RU2425677C2 - Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике - Google Patents

Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике Download PDF

Info

Publication number
RU2425677C2
RU2425677C2 RU2007131104/15A RU2007131104A RU2425677C2 RU 2425677 C2 RU2425677 C2 RU 2425677C2 RU 2007131104/15 A RU2007131104/15 A RU 2007131104/15A RU 2007131104 A RU2007131104 A RU 2007131104A RU 2425677 C2 RU2425677 C2 RU 2425677C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
combination
compound
combination according
group
signal transmission
Prior art date
Application number
RU2007131104/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007131104A (ru
Inventor
Джейн Элизабет КАРРИ (GB)
Джейн Элизабет КАРРИ
Джон Франсис ЛАЙОНС (GB)
Джон Франсис ЛАЙОНС
Маттью Саймон СКВАЙРЕС (GB)
Маттью Саймон СКВАЙРЕС
Нейл Томас ТОМПСОН (GB)
Нейл Томас ТОМПСОН
Кайла Мерриом ТОМПСОН (GB)
Кайла Мерриом ТОМПСОН
Пол Грэм УАЙАТТ (GB)
Пол Грэм УАЙАТТ
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астекс Терапьютикс Лимитед filed Critical Астекс Терапьютикс Лимитед
Publication of RU2007131104A publication Critical patent/RU2007131104A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2425677C2 publication Critical patent/RU2425677C2/ru

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации, предназначенной для ингибирования роста клеток опухоли, включающей цитотоксичное соединение, выбранное из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2; и комбинации двух или более из указанных классов, или ингибитор передачи сигнала, выбранного из антител, мишенью которых является рецептор EGPR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ, в эффективном количестве и соединение формулы (IV). Также раскрыты фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста клеток опухоли, способ лечения злокачественного новообразования у пациента и применение комбинации для получения лекарственного средства. Предложены новые эффективные комбинации для ингибирования роста клеток опухоли. 17 н. и 60 з.п. ф-лы, 20 ил., 7 табл.
Figure 00000330
где R1, R2, R11, Т, U и r имеют указанные в формуле значения.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325

Claims (77)

1. Комбинация, предназначенная для ингибирования роста клеток опухоли, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала в эффективном количестве и соединение формулы (IV)
Figure 00000326

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R1 представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу; или C1-8 насыщенную углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксигруппы, С1-4 алкоксигруппы и карбоциклических или гетероциклических групп; где 1 или 2 атома углерода C1-8 насыщенной углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO2;
где карбоциклические и гетероциклические группы выбраны из:
(i) замещенного или незамещенного фенила;
(ii) гетероарильной группы, выбранной из фуранила, индолила, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила, пиразолила, пиразоло [1,5-а]пиридинила, оксазолила, пиридила, хинолинила, пирролила, имидазолила и тиенила;
(iii) замещенных или незамещенных моноциклических циклоалкильных групп, выбранных из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; и
(iv) 5-, 6- или 7-членных моноциклических гетероциклических групп, выбранных из морфолина, пиперидина, пирролидина, пирролидона, пирана, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, диоксана, тетрагидропирана, имидазолина, имидазолидинона, оксазолина, тиазолина, 2-пиразолина, пиразолидина, пиперазина;
где карбоциклические и гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1, или 2, или 3, или 4 замещающими группами R10, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и моноциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо; группы Ra-Rb, где Ra представляет собой простую связь О, СО, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc или NRcSO2; и Rb выбран из водорода, моноциклических, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и C1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси, аминогруппы, моно- или ди-С1-4 аминозамещенных насыщенных углеводородных групп, моноциклических, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода C1-8 насыщенной углеводородной группы может быть необязательно замещен О, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 или Х1С(Х2)Х1;
Rc выбран из водорода и С1-4 насыщенной углеводородной группы; и
X1 представляет собой О, S или NRc, и X2 представляет собой =O, =S или =NRc;
при условии, что когда замещающая группа R10 содержит или включает карбоциклическую или гетероциклическую группу, указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более дополнительных замещающих групп R10, где такие дополнительные замещающие группы R10 не включают моноциклические, карбоциклические или гетероциклические группы, а выбраны из остальных групп, перечисленных выше в определении R10;
R2 представляет собой водород или метил;
необязательная вторая связь может находиться между атомами углерода, пронумерованными 1 и 2;
один из фрагментов U и Т выбран из СН2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, О и S(O)t; и другой из фрагментов U и Т выбран из NR14, О, СH2, CHR11, C(R11)2 и С=O; r означает 0, 1, 2, 3 или 4; t означает 0, 1 или 2;
R11 выбран из водорода, галогена, C1-3 алкила и C1-3 алкокси;
R13 выбран из водорода, NHR14, NOH, NOR14 и Ra-Rb;
R14 выбран из водорода и Rd-Rb;
Rd выбран из простой связи, СО, С(X2)Х1, SO2 и SO2NRc; и
R15 выбран из C1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, С1-2 алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой, при условии, что U и Т не могут одновременно означать О;
где цитотоксичное соединение выбрано из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2 и комбинации двух или более из указанных классов;
а ингибитор передачи сигнала выбран из антител, мишенью которых является рецептор EGFR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ.
2. Комбинация по п.1, в которой R2 представляет собой водород.
3. Комбинация по п.1, где R1 представляет собой незамещенную или замещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу.
4. Комбинация по п.3, где карбоциклическая и гетероциклическая группа является моноциклической.
5. Комбинация по п.3, где необязательные заместители R10 для карбоциклических и гетероциклических групп выбраны из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и группы Ra-Rb, где Ra представляет собой простую связь О, СО, Х1С(Х2), С(Х2)Х1, X1C(X2)X1, S, SO или SO2; и Rb выбран из водорода и C1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси и моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода C1-8 насыщенной углеводородной группы может быть необязательно замещен О, S, SO, SO2, X1С(Х2), С(Х2)Х1 или X1C(X2)X1; и
X1 представляет собой О или S, и Х2 представляет собой =O или =S.
6. Комбинация по п.5, где указанные необязательные заместители R10 выбраны из галогена и группы Ra-Rb, где Ra представляет собой простую связь или О, и Rb выбран из водорода и С1-4 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена и 5- и 6-членных насыщенных карбоциклических и гетероциклических групп.
7. Комбинация по п.5, где R1 представляет собой фенильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 заместителя, определенных в п.1, или 5, или 6, расположенных в 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положениях кольца.
8. Комбинация по п.7, где фенильная группа является:
(i) монозамещенной во 2-положении или дизамещенной в положениях 2- и 3-, или дизамещенной в положениях 2- и 6-заместителями, выбранными из фтора, хлора и Ra-Rb, где Ra представляет собой О, и Rb представляет собой С1-4 алкил; или
(ii) монозамещенной во 2-положении заместителем, выбранным из фтора; хлора; С1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора; или дизамещенного во 2- и 5-положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.
9. Комбинация по п.1, где R1 выбран из:
(a) фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из фтора; хлора; гидроксигруппы; C1-3 оксизамещенной насыщенной углеводородной группы и C1-3 насыщенной углеводородной группы; где C1-3 - насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, фтора, C1-2 алкоксигруппы, аминогруппы, моно- и ди-С1-4 алкиламиногруппы, насыщенных карбоциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, или насыщенных гетероциклических групп, содержащих 5 или 6 членов, входящих в кольцо, и содержащих до 2 гетероатомов, выбранных из О, S и N; или
(b) R1 представляет собой незамещенную фенильную группу или 2-монозамещенную, 3-монозамещенную, 2,3-дизамещенную, 2,5-дизамещенную или 2,6-дизамещенную или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, где заместители выбраны из галогена; гидроксигруппы; C1-3 алкоксигруппы и C1-3 алкильных групп, где C1-3 алкильная группа может быть необязательно замещена гидроксигруппой, фтором, C1-2 алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-С1-4 алкиламиногруппой или насыщенными карбоциклическими группами, содержащими от 3 до 6 членов, входящими в кольцо, и/или насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 5 или 6 членов, входящими в кольцо, и содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; или
(c) R1 выбран из незамещенного фенила, 2-фторфенила, 2-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-5-метоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила; и необязательно дополнительно выбран из 5-фтор-2-метоксифенила; или
(d) R1 выбран из 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила.
10. Комбинация по п.1,
где один из фрагментов U и Т выбран из CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, О и S(O)t; и другой из U и Т выбран из CH2, CHR11, С(R11)2, и С=O; r означает 0, 1 или 2; t означает 0, 1 или 2;
R11 выбран из водорода и C1-3 алкила;
R13 выбран из водорода и Ra-Rb;
R14 выбран из водорода и Rd-Rb;
Rd выбран из простой связи, СО, C(X2)X1, SO2 и SO2NRc;
R15 выбран из C1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, C1-2 алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой; и
значения R1, R2, Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в п.1.
11. Комбинация по п.10, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (Va):
Figure 00000327

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R14a выбран из водорода, C1-4 алкила необязательно замещенного фтором, циклопропилметила, фенил-С1-2 алкила, C1-4 алкоксикарбонила, фенил-С1-2 алкоксикарбонила, C1-2-aлкокси-C1-2 алкила и C1-4 алкилсульфонила, где фенильные фрагменты, если они присутствуют, необязательно замещены от одного до трех заместителями, выбранными из фтора, хлора, C1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором, или C1-2-алкоксигруппы и C1-4 алкила, необязательно замещенных фтором или С1-2-алкоксигруппой;
w означает 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой водород или метил;
значения R11 и r являются такими, как определено в п.1; и
R19 выбран из фтора; хлора; C1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором или C1-2-алкоксигруппой; и C1-4 алкила, необязательно замещенного фтором или C1-2-алкоксигруппой;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.
12. Комбинация по п.11, где фенильное кольцо является дизамещенным в положениях 2- и 6-заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.
13. Комбинация по п.1, где R11 представляет собой водород.
14. Комбинация по п.1, где R14a представляет собой водород или метил.
15. Комбинация по п.14, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (VIa):
Figure 00000328

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R20 выбран из водорода и метила;
R21 выбран из фтора и хлора; и
R22 выбран из фтора, хлора и метоксигруппы; или
один из R21 и R22 представляет собой водород, а другой выбран из хлора, метоксигруппы, этоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы и бензилоксигруппы;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.
16. Комбинация по п.15, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (VIb):
Figure 00000329

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R20 выбран из водорода и метила;
R21a выбран из фтора и хлора; и
R22a выбирают из фтора, хлора и метоксигруппы;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.
17. Комбинация по п.16, где соединение формулы (VIb) выбрано из:
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(1-метилпиперидин-4-ил)амида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и
пиперидин-4-иламида 4-(2-фтор-6-метокси-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
18. Комбинация по п.17, где соединение формулы (VIb) представляет собой пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
19. Комбинация по п.1, где соединение формулы (IV) представлено в виде фармацевтически приемлемой соли.
20. Комбинация по п.18, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде фармацевтически приемлемой соли.
21. Комбинация по п.20, где соль представляет собой аддитивную соль с кислотой.
22. Комбинация по п.21, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде соли, выбранной из аддитивной соли с кислотой, образованной с хлороводородной кислотой, метансульфоновой кислотой и уксусной кислотой.
23. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с хлороводородной кислотой.
24. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с метансульфоновой кислотой.
25. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с уксусной кислотой.
26. Комбинация по любому из предшествующих пунктов, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) являются физически ассоциированными.
27. Комбинация по п.26, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) представлены: (а) в виде смеси; (b) химически/физико-химически связаны; (с) химически/физико-химически совместно упакованы; или (d) не смешаны, но совместно упакованы или совместно представлены.
28. Комбинация по любому из пп.1-25, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) не являются физически ассоциированными.
29. Комбинация по п.28, где указанная комбинация включает: (а) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного соединения с образованием физической ассоциации двух или более соединений; или (b) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для комбинационной терапии с использованием двух или более соединений; или (с) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для введения пациенту, где другое (другие) из двух или более соединений уже введены или вводятся пациенту; или (d) по меньшей мере одно из двух или более соединений в количестве или в форме, специально приспособленной для применения в комбинации с другим (другими) из двух или более соединений.
30. Комбинация по любому из пп.1-25, в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки.
31. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего.
32. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для ингибирования роста опухоли у млекопитающего.
33. Комбинация по любому из пп.1-25 для применения в медицине.
34. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение, соединение таксана или ингибитор передачи сигнала выбраны из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, ралитрекседа, пеметрекседа, метотрексата, паклитаксела, доцетаксела, трастузумаба, цетуксимаба, гефитиниба, эрлотиниба, бевакизумаба, мезилата иматиниба и сорафениба.
35. Комбинация по п.34, где антиметаболическое соединение выбрано из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, ралитрекседа, пеметрекседа и метотрексата.
36. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение выбрано из 5-фторурацила, гемцитабина, капецитабина, цитарабина и флударабина.
37. Комбинация по п.35, где антиметаболическое соединение представляет собой гемцитабин.
38. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение представляет собой 5-фторурацил.
39. Комбинация по п.34, где ингибитор передачи сигнала выбран из трастузумаба, цетуксимаба, гефитиниба, эрлотиниба, бевакизумаба, мезилата иматиниба и сорафениба.
40. Комбинация по п.34, где антиметаболическое соединение, соединение таксана или ингибитор передачи сигнала представляет собой паклитаксел, гемцитабин или гефитиниб (Iressa).
41. Комбинация по п.40, где ингибитор передачи сигнала представляет собой гефитиниб.
42. Комбинация по п.40, где соединение таксана представляет собой паклитаксел.
43. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение камптотецина представляет собой камптотецин.
44. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное камптотецина представляет собой топотекан.
45. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное алкалоида барвинка выбрано из винорелбина, винбластина и винкристина.
46. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винорелбин.
47. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винбластин.
48. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винкристин.
49. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение платины выбрано из хлорида хлор(диэтилендиамино)-платины (II); дихлор(этилендиамино)-платины (II); спироплатины; ипроплатины; диамино(2-этилмалонато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатины (II); (4-карбоксифтало)-(1,2-диаминоциклогексан)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-(изоцитрато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-цис-(пирувато)платины (II); оннаплатина; тетраплатина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.
50. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное платины выбрано из хлор(диэтилендиамино)-платина (II) хлорида; дихлор(этилендиамино)-платины (II); спироплатины; ипроплатины; диамино(2-этилмалонато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатины (II); (4-карбоксифтало)-(1,2-диаминоциклогексан)платины (II); (1,2-диамино-циклогексан)-(изоцитрато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-цис-(пирувато)платины (II); оннаплатина; тетраплатина, карбоплатина или оксалиплатина.
51. Комбинация по п.50, где соединение платины представляет собой карбоплатин или оксалиплатин.
52. Комбинация по п.51, где соединение платины представляет собой карбоплатин.
53. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное платины представляет собой цисплатин.
54. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из производных антрациклина, митоксантрона и производных подофилотоксина.
55. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из даунорубицина, идарубицина и эпирубицина.
56. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из этопозида и тенипозида.
57. Комбинация по п.56, где ингибитор топоизомеразы 2 представляет собой этопозид.
58. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, представляет собой соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты.
59. Комбинация по п.58, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты находится в кристаллическом состоянии.
60. Комбинация по любому из пп.1-25 в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки для пациента.
61. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для использования в противораковой терапии, где комбинация находится в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки для пациента, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-56, в дозированной форме, и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) по любому из пп.1-25, также в дозированной форме.
62. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-61 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.
63. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-61 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.
64. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного для ингибирования роста опухоли количества комбинации по любому из пп.1-61.
65. Способ ингибирования роста клеток опухоли, включающий контактирование клеток опухоли с эффективным для ингибирования роста клеток опухоли количеством комбинации по любому из пп.1-61.
66. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента млекопитающего, включающий (i) скрининг пациента для определения того, относится ли злокачественное новообразование, которому подвержен или может быть подвержен пациент, к числу таких, которые восприимчивы к лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы, и цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала; и (ii) в том случае, когда показано, что заболевание или состояние пациента восприимчиво к указанному лечению, осуществляют введение пациенту комбинации по любому из пп.1-61.
67. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, включающий введение указанному пациенту комбинации по любому из пп.1-61 в количестве и в соответствии со схемой введения, которые терапевтически эффективны для лечения указанного злокачественного новообразования.
68. Способ профилактики, лечения или устранения симптомов злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту профилактически или терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-61.
69. Способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение указанному животному цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, в эффективном количестве, последовательно или одновременно с соединением формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-25.
70. Способ комбинационной терапии злокачественных новообразований у млекопитающего, включающий введение цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала в терапевтически эффективном количестве, как определено в любом из пп.1 и 34-57, и соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в терапевтически эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-25.
71. Способ ускорения отклика на воздействие или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, включающий введение пациенту в комбинации с цитотоксичным соединением или ингибитором передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-28.
72. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому из пп.1-61 и фармацевтически приемлемый носитель.
73. Применение комбинации по любому из пп.1-61 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики злокачественного новообразования у пациента, в результате скрининга которого обнаружено, что пациент подвержен или находится в группе риска возникновения злокачественного новообразования, которое восприимчиво к лечению с использованием комбинации, как определено в любом из пп.1-61, обладающей активностью в отношении циклинзависимой киназы.
74. Применение комбинации по любому из пп.1-61 для получения лекарственного средства для применения при получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
75. Применение соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, для получения лекарственного средства, предназначенного для ускорения отклика на воздействие или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57.
76. Применение цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение с использованием соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25.
77. Применение соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57.
RU2007131104/15A 2005-01-21 2006-01-20 Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике RU2425677C2 (ru)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64598705P 2005-01-21 2005-01-21
US64598605P 2005-01-21 2005-01-21
US64597605P 2005-01-21 2005-01-21
US60/646,113 2005-01-21
US60/645,976 2005-01-21
US60/645,986 2005-01-21
US60/645,975 2005-01-21
US60/645,987 2005-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007131104A RU2007131104A (ru) 2009-02-27
RU2425677C2 true RU2425677C2 (ru) 2011-08-10

Family

ID=40529274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007131104/15A RU2425677C2 (ru) 2005-01-21 2006-01-20 Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2425677C2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471786C1 (ru) * 2011-08-19 2013-01-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Саратовский Государственный Университет Имени Н.Г. Чернышевского" Средство терапии раковых заболеваний
RU2833004C2 (ru) * 2019-08-23 2025-01-13 Дивелэпмэнт Сентэ Фо Байэутекнолэджи Производные гетероциклического пиразола как ингибиторы рецепторной тирозикиназы типа III
US12448394B2 (en) 2019-08-23 2025-10-21 Development Center For Biotechnology Heterocyclic pyrazole derivatives as type III receptor tyrosine kinase inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744491A (en) * 1990-08-20 1998-04-28 Sanofi 3-amidopyrazole derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
WO2001057022A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
WO2002062804A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Italia S.P.A. Oxazolyl-pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2003011854A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
EP1348707A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-01 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
WO2004099156A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744491A (en) * 1990-08-20 1998-04-28 Sanofi 3-amidopyrazole derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
WO2001057022A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
WO2002062804A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Italia S.P.A. Oxazolyl-pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2003011854A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
EP1348707A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-01 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
WO2004099156A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, т.1, с.11. ПОКРОВСКИЙ И.И. Краткая медицинская энциклопедия. - М.: Научно-практическое объединение "Медицинская энциклопедия", "Крон-пресс", 1994, т.II, с.49, 50, несовместимость лекарственных средств. *
схема 1, соединение V, пример 6, соединение XX. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471786C1 (ru) * 2011-08-19 2013-01-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Саратовский Государственный Университет Имени Н.Г. Чернышевского" Средство терапии раковых заболеваний
RU2833004C2 (ru) * 2019-08-23 2025-01-13 Дивелэпмэнт Сентэ Фо Байэутекнолэджи Производные гетероциклического пиразола как ингибиторы рецепторной тирозикиназы типа III
US12448394B2 (en) 2019-08-23 2025-10-21 Development Center For Biotechnology Heterocyclic pyrazole derivatives as type III receptor tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007131104A (ru) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106659765B (zh) 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
CN114599361B (zh) Prmt5抑制剂的药物组合物
TWI782906B (zh) 惡性腫瘤治療用製劑及組合物
TWI609012B (zh) 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
RU2007131101A (ru) Комбинации пиразольных ингибиторов киназы и других средств против злокачественных новообразований
PT2016080E (pt) Derivados da di-hidropirazolopirimidinona
JP2009542608A5 (ru)
JP2008528468A5 (ru)
KR20180013851A (ko) 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-함유 조합물
US20190091195A1 (en) Use of dianhydrogalactitol and derivatives thereof in the treatment of glioblastoma, lung cancer, and ovarian cancer
AU2022201717B2 (en) Treatment of cancer
ES2682270T3 (es) Combinación farmacéutica sinérgica para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
WO2014177915A1 (en) Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
RU2425677C2 (ru) Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике
AU2016296997B2 (en) Chlorobenzene substituted azaaryl compounds
EP4355330A1 (en) Egfr inhibitor and perk activator in combination therapy and their use for treating cancer
US12036215B2 (en) Antitumor agent and method for tumor therapy
CN111777621B (zh) 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新用途
Kumar et al. Current Scenario of Clinical Trials of New Active Cancer Therapeutics
TW201825092A (zh) 使用包含吲哚嗪并[6, 7-b]吲哚衍生物的醫藥組合物或組合治療小細胞肺癌的方法
JP2014034534A (ja) ＨＳＰ９０阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ
Kalmadi et al. Principles of chemotherapy for genitourinary cancer
NZ619488B2 (en) A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of squamous cell carcinoma of head and neck
JP2014091711A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤と抗腫瘍性白金錯体との組み合わせ
JP2014034533A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤とｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170121