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 321,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3H), 1,70 (м, 1H), 2,10 (дт, 1H), 2,23 (м, 1H), 2,35 (дд, 1H), 2,78 (д, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,20 (дкв, 1H), 3,51 (м, 4H), 4,10 (дт, 1H), 7,00 (м, 2H), 7,25 (м, 3H), 7,38 (м, 4H).
1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 96,2%
МС: m/z 355,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (м, 3H), 1,15 (м, 3H), 1,22-1,85 (м, 13H), 2,05-2,90 (м, 6H), 2,95-3,20 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 7,00 (м, 2H), 7,22 (м, 2H).
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 329,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (м, 9H), 1,15 (м, 3H), 1,20-1,75 (м, 6H), 2,25 (м, 1H), 2,45-2,75 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 95,3%
МС: m/z 367,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,11 (д, 3H), 1,16-1,85 (м, 16H), 2,20 (м, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 6,96 (м, 2H), 7,20 (м, 2H).
1-[1-(4-(1-метилэтил)циклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 96,1%
МС: m/z 355,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (м, 6H), 1,15 (м, 3H), 1,22-1,48 (м, 3H), 1,50-1,90 (м, 6H), 2,15-2,90 (м, 4H), 2,95-3,25 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,10 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 7,22 (м, 2H).
1-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 355,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,12 (д, 3H), 1,15-1,75 (м, 16H), 1,92-2,10 (м, 3H), 2,20 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 3,12 (дкв, 1H), 3,50 (с, 2H), 4,05 (дт, 1H), 6,99 (м, 2H), 7,20 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 96,3%
МС: m/z 453,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d (два т, 3H), 1,18 (д, 3H), 1,70 (м, 1H), 1,90-2,05 (м, 3H), 2,12-2,30 (м, 5H), 7,73 (м, 1H), 2,97 (шир.д, 1H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,38 (т, 1H), 3,90-4,05 (м, 1H), 4,12 (кв, 1H), 6,90-7,00 (два д, 1H), 7,02 (т, 1H), 7,12-7,32 (м, 12H).
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 93,2%
МС: m/z 383,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,75-0,95 (м, 6H), 1,05-1,20 (м, 5H), 1,20-1,35 (м, 4H), 1,35-1,75 (м, 6H), 1,75-1,90 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,15-2,45 (м, 3H), 2,55 (д, 0,5H), 2,75 (д, 0,5H), 2,95-3,15 (м, 2H), 3,38 (т, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,90-7,05 (2H), 7,20-7,25 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 92,3%
МС: m/z 357,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,75-0,95 (м, 10H), 1,10 (д, 3H), 1,15-1,40 (м, 3H), 1,40-1,75 (м, 4H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,43-2,75 (м, 4H), 2,80-2,95 (м, 1H), 3,00-3,25 (м, 1H), 3,40 (т, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-3-метил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 94,7%
МС: m/z 383,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,75-1,05 (м, 8H), 1,10-1,50 (м, 7H), 1,50-1,90 (м, 7H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,15-2,43 (м, 3H), 2,55 (д, 0,5H), 2,75 (д, 0,5H), 2,90-3,25 (м, 3H), 3,40 (т, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,90-7,01 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
ЖХ: 94,3%
МС: m/z 395,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,75-1,90 (два т, 3H), 1,10 (д, 3H), 1,15-1,90 (м, 15H), 2,00 (м, 2H), 2,20 (шир.с, 1H), 2,40 (м, 2H), 2,45-2,60 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,90-3,20 (м, 2H), 3,40 (шир.с, 1H), 3,90-4,15 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,25 (м, 2H).
Другие соединения, охватываемые формулами (II) или (IIA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 9
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ.
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Мембранный раствор ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 2 ниже:
ТАБЛИЦА 2
Аффинность в отношении ноцицептина
Соединение вычисл.Ki (нМ)
3-этилиден-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 11,1
3-этилиден-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 19
3-этилиден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 16,7
3-этилиден-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 20,7
3-этилиден-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 630
3-этилиден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 516
3-этилиден-1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 1854
3-этилиден-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 22,3
3-этилиден-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 100,7
3-этилиден-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 922
3-этилиден-1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 7652
3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 4
3-этил-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 0,86
3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 40
3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 124
3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 3,6
3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 43
3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 9
3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 82,7
1-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 92
1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 107
1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 1362
1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 12,5
1-[1-(п-цианобензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 1267
1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 32
1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 28,7
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 7,4
1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 215
1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 18,7
1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 54,3
1-[1-(бензил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он >10000
1-[1-(4-пропилциклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 2435
1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 4335
1-[1-(декагидро-2-нафтил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 366
1-[1-(4-(1-метилэтил)циклогексил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 167
1-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 189
Пример 10
Синтез некоторых головных групп
Схема 1:
Figure 00000031
Методика
К смеси соединения 4 (21,6 г, 0,2 моль), соединения 5 (15,6 г, 0,1 моль), уксусной кислоты (6 г, 0,1 моль) в 500 мл дихлорметана одной порцией добавляли 29,7 г триацетоксиборгидрида натрия (0,14 моль, 1,4 экв.). Выделение газа происходило в промежутке между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ показывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением красного масла, которое фильтровали через колонку (5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана) с получением 14 г продукта 6 в виде твердого белого вещества (54%).
Соединение 6
МС: m/z 249,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,90 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,95 (с, 4H), 6,60-6,80 (м, 4H).
К раствору 13,5 г соединения 6 (54,4 ммоль) в 50 мл ацетонитрила одной порцией добавляли 11,02 г карбонилдиимидазола. Смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество, осажденное из раствора, которое фильтровали и промывали Н2О и TBME, давало 7,5 г продукта. Фильтрат выпаривали и неочищенное вещество растворяли в EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором карбоната калия. Органические вещества сушили над карбонатом калия. Растворитель выпаривали с получением второй партии твердого вещества розового цвета, которое фильтровали через колонку (10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением еще 4,5 г продукта 7 (81%, объединенный).
Соединение 7
МС: m/z 274,7 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,90 (м, 7H), 2,50 (м, 2H), 4,00 (м, 4H), 4,50 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,25 (м, 1H).
Смесь соединения 7 (7,5 г, 27,4 ммоль) и 8,26 г PPTS в 50 мл ацетона и Н2О (10:1) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и ацетон выпаривали. Добавление воды к смеси инициировало кристаллизацию с получением 3 г продукта 8 (47,4%).
Соединение 8
МС: m/z 231 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 2,20 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 4,50 (м, 1H), 7,10 (м, 4H), 9,5 (шир., 1H).
К смеси соединения 8 (7,75 г, 33,65 ммоль), бензиламина (3,61 г, 33,65 ммоль), уксусной кислоты (2,0 г, 33,65 ммоль) в 150 мл дихлорметана одной порцией добавляли 10,3 г триацетоксиборгидрида натрия (47,1 ммоль, 1,4 экв.). Газ выделяется между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением твердого вещества коричневого цвета, которое фильтровали через колонку (от 5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана до 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением 4,7 г продукта 10 в виде твердого белого вещества (53,4%) и 3,01 г продукта 9 в виде твердого белого вещества (34,2%).
Соединение 9
МС: m/z 322 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (м, 2H), 1,80-2,35 (м, 6H), 2,70 (м, 1H), 3,86 (с, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,10-7,50 (м, 9H), 9,6 (шир., 1H).
Соединение 10
МС: m/z 322 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,60 (м, 4H), 1,90 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,84 (с, 2H), 4,50 (м, 1H), 7,10-7,50 (м, 9H), 9,6 (шир., 1H).
В раствор 30 мл метанола, содержащий 4,7 г соединения 10, добавляли 2 г Pd(OH)2. Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала завершение реакции. Раствор фильтровали через слой целита, чтобы удалить катализатор. Целит дважды промывали метанолом (20 мл). Органические вещества объединяли и растворитель удаляли, получая твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией (10% МеОН, 90% EtOAc) с получением не совсем белого продукта 11 (1,79 г, 50,7%).
Соединение 11
МС: m/z 232 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,85 (м, 8H), 2,60 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,30 (м, 1H).
К смеси соединения 11 (1,7 г, 7,4 ммоль), ацетальдегида (0,33 г, 7,4 ммоль) в 50 мл дихлорэтана одной порцией добавляли 2,2 г триацетоксиборгидрида натрия (10,36 ммоль, 1,4 экв.). Выделение газа происходило в промежутке между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением коричневого масла, которое хроматографировали (10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением 1,5 г продукта 2 в виде клейкого масла, которое перекристаллизовывали из ТВМЕ с получением твердого белого вещества (78%).
Соединение 2
МС: m/z 259,7 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,15 (т, 3H), 1,50-1,95 (м, 6H), 2,40-2,75 (м, 4H), 2,95 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,35 (м, 1H).
В раствор 30 мл метанола, содержащий 3,01 г соединения 9, добавляли 1,5 г Pd(OH)2. Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала завершение реакции в течение ночи. Раствор фильтровали через слой целита для удаления катализатора. Целит дважды промывали метанолом (20 мл). Органические вещества объединяли и растворитель удаляли, получая твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией (10% МеОН, 90% EtOAc) с получением не совсем белого продукта 1 (1,68 г, 77,4%).
Соединение 1
МС: m/z 232 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (м, 2H), 1,90-2,35 (м, 6H), 3,00 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 4H).
Схема 2:
Figure 00000032
Методика
Около 2,5 г NaH промывали дважды ТГФ, суспендировали в 100 мл ДМФ, затем к смеси добавляли 8,15 г соединения 7 (38 ммоль). Происходило выделение газа, и через 5 минут добавляли 7,13 г этилиодида (45,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. ЖХ/МС указывала на то, что исходное вещество было полностью израсходовано. Реакционную смесь охлаждали и к смеси добавляли Н2О. Продукт начинал осаждаться из раствора. Кристаллы собирали фильтрованием с получением 9,7 г соединения 12 (84,7%).
Соединение 12
МС: m/z 303,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,30 (т, 3H), 1,70-1,90 (м, 6H), 2,50 (м, 2H), 3,85-4,00 (м, 6H), 4,50 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 7,25 (м, 1H).
Смесь соединения 12 (9,7 г, 32,2 ммоль) и 9,72 г PPTS в 50 мл ацетона и Н2О (10:1) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и ацетон выпаривали. Добавление воды к смеси инициировало кристаллизацию с получением 6,85 г продукта 13 (82,3%).
Соединение 13
МС: m/z 259 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (т, 3H), 2,20 (м, 2H), 2,60 (м, 6H), 3,95 (кв, 2H), 4,85 (м, 1H), 7,10 (м, 4H).
К смеси соединения 13 (6,85 г, 26,5 ммоль), бензиламина (2,84 г, 26,5 ммоль), уксусной кислоты (1,59 г, 26,5 ммоль) в 150 мл дихлорэтана одной порцией добавляли 7,86 г триацетоксиборгидрида натрия (37,1 ммоль, 1,4 экв.). Выделение газа происходило в промежутке между 30 мин и 1 час. Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Добавляли 1N NaOH (500 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл х 2). Объединенные органические вещества сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали с получением твердого вещества коричневого цвета, которое фильтровали через колонку (от 5% Et3N, 25% EtOAc и 70% гексана до 10% Et3N, 40% EtOAc и 50% гексана) с получением 1,52 г продукта 14 в виде твердого белого вещества и 1,08 г продукта 15 в виде твердого белого вещества.
Соединение 14
МС: m/z 350 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (т, 3H), 1,50 (м, 2H), 1,65 (м, 4H), 1,95 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,95 (ддд, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,00-7,50 (м, 9H).
Соединение 15
МС: m/z 350 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (м, 5H), 1,90 (м, 2H), 2,10-2,35 (м, 4H), 2,70 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,95 (ддд, 2H), 4,40 (м, 1H), 7,00-7,50 (м, 9H).
В раствор 20 мл метанола, содержащий 0,5 г соединения 14, добавляли 0,3 г Pd(OH)2. Полученную суспензию гидрировали при 50 ф/кв.дюйм в течение 12 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала завершение реакции в течение ночи. Раствор фильтровали через слой целита, чтобы удалить катализатор. Целит дважды промывали метанолом (20 мл). Органические вещества объединяли и растворитель удаляли, получая твердое вещество бледного цвета, которое очищали хроматографией (10% МеОН, 90% EtOAc) с получением не совсем белого продукта 3 (300 мг, 50%).
Соединение 3
МС: m/z 232 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,35 (т, 3H), 1,50-1,85 (м, 8H), 2,60 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,95 (ддд, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,10,(м, 3H), 7,30 (м, 1H).
Пример 11
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Figure 00000023
Основная методика для алкилирования.
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные процедуры:
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
1-[4-[(нафт-2-илметил)этиламино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 400,2 (М+1)
1-[4-(норборнан-2-иламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 326,3 (М+1)
1-[4-[[4-(1-метилэтил)циклогексил]амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 356,4 (М+1)
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 368,2 (М+1)
1-[4-(этиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
1-[4-[(индан-2-ил)бензиламино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС: m/z 466,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,30 (т, 3H), 1,50-1,75 (м, 2H), 1,90 (шир., 2H), 2,02 (шир., 2H), 2,20 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,99 (м, 4H), 3,75 (с, 2H), 3,90 (м, 3H), 4,25 (м, 1H), 6,95-7,45 (м, 13H).
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99%
МС: m/z 384,5
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40-1,90 (м, 24H), 2,30 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 3,90 (ддд, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,30 (м, 1H).
1-[4-[(нафт-2-ил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 399
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (т, 3H), 1,80 (м, 5H), 2,0 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 4,0 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,50 (м, 4H), 7,90 (м, 4H).
1-[4-[(п-бензилоксибензил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 97%
МС: m/z 455
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,90 (м, 3H), 2,60 (м, 4H), 3,10 (м, 1H), 3,80 (с, 2H), 4,0 (м, 2H), 4,50 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 7,10 (м, 6H), 7,50 (м, 6H), 7,90 (м, 1H).
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99%
МС: m/z 369
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (м, 5H), 1,90 (м, 12H), 2,10 (м, 3H), 2,40 (м, 2H), 2,50 (д, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,30 (м, 3H).
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99%
МС: m/z 395
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (м, 3H), 1,80 (м, 3H), 1,90 (м, 12H), 2,20 (м, 2H), 2,30 (м, 3H), 2,50 (кв, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 7,30 (м, 3H).
1-[4-[(п-фенилбензил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 440,8 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,75 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 4H), 3,35-3,52 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,59 (т, 2H), 7,60-7,72 (м, 6H), 7,78 (д, 2H).
1-[4-[(1,2,3,4-тетрагидронафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 93,9%
МС: m/z 405,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,70 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,39 (шир., 3H), 2,50 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 3,00 (шир., 2H), 3,35 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,72 (шир., 1H), 4,35 (м, 1H), 7,15 (шир., 4H), 7,40 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(4-пропилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 399,6 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,95 (т, 3H), 1,10 (м, 1H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,70 (шир., 5H), 1,80-2,00 (м, 4H), 2,10 (м, 1H), 2,30 (шир., 2H), 2,45 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 373,5 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,95 (д, 6H), 1,25-1,40 (м, 5H), 1,50-1,75 (м, 4H), 1,85 (м, 1H), 1,95 (шир., 2H), 2,30 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 2H), 3,35-3,55 (м, 2H), 4,38 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,70 (д, 1H).
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 411,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,90-2,10 (м, 18H), 2,10-2,50 (м, 5H), 2,82 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 4,35 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,70 (д, 1H).
1-[4-(циклооктиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 95,4%
МС: m/z 385,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,50-2,10 (м, 13H), 2,30 (м, 2H), 2,40-2,52 (м, 3H), 2,80-2,95 (м, 3H), 3,45 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,70 (д, 1H).
1-[4-[(индан-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 391,6 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,70 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,40-2,60 (м, 4H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,50 (м, 3H), 4,30-4,45 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,35 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,72 (д, 1H).
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 399,5 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,40-1,85 (м, 15H), 2,00 (м, 4H), 2,25-2,50 (м, 4H), 2,93 (д, 2H), 3,30 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(4-фенилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 433,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 1,65 (м, 2H), 1,85-2,20 (м, 8H), 2,25-2,50 (м, 5H), 3,90 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,15-7,40 (м, 6H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-(дибензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 455,6 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 2,00-2,25 (м, 4H), 2,40 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 4,25-4,65 (м, 4H), 7,30 (д, 1H), 7,45-7,58 (м, 10H), 7,60 (с, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-7-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
ЖХ: 99,1%
МС: m/z 373,3 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH-d4):d 0,95 (д, 6H), 1,30 (д, 3H), 1,45-1,68 (м, 5H), 1,75 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 2,18-2,32 (м, 3H), 2,60 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 7,05-7,20 (м, 3H).
Другие соединения, охватываемые формулами (III) или (IIIA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 12
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ.
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Мембранный раствор ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 3 ниже:
ТАБЛИЦА 3
Аффинность в отношении ноцицептина
Соединение вычисл.Ki (нМ)
3-этил-1-(п-фенилбензил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 509
3-этил-1-(5-метилгекс-2-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 23
3-этил-1-(4-пропилциклогексил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 68
3-этил-1-(декагидро-2-нафтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 1,6
3-этил-1-(нафт-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 198
1-(п-бензилоксибензил)-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 438
1-бензил-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 296
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он транс:112
цис:>10000
3-этил-1-(нафтилметил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 39
3-этил-1-[5-(3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)гексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 148
1-[4-[(нафт-2-илметил)этиламино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 3598
1-[4-(норборнан-2-иламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[[4-(1-метилэтил)циклогексил]амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-(этиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 9179
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он транс:273
цис:>10000
1-[4-[(индан-2-ил)бензиламино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 115
1-[4-[(нафт-2-ил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 961
1-[4-[(п-бензилоксибензил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 2935
1-[4-[(циклооктилметил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 286
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 288
1-[4-(бензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-(дибензиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(п-фенилбензил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(1,2,3,4-тетрагидронафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(4-пропилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(декагидро-2-нафтил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-(циклооктиламино)циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(индан-2-ил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(4-фенилциклогексил)амино]циклогексил]-5-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
1-[4-[(5-метилгекс-2-ил)амино]циклогексил]-7-карбамоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он >10000
Пример 13
Синтез замещенных бензимидазольных головных групп
Figure 00000033
Методика
60% Дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,67 г, 16,7 ммоль) промывали безводным пентаном и затем суспендировали в 80 мл безводного ТГФ в атмосфере N2. Добавляли соединение 1 (Европейский патент 0029707) (3,80 г, 11,1 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревали до 50°С. Добавляли этилбромид (1,06 мл, 13,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. ТСХ (SiO2, CH2Cl2:MeOH 96:4) показала, что реакция была завершена приблизительно на 40%. Добавляли дополнительные количества гидрида натрия (0,67 г) и этилбромида (1,06 мл). После нагревания при 50°С в течение дополнительных 24 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (1х). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (1х), сушили над MgSO4 и выпаривали растворитель с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Растирание с диэтиловым эфиром давало чистое соединение 2 в виде твердого вещества белого цвета (3,38 г, 82%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,45-1,55 (м, 12H), 1,82 (шир.с, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 4,30 (шир.с, 2H), 4,41 (кв, 2H), 4,82 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 4H).
К раствору соединения 2 (3,60 г, 9,74 ммоль) в 100 мл этилацетата добавляли 25 мл смеси этилацетата и концентрированной HCl (1:1). Смесь тщательно перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и выпаривали досуха. Остаток нейтрализовали 50 мл метанольного раствора аммиака 10:1 и снова выпаривали досуха. Остаток суспендировали в 100 мл смеси МеОН и CH2Cl2 1:1, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением не совсем белого твердого вещества. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью CH2Cl2:МеОН:NH3 (300:10:1) давала чистое соединение 3 в виде белого кристаллического твердого вещества (1,98 г, 76%).
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,45 (т, 3H), 1,82 (шир.с, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 4,40 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 3H), 7,45 (д, 1H).
Пример 14
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяли к головным группам в соответствии со следующими методиками:
Figure 00000023
Основная методика для алкилирования.
К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляли 1 экв. алкилбромида или хлорида. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Основная методика для восстановительного аминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ указывала завершение реакции. Реакцию гасили добавлением воды с последующим доведением pH до 10 с помощью 1N NaOH. Смесь дважды экстрагировали Et2О. Объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали, последующей хроматографией получали чистый продукт.
Следующие соединения получали присоединением концевых групп, используя описанные основные методики:
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (т, 3H), 1,88 (м, 2H), 2,28 (м,,2H), 2,62 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 4,48 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,15-7,70 (м, 13H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 96,5%
МС: m/z 466,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,55 (т, 3H), 1,82 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 4,48 (кв, 2H), 4,78 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 7,00 (д, 2H), 7,15-7,65 (м, 11H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 93,9%
МС: m/z
1Н-ЯМР (CDCl3 ):d 1,55 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,30 (т, 2H), 2,52 (м, 2H), 3,18 (шир.д, 2H), 3,78 (с, 2H), 4,50 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,20-7,90 (м, 11H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
МС: m/z 394,4 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90-2,28 (м, 21H), 3,10 (м, 4H), 3,62 (м, 2H), 4,42 (кв, 2H), 5,15 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,80 (шир., 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 394,5 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (д, 3H), 0,98 (д, 3H), 1,15-2,35 (м, 14H), 3,10 (м, 5H), 3,70 (м, 2H), 3,92 (шир.с, 1H), 4,40 (кв, 2H), 5,20 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,80 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 93,9%
МС: m/z 406,6 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,25-2,35 (м, 24H), 1,15 (м, 4H), 3,60 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 7,20-7,80 (м, 4H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 380,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,80 (м, 13H), 1,90 (м, 2H), 2,10 (м, 4H), 3,05 (м, 3H), 3,30 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 4,42 (кв, 2H), 5,15 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,78 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 94,5%
МС: m/z 462,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,70 (шир.с, 2H), 2,01 (м, 2H), 2,28 (м, 2H), 2,80 (м, 4H), 3,95 (с, 1H), 4,02 (м, 2H), 4,32 (кв, 2H), 4,65 (м, 1H), 7,00-7,32 (м, 12H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
МС: m/z 464,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (т, 3H), 1,73 (шир.с, 2H), 2,09 (м, 2H), 2,18-2,45 (м, 6H), 2,98 (шир., 2H), 3,93 (т, 1H), 4,35 (кв, 2H), 4,63 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 13H), 7,40 (д, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 94,0%
МС: m/z 400,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,30-1,70 (м, 6H), 1,85 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 2,85 (м, 4H), 3,10 (м, 2H), 4,35 (кв, 2H), 4,71 (м, 1H), 7,00-7,60 (м, 8H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 94,9%
МС: m/z 368,3 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (д, 6H), 0,95 (д, 3H), 1,12-1,65 (м, 8H), 1,80 (м, 2H), 2,27-2,60 (м, 5H), 2,85 (м, 2H), 4,38 (м, 2H), 4,62 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 3H), 7,45 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 99,2%
МС: m/z 364,7 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,10-2,10 (м, 13H), 2,35 (м, 1H), 2,50-2,70 (м, 3H), 2,70-2,90 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 4,50 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,75 (м, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 92,1%
МС: m/z 386,2 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3):d 1,42 (т, 3H), 1,82 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 3,02-3,19 (м, 4H), 3,23 (м, 1H), 4,38 (кв, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 7H), 7,45 (д, 1H).
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 394,7 (М+1)
1Н-ЯМР (MeOH):d 1,35-2,00 (м, 20H), 2,60-2,85 (м, 6H), 3,40 (м, 2H), 2,52 (кв, 2H), 4,90 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,70 (м, 1H).
2-цианоимино-3-(2-гидрокси)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 396,3 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,52 (дт, 1H), 7,45 (дт, 1H), 7,21 (м, 2H), 4,97 (т, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,38 (т, 2H), 3,76 (кв, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,61 (шир.т, 1H), 2,33 (м, 4H), 1,76-1,37 (м, 16H).
2-цианоимино-3-метоксикарбонилметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 98,3%
МС: m/z 424,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,56 (дд, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,25 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,56 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,34 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,62 (шир.т, 1H), 2,32 (м, 4H), 1,80-1,35 (м, 16H).
2-цианоимино-3-цианометил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 391,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,60 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 5,48 (с, 2H), 4,77 (м, 1H), 3,33 (д, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,62 (шир.т, 1H), 2,33 (м, 4H), 1,86-1,37 (м, 16H).
2-цианоимино-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 95,4%
МС: m/z 352,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,58 (дд, 1H), 7,49 (дд, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,55 (с, 2H), 4,59 (м, 1H), 4,34 (т, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 1,80-1,30 (м, 18H), 0,90 (т, 3H).
2-цианоимино-3-(2-метансульфонамидо)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 473,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,53 (дд, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,23 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,35 (т, 2H), 3,37 (т, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,60 (шир.т, 1H), 2,31 (м, 4H), 1,76-1,37 (м, 15H).
2-цианоимино-3-ацетамидо-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 409,2 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,75 (с, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 7,20 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,55 (м, 1H), 3,33 (д, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,62 (шир.т, 1H), 2,30 (м, 4H), 1,80-1,37 (м, 15H).
2-цианоимино-3-карбоксиметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 97,5%
МС: m/z 409,9 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,45 (дд, 1H), 7,14 (м, 3H), 4,57 (с, 2H), 4,50 (м, 1H), 2,87 (м, 2H), 2,61 (шир.т, 1H), 2,33 (м, 4H), 1,75-1,37 (м, 15H).
2-цианоимино-3-(2-диметиламино)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
ЖХ: 100%
МС: m/z 423,3 (М+1)
1Н-ЯМР (ДМСО): 7,60-6,96 (м, 4H), 6,54 (2H, с), 4,65 (м, 1H), 4,40 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,90 (м, 1H), 2,63 (м, 3H), 2,56-2,37 (м, 4H), 1,85-1,35 (м, 15H).
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-3-гидроксиметил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-7-азабензимидазол
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-2,6-этан-4-он-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол
Другие соединения, охватываемые формулой (IV) или (IVA) данного изобретения, могут быть синтезированы по аналогичным методикам.
Пример 15
Аффинность в отношении ноцицептина на рецепторе ORL1 для предпочтительных соединений определяли, используя следующий анализ.
Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека, (ORL1), (Receptor Biology), получали путем лизирования клеток в охлажденном льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора ткани/тефлонового пестика. Мембраны собирали центрифугированием при 30000 x g в течение 15 мин при 4°С и осадок после центрифугирования ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяли с использованием реагента для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранили при -80°С.
Анализы функционального связывания SGTPgS проводили следующим образом. Мембранный раствор ORL1 получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,066 мг/мл мембранного белка ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (BetaScint; Wallac) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены в таблице 4 ниже:
ТАБЛИЦА 4
Аффинность в отношении ноцицептина
Соединение вычисл.Ki (нМ)
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 5558
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 1660
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 882
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 241
2-цианоимино-3-этил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 6,9
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 6,6
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 5,57
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол >10000
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 80
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 157
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 76
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 323
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 89
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 7,1
2-цианоимино-3-(2-гидрокси)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 6,4
2-цианоимино-3-метоксикарбонилметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 3,3
2-цианоимино-3-цианометил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 0,97
2-цианоимино-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 1,36
2-цианоимино-3-(2-метансульфонамидо)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 78
2-цианоимино-3-ацетамидо-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 11
2-цианоимино-3-карбоксиметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 201
2-цианоимино-3-(2-диметиламино)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 18
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-3-гидроксиметил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 473
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-7-азабензимидазол 3743
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-2,6-этан-4-он-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 19
Пример 16
Аффинность в отношении μ рецептора для соединений определяли в соответствии со следующим анализом.
Раствор мембран μ опиоидного рецептора получали последовательным добавлением конечных концентраций 0,075 мкг/мкл желаемого мембранного белка, 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ GDP и 0,20 нМ [35S]GTPgS к связывающему буферу (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный мембранный раствор (190 мл/лунка) переносили в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученного в ДМСО. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывали быстрым фильтрованием на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard) с использованием 96-луночного харвестера ткани (Brandel) с последующими тремя фильтровальными промывками 200 мкл охлажденного на льду связывающего буфера (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, рН 7,4). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли пятьдесят мкл/лунка коктейля для сцинтилляционного счета (MicroScint20; Packard) и планшеты считывали в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализировали с использованием аппроксимации кривой функциональной зависимости в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты для некоторых соединений представлены в таблице 5 ниже:
ТАБЛИЦА 5
Аффинность в отношении μ рецептора
Соединение вычисл.Ki (нМ)
3-[1-(нафт-1-илметил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 340
3-[l-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 726
3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 343
3-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2H-бензоксазол-2-он 145
3-этилиден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 23,3
3-этилиден-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 137
3-этилиден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 1150
3-этилиден-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он 24
1-[4-[(нафт-2-ил)амино]циклогексил]-3-этил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он 2,1
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 46
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 458
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 15
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол 1653

Claims (18)

1. Соединение формулы (IV)
Figure 00000034
где R представляет водород, C1-10алкил, -C1-4COOV1, гидроксиC1-10 алкил-, цианоС1-10алкил-, NH2SO2С1-4алкил-, -C1-5NHC(=O)W1, где W1 представляет C1-10алкил; где V1 означает Н или C1-6алкил;
D представляет фенил или азафенил;
n представляет 0;
А, В и Q представляют, независимо, водород, C1-10алкил, -СН2ОН, или А и В вместе могут образовывать мостик С2-6;
Z выбран из группы, состоящей из связи, C1-6алкилена или -CH2О-;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, C3-12 циклоалкила, -COOV1, бензила, бициклической или трициклической арильной группы;
R2 представляет водород,
или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
2. Соединение по п.1, в котором D представляет фенил.
3. Соединение по п.1, в котором R выбран из группы, состоящей из -СН2СН2NHC(=O)СН3, гидроксиэтила- или цианометила-.
4. Соединение по п.1, в котором ZR1 выбран из группы, состоящей из циклогексилэтила-, циклогексилметила-, циклопентилметила-, фенилэтила-, циклопентила-, циклогексила- и гексила-.
5. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из ZR1 и R выбран из группы, состоящей из -CH2COOV1, цианометила-, NH2SO2метила- и С1-4алкиламинокарбонилметила-.
6. Соединение формулы (IVA)
Figure 00000035
где n представляет 0;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН2-, -СН2О-, -СН2СН2-;
R выбран из группы, состоящей из водорода или C1-10алкила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С3-12циклоалкила, бензила, бициклической или трициклической арильной группы, причем указанный алкил или циклоалкил необязательно замещены C1-10алкилом, фенилом или бензилом;
R2 означает водород,
или его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по п.6, в котором R1 представляет циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из циклогексила, циклогептила, циклооктила, циклононила, циклодецила и норборнила.
8. Соединение по п.6, в котором R1 представляет тетрагидронафтил или дибензоциклогептил.
9. Соединение по п.6, в котором R1 представляет бензил.
10. Соединение по п.6, в котором R1 представляет бициклическое ароматическое кольцо.
11. Соединение по п.10, в котором указанное бициклическое ароматическое кольцо представляет собой инденил или нафтил.
12. Соединение по п.6, в котором Z представляет связь, метил или этил.
13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-этил-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола
и его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
2-цианоимино-3-(2-гидрокси)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-метоксикарбонилметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-цианометил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-(2-метансульфонамидо)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-ацетамидо-1-[1(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-карбоксиметил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-3-(2-диметиламино)этил-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-3-гидроксиметил-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-7-азабензимидазола;
2-цианоимино-1-[1-(циклооктил)-2,6-этан-4-он-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазола
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая аффинностью в отношении ноцицептина и μ рецептора, содержащая соединение по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая аффинностью в отношении ноцицептина и μ рецептора, содержащая соединение по п.6 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
17. Соединение формулы (IVA)
Figure 00000035
где n представляет 0;
R представляет водород или С1-10алкил;
R2 представляет водород;
ZR1 представляет группу
Figure 00000036
где Y1 представляет R3-(С1-С12) алкил, R6-(С3-С12)циклоалкил;
Y2 представляет водород или Y1;
Y3 представляет водород или (С1-С6)алкил;
R3 представляет R4-арил;
R6 представляет (С1-С6)алкил;
R4 представляет водород,
и его фармацевтически приемлемые соли.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая аффинностью в отношении ноцицептина и μ рецептора, содержащая соединение по п.17 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
RU2003133452/04A 2001-04-18 2002-04-18 Производные бензимидазола и фармацевтические композиции на их основе RU2265018C2 (ru)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28466601P 2001-04-18 2001-04-18
US28466901P 2001-04-18 2001-04-18
US28466701P 2001-04-18 2001-04-18
US60/284666 2001-04-18
US60/284,666 2001-04-18
US60/284668 2001-04-18
US60/284,669 2001-04-18
US60/284,667 2001-04-18
US60/284669 2001-04-18
US60/284,668 2001-04-18
US60/284667 2001-04-18

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005119885/04A Division RU2426730C2 (ru) 2001-04-18 2002-04-18 Аналоги ноцицептина

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003133452A RU2003133452A (ru) 2005-03-27
RU2265018C2 true RU2265018C2 (ru) 2005-11-27

Family

ID=35560344

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003133452/04A RU2265018C2 (ru) 2001-04-18 2002-04-18 Производные бензимидазола и фармацевтические композиции на их основе
RU2005119885/04A RU2426730C2 (ru) 2001-04-18 2002-04-18 Аналоги ноцицептина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005119885/04A RU2426730C2 (ru) 2001-04-18 2002-04-18 Аналоги ноцицептина

Country Status (1)

Country Link
RU (2) RU2265018C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2414456C2 (ru) * 2005-07-13 2011-03-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. N-дигидроксиалкилзамещенные производные 2-оксоимидазола

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007009319A1 (de) * 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410528A (en) * 1980-05-16 1983-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hypotensive piperidine derivatives
US5661169A (en) * 1994-07-05 1997-08-26 Sanofi 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
RU2147583C1 (ru) * 1989-05-19 2000-04-20 Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325499A (en) * 1964-11-02 1967-06-13 Mcneilab Inc 1-(1-hydrocarbyl-4-piperdyl)-2-indolinone
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
NO179282C (no) * 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410528A (en) * 1980-05-16 1983-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hypotensive piperidine derivatives
RU2147583C1 (ru) * 1989-05-19 2000-04-20 Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
US5661169A (en) * 1994-07-05 1997-08-26 Sanofi 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2414456C2 (ru) * 2005-07-13 2011-03-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. N-дигидроксиалкилзамещенные производные 2-оксоимидазола

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003133452A (ru) 2005-03-27
RU2426730C2 (ru) 2011-08-20
RU2005119885A (ru) 2007-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8252815B2 (en) Nociceptin analogs
EP1385514B9 (en) Spiroindene and spiroindane compounds
US20090253727A1 (en) Nociceptin analogs
RU2426730C2 (ru) Аналоги ноцицептина
AU2007237193B2 (en) Nociceptin Analogs
HK1088891B (en) 1-(4-amino-cyclohexyl)-1,3-dihydro-2h-benzimidazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
HK1063149B (en) Nociceptin analogs
HK1086000B (en) 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-indole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
HK1088892B (en) 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
HK1120502A (en) 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
HK1127032A (en) Quinolinone derivatives and their use to treat pain

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140419