RU2270836C2 - 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2270836C2 RU2270836C2 RU2003122785/04A RU2003122785A RU2270836C2 RU 2270836 C2 RU2270836 C2 RU 2270836C2 RU 2003122785/04 A RU2003122785/04 A RU 2003122785/04A RU 2003122785 A RU2003122785 A RU 2003122785A RU 2270836 C2 RU2270836 C2 RU 2270836C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- deoxo
- dihydro
- aza
- compound according
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALCDSDHLXWTTL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=C=O LALCDSDHLXWTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBTZZBBPUFAFE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=C=O HEBTZZBBPUFAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGHDVROWMPBQSR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 JGHDVROWMPBQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 1
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- FHMRJRSOWRCSKA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 FHMRJRSOWRCSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производным 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дегидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А - новым полусинтетическим макролидным антибиотикам, относящимся к классу азалидов с антибактериальным действием, описываемым общей формулой 1,
где R1 обозначает Н, С1-С4алкил или галоген и R обозначает Н или кладинозильный радикал, и их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производным 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, новым полусинтетическим макролидным антибиотикам, относящимся к классу азалидов с антибактериальным действием, описываемым общей формулой 1,
где R обозначает Н или кладинозильный радикал и R1 обозначает Н, C1-C4алкил или галоген, к их фармацевтически приемлемым солям присоединения неорганических или органических кислот, к способу их получения, к способу получения фармацевтических композиций, а также к применению полученных фармацевтических композиций при лечении бактериальных инфекций.
Эритромицин А представляет собой макролидный антибиотик, структура которого характеризуется наличием 14-членного макролактонового кольца с карбонильной группой в положении С-9.
Он был исследован McGuire в 1952 году [Antibiot. Chemother., 2 (1952) 281], и в течение более 40 лет его считали безопасным и активным противомикробным средством при лечении заболеваний, вызванных грамположительными и некоторыми грамотрицательными микроорганизмами. Однако в кислой среде он легко преобразуется в ангидроэритромицин А, неактивный С-6/С-12 метаболит со спирокетальной структурой [P. Kurath et al., Experientia 27 (1971) 362]. Известно, что спироциклизацию агликонового кольца эритромицина А успешно ингибирует химическая трансформация С-9 кетона или гидроксильных групп в положениях С-6 и/или С-12. В результате оксимирования С-9 кетонов [S. 
et al., Tetrahedron Lett., 1967: 1945] и последующего модифицирования полученного 9(Е)-оксима с получением 9-[O-(2-метоксиэтокси)метилоксим]эритромицина А (РОКСИТРОМИЦИНА) [G. S. Ambrieres, FR patent 2,473,525, 1981], или 9(S)-эритромициламина [R. S. Egan et al., J. Org. Chem., 39 (1974) 2492]. или его более сложного оксазинового производного 9-дезоксо-11-{имино[2-(2-метоксиэтоксиэтилиден)окси]9,8S}эритромицина А (ДИРИТРОМИЦИНА) [P. Lugar et al., J. Crist. Mol. Struct., 9 (1979) 329] были синтезированы новые полусинтетические макролиды, основные характеристики которых в дополнение к более высокой стойкости в кислотной среде обеспечивают лучшую фармакокинетику и длительный биологический полупериод существования по сравнению с исходным антибиотиком эритромицином А. По третьему пути модифицирования С-9 кетонов используется перегруппировка Бекмана 9(Е)-оксимов и восстановление полученного простого иминоэфира [G. Kobrehel et al., US patent 4,328,334, 1982] с получением 11-аза-10-дезоксо-10-дигидроэритромицина А (9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А) в результате увеличения 14-членного кетолактонового кольца с получением 15-членного азалактонового кольца. В результате восстановительного N-метилирования 9а-аминогруппы в соответствии со способом Эшвайлера-Кларка (Eschweiler-Clark) [G.Kobrehel et al., BE patent 892,397, 1982] или в результате предварительной защиты аминогруппы за счет превращения в соответствующие N-оксиды и последующих алкилирования и восстановления [G.M.Bright, US patent 4,474,768, 1984] был синтезирован N-метил-11-аза-10-дезоксо-10-дигидроэритромицин А (9-дезоксо-9-дигидро-9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А, АЗИТРОМИЦИН) - прототип азалидных антибиотиков, которые помимо наличия у них широкого спектра противомикробного действия, в том числе и на грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы, также отличаются и специфическим механизмом транспортировки к месту применения, длительным биологическим полупериодом существования и быстрым временем лечения. В патенте ЕР 0316128 (G.M.Bright) описаны новые 9а-аллильные и 9а-пропаргильные производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, и в патенте US 4492688 (1985, G.M.Bright) описаны синтезы и антибактериальное действие соответствующих циклических простых эфиров. Затем G.Kobrehel et al., J.Antibiot., 46 (1993) 1239-1245 описали синтез и спектр действия новых 9а,11-циклических карбаматов 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-11-деокси-9а-гомоэритромицина А и их O-метильных производных.
Путем взаимодействия 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами соответственно 
G.Kobrehel, 
HR patent 931480, 1993) были получены 9a-N-(N'-карбамоильные) и 9a-N-(N'-тиокарбамоильные) производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с некоторой антибактериальной активностью.
Было обнаружено, - и это представляет собой предмет настоящего изобретения, - что соединения, описываемые общей формулой 1, новые полусинтетические макролидные антибиотики, относящиеся к классу азалидов, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот могут быть получены путем взаимодействия 9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А или 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемых общей формулой 2, с фенилсульфонилизоцианатами, и, если необходимо, путем взаимодействия полученных 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производных 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А с неорганическими или органическими кислотами.
В соответствии с известным и установленным предшествующим уровнем техники 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А и их фармацевтически приемлемые соли прибавления неорганических или органических кислот, способ их получения и способы получения и применения в качестве фармацевтических композиций до настоящего времени описаны не были.
Было обнаружено, что новые 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемые общей формулой 1,
где R и R1 имеют приведенные выше значения, и их фармацевтически приемлемые соли прибавления неорганических или органических кислот могут быть получены путем взаимодействия 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А или 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемых общей формулой 2, где R представляет собой Н или кладинозильный радикал,
с фенилсульфонилизоцианатами, описываемыми общей формулой 3,
где R1 имеет указанные выше значения, в толуоле, ксилоле или некоторых других апротонных растворителях при температуре в диапазоне от 0 до 110°С в течение времени, необходимого для полного преобразования исходного соединения 2, предпочтительно в интервале от 0,5 до 10 часов.
Фармацевтически приемлемые соли прибавления, которые также являются объектом настоящего изобретения, получают путем взаимодействия 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производных 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемых общей формулой 2, по меньшей мере, с эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты, такой как хлористоводородная, йодистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, бензолсульфоновая, метансульфоновая, лаурилсульфоновая, стеариновая, пальмитиновая, янтарная, этилянтарная, молочная, щавелевая, салициловая и подобные кислоты, в инертном растворителе. Соли прибавления выделяют путем выпаривания растворителя или же, альтернативно, путем фильтрации после самопроизвольного осаждения, либо путем осаждения при добавлении неполярного сорастворителя.
К 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O- дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемые общей формулой 1, и их фармацевтически приемлемые соли прибавления неорганических или органических кислот обладают in vitro антибактериальной активностью. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC, в мкг/мл) определяли по способу разбавления на микропланшетах в соответствии с рекомендациями National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Так, например, минимальная ингибирующая концентрация в случае Streptococcus pneumoniae ATCC 6305 для соединений примеров 1 и 4 равна 2 мкг/мл, а для соединений примеров 2 и 3 равна 1 мкг/мл. Следовательно, их можно использовать для дезинфекции помещений, хирургических инструментов и людей, а также в качестве лекарственных средств при лечении инфекционных заболеваний у животных, в особенности у млекопитающих, или у людей, которые вызваны широким спектром грамположительных бактерий, микроорганизмов или, главным образом, патогенных микроорганизмов, которые обладают чувствительностью к соединениям, описываемым формулой 1.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты, органической или неорганической, а также фармацевтически приемлемые носители, такие как наполнители или разбавители. Для данной цели приведенные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли кислот можно использовать перорально в обычных дозах в диапазоне от 0,2 мг/кг массы тела в день до приблизительно 250 мг/кг/день, наиболее часто 5-50 мг/кг/день, или парентерально в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Носитель может быть «приемлемым» в свете совместимости его с другими компонентами препарата и не оказывающим нежелательного воздействия на реципиента.
Получение фармацевтических композиций по изобретению может включать смешивание, гранулирование, таблетирование или растворение компонентов. Химические носители могут быть в твердом или жидком виде. Твердыми носителями могут быть лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, стеарат магния, жирные кислоты, без ограничений. Жидкими носителями могут быть сиропы, масла, такие как оливковое, подсолнечное или соевое, вода или физиологический раствор, без ограничений. Кроме того, носители могут также содержать компонент для замедленного высвобождения активного компонента, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Могут быть получены различные формы фармацевтической композиции. Если используется твердый носитель, такие формы включают таблетки, таблетки в форме капсулы, твердые желатиновые капсулы, порошки или гранулы, без ограничений, которые могут быть введены перорально. Количество твердого носителя может изменяться, но обычно составляет от 25 мг до 1 г. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильного раствора для инъекций, или неводных жидких суспензий, вводимых местно или системно, например перорально, парентерально, подкожно, на слизистую, буккально, интраназально, интраректально и интравагинально. «Парентерально» означает внутривенный, внутримышечный или подкожный путь введения.
Фраза «фармацевтически приемлемый», как здесь используется в отношении композиций по изобретению, относится к молекулярным составам и другим элементам таких композиций, которые являются физиологически удовлетворительными и обычно не дают отрицательных реакций при введении млекопитающим (например, человеку). В частности, как здесь используется, термин «фармацевтически приемлемый» подразумевает вещество для применения на млекопитающих, и более конкретно, на людях, которое разрешено регулирующим ведомством федерального или государственного правительства или имеется в списке Фармакопеи США или других обычно известных фармакопей.
Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в отношении фармацевтических композиций по изобретению, относится к разбавителю, наполнителю или растворителю, вместе с которым вводится активное соединение. Такими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода, физиологические растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая те, которые получены из нефти, или имеют органическую, растительную или синтетическую природу, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Однако, поскольку макролиды являются высокорастворимыми, водные растворы являются предпочтительными. Подходящие фармацевтические носители описаны E.W.Martin в «Remington's Pharmaceutical Sciences», 18th Edition. Особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением являются носители, подходящие для немедленного высвобождения, то есть высвобождения большинства всех активных ингредиентов в течение короткого промежутка времени, например 60 минут или меньше, и делающими возможным быструю абсорбцию лекарственного средства.
«Терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения состояния, заболевания или положения, является достаточным для осуществления такого лечения.
Способ получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрирован следующими далее примерами, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения. «Терапевтически эффективное количество» будет зависеть от строения соединения, заболевания, серьезности и возраста, массы, физического состояния и восприимчивости млекопитающего, подвергаемого лечению.
Пример 1
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,38 г, 0,0046 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С добавляли 4-хлорбензолсульфонилизоцианат (около 1,0 г, 0,0046 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид: метанол:аммиак = 90:9:1,5
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1579, 1556, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 4,46 (1Н, Н-1'), 4,91 (1Н, H-1''), 3,93 (1Н, Н-3), 3,46 (1Н, Н-5), 3,34 (3Н, 3''-ОСН3), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,50 (6Н, 3'-N' (СН3)2), 2,26 (1Н, H-2''b), 1,52 (1Н, H-2''a), 1,27 (1Н, H-8), 1,23 (3Н, 10-СН3), 1,14 (3Н, 3''-СН3), 0,96 (3Н, 4-СН3), 0,82 (3Н, Н-5).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 177,1 (С-1), 154,6 
101,4 (С-1'), 95,8 (С-1''), 82,6 (C-5), 77,2 (C-3), 48,7 (3''-ОСН3), 44,7 (С-2), 25,7 (С-8), 20,9 (8-СН3), 12,2 (10-СН3), 10,7 (С-15).
MC (ES+) m/z (%): 952,5.
Пример 2
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,88 г, 0,0051 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (1,04 г, 0,0053 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 1:1.
ИК (KBr)/см-1: 1731, 1644, 1556, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин)/δ: 8,22, 8,15, 7,18 (фенил), 5,70 
5,40 (1H, H-13), 5,37 (1H, H-1''), 5,01 (1Н, H-1'), 4,81 (1H, Н-3), 4,54 (1H, Н-5''), 4,11 (1H, Н-5), 4,03 (1H, Н-5'), 3,67 (1H, Н-2'), 3,47 (1H, 3''-ОСН3), 3,32 (1H, Н-10), 3,24 (1H, Н-4''), 3,13 (1H, Н-2), 2,42 (1H, 3'-N(CH3)2), 2,18 (3Н, R-СН3), 1,96 (1H, 7а), 1,91 (1H, Н-8), 1,82 (1H, H-7b), 1,51 (3Н, 4-СН3), 1,52 (1H, 5''-CH3), 0,93 (3Н, Н-15).
13С ЯМР (500 МГц, пиридин/δ): 179,0 (C-1), 142,7 130,1, 127,9, 126,9 (фенил), 103,8 (С-1'), 95,8 (C-1''), 84,7 (C-5), 79,2 (C-4''), 79,0 (C-3), 78,0 (C-13), 75,4 (C-6), 73,7 (C-12), 72,6 (C-11), 71,4 (C-2'), 68,4 (C-5'), 66,5 (C-5''), 58,3 (C-10), 50,0 (3''-ОСН3), 46,5 (C-2), 43,7 (С-7), 27,8 (С-8), 19,3 (5''-CH3), 15,7 (2-СН3), 14,3 (12-СН3), 11,8 (С-15), 10,3 (4-СН3).
MC (EI+) m/z (%): 932,5.
Пример 3
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,73 г, 0,0051 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли о-толуолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0051 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1727, 1633, 1556, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,77, 7,25, 7,14 (фенил), 4,90 (1Н, Н-1'), 4,85 (1Н, Н-13), 4,44 (1Н, Н-1'), 4,01 (1Н, Н-5''), 3,47 (1Н, Н-5), 3,47 (1Н, Н-5), 3,69 (1Н, Н-5'), 3,25 (3Н, 3''-ОСН3), 3,00 (1Н, Н-2'), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,37 (3Н, 3'-N(СН3)2), 2,27 (1Н, Н-2''а), 1,95 (1Н, Н-4), 1,52 (1Н, H-2''b), 1,25 (1Н, H-8), 1,17 (3Н, 5''-СН3), 1,09 (3Н, 5'-СН3), 0,96 (3Н, 4-СН3), 0,82 (3Н, Н-15).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 178,0 (С-1), 102,7 (С-1'), 95,2 (С-1''), 83,2 (С-5), 78,2 (С-4''), 78,0 (С-3), 75,8 (С-13), 74,4 (С-6), 73,7 (С-12), 73,5 (С-3''), 71,0 (С-2'), 67,7 (С-5'), 65,8 (С-5''), 65,5 (С-3'), 51,6 (3''-ОСН3), 45,7 (С-2), 42,8 (С-4), 40,1 (3'-N(CH3)2), 35,4 (С-2''), 30,9 (С-4'), 25,8 (C-8), 18,3 (5''-СН3), 15,6 (12-СН3), 11,9 (С-15), 10,0 (4-СН3).
MC (EI+) m/z (%): 932,8.
Пример 4
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (4,01 г, 0,0055 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли бензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0055 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1719, 1638, 1551, 1126, 1011.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,84, 7,71, 7,54, 7,36 (фенил), 4,77 (1Н, Н-1''), 4,44 (1Н, Н-1'), 4,01 (1Н, Н-5''), 3,21 (3Н, 3''-ОСН3), 2,90 (1Н, Н-4''), 2,49 (3Н, 3'N(CH3)2), 2,26 (1Н, H-2''a), 1,76 (1Н, H-14a), 1,51 (1Н, H-2''b), 1,32 (1Н, H-14b), 1,16 (3Н, 5''-СН3), 0,78 (3Н, Н-15).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 159,0 (9a-N-CO-NH), 128,8, 127,7, 126,3 (фенил), 77,4 (С-4''), 72,7 (С-3''), 65,0 (С-5''), 49,0 (3''-ОСН3), 39,4 (3'-N(CH3)2), 35,1 (C-2''), 18,7 (5''-СН3), 11,1 (С-15), 9,5 (4-СН3).
MC (ES+) m/z (%): 918,8.
Пример 5
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аэа-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,38 г, 0,0046 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли 2-хлорбензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0046 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем сначала в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3, а после этого в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1579, 1126, 1012.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,71 (фенил), 5,08 (1Н, Н-13), 4,80 (1Н, Н-1''), 4,49 (1Н, Н-1'), 4,15 (1Н, Н-3'), 4,03 (1Н, Н-5''), 3,43 (1Н, Н-5), 3,22 (3Н, 3''-ОСН3), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,76 (1Н, Н-2), 2,50 (3Н, 3'-N(CH3)2), 2,39 (1Н, Н-2''а), 1,14 (3Н, 3''-СН3), 0,88 (3Н, Н-15), 0,85 (3Н, 12-СН3).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 102,0 (С-1'), 97,0 (С-1''), 85,6, (С-5), 78,5 (С-4''), 68,0 (С-3'), 65,8 (С-5''), 45,2 (С-2), 40,5 (3'-N(CH3)2), 45,9 (3''-ОСН3), 35,6 (С-2''), 21,2 (3''-СН3), 18,7 (5''-СН3), 14,3 (12-СН3), 10,8 (С-15).
MC (EI+) m/z (%): 952,9.
Пример 6
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (1,46 г, 0,002 моль) растворяли в толуоле (20 мл) и при температуре от 0 до 5°C по каплям добавляли суспензию 4-фторбензолсульфонилизоцианата (0,4 г, 0,002 моль) в толуоле. После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1727, 1638, 1593, 1552, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,74, 7,71, 7,16 (фенил), 4,78 (1Н, Н-1''), 4,45 (1Н, Н-1'), 4,01 (1Н, Н-5''), 3,21 (3Н, 3''-ОСН3), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,51 (3Н, 3'-N(СН3)2), 2,27 (1Н, Н-2''а), 1,52 (1Н, H-2''b), 1,17 (3Н, 5''-CH3), 1,14 (3Н, 3''-СН3), 0,94 (3Н, Н-15), 0,81 (3Н, 4-СН3).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 177,2 (C-1), 160,6 (9a-NCO), 101,1 (С-1'), 95,8 (C-1''), 84,1 (C-5), 77,2 (C-4''), 72,2 (C-3''), 64,8 (С-5''), 39,9 (3'-N(СН3)2), 49,1 (3''-ОСН3), 44,3 (С-2), 34,8 (С-2''), 29,9 (C-4'), 22,9 (5'-СН3), 18,5 (5''-СН3), 10,0 (С-15), 9,5 (4-СН3).
MC (ES+) m/z (%): 936,3.
Пример 7
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аэа-9а-гомоэритронолид А
5-О-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (1,0 г, 0,00173 моль) растворяли в толуоле (25 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°C по каплям добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (около 0,34 мг, 0,00173 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре, образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1726, 1171, 1129, 1075.
MC(ES+) m/z (%): 774,9.
Пример 8
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (2,54 г, 0,0046 моль) растворяли в толуоле (50 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли 4-хлорбензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,00459 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид: метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1725, 1171, 1133, 1078.
MC (EI+) m/z (%): 784,7.
Пример 9
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (1,0 г, 0,00173 моль) растворяли в толуоле (25 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли 4-фторбензолсульфонилизоцианат (0,36 г, 0,00173 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1727, 1174, 1129, 1076.
MC (EI+) m/z (%): 778,8.
Пример 10
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (3,055 г, 0,0055 моль) растворяли в толуоле (25 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли бензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0055 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1176, 1128, 1077.
MC (ES+) m/z (%): 760,7.
Пример 11
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (2,84 г, 0,0051 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли о-толуолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0046 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1173, 1129, 1075.
MC (EI+) m/z (%): 774,7.
Пример 12
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (2,65 г, 0,00459 моль) растворяли в толуоле (50 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли суспензию 2-хлорбензолсульфонилизоцианата (1,0 г, 0,00459 моль) в толуоле. После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1170, 1125, 1071.
MC (ES+) m/z (%): 794,1.
Примеры фармацевтических композиций
Пример А: Препарат в виде таблеток
9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производное 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, такое как 9-дезоксо-9-дигидро-9a-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 1), 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 2), 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)-карбамоил]9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 3) или 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 4) гранулируют вместе с крахмалом, микрокристаллической целлюлозой и натрий кроскармеллозой обычными методами гранулирования. Высушенные гранулы гомогенизируют с помощью стеарата магния и таблетируют с помощью обычных машин для изготовления таблеток. Ядра таблеток покрывают покрытием на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Состав таблеток массой 150, 200, 250, 300, 500 и 600 мг представлен в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||||
| Состав препарата/дозировка: | 150 мг | 200 мг | 250 мг | 300 мг | 350 мг | 600 мг |
| Пример 1 | 158 | 210 | 263 | 316 | 526 | 632 |
| Крахмал | 16 | 20 | 25 | 30 | 50 | 60 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 85 | 115 | 140 | 170 | 280 | 340 |
| Натрий кроскармеллоза | 5 | 7 | 9 | 10 | 18 | 21 |
| Стеарат магния | 2 | 3 | 4 | 5 | 9 | 10 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) | 8 | 11 | 14 | 16 | 27 | 32 |
Пример В: Препарат в виде таблеток
Воду, сорастворитель (глицерин, полиэтиленгликоль), консерванты (метил и пропилпарабен), стабилизатор и желирующий полимер гомогенизируют обычным способом с получением водной фазы. К этой водной фазе добавляют соединение 1 и диспергируют его или растворяют. Масляный компонент (такой как жидкий парафин и цетиловый спирт) измельчают с добавлением эмульгатора и после охлаждения смешивают с предварительно приготовленной водной фазой. Заключительную гомогенизацию проводят при пониженном давлении. В последнюю фазу может быть добавлен ароматизатор, т.е. гомогенный гель, и необязательно может быть установлен определенный рН. Типичный препарат, содержащий соединение 1, полученный таким образом, представлен в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Компонент | Доза (мг/г) | Функция |
| Пример 4 | 100 | активное вещество |
| Глицерин | 100,00 | сорастворитель |
| Изопропанол | 400,00 | сорастворитель |
| ПЭГ | 60,00 | сорастворитель |
| Карбомер | 15,00 | желирующий полимер |
| Лимонная кислота | qs | регулятор рН |
| Полисорбат 40 | 10,00 | эмульгатор |
| Метилпарабен | 0,70 | консервант |
| Пропилпарабен | 0,30 | консервант |
| продолж. табл.2 | ||
| Динатрий-EDTA | 0,5 | стабилизатор |
| Жидкий парафин | 25,00 | масляный компонент |
| Цетиловый спирт | 25,00 | масляный компонент |
| Ароматизатор | qs | |
| Вода | до 1 г | |
Claims (16)
1. 9а-N-[N'-(Фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А общей формулы 1
где R1 обозначает Н, C1-C4 алкил или галоген и R обозначает Н или кладинозильный радикал,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот.
2. Соединение по п.1, где R1 обозначает Н и R обозначает кладинозильный радикал.
3. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в п-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
4. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в о-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
5. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в п-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
6. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в о-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
7. Соединение по п.1, где R1 обозначает F в п-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
8. Соединение по п.1, где R1 и R обозначают Н.
9. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в п-положении и R обозначает Н.
10. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в о-положении и R обозначает Н.
11. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в п-положении и R обозначает Н.
12. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в о-положении и R обозначает Н.
13. Соединение по п.1, где R1 обозначает F и R обозначает Н.
14. Способ получения 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производных 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А общей формулы 1, где R1 обозначает Н, C1-C4 алкил или галоген и R обозначает Н или кладинозильный радикал, отличающийся тем, что 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А общей формулы 2
подвергают взаимодействию с фенилсульфонилизоцианатами общей формулы 3
где R1 имеет значения, указанные в п.1,
в толуоле, ксилоле или некоторых других апротонных растворителях при температуре от 0 до 110°С.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество соединения по п.1.
16. Соединение по любому из пп.1-13 для получения фармацевтических композиций для лечения бактериальных инфекций.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20010146A HRP20010146B1 (en) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
| HRP20010146A | 2001-02-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003122785A RU2003122785A (ru) | 2004-12-27 |
| RU2270836C2 true RU2270836C2 (ru) | 2006-02-27 |
Family
ID=10947270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003122785/04A RU2270836C2 (ru) | 2001-02-28 | 2002-02-27 | 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6852702B2 (ru) |
| EP (1) | EP1414835B1 (ru) |
| AU (1) | AU2002233564A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20032216A3 (ru) |
| DE (1) | DE60204024T2 (ru) |
| ES (1) | ES2240689T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20010146B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0303319A3 (ru) |
| PL (1) | PL369063A1 (ru) |
| RU (1) | RU2270836C2 (ru) |
| SK (1) | SK12112003A3 (ru) |
| WO (1) | WO2002068438A2 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020885B1 (en) | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020886A2 (en) * | 2002-11-11 | 2005-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENSULFONYL)CARBAMOYL-γ-AMINOPROPYL) AND 9a-N(N' -(?-CYANOETHIL)-N' -(b |
| HRP20020991A2 (en) | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
| KR100576336B1 (ko) | 2003-10-30 | 2006-05-03 | 씨제이 주식회사 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| US7402568B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7271155B2 (en) * | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| EP1841437B1 (en) * | 2005-01-14 | 2009-04-29 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity |
| CN104119413B (zh) * | 2014-07-29 | 2016-08-24 | 华中农业大学 | 一种土拉霉素残留标示物的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826820A (en) * | 1985-08-28 | 1989-05-02 | Beecham Group P.L.C. | 6-carbamade erythromycin derivatives |
| RU2131878C1 (ru) * | 1993-12-08 | 1999-06-20 | Плива Фармацойтска, Кемийска, Прехрамбена и Козметичка Индустрия, Дионичко Друштво | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO2000066603A1 (en) * | 1999-05-03 | 2000-11-09 | Pliva, Farmaceutska Industrija, Dionicko Drustvo | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4434000A (en) * | 1979-08-24 | 1984-02-28 | Stauffer Chemical Company | N-(Benzenesulfonyl) carbamates herbicidal antidotes |
| US6353096B1 (en) * | 1999-04-01 | 2002-03-05 | Merial | Process of use in converting the 4″(S)-OH functional group of the cladinose unit of an azamacrolide to 4″(R)-NH2 |
-
2001
- 2001-02-28 HR HR20010146A patent/HRP20010146B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-27 WO PCT/HR2002/000010 patent/WO2002068438A2/en not_active Ceased
- 2002-02-27 CZ CZ20032216A patent/CZ20032216A3/cs unknown
- 2002-02-27 AU AU2002233564A patent/AU2002233564A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-27 ES ES02700494T patent/ES2240689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 US US10/469,253 patent/US6852702B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 PL PL02369063A patent/PL369063A1/xx unknown
- 2002-02-27 HU HU0303319A patent/HUP0303319A3/hu unknown
- 2002-02-27 RU RU2003122785/04A patent/RU2270836C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 DE DE60204024T patent/DE60204024T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 SK SK1211-2003A patent/SK12112003A3/sk unknown
- 2002-02-27 EP EP02700494A patent/EP1414835B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826820A (en) * | 1985-08-28 | 1989-05-02 | Beecham Group P.L.C. | 6-carbamade erythromycin derivatives |
| RU2131878C1 (ru) * | 1993-12-08 | 1999-06-20 | Плива Фармацойтска, Кемийска, Прехрамбена и Козметичка Индустрия, Дионичко Друштво | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO2000066603A1 (en) * | 1999-05-03 | 2000-11-09 | Pliva, Farmaceutska Industrija, Dionicko Drustvo | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303319A2 (hu) | 2004-01-28 |
| PL369063A1 (en) | 2005-04-18 |
| EP1414835B1 (en) | 2005-05-04 |
| US20040077558A1 (en) | 2004-04-22 |
| HUP0303319A3 (en) | 2009-10-28 |
| DE60204024D1 (de) | 2005-06-09 |
| HRP20010146A2 (en) | 2002-12-31 |
| DE60204024T2 (de) | 2006-03-02 |
| WO2002068438A3 (en) | 2004-02-26 |
| AU2002233564A1 (en) | 2002-09-12 |
| CZ20032216A3 (cs) | 2003-11-12 |
| US6852702B2 (en) | 2005-02-08 |
| EP1414835A2 (en) | 2004-05-06 |
| ES2240689T3 (es) | 2005-10-16 |
| HRP20010146B1 (en) | 2005-10-31 |
| SK12112003A3 (sk) | 2003-12-02 |
| WO2002068438A2 (en) | 2002-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2192427C2 (ru) | Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего | |
| DE69726577T2 (de) | Kristallin form i von clarithromycin | |
| DE69919769T2 (de) | 3,6-Ketal-Makrolidantibiotika | |
| DE69917717T2 (de) | C11-Carbamate von antibakteriellen Makroliden | |
| DE69836697T2 (de) | Neue 3,6-Hemiketale der 9a-Azalidklasse | |
| RU2270836C2 (ru) | 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU780724B2 (en) | Derivatives of polyene macrolides and preparation and use thereof | |
| CN109071607B (zh) | 一类万古霉素衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| RU2131878C1 (ru) | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US20020019355A1 (en) | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria | |
| JP2004529921A (ja) | ロイコマイシンから誘導された９−アミノ−１４員環マクロライド | |
| DE60200391T2 (de) | Antibiotische Azalid-Zusammensetzungen | |
| DE60130009T2 (de) | Makrolide | |
| DE60305741T2 (de) | Neue halbsynthetische macrolidantibiotika der azalidreihe | |
| RU2170739C2 (ru) | 9-n-этенильные производные 9(s)-эритромициламина и способ их получения | |
| CN1351606A (zh) | 9－脱氧－9a－氮杂－9a高红霉素A的卤代衍生物 | |
| EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
| EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A | |
| GB2327084A (en) | 9a-Aza-3-ketolide antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090228 |