RU2293078C2 - Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза - Google Patents

Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза Download PDF

Info

Publication number
RU2293078C2
RU2293078C2 RU2004119546/04A RU2004119546A RU2293078C2 RU 2293078 C2 RU2293078 C2 RU 2293078C2 RU 2004119546/04 A RU2004119546/04 A RU 2004119546/04A RU 2004119546 A RU2004119546 A RU 2004119546A RU 2293078 C2 RU2293078 C2 RU 2293078C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
ethylamino
hydrochloride
trifluoromethyl
benzyl
Prior art date
Application number
RU2004119546/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004119546A (ru
Inventor
Кими МАЕДА (JP)
Кимия МАЕДА
Хиронобу НАГАМОРИ (JP)
Хиронобу НАГАМОРИ
Хироси НАКАМУРА (JP)
Хироси НАКАМУРА
Хисаси СИНКАЙ (JP)
Хисаси СИНКАЙ
Ясунори СУЗУКИ (JP)
Ясунори СУЗУКИ
Дайсуке ТАКАХАСИ (JP)
Дайсуке ТАКАХАСИ
Тосио ТАНИГУТИ (JP)
Тосио ТАНИГУТИ
Original Assignee
Джапан Тобакко Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джапан Тобакко Инк. filed Critical Джапан Тобакко Инк.
Publication of RU2004119546A publication Critical patent/RU2004119546A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2293078C2 publication Critical patent/RU2293078C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям дибензиламина формулы (1)
Figure 00000001
где каждый из R1 и R2 представляет собой С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена и т.п.; каждый из R3, R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом галогена и т.п., либо R3 и R4 вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители); А представляет собой -N(R7)(R8) и т.п.; кольцо В представляет собой арилгруппу или гетероциклический остаток; R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкилгруппу и т.п.; n равно целому числу от 1 до 3; или его фармацевтически приемлемая соль, которые проявляют селективную и сильную активность по ингибированию СЕТР и могут быть использованы в качестве терапевтических или профилактических агентов против гиперлипидемии или артериосклероза. Также соединение по настоящему изобретению может быть использовано одновременно с другим фармацевтическим агентом или несколькими фармацевтическими агентами против гиперлипидемии или артериосклероза. Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции на основе соединений дибензиламина для лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза. 9 н. и 16 з.п. ф-лы, 40 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому ингибитору активности СЕТР, особенно к терапевтическому агенту или к профилактическому агенту против артериосклероза или гиперлипидемии.
Предпосылки изобретения
Что касается связи между артериосклеротическими заболеваниями и липопротеином сыворотки, в течение некоторого времени на основании многих эпидемиологических исследований предполагали, что между ними существует определенная связь. К примеру, Badimon et al. (J. Clin. Invest., 85, 1234-1241 (1990)) описывают, что внутривенная инъекция фракций, содержащих ЛВП (липопротеины высокой плотности) и ЛОВП (липопротеины очень высокой плотности), нагруженным холестерином кроликам приводит не только к предотвращению прогрессирования артериосклеротического повреждения, но и к его регрессии, при этом авторы полагают, что ЛВП и ЛОВП обладают противоартериосклеротическим действием по причине связи между артериосклеротическими заболеваниями и липопротеинами сыворотки.
В последние годы было установлено наличие белка, переносящего липиды между липопротеинами крови или СЕТР (белок, переносящий сложный эфир холестерина). Наличие СЕТР было впервые установлено в 1965 году Nichols & Smith (J. Lipid Res., 6, 206, 1965), а затем его кДНК была клонирована в 1987 году Drayna et al. Молекулярная масса СЕТР составляет 74000 Да в виде гликопротеина и около 58000 Да при полном отщеплении сахарной цепи. Его кДНК включает 1656 остатков и кодирует 476 аминокислот после 17 сигнальных пептидов. Поскольку почти на 44% СЕТР состоит из гидрофобных аминокислот, он имеет чрезвычайно высокую гидрофобность и легко инактивируется окислением. Кроме того, было подтверждено, что СЕТР вырабатывается в таких органах, как печень, селезенка, надпочечники, жировая ткань, тонкий кишечник, почки, скелетные мышцы, сердечные мышцы и т.п., а также в клетках клеточных видов, получаемых из моноцита макрофага человека, В лимфоцитов, жировых клеток, эпителиальных клеток тонкого кишечника, клеток СаСо2, гепатоцитов (примером которых может служить полученная из раковых клеток печени человека клеточная линия, клетки HepG2) и т.п. Помимо вышеупомянутых тканей, он присутствует в цереброспинальной и семенной жидкости, также было подтверждено его наличие в культуральной среде клеток нейробластомы и нейроглиомы человека, хориоидальном сплетении овец и т.д.
Было также установлено, что СЕТР участвует в метаболизме любого липопротеина в живых организмах и играет основную роль в системе обратного переноса холестерина. Именно СЕТР привлек внимание как механизм для предотвращения накопления холестерина в периферических клетках и профилактики артериосклероза. Фактически, что касается ЛВП, играющего важную роль в указанной системе обратного переноса холестерина, ряд эпидемиологических исследований показал, что снижение уровня СЕ (сложный эфир холестерина) ЛВП в крови является одним из факторов риска заболеваний коронарной артерии. Было также установлено, что активность СЕТР варьируется в зависимости от видов животных, при этом артериосклероз по причине холестериновой нагрузки с трудом возникает у животных с более низкой активностью, и наоборот, легко возникает у животных с более высокой активностью, и что гипер-ЛВП-емия и гипо-ЛНП (липопротеин низкой плотности)-емия возникают в случае дефицита СЕТР, таким образом затрудняя развитие артериосклероза, что, в свою очередь, привело к признанию значимости ЛВП в крови, а также значимости СЕТР, опосредующего передачу СЕ ЛВП в кровь, содержащую ЛНП.
Свободный холестерин (FC), синтезируемый и секретируемый печенью, поглощается липопротеином очень низкой плотности (ЛОНП). Затем благодаря действию липопротеинлипазы (ЛПЛ) и триглицеридлипазы печени (ТГЛП), ЛОНП метаболизируется в крови в ЛНП через липопротеин промежуточной плотности (ЛПП). ЛНП поглощается периферическими клетками через рецептор ЛНП, в результате чего к клеткам поступает FC. И, наоборот, в результате такого потока от печени к периферическим клеткам существует поток холестерина от периферических клеток по направлению к печени, называемый системой обратного переноса холестерина. Иными словами, FC, аккумулированный в периферических тканях, увлекается ЛВП, который продолжает этерифицироваться на ЛВП под действием ЛХАТ (лецитин-холестериновая ацилтрансфераза), образуя СЕ, и переносится в гидрофобную центральную часть ЛВП, где ЛВП дозревает до сферических частиц ЛВП. СЕ в ЛВП переносится с помощью СЕТР, присутствующего в крови, к апо-В-содержащим липопротеинам, таким как ЛОНП, ЛПП, ЛНП и т.п., и, в свою очередь, ТГ переносится к ЛВП при молярном соотношении 1:1. СЕ, переносимый к апо-В-содержащему липопротеину, поглощается печенью через рецептор ЛНП в печени, тем самым опосредованно перенося холестерин в печень. Более того, существует механизм, в соответствии с которым ЛВП поглощает апопротеин Е, секретируемый макрофагом и т.п., превращаясь в содержащий ЛВП апопротеин Е, богатый СЕ, а затем непосредственно поглощается печенью через рецептор ЛНП или оставшийся рецептор. Существует также путь, при котором частицы ЛВП не поглощаются печенью, а только СЕ в ЛВП селективно поглощается гепатоцитами. Более того, существует еще один путь, при котором частицы ЛВП поглощаются гепатоцитами через так называемые рецепторы ЛВП в печени.
А именно, поскольку в состоянии повышенной активности СЕТР перенос СЕ из ЛВП повышается, содержание СЕ в ЛВП понижается, а содержание СЕ в ЛОНП, ЛПП и ЛНП повышается. При повышении поглощения ЛПП и ЛНП печенью происходит понижающая регуляция рецептора ЛНП, и содержание ЛНП в крови повышается. И, наоборот, при дефиците СЕТР ЛВП поглощает холестерин из периферических клеток с помощью ЛХАТ, постепенно увеличивая свой размер и приобретая апо-Е. Затем богатый апо-Е ЛВП поглощается печенью через рецептор ЛНП в печени и катаболизируется. Однако, поскольку такой механизм не работает в достаточной степени у человека, большое количество ЛВП оседает в крови. Следовательно, холестериновый пул в печени уменьшается и включается повышающая регуляция рецептора ЛНП, тем самым снижая содержание ЛНП. Соответственно, селективное ингибирование СЕТР способно снизить ЛПП, ЛОНП и ЛНП, способствующих артериосклерозу и повышению ЛВП, оказывая на них подавляющее действие и давая надежду на получение беспрецедентного профилактического или терапевтического агента против артериосклероза или гиперлипидемии.
Несмотря на предпринимаемые в последние годы усилия по разработке лекарственного препарата, ингибирующего такую активность СЕТР, соединение, обладающее удовлетворительной активностью, еще не было разработано.
Тем не менее, в последнее время было сделано множество сообщений о соединениях, предназначенных для ингибирования такой активности СЕТР. К примеру, в Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), описаны производные дитиодипиридина, производные замещенного дитиодибензола и т.п. в качестве соединений, инактивирующих СЕТР путем модификации остатка цистеина. Однако данная ссылка не содержит описания соединения в соответствии с настоящим изобретением, не говоря уже об описании, наводящем на размышления о нем.
Кроме того, в WO 95/06626 описаны Wiedendiol-A и Wiedendiol-В в качестве ингибиторов активности СЕТР. Однако данная публикация не содержит описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.
Более того, в JP-B-45-11132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 и JP-B-45-2730 описаны меркаптоанилиды, замещенные высшей жирной кислотой, такой как о-изостеароиламинотиофенол и т.п., в качестве соединения, обладающего действием по профилактике артериосклероза. Однако данные публикации только упоминают о наличии действия по профилактике артериосклероза, но не содержат описания экспериментального примера, подтверждающего указанное действие, не говоря уже об описании ингибирования активности СЕТР. Более того, отсутствует описание, наводящее на размышления о соединении в соответствии с настоящим изобретением.
В JP-T-2001-512416 (WO 98/04528) описано соединение биарила, ингибирующее СЕТР. Однако данная публикация не содержит описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.
В WO 00/17164, WO 00/17166 и WO 01/40190 в качестве ингибитора СЕТР описан 4-карбоксиамино-2-замещенный-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. Однако данные публикации не содержат описания, наводящего на размышления о соединении настоящего изобретения.
С другой стороны, были описаны различные соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений настоящего изобретения. К примеру, в JP-A-2001-106666 и WO 01/10825 описаны производные карбамата, отличающиеся тем, что фенилгруппа содержит простую эфирную оксимгруппу. Однако соединения в соответствии с указанными публикациями представляют собой соединения, которые могут быть использованы в качестве противомикробных агентов в сельском хозяйстве или садоводстве, при этом указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В WO 00/69810 описаны соединения, такие как 3-(4-{[N-[3-(2,6-дихлорфенил)акрилоил]-N-(4-трет-бутилбензил)амино]метил}бензоиламино)пропионовая кислота и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве антагониста глюкагона, при этом указанная публикация не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В WO 99/67204 описаны соединения, такие как 1-[N-(4-хлорбензил)-N-(N,N-диметилкарбамоил)аминометил]-4-гуанидинометилбензол и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве анальгетика, при этом указанная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В WO 99/44987 и US 6218426 описаны соединения, такие как N-(4-трет-бутилбензил)-N-[4-(гуанидинометил)бензил]бензамид и т.п., которые могут быть использованы в качестве антагониста/агониста гонадотропин-высвобождающего гормона. Однако указанная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В US 5834514 и JP-T-9-512556 (WO 95/29672) указано, что соединения галогенметиламида, такие как N-бензил-N-(2,4-дихлорбензил)хлорацетамид и т.п., могут быть использованы в качестве ингибиторов активности протеазы IL-1β. Однако указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В WO 97/24328 описаны 2-аминогетероциклические соединения, такие как N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора синтеза лейкотриенов, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В WO 96/10559 описаны производные мочевины, такие как 1-бензил-1-[3-(пиразол-3-ил)бензил]-3-(2,4,6-триметилфенил)мочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В US 4623662 указано, что соединения мочевины, такие как 1-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-3-(2,4-диметилфенил)мочевина и т.п., могут быть использованы в качестве ингибиторов ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы. Однако данная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В US 4473579 описаны соединения мочевины, такие как 1,1-дибензил-3-(2,4-диметилфенил)-3-фенилмочевина и т.п. Однако соединение в соответствии с указанной публикацией может быть использовано в качестве ингибитора ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, при этом данная публикация не содержит описания полезности его применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В US 4122255, US 4064125, US 4151354 и US 4127606 описаны соединения, такие как N-[[2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил]метил]-3-фенил-N-(фенилметил)-2-пропенамид и т.п. Однако соединения в соответствии с указанными публикациями могут быть использованы в качестве противовоспалительных агентов, при этом указанные публикации не содержат описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом.
В WO 99/18066 описаны амидные соединения карбоновой кислоты, такие как этил 2-бутил-3-[4-[2-[N-бензил(4-пиридин-2-ил)амино]этокси]фенил]пропионат и т.п., обладающие липид-понижающим действием и т.п. Однако указанная публикация не содержит описания полезности их применения в качестве ингибитора СЕТР или даже описания, наводящего на размышления об этом. Более того, указанная публикация не содержит описания структуры, подобной структуре соединения настоящего изобретения, или даже описания, наводящего на размышления об этом.
Напротив, в WO 00/18724 описано соединение, имеющее структуру, подобную структуре соединения настоящего изобретения, и обладающее активностью по ингибированию СЕТР. С целью конкретизации приведена следующая формула.
Figure 00000003
Когда R2 и R3 в сочетании образуют гетерокольцо или циклоалкенил, структура данного соединения подобна структуре соединения настоящего изобретения. Однако в указанном изобретении отсутствует конкретное описание (пример) кольца В, как это сделано в настоящем изобретении. Кроме того, указанное изобретение отличается от настоящего изобретения тем, что указанное изобретение всегда имеет R1 (галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкоксиалкил или галогеналкенилоксиалкил).
Иными словами, в указанном изобретении не описана конкретная структура соединения, как это сделано в настоящем изобретении, не говоря уже об описании, наводящем на размышления об этом.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка нового соединения, селективно ингибирующего активность СЕТР. Целью настоящего изобретения также является разработка соединения, которое полезно в качестве профилактического или терапевтического агента против артериосклероза или гиперлипидемии, который повышает уровень ЛВП-холестерина и одновременно снижает уровень ЛНП-холестерина и триглицеридов, селективно ингибируя активность СЕТР, и который не оказывает ингибирующего CYP действия.
Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке достижения вышеупомянутых целей и обнаружили, что соединения, указанные ниже в пп.[1]-[13], обладают способностью селективно ингибировать активность СЕТР (в дальнейшем называемую ингибирующим СЕТР действием) и полезны в качестве фармацевтических агентов, особенно профилактических или терапевтических агентов против артериосклероза или гиперлипидемии. Более того, они обнаружили, что структура, такая как структура соединения формулы (1), обеспечивает сильное ингибирующее СЕТР действие, составляющее суть настоящего изобретения. Более конкретно, были предложены следующие пп.[1]-[76].
[1] Соединение дибензиламина, представленное формулой (1)
Figure 00000004
в которой
R1 и R2 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу или С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена;
R3, R4 и R5 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С1-6-алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или С1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R3 и R4 или R4 и R5 вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители), или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители);
А представляет собой -N(R7)(R8) (где R7 и R8 - одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-6-алкилгруппу (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -(СН2)m-COOR9 (где R9 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу, а m равно 0 или целому числу от 1 до 5)) или С4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С1-6-алкоксигруппы, С1-6-алкилгруппы (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(СН2)q-CON(R20)(R21) (где R20 и R21 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу, а q равно 0 или целому числу от 1 до 5) или -(СН2)r-COOR10 (где R10 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу, а r равно 0 или целому числу от 1 до 5))), -С(R11)(R12)(R13) (где R11, R12 и R13 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С1-6-алкилгруппу (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR9 (где R9 имеет указанные выше значения)), или С4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С1-6-алкоксигруппы, С1-6-алкилгруппы (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(СН2)q-CON(R20)(R21) (где R20, R21 и q имеют вышеуказанные значения) или -(СН2)r-COOR10 (где R10 и r имеют вышеуказанные значения))) или -О-С(R11)(R12)(R13) (где R11, R12 и R13 имеют вышеуказанные значения);
кольцо В представляет собой арилгруппу или гетероциклический остаток;
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С1-6-алкоксигруппу, С2-6-алкенилгруппу или С1-6-алкилгруппу (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR14 (где R14 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу)); и
n равно целому числу от 1 до 3,
либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[2] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1],
в котором
R3, R4 и R5 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или С1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R3 и R4 или R4 и R5 вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители), или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители);
R7 и R8 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С1-6-алкилгруппу (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR9 (где R9 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу)) или С4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С1-6-алкоксигруппы, С1-6-алкилгруппы или -COOR10 (где R10 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу));
R11, R12 и R13 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, С1-6-алкилгруппу (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена фенилгруппой или -COOR9 (где R9 имеет указанные выше значения)) или С4-10-циклоалкилалкилгруппу (где С4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена 1-3 заместителями из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксилгруппы, цианогруппы, ацилгруппы, С1-6-алкоксигруппы, С1-6-алкилгруппы или -COOR10 (где R10 имеет указанные выше значения));
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С1-6-алкоксигруппу или С1-6-алкилгруппу (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR14 (где R14 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу)),
либо его пролекарство, или его фарамацевтически приемлемая соль.
[3] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1] или [2], в котором R1 представляет собой С1-6-алкилгруппу, замещенную атомами галогена, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[4] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[3], в котором R1 представляет собой трифторметилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[5] Соединение дибензиламина по вышеуказанным пп.[1], [3] или [4], в котором кольцо В и (R6)n представляют собой
Figure 00000005
Figure 00000006
в которых R60, R61 и R62 - одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксилгруппу, цианогруппу, ацилгруппу, С1-6-алкоксигруппу, С2-6-алкенилгруппу или С1-6-алкилгруппу (где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой или -COOR14 (где R14 имеет указанные выше значения)), либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[6] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[5], в котором кольцо В и (R6)n представляют собой
Figure 00000007
в которых R60, R61 и R62 имеют указанные выше значения, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[7] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[6], в котором кольцо В и (R6)n представляют собой
Figure 00000008
в которых R60 и R61 имеют указанные выше значения, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[8] Соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1] и [3]-[7], в котором А представляет собой -N(R7)(R8) (где R7 и R8 имеют значения, указанные выше в п.[1]), либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[9] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[8], в котором R7 представляет собой С1-6-алкилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[10] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[9], в котором R6 представляет собой С1-6-алкилгруппу, либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[11] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1], выбранное из группы, включающей:
N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,
3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,
гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амин,
гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксидиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты,
метил-транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,
3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)амин,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,
3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,
3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-5-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,
гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина,
гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)амин,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 2-(5-{N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]амино}тетразол-2-ил)этанола,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-{N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-2,2-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]гексановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид (1-{2-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,
транс-4-({N-[6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновая кислота,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
(1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-({N-[3-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пропил}циклогексанкарбоновой кислоты,
5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановая кислота,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]гексановой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-5,5-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-изобутиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
амид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
метиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
диметиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-хлорфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(м-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-дихлорбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-нитро-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)пропионовой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетамида,
гидрохлорид транс-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-{2-[N'-этил-N'-(4-(метоксиметил)циклогексилметил)амино]-5-трифторметоксибензил}-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,
гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)этанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексилметил)фосфоновая кислота,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-бром-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-метоксифенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4,5-диметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилтиофенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-(2,2,2-трифторэтил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-этилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-изопропенилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
дигидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат и
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота
либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
[12] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[1], выбранное из группы, включающей:
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота и
метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
либо их пролекарство или их фармацевтически приемлемую соль.
[13] Соединение дибензиламина по вышеуказанному п.[2], выбранное из группы, включающей:
N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2Н-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,
гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин,
3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,
3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,
3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина и
гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
либо их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
[14] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[15] Ингибитор активности СЕТР, содержащий соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[16] Терапевтический или профилактический агент против гиперлипидемии, содержащий соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[17] Способ лечения или профилактики гиперлипидемии, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.
[18] Применение соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против гиперлипидемии.
[19] Терапевтический или профилактический агент против артериосклероза, включающий соединение дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[20] Способ лечения или профилактики артериосклероза, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.
[21] Применение соединения дибензиламина по любому из вышеуказанных пп.[1]-[13], либо его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против артериосклероза.
[22] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.
[23] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[22], в которой другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.
[24] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[23], в которой статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
[25] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.
[26] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[25], в которой другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.
[27] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.
[28] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[27], в которой другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.
[29] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[28], в которой другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.
[30] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[14], применяемая в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.
[31] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[30], в которой другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, β-блокатор, α,β-блокатор и α-блокатор.
[32] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному п.[31], в которой другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.
[33] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.
[34] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[33], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.
[35] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[34], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
[36] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначеный против гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.
[37] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[36], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.
[38] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.
[39] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[38], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.
[40] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[39], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.
[41] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[16], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.
[42] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[41], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, β-блокатор, α,β-блокатор и α-блокатор.
[43] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[42], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.
[44] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.
[45] Способ по вышеуказанному п.[44], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.
[46] Способ по вышеуказанному п.[45], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
[47] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.
[48] Способ по вышеуказанному п.[47], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.
[49] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.
[50] Способ по вышеуказанному п.[49], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.
[51] Способ по вышеуказанному п.[50], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.
[52] Способ по вышеуказанному п.[17], предназначенный для лечения или профилактики гиперлипидемии и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.
[53] Способ по вышеуказанному п.[52], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, β-блокатор, α,β-блокатор и α-блокатор.
[54] Способ по вышеуказанному п.[53], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.
[55] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.
[56] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[55], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.
[57] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[56], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
[58] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.
[59] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[58], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.
[60] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.
[61] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[60], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.
[62] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[61], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.
[63] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[19], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.
[64] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[63], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, β-блокатор, α,β-блокатор и α-блокатор.
[65] Терапевтический или профилактический агент по вышеуказанному п.[64], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат фентоламина.
[66] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии.
[67] Способ по вышеуказанному п.[66], в котором другой терапевтический агент против гиперлипидемии представляет собой статиновый фармацевтический агент.
[68] Способ по вышеуказанному п.[67], в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
[69] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против ожирения.
[70] Способ по вышеуказанному п.[69], в котором другой терапевтический агент против ожирения представляет собой мазиндол.
[71] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против диабета.
[72] Способ по вышеуказанному п.[71], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат инсулина, сульфонилмочевину, средство, усиливающее секрецию инсулина, сульфонамид, бигуанид, ингибитор α-глюкозидазы и сенсибилизатор инсулина.
[73] Способ по вышеуказанному п.[72], в котором другой терапевтический агент против диабета представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина, воглибоз, акарбоз и гидрохлорид пиоглитазона.
[74] Способ по вышеуказанному п.[20], предназначенный для лечения или профилактики артериосклероза и применяемый в сочетании с другим терапевтическим агентом против гипертензии.
[75] Способ по вышеуказанному п.[74], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей петлевой диуретик, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, антагонист Са, β-блокатор, α,β-блокатор и α-блокатор.
[76] Способ по вышеуказанному п.[75], в котором другой терапевтический агент против гипертензии представляет собой по меньшей мере один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла, калий лозартан, цилексетил кандесартан, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил и мезилат феноламина.
Подробное описание изобретения
Все заместители, упоминаемые в данном описании, имеют следующие определения.
«Атом галогена» представляет собой атом хлора, атом брома, атом фтора и т.п. Для R1, R2, R3, R4, R5, R6, R60, R61 или R62 он предпочтительно представляет собой атом хлора или атом фтора, а предпочтительным атомом галогена в качестве заместителя для С4-10-циклоалкилалкилгруппы для R7, R8, R11, R12 или R13 является атом хлора или атом фтора.
«С2-6-алкенилгруппа» представляет собой алкенилгруппу с прямой или необязательно разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, такую как этенилгруппа (винилгруппа), 1-пропенилгруппа, 2-пропенилгруппа (аллилгруппа), изопропенилгруппа, 1-бутенилгруппа, 2-бутенилгруппа, 3-бутенилгруппа, 1-метил-1-пропенилгруппа, 1-метил-2-пропенилгруппа, 2-метил-2-пропенилгруппа, 1-этилвинилгруппа, 1-пентенилгруппа, 2-пентенилгруппа, 3-пентенилгруппа, 4-пентенилгруппа, 1,2-диметил-1-пропенилгруппа, 1,2-диметил-2-пропенилгруппа, 1-этил-1-пропенилгруппа, 1-этил-2-пропенилгруппа, 1-метил-1-бутенилгруппа, 1-метил-2-бутенилгруппа, 2-метил-1-бутенилгруппа, 1-изопропилвинилгруппа, 2,4-пентадиенилгруппа, 1-гексенилгруппа, 2-гексенилгруппа, 3-гексенилгруппа, 4-гексенилгруппа, 5-гексенилгруппа, 2,4-гексадиенилгруппа, 1-метил-1-пентенилгруппа и т.п., при этом алкенилгруппа с прямой или необязательно разветвленной цепью предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются этенилгруппа, изопропенилгруппа и 2-метил-2-пропенилгруппа.
«С1-6-алкилгруппа» представляет собой алкилгруппу с прямой или необязательно разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилгруппа, этилгруппа, пропилгруппа, изопропилгруппа, бутилгруппа, изобутилгруппа, втор-бутилгруппа, трет-бутилгруппа, пентилгруппа, изопентилгруппа, неопентилгруппа, трет-пентилгруппа, гексилгруппа и т.п., при этом алкилгруппа с прямой или необязательно разветвленной цепью содержит от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются метилгруппа, этилгруппа и изопропилгруппа. Каждый из R20 и R21 предпочтительно представляет собой метилгруппу. Для R6, R60, R61 или R62 это предпочтительно метилгруппа или этилгруппа, для R7, R8, R11, R12 или R13 это предпочтительно этилгруппа, пропилгруппа или бутилгруппа, а для R9 или R10 это предпочтительно метилгруппа или этилгруппа. Предпочтительной С1-6-алкилгруппой в качестве заместителя для С4-10-циклоалкилалкилгруппы для R7, R8, R11, R12 или R13 является метилгруппа или этилгруппа. Для R14 это предпочтительно метилгруппа или этилгруппа.
«С1-6-алкилгруппа, необязательно замещенная атомами галогена», представляет собой вышеуказанную С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную вышеуказанными атомами галогена, такую как метилгруппа, этилгруппа, пропилгруппа, изопропилгруппа, бутилгруппа, изобутилгруппа, втор-бутилгруппа, трет-бутилгруппа, пентилгруппа, изопентилгруппа, неопентилгруппа, трет-пентилгруппа, гексилгруппа, трифторметилгруппа, 1- или 2-фторэтилгруппа, 1- или 2-бромэтилгруппа, 1- или 2-фторэтилгруппа, 1-, 2- или 3-хлорпропилгруппа, 1-, 2- или 3-бромпропилгруппа, 1-, 2- или 3-фторпропилгруппа, 1-, 2-, 3- или 4-хлорбутилгруппа, 1-, 2-, 3- или 4-бромбутилгруппа, 1-, 2-, 3- или 4-фторбутилгруппа и т.п., предпочтительно метилгруппа, этилгруппа или трифторметилгруппа. Для R1, R2, R3, R4 или R5 это предпочтительно метилгруппа, этилгруппа или трифторметилгруппа.
«С1-6-алкоксигруппа» означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа и гексилоксигруппа. Предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются метоксигруппа и этоксигруппа. Для R6, R60, R61 или R62 это предпочтительно метоксигруппа, а предпочтительной С1-6-алкоксигруппой в качестве заместителя для С4-10-циклоалкилалкилгруппы для R7, R8, R11, R12 или R13 является метоксигруппа или этоксигруппа.
«С1-6-алкоксигруппа, необязательно замещенная атомами галогена», представляет собой вышеуказанную С1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную вышеуказанными атомами галогена, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, трифторметоксигруппа, 1- или 2-хлорэтоксигруппа, 1- или 2- бромэтоксигруппа, 1- или 2-фторэтоксигруппа, 1-, 2- или 3- хлорпропоксигруппа, 1-, 2- или 3-бромпропоксигруппа, 1-, 2- или 3-фторпропоксигруппа, 1-, 2-, 3- или 4-хлорбутоксигруппа, 1-, 2-, 3- или 4-бромбутоксигруппа, 1-, 2-, 3- или 4-фторбутоксигруппа и т.п. Предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа и трифторметоксигруппа. Для R3, R4 или R5 это предпочтительно метоксигруппа, этоксигруппа или трифторметоксигруппа.
«С1-6-алкилтиогруппа, необязательно замещенная атомами галогена», представляет собой группу, в которой С1-6-алкилтиогруппа необязательно замещена вышеуказанными атомами галогена, примерами которой являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, пентилтиогруппа, трет-пентилтиогруппа, гексилтиогруппа, трифторметилтиогруппа, 1- или 2-хлорэтилтиогруппа, 1- или 2-бромэтилтиогруппа, 1- или 2-фторэтилтиогруппа, 1-, 2- или 3-хлорпропилтиогруппа, 1-, 2- или 3-бромпропилтиогруппа, 1-, 2- или 3-фторпропилтиогруппа, 1-, 2-, 3- или 4-хлорбутилтиогруппа, 1-, 2-, 3- или 4-бромбутилтиогруппа, 1-, 2-, 3- или 4-фторбутилтиогруппа и т.п., предпочтительно метилтиогруппа, этилтиогруппа или трифторметилтиогруппа. Для R3, R4 или R5 это предпочтительно метилтиогруппа, этилтиогруппа или трифторметилтиогруппа.
«С4-10-циклоалкилалкилгруппа» представляет собой С1-3-алкилгруппу, замещенную С3-7-циклоалкилгруппой. В данном описании «С3-7-циклоалкилгруппа» означает циклоалкилгруппу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, примерами которой являются циклопропилгруппа, циклобутилгруппа, циклопентилгруппа, циклогексилгруппа и циклогептилгруппа. Предпочтительной является циклоалкилгруппа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода, такая как циклопропилгруппа, циклобутилгруппа, циклопентилгруппа или циклогексилгруппа. «С1-3-алкилгруппа» означает алкилгруппу с прямой или необязательно разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, примерами которой являются метилгруппа, этилгруппа, пропилгруппа и изопропилгруппа. Предпочтительными являются метилгруппа, этилгруппа и пропилгруппа.
Конкретные примеры «С4-10-циклоалкилалкилгруппы» включают циклопропилметилгруппу, циклобутилметилгруппу, циклопентилметилгруппу, циклогексилметилгруппу, циклогептилметилгруппу, циклопентилэтилгруппу (1- или 2-(циклопентил)этилгруппу), циклогексилэтилгруппу (1- или 2-(циклогексил)этилгруппу), циклопентилпропилгруппу (1-, 2- или 3-(циклопентил)пропилгруппу) и циклогексилпропилгруппу (1-, 2- или 3-(циклогексил)пропилгруппу). Предпочтительной является циклоалкилалкилгруппа, предпочтительно включающая от 3 до 7 атомов углерода, такая как циклопропилметилгруппа, циклобутилметилгруппа, циклопентилметилгруппа или циклогексилметилгруппа. Предпочтительной С4-10-циклоалкилалкигруппой для R7, R8, R11, R12 или R13 является циклопентилметилгруппа, циклогексилметилгруппа или 2-(циклопентил)этилгруппа.
«Ацилгруппа» включает алкилкарбонилгруппы, такие как ацетилгруппа, пропионилгруппа, бутирилгруппа, пивалоилгруппа и т.п.; а также арилкарбонилгруппы, такие как бензоилгруппа, нафтоилгруппа и т.п. Предпочтительной является ацетилгруппа. Для R6, R60, R61 или R62 это предпочтительно ацетилгруппа, а предпочтительной ацилгруппой в качестве заместителя для С4-10-циклоалкилалкилгруппы для R7, R8, R11, R12 или R13 является ацетилгруппа.
«Арилгруппа» представляет собой фенилгруппу, нафтилгруппу, бифенилгруппу и т.п., при этом предпочтительной является фенилгруппа.
В качестве «гетероциклического остатка» может быть упомянута 5-8-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., конденсированная с ней бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа и т.п. Ее примеры включают пирролилгруппу (1-, 2- или 3-пирролилгруппу), фурилгруппу (2- или 3-фурилгруппу), тиенилгруппу (2- или 3-тиенилгруппу), имидазолилгруппу (1-, 2-, 4- или 5-имидазолилгруппу), оксазолилгруппу (2-, 4- или 5-оксазолилгруппу), тиазолилгруппу (2-, 4- или 5-тиазолилгруппу), пиразолилгруппу (1-, 3-, 4- или 5-пиразолилгруппу), изоксазолилгруппу (3-, 4- или 5-изоксазолилгруппу), изотиазолилгруппу (3-, 4- или 5-изотиазолилгруппу), оксадиазолилгруппу (1,2,4-оксадиазол-3- или 5-илгруппу, 1,3,4-оксадиазол-2-илгруппу, 1,2,5-оксадиазол-3-илгруппу), тиадиазолилгруппу (1,2,4-тиадизол-3- или 5-илгруппу, 1,3,4-тиадиазол-2-илгруппу, 1,2,5-тиадиазол-3-илгруппу), триазолилгруппу (1,2,4-триазол-1-, 3-, 4- или 5-илгруппу, 1,2,3-триазол-1-, 2- или 4-илгруппу), индолилгруппу (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилгруппу), бензофурилгруппу (2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурилгруппу), бензотиенилгруппу (2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенилгруппу), бензимидазолилгруппу (1-, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолилгруппу), бензоксазолилгруппу (2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолилгруппу), бензотиазолилгруппу (2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолилгруппу), пиридилгруппу (2-, 3- или 4-пиридилгруппу), пиридин-1-оксидгруппу (2-, 3- или 4-пиридин-1-оксидгруппу), пиримидинилгруппу (2-, 4- или 5-пиримидинилгруппу), тетразолилгруппу (1Н-тетразол-1- или 5-илгруппу, 2Н-тетразол-2- или 5-илгруппу), хинолилгруппу (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилгруппу), изохинолилгруппу (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилгруппу) и т.п.
В качестве «карбоциклического кольца» применяют, к примеру, необязательно конденсированное 3-7-членное углеродное кольцо, такое как С6-10-арен (С6-10-арил) (к примеру, бензол (фенил), нафталин (нафтил) и т.п.), С3-7-циклоалкан (циклоалкил) (к примеру, циклопропан (циклопропил), циклобутан (циклобутил), циклопентан (циклопентил), циклогексан (циклогексил), циклогептан (циклогептил) и т.д.), С3-7-циклоалкен (С3-7-циклоалкенилгруппа) (к примеру, циклопропен (циклопропенил), циклобутен (циклобутенил), циклопентен (циклопентенил), циклогексен (циклогексенил), циклогептен (циклогептенил) и т.д.) и т.п., и т.п. Скобки после каждого названия карбоциклического кольца показывают карбоциклическую группу, соответствующую карбоциклическому кольцу.
В качестве заместителей, которые может иметь вышеуказанное карбоциклическое кольцо, могут быть, к примеру, упомянуты (1) С1-6-алкилгруппа, необязательно замещенная галогенами (в частности, предпочтительной является С1-6-алкилгруппа, замещенная галогенами), (2) С3-10-циклоалкилгруппа, (3) С2-10-алкенилгруппа, (4) С2-10-алкинилгруппа, (5) С6-10-арилгруппа, (6) С7-20-аралкилгруппа, (7) нитрогруппа, (8) гидроксигруппа, (9) меркаптогруппа, (10) оксогруппа, (11) тиоксогруппа, (12) цианогруппа, (13) карбамоилгруппа, (14) карбоксилгруппа, (15) С1-6-алкоксикарбонилгруппа (к примеру, метоксикарбонилгруппа, этоксикарбонилгруппа и т.д.), (16) сульфо, (17) атом галогена, (18) С1-6-алкоксигруппа, (19) С6-10-арилоксигруппа (к примеру, феноксигруппа и т.д.), (20) С1-6-ацилоксигруппа (к примеру, ацетокси, пропионилокси), (21) С1-6-алкилтиогруппа (к примеру, метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа и т.д.), (22) С6-10-арилтиогруппа (к примеру, фенилтиогруппа и т.д.), (23) С1-6-алкилсульфинилгруппа (к примеру, метилсульфинилгруппа, этилсульфинилгруппа и т.д.), (24) С6-10-арилсульфинилгруппа (к примеру, фенилсульфинилгруппа и т.д.), (25) С1-6-алкилсульфонилгруппа (к примеру, метилсульфонилгруппа, этилсульфонилгруппа и т.д.), (26) С6-10-арилсульфонилгруппа (к примеру, фенилсульфонилгруппа и т.д.), (27) аминогруппа, (28) С1-6-ациламиногруппа (к примеру, ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа и т.д.), (29) моно- или ди-С1-4-алкиламиногруппа (к примеру, метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа и т.д.), (30) С3-8-циклоалкиламиногруппа (к примеру, циклопропиламиногруппа, циклобутиламиногруппа, циклопентиламиногруппа, циклогексиламиногруппа и т.д.), (31) С6-10-ариламиногруппа (к примеру, анилино и т.д.), (32) С1-6-алканоилгруппа (к примеру, формилгруппа, ацетилгруппа, гексаноилгруппа и т.д.), (33) С6-10-арилкарбонилгруппа (к примеру, бензоилгруппа и т.д.), (34) 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и т.п. (к примеру, 2- или 3-тиенилгруппа, 2- или 3-фурилгруппа, 3-, 4- или 5-пиразолилгруппа, 2-, 4- или 5-тиазолилгруппа, 3-, 4- или 5-изотиазолилгруппа, 2-, 4- или 5-оксазолилгруппа, 3-, 4- или 5-изоксазолилгруппа, 2-, 4- или 5-имидазолилгруппа, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил (1,2,4-триазол-1-, 3-, 4- или 5-илгруппа, 1,2,3-триазол-1-, 2- или 4-илгруппа), 1Н- или 2Н-тетразолил (1Н-тетразол-1- или 5-илгруппа, 2Н-тетразол-2- или 5-илгруппа), 2-, 3- или 4-пиридилгруппа, 2-, 4- или 5-пиримидилгруппа, 3- или 4-пиридазинилгруппа, хинолилгруппа (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилгруппа), изохинолилгруппа (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилгруппа), индолилгруппа (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилгруппа) и т.д.) и т.п. Количество заместителей составляет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2.
Предпочтительными примерами «карбоциклического кольца, необязательно имеющего заместитель», образованного R3 и R4 или R4 и R5 вместе со связанными с ними атомами углерода, являются С3-7-циклоалкан и бензол, а более предпочтительными примерами являются циклопентан и циклогексан.
В качестве «гетероциклического кольца» может быть упомянута 5-8-членная гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., а также конденсированная с ними бициклическая или трициклическая гетероциклическая группа и т.п. Конкретные примеры гетероциклического кольца включают (1) 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такое как тиофен (тиенилгруппа), фуран (фурилгруппа), пиррол (пирролилгруппа), пирролин (пирролинилгруппа), пирролидин (пирролидинилгруппа), 1,3-диоксол (1,3-диоксолилгруппа), оксазол (оксазолилгруппа), тиазол (тиазолилгруппа), пиразол (пиразолилгруппа), имидазол (имидазолилгруппа), имидазолин (имидазолинилгруппа), изоксазол (изоксазолилгруппа), изотиазол (изотиазолилгруппа), фуразан (фуразанилгруппа), 1,2,3-тиадиазол (1,2,3-тиадиазолилгруппа), 1,2,5-тиадиазол (1,2,5-тиадиазолилгруппа), 1,2,3-триазол (1,2,3-триазолилгруппа), 1,2,3-триазолидин (триазолидинилгруппа) и т.п., (2) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такое как пиридин (пиридилгруппа), пиримидин (пиримидинилгруппа), тиоморфолин (тиоморфолинилгруппа), морфолин (морфолинилгруппа), 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин (триазинилгруппа), пиперидин (пиперидинилгруппа), пиран (пиранилгруппа), тиопиран (тиопиранилгруппа), 1,4-оксазин (1,4-оксазинилгруппа), 1,4-диоксан (1,4-диоксанилгруппа), 1,4-тиазин (1,4-тиазинилгруппа), 1,3-тиазин (1,3-тиазинилгруппа), пиперазин (пиперазинилгруппа), оксотриазин (оксотриазинилгруппа), пиридазин (пиридазинилгруппа), пиразин (пиразинилгруппа) и т.п. В качестве бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца может быть упомянуто бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такое как бензофуран (бензофурилгруппа), бензотиазол (бензотиазолилгруппа), бензоксазол (бензоксазолилгруппа), тетразоло[1,5-b]пиридазин (тетразоло[1,5-b]пиридазинилгруппа), триазоло[4,5-b]пиридазин (триазоло[4,5-b]пиридазинилгруппа), бензимидазол (бензимидазолилгруппа), хинолин (хинолилгруппа), изохинолин (изохинолилгруппа), циннолин (циннолинилгруппа), фталазин (фталазинилгруппа), хиназолин (хиназолинилгруппа), хиноксалин (хиноксалинилгруппа), индолизин (индолизинилгруппа), индол (индолилгруппа), хинолизин (хинолизинилгруппа), 1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинилгруппа), птеридин (птеридинилгруппа), дибензофуран (дибензофуранилгруппа), карбазол (карбазолилгруппа), акридин (акридинилгруппа), фенантридин (фенантридинилгруппа), хроман (хроманилгруппа), бензоксазин (бензоксазинилгруппа), феназин (феназинилгруппа), фенотиазин (фенотиазинилгруппа), феноксазин (феноксазинилгруппа) и т.п. Скобки после каждого названия гетероциклического кольца показывают гетероциклическую группу, соответствующую гетероциклическому кольцу.
В качестве заместителей, которые может иметь вышеуказанное карбоциклическое кольцо, могут быть, к примеру, упомянуты (1) С1-6-алкилгруппа, (2) С2-6-алкенилгруппа, (3) С2-6-алкинилгруппа, (4) С3-6-циклоалкилгруппа, (5) циклоалкенилгруппа, (6) С7-11-аралкилгруппа, (7) С6-14-арилгруппа, (8) С1-6-алкоксигруппа, (9) С6-14-арилоксигруппа (к примеру, феноксигруппа и т.д.), (10) С1-6-алканоилгруппа (к примеру, формилгруппа, ацетилгруппа, пропионилгруппа, н-бутирилгруппа, изобутирилгруппа и т.д.), (11) С6-14-арилкарбонилгруппа (к примеру, бензоилгруппа и т.д.), (12) С1-6-алканоилоксигруппа (к примеру, формилоксигруппа, ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, н-бутирилоксигруппа, изобутирилоксигруппа и т.д.), (13) С6-14-арилкарбонилоксигруппа (к примеру, бензоилоксигруппа и т.д.), (14) карбоксилгруппа, (15) С1-6-алкоксикарбонилгруппа (к примеру, метоксикарбонилгруппа, этоксикарбонилгруппа, н-пропоксикарбонилгруппа, изопропоксикарбонилгруппа, н-бутоксикарбонилгруппа, изобутоксикарбонилгруппа, трет-бутоксикарбонилгруппа и т.д.) (16) карбамоилгруппа, (17) N-моно-С1-4-алкилкарбамоилгруппа (к примеру, N-метилкарбамоилгруппа, N-этилкарбамоилгруппа, N-пропилкарбамоилгруппа, N-изопропилкарбамоилгруппа, N-бутилкарбамоилгруппа и т.д.), (18) N,N-ди-С1-4-алкилкарбамоилгруппа (к примеру, N,N-диметилкарбамоилгруппа, N,N-диэтилкарбамоилгруппа, N,N-дипропилкарбамоилгруппа, N,N-дибутилкарбамоилгруппа и т.д.), (19) циклическая аминокарбонилгруппа (к примеру, 1-азиридинилкарбонилгруппа, 1-азетидинилкарбонилгруппа, 1-пирролизинилкарбонилгруппа, 1-пиперидинилкарбонилгруппа, N-метилпиперазинилкарбонилгруппа, морфолинокарбонилгруппа и т.д.), (20) атом галогена, (21) С1-6-алкилгруппа, необязательно замещенная атомами галогена (к примеру, хлорметилгруппа, дихлорметилгруппа, трифторметилгруппа, трифторэтилгруппа и т.д.), (22) оксогруппа, (23) амидиногруппа, (24) иминогруппа, (25) аминогруппа, (26) моно- или ди-С1-4-алкиламиногруппа (к примеру, метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, диизопропиламиногруппа, дибутиламиногруппа и т.д.) (27) 3-6-членная циклическая аминогруппа, необязательно содержащая, помимо атома углерода и одного атома азота, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (к примеру, азиридинилгруппа, азетидинилгруппа, пирролизинилгруппа, пирролинилгруппа, пирролилгруппа, имидазолилгруппа, пиразолилгруппа, имидазолидинилгруппа, пиперидиногруппа, морфолиногруппа, дигидропиридилгруппа, пиридилгруппа, N-метилпиперазинилгруппа, N-этилпиперазинилгруппа и т.д.), (28) С1-6-алканоиламиногруппа (к примеру, формамидгруппа, ацетамидгруппа, трифторацетамидгруппа, пропиониламидгруппа, бутириламидгруппа, изобутириламидгруппа и т.д.), (29) бензамидгруппа, (30) карбамоиламиногруппа, (31) N-С1-4-алкилкарбамоиламиногруппа (к примеру, N-метилкарбамоиламиногруппа, N-этилкарбамоиламиногруппа, N-пропилкарбамоиламиногруппа, N-изопропилкарбамоиламиногруппа, N-бутилкарбамоиламиногруппа и т.д.), (32) N,N-ди-С1-4-алкилкарбамоиламиногруппа (к примеру, N,N-диметилкарбамоиламиногруппа, N,N-диэтилкарбамоиламиногруппа, N,N-дипропилкарбамоиламиногруппа, N,N-дибутилкарбамоиламиногруппа и т.д.), (33) С1-3-алкилендиоксигруппа (к примеру, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и т.д.), (34) -В(ОН)2, (35) гидроксигруппа, (36) эпоксигруппа (-О-), (37) нитрогруппа, (38) цианогруппа, (39) меркаптогруппа, (40) сульфогруппа, (41) сульфиногруппа, (42) фосфоногруппа, (43) сульфамоилгруппа, (44) С1-6-алкилсульфамоилгруппа (к примеру, N-метилсульфамоилгруппа, N-этилсульфамоилгруппа, N-пропилсульфамоилгруппа, N-изопропилсульфамоилгруппа, N-бутилсульфамоилгруппа и т.д.), (45) ди-С1-6-алкилсульфамоилгруппа (к примеру, N,N-диметилсульфамоилгруппа, N,N-диэтилсульфамоилгруппа, N,N-дипропилсульфамоилгруппа, N,N-дибутилсульфамоилгруппа и т.д.), (46) С1-6-алкилтиогруппа (к примеру, метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа и т.д.), (47) фенилтиогруппа, (48) С1-6-алкилсульфинилгруппа (к примеру, метилсульфинилгруппа, этилсульфинилгруппа, пропилсульфинилгруппа, бутилсульфинилгруппа и т.д.), (49) фенилсульфинилгруппа, (50) С1-6-алкилсульфонилгруппа (к примеру, метилсульфонилгруппа, этилсульфонилгруппа, пропилсульфонилгруппа, бутилсульфонилгруппа и т.д.), (51) фенилсульфонилгруппа и т.п. Количество заместителей составляет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2.
Предпочтительными примерами «гетероциклического кольца, необязательно имеющего заместитель», образованного R3 и R4 или R4 и R5 вместе со связанными с ними атомами углерода, являются тиофен, фуран, пиррол, пирролин, оксазол, тиазол, пиразол, имидазол, имидазолин, изоксазол, изотиазол, фуразан, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазолидин, 2,2-дифтор-1,3-диоксол и 2,2,3,3-тетрафтор-1,4-диоксан.
В вышеуказанных вариантах заместитель «карбоциклического кольца, необязательно имеющего заместители», и заместитель «гетероциклического кольца, необязательно имеющего заместители», предпочтительно выбирают из группы, включающей (1) С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, (2) нитрогруппу, (3) гидроксигруппу, (4) меркаптогруппу, (5) цианогруппу, (6) карбамоилгруппу, (7) карбоксилгруппу, (8) С1-6-алкоксикарбонилгруппу, (9) сульфогруппу, (10) атом галогена, (11) С1-6-алкоксигруппу, (12) С1-6-алкилтиогруппу, (13) С1-6-алкилсульфинилгруппу, (14) С1-6-алкилсульфонилгруппу, (15) аминогруппу, (16) моно- или ди-С1-4-алкиламиногруппу, (17) С1-6-алканоилгруппу и (18) С1-6-алканоилоксигруппу.
«Фармацевтически приемлемой солью» может быть любая соль, при условии, что она образует нетоксичную соль с вышеуказанным соединением, представленным формулой (1). Ее примеры включают, но не ограничиваются ими, соли с различными неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, карбонат, гидрокарбонат, перхлорат и т.п.; соли с органическими кислотами, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, оксалат, гликолят, сукцинат, лактат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, фумарат, адипат, тартрат, малат, цитрат, бензоат, циннамат, аскорбат, салицилат, 2-ацетоксибензоат, никотинат, изоникотинат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, изетионат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, нафталинсульфонат и т.п.; соли с кислыми аминокислотами, такие как аспартат, глютамат и т.п.; соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния, соль кальция и т.п.; соль аммония; соли с органическим основанием, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.; соли с аминокислотами, такие как соль лизина, соль аргинина и т.п.; и т.п. В некоторых случаях соль может представлять собой содержащий воду продукт, гидрат или сольват со спиртом и т.п.
Кроме того, вышеупомянутое соединение, представленное формулой (1), может иметь различные изомеры. К примеру, формы Е и Z представлены в виде геометрических изомеров, а при наличии асимметричного атома углерода присутствуют энантиомер и диастереомер в качестве стереоизомеров на его основе, также может присутствовать таутомер. Соответственно, в объем настоящего изобретения входят все указанные изомеры и их смеси.
В объем настоящего изобретения также входят пролекарства и метаболиты.
«Пролекарство» означает производное соединения настоящего изобретения, содержащее химически или метаболически расщепляемую группу, которое после введения в организм восстанавливается до первоначального соединения, проявляя присущую ему эффективность, включая комплекс и соль, образованные без помощи ковалентной связи.
В качестве пролекарства соединения, представленного формулой (1) настоящего изобретения, может быть упомянуто соединение, в котором карбоксилгруппа соединения, представленного формулой (1), модифицирована этилгруппой, пивалоилоксиметилгруппой, 1-(ацетокси)этилгруппой, 1-(этоксикарбонилокси)этилгруппой, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этилгруппой, карбоксилметилгруппой, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилгруппой, фенилгруппой, о-толилгруппой и т.п.; соединение, в котором гидроксилгруппа соединения, представленного формулой (1), модифицирована ацетилгруппой, пропионилгруппой, изобутирилгруппой, пивалоилгруппой, бензоилгруппой, 4-метилбензоилгруппой, диметилкарбамоилгруппой или сульфогруппой; соединение, в котором аминогруппа соединения, представленного формулой (1), модифицирована гексилкарбамоилгруппой, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонилгруппой, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метилгруппой, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилгруппой и т.п., и т.п.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Ниже различные заместители и участки замещения описаны более подробно.
R1 предпочтительно представляет собой С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, более предпочтительно трифторметилгруппой.
R2 предпочтительно представляет собой атом галогена, С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена или цианогруппу, более предпочтительно трифторметилгруппу или цианогруппу.
Каждый из R3 и R4 предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С1-6-алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R3 и R4 вместе со связанными с ними атомами углерода образуют карбоциклическое кольцо.
R5 предпочтительно представляет собой атом водорода.
R6 предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу, более предпочтительно атом водорода, метилгруппу или этилгруппу.
n предпочтительно равно 0, 1 или 2.
Кольцо В и (R6)n предпочтительно представляют собой
Figure 00000007
где R60, R61 и R62 имеют вышеуказанные значения, более предпочтительно
Figure 00000008
где R60 и R61 имеют указанные выше значения.
А предпочтительно представляет собой -N(R7)(R8), более предпочтительно вариант, в котором R7 представляет собой С1-6-алкилгруппу, а R8 представляет собой С4-10-циклоалкилалкилгруппу, необязательно замещенную группой -(СН2)r-COOR10 (где r и R10 имеют вышеуказанные значения), либо С1-6-алкилгруппу, замещенную карбоксилгруппой.
Предпочтительные примеры соединения (1) настоящего изобретения следующие:
1. N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,
2. 3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
3. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амин,
4. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,
5. N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,
6. гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,
7. N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амин,
8. гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты,
9. метил-транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,
10. 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
11. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)амин,
12. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,
13. 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,
14. 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторометилбензонитрил,
15. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,
16. гидрохлорид 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,
17. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,
18. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,
19. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,
20. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,
21. гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
22. гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
23. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,
24. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,
25. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,
26. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-5-ил)амина,
27. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амина,
28. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амина,
29. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,
30. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,
31. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,
32. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,
33. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амина,
34. гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
35. гидрохлорид метил-5-{[N-(6-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,
36. гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,
37. гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
38. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
39. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
40. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
41. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
42. гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
43. гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[ N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
44. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
45. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
46. гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина,
47. гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
48. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
49. метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,
50. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
51. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
52. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
53. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
54. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
55. гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
56. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
57. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
58. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
59. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
60. транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
61. N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)амин,
62. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
63. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
64. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
65. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
66. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметил-бензил)-N'-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
67. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
68. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
69. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
70. транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
71. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
72. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
73. гидрохлорид 2-(5-{N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]амино}тетразол-2-ил)этанола,
74. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
75. гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
76. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
77. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
78. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
79. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
80. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
81. гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
82. транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
83. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
84. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
85. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
86. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
87. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
88. гидрохлорид 5-{N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}пентановой кислоты,
89. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
90. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-2,2-диметилпентановой кислоты,
91. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]гексановой кислоты,
92. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
93. гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
94. гидрохлорид (1-{2-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,
95. транс-4-({N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновая кислота,
96. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
97. (1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,
98. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
99. гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
100. гидрохлорид транс-4-({N-[3-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты,
101. гидрохлорид 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пропил}циклогексанкарбоновой кислоты,
102. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановая кислота,
103. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
104. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
105. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
106. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
107. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
108. гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
109. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
110. гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]гексановой кислоты,
111. гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
112. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
113. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилгексановой кислоты,
114. гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилпентановой кислоты,
115. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
116. гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
117. гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
118. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
119. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
120. гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-5,5-диметилгексановой кислоты,
121. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
122. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-изобутиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
123. амид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
124. метиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
125. диметиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
126. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-хлорфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
127. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
128. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(м-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
129. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-дихлорбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
130. гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
131. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
132. гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-нитро-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
133. гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
134. гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
135. гидрохлорид транс-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)пропионовой кислоты,
136. гидрохлорид транс-4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
137. гидрохлорид транс-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
138. гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетамида,
139. гидрохлорид транс-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-{2-[N'-этил-N'-(4-метоксиметил)циклогексилметил)амино]-5-трифторметоксибензил}-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,
140. гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)этанола,
141. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
142. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
143. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
144. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексилметил)фосфоновая кислота,
145. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-бром-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
146. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
147. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
148. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
149. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-метоксифенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
150. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
151. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4,5-диметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
152. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилтиофенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
153. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
154. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
155. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
156. гидрохлорид транс-4-{[N-[2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты,
157. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
158. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
159. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-этилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
160. гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
161. транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил)-N'-(4-изопропенилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
162. дигидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
163. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
164. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
165. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
166. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
167. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
168. метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
169. этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат,
170. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
171. транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
172. транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
173. этил-цис-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат,
174. {4-[2-(2-{[N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)бутил]циклогексил}уксусная кислота и
175. 5-[2-({N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-метил-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5-метил-4-трифторметилфенокси]гептановая кислота.
Из вышеприведенных соединений указанные ниже соединения являются особенно предпочтительными:
115. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
118. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
142. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
143. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
154. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
157. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
158. гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
166. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
167. транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота и
168. метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты.
Соединение настоящего изобретения, его пролекарство и его фармацевтически приемлемая соль имеют высокую активность по ингибированию активности СЕТР у млекопитающих (к примеру, человек, обезьяна, корова, лошадь, собака, кошка, кролик, крыса, мышь и т.п.) и поэтому могут быть использованы в качестве ингибиторов активности СЕТР. Помимо высокой активности по ингибированию СЕТР, соединение настоящего изобретения, его пролекарство и его фармацевтически приемлемая соль полезны в качестве эффективных фармацевтических агентов для профилактики или лечения заболеваний, в которые вовлечен СЕТР (к примеру, гиперлипидемия, артериосклероз, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолистеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые расстройства, стенокардия, ишемия, ишемия сердца, тромбоз, инфаркт сердца, реперфузионные повреждения, ангиопластический рестеноз, гипертензия, сосудистые осложнения при диабете, ожирение или эндотоксемия и т.д.), особенно в качестве профилактических или терапевтических агентов против гиперлипидемии или артериосклеротических заболеваний.
При использовании соединения, представленного формулой (1) настоящего изобретения, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли в качестве фармацевтического препарата, его обычно смешивают с фармакологически приемлемым носителем, эксципиентом, разбавителем, наполнителем, дезинтегрантом, стабилизатором, консервантом, буфером, эмульгатором, ароматизатором, красящим агентом, подслащивающим агентом, загущающим агентом, корригентом, веществами, способствующими растворению, и другими добавками, известными сами по себе, в частности, водой, растительным маслом, спиртом, таким как этанол и бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, желатин из глицеринтриацетата, карбогидратами, такими как лактоза, крахмал и т.п., стеаратом магния, тальком, ланолином, вазелином и т.п.; и может быть введено перорально или парентерально в виде таблетки, пилюли, порошка, гранул, суппозитория, инъекции, глазных капель, жидкости, капсулы, пастилки, аэрозоля, эликсира, суспензии, эмульсии, сиропа и т.п.
Несмотря на то, что доза фармацевтического агента настоящего изобретения варьируется в зависимости от вида и тяжести заболевания, вводимого соединения и способа введения, возраста, пола и массы тела пациентов и т.п., она обычно составляет 1-1000 мг, в частности, около 50-800 мг соединения, представленного формулой (1) данного изобретения, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли в сутки для взрослого при пероральном введении.
Фармацевтический агент настоящего изобретения может быть введен отдельно или совместно с другим профилактическим или терапевтическим агентом против гиперлипидемии и/или профилактическим или терапевтическим агентом против артериосклеротических заболеваний, либо может быть использован совместно с другим фармацевтическим агентом (к примеру, терапевтическим агентом против ожирения, диабета, гипертензии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии и т.д.). В частности, ожидается, что его совместное применение с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии (статиновый фармацевтический агент) обеспечит чрезвычайно высокое синергическое действие по особенно эффективному подавлению холестерина в крови.
В данном описании «совместное применение» означает комбинированное применение соединения настоящего изобретения, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли с другим фармацевтическим агентом, таким как терапевтический агент против гиперлипидемии, при котором способ применения особенно не ограничен. К примеру, он включает как введение фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, и другого фармацевтического агента, так и одновременное или попеременное введение соответствующих препаратов, полученных по отдельности, без их смешивания.
Несмотря на то, что доза другого фармацевтического агента, применяемого совместно, варьируется в зависимости от вида и тяжести заболевания, вводимого соединения и способа введения, возраста, пола и массы тела пациентов и т.п., она обычно составляет 1-1000 мг, в частности, около 50-800 мг данного агента в сутки для взрослого при пероральном введении.
В качестве терапевтического агента против гиперлипидемии, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, могут быть упомянуты статиновые фармацевтические агенты, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и т.п.
В качестве терапевтического агента против ожирения, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, может быть упомянут мазиндол и т.п.
В качестве терапевтического агента против диабета, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, могут быть упомянуты препараты инсулина, сульфонилмочевины (к примеру, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид и т.д.), вещества, стимулирующие секрецию инсулина (к примеру, натеглинид), сульфонамиды (к примеру, глибузол), бигуаниды (к примеру, гидрохлорид метформина, гидрохлорид буформина и т.д.), ингибиторы α-глюкозидазы (к примеру, воглибоза, акарбоза и т.д.), сенсибилизаторы инсулина (к примеру, гидрохлорид пиоглитазона и т.д.) и т.п.
В качестве терапевтического агента против гипертензии, применяемого совместно с фармацевтическим агентом настоящего изобретения, могут быть упомянуты петлевые диуретики (к примеру, препарат фуросемида с пролонгированным высвобождением и т.д.), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (к примеру, каптоприл, препарат каптоприла с пролонгированным высвобождением, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, цилазаприл, лизиноприл, гидрохлорид беназеприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид темокаприла, гидрохлорид хинаприла, трандраприл, эрбумин периндоприла и т.д.), антагонисты рецептора ангиотензина II (к примеру, калийлозартан, цилексетилкандесартан и т.д.), антагонисты кальция (к примеру, гидрохлорид никардипина, препарат гидрохлорида никардипина с пролонгированным высвобождением, нилвадипин, нифедипин, препарат нифедипина с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид дилтиазема, препарат гидрохлорида дилтиазема с пролонгированным высвобождением, низолдипин, нитрендипин, гидрохлорид манидипина, гидрохлорид барнидипина, гидрохлорид эфонидипина, безилат амлодипина, фелодипин, цилнидипин, аранидипин и т.д.), β-блокаторы (к примеру, гидрохлорид пропранолола, препарат гидрохлорида пропранолола с пролонгированным высвобождением, пиндолол, препарат пиндолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид инденолола, гидрохлорид картеолола, препарат гидрохлорида картеолола с пролонгированным высвобождением, гидрохлорид бунитролола, препарат гидрохлорида бунитролола с пролонгированным высвобождением, атенолол, гидрохлорид ацебутолола, тартрат метопролола, препарат тартрата метопролола с пролонгированным высвобождением, нипрадилол, сульфат пенбутолола, гидрохлорид тилизолола, карведилол, фумарат бисопролола, гидрохлорид бетаксолола, гидрохлорид целипролола, малонат бопиндолола, гидрохлорид бевантолола и т.д.), α,β-блокаторы (к примеру, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид аротинолола, гидрохлорид амосулалола и т.д.), α-блокаторы (к примеру, гидрохлорид празозина, гидрохлорид теразозина, мезилат доксазозина, гидрохлорид буназозина, препарат гидрохлорида буназозина с пролонгированным высвобождением, урадипил, мезилат фентоламина и т.д.) и т.п.
Более того, фармацевтический агент настоящего изобретения может быть введен не только людям, но и другим млекопитающим (к примеру, обезьяна, корова, лошадь, собака, кошка, кролик, крыса, мышь и т.п.).
Далее описан один из вариантов способа получения соединения дибензиламина, представленного формулой (1), однако способ получения настоящего изобретения не ограничен данным примером.
При осуществлении описываемого ниже взаимодействия функциональные группы, находящиеся вне реакционного участка, могут быть, при необходимости, защищены заранее, при этом защита может быть снята на подходящей стадии.
Более того, взаимодействие на каждой стадии может быть осуществлено в соответствии с традиционным способом, согласно которому выделение и очистку осуществляют, соответствующим образом выбирая или объединяя традиционные способы, такие как кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, препаративная ВЭЖХ и т.п.
Традиционный способ получения
Способ получения соединения, представленного формулой (1), иллюстративно показан далее.
Figure 00000009
Figure 00000010
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, А, кольцо В и n имеют вышеуказанные значения, Х представляет собой атом галогена, а Ph представляет собой фенилгруппу.
Способ получения 1
Стадия 1-1
Данная стадия включает обычное восстановительное аминирование. Соединение, представленное формулой (2), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (3), в присутствии восстановителя в растворителе, получая соединение, представленное формулой (4).
В качестве растворителя, применяемого при данном взаимодействии, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как уксусная кислота, N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для данного взаимодействия являются хлороформ и дихлорметан.
В качестве восстановителя могут быть упомянуты триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. Предпочтительным восстановителем для данного взаимодействия является триацетоксиборгидрид натрия.
Стадия 1-2
Данная стадия включает обычное алкилирование. Соединение, представленное формулой (4), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (5), в растворителе в присутствии основания, получая одно из целевых соединений, представленных формулой (1-а).
В качестве растворителя, применяемого при данном взаимодействии, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является N,N-диметилформамид.
В качестве основания могут быть, например, упомянуты гидриды щелочных металлов (к примеру, гидрид натрия, гидрид калия и т.д.); алкоксиды щелочных металлов (к примеру, этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.); соединения алкиллития (к примеру, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и т.д.); амиды щелочных металлов (к примеру, диизопропиламид лития, амид натрия, бистриметилсилиламид лития и т.д.); карбонаты щелочных металлов (к примеру, карбонат натрия, карбонат калия, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и т.д.); гидроксиды щелочных металлов (к примеру, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.); фосфаты щелочных металлов (к примеру, фосфат натрия, фосфат калия и т.д.); а также органические основания (к примеру, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и т.д.), при этом предпочтительными являются гидрид натрия и трет-бутоксид калия.
Полученное целевое соединение может быть подвергнуто превращению в соль для получения желаемой соли.
Способ получения 2
Стадия 2-1
Данная стадия включает обычное восстановительное аминирование. Соединение, представленное формулой (6), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (3), в растворителе в присутствии восстановителя, получая соединение, представленное формулой (7).
В качестве растворителя могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительными растворителями для данного взаимодействия являются дихлорметан и толуол.
В качестве восстовителя могут быть упомянуты триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, гидрид лития, гидрид алюминия и т.п. Предпочтительным восстановителем для данного взаимодействия является боргидрид натрия.
В соответствии с другим способом соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы (3), получая сразу Шиффово основание с последующим восстановлением. Для получения Шиффова основания может быть осуществлена азеотропная дегидратация в растворителе, таком как бензол, толуол, этанол и т.п., без катализатора либо в присутствии кислотного катализатора, такого как хлористоводородная кислота, уксусная кислота и т.п., либо способ с применением дегидратирующих средств, таких как молекулярные сита и т.п., в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, толуол и т.п.
Стадия 2-2
Соединение, представленное формулой (8), получаемое путем обычного восстановления соединения формулы (2), подвергают взаимодействию с тионилхлоридом в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, хлороформ и т.п., получая соединение, в котором гидроксилгруппа формулы (8) является хлорированной. Затем в результате такого же взаимодействия, как и на стадии 1-2 с применением полученного соединения и соединения, представленного формулой (7), получают одно из целевых соединений, представленных формулой (1-а).
Способ получения 3
Стадия 3-1
Данная стадия включает обычное восстановительное аминирование. Соединение, представленное формулой (2), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (9), в растворителе в присутствии восстановителя, получая соединение, представленное формулой (10).
В качестве растворителя могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является дихлорметан.
В качестве восстановителя могут быть упомянуты триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. Предпочтительным восстановителем для данного взаимодействия является триацетоксиборгидрид натрия.
Стадия 3-2
Данная стадия включает обычную нуклеофильную реакцию замещения. Таким же образом, как и на стадии 1-2, соединение, представленное формулой (10), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (11), получая одно из целевых соединений, представленных формулой (1-а).
Помимо указанного способа, включающего непосредственное взаимодействие соединения, содержащего кольцо В и представленного формулой (11), существует способ, включающий образование кольца В на атоме азота соединения (10) известным способом. В качестве примера данного способа ниже представлены способ получения 3' и способ получения 3".
Способ получения 3'
В том случае, когда
Figure 00000011
представляет собой
Figure 00000012
.
Стадия 3'-1
Соединение, представленное формулой (10), подвергают взаимодействию с соединением формулы (12) в растворителе. Полученный остаток подвергают взаимодействию с гидратом гидразина в растворителе в присутствии кислоты, получая соединение, представленное формулой (1-b), которое является одним из целевых соединений.
В качестве растворителя, применяемого для первого взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является дихлорметан.
В качестве растворителя, применяемого для следующего взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является 1,2-диметоксиэтан.
В качестве кислоты, применяемой для данного взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.; а также их смесь, при этом предпочтительной является метансульфоновая кислота.
Способ получения 3"
В том случае, когда
Figure 00000011
представляет собой
Figure 00000013
.
Стадия 3"-1
Соединение, представленное формулой (10), подвергают взаимодействию с бромидом цианогена в растворителе в присутствии основания, а полученный остаток подвергают взаимодействию с гидроксиламином в растворителе. Полученный остаток подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, таким как хлорангидрид кислоты, представленным формулой (13) и т.п., в растворителе, получая соединение, представленное формулой (1-с), которое является одним из целевых соединений.
В качестве растворителя, применяемого для первого взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является метанол.
В качестве основания, применяемого для первого взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты карбонаты щелочных металлов (к примеру, карбонат натрия, карбонат калия, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и т.д.); фосфаты щелочных металлов (к примеру, фосфат натрия, фосфат калия и т.д.); а также органические основания (к примеру, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и т.д.), при этом предпочтительным является двууглекислый калий.
В качестве растворителя, применяемого для следующего взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является диоксан.
В качестве растворителя, применяемого для конечного взаимодействия, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат и т.п.; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.; и т.п., которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Предпочтительным растворителем для данного взаимодействия является пиридин.
Кроме того, после синтеза соединения (1) согласно вышеописанному способу получения, А, В и R1-R6 могут быть дополнительно подвергнуты превращению функциональной группы в соответствии с известным способом.
В качестве реакции превращения функциональной группы, например, в том случае, когда концевой фрагмент заместителя А представляет собой сложный эфир, полученное содинение (1-а) подвергают традиционному сложноэфирному гидролизу, при этом легко получая соединение, содержащее карбоксилгруппу в качестве концевого фрагмента заместителя А. В качестве растворителя, применяемого для указанной реакции гидролиза сложного эфира, могут быть, к примеру, упомянуты простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол и т.п., а также вода, которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании. Подобным образом, в качестве основания, применяемого для указанной реакции гидролиза сложного эфира, могут быть упомянуты гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., и т.п.
Кроме того, существует способ, включающий превращение защищенной гидроксилгруппы на концевом фрагменте заместителя А после снятия ее защитной группы в цианогруппу, карбоксилгруппу и т.п.
Соединение, представленное формулой (2), представляющее собой исходный материал для вышеописанного способа, может быть получено в соответствии с традиционно известным способом. Ниже приведены некоторые иллюстрирующие его способы.
Способ получения 4
Figure 00000014
где R3, R4, R5 и R7 имеют вышеуказанные значения, а -СН2R8а представляет собой группу, соответствующую указанному R8.
Анилин, представленный формулой (15), подвергают взаимодействию с галоидангидридом и т.п. в присутствии или в отсутствие основания сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе, воде или без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (16) (стадия 4-1). Соединение, представленное формулой (16), подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как литийалюминий гидрид, Red-Al, боргидрид натрия и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе, при этом получая соединение, представленное формулой (17) (стадия 4-2). Соединение, представленное формулой (17), подвергают взаимодействию с галоидалкилом и т.п. в присутствии или в отсутствие основания сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе или воде, либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (18) (стадия 4-3). Соединение, представленное формулой (18), подвергают взаимодействию с применением реактива Vilsmeier, получаемого из оксихлорида фосфора и N,N-диметилформамида и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (2-а), которое является одним из желательных исходных материалов (стадия 4-4).
Способ получения 5
Figure 00000015
где R3, R4, R5, R11, R12 и R13 имеют вышеуказанные значения.
Фенол, представленный формулой (19), подвергают взаимодействию со спиртом, представленным формулой (R11)(R12)(R13)СОН (где R11, R12 и R13 имеют вышеуказанные значения) в присутствии трифенилфосфина с применением конденсирующего агента, такого как диэтилазодикарбоксилат и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе или воде, либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (20) (стадия 5-1). Соединение, представленное формулой (20), подвергают взаимодействию с применением реактива Vilsmeier, получаемого из оксихлорида фосфора и N,N-диметилформамида и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (2-b), которое является одним из желательных исходных материалов (стадия 5-2).
Способ получения 6
Figure 00000016
где R3, R4, R5, R11 и R12 имеют вышеуказанные значения, а Х представляет собой атом галогена.
Галоидбензол, представленный формулой (21), и бутиллитий подвергают взаимодействию в органическом растворителе при охлаждении до комнатной температуры, а полученную литиевую форму обрабатывают кетоном, альдегидом и т.п., при этом получая соединение, представленное формулой (22) (стадия 6-1). Соединение, представленное формулой (22), гидрируют в присутствии катализатора, такого как гидроксид палладия и т.п., при комнатной температуре или при нагревании в органическом растворителе или воде, при этом получая соединение, представленное формулой (23) (стадия 6-2). Соединение, представленное формулой (23), подвергают взаимодействию с применением бромирующего агента, такого как бромсукцинимид и т.п. сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (24) (стадия 6-3). Соединение, представленное формулой (24), и бутиллитий подвергают взаимодействию в органическом растворителе при охлаждении до комнатной температуры, затем полученную литиевую форму обрабатывают N,N-диметилформамидом и т.п., при этом получая соединение, представленное формулой (2-с), которое является одним из желательных исходных материалов (стадия 6-4).
Способ получения 7
Figure 00000017
где R3, R4, R5, R7 и R8 имеют вышеуказанные значения.
Соединение фторбензола, представленное формулой (25), и LDA, бутиллитий и т.п. подвергают взаимодействию в органическом растворителе при охлаждении до комнатной температуры, а полученную литиевую форму обрабатывают N,N-диметилформамидом и т.п., при этом получая соединение, представленное формулой (26) (стадия 7-1). Соединение, представленное формулой (26), подвергают взаимодействию с амином, представленным формулой (R7)(R8)NH, в присутствии основания, такого как карбонат калия и т.п., сначала при охлаждении, а затем при нагревании в органическом растворителе либо без растворителя, при этом получая соединение, представленное формулой (2-d), которое является одним из исходных материалов (стадия 7-2).
Настоящее изобретение ниже объясняется более подробно со ссылкой на примеры, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифтрометил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин
а) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин
К раствору (10 мл) 3-(N-циклопентилметил-N-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (333 мг) и 5-амино-2-метилтетразола (231 мг) в хлороформе добавляют триацетоксиборгидрид натрия (745 мг) при перемешивании при комнатной температуре, затем последовательно добавляют уксусную кислоту (13 мкл). Реакционный раствор перемешивают в течение ночи, после чего к нему добавляют боргидрид натрия (50 мг) и метанол (3 мл). Смесь дополнительно перемешивают в течение еще 2 часов. Реакционный раствор промывают последовательно насыщенным водным двууглекислым натрием, водой и насыщенным солевым раствором, а органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 6:1→3:1), получая указанное в заголовке соединение (254 мг, 59%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,10-1,30 (м, 2H), 1,30-1,62 (м, 4H), 1,67-1,82 (м, 6H), 1,93-2,10 (м, 1H), 2,63-2,77 (м, 4H), 2,81 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,94 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,51 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,35-5,50 (шир.с, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,03 (с, 1H).
b) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифтрометил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин
К раствору (2 мл) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина (121 мг), полученного в примере 1а), в N,N-диметилформамиде (ДМФ) добавляют гидрид натрия (16 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и добавляют к нему 3,5-бис(трифторметил)бензилбромид (73 мкл). Смесь дополнительно перемешивают в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, а органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (102 мг, 52%) (см. таблицу 1).
Пример 2
3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил
а) 3-бромметил-5-трифторметилбензонитрил
К раствору (10 мл) 3-гидроксиметил-5-трифторметилбензонитрила (1,00 г) и четырехбромистого углерода (1,81 г) в дихлорметане добавляют трифенилфосфин (1,37 г) при перемешивании и охлаждении льдом и смесь непрерывно перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют, а полученный осадок очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (1,11 г, 84%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 4,50 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,87 (с, 2Н).
b) 3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил
К раствору (2 мл) N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина (132 мг), полученного в примере 1а), в ДМФ добавляют гидрид натрия (17 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и к нему добавляют 3-бромметил-5-трифторметилбензонитрил (114 мг), полученный в примере 2b). Смесь дополнительно перемешивают в течение ночи.
К реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, а органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (86 мг, 44%) (см. таблицу 1).
Пример 3
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 1 (см. таблицу 1).
Пример 4
Гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина
К раствору (12 мл) N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина (550 мг), полученного в примере 3, в н-гексане по каплям добавляют 1 н. раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (0,76 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (332 мг) (см. таблицу 1).
Пример 5
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин
К раствору (1 мл) соединения, полученного способом в соответствии с примером 1, N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)амина (75 мг), в этилацетате по каплям добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (3 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и добавляют к ней 1 н. водный гидроксид натрия, а затем водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с применением пластинки для препаративной ТСХ (н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (24 мг, 46%) (см. таблицу 1).
Пример 6
Гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина
а) N-циклопентилметил-N-{6-[[3,5-бис(трифторметил)бензиламино]метил]индан-5-ил}этиламин
К раствору (20 мл) 6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-карбальдегида (1,09 г) и 3,5-бис(трифторметил)бензиламина (1,26 г) в дихлорметане добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,70 г) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение ночи. Указанный раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором водного двууглекислого натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (1,65 г, 83%).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 0,95 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,04-1,22 (м, 2H), 1,35-1,78 (м, 6H), 1,90-2,17 (м, 3H), 2,78 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,75-2,95 (м, 6H), 3,84 (с, 2H), 3,88 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,83 (с, 2H).
b) N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амин
К раствору (3 мл) N-циклопентилметил-N-{6-[[3,5-бис(трифторметил)бензиламино]метил]индан-5-ил}этиламина (150 мг), полученного в примере 6а), и 2-хлорпиримидина (69 мг) в толуоле добавляют триэтиламин (0,17 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи и концентрируют. Полученный остаток очищают с применением пластинки для препаративной ТСХ (н-гексан:этилацетат = 6:1), получая указанное в заголовке соединение (68 мг, 39%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 0,92 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,97-1,12 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 6H), 1,83-2,08 (м, 3H), 2,80-2,93 (м, 8H), 4,86 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,59 (т, J=4,7 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,71 (с, 1H), 8,36 (д, J=4,7 Гц, 2H).
с) Гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина
В соответствии со способом, описанным в примере 4, указанное в заголовке соединение (50 мг) получают из N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина (68 мг), полученного в примере 6b) (см. таблицу 2).
Пример 7
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин
К раствору (20 мл) N-циклопентилметил-N-{6-[[3,5-бис(трифторметил)бензиламино]метил]индан-5-ил}этиламина (500 мг), полученного в примере 6а), в дихлорметане добавляют дикетен (85 мкл) при перемешивании и охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 2 часов. Указанный раствор концентрируют и часть (250 мг) полученного остатка растворяют в диметоксиэтане (0,7 мл) и метансульфоновой кислоте (0,56 мл), а затем к нему по каплям добавляют гидрат гидразина (0,21 мл) при перемешивании и охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней и добавляют к нему насыщенный водный двууглекислый натрий. Смесь экстрагируют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с применением пластинки для препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (58 мг) (см. таблицу 2).
Пример 8
Гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты
а) метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноат
К суспензии (10 мл) метил-5-(N-{6-[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензиламино)метил]индан-5-ил}-N-этиламино]пентаноата (500 мг), полученного в соотвествии со способом, описанным в примере 6а), и двууглекислого натрия (160 мг) в метаноле добавляют бромид цианогена (165 мг) при перемешивании при комнатной температуре, после чего перемешивание продолжают в течение 2 часов.
Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в 1,4-диоксане (5 мл). К нему добавляют водный раствор гидроксиламина (50%, 0,14 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют, а полученный остаток растворяют в пиридине (10 мл). К нему при перемешивании и охлаждении льдом добавляют ацетилхлорид (0,1 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 30 минут и при 130°С - в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (178 мг, 31%).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,25-1,60 (м, 4H), 1,95-2,10 (м, 2H), 2,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,70-2,90 (м, 8H), 4,56 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,72 (с, 1H).
b) Гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты
К раствору (5 мл) метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата (178 мг), полученного в примере 8а), в тетрагидрофуране-метаноле (ТГФ-МеОН 4:1) добавляют водный раствор гидроксида натрия (4 н., 2 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение ночи и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, после чего экстракт последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 2:1). К раствору (7 мл) полученного соединения в н-гексане по каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 н. раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (0,3 мл). Выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (158 мг, 86%) (см. таблицу 2).
Пример 9
Метил-транс-4-{[N'-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат
а) 5-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-2-метил-2H-тетразол
Раствор (70 мл) 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (6,71 г) и 5-амино-2-метилтетразола (3,30 г) в толуоле подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют, а полученный остаток растворяют в этаноле (70 мл) и к нему при перемешивании при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (2,10 г). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляют к нему насыщенный водный хлорид аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, затем сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток подвергают перекристаллизации из смеси изопропанола и воды (3:7, 50 мл), получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 4,16 (с, 3H), 4, 66 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,92 (шир.с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,83 (с, 2H).
b) Метил-транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат
К раствору (5 мл) метил-транс-4-{[N-этил-N-(2-гидроксиметил-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексилкарбоксилата (330 мг) в хлороформе добавляют тионилхлорид (0,074 мл) при перемешивании и охлаждении льдом, затем перемешивание продолжают в течение еще 10 минут. Реакционный раствор обрабатывают водным двууглекислым натрием, экстрагируют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток растворяют в ДМФ (3 мл). Полученный раствор по каплям добавляют к раствору (3 мл) 5-[[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино]-2-метил-2H-тетразола (331 мг), полученного в примере 9а), и гидрида натрия (51 мг) в ДМФ при перемешивании при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение еще 15 минут и добавляют насыщенный водный хлорид аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (366 мг, 62%) (см. таблицу 2).
Пример 169
Этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат
а) 2-фтор-4-метил-5-трифторметилбензальдегид
К суспензии (200 мл) 5-фтор-2-иодтолуола (110,6 г) и иодида меди (76,2 г) в N-метилморфолине при пемешивании и температуре 120°С в течение 2 часов по каплям добавляют метилфторсульфонил(дифтор)ацетат (150 г). Перемешивание продолжают при указанной температуре в течение 3,5 часов, затем реакционный раствор дистиллируют при атмосферном давлении, получая желтую жидкость. Жидкость разбавляют гексаном (300 мл) и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Полученный раствор гексана по каплям добавляют в течение 1,5 часов к смеси тетрагидрофурана (300 мл) и 1,0 М раствору (600 мл) втор-бутиллития в гексане, который охлаждают до -78°С и перемешивают. Перемешивание продолжают в течение 1 часа и по каплям добавляют N,N-диметилформамид (57 мл). Завершив капельное добавление, добавляют 2 н. водную хлористоводородную кислоту (600 мл) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагируют гексаном и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (61,54 г, 52%).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 2,56 (с, 3H), 7,14 (д, J=10,7 Гц, 1H), 8,15 (д, J=6,8 Гц, 1H), 10,32 (с, 1H).
b) Этил-транс-8-{4-[(N-этиламино)метил]циклогексил}ацетат
b-1) транс-4-(этоксикарбонилметил)циклогексанкарбоновая кислота
К раствору (600 мл) этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (150 г) в этаноле при перемешивании при комнатной температуре добавляют гидроксид натрия (38,8 г). Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и добавляют этилдиэтилфосфоноацетат (192 мл). К полученному реакционному раствору по каплям при перемешивании и охлаждении льдом в течение 1 часа добавляют 21% раствора этоксида натрия/этанола (363 мл). Перемешивание продолжают в течение 1 часа, после чего добавляют уксусную кислоту (126 мл). Затем добавляют формиат аммония (111 г) и палладиевый углерод (5%, 15 г) и смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов при нагревании. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, после чего нерастворимую фракцию отфильтровывают через целит. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают последовательно 2 н. водной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая грубо очищенный продукт (180,4 г) указанного в заголовке соединения.
b-2) Этил-транс-[4-(N-этилкарбамоил)циклогексил]ацетат
К раствору (200 мл) грубо очищенного продукта (180,4 г) транс-4-(этоксикарбонилметил)циклогексанкарбоновой кислоты, полученной в b-1), в тетрагидрофуране добавляют тионилхлорид (74 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 3 часов и концентрируют, получая хлорангидрид кислоты. К тетрагидрофурану (250 мл) и 70% водному этиламину (250 мл) по каплям при перемешивании и охлаждении льдом в течение 30 минут добавляют раствора (80 мл) вышеуказанного хлорангидрида кислоты в тетрагидрофуране. Полученный реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут, а затем добавляют к нему воду (800 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, а полученный экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток подвергают перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (78,9 г, выход от этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата 37%).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 0,90-1,10 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,40-1,60 (м, 2H), 1,72-1,95 (м, 5H), 1,99 (м, 1H), 2,19 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,28 (м, 2H), 4,13 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,39 (шир.с, 1H).
b-3) Этил-транс-8-{4-[(N-этиламино)метил]циклогексил}ацетат
К суспензии (800 мл) этил-транс-[4-(N-этилкарбамоил)циклогексил]ацетата (100 г) и боргидрида натрия (75,2 г) в тетрагидрофуране по каплям в течение 1 часа при перемешивании и кипячении с обратным холодильником добавляют укусуную кислоту (114 мл), после чего перемешивание реакционного раствора продолжают в течение еще 2 часов. Реакционный раствор гасят путем капельного добавления воды (200 мл) при перемешивании при охлаждении льдом. Добавляют 1,5 н. водный гидроксид натрия (1000 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток растворяют в этаноле (500 мл). По каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (125 мл), после чего перемешивание продолжают в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 2 н. водным гидроксидом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (81,9 г, 87%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 0,82-1,08 (м, 4H), 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,37 (м, 1H), 1,66-1,88 (м, 5H), 1,99 (м, 1H), 2,18 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,44 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,62 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=7,1 Гц, 2H).
с) Этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат
с-1) п-толуолсульфонат этил-транс-(4-{[N-этил-N-(2-гидроксиметил-5-метил-4-трифторметилфенил)амино]метил}циклогексил)ацетата
Раствор (470 мл) 2-фтор-4-метил-5-трифторметилбензальдегида (47,03 г), этил-транс-{4-[(N-этиламино)метил]циклогексил}ацетата (57,05 г) и карбоната калия (94,5 г) в толуоле нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры, а затем промывают последовательно водой, водным вторичным кислым сульфатом калия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, после чего сульфат магния отфильтровывают. К полученному раствору добавляют этанол (100 мл) и боргидрид натрия (4,31 г) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и добавляют к нему водный хлорид аммония (200 мл) с целью его распределения. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в простом диэтиловом эфире (1060 мл) и к раствору при перемешивании при комнатной температуре добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (43,4 г). Перемешивание продолжают в течение 2 часов. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (120 г, 32%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 0,70-1,14 (м, 4Н), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,50-1,78 (м, 4Н), 1,93 (м, 1Н), 2,09 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,10-4,15 (м, 4Н), 4,09 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 4,85-5,25 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 11,57 (шир.с, 1Н).
с-2) Этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат
Раствор п-толуолсульфоната этил-транс-(4-{[(N-этил-N-(2-гидроксиметил-5-метил-4-трифторметилфенил)амино]метил}циклогексил)ацетата (120 г) и двууглекислого натрия (32,3 г) в смеси толуола и воды (480-480 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и распределяют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают, а полученный раствор по каплям добавляют к раствору (360 мл) тионилхлорида (17,65 мл) в толуоле при перемешивании и охлаждении льдом. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 30 минут и к реакционному раствору добавляют пиридин (33 мл). Смесь промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и к раствору (900 мл) полученного остатка и 5-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-2-метил-2H-тетразола (69,7 г), полученного в примере 9а), в N,N-диметилформамиде при перемешивании при комнатной температуре добавляют т-бутоксид калия (27,5 г). Перемешивание продолжают в течение 2 часов и добавляют насыщенный водный хлорид аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (118 г, 80%) (см. таблицу 34).
Пример 170
Транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота
К раствору (326 мл) этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетата (118 г) в этаноле при перемешивании при комнатной температуре добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (163 мл). Реакционный раствор перемешивают при 60°С в течение 2 часов и при перемешивании и охлаждении льдом к нему с целью нейтрализации добавляют водную лимонную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего сульфат натрия отфильтровывают. Фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (104 г, 92%) (см. таблицу 34).
Пример 142
Гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты
К раствору (1,5 мл) транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты (130 мг) в простом эфире при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 н. раствор хлористого водорода в простом эфире (0,20 мл). Выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (128 мг, 94%) (см. таблицу 29).
Пример 168
Метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты
К раствору (580 мл) транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты (96,3 г) в этилацетате при перемешивании при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (13,56 мл). Перемешивание продолжают в течение 15 часов, а выпавшую в осадок твердую фракцию собирают фильтрованием и сушат, получая сольват этилацетата метансульфоната. Его суспендируют в смеси гептана и этилацетата (3:1, 990 мл) и суспензию перемешивают при нагревании при 80°С в течение 20 часов, дают ей возможность охладиться до комнатной температуры, фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (91,0 г, 83%) (см. таблицу 34).
В соответствии со способом, описанным в примерах 1-9, 142, 168, 169 и 170, получают соединения примеров 10-141 и 143-167. Они представлены в таблицах 1-34 вместе с примерами 1-9, 142, 168, 169 и 170.
Таблица 1
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
1
Figure 00000018

т.пл. 98-100		 CDCl3:
0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,98-1,10 (м, 2H), 1,32-1,60 (м, 6H), 1,67-1,82 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 2,53-2,63 (м, 2H), 2,64-2,77 (м, 2H), 2,74 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)
2
Figure 00000019

т.пл. 116-119		 CDCl3:
0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,98-1,14 (м, 2H), 1,33-1,62 (м, 6H), 1,68-1,82 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 2,51-2,62 (м, 2H), 2,65-2,77 (м, 2H), 2,76 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,18 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,74 (с, 1H)
3
Figure 00000020
 ДМСО-d6:
0,81 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,90-1,10 (м, 2H), 1,20-1,53 (м, 6H), 1,80 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 2,60-2,90 (м, 8H), 4,17 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,91 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
4
Figure 00000021
 ДМСО-d6:
0,70-1,10 (м, 4,5H), 1,15-1,70 (м, 6,5H), 1,70-2,14 (м, 3H), 2,58-3,00 (м, 6H), 3,35-4,00 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,76 (шир.с, 2H), 4,75-5,10 (м, 2H), 6,91 (шир.с, 0,5H), 7,07 (шир.с, 1H), 7,62-8,10 (м, 3,5H)
5
Figure 00000022
 CDCl3:
1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,32-1,69 (м, 4H), 1,71-1,90 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,98 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 6,85 (8, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,81 (с, 1H)
Таблица 2
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
6
Figure 00000023

т.пл. 83-85		 ДМСО-d6:
0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,92-1,23 (м, 2H), 1,23-1,60 (м, 6H), 1,86 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,00-3,80 (м, 4H), 5,01 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 6,83 (т, J=4,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,52 (шир.с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,7 Гц, 2H)
7
Figure 00000024
 CDCl3:
0,90 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,00-1,15 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 6H), 1,88 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,70-2,91 (м, 8H), 4,55 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,71 (с, 3H)
8
Figure 00000025
 ДМСО-d6:
0,65-1,05 (м, 5H), 1,05-1,70 (м, 4H), 1,83-2,20 (м, 4H), 2,60-3,00 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 3,00-4,20 (м, 4H), 4,50-5,10 (м, 4H), 6,80-8,10 (м, 5H)
9
Figure 00000026
 CDCl3:
0,70-0,85 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,50 (м, 3H), 1,67-1,90 (м, 4H), 2,15 (м, 1H), 2,69 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,64 (с, 3H), 4,20 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
10
Figure 00000027
 CDCl3:
0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,18 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 6H), 1,92 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,70-2,92 (м, 8H), 4,19 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
Таблица 3
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
11
Figure 00000028
 CDCl3:
0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,15 (м, 2H), 1,30-1,62 (м, 6H), 1,59 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,91 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,75 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,70-2,93 (м, 6H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,71 (с, 1H)
12
Figure 00000029
 CDCl3:
0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,95-1,10 (м, 2H), 1,30-1,56 (м, 6H), 1,90 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,68-2,88 (м, 8H), 3,76 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,69 (с, 1H)
13
Figure 00000030
 CDCl3:
0,75-0,95 (м, 1H), 0,95 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,30-1,60 (м, 5H), 1,80-2,10 (м, 3H), 2,70-2,93 (м, 8H), 4,65 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,76 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,20 (дд, J=7,2, 8,2 Гц, 2H), 7,72 (с, 2H), 7,79 (с, 1H)
14
Figure 00000031
 ДМСО-d6:
0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,92-1,12 (м, 2H), 1,25-1,58 (м, 6H), 1,83 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,62-2,90 (м, 8H), 4,64 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,91 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,31 (с, 1H)
15
Figure 00000032
 ДМСО-d6:
0,79 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,12 (м, 2H), 1,27-1,62 (м, 6H), 1,86-2,05 (м, 3H), 2,75 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-3,70 (м, 4H), 4,92 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 6,90 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,50 (шир.с, 1H), 7,83 (5, 1H), 8,00 (с, 1H)
Таблица 4
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
16
Figure 00000033
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,27-1,63 (м, 6H), 1,80-2,10 (м, 3H), 2,78 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-3,70 (м, 4H), 4,92 (шир.с, 2H), 4,96 (с, 2H), 6,91 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,20 (шир.с, 1H), 7,35 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,28 (с, 1H)
17
Figure 00000034
 ДМСО-d6:
0,81 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,95-1,18 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,75-2,10 (м, 3H), 2,75 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,90-3,35 (м, 4H), 4,79 (с, 2H), 4,87 (с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,36 (шир.с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
18
Figure 00000035
 ДМСО-d6:
0,78 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,25-1,70 (м, 6H), 1,85-2,10 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,75 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,16-3,62 (м, 4H), 4,89 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,53 (шир.с, 1H), 7,82 (с, 2H), 8,02 (с, 1H)
19
Figure 00000036
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,20 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,85 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,10-3,60 (м, 4H), 4,92 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,50 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 2H), 8,02 (с, 1H)
20
Figure 00000037
 ДМСО-d6:
0,79 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,97-1,20 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,85 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,17 (с, 6H), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,05-3,60 (м, 4H), 4,90 (с, 2H), 4,98 (с, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,89 (с, 2H), 8,03 (с, 1H)
Таблица 5
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
21
Figure 00000038
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,30-1,65 (м, 6H), 1,82-2,10 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,78 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,10-3,60 (м, 4H), 4,88 (с, 2H), 4,92 (с, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,52 (шир.с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,27 (с, 1H)
22
Figure 00000039
 ДМСО-d6:
0,82 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,97-1,20 (м, 2H), 1,25-1,60 (м, 6H), 1,84 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,80 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,00-3,60 (м, 4H), 4,91 (с, 4H), 6,50 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,53 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,28 (с, 1H)
23
Figure 00000040
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-1,15 (м, 2H), 1,20-1,60 (м, 6H), 1,85 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,90-4,00 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,86 (с, 2H), 8,00 (с, 1H)
24
Figure 00000041
 ДМСО-d6:
0,70-1,15 (м, 5H), 1,20-1,63 (м, 6H), 1,73-2,12 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,56-3,00 (м, 6H), 3,25-4,00 (м, 2H), 4,50-5,00 (м, 4H), 6,20 (с, 1H), 6,97 (шир.с, 1Н), 7,11 (шир.с, 1H), 7,60-8,10 (м, 3H)
25
Figure 00000042
 ДМСО-d6:
0,70-1,15 (м, 5H), 1,20-1,70 (м, 6H), 1,71-2,13 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,55-3,00 (м, 6H), 3,20-4,00 (м, 2H), 4,40-5,00 (м, 4H), 6,02 (шир.с, 1H), 6,83-7,35 (м, 2H), 7,85 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
Таблица 6
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
26
Figure 00000043
 CDCl3:
0,70-1,07 (м, 4,5H), 1,18-1,80 (м, 6,5H), 1,82-2,10 (м, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,80-3,00 (м, 4H), 3,00-3,35 (м, 2H), 3,45-4,05 (м, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,65-5,70 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,70 (с, 1H)
27
Figure 00000044
 CDCl3:
1,05 (м, 3H), 1,20-1,80 (м, 8H), 2,00 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 2,80-3,30 (м, 4H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 5,24 (шир.с, 2H), 5,46 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,10 (шир.с, 1H), 7,23 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,74 (с, 2H)
28
Figure 00000045
 ДМСО-d6:
0,93 (м, 3H), 1,10-1,60 (м, 8Н), 1,84 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,60-3,00 (м, 4H), 3,56 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 4,49 (м, 2H), 4,52 (с, 2H), 5,15 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,96 (с, 3H)
29
Figure 00000046
 ДМСО-d6:
0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,20 (м, 2H), 1,30-1,62 (м, 6H), 1,84-2,06 (м, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,74 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,86 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,91-3,35 (м, 4H), 4,82 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,38 (шир.с, 2H), 7,89 (с, 2H), 8,01 (с, 1H)
30
Figure 00000047
 ДМСО-d6:
0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,90-1,15 (м, 2H), 1,24-1,56 (м, 6H), 1,82 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,92-3,25 (м, 4H), 4,77 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,36 (шир.с, 1H), 7,92 (с, 2H), 8,01 (с, 1H)
Таблица 7
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
31
Figure 00000048
 CDCl3:
1,05 (м, 3H), 1,30-1,80 (м, 8H), 1,87-2,22 (м, 3H), 2,75-3,00 (м, 4H), 2,50-4,00 (м, 4H), 4,93 (с, 2H), 4,50-6,00 (м, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,03-8,15 (м, 2H)
32
Figure 00000049
 CDCl3:
1,08 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,80 (м, 8H), 1,96-2,20 (м, 3H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,20-3,90 (м, 4H), 5,37 (с, 2H), 5,70 (шир.с, 2H), 6,69 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 7,14 (с, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,77 (м, 1H), 8,34 (м, 1H)
33
Figure 00000050
 CDCl3:
0,95-1,23 (м, 5H), 1,30-1,70 (м, 6H), 2,02 (м, 1H), 3,05-3,40 (м, 4H), 4,20 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
34
Figure 00000051
 CDCl3:
0,90-1,25 (м, 5H), 1,30-1,75 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 3,05-3,45 (м, 4H), 4,19 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
35
Figure 00000052
 CDCl3:
0,92-1,25 (м, 4H), 1,40-2,00 (м, 3H), 2,00-2,40 (м, 4H), 2,82 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,05-4,00 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 4,17 (с, 3H), 5,01 (шир.с, 2H), 5,39 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,25 (шир.с, 1H), 8,02 (с, 3H)
Таблица 8
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
36
Figure 00000053
 CDCl3:
0,88 (м, 3H), 1,25 (м, 1H), 1,42-1,78 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 2,12 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,96 (с, 2H), 5,41 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,24 (шир.с, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,77 (с, 1H)
37
Figure 00000054
 CDCl3:
1,08 (м, 3H), 1,34-1,80 (м, 4H), 2,12 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,79 (шир.с, 2H), 5,09 (шир.с, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,24 (шир.с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,73 (с, 2H)
38
Figure 00000055
 CDCl3:
1,07 (м, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,42-1,70 (м, 2H), 1,82 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,28 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,81 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,10-3,45 (м, 2H), 3,50-4,00 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,33 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,70 (с, 3H)
39
Figure 00000056
 CDCl3:
1,13 (м, 3H), 1,30 (м, 1H),1,45-2,20 (м, 3H), 2,12 (м, 2H), 2,31 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 4,17 (с, 3H), 4,94 (с, 2H), 5,35 (шир.с, 2H), 7,08 (шир.с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,73 (с, 2H) 7,79 (с, 1H)
40
Figure 00000057
 CDCl3:
1,04 (шир.т, J=6,6 Гц, 3H), 1,23 (м, 1H), 1,41-1,66 (м, 2H), 1,79 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,24 (J=7,2 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,82 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,70 (с, 1H)
Таблица 9
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
41
Figure 00000058
 CDCl3:
1,04 (шир.т, J=6,6 Гц, 3H), 1,18-173 (м, 4H), 2,12 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 4,62 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 5,47 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (шир.с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
42
Figure 00000059
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-0,97 (м, 2H), 1,02-1,20 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,58-1,80 (м, 8H), 2,13 (м, 1H), 2,56 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,90-3,70 (м, 4H), 3,55 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 5,63 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,78 (с,2H), 7,93 (с, 1H)
43
Figure 00000060
 ДМСО-d6:
0,82 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,00 (м, 2H), 1,04-1,22 (м, 2H), 1,36 (м, 1H), 1,60-1,84 (м, 8H), 2,16 (м, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,90-3,70 (м, 4H), 3,56 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 5,61 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)
44
Figure 00000061
 ДМСО-d6:
0,79 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,01 (м, 2H), 1,03-1,21 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,60-1,84 (м, 8H), 2,04 (м, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 3,00-3,60 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 5,63 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7-54 (с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
45
Figure 00000062
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,01 (м, 2H), 1,04-1,21 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,60-1,85 (м, 8H), 2,05 (м, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 3,00-3,60 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 5,62 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)
Таблица 10
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
46
Figure 00000063
 CDCl3:
0,70-2,20 (м, 14H), 2,49 (шир.с, 3H), 2,60-4,20 (м, 8H), 4,40-6,00 (м, 4H), 6,70-7,50 (м, 2H), 7,68 (с, 3H)
47
Figure 00000064
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,70-1,00 (м, 2H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,99 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,90-3,70 (м, 4H), 3,54 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,58 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,36 (шир.с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
48
Figure 00000065
 ДМСО-d6:
0,70-1,00 (м, 5H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,90-2,10 (м, 3H), 2,73 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,85 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,90-4,20 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 4,59 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 5,59 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,40 (шир.с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
49
Figure 00000066
 CDCl3:
0,63-0,93 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,12-1,42 (м, 3H), 1,70-1,93 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 2,68 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,70-2,92 (м, 6H), 3,64 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
50
Figure 00000067
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,80-1,00 (м, 2H), 1,00-1,22 (м, 2H), 1,37 (м, 1H), 1,57-1,84 (м, 4H), 1,92-2,12 (м, 3H), 2,77 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,87 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,00-3,55 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 4,63 (с, 4H), 5,60 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)
Таблица 11
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
51
Figure 00000068
 ДМСО-d6:
0,55-2,20 (м, 15H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,50-5,20 (м, 4H), 6,91, 7,07, 7,60-8,12 (м, 5H)
52
Figure 00000069
 ДМСО-d6:
0,60-2,20 (м, 15H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,15 (с, 3H), 4,00-5,20 (м, 4H), 6,70-7,30, 7,60-8,40 (м, 5H)
53
Figure 00000070
 ДМСО-d6:
0,60-1,40 (м, 8H), 1,60-1,85 (м, 4H), 1,85-2,15 (м, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,50-3,00 (м, 8H), 4,62 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 5,11 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
54
Figure 00000071
 ДМСО-d6:
0,60-1,22 (м, 7H), 1,30 (м, 1H), 1,60-1,84 (м, 4H), 1,87-2,15 (м, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,40-3,00 (м, 8H), 4,62 (с, 4H), 5,10 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,24 (с, 1H)
55
Figure 00000072
 CDCl3:
1,11 (шир.т, J=6,9 Гц, 3H), 1,30-1,90 (м, 4H), 2,13 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,83-3,00, (м, 4H), 3,20-3,80 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 5,08 (шир.с, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,16 (шир.с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,81 (с, 1H)
Таблица 12
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
56
Figure 00000073
 CDCl3:
1,05 (м, 3H), 1,05-1,40 (м, 2H), 1,42-1,96 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,16 (м, 2H), 2,27 (м, 2H), 2,70-3,05 (м, 4H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,79 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
57
Figure 00000074
 CDCl3:
1,08 (шир.т, J=6,9 Гц, 3H), 1,25-1,70 (м, 4H), 2,14 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,89 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3-90 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 4,92 (с, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,81 (с, 1H)
58
Figure 00000075
 CDCl3:
0,97 (м, 3H), 1,27-1,80 (м, 4H), 2,13 (м, 2H), 2,20-2,75 (м, 2H), 2,82 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,97 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 4,80 (с, 4H), 6,90 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,73 (с, 1H), 8,88 (с, 1H)
59
Figure 00000076
 ДМСО-d6:
0,80 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,70-1,00 (м, 2H), 1,00-1,23 (м, 2H), 1,40 (м, 1H), 1,58-1,82 (м, 4H), 1,92-2,12 (м, 3H), 2,74 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,86 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,14 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,26 (с, 1H)
60
Figure 00000077
 CDCl3:
0,63-0,90 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,15-1,55 (м, 3H), 1,70-1,95 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 2,66 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,67-2,92 (м, 6H), 3,77 (с, 3H), 4,56 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,00 (с, 2H), 7,67 (с, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,75 (с, 1H)
Таблица 13
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
61
Figure 00000078
 CDCl3:
0,90 (м, 3H), 0,90-1,20 (м, 2H), 1,32-1,70 (м, 6H), 1,90 (м, 1H), 2,06 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,65-3,00 (м, 8H), 4,68 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,76 (с, 1H)
62
Figure 00000079
 CDCl3:
1,02 (м, 3H), 1,30-1,74 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 2,26-2,68 (м, 2H), 2,88 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,98 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,20-4,40 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,90 (с, 1H)
63
Figure 00000080
 CDCl3:
1,12 (т, J=6,6 Гц, 3H), 1,30-2,00 (м, 8H), 2,25 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,20-3,80 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 5,33 (шир.с, 2H), 5,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (шир.с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,72 (с, 3H)
64
Figure 00000081
 CDCl3:
1,15 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,30-2,00 (м, 8H), 2,27 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,20-3,80 (м, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 5,22 (шир.с, 2H), 5,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,99 (шир.с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,82 (с, 1H)
65
Figure 00000082
 CDCl3:
1,04 (м, 3H), 1,30-1,88 (м, 8H), 2,42 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3,96 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 5,52 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
Таблица 14
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
66
Figure 00000083
 CDCl3:
1,08 (м, 3H), 1,30-1,88 (м, 8H), 2,38 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3,94 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,90 (с, 2H), 5,52 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,79 (с, 1H)
67
Figure 00000084
 ДМСО-d6:
0,60-0,90 (м, 2H), 0,80 (м, 3H), 1,00-1,20 (м, 2H), 1,26 (м, 1H), 1,55-1,80 (м, 8H), 1,99 (м, 1H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,74 (с, 4H), 6,73 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
68
Figure 00000085
 ДМСО-d6:
0,60-0,90 (м, 2H), 0,82 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,40 (м, 3H), 1,58-1,85 (м, 8H), 2,02 (м, 1H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,19 (с, 1H)
69
Figure 00000086
 ДМСО-d6:
0,80 (м, 3H), 0,80-1,00 (м, 2H), 1,01-1,23 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,57-1,804 (м, 8H), 2,04 (м, 1H), 2,54 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,73 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,30 (с, 1H)
70
Figure 00000087
 CDCl3:
0,65-1,00 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,15-1,50 (м, 3H), 1,65-2,00 (м, 8H), 2,17 (м, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,66 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,80 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,56 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,74 (с, 1H)
Таблица 15
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
71
Figure 00000088
 ДМСО-d6:
0,65-0,90 (м, 2H), 0,81 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,25 (м, 1H), 1,58-1,80 (м, 8H), 2,00 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 2,40-2,80 (м, 8H), 4,59 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 5,11 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
72
Figure 00000089
 ДМСО-d6:
0,65-0,90 (м, 2H), 0,82 (шир.т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,30 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 8H), 2,04 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 2,40-2,80 (м, 8H), 4,59 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 5,09 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)
73
Figure 00000090
 ДМСО-d6:
0,70-1,70 (м, 11H), 1,70-2,11 (м, 3H), 2,60-3,00 (м, 6H), 3,30-4,60 (м, 6H), 4,71, 4,77, 4,88, 4,97 (с, 4H), 6,93, 7,06, 7,11, 7,74 (с, 2H), 7,83, 7,97, 8,00, 8,03 (с, 3H)
74
Figure 00000091
 CDCl3:
1,03 (м, 3H), 1,20-1,86 (м, 8H), 2,23 (м, 2H), 2,62 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,88 (с, 2H), 5,02 (шир.с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,01 (шир.с, 1Н) 7,69 (с, 3H), 8,39 (шир.с, 1H)
75
Figure 00000092
 CDCl3:
1,10 (м, 3H), 1,20-1,86 (м, 8H), 2,26 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 3,61 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,87 (с, 2H), 5,16 (шир.с, 2H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,28 (шир.с, 1H)
Таблица 16
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
76
Figure 00000093
 CDCl3:
0,97 (м, 3H), 1,30-1,90 (м, 8H), 2,25-2,95 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,20-4,50 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,75 (с, 1H), 8,90 (шир.с, 1H)
77
Figure 00000094
 CDCl3:
1,03 (м, 3H), 1,30-1,90 (м, 8H), 2,20-2,70 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,20-4,40 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 9,01 (шир.с, 1H)
78
Figure 00000095
 CDCl3:
1,05 (м, 3H), 1,12-1,90 (м, 8H), 2,16 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,45-4,00 (м, 2H), 4,82 (с, 3H), 5,17 (шир.с, 2H), 6,91 (шир.с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)
79
Figure 00000096
 CDCl3:
1,10 (м, 3H), 1,13-1,90 (м, 8H), 2,16 (с, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,78 (с, 2H), 4,82 (с, 1H), 5,16 (шир.с, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,77 (с, 2H)
80
Figure 00000097
 CDCl3:
1,09 (м, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,40-1,95 (м, 7H), 2,28 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,50-3,90 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,98 (шир.с, 2H), 5,28 (шир.с, 2H), 6,91 (шир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,71 (с, 3H)
Таблица 17
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
81
Figure 00000098
 CDCl3:
1,00-1,43 (м, 4H), 1,43-1,96 (м, 7H), 2,30 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,55-3,95 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,93 (с, 2H), 5,29 (шир.с, 2H), 6,94 (шир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,74 (с,2H), 7,80 (с, 1H)
82
Figure 00000099
 CDCl3:
0,62-0,92 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,20-1,94 (м, 7H), 2,07 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,64 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,70-2,90 (м, 6H), 4,58 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
83
Figure 00000100
 CDCl3:
1,08 (м, 3H), 1,40-1,80 (м, 4H), 2,32 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 5,12 (шир.с, 2H), 5,54 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,73 (с, 3H)
84
Figure 00000101
 CDCl3:
1,01 (м, 3H), 1,33-1,70 (м, 4H), 2,31 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,70-4,00 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 5,53 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
85
Figure 00000102
 CDCl3:
1,05 (м, 3H), 1,36-1,70 (м, 4H), 2,31 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,60-4,00 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 5,49 (д, J=2,3 Гц, 1H), 723 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,78 (с, 2H)
Таблица 18
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
86
Figure 00000103
 CDCl3:
1,08 (м, 3H), 1,40-1,70 (м, 4H), 2,29 (м, 2H), 3,10-3,80 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,90 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,74 (с, 3H)
87
Figure 00000104
 ДМСО-d6:
0,80-1,70 (м, 7H), 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,80-2,24 (м, 4H), 2,60-3,05, 3,30-4,20 (м, 8H), 4,48 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,55-5,10 (м, 4H), 6,85-7,20, 7,60-8,13 (м, 5H)
88
Figure 00000105
 ДМСО-d6:
0,70-1,70 (м, 7H), 1,84-2,22 (м, 4H), 2,60-3,00, 3,30-4,40 (м, 8H), 4,48 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,60-5,10 (м, 4H), 6,86-8,13 (м, 5H)
89
Figure 00000106
 ДМСО-d6:
0,85 (шир.т, J=6,6 Гц, 3H), 1,18-1,50 (м, 4H), 2,10 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,65-3,10 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,60-4,98 (м, 4H), 6,90 (с, 1H), 7,05-7,45 (м, 2H), 7,86 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)
90
Figure 00000107
 CDCl3:
1,05 (с, 9H), 1,15-1,60 (м, 3H), 1,86 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,81 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,30-4,00 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 5,00 (с, 2H), 5,37 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,70 (с, 3H)
Таблица 19
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
91
Figure 00000108
 CDCl3:
1,06 (м, 3H), 1,00-1,70 (м, 5H), 1,86 (м, 1H), 2,11 (м, 2H), 2,26 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,81 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,00-3,40 (м, 2H), 3,50-3,90 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,98, 5,03 (шир.с, 2H), 5,37 (шир.с, 2H), 7,03 (шир.с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,69 (с, 2H)
92
Figure 00000109
 CDCl3:
0,96 (шир.с, 6H), 1,10 (м, 3H), 1,28 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,81 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,35 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,69 (с, 3H)
93
Figure 00000110
 ДМСО-d6:
0,56-1,45 (м, 8H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,52-2,10 (м, 7H), 2,50-3,80 (м, 8H), 4,49 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,71 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
94
Figure 00000111
 CDCl3:
1,00-2,00 (м, 12H), 2,10 (м, 1H), 2,00-2,70 (м, 3H), 2,80 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,10-4,00 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 5,00 (с, 2H), 5,34 (шир.с, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,22 (шир.с, 1H), 7,67 (с, 3H)
95
Figure 00000112
 CDCl3:
0,67-0,90 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,15-1,96 (м, 7H), 2,04 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,66 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,70-2,92 (м, 6H), 4,12 (м, 2H), 4,59 (м, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
Таблица 20
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
96
Figure 00000113
 ДМСО-d6:
0,68-0,95 (м, 2H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,24 (м, 2H), 1,32 (м, 1H), 1,63-1,85 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,89 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
97
Figure 00000114
 CDCl3:
0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,30-1,46 (м, 2H), 1,46-1,65 (м, 10H), 1,68-1,85 (м, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,80-2,98 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
98
Figure 00000115
 ДМСО-d6:
0,66-0,90 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00-1,40 (м, 3H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,01 (м, 1H), 2,69 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,96 (3, 1H)
99
Figure 00000116
 ДМСО-d6:
0,55-2,15 (м, 17H), 1,44 (м, 3H), 2,40-2,90 (м, 6H), 3,36, 3,58 (м, 2H), 4,49 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 4,93, 4,95 (с, 2H), 6,74, 6,85, 6,90, 7,55 (с, 2Н), 7,79 (с, 1H), 7,95 (с, 2H)
100
Figure 00000117
 ДМСО-d6:
0,55-2,15 (м, 17H), 2,40-2,90 (м, 6H), 3,34, 3,57 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 4,49 (м, 2H), 4,72, 4,73 (с, 2H), 4,91, 4,98 (с, 2H), 6,75, 6,83, 6,92, 7,55 (с, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,95 (с, 2H)
Таблица 21
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
101
Figure 00000118
 CDCl3:
0,90-1,65 (м, 14H), 1,70-2,00 (м, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,81 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,98 (шир.с, 2H), 5,37 (шир.с, 2H), 7,09 (шир.с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,70 (с, 2H)
102
Figure 00000119
 CDCl3:
0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (с, 6H), 1,52 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 2,13 (с, 2H), 2,73-2,97 (м, 8H), 3,77 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 4,57 (с, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,71 (с, 3H)
103
Figure 00000120
 CDCl3:
0,98 (с, 6H), 1,08 (м, 3H), 1,31 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,17 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,82 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 3,05-4,10 (м, 4H), 4,94 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,18 (шир.с, 1H), 7,66 (с, 3H)
104
Figure 00000121
 ДМСО-d6:
0,88 (с, 6H), 0,88 (м, 3H), 1,32 (м, 2H), 2,04 (с, 2H), 2,60-3,70 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 4,84 (шир.с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,07-7,60 (м, 2H), 7,87 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
105
Figure 00000122
 ДМСО-d6:
0,89 (с, 6H), 0,89 (м, 3H), 1,35 (м, 1H), 2,05 (с, 2H), 2,82-3,20 (м, 4H), 4,17 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)
Таблица 22
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
106
Figure 00000123
 CDCl3:
0,75-1,10 (м, 5H), 1,10-1,55 (м, 3H), 1,60-2,00 (м, 4H), 2,18 (м, 1H), 2,80-3,60 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,73 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 5,42 (с, 1H), 7,06-7,30 (м, 3H), 7,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
107
Figure 00000124
 ДМСО-d6:
0,86 (с, 6H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,33 (м, 2H), 2,04 (с, 2H), 3,20-3,55 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 5,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
108
Figure 00000125
 CDCl3:
1,00 (с, 6H), 1,15 (м, 3H), 1,20-2,00 (м, 2H), 2,19 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,94 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,20-7,60 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,77 (с, 2H)
109
Figure 00000126
 ДМСО-d6:
0,62-0,90 (м, 2H), 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 1,60-1,83 (м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,67 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,80 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,73 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
110
Figure 00000127
 ДМСО-d6:
0,85 (м, 6H), 1,06-1,35 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 2,09 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,60-3,60 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,08-7,40 (м, 2H), 7,87 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
Таблица 23
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
111
Figure 00000128
 ДМСО-d6:
0,57-2,14 (м, 15H), 1,97 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,40-3,80 (м, 8H), 4,16 (с, 3H), 4,60-5,20 (м, 4H), 6,91, 7,07, 7,60-8,10 (м, 5H)
112
Figure 00000129
 ДМСО-d6:
0,60-1,65 (м, 13H), 1,80-2,16 (м, 4H), 2,60-4,30 (м, 8H), 4,15 (с, 3H), 4,60-5,10 (м, 4H), 6,86-7,10, 7,64-8,10 (м, 5H)
113
Figure 00000130
 ДМСО-d6:
0,79 (с, 6H), 0,96 (м, 3H), 0,83-1,74 (м, 4H), 1,82-2,16 (м, 4H), 2,60-3,00 (м, 6H), 3,40-3,78 (м, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,60-5,10 (м, 4H), 6,90-7,20, 7,60-8,07 (м, 5H)
114
Figure 00000131
 CDCl3:
0,69 (шир.с, 6H), 0,95 (м, 3H), 1,44 (м, 2H), 2,07 (шир.с, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,50-3,40 (м, 8H), 4,19 (с, 3H), 4,81 (с, 2H), 4,97 (шир.с, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,73 (с, 2H)
115
Figure 00000132
 ДМСО-d6:
0,63-0,85 (м, 4H), 0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,45-1,73 (м, 4H), 1,98 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,67 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
Таблица 24
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
116
Figure 00000133
 CDCl3:
0,85 (с, 6H), 1,11 (м, 3H), 1,27 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 2,27 (м, 2H), 3,10-3,90 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,97 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,10-7,40 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,78 (с, 2H)
117
Figure 00000134
 CDCl3:
0,88 (с, 6H), 1,12 (м, 3H), 1,27 (м, 2H), 1,57 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,19 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,77 (с, 2H)
118
Figure 00000135
 ДМСО-d6:
0,63-0,85 (м, 4H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,24 (м, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,40-1,73 (м, 4H), 1,97 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,76 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
119
Figure 00000136
 CDCl3:
0,70-2,00 (м, 13H), 3,00-3,85 (м, 4H), 3,36 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,98 (с, 2H), 5,37 (шир.с, 2H), 7,05-7,45 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
120
Figure 00000137
 CDCl3:
0,82 (шир.с, 6H), 0,94 (м, 3H), 0,80-1,75 (м, 4H), 2,09 (м, 2H), 221 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,88-3,80 (м, 4H), 4,19 (с, 3H), 4,60-5,90 (м, 4H), 7,14 (шир.с, 2H), 7,70 (с, 3H)
Таблица 25
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
121
Figure 00000138
 ДМСО-d6:
0,65-0,85 (м, 2H), 0,71 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,04-1,18 (м, 2H), 1,18-1,37 (м, 3H), 1,60-1,78 (м, 4H), 1,99 (м, 1H), 2,60-2,80 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)
122
Figure 00000139
 ДМСО-d6:
0,65-0,85 (м, 2H), 0,74 (т, J=6,5 Гц, 3H), 1,05-1,20 (м, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 2,57 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,59 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
123
Figure 00000140
 CDCl3:
0,70-0,90 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,27-1,52 (м, 3H), 1,71-1,86 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 2,69 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,84 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,69 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 5,19 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,76 (с, 1H)
124
Figure 00000141
 CDCl3:
0,67-0,90 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,22-1,50 (м, 3H), 1,72-1,82 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 2,68 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,79 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,83 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 5,34 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
125
Figure 00000142
 CDCl3:
0,70-0,85 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,30-1,70 (м, 5H), 1,70-1,82 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,67 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,85 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 4,20 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
Таблица 26
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц, ДМСО-d6)
126
Figure 00000143
 0,70-1,00 (м, 2H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,30 (м, 2H), 1,36 (м, 1H), 1,65-1,90 (м, 4H), 2,04 (м, 1H), 2,76 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,91 (с, 2H), 6,64 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
127
Figure 00000144
 0,75-0,95 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,06-1,25 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,70-1,83 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,74 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,89 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 6,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)
128
Figure 00000145
 0,75-0,95 (м, 2H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,06-1,25 (м, 2H), 1,33 (м, 1H), 1,66-1,82 (м, 4H), 2,01 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,74 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,41 (м, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,97 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)
129
Figure 00000146
 0,68-0,90 (м, 2H), 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,07-1,23 (м, 2H), 1,31 (м, 1H), 1,62-1,85 (м, 4H), 2,03 (м, 1H), 2,69 (д, J=5,1 Гц, 2H), 2,82 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,61 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H)
130
Figure 00000147
 0,62-0,85 (м, 2H), 0,83 (т, J=6,7 Гц, 3H), 1,03-1,19 (м, 2H), 1,27 (м, 1H), 1,60-1,78 (м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,66 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,78 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,39 (с, 1H)
Таблица 27
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц, ДМСО-d6)
131
Figure 00000148
 0,67-0,85 (м, 2H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,22 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,01 (м, 1H), 2,68 (м, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,70 (с, 1H)
132
Figure 00000149
 0,67-0,85 (м, 2H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,20 (м, 2H), 1,29 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 4Н), 2,00 (м, 1H), 2,79 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,35 (с, 1H)
133
Figure 00000150
 0,55-0,80 (м, 4H), 0,80 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,32 (м, 2H), 1,47-1,78 (м, 4H), 2,61 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,75 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,11 (д, J=6,3 Гц, 2H),4,17 (с, 3H), 4,78 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,95 (с, 1H)
134
Figure 00000151
 0,60-0,80 (м, 4H), 0,78 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,15 (м, 1H), 1,45 (м, 1H), 1,45-1,68 (м, 4H), 1,97 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,58 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,72 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
135
Figure 00000152
 0,56-0,75 (м, 4H), 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,30 (м, 2H), 1,45-1,70 (м, 4H), 2,12 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,96 (с, 1H)
Таблица 28
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
136
Figure 00000153
 CDCl3:
0,70-0,92 (м, 2H), 1,06 (м, 3H), 0,94-1,17 (м, 2H), 1,36 (м, 1H), 1,47 (м, 1H),1,61-1,82 (м, 4H), 3,19 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,94 (с, 2H), 5,22 (шир.с, 2H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,73 (с, 3H)
137
Figure 00000154
 CDCl3:
0,70-1,18 (м, 4H), 1,03 (м, 3H), 1,45 (м, 1H), 1,55-1,82 (м, 5H), 2,16 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,07 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,89 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
138
Figure 00000155
 CDCl3:
0,70-1,20 (м, 4H), 1,00 (м, 3H), 1,30-2,40 (м, 8H), 2,97 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,98 (шир.с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,75 (с, 1H)
139
Figure 00000156
 CDCl3:
0,70-1,10 (м, 4Н), 1,00 (м, 3Н), 1,33-1,82 (м, 6H), 2,75-3,40 (м, 4H), 3,10 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,28 (с, 3H), 4,18 (с, 3H), 4,82 (с, 2H), 5,08 (шир.с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,06-7,30 (м, 2H), 7,70 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
140
Figure 00000157
 ДМСО-d6:
0,55-0,85 (м, 4H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,35 (м, 4H), 1,40-1,80 (м, 4H), 2,68 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,36 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
Таблица 29
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
141
Figure 00000158
 CDCl3:
0,65-0,95 (м, 2H), 0,95-1,25 (м, 2H), 1,06 (м, 3H), 1,25-1,95 (м, 6H), 2,38 (с, 3H), 3,05-3,70 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,96 (с, 2H), 5,34 (шир.с, 2H), 7,26 (с, 1Н), 7,36 (шир.с, 1H), 7,74 (с, 3H)
142
Figure 00000159
 ДМСО-d6:
0,63-0,90 (м, 4H), 0,89 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,45-1,80 (м, 4H), 2,00 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,77 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,77 (с, 4H), 7,14 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,93 (с, 1H)
143
Figure 00000160
 CDCl3:
0,70-0,95 (м, 2H), 0,95-1,32 (м, 2H), 1,07 (м, 3H), 1,35-1,95 (м, 6H), 2,12 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 3,34 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 4,18 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,38 (шир.с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,76 (с, 2H)
144
Figure 00000161
 CDCl3:
0,68-0,95 (м, 4H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,50-1,85 (м, 7H), 2,67 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,73 (с, 1H)
145
Figure 00000162
 ДМСО-d6:
0,66-0,85 (м, 2H), 0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,04-1,22 (м, 2H), 1,29 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,66 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,13 (с, 3H), 4,69 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,80 (с, 1H)
Таблица 30
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
146
Figure 00000163
 ДМСО-d6:
0,57-0,80 (м, 4H), 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,05-1,35 (м, 2H), 1,47-1,75 (м, 4H), 2,67 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,11 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,99 (с, 1H)
147
Figure 00000164
 ДМСО-d6:
0,60-0,90 (м, 4H), 0,84 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,23 (м, 1H), 1,40-1,75 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,66 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,78 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
148
Figure 00000165
 ДМСО-d6:
0,55-0,75 (м, 4H), 0,81 (т, J=6,7 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,15 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,50-1,69 (м, 4H), 2,53-2,68 (м, 4H), 2,76 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,08 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)
149
Figure 00000166
 ДМСО-d6:
0,72-1,00 (м, 2H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,02-1,35 (м, 2H), 1,33 (м, 1H), 1,69-1,87 (м, 4H), 2,03 (м, 1Н), 2,76 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 4,61 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
150
Figure 00000167
 CDCl3:
0,60-1,80 (м, 13H), 2,12 (с, 3H), 2,60-4,00 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 3,84 (с, 3H),4,16 (с, 3H), 4,17 (с, 2H), 4,87 (шир.с, 2H), 6,56 (шир.с, 1H), 7,10 (шир.с, 1H), 7,67 (с, 3H)
Таблица 31
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
151
Figure 00000168
 CDCl3:
0,65-1,85 (м, 10H), 1,03 (м, 3H), 2,09 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,15 (с, 3H), 4,93 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,69 (с, 3H)
152
Figure 00000169
 ДМСО-d6:
0,60-0,90 (м, 4H), 0,89 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,35-1,75 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,77 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
153
Figure 00000170
 ДМСО-d6:
0,61-0,80 (м, 4H), 0,81 (т, J=6,3 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,45 (м, 1H), 1,45-1,67 (м, 4H), 1,96 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,52-2,67 (м, 4H), 2,76 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
154
Figure 00000171
 ДМСО-d6:
0,66-0,83 (м, 4H), 0,71 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,20-1,38 (м, 3H), 1,47 (м, 1H), 1,45-1,70 (м, 4H), 1,97 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,70-2,83 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,93 (с, 1H)
155
Figure 00000172
 CDCl3:
0,66-1,87 (м, 10H), 1,04 (м, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,15 (м, 2H), 3,00-3,80 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,16 (с, 3H), 4,93 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 6,55 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,66 (с, 3H)
Таблица 32
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
156
Figure 00000173
 ДМСО-d6:
0,60-0,85 (м, 2H), 0,83 (м, 3H), 1,00-1,18 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 1,58-1,80 (м, 4H), 1,99 (м, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,19 (с, 2H), 7,85 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
157
Figure 00000174
 ДМСО-d6:
0,65-0,83 (м, 4H), 0,70 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,22-1,38 (м, 3H), 1,41-1,73 (м, 5H), 1,97 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,30 (с,3H), 2,68-2,83 (м, 4H), 4,14 (с, 3H), 4,73 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 7,12 (с, 2H), 7,75 (с, 2H), 7,91 (с, 1H)
158
Figure 00000175
 ДМСО-d6:
0,60-0,85 (м, 4H), 0,73 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,15-1,38 (м, 3H), 1,40-1,73 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,57-2,80 (м, 4H), 4,16 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
159
Figure 00000176
 ДМСО-d6:
0,70-0,98 (м, 2H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00-1,25 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,66-1,88 (м, 4Н), 2,04 (м, 1H), 2,44 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,76 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
160
Figure 00000177
 ДМСО-d6:
0,67-0,90 (м, 2H), 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05-1,30 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,64-1,85 (м, 4H), 2,03 (м, 1H), 2,70 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,77 (с, 4H), 6,92 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)
Таблица 33
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
161
Figure 00000178
 CDCl3:
0,70-1,00 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,50 (м, 3H), 1,70-2,00 (м, 4H), 2,10 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,74 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,93 (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 6,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,70 (с, 2H), 7-79 (с, 1H)
162
Figure 00000179
 ДМСО-d6:
0,70-0,95 (м, 4H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,27 (м, 1H), 1,42-1,80 (м, 5H), 2,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,76 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,87 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,97 (с, 1H)
163
Figure 00000180
 ДМСО-d6:
0,62-0,84 (м, 4H), 0,83 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,39-1,73 (м, 5H), 1,99 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,67 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,79 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,73 (с, 4H), 6,90 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,98 (с, 1H)
164
Figure 00000181
 ДМСО-d6:
0,65-0,90 (м, 4H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,42-1,78 (м, 5H), 2,00 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,76 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,85 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,68 (с, 4H), 7,12 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7, 75 (с, 2H), 7,94 (с, 1H)
165
Figure 00000182
 ДМСО-d6:
0,65-0,83 (м, 4H), 0,70 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,22-1,37 (м, 3H), 1,40-1,70 (м, 5H), 1,97 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,67-2,80 (м, 4H), 4,66 (с, 4H), 7,11 (с, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,92 (с, 1H)
Таблица 34
Пример Структурная формула ЯМР (значение δ, 300 МГц)
166
Figure 00000183
 CDCl3:
0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,77-0,90 (м, 4H), 1,30-1,42 (м, 4H), 1,42-1,75 (м, 5H), 2,17 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,74 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,77 (м, 2H), 4,19 (с, 3H),4,62 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,57 (с, 2H), 7,70 (с, 1H)
167
Figure 00000184
 CDCl3:
0,65-1,00 (м, 4H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,31 (м, 1H), 1,57-1,77 (м, 5H), 2,17 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,68 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,63 (с, 2H), 7,74 (с, 1H)
168
Figure 00000185
 CDCl3:
0,75-1,30 (м, 4H), 1,05 (м, 3H), 1,32-1,85 (м, 6H), 2,13 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,00-4,00 (м, 4H), 4,18 (с, 3H), 4,92 (с, 2H), 4,97 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,77 (с, 3H)
169
Figure 00000186
 CDCl3:
0,70-1,00 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,36 (м, 1H), 1,45-1,85 (м, 5H), 2,12 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,75 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,11 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)
170
Figure 00000187
 CDCl3:
0,68-1,05 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,36 (м, 1H), 1,57-1,81 (м, 5H), 2,18 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,76 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,72 (с, 1H)
Соединения, представленные в таблице 35, могут быть получены в соответствии с таким же способом.
Таблица 35
Структурная формула Название соединения
Figure 00000188
 транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусная кислота
Figure 00000189
 транс-(4-{[N-(2-{[N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусная кислота
Figure 00000190
 этил-цис-(4-{[N-(2-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) ацетат
Figure 00000191
 {4-[2-(2-{[N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)бутил] циклогексил}уксусная кислота
Figure 00000192
 5-[2-({N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-метил-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5-метил-4-трифторметилфенокси]гептановая кислота
Экспериментальные примеры
Для определения ингибирующего активность СЕТР действия соединения настоящего изобретения были проведены следующие тесты.
Получение липопротеина донора
Бромид калия (KBr) добавляют к плазме (40 мл) здорового участника теста и удельную плотность смеси доводят до d=1,125 г/мл. Смесь подвергают центрифугированию с изменением градиента плотности (227000×g, 4°C, 17 часов) и собирают фракцию с удельной плотностью d>1,125 г/мл (фракция ЛВП3). Полученную фракцию подвергают диализу против раствора PBS [10 ммоль/л Na2НРО4; 10 ммоль/л NaH2РО4; 0,15 моль/л NaCl; 1 моль/л ЭДТА (рН 7,4)]. Затем меченный литием холестерин (37 MBq) растворяют в 95% этаноле, постепенно добавляют при перемешивании к вышеуказанной фракции ЛВП3 и инкубируют при 37°С в течение 18 часов. [В результате данной операции меченный тритием холестерин этерифицируется под действием лецитинацилтрансферазы (ЛХАТ), присутствующей на поверхности ЛВП3, и поглощается ЛВП3 в виде меченного тритием сложного эфира холестерина ([3Н]СЕ)]. После инкубирования добавляют KBr, удельную плотность смеси доводят до d=1,21 г/мл, смесь подвергают центрифугированию с изменением градиента плотности (288000×g, 4°C, 17 часов) и собирают фракцию, имеющую удельную плотность d>1,21 г/мл. Полученную фракцию подвергают диализу против вышеуказанного раствора PBS, получая ЛВП3, включающий [3H]CE ([3H]CE-ЛВП3, 1,125<d<1,21, удельная активность: 20000 распадов мин/мкл), применяемый в качестве липопротеина донора.
Экспериментальный пример 1: ингибирующее действие in vitro на активность СЕТР в общей плазме
Полученный выше липопротеин донора добавляют к плазме здорового участника теста для получения [3H]CE-ЛВП3-содержащей плазмы (1000 распадов мин/мкл). Соединение растворяют в диметилсульфоксиде. Раствор соединения или только растворителя (2 мкл) и [3H]CE-ЛВП3-содержащей плазмы (100 мкл) помещают в микропробирку и подвергают инкубированию при 37 или 4°С в течение 4 часов. После охлаждения льдом в каждую микропробирку добавляют раствор TBS [100 мкл, 20 ммоль/л Трис; 0,15 моль/л NaCl (рН 7,4)], содержащий 1 моль/л хлорида магния и 2% сульфат декстрана, после чего смесь тщательно перемешивают. После выдерживания при 4°С в течение 30 минут смесь подвергают центрифугированию (10000×g, 4°C, 10 мин) и при помощи сцинтилляционного счетчика измеряют радиоактивность в полученной надосадочной жидкости (фракция ЛВП). Разницу величин измерения, полученных в результате инкубирования только растворителя при 4 и 37°С, принимают за активность СЕТР, а пропорцию снижения разницы величин измерения образца принимают как процент ингибирования активности СЕТР. Концентрацию соединения, необходимую для ингибирования активности СЕТР на 50%, определяют как величину IC50. Результаты представлены в таблице 36.
Таблица 36
№ примера IC50 (мкм) № примера IC50 (мкм)
1 0,23 2 0,08
3 0,24 4 0,18
7 0,27 8 0,63
10 0,23 11 0,63
12 0,25 13 0,58
26 0,47 27 0,58
28 0,44 33 0,56
34 0,22 35 0,35
36 0,34 37 0,80
38 0,47 39 0,88
40 0,39 41 0,51
42 0,70 43 0,55
44 0,36 45 0,49
46 0,39 51 0,41
52 0,37 53 0,70
54 0,79 55 0,77
58 0,715 59 0,43
60 0,78 63 0,64
64 0,75 65 0,29
66 0,87 67 0,26
68 0,28 69 0,34
70 0,54 71 0,44
72 0,39 73 0,19
74 0,40 75 0,41
Значения IC50 в таблице 36 показывают средние величины.
Таблица 37
№ примера IC50 (мкм) № примера IC50 (мкм)
76 0,29 77 0,54
78 0,32 79 0,89
80 0,43 81 0,33
82 0,59 86 0,941
89 0,69 91 0,56
92 0,19 93 0,76
96 0,31 98 0,30
99 0,53 102 0,59
103 0,43 104 0,35
105 0,60 107 0,56
108 0.25 109 0,16
111 0,19 114 0,28
115 0,09 118 0,09
119 0,13 120 0,28
121 0,23 122 0,24
127 0,37 129 0,61
131 0,17 135 0,22
137 0,14 138 0,16
140 0,12 141 0,12
142 0,06 143 0,10
Значения IC50 в таблице 37 показывают средние величины.
Экспериментальный пример 2: ингибирующее действие exo vivo на активность СЕТР в общей плазме здорового хомяка
Соединение настоящего изобретения суспендируют в растворе 0,5% метилцеллюлозы и вводят за один раз перорально здоровому хомяку при помощи пластмассовой иглы для кормления через желудочный зонд. Через 2 или 4 часа после введения производят забор крови, а активность СЕТР в плазме определяют следующим способом.
Полученный выше липопротеин донора добавляют к плазме хомяка (100 мкл) для получения [3H]CE-ЛВП3-содержащей плазмы (приблизительно 1000 распадов мин/мкл). [3H]CE-ЛВП3-содержащую плазму помещают в две микропробирки по 25 мкл в каждой и одну из них инкубируют при 37°С, а другую инкубируют при 4°С в течение 4 часов. После охлаждения льдом в каждую микропробирку добавляют раствор TBS (25 мкл), содержащий 1 моль/л хлорида магния и 2% сульфат декстрана, после чего смесь тщательно перемешивают. После выдерживания при 4°С в течение 30 минут смесь подвергают центрифугированию (10000×g, 4°C, 20 мин) и при помощи сцинтилляционного счетчика для жидкости измеряют радиоактивность в полученной надосадочной жидкости (фракция ЛВП). Радиоактивность [3H]CE-ЛВП3-содержащей плазмы измеряют при помощи сцинтилляционного счетчика для жидкости и принимают за общую радиоактивность. Коэффициент переноса [3H]CE определяют по следующей формуле, используя общую радиоактивность (общее значение), радиоактивность после инкубирования при 37°С (значение при 37°С) и радиоактивность после инкубирования при 4°С (значение при 4°С), образца каждой особи и принимают за активность СЕТР.
Активность СЕТР (коэффициент переноса (%)) = {[(значение при 4°С)-(значение при 37°С)]/(общее значение)}×100
Ингибирование СЕТР каждой группы, которой вводили соединение, на основании активности СЕТР группы, которой вводили растворитель, принятой за 100%, определяют по следующей формуле и выражают в %.
Ингибирование СЕТР (%) =
100-[(активность СЕТР каждой группы, которой вводили соединение)/(активность СЕТР группы, которой вводили растворитель)×100]
Результаты представлены в таблице 38.
Таблица 38
Соединение Доза (мг/кг) Ингибирование СЕТР (%)
Через 2 часа Через 4 часа
35 30 37,8 -
36 30 33,3 -
37 30 45,4 -
38 30 79,4 -
39 30 49,6 -
40 30 59,5 -
41 30 36,0 -
89 10 77,7 -
91 10 44,7 -
92 10 46,9 -
96 10 41,1 -
98 10 43,3 -
107 10 41,9 -
108 10 53,8 -
109 10 42,8 -
115 3 - 62,1
118 3 - 55,4
142 3 - 71,6
143 3 - 42,2
154 3 - 64,2
157 3 - 80,4
158 3 - 55,6
Значения ингибирования СЕТР в таблице 38 показывают средние величины.
Экспериментальный пример 3: действие на повышение ЛВП-холестерина в крови у здорового хомяка
К плазме (40 мкл), полученной от вышеуказанного животного, через 4 или 8 часов после введения добавляют 15% раствор полиэтиленгликоля (40 мкл) и смесь тщательно перемешивают. После выдерживания при комнатной температуре в течение 10 минут смесь подвергают центрифугированию (10000×g, 4°C, 20 мин) и определяют содержание холестерина (содержание ЛВП-холестерина) в полученной надосадочной жидкости (фракция ЛВП). Приняв содержание ЛВП-холестерина в группе, которой вводили растворитель, за 100%, при помощи следующей формулы определяют коэффициент повышения содержания ЛВП-холестерина в каждой группе, которой вводили соединение, и выражают в %.
Коэффициент повышения ЛВП-холестерина (%) =
[(содержание ЛВП-холестерина каждой группы, которой вводили соединение/содержание ЛВП-холестерина группы, которой вводили растворитель)×100]-100
Результаты представлены в таблице 39.
Таблица 39
Соединение Доза (мг/кг) Коэффициент повышения ЛВП-холестерина (%)
Через 4 часа Через 8 часов
115 3 23,3 30,7
118 3 21,1 31,7
142 3 20,3 31,9
143 3 17,0 21,3
154 3 13,3 22,4
157 3 17,9 27,1
158 3 14,8 23,7
Коэффициенты повышения ЛВП-холестерина в таблице 39 показывают средние величины.
Экспериментальный пример 4: тест по оценке сопутствующего применения
Для эксперимента используют японских белых кроликов-самцов в возрасте 10 недель (получены от KITAYAMA LABES Со., Ltd.). Животных приучают к нормальному корму (RC-4, выпускаемый Oriental Bio-Service Co.), подвергают голоданию в течение 24 часов, а затем дают корм с высоким содержанием холестерина (RC-4 с добавлением 0,25% холестерина, выпускаемый Oriental Bio-Service Co.) в количестве 100 г/сутки на кролика (предварительное кормление) в течение 3 дней. На следующий день после 3-го дня предварительного кормления перед кормлением из ушной артерии берут кровь, а затем животных группируют по 6 кроликов в группе, исходя из параметров (содержание ЛВП-холестерина, общее содержание холестерина, содержание триглицерида) плазмы и массы тела.
Корм готовят (выпускается Oriental Bio-Service Co.), добавляя симвастатин (0,002%), соединение (0,2%) примера 168, либо симвастатин (0,002%) + соединение (0,2%) примера 168, к корму с высоким содержанием холестерина, и каждый вид корма дают группам животных в количестве 100 г/сутки на кролика в течение 15 дней. На 15-й день через 8 часов после кормления под анестезией из сонной артерии забирают всю кровь и определяют содержание ЛВП-холестерина, общее содержание холестерина и содержание АроА-I в плазме. Индекс артериосклероза определяют по следующей формуле:
[(общее содержание холестерина - содержание ЛВП-холестерина)/ содержание ЛВП-холестерина]
Более того, фракцию ЛВП3 отделяют от плазмы ультрацентрифугированием и определяют содержание в ней холестерина. В таблице 40 представлены артериосклеротический индекс, содержание АроА-I и содержание ЛВП3-холестерина, при этом величина контрольной группы принята за 100%.
Таблица 40
Группа Артериосклеротический индекс (%) Содержание АроА-I (%) Содержание ЛВП3-холестерина (%)
Контроль 100 100 100
Симвастатин 53 114 128
Соединение примера 168 82 114 124
Симвастатин + соединение примера 168 37 150 170
Промышленная применимость
Как следует из приведенных результатов тестов и т.п., соединение и его соль настоящего изобретения оказывают сильное действие по ингибированию активности СЕТР. Поэтому они способны снижать ЛПП, ЛОНП и ЛНП, способствующие артериосклерозу, и повышать оказывающий подавляющее действие ЛВП. В результате они могут быть использованы в качестве профилактических или терапевтических агентов против гиперлипидемии. Кроме того, они могут быть использованы в качестве профилактических или терапевтических агентов против артериосклеротического заболевания и т.п.
Кроме того, ожидается, что сопутствующее применение соединения в соответствии с настоящим изобретением с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии (статиновый фармацевтический агент) будет промотировать повышение ЛВП-холестерина, особенно существенное снижение артериосклеротического индекса, а также окажет сильное синергическое действие. Поэтому очевидно, что соединение настоящего изобретения может быть использовано одновременно с другим фармацевтическим агентом, особенно другими фармацевтическими агентами против гиперлипидемии, артериосклероза, заболеваний коронарной артерии, ожирения, диабета или гипертензии.
Данная заявка основана на патентных заявках №№ 255604/2002 и 1071610/2003, поданных в Японии, содержание которых введено в данное описание посредством ссылки.

Claims (25)

1. Соединение дибензиламина, представленное формулой (1)
Figure 00000193
в которой R1 и R2 - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу или C1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена;
R3, R4 и R5 - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, С1-6-алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или C1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R3 и R4 или R4 и R5 вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, каждое необязательно замещенное атомом(атомами) галогена;
А представляет собой -N(R7)(R8), где
R7 и R8 - одинаковые или различные и каждый представляет:
С1-6-алкилгруппу, где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена группой -(CH2)m-COOR9, где R9 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу, a m равно 0 или целому числу от 1 до 5; или
С4-10-циклоалкилалкилгруппу, где С4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена:
С1-6-алкилгруппой, где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, С1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой;
-(CH2)q-CON(R20)(R21)-группой, где R20 и R21 - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу, a q равно 0 или целому числу от 1 до 5; или
-(CH2)r-COOR10-группой, где R10 представляет собой атом водорода или С1-6-алкилгруппу, а r равно 0 или целому числу от 1 до 5;
кольцо В представляет собой арилгруппу или гетероциклический остаток, содержащий гетероатомы, выбранные из N, О и S;
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6-алкоксигруппу, С2-6-алкенилгруппу или С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную гидроксилгруппой; и
n равно целому числу от 1 до 3,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение дибензиламина по п.1, в котором R3, R4 и R5 - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную атомами галогена, или C1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомами галогена, либо R3 и R4 или R4 и R5 вместе с присоединенными к ним атомами углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, каждое необязательно замещенное атомом (атомами) галогена;
А представляет собой -N(R7)(R8), где R7 и R8 - одинаковые или различные и каждый представляет:
С1-6-алкилгруппу, где С1-6-алкилгруппа необязательно замещена группой -COOR9, где R9 имеет значения, указанные в п.1, или С4-10-циклоалкилалкилгруппу, где С4-10-циклоалкилалкилгруппа необязательно замещена:
С1-6-алкилгруппой, где C1-6-алкилгруппа необязательно замещена гидроксилгруппой, C1-6-алкоксигруппой или фосфоногруппой, или
-(CH2)r-COOR10-группой, где R10 и r имеют значения, указанные в п.1;
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6-алкоксигруппу или С1-6-алкилгруппу необязательно замещенную гидроксилгруппой;
или его фарамацевтически приемлемая соль.
3. Соединение дибензиламина по п.2, в котором R1 представляет собой C1-6-алкилгруппу, замещенную атомами галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение дибензиламина по п.3, в котором R1 представляет собой трифторметилгруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение дибензиламина по п.4, в котором кольцо В и (R6)n представляют собой
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
где R60, R61 и R62 - одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкоксигруппу, С2-6-алкенилгруппу или C1-6-алкилгруппу, необязательно замещенную гидроксилгруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение дибензиламина по п.5, в котором кольцо В и (R6)n представляют собой
Figure 00000194
Figure 00000199
Figure 00000211
Figure 00000203
Figure 00000200
Figure 00000196
Figure 00000212
Figure 00000195
Figure 00000213
Figure 00000198
Figure 00000214
или
Figure 00000215
где R60, R61 и R62 имеют значения, указанные в п.5,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение дибензиламина по п.6, в котором кольцо В и (R6)n представляют собой
Figure 00000194
Figure 00000199
Figure 00000211
Figure 00000212
или
Figure 00000195
где R60 и R61 имеют значения, указанные в п.5,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение дибензиламина по п.1, в котором R7 представляет собой C1-6-алкилгруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение дибензиламина по п.1, в котором R6 представляет собой C1-6-алкилгруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение дибензиламина по п.1, выбранное из группы, включающей:
N[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-]-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,
N-[6-(N-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2Н-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,
гидрохлорид N[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин,
гидрохлорид 5-{N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксидиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты,
метил-транс-4-{[N-(2-{N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,
3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,
3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,
3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N-циклопентилметил-N'-этиламино)индан -5-илметил]-(тиазол -2-ил)амина,
гидрохлорид 3-({N[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан -5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,
гидрохлорид N[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-5-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амина,
гидрохлорид N[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[l,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,
гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-илметил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
гидрохлорид метил-транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амина,
гидрохлорид метил-транс-4-{[Н-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилата,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
метил-транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N'-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид метил-5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-]-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)амин,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксизол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 2-(5-{N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]амино}тетразол-2-ил)этанола,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид метил-5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентаноата,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(3-метилизоксазол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(3-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновая кислота,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-{N-[6-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]пентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-2,2-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]гексановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид (1-{2-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,
транс-4-({N-[6-{[N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)индан-5-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновая кислота,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
(1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]этил}циклопентил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-({N-[3-({N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-5-ил]амино}метил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N-этиламино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]пропил}циклогексанкарбоновой кислоты,
5-[Н-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановая кислота,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-3,3-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]гексановой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2N-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-3,3-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид 5-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-4,4-диметилпентановой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид 6-[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]-4,4-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид 6-[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино]-5,5-диметилгексановой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-изобутиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,
амид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
метиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
диметиламид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-хлорфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(м-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-дихлорбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-метил-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-этил-N-(2-{[N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-N'-(3-нитро-5-трифторметилбензил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)пропионовой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N'-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетамида,
гидрохлорид транс-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-{2-N'-этил-N'-(4-(метоксиметил)циклогексилметил)амино]-5-трифторметоксибензил}-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,
гидрохлорид транс-2-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)этанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[Н-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексилметил)фосфоновая кислота,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-бром-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-бромфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-метоксифенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)метанола,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4,5-диметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилтиофенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-хлор-5-этилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метокси-4-метилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-(2,2,2-трифторэтил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-этилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид транс-4-{[N-(2-{[N'-(3-циано-5-трифторметилбензил)-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(4-изопропенилфенил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,
дигидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(п-толил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
этил-транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)ацетат и
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение дибензиламина по п.1, выбранное из группы, включающей:
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил} циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
гидрохлорид транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-трифторметоксифенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-пропиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота,
транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-4-метил-5-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусная кислота и
метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты,
или их фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение дибензиламина по п.2, выбранное из группы, включающей:
N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2H-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,
гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,
N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин,
3-{[N-[6-N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амин,
N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,
3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,
3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид 3-({N[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-3-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид 3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрила,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(4-метилоксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизотиазол-5-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилизоксазол-3-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(3-метилизоксазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-3-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]пиридин-2-иламина,
гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина и
гидрохлорид 3-{[N-[2-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5-трифторметилбензил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,
или их фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении СЕТР у млекопитающих, содержащая соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент, и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
15. Ингибитор активности СЕТР, содержащий соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
16. Терапевтический или профилактический агент против гиперлипидемии, содержащий соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент, и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Терапевтический или профилактический агент по п.16, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
18. Способ лечения или профилактики гиперлипидемии, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент.
19. Способ по п.18, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
20. Применение соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против гиперлипидемии.
21. Терапевтический или профилактический агент против артериосклероза, содержащий соединение дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент, и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Терапевтический или профилактический агент по п.21, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
23. Способ лечения или профилактики артериосклероза, включающий введение млекопитающему соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в сочетании с другим терапевтическим агентом против гиперлипидемии, который представляет собой статиновый фармацевтический агент.
24. Способ по п.23, в котором статиновый фармацевтический агент представляет собой, по меньшей мере, один фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.
25. Применение соединения дибензиламина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического или профилактического агента против артериосклероза.
RU2004119546/04A 2002-08-30 2003-08-29 Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза RU2293078C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-255604 2002-08-30
JP2002255604 2002-08-30
JP2003107161 2003-04-10
JP2003-107161 2003-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004119546A RU2004119546A (ru) 2005-08-10
RU2293078C2 true RU2293078C2 (ru) 2007-02-10

Family

ID=31980551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004119546/04A RU2293078C2 (ru) 2002-08-30 2003-08-29 Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7332514B2 (ru)
EP (2) EP1829858A3 (ru)
KR (1) KR100634195B1 (ru)
CN (1) CN1289467C (ru)
AT (1) ATE353870T1 (ru)
AU (1) AU2003261826B2 (ru)
BR (1) BR0306208A (ru)
CA (1) CA2464846C (ru)
CY (1) CY1106425T1 (ru)
CZ (1) CZ2004627A3 (ru)
DE (1) DE60311821T2 (ru)
DK (1) DK1533292T3 (ru)
ES (1) ES2277142T3 (ru)
IL (2) IL161559A0 (ru)
MX (1) MXPA04005350A (ru)
NO (1) NO328886B1 (ru)
NZ (1) NZ532494A (ru)
PT (1) PT1533292E (ru)
RU (1) RU2293078C2 (ru)
SI (1) SI1533292T1 (ru)
SK (1) SK2332004A3 (ru)
TR (1) TR200401413T1 (ru)
WO (1) WO2004020393A1 (ru)
ZA (1) ZA200403137B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2430917C2 (ru) * 2006-05-10 2011-10-10 Новартис Аг Бициклические производные в качестве ингибиторов сетр

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7312044B2 (en) 2003-03-07 2007-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7332514B2 (en) * 2002-08-30 2008-02-19 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2008201550B2 (en) * 2003-09-26 2011-02-10 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003357A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Japan Tobacco Inc Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente.
DE602004023100D1 (de) 2003-10-08 2009-10-22 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidemie
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
JP4587685B2 (ja) * 2004-03-23 2010-11-24 セントラル硝子株式会社 ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
JP2007530550A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物および方法
CA2562082C (en) 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
EA200700119A1 (ru) 2004-06-24 2007-10-26 Эли Лилли Энд Компани Соединения и способы лечения дислипидемии
AU2005268893B2 (en) * 2004-08-05 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole or indoline derivatives
WO2007075194A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Reddy Us Therapeutics, Inc. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006082518A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
JP2009513573A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレステリルエステル転送蛋白阻害剤
CA2625988A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
AR058605A1 (es) * 2005-12-22 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
KR20080086917A (ko) * 2005-12-29 2008-09-26 노파르티스 아게 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (ｃｅｔｐ) 억제제로서의피리디닐 아민 유도체
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US7572823B2 (en) * 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds
WO2007092642A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Merck & Co., Inc. Polymer formulations of cetp inhibitors
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
US8232403B2 (en) * 2006-05-10 2012-07-31 Novartis Ag Bicyclic derivatives as CETP inhibitors
RU2008148600A (ru) * 2006-05-11 2010-06-20 Новартис АГ (CH) Производные бензиламина в качестве ингибиторов сетр
US8022217B2 (en) 2006-07-31 2011-09-20 Cadila Healthcare Limited Compounds suitable as modulators of HDL
KR100821688B1 (ko) 2006-08-10 2008-04-11 (주)유케이케미팜 암로디핀 라셈화물의 입체이성질체의 분리방법과 그의친수성 약물 및 그의 제조방법
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
HUE024898T2 (en) 2007-04-13 2016-02-29 Kowa Co New pyrimidine compound with dibenzylamine structure and drug containing compound
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
CN102300839B (zh) * 2008-11-28 2014-12-10 兴和株式会社 反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法
TWI450896B (zh) 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
SG10201605304VA (en) * 2011-07-08 2016-08-30 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
WO2014192903A1 (ja) 2013-05-31 2014-12-04 興和株式会社 ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
EP3490579B1 (en) 2016-07-27 2025-09-10 Hartis-Pharma SA Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018721A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted polycyclic aryl and heteroaryl tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2000018723A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6218426B1 (en) * 1998-03-05 2001-04-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GnRH agents
RU2188631C2 (ru) * 1997-02-12 2002-09-10 Джапан Тобакко Инк. Ингибитор активности холестерин этерифицированного транспортного белка, профилактическое или терапевтическое средство, производные бис-(2-амидофенил)дисульфида или амидотиофенола

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576830A (en) * 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
FI964342A7 (fi) 1994-04-29 1996-10-28 Vertex Pharma Halogeenimetyyliamideja IL-1beta-proteaasi-inhibiittoreina
KR970706242A (ko) 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
US5834514A (en) * 1995-05-30 1998-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Halomethyl amides as IL-1β protease inhibitors
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
WO1999018066A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
DE60023492T2 (de) 1999-05-17 2006-07-20 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonisten/inverse agonisten
UA73307C2 (ru) 1999-08-05 2005-07-15 Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. Translated By PlajПРОИЗВОДНАЯ КАРБАМАТА И ФУНГИЦИД СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОГО/САДОВОДЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
BR0312452A (pt) * 2002-07-03 2005-04-19 Hoffmann La Roche Composto; processo para a preparação de um composto; composição farmacêutica; uso de um composto; e método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(alfa) e/ou ppar(gama)
US7332514B2 (en) * 2002-08-30 2008-02-19 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2188631C2 (ru) * 1997-02-12 2002-09-10 Джапан Тобакко Инк. Ингибитор активности холестерин этерифицированного транспортного белка, профилактическое или терапевтическое средство, производные бис-(2-амидофенил)дисульфида или амидотиофенола
US6218426B1 (en) * 1998-03-05 2001-04-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GnRH agents
WO2000018721A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted polycyclic aryl and heteroaryl tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2000018724A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company (R)-CHIRAL HALOGENATED 1-SUBSTITUTEDAMINO-(n+1)-ALKANOLS USEFUL FOR INHIBITING CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN ACTIVITY
WO2000018723A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2430917C2 (ru) * 2006-05-10 2011-10-10 Новартис Аг Бициклические производные в качестве ингибиторов сетр

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040075908A (ko) 2004-08-30
MXPA04005350A (es) 2004-09-27
RU2004119546A (ru) 2005-08-10
PT1533292E (pt) 2007-05-31
CN1617850A (zh) 2005-05-18
US20050059810A1 (en) 2005-03-17
AU2003261826A1 (en) 2004-03-19
EP1533292A1 (en) 2005-05-25
US7332514B2 (en) 2008-02-19
ZA200403137B (en) 2005-06-29
CN1289467C (zh) 2006-12-13
WO2004020393A1 (ja) 2004-03-11
EP1829858A3 (en) 2007-10-03
EP1533292A4 (en) 2005-11-02
DE60311821T2 (de) 2007-10-31
EP1829858A2 (en) 2007-09-05
CA2464846A1 (en) 2004-03-11
IL161559A (en) 2009-12-24
ATE353870T1 (de) 2007-03-15
DK1533292T3 (da) 2007-06-04
AU2003261826B2 (en) 2006-02-02
CY1106425T1 (el) 2011-10-12
IL161559A0 (en) 2004-09-27
BR0306208A (pt) 2004-10-13
NO20042584L (no) 2004-06-18
ES2277142T3 (es) 2007-07-01
KR100634195B1 (ko) 2006-10-16
US20080146620A1 (en) 2008-06-19
EP1533292B1 (en) 2007-02-14
SI1533292T1 (sl) 2007-08-31
HK1077567A1 (en) 2006-04-13
US7807701B2 (en) 2010-10-05
DE60311821D1 (de) 2007-03-29
CZ2004627A3 (cs) 2004-10-13
NZ532494A (en) 2006-03-31
CA2464846C (en) 2010-04-06
NO328886B1 (no) 2010-06-07
TR200401413T1 (tr) 2005-06-21
SK2332004A3 (en) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2293078C2 (ru) Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза
JP5078621B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体
JP5420761B2 (ja) ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
AU2007318092B2 (en) Calcium receptor modulating agents
JP2003246773A (ja) 置換されたフェニル誘導体、その製造方法及びその使用方法
EA021479B1 (ru) Замещенные производные карбамоилметиламиноуксусной кислоты в качестве новых ингибиторов nep
CZ20013248A3 (cs) Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy
JP5043645B2 (ja) カルボン酸
JP2011522854A (ja) イミダゾリジン誘導体
WO2006098394A1 (ja) 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
JP3630676B2 (ja) ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
JP2003221376A (ja) Ｃｅｔｐ活性阻害剤
HU207839B (en) Process for producing benzanilides and pharmaceutical compositions containing them
HK1077567B (en) Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
KR20120108999A (ko) 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160830