RU2387635C1 - Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре - Google Patents
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре Download PDFInfo
- Publication number
- RU2387635C1 RU2387635C1 RU2008133137/04A RU2008133137A RU2387635C1 RU 2387635 C1 RU2387635 C1 RU 2387635C1 RU 2008133137/04 A RU2008133137/04 A RU 2008133137/04A RU 2008133137 A RU2008133137 A RU 2008133137A RU 2387635 C1 RU2387635 C1 RU 2387635C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- fluorinated
- naphthoquinone
- cancer cells
- culture
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 125000000182 1,4-naphthoquinonyl group Chemical class C1(C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)*)=O 0.000 title claims abstract 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 150000000191 1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 description 4
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ODOWBQJUWIEMDS-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexafluoronaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(F)=C(F)C(=O)C2=C1F ODOWBQJUWIEMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTQXACZULRWFPY-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,7,8-pentafluoro-3-methylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C)=C(F)C(=O)C2=C1F XTQXACZULRWFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 3
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- -1 0.094 g (1.68 mmol) Chemical compound 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MAASHDQFQDDECQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2-hydroxyethylthio)naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(SCCO)=C(SCCO)C(=O)C2=C1 MAASHDQFQDDECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCGKVQDBGHKRB-UHFFFAOYSA-N 2,8-bis(butylamino)-3,5,6,7-tetrafluoronaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(NCCCC)=C2C(=O)C(NCCCC)=C(F)C(=O)C2=C1F SRCGKVQDBGHKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNVCVBQKNGSQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-3,5,6,7,8-pentafluoronaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(NCC)=C(F)C(=O)C2=C1F AWNVCVBQKNGSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLXFGIKXOIRJE-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-3,5,6,7,8-pentafluoronaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(NC(C)(C)C)=C(F)C(=O)C2=C1F ODLXFGIKXOIRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFZTHGRYHZHKJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrafluoro-2,3-dimethoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C1F RWFZTHGRYHZHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJBNEFEIDZZCN-UHFFFAOYSA-N 7-aminoquinoline-5,8-dione Chemical class C1=CN=C2C(=O)C(N)=CC(=O)C2=C1 QHJBNEFEIDZZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- CUPFSRUOCULQSY-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5,8-dione Chemical class N1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 CUPFSRUOCULQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N quinoline-5,8-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=N1 NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к средству, представляющему собой фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (I), обладающему цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. Предложенные соединения могут найти применение в медицине как основа для разработки лекарственных форм препаратов, используемых для терапии злокачественных новообразований. В общей формуле (I) ! 1) R1=NHC(CH3)3, R2, R3=F; 2) R1=NHCH2CH2SCH3, R2, R3=F; 3) R1=N(СН2СН)2, R2, R3=F; 4) R1=N(CH2CH2)2O, R2, R3=F; 5) R1=NHCH2CH2CH2CH3, R2, R3=F; 6) R1=NHC6H5, R3=F; 7) R1=N(СН3)CH2CH2OH, R2, R3=F; 8) R1, R3=NHCH2CH2CH2CH3, R2=F; 9) R1=N(CH2CH2OH)2, R2, R3=F; 10) R1=NHC6H5, R2=СН3, R3=F; 11) R1=ОСН3, R2, R3=F; 12) R1=NH(CH2)2SS(CH2)2HN(2-пентафтор-1,4-нафтохинонил), R2, R3=F; 13) R1=NHC2H5, R2, R3=F; 14) R1=N+C5H5, R2=О-, R3=F; 15) R1=NHCH2CH2OH, R2, R3=F; 16) R1, R2=ОСН3, R3=F. 1 ил., 4 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии и молекулярной биологии, а именно к фторированным производным 1,4-нафтохинона, обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.
Клетки млекопитающих обычно используют обратимое фосфорилирование остатков тирозина в белках для передачи внеклеточного сигнала к внутриклеточным мишеням. Учитывая это, нарушение медиаторов передачи сигнала через фосфорилирование белков, а именно протеинкиназ и фосфатаз, связано с развитием большого числа заболеваний человека, включая раковые заболевания. Известно, что Cdc25A и Cd25B фосфатазы важны для контроля клеточного цикла и активируют циклин-зависимые киназы, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток. Cdc25A и Cd25B фосфатазы человека обладают онкогенными свойствами и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. В связи с этим, они представляют интерес как мишени для антираковых препаратов [Boutros R., Dosier С., Ducommun В. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043]. Среди большого числа различных исследованных соединений только некоторые производные нафтохинона [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs. 2000. V.18, P.149; Pesttell K.Е, Ducruet A.P., Wipf P et al. Oncogene, 2002. V.19. P.6607], и особенно нафтохинон NSC 95397 из National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. PharmacoL, 2002. V.61. P.720] обладают способностью эффективно ингибировать Cdc25A фосфатазу.
Было показано, что пара-нафтохиноны, 7-аминохинолин-5,8-хинон и замещенные изохинолин-5,8-хиноны являются коровыми структурами для синтеза потенциальных ингибиторов Cdc25 фосфатаз; примером таких производных является соединение DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.Е. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720; Wipf P., Joo В., Nguyen Т., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173]. Показано, что производные хинона инактивируют Cdc25B фосфатазу либо по реакции Михаэля, либо за счет окисления каталитически важного остатка цистеина [Brisson М., Nguyen Т., Wipf P. et al, Mol. Pharmocol., 2005. V.68. Р.1810-1820]. Известно, что некоторые замещенные производные хинолин-5,8-хинона по положениям С(2), С(3) и С(4) являются эффективными ингибиторами Cdc25B фосфатазы и роста раковых клеток [Cossy J., Belotti D., Brisson М. et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287]. Коровая структура пара-хинона входит в состав 14 широко используемых в клинике лекарственных препаратов и представляется фундаментальной для синтеза новых потенциальных ингибиторов ферментов, которые являются мишенями в антираковой терапии [Cossy J., Belotti D., Brisson М. et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].
Ближайшим к заявляемым фторированным производным 1,4-нафтохинона - прототипом - является тетрафторированный 2-(2-меркаптоэтанол)-3-метил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-нафтохинон (фторированный-Cpd 5), который обладает более высокой активностью в подавлении роста Нер3В клеток, чем исходный Cpd 5 (Ham W.В. et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Фторированный-Cpd 5 был получен по реакции 2-метил-3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-нафтохинона с 2-меркаптоэтанолом.
Недостатками известного Cpd 5 соединения и его фторированного производного являются их высокая токсичность, поскольку они содержат атомы серы - тиоловые группы, которые легко окисляются (подвергаются окислительному стрессу) с образованием токсичных радикалов.
Технической задачей изобретения является создание менее токсичных фторированных производных 1,4-нафтохинона, обладающих цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре, а также в меньшей степени подверженных реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса.
Поставленная техническая задача достигается предлагаемыми фторированными производными 1,4-нафтохинона общей формулы
Предлагаемые соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона (II) или 2-метилпентафтор-1,4-нафтохинона (III) (для соединения 10) с азот- и кислородцентрированными нуклеофилами и характеризуют данными спектроскопии ЯМР 1Н и 19F, элементного анализа или масс-спектроскопии высокого разрешения.
II R1, R2=F
III R1=CH3, R2=F
исходное соединение, нуклеофил:
1) II, NH2C(СН3)3; 2) II, NH2CH2CH2SCH3; 3) II, NH(СН2СН3)2; 4) II, NH(CH2CH2)2O; 5) II, NH2CH2CH2CH2CH3; 6) II, NH2C6H8; 7) II, NH(СН3)CH2CH2OH; 8) II, NH2CH2CH2CH2CH3; 9) II, N(CH2CH2OH)2; 10) III, NH2C6H5; 11) II, НОСН3; 12) II, NH2(CH2)2SS(CH2)2NH2; 13) II, NH2C2H5; 14) II, NC5H5; 15) II, NH2CH2CH2OH; 16) II, НОСН3.
По сравнению с упомянутым выше прототипом предлагаемые производные 1,4-нафтохинона (при отсутствии атомов серы) в меньшей степени подвергаются реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса, а по сравнению с нефторированными аналогами - благодаря эффекту электроотрицательных атомов фтора. Поэтому они могут быть более перспективными соединениями для направленного подавления развития раковых клеток, синтезирующих в повышенных количествах онкогенные протеинкиназы и фосфатазы.
В таблице 1 представлены заявляемые фторированные производные 1,4-нафтохинона и их структурные формулы. Физико-химические характеристики фторированных производных 1,4-нафтохинона представлены в таблице 2. Характеристики спектров ЯМР 1Н и 19F представлены в таблице 3.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения предлагаемых соединений.
Пример 1.
Получение 2-этиламинопентафтор-1,4-нафтохинона (соединение 13). Смесь 0.07 г (0.556 ммоль) гидробромида этиламина, 0.094 г (1.68 ммоль), KOH и 2 мл диоксана перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, к раствору добавляли 0.1 г (0.38 ммоль) хинона (II) и перемешивали 2 ч при 20°С. Красный осадок отделяли на центрифуге, промывали водой. Получили 0.106 г (97%) указанного хинона. После возгонки при 150°С в вакууме 0.03 мм рт.ст. выход составил 0.095 г (88%), бордовые кристаллы, т.пл. 184-185°С. Найдено, %: С 49.23; Н 1.85; N 4.86. C12H5F5NO2. Вычислено, %: С 49.50; Н 2.08; N 4.81. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 5.3 уш.с. (F3), 24.2 д.д.д, 25.8 д.т.(F5,8), 15.1 д.т., 19.8 д.д.т.(F6,7) (J5,6, J6,7, J7,8 19.7-19.8, J5,7, J5,8, J6,8 10.1-12.1); 1H 1.29 д.т. (СН3), 3.58 м (СН2), 5.39 уш.с. (NH).
Пример 2.
Получение 1-(1,4-дигидро-1,4-диоксо-3-гидрокси-2-тетрафторнафтил)пиридиний бетаина (соединение 14). К раствору 0.20 г (0.75 ммоль) хинона (II) в 3 мл метанола в атмосфере аргона добавляли 0.59 г (7.46 ммоль) пиридина и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, промывали метанолом (3×2 мл) и получили 0.22 г (90%) указанного бетаина, оранжевые кристаллы, т.пл. 317-319°С. Найдено, %: С 55.59; Н 1.55; N 4.29, F 23.51. C15H5F4NO3. Вычислено, %: С 55.74; Н 1.56; N 4.33, F 23.51. Спектр ЯМР, δ/ м.д. (J/Гц): 19F 20.4 д.д.д., 21.9 д.т. (F5,8), 11.4 д.т., 16.5 д.т. (F6,7) (J5,6, J6,7, J7,8 18.7-19.3, J5,7, J5,8, J6,8 8.3-12.8); 1H 8.20 м., 8.60 т.т., 8.80 д.м.
Пример 3
Проводили испытание влияния предлагаемых соединений на рост различных линий раковых клеток в культуре. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 выращивали в среде IMDM, клетки миеломы человека (линия RPMI 6228) выращивали с использованием среды RPMI 1640 с 40 мкг/мл гентамицина и в присутствии 10% эмбриональной бычьей сыворотки производства фирмы "Биолот" в атмосфере с 5% CO2 в 96-луночных планшетах.
Для сравнения относительной активности всех соединений в одинаковых условиях их растворяли в ДМСО в высокой концентрации (10 мг/мл), а затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для получения серии растворов с нужной концентрацией. При использовании клеток аденокарциномы молочной железы после формирования 50-70% монослоя в культуральную среду добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема) и следили за ростом клеточной культуры в течение 3 суток.
При использовании клеток линии миеломы человека, которая является суспензионной культурой, клетки рассевали в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл на лунку, концентрация 2х105 клеток/мл; через 12-24 часа добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 от общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема смеси в лунке).
Действие фторированных производных 1,4-нафтохинона на клетки MCF-7 и RPMI 6228 в культуре и подавление их роста проводили с помощью теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид (МТТ) в формазан (МТТ-тест), который кристаллизуется внутри клетки. Так как у нежизнеспособных клеток ферменты не функционируют и отсутствуют кофакторы этого превращения, они не окрашиваются МТТ. Образовавшийся осадок формазана в жизнеспособных клетках растворяли в изопропаноле и его количество определяли спектрофотометрически по поглощению на длине волны λ=560 нм.
В качестве положительного контроля использовали клетки, которые выращивали в отсутствие фторированных производных 1,4-нафтохинона. Было установлено, что ДМСО в использованной концентрации (1%) заметного влияния на рост раковых клеток не оказывает. Кроме того, установлено, что исследуемые соединения не влияют на окраску клеток в МТТ-тесте, если они добавлены в лунки с клетками непосредственно перед проведением теста.
Для оценки относительной активности всех предлагаемых соединений в подавлении роста раковых клеток были исследованы зависимости количества живых клеток от концентрации этих соединений. В качестве примера на чертеже приведены данные для трех из исследованных соединений. Определение концентрации соединений (C50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток на половину (50%), проводили с помощью МТТ-теста. На чертеже приведены данные для соединения 1 (С-1; 2-трет-бутиламинопентафтор-1,4-нафтохинон), соединения 8 (С-8; 2,8-бис(н-бутиламино)-3,5,6,7-тетрафтор-1,4-нафтохинон) и соединения 16 (С-16; 2,3-диметокситетрафтор-1,4-нафтохинон). Количество живых клеток в контроле (инкубация клеток без соединений) принимали за 100%.
С помощью таких кривых определяли концентрацию соединения (С50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток наполовину. Данные по влиянию заявляемых соединений (ингибирование на 50%, С50) на рост раковых клеток миеломы человека (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7), а также контрольных клеток мышиных фибробластов линии LMTK после инкубации в течение 48 ч приведены в таблице 4.
Из таблицы 4 видно, что предлагаемые соединения подавляют рост раковых клеток миеломы (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7) в культуре при концентрациях 0,1-7,5 мкг/ мл. Большая часть новых фторированных производных 1,4-нафтохинона (соединения 1-7, 9, 13, 15-16) демонстрирует близкие значения С50 (0,1-2,5 мкг/мл) в случае двух типов раковых клеток (RPMI 6228 и MCF-7), в то время как соединения 8, 10 и 12 ингибируют рост этих клеток в более высоких концентрациях (4,0-7,5 мкг/мл), а соединение 11 проявляет существенное различие в ингибировании клеток линии RPMI 6228 (1 мкг/мл) и линии MCF-7 (6,7 мкг/мл).
Фторированные производные 1,4-нафтохинона являются ингибиторами Cdc25A и Cd25B фосфатаз, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. Поскольку модификация киназ должна вести к гибели клеток, фторированные производные 1,4-нафтохинона проявляют цитотоксичность (как и другие известные антираковые препараты) как по отношению к раковым, так и по отношению к нормальным соматическим клеткам млекопитающих. Однако фторированные 1,4-нафтохиноны в большей степени ингибируют именно раковые клетки, а не обычные клетки млекопитающих.
Из таблицы 4 также видно, что подавление роста клеток на 50% с помощью соединений 1, 2, 6 и 8 происходит при концентрациях в 1,8-5,6 раз более низких, чем клеток фибробластов. Есть соединения (5, 7 и 9), которые ингибируют рост раковых клеток двух типов (RPMI 6228 и MCF-7) примерно с одинаковой эффективностью, а подавление роста клеток фибробластов происходит только при концентрациях в 6,9-14 раз более высоких. В то же время два соединения (3 и 4), проявляя приблизительно одинаковый эффект на клетки линий RPMI 6228 и MCF-7 (С50=1,3-2,2 мкг/мл), при высокой концентрации (25 мкг/мл) всего лишь на 10-20% ингибируют рост клеток фибробластов, что свидетельствует о том, что они подавляют рост клеток фибробластов на 50% при концентрациях в более чем 11,4-19,2 раза более высоких, чем в случае раковых клеток. Некоторые соединения (10 и 12) ингибируют рост RPMI 6228 и MCF-7 раковых клеток при относительно высоких концентрациях (4,0-7,5 мкг/мл), но демонстрируют слабое подавление роста клеток фибробластов (на 30-35%) при их высокой концентрации (25 мкг/мл), что также может быть потенциальной основой для их возможного применения в антираковой терапии. Часть новых соединений (11, 13-16) демонстрирует очень сильное различие в действии на раковые клетки линий RPMI 6228 и MCF-7, ингибируя рост RPMI 6228 при концентрациях в 3,8-24 раза более низких, чем MCF-7. В связи с этим отношение величин С50 для клеток фибробластов и клеток раковых линий для этих соединений варьирует от 1 до 25. Полученные данные свидетельствуют о том, что некоторые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона могут оказаться универсальными для подавления раковых клеток различного типа, в то время как другие могут быть более перспективными для специфического воздействия лишь на определенный тип из всего известного многообразия раковых клеток. Таким образом, предлагаемые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона являются эффективными ингибиторами роста раковых клеток и являются потенциально перспективными для их использования в антираковой терапии.
Claims (1)
- Средство, представляющее собой фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы
где 1) R1=NHC(CH3)3, R2, R3=F; 2) R1=NHCH2CH2SCH3, R2, R3=F; 3) R1=N(СН2СН3)2, R2, R3=F; 4) R1=N(CH2CH2)2O, R2, R3=F; 5) R1=NHCH2CH2CН2CH3, R2, R3=F; 6) R1=NHC6H5, R2, R3=F; 7) R1-N(СН3)CH2CH2OH, R2, R3=F; 8) R1, R3=NHCH2CH2CH2CH3, R2=F; 9) R1=N(CH2CH2OH)2, R2, R3=F; 10) R1=NHC6H5, R2=СН3, R3=F; 11) R1=ОСН3, R2, R3=F; 12) R1=NH(CH2)2SS(CH2)2HN(2-пентафтор-1,4-нафтохинонил), R2, R3=F; 13) R1=NHC2H5, R2, R3=F; 14) R1=N+C5H5, R2=О-, R3=F; 15) R1=NHCH2CH2OH, R2, R3=F; 16) R1, R2=ОСН3, R3=F, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008133137/04A RU2387635C1 (ru) | 2008-08-11 | 2008-08-11 | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008133137/04A RU2387635C1 (ru) | 2008-08-11 | 2008-08-11 | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008133137A RU2008133137A (ru) | 2010-02-20 |
| RU2387635C1 true RU2387635C1 (ru) | 2010-04-27 |
Family
ID=42126720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008133137/04A RU2387635C1 (ru) | 2008-08-11 | 2008-08-11 | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2387635C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2443678C1 (ru) * | 2010-10-18 | 2012-02-27 | Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре |
| RU2499789C1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Алкилирующие фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2285521C2 (ru) * | 2000-07-28 | 2006-10-20 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТАЗ cdc25 |
-
2008
- 2008-08-11 RU RU2008133137/04A patent/RU2387635C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2285521C2 (ru) * | 2000-07-28 | 2006-10-20 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТАЗ cdc25 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АХМЕТОВА Н.Е. и др. Ароматические фторпроизводные. XXXIV. Синтез и ультрафиолетовые и инфракрасные спектры полифторированных гидроксипроизводных нафталина. Журнал общей химии, 1968, 38(8), 1874-81. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2443678C1 (ru) * | 2010-10-18 | 2012-02-27 | Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре |
| RU2499789C1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Алкилирующие фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008133137A (ru) | 2010-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2497775A1 (en) | Ferrocene-based compounds and their use as ROS regulating prodrugs | |
| FR2463776A1 (fr) | Compositions comprenant des composes de coordination cis et cis-trans du platine | |
| EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
| AT394725B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitomycin-c-analogen | |
| Tahir et al. | Synthesis, spectroscopic characterization, crystal structure, interaction with DNA, CTAB as well as evaluation of biological potency, docking and molecular dynamics studies of N-(3, 4, 5-trimethoxybenzylidene)-2, 3-dimethylbenzenamine | |
| EP0009882B1 (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for producing the same and antitumor agents comprising the same | |
| Zhou et al. | Synthesis and characterization of planar chiral cyclopalladated ferrocenylimines: DNA/HSA interactions and in vitro cytotoxic activity | |
| Akhmetova et al. | Novel 1, 5, 3-dithiazepanes: three-component synthesis, stereochemistry, and fungicidal activity | |
| US4604241A (en) | 9-desoxo-9-hydroxy-pheophorbide derivatives and alkaline salts thereof | |
| MXPA01010436A (es) | El uso de una membrana celular para la penetracion de derivados bisindol indigoides. | |
| RU2443678C1 (ru) | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре | |
| EP0701554B1 (fr) | Nouveaux composes de structure benzisoselen-azolin et -azine, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| Ruprich et al. | Design, synthesis and biological testing of cyclohexenone derivatives of combretastatin-A4 | |
| Khan et al. | Synthesis, characterization and antibacterial activity of new antimony (III) complexes of some tosyl-sulfonamide derivatives | |
| US4293700A (en) | 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same | |
| SU795469A3 (ru) | Способ получени производныхуРАцилА | |
| Ibrahim | Synthesis of some new chalcone and 4, 5-dihydro-1H-pyrazole derivatives as potential antimicrobial agents | |
| Kadhim et al. | Synthesis and characterization for some new organoselenium compounds depending on 8-hydroxyquinoline | |
| RU2535676C1 (ru) | Фосфорсодержащие фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре | |
| RU2499789C1 (ru) | Алкилирующие фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре | |
| MOHAMMAD et al. | SYNTHESIS, MOLECULAR MODELLING OF CYCLOHEXENONE DERIVATIVES AS TYROSINE KINASE INHIBITORS. | |
| HU180725B (en) | Process for preparing dimeric derivatives of indole-dihydroindole-oxazolidinone-dione derivatives | |
| RU2667906C1 (ru) | Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью | |
| Xiao-Ming et al. | Synthesis and Antifungal Activity of Some Novel (E)-2, 3-Dihydro-3-[(phenylamino) methylene]-4H-1-benzothiopyran-4-ones | |
| Singh et al. | Synthesis and antimicrobial activity of thiosemicarbazide induced hydrazone of 4-oxo-4H-chromene-3-carbaldehyde |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180812 |