RU2300532C2 - Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2300532C2 RU2300532C2 RU2004102398/04A RU2004102398A RU2300532C2 RU 2300532 C2 RU2300532 C2 RU 2300532C2 RU 2004102398/04 A RU2004102398/04 A RU 2004102398/04A RU 2004102398 A RU2004102398 A RU 2004102398A RU 2300532 C2 RU2300532 C2 RU 2300532C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- free base
- compound
- myopia
- glaucoma
- Prior art date
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000004379 myopia Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- RFQDDXWZZVRLKO-UHFFFAOYSA-N benzo[g]quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 RFQDDXWZZVRLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJMIKHWBGQHYPT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,5a,6-octahydrobenzo[g]quinoline Chemical compound C1=CCC2CC(CCCN3)C3=CC2=C1 QJMIKHWBGQHYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным бензо[G]хинолина формулы (I) в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли для лечения глаукомы и близорукости, применению этих соединений, а также способу их получения и фармацевтической композиции. В соединении формулы I
где А и В каждый означает Н, Х означает СН2, Y означает S, a R1 означает Н или C1-С4алкил в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его соли включает стадию превращения алкоксигруппы в соединении формулы II
где А, В, X, Y и R1 имеют значения, указанные в п.1, а R3 означает С1-С4алкил, в гидроксигруппу и превращение полученных соединений формулы I в свободное основание или его кислотно-аддитивную соль. 5 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным бензо[G]хинолина, их получению, применению в качестве фармацевтических препаратов и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Более конкретно в настоящем изобретении предлагается соединение формулы I
где
А и В каждый означает Н или вместе образуют дополнительную связь,
Х означает СН2 или СО,
Y означает О, S, NR2 (где R2 означает Н или С1-С4алкил), СН2 или О-СН2, а
R1 означает Н или С1-С4алкил,
в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
Вышеуказанные алкильные группы предпочтительно означают метил.
Если А и В каждый означает Н, заместитель X-Y-пиримидин предпочтительно имеет конфигурацию 3R.
Х предпочтительно означает СН2.
Y предпочтительно означает О или S, более предпочтительно S.
R1 предпочтительно означает метил, более предпочтительно метил в положении 4 вышеуказанного пиримидина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения А и В каждый означает Н, Х означает СН2, Y означает S, а R1 означает метил.
Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы I и их кислотно-аддитивных солей, включающий превращение алкоксигруппы в соединении формулы II
где А, В, X, Y и R1 имеют значения, указанные выше, a R3 означает С1-С4алкил, в гидроксигруппу и превращение полученных соединений формулы I в свободное основание или кислотно-аддитивную соль.
Реакцию проводят известными методами, например, с использованием бромистоводородной кислоты или трибромида бора. В соединении формулы II группа R3 предпочтительно означает метил.
Обработку реакционной смеси, полученной по указанному способу, и очистку полученных соединений проводят по известным методикам.
Кислотно-аддитивные соли из свободных оснований, и наоборот свободные основания из кислотно-аддитивных солей получают известными способами. Пригодные кислотно-аддитивные соли для применения по настоящему изобретению включают, например, гидрохлорид.
Исходные соединения формулы II, где А и В каждый означает Н, можно получить из соответствующих соединений формулы IIIa
где R3 имеет значения указанные выше, например, как описано в примере 1.
Соединения формулы IIIa известны или их можно получить по известным методикам.
Исходные соединения формулы II, где А и В вместе образуют дополнительную связь, можно получить из соответствующих соединений формулы IIIb
где R3 имеет значения указанные выше.
Соединения формулы IIIb известны или их можно получить по известным методикам.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, обозначенные далее по тексту как агенты по изобретению, проявляют ценные фармакологические свойства при испытаниях на животных и, следовательно, находят применение в качестве фармацевтических препаратов.
Агенты по изобретению прежде всего снижают внутриглазное давление у кроликов в концентрациях, например, от 10 до 100 мкМ. Самцов кроликов массой 2,5 кг фиксировали в клетке, оставляя голову свободной. Растворы анализируемого соединения вводили в правый глаз, а в левый глаз вводили плацебо (по 2 капли каждого, т.е. приблизительно 40 мкл). Сначала глаза анестезировали раствором, содержащим новезин (0,4%) и флуресцеин (0,05%), и через различные промежутки времени измеряли глазное давление (через 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 мин) с использованием аппланометра по Голдбергу.
Агенты по настоящему изобретению, прежде всего предпочтительные агенты, обладают неожиданно высокой эффективностью в отношении снижения внутриглазного давления (ВГД) и превосходной продолжительностью действия. Кроме того, они прекрасно переносятся пациентами.
Агенты по настоящему изобретению прежде всего использовали для лечения глаукомы и близорукости. Более предпочтительным является лечение глаукомы и снижение внутриглазного давления.
При вышеуказанных показаниях соответствующие дозы изменяются в зависимости, например, от используемого соединения, пациента, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако в общем виде удовлетворительные результаты при испытании на животных получали при суточной дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела животного. В случае крупных млекопитающих, например человека, показанная суточная доза составляет от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг соединения, соответственно введенного разделенными дозами до четырех раз в сутки, или в виде фармацевтической формы с замедленным выделением.
Агенты по изобретению можно вводить в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. Такие соли получают обычными способами и они обладают активностью свободных соединений.
Соответственно в настоящем изобретении предлагается объект изобретения для применения в качестве фармацевтического препарата, например, для лечения глаукомы и близорукости.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей агент по изобретению в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции получают обычными способами. Стандартная доза содержит, например, от приблизительно 0,25 до приблизительно 50 мг агента по изобретению.
Агенты по изобретению можно вводить любым обычным способом, например, парентеральным способом в форме инъекционных растворов или суспензий, или энтеральным способом, предпочтительно пероральным способом, например, в форме таблеток или капсул.
Более предпочтительно соединения вводят местным способом в форме офтальмологических растворов для лечения заболеваний глаз, например, от приблизительно 0,0001 до 2%, предпочтительно от приблизительно от 0,001 до 0,5%, более предпочтительно от приблизительно от 0,01 до 0,1% растворов.
Офтальмологическим носителем является носитель, который обеспечивает контакт соединения с поверхностью глаза в течение времени, достаточного для проникновения соединения в роговичный слой и внутренние ткани глаза.
Фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель может означать, например, мазь, растительное масло или инкапсулирующий материал.
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении предлагается также агент по изобретению для применения в качестве фармацевтического препарата, предназначенного для лечения глаукомы и близорукости.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается агент по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения глаукомы и близорукости.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения глаукомы и близорукости у субъекта, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение такому субъекту терапевтически эффективного количества агента по изобретению.
Настоящее изобретение относится также к любому соединению, заявленному в примерах. Кроме того, оно относится к любым независимым и/или зависимым пунктам формулы изобретения.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
[3R,4аR,10аR]-1-Метил-3β-{4-метил-1,3-пиримидин-2-ид}тиометил-6-гидрокси-1,2,3,4,4аα,5,10,10аβ-октагидробензо[g]хинолин
а)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3β-гидроксиметил-6-метокси-1,2,3,4,4аα,5,10,10aβ-октагидробензо[g]хинолин
К раствору 5,78 г (20 ммолей) [3R,4аR,10аR]-1-метил-3β-метоксикарбонил-6-метокси-1,2,3,4,4аα,5,10,10аβ-октагидробензо[g]хинолина в 100 мл толуола в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли по каплям раствор 12 мл SDBA (70% в толуоле, 42 ммоля). Затем к реакционной смеси при охлаждении льдом по каплям добавляли 10 мл раствора NaOH (30%). Выпавшие в осадок кристаллы указанного в заголовке соединения отделяли фильтрованием, промывали водой и толуолом и высушивали. tпл.148°С. [α]20 D-20° (с 0,425 в этаноле).
б)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3β-мезилоксиметил-6-метокси-1,2,3,4,4aα,5,10,10аβ-октагидробензо[g]хинолин
К раствору 20 г (76,5 ммолей) соединения, полученного, как указано на стадии а), в 150 мл пиридина при комнатной температуре добавляли по каплям 12 мл (153 ммоля) метансульфохлорида, поддерживая температуру реакционной смеси не выше 45°С при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, при 0°С добавляли насыщенный раствор КНСО3 до рН 7-8 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали выпариванием растворителя. Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов бежевого цвета, которые использовали на следующей стадии.
в)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3β-{4-метил-1,3-пиримидин-2-ил}тиометил-6-метокси-1,2,3,4,4аα,5,10,10аβ-октагидробензо[g]хинолин
Раствор 6 г (17,7 ммоля) соединения, полученного, как указано на стадии б), и 3,4 г (27 ммолей) 2-меркапто-4-метил-1,3-пиримидина в 60 мл диметилформамида смешивали с 6 мл 2н. NaOH и перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Полученную суспензию концентрировали упариванием. Неочищенный продукт кристаллизовали, суспензию охлаждали до 5-10°С, кристаллы промывали этилацетатом и высушивали. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, содержащий 10% этанола и 0,01% NH3) получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бежевого цвета.
г)[3R,4aR,10aR]-1-Метил-3β-{4-метил-1,3-пиримидин-2-ил}тиометил-6-гидрокси-1,2,3,4,4аα,5,10,10аβ-октагидробензо[g]хинолин
К раствору 4,06 г (11 ммолей) соединения, полученного, как указано на стадии в), в 250 мл хлористого метилена при температуре -40°С медленно добавляли по каплям 40 мл раствора трибромида бора (1 М раствор в хлористом метилене). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, нейтрализовали добавлением NH3 и полученную смесь экстрагировали 150 мл хлористого метилена и 100 мл изопропанола. Экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали выпариванием растворителя. Указанное в заголовке соединение кристаллизовали. Соответствующий гидрохлорид кристаллизовали из метанола/этанола (1:1) при упаривании растворителя. tпл.254°C. [α]20 D-90° (с 0,540 в этаноле/воде, 1:1). С20Н25N3OS (HCl): ММ 391,97.
Claims (8)
1. Соединение формулы I
где А и В каждый означает Н;
Х означает CH2;
Y означает S; а
R1 означает Н или C1-С4алкил,
в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
2. Способ получения соединения формулы I по п.1, или его соли, который включает стадию превращения алкоксигруппы в соединении формулы II
где А, В, X, Y и R1 имеют значения, указанные в п.1, а R3 означает C1-С4алкил, в гидроксигруппу и превращение полученных соединений формулы I в свободное основание или его кислотно-аддитивную соль.
3. Соединение по п.1 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, используемое при приготовления фармацевтического препарата, для снижения внутриглазного давления.
4. Соединение по п.1 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, предназначенное для приготовления фармацевтического препарата, применяемого при лечении глаукомы и близорукости.
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения глаукомы и близорукости, содержащая соединение по п.1 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
6. Применение соединения по п.1 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства для лечения глаукомы и близорукости.
7. Применение соединения по п.1 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения глаукомы и близорукости.
8. Способ лечения глаукомы и близорукости у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение такому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01116553 | 2001-07-09 | ||
| EP01116553.7 | 2001-07-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004102398A RU2004102398A (ru) | 2005-07-10 |
| RU2300532C2 true RU2300532C2 (ru) | 2007-06-10 |
Family
ID=8177978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004102398/04A RU2300532C2 (ru) | 2001-07-09 | 2002-07-08 | Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7105528B2 (ru) |
| EP (1) | EP1419149B1 (ru) |
| JP (2) | JP5006505B2 (ru) |
| KR (2) | KR20100007983A (ru) |
| CN (1) | CN1293071C (ru) |
| AR (1) | AR036131A1 (ru) |
| AT (1) | ATE443060T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002328856B2 (ru) |
| BR (1) | BR0210894A (ru) |
| CA (1) | CA2452920C (ru) |
| DE (1) | DE60233740D1 (ru) |
| EC (1) | ECSP024377A (ru) |
| ES (1) | ES2330732T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0400833A3 (ru) |
| IL (2) | IL159255A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03012039A (ru) |
| MY (1) | MY130656A (ru) |
| NO (1) | NO327549B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ530314A (ru) |
| PE (1) | PE20030240A1 (ru) |
| PL (1) | PL208284B1 (ru) |
| PT (1) | PT1419149E (ru) |
| RU (1) | RU2300532C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003006458A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200309642B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG24415A (en) * | 2002-03-07 | 2009-05-25 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
| CA2536874A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Novartis Ag | Compositions comprising benzo (g) quinoline derivatives and prostaglandin derivatives |
| RU2438670C1 (ru) * | 2010-12-24 | 2012-01-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО "РостГМУ" Минздравсоцразвития России) | Способ лечения ишемического варианта первичной открытоугольной глаукомы у лиц с миопической рефракцией |
| CR20200225A (es) | 2017-11-24 | 2020-07-25 | H Lundbeck As | Nuevos fármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| JP7641234B2 (ja) | 2019-05-21 | 2025-03-06 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
| EP3972600B1 (en) | 2019-05-21 | 2026-02-18 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
| JP7562562B2 (ja) | 2019-05-21 | 2024-10-07 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
| EP3972971A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003054A1 (en) * | 1995-07-07 | 1997-01-30 | Novartis Ag | BENZO[g]QUINOLINE DERIVATIVES |
| WO1998001444A1 (en) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Novartis Ag | BENZO[g]QUINOLINE DERIVATIVES |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4114325A1 (de) * | 1991-05-02 | 1992-11-05 | Sandoz Ag | Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung |
| US5262422A (en) * | 1991-05-02 | 1993-11-16 | Sandoz Ltd. | Octahydrobenzo[g]quinoline |
| GB9326010D0 (en) * | 1993-12-21 | 1994-02-23 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
-
2002
- 2002-07-03 PE PE2002000598A patent/PE20030240A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-05 AR ARP020102532A patent/AR036131A1/es active IP Right Grant
- 2002-07-08 CA CA2452920A patent/CA2452920C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 AT AT02764648T patent/ATE443060T1/de active
- 2002-07-08 US US10/483,310 patent/US7105528B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 JP JP2003512230A patent/JP5006505B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 EP EP02764648A patent/EP1419149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 KR KR1020097025779A patent/KR20100007983A/ko not_active Ceased
- 2002-07-08 DE DE60233740T patent/DE60233740D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 AU AU2002328856A patent/AU2002328856B2/en not_active Ceased
- 2002-07-08 ES ES02764648T patent/ES2330732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 BR BR0210894-1A patent/BR0210894A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-08 PT PT02764648T patent/PT1419149E/pt unknown
- 2002-07-08 IL IL15925502A patent/IL159255A0/xx unknown
- 2002-07-08 WO PCT/EP2002/007594 patent/WO2003006458A1/en not_active Ceased
- 2002-07-08 RU RU2004102398/04A patent/RU2300532C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 MY MYPI20022579A patent/MY130656A/en unknown
- 2002-07-08 NZ NZ530314A patent/NZ530314A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 HU HU0400833A patent/HUP0400833A3/hu unknown
- 2002-07-08 KR KR1020047000232A patent/KR101069948B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 PL PL365254A patent/PL208284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 MX MXPA03012039A patent/MXPA03012039A/es active IP Right Grant
- 2002-07-08 CN CNB028138619A patent/CN1293071C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-11 EC EC2002004377A patent/ECSP024377A/es unknown
-
2003
- 2003-12-08 IL IL159255A patent/IL159255A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 ZA ZA200309642A patent/ZA200309642B/xx unknown
-
2004
- 2004-01-07 NO NO20040059A patent/NO327549B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-30 JP JP2009250333A patent/JP2010024243A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003054A1 (en) * | 1995-07-07 | 1997-01-30 | Novartis Ag | BENZO[g]QUINOLINE DERIVATIVES |
| WO1998001444A1 (en) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Novartis Ag | BENZO[g]QUINOLINE DERIVATIVES |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010024243A (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体 | |
| US20080255176A1 (en) | Quinoline derivatives | |
| JP6838045B2 (ja) | 化合物 | |
| AU2002328856A1 (en) | Benzo (G) quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| FI88162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
| US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
| US5262422A (en) | Octahydrobenzo[g]quinoline | |
| CN111233820A (zh) | 含有冠醚和二（2-甲氧基乙氧基）结构的芬戈莫德衍生物 | |
| CN101460474A (zh) | 作为钾通道开放剂的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮衍生物 | |
| EP1757601B1 (en) | Quinoline derivatives and their use in glaucoma and myopia | |
| HK1066211B (en) | Benzo [g] quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| HK1232885A (en) | Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors | |
| HK1232885A1 (en) | Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140709 |