RU2320344C2 - Применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака - Google Patents
Применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2320344C2 RU2320344C2 RU2004111287/15A RU2004111287A RU2320344C2 RU 2320344 C2 RU2320344 C2 RU 2320344C2 RU 2004111287/15 A RU2004111287/15 A RU 2004111287/15A RU 2004111287 A RU2004111287 A RU 2004111287A RU 2320344 C2 RU2320344 C2 RU 2320344C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- pyridylmethyl
- phthalazine
- administered
- chloroanilino
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 35
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical class N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 8
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 15
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 14
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 11
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 11
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 11
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 7
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 5
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 5
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 3
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 3
- -1 sladribine Chemical compound 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 3
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 3
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005758 Adenosylmethionine decarboxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010070753 Adenosylmethionine decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- DYUUPIKEWLHQGQ-FJOIUHRLSA-N lutein 5,6-epoxide Chemical compound C(/[C@]12[C@@](O1)(C)C[C@@H](O)CC2(C)C)=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C DYUUPIKEWLHQGQ-FJOIUHRLSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинация для лечения пролиферативного заболевания, которая включает 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, оксалиплатин и 5-фторурацил, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективных количествах, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; для раздельного или последовательного применения. Также раскрыты фармацевтическая композиция, способ лечения пролиферативного заболевания и упаковка для продажи, включающие 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, оксалиплатин и 5-фторурацил. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к применению производных 4-пиридилметил-фталазина для терапии рака почки. Кроме того, изобретение относится к применению производного 4-пиридилметилфталазина, обладающего антиангиогенными свойствами, в комбинированной терапии путем введения агентов одновременно, раздельно или последовательно, в особенности для лечения пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью, например раком почки. Настоящее изобретение далее относится к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания; к продаваемой упаковке продукта, включающего такую комбинацию, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения наряду с инструкциями для применения такой комбинации, к способу лечения теплокровных млекопитающих, особенно человека, и улучшенным режимам введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина.
Производные 4-пиридилметилфталазина являются селективными ингибиторами тирозинкиназного рецептора фактора роста сосудистого эпителия (VEGF), и их предварительная обработка, фармацевтические композиции и способы получения таких соединений описаны в заявках WO 00/59509, ЕР 02/04892 и в особенности в патенте US 6258812, которые включены в заявку путем цитирования. Такие соединения уменьшают микроциркуляторную часть сосудистого русла, подавляют пост первичных опухолей и метастазов на животных моделях и применяются для лечения заболеваний, ассоциированных с неконтролируемым ангиогенезом, особенно с опухолевыми заболеваниями (солидными опухолями), такими, как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого, особенно мелкоклеточный рак легкого, и рак предстательной железы.
Неожиданно было найдено, что производные 4-пиридилметилфталазина применимы для терапии карциномы почки, особенно для подавления роста метастазов карциномы почки. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения карциномы почки у пациента, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина. В частности, настоящее изобретение имеет отношение к способу подавления роста метастазов у пациента с карциномой почки, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина.
На всем протяжении настоящего изобретения производным 4-пиридилметил-фталазина является, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль. Исследования на людях показали, что 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин хорошо переносится и снижает проницаемость опухолевой сосудистой системы. Понятно, что последующие ссылки на 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин подразумевают включение его фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение имеет также отношение к применению производного 4-пиридилметилфталазина в производстве фармацевтического препарата для лечения карциномы почки, в особенности метастатической карциномы почки, и фармацевтического препарата для подавления роста метастазов у пациентов с карциномой почки.
Возможности химиотерапии в лечении пролиферативных заболеваний известны специалистам.
Неожиданно было найдено, что противоопухолевый эффект определенной в контексте комбинации, в частности, при лечении пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью, например раком почки, и в особенности метастатическим раком почки, который устойчив к другим химиотерапевтическим средствам, известным как противоопухолевые агенты, выше эффекта лечения, использующего химиотерапию или только производное 4-пиридилметилфталазина.
В предпочтительном варианте по настоящему изобретению химиотерапия включает соединение платины и/или противоопухолевый антиметаболит и необязательно фолиновую кислоту. В конкретном варианте воплощения по настоящему изобретению химиотерапия включает платиновое соединение, 5-фторурацил и фолиновую кислоту. В дальнейшем конкретном варианте воплощения по настоящему изобретению химиотерапия включает платиновое соединение, капецитабин и фолиновую кислоту.
В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению химиотерапия включает ингибитор топоизомеразы I и/или противоопухолевый антиметаболит и необязательно фолиновую кислоту. В конкретном варианте воплощения по изобретению химиотерапия включает ингибитор топоизомеразы I, 5-фторурацил или капецитабин и фолиновую кислоту.
Термин «противоопухолевый антиметаболит» включает, но без ограничения, 5-фторурацил, тегафур, капецитабин, сладрибин, цитарабин, флударабина фосфат, фторуридин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, гидроксимочевину, метотрексат, эдатрексат и соли таких соединений и, кроме того, ZD 1694 (ралтитрекседTM), LY231514 (алимтаTM), LY264618 (ломотрексолTM) и OGT719.
5-Фторурацил может быть получен, например, как описано в патенте US 2802005. Он может применяться по настоящему изобретению как продаваемый, например, под торговой маркой эфудексTM, флурацилTM или фторобластинTM. Тегафур может применяться особенно в форме композиции, как раскрыто в патентах US 5116600 и 5525603. Кроме того, тегафур может быть введен, например, в форме, продаваемой под торговыми марками фторафурTM, ламарTM или неберекTM. Капецитабин может быть введен, например, в форме, раскрываемой в патенте US 5472949, или в форме, продаваемой, например, под торговой маркой кселодаTM. Кладрибин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4760135. Он может быть введен, например, в форме, продаваемой под торговыми марками лейстатинTM или лейстатTM. Цитарабин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 3116282 или в публикации Hessler в J. Org. Chem., 41 (1970) 1828. Он может быть введен, например, в форме, продаваемой под торговыми марками ара-СTM, цитозарTM или удицилTM. Соответствующей солью такого соединения является окфосфат цитарабина (старазидTM), которая может быть получена, как описано в патенте US 4812560. Фосфат флударабина может быть получен, как описано в патенте US 4357324. Он может быть применен как продаваемый под торговой маркой флудараTM. Гемцитабин может быть введен, например, в соответствии с раскрытием патента US 5464826 или в форме, продаваемой, например, под торговой маркой гемзарTM. 6-Меркаптопурин (6-пуринтиол) может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 2933498. Он может применяться как продаваемый, например, под торговой маркой лейкеринTM или пуринетолTM. Гидроксимочевина может быть получена, например, как раскрыто в патенте US 2705727. Метотрексат может быть применен как продаваемый, например, под торговой маркой фолексTM или МТХTM. Эдатрексат может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4369319.
Термин «фолиновая кислота» относится к N-[4-[[(2-амино-5-формил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-6-птеридинил)метил]амино]бензоил-L-глутаминовой кислоте, которая продается, например, под торговой маркой лейковоринTM.
Термин «платиновое соединение», как он использован в контексте, означает карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин. Предпочтительно платиновым соединением является оксалиплатин.
Термин «карбоплатин», как он использован в контексте, относится к противоопухолевому агенту цис-диамин-(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина(II), которая раскрыта в патенте US 4140707 или в публикации R.C.Harrison и др., Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980). Этот препарат может быть введен, например, в форме, продаваемой, к примеру, под торговой маркой карбоплатTM или параплатинTM.
Термин «оксалиплатин», как он использован в контексте, относится к противоопухолевому агенту, известному также как оксалатоплатина, которая раскрыта, например, в патенте US 5716988. Этот препарат может быть введен, например, в форме, описанной в цитированном патенте US или в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой элоксантинTM или 1-ОНРTM.
Термин «цисплатин», как он использован в контексте, относится к противоопухолевому агенту, известному также как цис-диаминдихлорплатина, каковое соединение и его применение в качестве противоопухолевого агента раскрыты, например, в патенте DE 2318020.
Термин «ингибиторы топоизомеразы I», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А1 в заявке WO 99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой камптосарTM. Топотекан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гикамтинTM.
В более широком смысле по изобретению термин «химиотерапия» относится к введению химиотерапевтического агента, выбираемого из группы, которая включает, но без ограничения, ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бифосфонаты, ингибиторы гистондезацетилазы, ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы и трастузумаб.
В одном предпочтительном варианте воплощения изобретения противоопухолевый агент выбирают из группы состоящей из ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов, ингибиторов топоизомеразы II, агентов, активных в отношении микротрубочек, в частности, дискодермолида, ингибиторов протеинкиназы С, в частности, производных стауроспорина, агонистов гонадорелина, антиандрогенов, бисфосфанатов, в частности, памидроновой или золедроновой кислоты, и трастузумаба. Другое предпочтительное воплощение по настоящему изобретению имеет отношение к комбинации 4-пиридилметилфталазинового антиангиогенного агента, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина, и дискодермолида.
Термин ингибиторы ароматазы, как он использован в контексте, относится к соединениям, которые подавляют продукцию эстрогенов, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но без ограничения, стероиды, особенно экземестан и форместан и, в частности, нестероидные соединения, особенно аминоглутетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и главным образом летрозол. Экземестан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аромазинTM. Форместан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой лентаронTM. Фадрозол может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой афемаTM. Анастрозол может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аримидексTM. Летрозол может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фемараTM или фемарTM. Аминоглутетимид может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ориметенTM.
Комбинация по изобретению, включающая противоопухолевый агент, который является ингибитором ароматазы, особенно полезна для лечения опухолей молочной железы с положительными рецепторами гормонов.
Термин «антиэстрогены», как он использован в контексте, относится к соединениям, которые противодействуют эффекту эстрогенов на уровне эстрогенных рецепторов. Термин включает, но без ограничения, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен, гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой нолвадексTM. Гидрохлорид ралоксифена может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой эвиста™. Фулвестрант может быть в лекарственной форме, которая раскрыта в патенте US 4659516, или может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фаслодексTM.
Термин «ингибиторы топоизомеразы II», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, антрациклины - доксорубицин (включая липосомальную лекарственную форму, например целиксTM), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны - митоксантрон и изоксантрон и подофиллотоксины - этопозид и тенипозид. Этопозид может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой этофосTM. Тенипозид может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой VM 26-бристолTM. Доксорубицин может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой адрибластинTM. Эпирубицин может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фарморубицинTM. Идарубицин может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой заведосTM. Митоксантрон может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой новантронTM.
Термин «агенты, активные в отношении микротрубочек» относится к агентам, стабилизирующим микротрубочки, и агентам, дестабилизирующим микротрубочки, выбираемым из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, элеутеробина, алкалоидов винка, например, винбластина, особенно сульфата винбластина, винкристина, особенно сульфата винкристина, и винорелбина и дискодермолида. Сульфат винбластина может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой винбластин R.P.TM. Сульфат винкристина может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фармистинTM.
Дискодермолид может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4939168 и 561848, выданным Harbor Branch Oceanographic Institute, или химическим синтезом, как описано, например, в заявках GB 2280677, WO 98/24429 и патентах US 5789605 и 6031133, которые включены в изобретение путем цитирования.
Термин «ингибиторы протеинкиназы С» относится, в частности, к производным стауроспорина и предпочтительно к тем, которые раскрыты в патенте US 5093330. Такие соединения могут быть введены в форме, раскрытой в заявке WO 99/48896.
Термин «антиангиогенные соединения», как он использован в контексте, относится к талидомиду (таломидTM) и SU5416.
Термин «агонист гонадорелина», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерелин раскрыт в патенте US 4100274 и может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой золадексTM. Абареликс может быть в лекарственной форме, например, раскрытой в патенте US 5843901.
Термин «антиэстрогены», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, бикалутамид (казодексTM), который может быть в лекарственной форме, например, раскрытой в патенте US 4636505.
Термин «бифосфонаты», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой дидронелTM. Клодроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бонефосTM. Тилудроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой скелидTM. Памидроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой аредияTM. Алендроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой фосамаксTM. Ибандроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бондранатTM. Ризедроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой актонелTM. Золедроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой зометаTM.
Термин «ингибиторы гистондезацетилазы», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, MS275, SAHA, FK228 (прежде FR901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в заявке WO 02/22577, в частности, NVP-LAQ824 или его лактатная соль.
Термин «ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, соединения, раскрытые в патенте US 5461076.
Трастузумаб может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой герцептинTM.
Структура активных агентов, идентифицированных кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, может быть взята из современного издания стандартного руководства "The Merck Index" или из базы данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в изобретение путем цитирования.
Настоящее изобретение относится далее к «комбинированным препаратам», включающим (а) 4-пиридилметилфталазиновое производное с антиангиогенными свойствами, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин, и (б) один или несколько противоопухолевых агентов, в частности, оксалиплатин, фолиновую кислоту и 5-фторурацил. Термин «комбинированный препарат», как он использован в контексте, определяет особенно «набор частей» в том смысле, что компоненты (а) и (б) комбинации, как определено выше, могут дозироваться независимо или с помощью различных заданных комбинаций с отличающимися количествами компонентов (а) и (б) комбинации, т.е. одновременно или в разное время. Части набора могут затем вводиться, например, одновременно или хронологически дифференцированно, то есть в разное время и с равными или разными промежутками для каждой части набора. Таким образом, настоящее изобретение включает далее коммерческую упаковку, включающую 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль в форме, соответствующей пероральному введению, и инструкции по введению 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли, когда пациент подвергается химиотерапии, направленной на заболевание солидной опухолью.
Настоящее изобретение относится также к применению комбинации по изобретению при лечении пролиферативного заболевания и при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Комбинированная терапия по изобретению особенно полезна для лечения заболеваний солидными опухолями. Термин «заболевания солидными опухолями» означает главным образом рак почки, рак молочной железы, рак яичников, рак ободочной кишки, например, прогрессирующий колоректальный рак и особенно рак желудочно-кишечного тракта, как, например, рак желудка, рак шейки матки, рак легкого, в особенности мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, саркому Капоши, карциноидные опухоли и карциноидный синдром. Настоящая комбинация подавляет рост солидных опухолей и нетвердых опухолей и пригодна также для предупреждения метастатического роста этих опухолей.
Термин «карциноидная опухоль», как он использован в контексте, относится к нейроэндокринной опухоли, возникающей из энтерохромаффинных клеток, каковые клетки распространяются главным образом через кишечник и главные бронхи. Пептиды, синтезируемые в карциноидных клетках, содержат 5-гидрокситриптамин и 5-гидрокситриптофан.
Термин «карциноидный синдром», как он использован в контексте, относится к заболеванию, в особенности к обнаружению прогрессирующего заболевания, синдромы которого включают внезапное покраснение кожи лица и шеи, диарею и пальпируемую массу в брюшной полости или увеличение печени. При упомянутом заболевании концентрация 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче обычно непосредственно связана с объемом опухоли и коррелирует с возможностью выживания. Уровень 5-HIAA >8 мг/24 ч является чувствительным контролем в 75% всех случаев карциноидного синдрома. Другим индикатором синдрома является повышенный уровень серотонина в плазме, в частности, уровень серотонина в плазме выше, чем примерно 250, особенно 350 нг/мл.
Термин «метастатический рост», как он использован в контексте, включает метастатическое распространение и рост и развитие микрометастазов в других органах у онкологических пациентов.
Будет понятно, что ссылки на компоненты (а) и (б) комбинации означают также, что включены фармацевтически приемлемые соли соединений.
Комбинация, которая включает (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, известный в химиотерапии, и (б) производное 4-пиридилметилфталазина, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.
Природа пролиферативных заболеваний является многофакторной. При некоторых обстоятельствах могут быть объединены препараты с различным механизмом действия. Однако, как раз при сложившихся обстоятельствах, какая-либо комбинация препаратов, имеющих различный тип действия, не обязательно приводит к благоприятным эффектам.
Еще более неожиданным является экспериментальное обнаружение того факта, что введение in vivo комбинации по изобретению приводит не только к благотворному эффекту, особенно к синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении замедления, остановки или обратимости развития новообразования, но также и к дальнейшим неожиданным благотворным эффектам, например, меньшему количеству побочных действий, улучшенному качеству жизни и сниженной смертности и заболеваемости по сравнению с монотерапией, в которой используют только один из фармацевтически активных ингредиентов, применяемых в комбинации по изобретению.
Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, используемых в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подвергающегося терапии и его тяжести. Таким образом, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с разнообразными факторами, включая путь введения и состояние функций почек и печени пациента. Терапевт, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество одного активного ингредиента, необходимое для того, чтобы предотвратить, противодействовать или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в пределах диапазона, который обеспечивает эффективность без токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов к намеченным участкам.
Для определения активной дозы антиангиогенного агента - 4-пиридилметил-фталазина - применимой к пациентам и, в частности, применимой к индивидуальному пациенту, при монотерапии или комбинированной терапии могут быть использованы два биомаркера, динамическое контрастное усиление магнитно-резонансного изображения (DCE-MRI) и уровень фактора роста сосудистого эпителия (VEGF) в плазме наряду с данными длительности воздействия, безопасности и опухолевой реакции. С этой целью пациент получает, например, продолжительную ежедневную дозу, например, 50, 150, 300, 500, 750, 1000, 1500 или 2000 мг 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина. Образцы для фармакокинетики (РК) берут перед дозированием и в дни 1, 15 и 28. Исследование по DCE-MRI, которое отражает изменение в опухолевой перфузии и наличии кровеносных сосудов, осуществляют относительно базисной линии в день 2 и день 28. Для всех оцениваемых сканов MRI контрастное усиление для всей опухоли может быть определено путем расчета константы двунаправленного переноса (Ki) и выражено как процент от Ki базисной линии для оценки в день 2 и 28. Уровень VEGF, проангиогенного фактора, в плазме, продуцируемого клетками опухоли, отражает гипоксический статус опухоли, и пробы отбирают относительно базисной линии и в дни 1, 8, 15, 22 и 28. Существует значимая взаимосвязь между процентом Ki базисной линии и повышением дозы антиангиогенного 4-пиридилметилфталазина, продолжительностью его действия и его концентрацией в плазме, как определено ранговой корреляцией по Spearman. Более того, значимая взаимосвязь существует между процентным снижением Ki и изменением объема при заболевании печени в конце цикла 2, определяемого по изменению суммы всех измеряемых поражений печени (двумерный продукт). Пациенты с непрогрессирующим заболеванием имеют значительно большее снижение в значении Ki. С непрогрессирующим заболеванием ассоциируется 50-60% снижение в значении Ki.
Как правило, при терапии карциномы почки производное 4-пиридилметил-фталазина может даваться на непрерывной основе, например, ежедневно. Для 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина ежедневная пероральная доза в диапазоне 300-4000 мг, например, в диапазоне от 300 мг/день до 2000 мг/день или 300 мг/день до 1000 мг/день, в особенности 300, 500, 750, 1000, 1500 или 2000 мг/день рассматривается как фармацевтически эффективная доза. Однако другие схемы введения, очевидно, также являются эффективными и включены в объем по настоящему изобретению. Когда 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли, то вводят эквивалентное количество свободного основания (т.е. один эквивалент на количества, приведенные выше).
В комбинации по изобретению производное 4-пиридилметилфталазина, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль могут даваться на непрерывной основе, например, ежедневно в течение и после химиотерапии. Предполагается ежедневная пероральная доза в диапазоне от 500 мг до 4000 мг, например, в диапазоне от 500 мг/день до 2000 мг/день, в особенности 1000, 1500 или 2000 мг/день. Однако другие схемы введения также включены в объем по настоящему изобретению. Когда производное 4-пиридилметил-фталазина, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в форме соли, описанные выше диапазоны ежедневных пероральных доз корректируют таким образом, чтобы было введено эквивалентное количество свободного основания.
Когда компоненты комбинации, используемые в комбинации по изобретению, применяются в форме, в которой они продаются в качестве единственных препаратов, их дозирование и тип введения может происходить в соответствии с информацией, предусмотренной на вкладыше в упаковке соответствующего продаваемого препарата, чтобы привести к полезному воздействию, описанному в контексте, если в нем не упомянуто иначе.
Химиотерапию, как правило, проводят в соответствии с установленным режимом введения. Такие режимы введения, например, режим, предложенный deGramont для колоректального рака, известны специалистам. В конкретном варианте воплощения химиотерапия включает введение оксалиплатина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила согласно установленному режиму введения, такому как те, которые известны специалистам. Особенно полезным является конкретный химиотерапевтический режим, при котором 85 мг/м2 оксалиплатина вводят в день 1, 200 мг/м2 фолиновой кислоты вводят в виде двухчасовой инфузии в дни 1 и 2, 5-фторурацил вводят болюсно в дозе 400 мг/м2, затем 600 мг/м2 через 22 ч в первый и второй дни каждые 14 дней.
5-фторурацил может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 50 до 1000 мг/м2 день, например, 500 мг/м2 день.
Капецитабин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 1000 мг/м2 день.
Гидрохлорид гемцитабина может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от 10 до примерно 1000 мг/неделю.
Метотрексат может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 5 до 500 мг/м2 день.
ZD 1694 (ралтитрекседTM) может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 2,0 до 4,0 мг/м2, например 3,5 мг/м2, каждые 3 недели в виде 15-минутной инфузии.
Карбоплатин может быть введен внутривенно человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 100 до 400 мг/м2, например, 200 мг/м2 поверхности тела, примерно каждые 4-6 недель.
Оксалиплатин может быть введен внутривенно человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 135 мг/м2, например, 45 или 85 мг/м2 поверхности тела, примерно каждые 2-3 недели.
Цисплатин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 100 мг/м2 примерно каждые 3 недели.
Топотекан может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1 до 5 мг/м2 день.
Иринотекан может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 50 до 350 мг/м2 день.
Фадрозол может быть введен перорально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,5 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день.
Экземестан может быть введен перорально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 5 до примерно 200 мг/день, предпочтительно от примерно 10 до примерно 25 мг/день, или парентерально от примерно 50 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 100 до примерно 250 мг/день. Если препарат будет вводиться в отдельной фармацевтической композиции, он может быть введен в форме, раскрытой в патенте GB 2177700.
Форместан может быть введен парентерально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 100 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 250 до примерно 300 мг/день.
Анастрозол может быть введен перорально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,25 до примерно 20 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,5 мг/день.
Аминоглутетимид может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 200 до 500 мг/день.
Тамоксифен может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 40 мг/день.
Винбластин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1,5 до 10 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/м2 день.
Сульфат винкристина может быть введен парентерально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,0255 до 0,05 мг/кг в неделю.
Винорелбин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 50 мг/м2 день.
Фосфат этопозида может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 115 мг/м2 день, например, 56,8 или 113,6 мг/м2 день.
Тенипозид может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 75 до 150 мг, примерно каждые две недели.
Доксорубицин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 100 мг/м2 день, например, 25 или 50 мг/м2 день.
Эпирубицин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 200 мг/м2 день.
Идарубицин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,5 до 50 мг/м2 день.
Митоксантрон может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 2,5 до 25 мг/м2 день.
Паклитаксел может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 50 до 300 мг/м2 день.
Алендроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 5 до 10 мг/день.
Клодроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 750 до 1500 мг/день.
Этидроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 200 до 400 мг/день.
Ибандроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1 до 4 мг, каждые 3-4 недели.
Ризедроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 20 до 30 мг/день.
Памидроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 15 до 90 мг, каждые 3-4 недели.
Тилудроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 200 до 400 мг/день.
Трастузумаб может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1 до 4 мг/м2 в неделю.
Бикалутамид может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 50 мг/м2 день.
Один объект по данному изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей количество, включая комбинацию по изобретению, которое совместно терапевтически эффективно против пролиферативного заболевания. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим или раздельно в одной объединенной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может быть также определенной комбинацией.
Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов (а) и (б) комбинации и для введения в определенной комбинации, т.е. одиночные галеновые композиции, включающие по меньшей мере два компонента (а) и (б) комбинации, в соответствии с изобретением могут быть приготовлены известным по сути способом и пригодны для энтерального такого, как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодны для энтерального или парентерального применения.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального ведения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах таких, как таблетки с нанесенным сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают известным по сути способом, например, с помощью методик обычного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержимое компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы необязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества стандартных доз.
Дальнейший аспект по настоящему изобретению относится к применению улучшенных режимов введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли при лечении пациентов, страдающих заболеваниями солидными опухолями, включая, например, рак почки. В соответствии с одним режимом по изобретению 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно два раза в день или более, например, два или три раза в день, в сниженных количествах по сравнению с уже известными ежедневными режимами введения. Альтернативно настоящее изобретение охватывает терапевтический режим, при котором 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят ежедневно один раз в день при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе 1200 мг/день до 1300 мг/день, в особенности 1250 мг/день. Дозовые режимы по изобретению снижают токсические эффекты 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина и улучшают эффективность лечения, позволяя поддерживать эффективный уровень препарата, например, выше примерно 1 мкМ, в течение более длительного периода времени.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина пациенту, который включает введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме ежедневно дважды в день.
Альтернативно настоящее изобретение относится к способу введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина пациенту, который включает введение 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме ежедневно один раз в день при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе 1200 мг/день до 1300 мг/день такой, как 1250 мг/день.
Изобретение далее относится к способу лечения заболевания солидной опухолью у пациента, включающему введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме дважды в день ежедневно или альтернативно по схеме один раз в день ежедневно.
1-(4-Хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин особенно полезен для подавления роста метастазов злокачественной опухоли. Следовательно, настоящее изобретение относится далее к способу подавления роста метастазов у пациента со злокачественной опухолью, особенно с солидной злокачественной опухолью, который включает введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме дважды в день ежедневно. Альтернативно настоящее изобретение относится далее к способу подавления роста метастазов у пациента со злокачественной опухолью, особенно с солидной злокачественной опухолью, который включает введение фармацевтически эффективного количества эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме один раз в день ежедневно при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе 1200 мг/день до 1300 мг/день такой, как 1250 мг/день.
В соответствии с одним аспектом по настоящему изобретению 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин дают один ежедневно дважды в день на продолжительной основе или в ходе и после других видов терапии, например химиотерапии. Ежедневное пероральное введение количества, находящегося в диапазоне от 300 мг до 4000 мг, например, в диапазоне от 300 мг/день до 2000 мг/день или 300 мг/день до 1000 мг/день, в особенности 300, 500, 750, 1000, 1500 или 2000 мг/день, разделенное на две дозы, рассматривается как фармацевтически эффективное количество в режиме дважды в день ежедневно. Дозу 1000 мг/день дают как две дозы по 500 мг с разницей 6-12 ч, например, с разницей около 8 ч, а дозу 2000 мг/день вводят как две дозы по 1000 мг с разницей 6-8 ч, например, с разницей около 12 ч.
В альтернативном режиме ежедневно один раз в день дозу, находящуюся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, особенно дозу 1200 мг/день до 1300 мг/день такую, как 1250 мг/день, вводят один раз на промежуток времени около 24 ч.
Когда 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в виде (фармацевтически приемлемой соли, то вводят эквивалентное количество свободного основания (т.е. один эквивалент на количества, описанные выше). При этом применении подразумевается, что ссылка на 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазин включает его фармацевтически приемлемую соль.
Различные аспекты по настоящему изобретению могут быть свободно объединены один с другим. Например, пациент со злокачественной опухолью почки или пациент с другим видом опухоли могут подвергаться терапии путем введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина на ежедневной основе или дважды в день ежедневно. Улучшенные режимы введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазина могут применяться в монотерапии или в комбинированной терапии, другими словами, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят один или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В качестве комбинированной терапии его вводят на ежедневной основе один раз или два раза в день, а любой другой терапевтический агент или терапевтические агенты вводят в соответствии с установленным для них режимом введения.
Пример 1
Пятнадцать пациентов с гистологически подтвержденным метастатическим колоректальным раком, из которых семь ранее получали адъювантную химиотерапию, лечили сочетанием 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина с химиотерапевтическим режимом. Химиотерапевтический режим состоял из 85 мг/м2 оксалиплатина в день 1, 200 мг/м2 фолиновой кислоты, введенных в виде двухчасовой инфузии в дни 1 и 2, и 5-фторурацила, введенного в виде болюса в дозе 400 мг/м2, затем 600 мг/м2 через 22 ч в дни 1 и 2. Химиотерапевтический режим назначается каждые 14 дней. 1-(4-Хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят непрерывно в виде однократной ежедневной дозы 500 мг/день, 1000 мг/день или 2000 мг/день. Лечение хорошо переносимо. Фармакокинетика оксалиплатина не изменяется совместным введением с 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазином. Стабильные заболевания наблюдались у 2 пациентов, слабые реакции у 3 пациентов и частичные реакции у 8 пациентов.
Пример 2
Десять пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, из которых шесть ранее получали биотерапию, подвергали действию 300, 750 или 1000 мг/день 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина, вводимого перорально один раз в день. У семи из десяти пациентов сохранялось стабильное заболевание с медианой в течение 3 месяцев.
Пример 3
Пациентам с гистологически подтвержденными развитыми солидными опухолями, поддающимися измерению, вводили перорально 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин ежедневно дважды в день, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Последующие контингента пациентов (3 оцениваемых при каждой дозе) подвергали терапии общими ежедневными дозами 300 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг, которые были разделены на две отдельные дозы, вводимые с интервалом 8 ч. Мониторинг пациентов проводили с помощью динамического контрастного усиления магнитно-резонансного изображения (DCE-MRI) опухолей, чтобы обеспечить измерение константы двунаправленного переноса (Ki) перед лечением, в день 2 и после каждого 28-дневного цикла. Кроме того, объем опухоли измеряли с помощью магнитно-резонансного изображения каждые 28 дней, и полные фармакокинетические профили получали в дни 1 и 28. Лечение было хорошо переносимым без нежелательных побочных эффектов (SAEs), связанных с препаратом. Следующие виды токсичности обнаружены среди пациентов, которым вводили ежедневные дозы 300 мг, 500 мг и 1000 мг: временные повышения 3 степени трансаминаз печени (2 пациента), сонливость 1 степени (1 пациент), головокружение 2 степени (4 пациента). С помощью DCE-MRI обнаружены следующие уменьшения опухоли при сравнении с базисной линией (медиана уменьшения в дни 2-28) соответственно для 300 мг - 68,3%, для 500 мг - 72,98%. Фармакокинетическое исследование дало среднее значение минимальной концентрации Смин (нг/мл) и площади под кривой AUC (время, ч - концентрация, нг/мл) соответственно для 300 мг - 7,7, 82; для 500 мг - 4,3, 46; для 1000 мг - 27, 370. Данные исследования свидетельствуют о биологическом эффекте снижения опухолевой перфузии/сосудистой проницаемости и замедлении опухолевого роста.
Пример 4
Пациентам с гистологически подтвержденными развитыми солидными опухолями, поддающимися измерению, вводили перорально 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин ежедневно один раз в день, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Последующие контингента пациентов (3 оцениваемых при каждой дозе) подвергали терапии общими ежедневными дозами 50 мг, 150 мг, 300 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1200 мг, 1500 мг и 2000 мг, которые вводили в виде однократной ежедневной дозы. Полный фармакокинетический (РК) отбор проб проводили перед дозированием и в дни 1, 15 и 28. Исследование по DCE-MRI, которое отражает изменение в опухолевой перфузии и проницаемости кровеносных сосудов, осуществляли относительно базисной линии в день 2 и день 28. Для всех оцениваемых сканов MRI контрастное усиление для всей опухоли определяли путем расчета константы двунаправленного переноса (Ki). Уровень в плазме VEGF, проангиогенного фактора, продуцируемого клетками опухоли и отражающего гипоксический статус опухоли, определяли относительно базисной линии и в дни 1, 8, 15, 22 и 28. Из общего количества в 76 пациентов от двух исследований, проводившихся по фазе I, 22 пациента с колоректальным раком и метастазами в печень оценивали по анализу DCE-MRI, и 63 пациента с распространенными злокачественными опухолями оценивали по анализу VEGF в плазме и фармакокинетическому анализу. Используя критерии ответа Юго-Западной онкологической группы (SWOG), не прогрессирующее заболевание характеризовали как стабильное заболевание в течение 2 месяцев или более.
1-(4-Хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин быстро абсорбируется (Тмакс 1-2,5 ч). При гомеостазе, который достигался на день 15, системное воздействие (отражаемое AUC) было снижено на 30% по сравнению с днем 1. Пропорциональное дозе усиление воздействия наблюдали до дозы 1000 мг/день. Конечное время полувыведения составило 3-6 ч. Никакой дозолимитирующей токсичности не наблюдали до 2000 мг/день. Существует взаимосвязь между процентным значением Ki базисной линии в дни 2 и 28, повышением дозы (день 2: р=0,01; день 28: р=0,0003), воздействием (AUC; день 2: р<0,0001; день 28: р=0,003) и концентрацией в плазме (Смин; день 2: р=0,0003; день 28: р<0,0001), как определено ранговой корреляцией по Spearman. Кроме того, взаимосвязь существует между процентным снижением Ki в дни 2 и 28 и изменением размера метастазов в печени (день 2: р=0,004; день 28: р=0,0001) в конце дня 56, как определено по изменению суммы всех измеряемых поражений печени (двумерный продукт). У пациентов с непрогрессирующим заболеванием было значительно большее снижение в значении Ki (день 2: р=0,004; день 28: р=0,006). Уменьшение значения Ki на 50-60% ассоциируется с непрогрессирующим заболеванием. Воздействие, основанное на модели воздействие-ответ, составило приблизительно 114 ч/мкМ. С учетом изменчивости показателей фармакокинетики доза при нижнем пределе (95% доверительный интервал) воздействия 114 ч/мкМ должна была быть оптимальной дозой, и, следовательно, ежедневная доза 1250 мг рекомендуется в качестве биологически активной дозы. Поддерживающим выбранную биологически активную дозу является резкое повышение уровня VEGF в плазме у пациентов с непрогрессирующим заболеванием. У отвечающих на лечение пациентов, которые получали дозы более 1000 мг/день, повышение в плазме количества VEGF достигало пятикратных уровней в течение первых 28 дней лечения.
Claims (7)
1. Комбинация для лечения пролиферативного заболевания, которая включает 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, оксалиплатин и 5-фторурацил, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективных количествах, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения.
2. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного заболевания, включающая 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, оксалиплатин и 5-фторурацил в терапевтически эффективных количествах, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ лечения пролиферативного заболевания у пациента, который включает введение ему терапевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с оксалиплатином и 5-фторурацилом, причем пациенту ежедневно вводится 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин в дозе от 500 мг/день до 2000 мг/день или эквивалентное количество его соли.
4. Способ по п.3, где вводится 500, 1000, 1500 или 2000 мг/день 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или эквивалентное количество его соли.
5. Способ по п.4, где пролиферативным заболеванием является заболевание солидной опухолью.
6. Способ по п.5, где заболевание солидной опухолью является колоректальным раком.
7. Упаковка для продажи, включающая 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазин или его фармацевтически приемлемую соль в форме, пригодной для перорального введения, оксалиплатин и 5-фторурацил, и инструкции по их введению.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31869401P | 2001-09-12 | 2001-09-12 | |
| US33102501P | 2001-09-12 | 2001-09-12 | |
| US60/331,025 | 2001-09-12 | ||
| US60/318,694 | 2001-09-12 | ||
| US60/322,044 | 2001-09-14 | ||
| US38816302P | 2002-06-12 | 2002-06-12 | |
| US60/388,163 | 2002-06-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004111287A RU2004111287A (ru) | 2005-03-10 |
| RU2320344C2 true RU2320344C2 (ru) | 2008-03-27 |
Family
ID=35364426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004111287/15A RU2320344C2 (ru) | 2001-09-12 | 2002-09-11 | Применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2320344C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2489150C1 (ru) * | 2012-05-21 | 2013-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ адъювантного лечения колоректального рака |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2297219C2 (ru) * | 2005-04-04 | 2007-04-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России (ГОУ ВПО АГМУ МЗ РФ) | Способ лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035958A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Novartis Ag | Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity |
-
2002
- 2002-09-11 RU RU2004111287/15A patent/RU2320344C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035958A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Novartis Ag | Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DREVS J., HOFMANN I., WOOD J. et al. Effects of PTK-787/ZK-222584, a specific inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, on primary tumor, metastasis, vessel density, and blood flow in a murine renal cell carcinoma model. Cancer Res., 2000 Sep 1; 60(17):4819-24 (реферат) [найдено 14.06.2006] Найдено из Интернет: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, с.11. Приоритеты: Пункты 1-2 от 11.09.2002. Пункты 3-7 от 12.09.2001. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2489150C1 (ru) * | 2012-05-21 | 2013-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ адъювантного лечения колоректального рака |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004111287A (ru) | 2005-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12102613B2 (en) | Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms | |
| EP2676664B1 (en) | Potentiator of antitumor activity of chemotherapeutic agent | |
| CN104116738A (zh) | 癌症的治疗 | |
| JP2012515184A (ja) | 大腸がんの治療方法 | |
| US20090298791A1 (en) | Combinations comprising epothilones and antimetabolites | |
| JP2016523858A (ja) | がんを治療するためのｂｔｋ阻害剤とフルオロウラシルとの併用 | |
| JP2014513705A (ja) | 進行性固形腫瘍の治療方法 | |
| US20090196871A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| RU2469721C2 (ru) | Комбинация, включающая комплексон железа и противоопухолевый агент, и ее применение | |
| RU2320344C2 (ru) | Применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака | |
| AU2002342678A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| JP2023509191A (ja) | 癌を治療するための組み合わせ療法 | |
| CN113509475A (zh) | Bcl-2/bcl-xl抑制剂的组合及相关用途 | |
| EP1712234A1 (en) | Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Cancer Treatment | |
| NZ552119A (en) | Use of a 4-pyridylmethylphthalazines for renal cancer treatment | |
| ZA200401184B (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment. | |
| US20030139430A1 (en) | Use of organic compounds | |
| WO2024231875A1 (en) | Hpk1 inhibitor for use in the treatment of cancer | |
| CN119816307A (zh) | 包含flt3抑制剂的癌症组合疗法 | |
| UA78969C2 (en) | 4-pyridylmethyl-phthalazine anti-angiogenesis agents combined with platinum compound and/or antitumor metabolite, pharmaceutical composition for treating proliferation-associated diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100912 |