RU2420280C2 - Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства - Google Patents
Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2420280C2 RU2420280C2 RU2007143054/15A RU2007143054A RU2420280C2 RU 2420280 C2 RU2420280 C2 RU 2420280C2 RU 2007143054/15 A RU2007143054/15 A RU 2007143054/15A RU 2007143054 A RU2007143054 A RU 2007143054A RU 2420280 C2 RU2420280 C2 RU 2420280C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- biphenyl
- hydrogen atom
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 37
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 29
- -1 carboxy group ester Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 11
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 206010037508 Punctate keratitis Diseases 0.000 claims description 6
- HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUEUPDWIYPIFPM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-7-ethyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=C(CC)C=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 JUEUPDWIYPIFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKMMWYVQPRCZGN-UHFFFAOYSA-N 7-(1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl)-2-ethoxy-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=C(C(C)OC(=O)OC3CCCCC3)C=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 KKMMWYVQPRCZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 6
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024205 superior limbic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGAXBLFJXKFLW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2CCCNC2=C1 CEGAXBLFJXKFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZFGTXFKBGFMX-UHFFFAOYSA-N CC(OCC(O1)=C(C)OC1=O)=O Chemical compound CC(OCC(O1)=C(C)OC1=O)=O UHZFGTXFKBGFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004676 n-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Терапевтическое средство против кератоконъюктивального расстройства представлено соединением, общей формулой (1), или его солью. В приведенной формуле кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; R1 представляет собой карбоксигруппу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, или замещенную или незамещенную алкилкарбонильную группу. ! ! В этой формуле, Х представляет собой или ,. ! Изобретение обеспечивает эффект при лечении кератоконъюктивального расстройства, такого как сухие глаза, язва роговицы, кератит или конъюнктивит. 3 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, такого как сухие глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностная точечная кератопатия, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит, которое в качестве активного ингредиента содержит бифенилметильное производное или его соль.
Уровень техники
Роговица представляет собой прозрачную бессосудистую ткань, имеющую диаметр приблизительно 1 см и толщину около 1 мм, тогда как конъюнктива представляет собой слизистую оболочку, покрывающую поверхность глазного яблока, следующую за границей роговицы и обратной стороной века. Известно, что при повреждении роговицы или слизистой оболочки глаза существенно ухудшается зрительная функция. Кератоконъюнктивальные расстройства, вызванные различными заболеваниями, такими как язва роговицы, кератит, конъюнктивит, сухие глаза и им подобные, могут неблагоприятно влиять на нормальную конфигурацию эпителия роговицы или эпителия слизистой оболочки глаза, и в результате они могут повреждать структуры и функции роговичной стромы и эндотелия роговицы. В настоящее время, в связи с развитием клеточной биологии, были истолкованы факторы, участвующие в пролиферации, миграции, адгезии, распространении, дифференцировке клеток и т.п., и сообщалось, что эти факторы играют важную роль при регенерации кератоконъюнктивальных расстройств (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 46, 738-743 (1992), Ophthalmic Surgery, 5, 719-727(1992)).
С другой стороны, описано, что бифенилметильное производное, которое представляет собой активный ингредиент настоящего изобретения, подавляет действие ангиотензина II и является полезным в качестве терапевтического средства для сердечно-сосудистых заболеваний, таких как повышенное давление и сердечная недостаточность (патент Японии №2709225, патент Японии №2868313, JP-B-5-29351 и др.).
Однако отсутствуют сведения об исследовании фармакологического действия такого бифенилметильного производного при глазных заболеваниях, в частности при кератоконъюнктивальном расстройстве, и, кроме того, отсутствуют предположения относительно того, какой тип бифенилметильных производных, с какой основной химической структурой будет эффективным против кератоконъюнктивального расстройства.
Раскрытие изобретения
Решаемые проблемы
Следовательно, весьма интересной проблемой является исследование соединений, которые обладают эффективностью в качестве терапевтического средства против кератоконъюнктивального расстройства, среди этих многочисленных известных бифенилметильных производных.
Средства решения проблемы
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования влияния бифенилметильных производных при лечении расстройства роговицы и в результате установили, что бифенилметильное производное, имеющее специфическую химическую структуру основания, обладает превосходным улучшающим эффектом при расстройстве роговицы в испытании терапевтического эффекта с применением моделей расстройства роговицы, и, таким образом, было выполнено настоящее изобретение.
Следовательно, настоящее изобретение относится к:
(1) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль:
(в которой Х 
означает 
,
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо,
R1 означает карбоксильную группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо, и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или замещенную или незамещенную алкилкарбонильную группу);
(2) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства в соответствии с указанным выше (1), где в общей формуле (1),
Х представляет собой ,
кольцо Y означает
R1 представляет собой карбоксильную группу,
R4 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу или алкильную группу,
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу, и
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу или карбоксигруппу или ее сложный эфир;
(3) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (2), где в общей формуле (1),
X представляет собой ,
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбоксигруппу или
R4 представляет собой алкоксигруппу или алкильную группу,
R5 означает атом галогена или гидроксиалкильную группу,
R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу или карбоксигруппу или ее сложный эфир;
(4) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (2), где в общей формуле (1),
Х представляет собой ,
кольцо Y означает
R1 представляет собой и
R4 представляет собой алкильную группу;
(5) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (2), где в общей формуле (1),
Х представляет собой ,
кольцо Y означает
R1 представляет собой карбоксигруппу или
R4 представляет собой алкоксигруппу или алкильную группу,
R7 означает атом водорода или алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода,
R9 представляет собой атом водорода или
R10 представляет собой атом водорода или карбоксигруппу или ее сложный эфир;
(6) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (3) или (5), где сложный эфир карбоксигруппы представляет собой
(7) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1), где в общей формуле (1),
Х представляет собой
R1 означает
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу;
(8) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (7), где в общей формуле (1)
Х представляет собой
R1 означает
R2 представляет собой карбоксиалкильную группу и
R3 представляет собой алкилкарбонильную группу;
(9) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1), в котором в качестве активного ингредиента содержится 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновая кислота или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль;
(10) терапевтическому средству, в соответствии с одним из указанных выше (1)-(9), где кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию роговиц, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит;
(11) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с одним из указанных выше (1)-(10), где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.
Группы, указанные в бифенилметильном производном, имеющие химическую структуру основания, представленную выше с помощью общей формулы (1) настоящего изобретения (в последующем называется "настоящее соединение"), будут подробно описаны в последующем. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин алкил относится к алкилу с прямой или разветвленной цепочкой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил. Термин алкокси относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепочкой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси.
Термин замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо относится к азотсодержащему гетероциклическому кольцу, которое может иметь заместитель, причем примеры азотсодержащего гетероциклического кольца включают пиридин, пиримидин, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, триазин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, индол, хинолин, фенантридин, бензимидазол и т.п. Термин замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо относится к азотсодержащему 5-членному гетероциклическому кольцу, которое может иметь заместитель, причем примеры азотсодержащего 5-членного гетероциклического кольца включают пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, триазин и т.п.
Кроме того, термин «сложный эфир карбоксигруппы» относится к сложному эфиру, состоящему из карбоксигруппы и замещенного или незамещенного алкилового спирта, замещенного или незамещенного арилового спирта или т.п. Конкретные примеры алкилового спирта включают метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п., и конкретные примеры арилового спирта включают фенол, нафтол и т.п.
Предпочтительные примеры R1 в общей формуле [1] включают карбоксигруппу,
Предпочтительные примеры R2 и R3 включают н-бутилкарбонильную группу и 1-карбокси-2-метилпропиловую группу.
Предпочтительные примеры R4 включают н-пропиловую группу, н-бутиловую группу и этоксигруппу.
Предпочтительные примеры R5 включают атом хлора и 1-гидрокси-1-метилэтильную группу.
Предпочтительные примеры R6 включают карбоксигруппу, гидроксиметильную группу и
Предпочтительные примеры R7 включают атом водорода и метальную группу.
Предпочтительные примеры R8 включают атом водорода.
Предпочтительные примеры R9 включают атом водорода и
Предпочтительные примеры R10 включают атом водорода, карбоксигруппу и
Конкретные предпочтительные примеры соединений настоящего изобретения включают в себя 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновую кислоту, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил] имидазол-5-карбоновой кислоты, 2-этокси-1-[[2'-(5-оксо-2Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновую кислоту и т.п.
Соль соединения настоящего изобретения конкретно не ограничивается, пока она представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и примеры солей включают соли натрия, соли калия, соли лития, соли кальция, соли магния, соли с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, азотная кислота или серная кислота, соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота или винная кислота и т.п. Кроме того, соли согласно настоящему изобретению включают соли четвертичного аммония. Предпочтительными являются соли натрия и соли калия. Соединение настоящего изобретения может находиться в форме гидрата или сольвата. Кроме того, в объем настоящего изобретения также входят оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры, полиморфные формы и т.п. формы соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены на основе способа, описанного в патенте Японии №2709225, патенте Японии №2868313, JP-B-5-29351, патенте Японии №2853611, патенте Японии №2514282, патенте Японии №2749458, JP-В-7-25738, патенте Японии №2645962 или патенте Японии №3465215.
Используемый в описании термин кератоконъюнктивальное расстройство означает поврежденное состояние роговицы и/или слизистой оболочки глаза из-за различных факторов, и примеры расстройств включают сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит, нитчатый кератит и т.п.
При кератоконъюнктивальном расстройстве терапевтическое средство настоящего изобретения может быть введено перорально или парентерально.
Примеры лекарственных форм дозировки включают глазные капли, офтальмические мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п. Особенно предпочтительными являются глазные капли. Эти капли могут быть получены с использованием обычных технических приемов. Например, глазные капли быть получены с использованием тонического агента, такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин, буферного раствора, такого как фосфат натрия или ацетат натрия, поверхностно-активного вещества, такого как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, стеарат полиоксила 40 или полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия, консерванта, такого как хлорид бензалкония или парабен, в случае необходимости. Величина рН глазных капель может быть любой внутри диапазона, который является приемлемым для глазного препарата, но предпочтительно она находится в диапазоне от 4 до 8.
Глазные мази могут быть приготовлены обычно с использованием основания, такого как белый мягкий парафин или жидкий парафин. Кроме того, могут быть приготовлены пероральные препараты, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, путем добавления наполнителя, такого как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал или растительное масло, смазочного материала, такого как стеарат магния или тальк, связующего материала, такого как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, дезинтегрирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза кальция или гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой степенью замещения, покровного агента, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогола или кремнийорганической смолы, пленкообразующего агента, такого как желатиновая пленка, и т.п., в случае необходимости.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения кератоконъюнктивального расстройства, который включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного общей формулой (1), или его солью.
Соответствующую дозировку соединения настоящего изобретения можно выбрать в зависимости от симптомов, возраста, формы дозировки и тому подобного. В случае глазных капель, их можно закапывать от одного до нескольких раз в день при концентрации от 0,00001 до 5% (вес/объем), предпочтительно от 0,001 до 3% (вес/объем). В случае перорального препарата его можно вводить однократно или в виде многократной дозы, которая обычно составляет от 0,1 до 5000 мг в день, предпочтительно от 1 до 1000 мг в день.
Преимущества изобретения
Как будет описано ниже, при проведении испытаний терапевтического действия на повреждение роговицы любые соединения настоящего изобретения проявляют отличный эффект улучшения на моделях расстройства роговицы. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются полезным терапевтическим средством против кератоконъюнктивального расстройства, такого как сухие глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностная точечная кератопатия, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит, нитчатый кератит и т.п.
Лучший вариант осуществления изобретения
В дальнейшем будут продемонстрированы результаты фармакологического испытания и препаративные примеры, однако эти примеры даны для лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Фармакологическое испытание
Тест терапевтического действия на повреждение роговицы
С использованием самцов крыс SD были получены модели расстройства роговицы в соответствии с методом Fujihara и др. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 (I): 96-100 (2001)). После получения моделей расстройства роговицы, степень повреждения роговицы оценивали в соответствии с методом Murakami и др. (Journal of the eye 21 (I): 87-90 (2004)), и после закапывания определяли относительное улучшение повреждения роговицы.
Метод испытаний
Самцов крыс SD системно анестезировали путем введения нембутала. Затем у каждой крысы удаляли эксорбитальную слезную железу и в течение 2 месяцев индуцировали повреждение роговицы.
Затем крысам вводили 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил) -2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту (в дальнейшем называется "Соединение А"), 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он (в дальнейшем называется "Соединение В"), монокалиевую соль 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-имидазола (в дальнейшем называется "Соединение С"), 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту (в дальнейшем называется "Соединение D"), N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин (в дальнейшем называется "Соединение Е") или моногидрат 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (в дальнейшем называется "Соединение F") следующим образом.
Группа введения соединения А:
Физиологический солевой раствор, содержащий соединение А (0,005%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).
Группа введения соединения В:
Физиологический солевой раствор, содержащий Соединение В (0,04%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).
Группа введения соединения С:
Физиологический солевой раствор, содержащий Соединение С (0,5%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 3 животных, 6 глаз).
Группа введения соединения D:
Солевой раствор с фосфатным буфером, содержащий Соединение D (0,004%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).
Группа введения соединения Е:
Солевой раствор с фосфатным буфером, содержащий Соединение Е (0,004%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).
Группа введения соединения F:
Солевой раствор с фосфатным буфером, содержащий Соединение F (0,004%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).
В контрольной группе физиологический солевой раствор или забуференный фосфатом солевой раствор закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).
Спустя четырнадцать суток после начала закапывания поврежденные области роговицы окрашивают флуоресцеином. Для каждого из верхнего, среднего и нижнего участков роговицы оценивают флуоресцеиновое окрашивание по шкале, в соответствии с показанными ниже критериями, и относительное улучшение повреждения роговицы рассчитывают по среднему значению общих оценок для каждого из участков, указанных выше. Кроме того, получают среднее значение общих оценок для нормального глаза, в каждом из участков, указанных выше.
Критерии оценки
0: Точечное окрашивание отсутствует.
1: Разрозненное окрашивание (точечное окрашивание является раздельным).
2: Умеренное окрашивание (части точечного окрашивания становятся смежными).
3: Сильное окрашивание (почти сплошное точечное окрашивание)
Результаты.
Принимая среднее значение общих оценок для контрольной групп (физиологический раствор или забуференный фосфатом солевой раствор) в качестве стандарта (относительное улучшение: 0%) и в соответствии с приведенным ниже уравнением, рассчитывают относительное улучшение соответственно для групп введения соединений А, В и С, которые показаны в таблице 1. Соответствующие значения относительного улучшения для групп введения соединений D и Е, рассчитанные таким же образом, приведены в таблице 2, и значения относительного улучшения для групп введения соединения F приведены в таблице 3. В этой связи среднее значение оценок означает среднюю величину из 8 или 6 измерений, соответственно.
Относительное улучшение (%) = {(контрольная группа) - (соединение настоящего изобретения)}/степень повреждения × 100
Степень повреждения = (контрольная группа) - (нормальный глаз)
| Таблица 1 | ||
| Группа | Среднее значение оценок | Относительное улучшение (%) |
| Нормальный глаз | 3,3 | |
| Контрольная группа введения (физиологический раствор) | 4,9 | |
| Группа введения соединения А (0,005%) | 3,9 | 62,5 |
| Группа введения соединения В (0,04%) | 3,9 | 62,5 |
| Группа введения соединения С (0,5%) | 3,5 | 87,5 |
| Таблица 2 | ||
| Группа | Среднее значение оценок | Относительное улучшение (%) |
| Нормальный глаз | 2,5 | |
| Контрольная группа введения (забуференный фосфатом солевой раствор) | 4,6 | |
| Группа введения соединения D (0,004%) | 3,6 | 47,6 |
| Группа введения соединения Е (0,004%) | 3,9 | 33,3 |
| Таблица 3 | ||
| Группа | Среднее значение оценок | Относительное улучшение (%) |
| Нормальный глаз | 2,2 | |
| Контрольная группа введения (забуференный фосфатом солевой раствор) | 6,3 | |
| Группа введения соединения F (0,004%) | 3,6 | 65,9 |
Обсуждение
Как видно из приведенных выше результатов фармакологического испытания с использованием крыс (таблицы 1-3), Соединения от А до F значительно улучшают повреждения роговицы.
Препаративные примеры
В дальнейшем, будут продемонстрированы типичные препаративные примеры с использованием Соединений от А до F.
Препаративный пример 1
В 100 мл:
| Соединение A | 10 мг |
| Хлорид натрия | 900 мг |
| Стерильная очищенная вода | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количества Соединения А могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,001% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1,0% (вес/объем) или 3,0% (вес/объем).
Препаративный пример 2
В 100 мл:
| Соединение В | 50 мг |
| Хлорид натрия | 800 мг |
| Динатрий гидрофосфат | 100 мг |
| Натрий дигидрофосфат | Сколько потребуется |
| Стерильная очищенная вода | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количества Соединения В могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,002% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,25% (вес/объем), 1,25% (вес/объем), или 3% (вес/объем).
Препаративный пример 3
В 100 мл:
| Соединеннее | 100 мг |
| Хлорид натрия | 800 мг |
| Динатрий гидрофосфат | 100 мг |
| Натрий дигидрофосфат | Сколько потребуется |
| Стерильная очищенная вода | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количества Соединения С могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,003% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,05% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1% (вес/объем) или 3% (вес/объем).
Препаративный пример 4
В 100 мл:
| Соединение D | 50 мг |
| Хлорид натрия | 900 мг |
| Стерильная очищенная вода | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количества Соединения D могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,002% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,25% (вес/объем), 1,25% (вес/объем), или 3% (вес/объем).
Препаративный пример 5
В 100 мл:
| Соединение Е | 100 мг |
| Хлорид натрия | 800 мг |
| Динатрий гидрофосфат | 100 мг |
| Натрий дигидрофосфат | Сколько потребуется |
| Стерильная очищенная вода | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количества Соединения Е могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,003% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 15 0,05% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1% (вес/объем) или 3% (вес/объем).
Препаративный пример 6
В 100 мл:
| Соединение F | 10 мг |
| Хлорид натрия | 800 мг |
| Динатрий гидрофосфат | 100 мг |
| Натрий дигидрофосфат | Сколько потребуется |
| Стерильная очищенная вода | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количества Соединения F могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,001% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1,0% (вес/объем) или 3,0% (вес/объем).
Препаративный пример 7
В 100 г:
| Соединение С | 0,3 г |
| Жидкий парафин | 10,0 г |
| Белый мягкий парафин | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количества Соединения С могут быть получены глазные мази с концентрацией 1 мас.% или 3 мас.%.
Препаративный пример 8
В 100 г:
| Соединение F | 0,3 г |
| Жидкий парафин | 10,0 г |
| Белый мягкий парафин | Сколько потребуется |
Путем изменения добавляемого количеств Соединения F могут быть получены глазные мази с концентрацией 1 мас.% или 3 мас.%.
Claims (33)
1. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль:
где Х представляет собой
или ,
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.
где Х представляет собой
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.
2. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
, или ,
R1 представляет собой карбокси-группу,
или ,
R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу,
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу, и
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбокси-группу,
R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу,
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу, и
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
3. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой R4
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу, и
R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой R4
R1 представляет собой карбокси-группу или
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу, и
R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
4. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой
и
R4 представляет собой алкильную группу.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой
R4 представляет собой алкильную группу.
5. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R7 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода,
R9 представляет собой атом водорода или
и
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбокси-группу или
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R7 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода,
R9 представляет собой атом водорода или
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
6. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, где сложный эфир карбокси-группы представляет собой:
или 
7. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 означает
,
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.
Х представляет собой
R1 означает
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.
8. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 7, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 представляет собой
,
R2 означает карбоксиалкильную группу, и R3 представляет собой незамещенную алкилкарбонильную группу.
Х представляет собой
R1 представляет собой
R2 означает карбоксиалкильную группу, и R3 представляет собой незамещенную алкилкарбонильную группу.
9. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1, в котором в качестве активного ингредиента содержится 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1-(пиклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-имидазол-5-карбоновая кислота или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль.
10. Терапевтическое средство по п.1 или 2, в котором кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюнктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит.
11. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.
12. Способ лечения кератоконъюнктивального расстройства, который включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного следующей общей формулой (1), или его соли:
где Х представляет собой
или ,
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.
где Х представляет собой
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.
13. Способ лечения по п.12, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
, или ,
R1 означает карбокси-группу,
или ,
или R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу;
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу;
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или карбокси-группу или ее сложный эфир.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
R1 означает карбокси-группу,
или R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу;
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу;
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или карбокси-группу или ее сложный эфир.
14. Способ лечения по п.12 или 13, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу;
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу; и
R6 означает атом галогена, гидроксиалкильную группу или карбокси-группу или ее сложный эфир.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбокси-группу или
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу;
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу; и
R6 означает атом галогена, гидроксиалкильную группу или карбокси-группу или ее сложный эфир.
15. Способ лечения по п.12 или 13, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой R4
,
R1 представляет собой
и
R4 представляет собой алкильную группу.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой R4
R1 представляет собой
R4 представляет собой алкильную группу.
16. Способ лечения по п.12 или 13, в котором в общей формуле (1) Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 означает алкокси-группу или алкильную группу,
R7 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R8 означает атом водорода,
R9 представляет собой атом водорода или
и
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбокси-группу или
R4 означает алкокси-группу или алкильную группу,
R7 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R8 означает атом водорода,
R9 представляет собой атом водорода или
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
17. Способ лечения по п.14, в котором сложный эфир карбокси-группы представляет собой
или 
18. Способ лечения по п.12, в котором в общей формуле (1) Х представляет собой
,
R1 представляет собой
и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.
R1 представляет собой
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.
19. Способ лечения по п.12 или 18, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 представляет собой
;
R2 представляет собой карбоксиалкильную группу; и
R3 означает незамещенную алкилкарбонильную группу.
Х представляет собой
R1 представляет собой
R2 представляет собой карбоксиалкильную группу; и
R3 означает незамещенную алкилкарбонильную группу.
20. Способ лечения по п.12, в котором в качестве активного ингредиента вводят 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновую кислоту или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль.
21. Способ лечения по п.12, в котором кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаз, сухой кератоконъюнктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит.
22. Способ лечения по п.12, в котором форма дозировки представляет собой глазные капли или глазную мазь.
23. Применение соединения, представленного следующей общей формулой (1), или его соли для изготовления терапевтического средства против кератоконъюнктивального расстройства:
где Х представляет собой
или ,
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.
где Х представляет собой
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.
24. Применение по п.23, в котором в общей формуле (1) Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
, или ,
R1 представляет собой карбокси-группу,
или ,
R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу;
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу; и
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбокси-группу,
R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу;
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу; и
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
25. Применение по п.23 или 24, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу;
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу; и R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбокси-группу или
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу;
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу; и R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
26. Применение по п.23 или 24, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой R4
,
R1 представляет собой
и
R4 представляет собой алкильную группу.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой R4
R1 представляет собой
R4 представляет собой алкильную группу.
27. Применение по п.23 или 24, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R7 означает атом водорода или алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода,
R9 означает атом водорода или
и
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
Х представляет собой
кольцо Y представляет собой
R1 представляет собой карбокси-группу или
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R7 означает атом водорода или алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода,
R9 означает атом водорода или
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.
28. Применение по п.23 или 24, где сложный эфир карбокси-группы означает
или
29. Применение по пункту 23, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 представляет собой
, и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.
Х представляет собой
R1 представляет собой
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.
30. Применение по п.23 или 29, в котором в общей формуле (1), Х представляет собой
,
R1 представляет собой
,
R2 означает карбоксиалкильную группу; и
R3 представляет собой незамещенную алкилкарбонильную группу.
R1 представляет собой
R2 означает карбоксиалкильную группу; и
R3 представляет собой незамещенную алкилкарбонильную группу.
31. Применение по п.23, где в терапевтическом средстве в качестве активного ингредиента содержится 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновая кислота или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль.
32. Применение по п.23 или 24, где кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюнктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит.
33. Применение по п.23 или 24, где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005-123791 | 2005-04-21 | ||
| JP2005123791 | 2005-04-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007143054A RU2007143054A (ru) | 2009-05-27 |
| RU2420280C2 true RU2420280C2 (ru) | 2011-06-10 |
Family
ID=37214801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007143054/15A RU2420280C2 (ru) | 2005-04-21 | 2006-04-21 | Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090042962A1 (ru) |
| EP (1) | EP1872783B1 (ru) |
| KR (1) | KR20070121791A (ru) |
| CN (1) | CN101163474B (ru) |
| CA (1) | CA2605306A1 (ru) |
| DK (1) | DK1872783T3 (ru) |
| ES (1) | ES2379580T3 (ru) |
| NO (1) | NO20075980L (ru) |
| PL (1) | PL1872783T3 (ru) |
| PT (1) | PT1872783E (ru) |
| RU (1) | RU2420280C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006115185A1 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000143650A (ja) * | 1998-11-13 | 2000-05-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規チアゾリジン誘導体、その製造法および用途 |
| JP2001055329A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Sankyo Co Ltd | 局所投与用眼圧低下組成物 |
| EP1197223A1 (en) * | 1999-04-28 | 2002-04-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy |
| RU2194035C2 (ru) * | 1996-03-08 | 2002-12-10 | Новартис Аг | Триарильные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и промежуточные вещества |
| RU2203058C2 (ru) * | 1998-04-27 | 2003-04-27 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
| US6984633B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-01-10 | G.D Searle & Co. | Method to treat cardiofibrosis with a combination therapy of an angiotensin II antagonist and epoxymexrenone |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
| JPH0867674A (ja) * | 1993-07-02 | 1996-03-12 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 眼圧降下剤 |
| CZ154994A3 (en) * | 1993-07-02 | 1995-09-13 | Senju Pharma Co | Visual hypotensive agent |
| CA2181461A1 (en) * | 1994-02-08 | 1995-08-17 | Alica Huxley | Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists |
| JPH10218792A (ja) * | 1997-02-12 | 1998-08-18 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 |
| RU2227740C2 (ru) * | 1999-06-11 | 2004-04-27 | Санкио Компани, Лимитед | Композиции, снижающие внутриглазное давление, для местного применения |
| WO2002074340A1 (fr) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de fabrication d'une preparation a liberation continue |
| EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| US7232828B2 (en) * | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
-
2006
- 2006-04-21 RU RU2007143054/15A patent/RU2420280C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-21 US US11/918,764 patent/US20090042962A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-21 WO PCT/JP2006/308382 patent/WO2006115185A1/ja not_active Ceased
- 2006-04-21 DK DK06732190.1T patent/DK1872783T3/da active
- 2006-04-21 PL PL06732190T patent/PL1872783T3/pl unknown
- 2006-04-21 CN CN2006800132466A patent/CN101163474B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-21 KR KR1020077024208A patent/KR20070121791A/ko not_active Ceased
- 2006-04-21 CA CA002605306A patent/CA2605306A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-21 PT PT06732190T patent/PT1872783E/pt unknown
- 2006-04-21 ES ES06732190T patent/ES2379580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-21 EP EP06732190A patent/EP1872783B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-11-21 NO NO20075980A patent/NO20075980L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6984633B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-01-10 | G.D Searle & Co. | Method to treat cardiofibrosis with a combination therapy of an angiotensin II antagonist and epoxymexrenone |
| RU2194035C2 (ru) * | 1996-03-08 | 2002-12-10 | Новартис Аг | Триарильные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и промежуточные вещества |
| RU2203058C2 (ru) * | 1998-04-27 | 2003-04-27 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
| JP2000143650A (ja) * | 1998-11-13 | 2000-05-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規チアゾリジン誘導体、その製造法および用途 |
| EP1197223A1 (en) * | 1999-04-28 | 2002-04-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy |
| JP2001055329A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Sankyo Co Ltd | 局所投与用眼圧低下組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101163474B (zh) | 2012-02-22 |
| PT1872783E (pt) | 2012-01-16 |
| CA2605306A1 (en) | 2006-11-02 |
| EP1872783B1 (en) | 2011-12-28 |
| DK1872783T3 (da) | 2012-04-23 |
| KR20070121791A (ko) | 2007-12-27 |
| PL1872783T3 (pl) | 2012-05-31 |
| ES2379580T3 (es) | 2012-04-27 |
| EP1872783A1 (en) | 2008-01-02 |
| WO2006115185A1 (ja) | 2006-11-02 |
| RU2007143054A (ru) | 2009-05-27 |
| US20090042962A1 (en) | 2009-02-12 |
| CN101163474A (zh) | 2008-04-16 |
| EP1872783A4 (en) | 2009-07-29 |
| NO20075980L (no) | 2008-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4217832B2 (ja) | 角結膜障害の治療剤 | |
| ES2370751T3 (es) | Agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular asociada a la edad. | |
| US8536207B2 (en) | Method for treating a keratoconjunctival disorder | |
| CN102770135A (zh) | 眼内压降低作用持续时间长的α-2肾上腺素能激动剂 | |
| EP2716302B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
| US10537563B2 (en) | Methods for treating ocular disease using inhibitors of CSF-1R | |
| RU2420280C2 (ru) | Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства | |
| US7348329B2 (en) | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder | |
| JP4697027B2 (ja) | 角結膜障害治療剤 | |
| RU2423127C2 (ru) | Терапевтическое средство против роговично-конъюнктивального нарушения | |
| US20070054943A1 (en) | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder | |
| CN105188700A (zh) | 通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的α-2肾上腺素能激动剂 | |
| CN101229166A (zh) | 角膜结膜病变治疗剂 | |
| JP2005162735A (ja) | 角結膜障害治療剤 | |
| US20080070958A1 (en) | Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder | |
| JP2005350451A (ja) | 角結膜障害治療剤 | |
| JP2006199688A (ja) | 角結膜障害治療剤 | |
| JP2007182435A (ja) | 角結膜障害治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140422 |