RU2480403C2 - Процесс получения фосфата алюминия - Google Patents
Процесс получения фосфата алюминия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2480403C2 RU2480403C2 RU2010100670/05A RU2010100670A RU2480403C2 RU 2480403 C2 RU2480403 C2 RU 2480403C2 RU 2010100670/05 A RU2010100670/05 A RU 2010100670/05A RU 2010100670 A RU2010100670 A RU 2010100670A RU 2480403 C2 RU2480403 C2 RU 2480403C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aluminum phosphate
- precipitate
- range
- aluminum
- mixing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 88
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 62
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 title abstract 4
- 229940001007 aluminium phosphate Drugs 0.000 title abstract 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 27
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 54
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 30
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 27
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 28
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 abstract description 16
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 12
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229940063656 aluminum chloride Drugs 0.000 description 20
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 4
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Al](Cl)Cl JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940009861 aluminum chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000012061 filter integrity test Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate Chemical compound [Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
- C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
- C01B25/26—Phosphates
- C01B25/36—Aluminium phosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Fertilizers (AREA)
Abstract
Изобретение может быть использовано в химической промышленности. Смешивают раствор хлорида алюминия и раствор ортофосфата натрия с получением взвеси фосфата алюминия и надосадочной жидкости. Взвесь осаждают при температуре от 50°С до 70°С. Удаляют надосадочную жидкость и стерилизуют осадок фосфата алюминия. Этапы смешивания, осаждения, удаления и стерилизации осуществляют в замкнутой системе. Предложенный способ позволяет получать алюминийсодержащий адъювант АlРO4 с повышенной производительностью и стерильностью. 21 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
Уровень техники
[0001] Некоторые вакцины и другие медикаменты содержат один или несколько компонентов, которые служат для повышения иммуногенности антигенов вакцины, таким образом увеличивая ее эффективность. Исследования показали, что вакцины, содержащие алюминий, вызывают более сильный и продолжительный гуморальный иммунный ответ, чем такие же вакцины без адъюванта. Существует несколько типов солей алюминия ("также называемых квасцами"), обладающих свойствами вакцинных адъювантов: (i) фосфат алюминия AlPO4, (ii) гидроксид алюминия Al(ОН)3 и (iii) сульфат калия-алюминия AlK(SO4)2. Эффективность каждого алюминийсодержащего адъюванта часто зависит от характеристик конкретной вакцины и способа ее изготовления (Baylor et al., "Aluminum salts in vaccines-US perspective," Vaccine 20:S18-23, 2002). Для проявления адъювантных свойств обычно необходимо, чтобы антиген был адсорбирован на алюминии с целью его задержки антигена в месте инъекции.
[0002] Список лицензированных в США вакцин для детей, содержащих адъюванты на основе алюминия, включает, в числе прочего, ацеллюлярную коклюшно-дифтерийно-столбнячную (АКДС) вакцину, некоторые конъюгатные вакцины Haemophilus influenzae типа В (Hib), пневмококковую конъюгатную вакцину, вакцины гепатита В, комбинированные вакцины АКДС, вакцины гепатита А и вакцину папилломавируса человека.
[0003] Вакцина Prevnar®, реализуемая Wyeth - конъюгатная пневмококковая вакцина, содержащая фосфат алюминия в качестве адъюванта. Антигены Prevnar® представляют смесь полисахаридов семи различных серотипов бактерии Streptococcus pneumoniae, каждый из которых конъюгирован с белком-переносчиком CRM197. Prevnar® выпускается в виде прозрачной жидкости, содержащей коллоидную взвесь антигена - вещества, вызывающего специфический защитный иммунный ответ - адсорбцированного на алюминийсодержащем адъюванте AlPO4.
[0004] Несмотря на то, что описаны способы получения фосфата алюминия, остается необходимость в разработке более эффективных способов и/или стерильных способов, особенно промышленного масштаба. Кроме того, желательно, чтобы новые способы позволяли получать адъюванты на основе фосфата алюминия с физическими, химическими и функциональными свойствами, сходными с таковыми для адъювантов, уже нашедших коммерческое применение, например, в составе Prevnar®.
Краткое описание изобретения
[0005] Настоящее изобретение описывает усовершенствованные способы получения алюминийсодержащего адъюванта AlPO4. Преимущества этих усовершенствованных технологических способов по сравнению с другими заключаются в повышенной производительности и/или повышенной стерильности; они особенно полезны при использовании в промышленном масштабе.
[0006] Таким образом, в одном аспекте, настоящее изобретение описывает способ получения фосфата алюминия, включающий этапы смешивания раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с получением осадка фосфата алюминия, согласно которому стадию осаждения фосфата алюминия проводят при диапазоне температур от примерно 50°С до примерно 70°С.
[0007] В другом аспекте, настоящее изобретение описывает способ получения фосфата алюминия, включающий этапы: (i) смешивания раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с получением взвеси фосфата алюминия и надосадочной жидкости; (ii) осаждения взвеси фосфата алюминия с получением осадка фосфата алюминия; и (iii) удаления надосадочной жидкости, причем этапы смешивания, осаждения и удаления осуществляют в замкнутой системе.
[0008] Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидны из дальнейшего описания и пунктов формулы изобретения.
Краткое описание фигур
[0009] На Фигуре 1 изображена технологическая схема способа получения AlPO4.
[0010] На Фигуре 2 изображена технологическая схема усовершенствованного способа получения AlPO4.
Подробное описание некоторых вариантов осуществления
[0011] Данное изобретение описывает усовершенствованные способы получения алюминийсодержащего адъюванта AlPO4. Эти способы особенно полезны при производстве AlPO4 в промышленных масштабах.
[0012] Фигура 1 иллюстрирует способ получения фосфата алюминия, при котором вначале раздельно подготавливают хлорид алюминия (AlCl3) и ортофосфат натрия (Na3PO4). Хлорид алюминия может быть в форме гексагидрата хлорида алюминия. Затем эти реактивы стерильно переносят в резервуар для приготовления рецептуры и смешивают с водой (например, с водой для инъекций Water-for-Injection™, или WFI™). Реакция между этими реактивами приводит к образованию суспензии AlPO4. Эту суспензию затем переносят в емкости для осаждения при 25°С. Время осаждения для этого процесса (т.е., время, необходимое для того, чтобы осадок AlPO4 осел в емкостях) составляет приблизительно 7-10 суток; это - наиболее медленная стадия процесса. После осаждения удаляют надосадочную жидкость из каждой емкости, а осажденный AlPO4 переносят в резервуар для приготовления рецептуры для стерилизации (например, при >121°С, 45 мин) и регулирования рН. Конечный продукт AlPO4 затем переносят в емкости для хранения. Общее время производственного цикла согласно этому способу при промышленном производстве составляет приблизительно 10-12 суток. Кроме того, поскольку процесс происходит в открытой системе, для поддержания чистоты воздуха (например, согласно классу чистоты 100) необходимы множественные стерилизационные операции. Это приводит к повышению стоимости и необходимости проведения тестов на стерильность.
[0013] Производительность способа, изображенного на Фигуре 1, значительно повышается путем выполнения, в числе прочего, этапа осаждения при повышенной температуре. В усовершенствованном способе, изображенном на Фигуре 2, после смешивания хлорида алюминия, ортофосфата натрия и воды с получением взвеси AlPO4, взвесь осаждают при температуре от примерно 50°С до примерно 70°С (например, при 60°С). Время осаждения при повышенной температуре снижается с примерно 7-10 суток до примерно 2-5 суток.
[0014] Еще одно усовершенствование по сравнению со способом, изображенным на Фигуре 1, состоит в проведении всех этапов процесса в замкнутой системе. Это дает преимущество снижения риска загрязнения (например, бактериями и т.д.), таким образом увеличивая гарантии стерильности конечного продукта и снижая необходимость проведения тестов на стерильность. Так, на Фигуре 2 надосадочную жидкость удаляют из резервуара для приготовления рецептуры (например, с помощью погружаемой трубки) и оставшуюся суспензию AlPO4 (в том же реакционном резервуаре) стерилизуют по месту (например, при ≥121.1°С, 30 мин) до регулирования рН. Затем конечный продукт AlPO4 может быть перенесен в емкости для хранения. Общее время производственного цикла согласно этому способу при промышленном производстве составляет приблизительно 3-6 суток (т.е. вдвое меньше, чем при способе, изображенном на Фигуре 1). Сниженное время производственного цикла создает преимущество в производительности. В Таблице 2 приведено непосредственное сравнение некоторых различий между способами, изображенными на Фигурах 1 и 2.
[0015] Частично основываясь на этих технологических решениях, данное изобретение описывает способ получения фосфата алюминия, включающий этапы смешивания раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с получением осадка фосфата алюминия, согласно которому стадию осаждения фосфата алюминия проводят в диапазоне температур от примерно 50°С до примерно 70°С. В некоторых вариантах осуществления усовершенствования включают проведение стадии осаждения фосфата алюминия в диапазоне температур от примерно 55°С до примерно 65°С. В другом варианте осуществления усовершенствование включает проведение стадии осаждения фосфата алюминия при температуре около 62°С. Еще в одном варианте осуществления усовершенствование включает проведение стадии осаждения фосфата алюминия при температуре около 60°С.
[0016] Как обсуждалось выше, эти усовершенствования неожиданно значительно снижают время осаждения фосфата алюминия. Например, в некоторых вариантах осуществления этап осаждения может быть осуществлен примерно за 2-5 суток по сравнению с примерно 7-10 сутками при более низких температурах. В одной из серий вариантов осуществления этап осаждения может быть осуществлен примерно за 2-4 суток, например примерно за 2-3 или примерно за 3-4 суток. Следует понимать, что этап осаждения может выполняться так долго, как это необходимо, в этих временных рамках или в течение более длительного (например, 5 суток или более) или короткого промежутка времени (например, менее 2 суток). Более длительные времена осаждения дают больший выход по сравнению с более короткими; однако это может быть компромиссным решением, поскольку может привести к снижению производительности вследствие повышенной длительности производственного процесса. Соответственно, оптимальное время осаждения будет определяться с учетом обоих факторов и также будет зависеть от точной температуры осаждения.
[0017] Согласно другому аспекту, данное изобретение направлено на разработку способа получения фосфата алюминия в замкнутой системе. Использование замкнутой системы значительно повышает гарантии стерильности процесса. Оно увеличивает производительность процесса в целом, поскольку снижает количество тестов на стерильность, и не требует проведения процесса в условиях чистой атмосферы. Для целей данного документа термин "замкнутая система" означает систему, в которой воздействие внешней среды (например, воздуха, кислорода, микроорганизмов и т.п.) на реакционную смесь, содержащуюся внутри одного или нескольких резервуаров, снижено или исключено. В соответствии с этим заявляемый способ включает этапы (i) смешивания раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с получением взвеси фосфата алюминия и надосадочной жидкости; (ii) осаждения взвеси фосфата алюминия с получением осадка фосфата алюминия; и (iii) удаления надосадочной жидкости, причем этапы смешивания, осаждения и удаления осуществляют в замкнутой системе.
[0018] В некоторых вариантах осуществления на этапе смешивания в вышеописанном способе раствор ортофосфата натрия добавляют к раствору хлорида алюминия. Раствор ортофосфата натрия обычно добавляют к раствору хлорида алюминия до тех пор, пока рН не установится в диапазоне от примерно 5.0 до примерно 5.4 (т.е. около 5.2±0.2). В некоторых вариантах осуществления раствор ортофосфата натрия добавляют к раствору хлорида алюминия до тех пор, пока рН не установится в диапазоне от примерно 5.1 до примерно 5.3.
[0019] В некоторых вариантах осуществления этап смешивания в вышеописанном способе осуществляют при диапазоне температур от примерно 20°С до примерно 30°С. В некоторых вариантах осуществления этап смешивания осуществляют при температуре около 25°С.
[0020] В некоторых вариантах осуществления этап смешивания в вышеописанном способе включает смешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с помощью лопастной мешалки, вращающейся со скоростью от примерно 150 оборотов/мин до примерно 350 оборотов/мин. В некоторых вариантах осуществления этап смешивания в вышеописанном способе включает смешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с помощью лопастной мешалки, вращающейся со скоростью от примерно 200 оборотов/мин до примерно 300 оборотов/мин. В ряде других вариантов осуществления этап смешивания в вышеописанном способе включает смешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с помощью лопастной мешалки, вращающейся со скоростью около 250 оборотов/мин.
[0021] В некоторых вариантах осуществления этап осаждения в вышеописанном способе осуществляют при диапазоне температур от примерно 50°С до примерно 70°С, т.е., как указано в описании первой особенности изобретения. В некоторых вариантах осуществления этап осаждения в вышеописанном способе осуществляют при диапазоне температур от примерно 55°С до примерно 65°С. Еще в одном варианте осуществления этап осаждения осуществляют при температуре около 62°С. В другом варианте осуществления этап осаждения осуществляют при температуре около 60°С.
[0022] В некоторых вариантах осуществления этап осаждения может быть осуществлен в течение примерно 2-5 суток. Например, этап осаждения может быть осуществлен примерно за 2-4 суток, например примерно за 2-3 суток или примерно за 3-4 суток. Следует понимать, что этап осаждения может выполняться так долго, как это необходимо, в этих временных рамках или в течение более длительного (например, 5 суток или более), или короткого промежутка времени (например, менее 2 суток).
[0023] В некоторых вариантах осуществления этап удаления включает декантацию надосадочной жидкости. В некоторых вариантах осуществления этап удаления включает удаление надосадочной жидкости с помощью погружаемой трубки.
[0024] В некоторых вариантах осуществления вышеописанный способ, кроме того, включает стерилизацию осадка фосфата алюминия, причем все этапы смешивания, осаждения, удаления и стерилизации выполняют в замкнутой системе. В некоторых вариантах осуществления этап стерилизации включает нагревание осадка фосфата алюминия до температуры свыше примерно 110°С. В некоторых вариантах осуществления этап стерилизации включает нагревание осадка фосфата алюминия до температуры свыше примерно 121°С.
[0025] В некоторых вариантах осуществления вышеописанный способ, кроме того, включает регулирование рН осадка фосфата алюминия, причем все этапы смешивания, осаждения, удаления и регулирования выполняют в замкнутой системе. В некоторых вариантах осуществления этап регулирования включает регулирование рН осадка фосфата алюминия до значений в диапазоне от примерно 5.6 до примерно 6.0. В некоторых вариантах осуществления этап регулирования включает регулирование рН осадка фосфата алюминия до значений в диапазоне от примерно 5.7 до примерно 6.0. В некоторых вариантах осуществления этап регулирования включает регулирование рН осадка фосфата алюминия до значений в диапазоне от примерно 5.8 до примерно 6.0. В некоторых вариантах осуществления этап регулирования включает регулирование рН осадка фосфата алюминия до значений в диапазоне от примерно 5.9 до примерно 6.0.
[0026] Способ согласно настоящему изобретению можно использовать для получения фосфата алюминия в широком диапазоне концентраций; однако в некоторых вариантах осуществления концентрация фосфата алюминия после вышеописанного этапа смешивания находится в диапазоне примерно 9.0-16.5 мг/мл.
[0027] В некоторых вариантах осуществления после вышеописанного этапа регулирования рН осадок фосфата алюминия включает частицы размерных фракций, соответствующих значениям D [v, 0.5] (определения конкретных значений размерных фракций изложены в Примере 1 ниже) в диапазоне от примерно 3.0 мкм до примерно 9.0 мкм, или от примерно 4.5 мкм до примерно 6.5 мкм. В некоторых вариантах осуществления после вышеописанного этапа регулирования рН осадок фосфата алюминия включает частицы размерных фракций, соответствующих значениям D [v, 0.1] свыше примерно 1.5 мкм или свыше примерно 2.0 мкм. В некоторых вариантах осуществления после вышеописанного этапа регулирования рН осадок фосфата алюминия включает частицы размерных фракций, соответствующих значениям D [v, 0.9] менее примерно 25 мкм, менее примерно 24 мкм, менее примерно 23 мкм, менее примерно 22 мкм, менее примерно 21 мкм или менее примерно 20 мкм.
[0028] Данное изобретение будет более конкретно описано на следующих примерах. Однако следует понимать, что данное изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.
Примеры
Пример 1 - Описание Системы/Процесса
[0029] Этот пример описывает модельные систему и процесс для осуществления некоторых из описываемых в данном документе способов, таких как способ, изображенный на Фигуре 2. В этом примере подготовку и последовательное осуществление процесса производства AlPO4 контролируют с помощью системы подготовки сред (Media Preparation System, MPS, или агрегата для подготовки сред - Media Preparation Skid). MPS состоит из 3 дозировочных резервуаров (на 50 л, 200 л и 800 л), фильтровального блока и системы труб с разъемами, обеспечивающими стерильность. В производственном процессе задействованы и 200-л (V12), и 800-л (V13) резервуары. Таким образом, AlPO4 получают в порциях объемом 800 л, что дает на выходе 350 кг осадка фосфата алюминия. Конечный продукт выгружают в 50-л емкости.
[0030] Исходные материалы, используемые в этом процессе, включали:
- Ортофосфат натрия (20.4 кг)
- WFI™ (для растворения ортофосфата натрия) (107.4 л)
- 6-водный хлорид алюминия (10.1 кг)
- WFI™ (для растворения 6-водного хлорида алюминия) (91.6 л)
- 5 н. гидроксид натрия (для регулирования рН)
[0031] На первом этапе процесса в приемный контейнер для исходного материала взвешивали 20.4 кг ортофосфата натрия и на время отставляли его. Затем в приемный контейнер для исходного материала взвешивали 10.1 кг гексагидрата хлорида алюминия и также отставляли на время.
[0032] Запускали автоматическую процедуру синтеза фосфата алюминия, система проходила тест давления. Затем резервуары V12, V13 и связанные с ними трубопроводы предварительно промывали WFI™. После промывки WFI™ в трубопровод между резервуарами V12 и V13 встраивали контрольные фильтры для задержания примесей как "со стороны фильтрации", так и "со стороны очистки". Перед выборочной проверкой к резервуару V13 присоединяли предварительно стерилизованный пробоотборник с С-образным изгибом.
[0033] Система проходила еще один тест на целостность фильтра способом падения давления. По завершении теста систему продували чистым паром. После продувки паром ранее установленные фильтры промывали под давлением 50-литровым объемом WFI.
[0034] Затем в V12 добавляли заданные 162.0 л WFI, после чего WFI переносили в V13. В V12 добавляли дополнительные 100 л WFI и затем также переносили их в V13. BV13 устанавливали конечную критическую температуру реакции 25°С.
[0035] В резервуар V12 добавляли заданные 63.0 л WFI. Включали мешалку, связанную с V12 и устанавливали ее на заданной скорости 350 оборотов/мин. В V12 добавляли заранее взвешенный хлорид алюминия (после растворения температура достигала 35-45°С). После начального растворения хлорида алюминия содержимое V12 переносили в заданный объем 91.6 л WFI и перемешивали в течение 5-35 минут, после чего визуально проверяли растворение хлорида алюминия. Затем начинали перемешивание WFI в резервуаре V13 с заданной скоростью 250 оборотов/мин. Затем переносили хлорид алюминия из V12 в V13.
[0036] В V12 добавляли заданный объем 150 л WFI. Затем WFI переносили в V13, в V12 добавляли дополнительные 150 л WFI и вновь переносили в V13. В V13 устанавливали конечную критическую температуру реакции 25°С.
[0037] В V12 добавляли заданный объем 70 л WFI. Включали мешалку, связанную с V12 и устанавливали ее на заданной скорости 350 оборотов/мин. В V12 добавляли заранее взвешенный ортофосфат натрия (после растворения температура достигала 35-45°С).
После начального растворения ортофосфата натрия содержимое V12 переносили в заданный объем 107.4 л WFI и перемешивали в течение 5-35 минут, после чего визуально проверяли растворение ортофосфата натрия.
[0038] Затем ортофосфат натрия переносили из V12 в V13 и смешивали с хлоридом алюминия до достижения заданного значения рН 5.20. Через час рН вновь доводили до заданного значения 5.20 путем добавления ортофосфата натрия. После стабилизации рН замедляли мешалку до 150 оборотов/мин и изменяли заданное значение температуры на 60°С. После перемешивания в течение часа мешалку выключали. Оставшийся ортофосфат натрия вымывали из V12, затем удаляли фильтры для задержки примесей и заменяли их насадками для безразборной мойки, после чего V12 и трубопроводы подвергали процедуре безразборной мойки.
[0039] Фосфат алюминия осаждали в V13 до уровня ниже погружаемой трубки при заданной температуре 60°С. По завершении осаждения (ниже уровня погружаемой трубки) надосадочную жидкость декантировали из V13 через погружаемую трубку. Затем вручную стерилизовали кран пробоотбора в V13 в течение 15 мин при >121.1°С. После стерилизации и охлаждения крана пробоотбора до температуры ниже 60°С отбирали две 25-мл пробы на микрофлору.
[0040] Затем стерилизовали фосфат алюминия в V13 в течение 30 мин при ≥121.1°С с последующей стерилизацией линии подачи щелочи (15 мин при температуре ≥121.1°С). С помощью стерильного разъема к линии подачи щелочи присоединяли 1-литровую бутыль с 5 н. NaOH.
[0041] После охлаждения фосфата алюминия до заданной температуры 25°С рН фосфата алюминия доводили до заданного значения 5.95. До 16 заранее очищенных и стерилизованных 50-л емкостей присоединяли к соответствующим портам заполнения.
[0042] Затем стерилизовали трубопроводы в течение 15 мин при ≥121.1°С. Затем стерилизовали кран пробоотбора в V13 в течение 15 мин при ≥121.1°С. После стерилизации и охлаждения крана пробоотбора до температуры ниже 60°С отбирали две 30-мл объемные пробы на гранулометрический состав, рН, концентрацию алюминия и стерильность.
[0043] После отбора проб фосфат алюминия выгружали в 50-л емкости. После завершения выгрузки V13 и трубопроводы подвергали полной химической безразборной мойке. Из всех 50-л емкостей отбирали пробы на концентрацию алюминия и стерильность (однако на практике пробы на стерильность отбирали только из первой и последней емкостей). К каждой емкости были прикреплены магнитные стабилизаторы, емкости хранили в холодильной камере при 2-8°С.
Пример 2 - Анализ Физических, Химических и Функциональных Характеристик AlPO4
[0044] Три партии AlPO4, полученные согласно процессу, изображенному на Фигуре 1, и три партии материала, полученные согласно процессу, изображенному на Фигуре 2 (и Примеру 1), были проанализированы с тем, чтобы убедиться в сопоставимости материала, полученного в ходе обоих процессов. Способы анализа были выбраны, исходя из физических, химических и функциональных характеристик AlPO4. Эти исследования были выполнены в дополнение к сдаточным испытаниям, и все партии удовлетворяли сдаточным критериям для AlPO4. Результаты исследований равноценности обобщены следующим образом:
[0045] Гранулометрический анализ: Гранулометрический анализ сухого адъюванта и рецептированной вакцины выполняли способом рассеяния лазерного излучения на анализаторе размеров частиц Malvem (Mastersizer, Serial 2.15). Взвесь порошка в растворителе (например, изопропаноле) измеряли при малоугловом лазерном луче и рассчитывали распределение частиц по размеру. Срединный диаметр по объему распределения D [v,0.5] - диаметр, для которого 50% распределения крупнее и 50% - мельче срединного значения. Желательно, чтобы два определения среднего размера частиц не различались более, чем на относительную величину 5%. Также желательно, чтобы форма кривых при этих двух определениях совпадала. D[v,0.9] - диаметр, для которого 90% объема распределения мельче этого значения. D[v,0.1] - диаметр, для которого 10% объема распределения мельче этого значения. Шаг - ширина распределения на основе 10%, 50% и 90% квантиля (Шаг ={D[v,0.9]-D[v,0.1]}/D[v,0.5]). Перед каждым измерением инструмент калибровали, используя гранулы известного молекулярного размера 2 мкм и 10 мкм. Было определено, что размеры частиц AlPO4 (до и после рецептирования в составе Prevnar®), полученных в ходе обоих процессов, сопоставимы и соответствуют параметрам, перечисленным в Таблице 1.
| ТАБЛИЦА 1 | |
| РАЗМЕР ЧАСТИЦ | |
| До рецептирования | После рецептирования |
| D [v, 0.1]=≥2.0 мкм | D[v, 0.1]=≥2.0 мкм |
| D [v, 0.5]=3.7-8.4 мкм | D [v, 0.5]=4.5-6.4 мкм |
| D [v, 0.9]=≤20.0 мкм | D [v, 0.9]=≤22.0 мкм |
[0046] Анализ связывания белка: Процентное содержание белка, связанного с AlPO4, определяли путем измерения общей концентрации белка перед контактом с гранулами алюминия и после обработки гранулами алюминия. Содержание белка в грануле измеряли путем последующего ресуспендирования в солевом растворе. Средние значения процента связывания белка-переносчика CRM197, входящего в состав рецептуры с AlPO4, полученного согласно процессу, изображенному на Фигуре 1 (97.5±0.8) и входящего в состав рецептуры с AlPO4, полученного согласно процессу, изображенному на Фигуре 2 (96.1±1.4), были сопоставимы. Средние значения процента связывания Prevnar®, входящего в состав рецептуры с AlPO4, полученного согласно процессу, изображенному на Фигуре 1 (91.5±1.6) и входящего в состав рецептуры с AlPO4, полученного согласно процессу, изображенному на Фигуре 2 (91.7±1.9), также были сопоставимы.
[0047] Нефелометрический анализ: Вакцину Prevnar® анализировали на антигенность методом нефелометрии с использованием лимонной кислоты как средства для солюбилизации гранул алюминия. Из предыдущей работы известно, что с алюминием связываются только конъюгированные полисахариды, но не свободные полисахариды или активированные сахариды. Антигенность гранул отражает тот факт, что составляющие их полисахариды конъюгированы. Нефелометрические измерения проводили на Beckman Array 360 System с использованием кроличьих антител. Связывание отдельных конъюгатов Prevnar® с AlPO4 измеряли нефелометрически, было найдено, что данные по материалу, полученному в ходе процессов, изображенных на Фигурах 1 и 2, сопоставимы.
[0048] Электрокинетический потенциал/электрофоретическая подвижность: Электрокинетический потенциал и электрофоретическую подвижность определяли с помощью Zetasizer. Электрокинетический потенциал AlPO4 в среднем составлял 4.7±0.2 мВ (5.1±0.1, 3.5±0.2 и 5.5±0.2 мВ). Электрокинетический потенциал AlPO4, полученного согласно процессу, изображенному на Фигуре 2, в среднем составлял 3.3±0.3 мВ (3.6±0.3, 2.6±0.4 и 3.7±0.1 мВ).
[0049] Время осаждения: Время осаждения контролировали, измеряя изменения оптической плотности на спектрофотометре (Shimadzu UV160-IPC) в течение 30 мин при длине волны 645 нм. Время/скорость осаждения (А645/мин) AlPO4, полученного согласно процессу, изображенному на Фигуре 1, составляло 0.024, 0.025 и 0.023. Время/скорость осаждения (А645/мин) of AlPO4, полученного согласно процессу, изображенному на Фигуре 2, составляло 0.027, 0.026 и 0.026.
[0050] В Таблице 2 приведено сравнение некоторых параметров, использованных в способах, изображенных на Фигурах 1 и 2. Показано, что время осаждения осадка фосфата снизилось от примерно 7-10 суток до примерно 2-5 суток за счет повышения температуры осаждения с 25°С до 60°С. Эти факты представляют существенное усиление производительности. Как описано в Примере 1, образцы фосфата алюминия, полученные обоими способами, имеют сходные физические, химические и функциональные характеристики.
| ТАБЛИЦА 2 | ||
| СРАВНЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ ДВУХ СПОСОБОВ | ||
| Процесс | Фигура 1 | Фигура 2 |
| Температура реакции | 25°С | 25°С |
| Скорость перемешивания во время реакции | Установка реостата на 7/14 | 250 оборотов/мин |
| Оборудование для перемешивания | Вибросмеситель | Морской импеллер |
| Размер/тип резервуара для осаждения | 200-л емкости, ×5 | 1000-л Цистерна-V13 |
| Время осаждения | 7-10 сут | 62-112 ч |
| Температура осаждения | 25°С | 60°С |
| Процедура удаления надосадочной жидкости | Погружаемая трубка в емкости | Погружаемая трубка в цистерне |
| Количество цистерн, задействованных в процессе получения AlPO4 | 2 | 2 |
| Выгрузка | Выгрузка AlPO4 из емкости в Цистерну 101 | Не требуется |
| Скорость перемешивания после удаления надосадочной жидкости | Установка реостата на 8/93 | 250 оборотов/мин |
| Условия стерилизации in place (SIP) | ≥121°С, 45 мин. | ≥121.1°С, 30 мин |
| Время перемешивания во время регулирования рН | 1-2 ч при 25°С | 2-4 ч при 25°С |
| Размер емкости для выгрузки | 50 л×8 | 50 л×13 |
| Система пробоотбора | Замкнутая | Замкнутая |
| Пробы на стерильность | Все емкости | Первая и последняя емкости |
| Температура хранения | 2-8°С | 2-8°С |
| Конечное регулируемое технологическое значение рН | 5.6-6.0 | 5.6-6.0 |
Пример 3 - Моделирование Сред
[0051] Исследования по моделированию сред выполняли с использованием агрегата для подготовки сред (MPS) из Примера 1 с использованием триптического соевого бульона (ТСБ). Эти исследования продемонстрировали высокую степень гарантии того, что стерилизационные операции поддерживали стерильность MPS и защищали от проникновения микроорганизмов во время производства, регулирования рН, пробоотбора и переноса стерильных растворов в емкости. Каждое испытание сред состояло из стерилизации, стерильного регулирования рН с помощью 5 н. гидроксида натрия и стерильного переноса ТСБ в шестнадцать емкостей. Стерильный перенос происходил после поддержания стерильности в течение ≥10 ч. Поддержание стерильности установило общее время, в течение которого система может сохранять стерильность после выполнения стерилизационных операций (11 часов). ТСБ собирали в 1-литровые бутыли через все шестнадцать портов заполнения и подвергали полной инкубации. Образцы, отобранные с портов №1 и №16, являются репрезентативными для процесса переноса раствора в емкости в целом. Ввиду конструктивного исполнения агрегата для подготовки сред из Примера 1 в виде замкнутой системы и успешных результатов данного исследования выполнение тестов на стерильность во время коммерческого производства необходимо только для первой и последней емкостей, а не для каждой емкости, как это было необходимо в способе, изображенном на Фигуре 1.
Эквиваленты
[0052] Все материалы, упомянутые в данной заявке, включая, в числе прочего, патенты и патентные заявки, независимо от формата подобных литературных источников и сходных материалов, оформлены во всей полноте. В случае, если один или несколько приведенных по ссылке литературных источников и аналогичных материалов отличаются от данной заявки или противоречат ей в части, в числе прочего, определения и использования терминологии, описанных технологий или чего-то подобного, преимущество имеет данная заявка.
[0053] Заголовки разделов, используемые для целей данного документа, предназначены только для организационных целей и не должны толковаться как ограничивающие описанный объект изобретения каким-либо образом.
[0054] Несмотря на то, что данное изобретение описано в связи с различными вариантами и примерами осуществления, не следует предполагать, что данные изобретения ограничены такими вариантами и примерами осуществления. Напротив, данное изобретение охватывает различные варианты, модификации и эквиваленты, как должно быть понятно специалистам в этой области.
[0055] Несмотря на то, что данное изобретение детально показано и описано со ссылкой на характерные наглядные варианты осуществления, следует понимать, что допустимы различные изменения в форме и деталях, не нарушающие сути и масштаба данного изобретения. Следовательно, все варианты осуществления, соответствующие сущности и подпадающие под область охвата данного изобретения, и его аналоги должны рассматриваться как описываемые формулой изобретения. Пункты формулы изобретения и описания данного изобретения не должны рассматриваться как ограничивающие описанный порядок элементов, если не установлено обратное.
Claims (22)
1. Способ получения фосфата алюминия, включающий:
смешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с получением взвеси фосфата алюминия и надосадочной жидкости;
осаждение взвеси фосфата алюминия при температуре в диапазоне от примерно 50°С до примерно 70°С с получением осадка фосфата алюминия;
удаление надосадочной жидкости; и стерилизацию осадка фосфата алюминия;
причем этапы смешивания, осаждения и удаления осуществляют в замкнутой системе, и
при этом раствор ортофосфата натрия добавляют к раствору хлорида алюминия до тех пор, пока рН не установится в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 5,4; и рН осадка фосфата алюминия доводят до диапазона значений от примерно 5,6 до примерно 6,0, после чего осадок фосфата алюминия включает частицы размерных фракций, соответствующих значению D [v, 0.5] в диапазоне от примерно 3,0 мкм до примерно 9,0 мкм.
смешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия с получением взвеси фосфата алюминия и надосадочной жидкости;
осаждение взвеси фосфата алюминия при температуре в диапазоне от примерно 50°С до примерно 70°С с получением осадка фосфата алюминия;
удаление надосадочной жидкости; и стерилизацию осадка фосфата алюминия;
причем этапы смешивания, осаждения и удаления осуществляют в замкнутой системе, и
при этом раствор ортофосфата натрия добавляют к раствору хлорида алюминия до тех пор, пока рН не установится в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 5,4; и рН осадка фосфата алюминия доводят до диапазона значений от примерно 5,6 до примерно 6,0, после чего осадок фосфата алюминия включает частицы размерных фракций, соответствующих значению D [v, 0.5] в диапазоне от примерно 3,0 мкм до примерно 9,0 мкм.
2. Способ по п.1, в котором раствор ортофосфата натрия добавляют к раствору хлорида алюминия до тех пор, пока рН не установится в диапазоне от примерно 5,1 до примерно 5,3.
3. Способ по п.1 или 2, в котором этап смешивания осуществляют при температурах в диапазоне от примерно 20°С до примерно 30°С.
4. Способ по п.3, в котором этап смешивания осуществляют при температуре около 25°С.
5. Способ по любому из пп.1-2, 4, в котором этап смешивания включает перемешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью от примерно 150 до примерно 350 об/мин.
6. Способ по любому из пп.1-2, 4, в котором этап смешивания включает перемешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью от примерно 200 до примерно 300 об/мин.
7. Способ по любому из пп.1-2, 4 в котором этап смешивания включает перемешивание раствора хлорида алюминия и раствора ортофосфата натрия лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью около 250 оборотов/мин.
8. Способ по любому из пп.1-2, 4, в котором этап осаждения осуществляют при температурах в диапазоне от примерно 55°С до примерно 65°С.
9. Способ по любому из пп.1-2, 4, в котором этап осаждения осуществляют при температуре около 60°С.
10. Способ по любому из пп.1-2, 4, в котором этап осаждения осуществляют за время от примерно 2 суток до примерно 5 суток.
11. Способ по любому из пп.1-2, 4, в котором этап осаждения осуществляют за время от примерно 3 суток до примерно 4 суток.
12. Способ по любому из пп.1-2, 4, в котором этап удаления включает удаление надосад очной жидкости с помощью погружной трубки.
13. Способ по п.1, в котором этап стерилизации включает нагревание осадка фосфата алюминия до температуры свыше 110°C.
14. Способ по п.1, в котором этап стерилизации включает нагревание осадка фосфата алюминия до температуры свыше примерно 121 °С.
15. Способ по п.1, в котором рН доводят до диапазона значений от примерно 5,8 до примерно 6,0.
16. Способ по п.15, в котором рН доводят до диапазона значений от примерно 5,9 до примерно 6,0.
17. Способ по любому из пп.1-2, 4, 13-16, в котором концентрация фосфата алюминия после этапа смешивания находится в диапазоне от примерно 9,0 до примерно 16,5 мг/мл.
18. Способ по любому из пп.1, 15 или 16, в котором осадок фосфата алюминия после этапа регулировки рН включает частицы размерных фракций, соответствующих значению D [v, 0.5] в диапазоне от примерно 4,5 мкм до примерно 6,5 мкм.
19. Способ по любому из пп.1, 15 или 16, в котором осадок фосфата алюминия после этапа регулировки рН включает частицы размерных фракций, соответствующих значению D [v, 0.1] более примерно 1,5 мкм.
20. Способ по любому из пп.1, 15 или 16, в котором осадок фосфата алюминия после этапа регулировки рН включает частицы размерных фракций, соответствующих значению D [v, 0.1] более примерно 2,0 мкм.
21. Способ по любому из пп.1, 15 или 16, в котором осадок фосфата алюминия после этапа регулировки рН включает частицы размерных фракций, соответствующих значению D [v, 0.9] менее 25 мкм.
22. Способ по любому из пп.1, 15 или 16, в котором осадок фосфата алюминия после этапа регулировки рН включает частицы размерных фракций, соответствующих значению D [v, 0.9] менее примерно 20 мкм.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95895807P | 2007-07-10 | 2007-07-10 | |
| US60/958,958 | 2007-07-10 | ||
| US12/169,665 | 2008-07-09 | ||
| US12/169,665 US8540955B2 (en) | 2007-07-10 | 2008-07-09 | Process for producing aluminum phosphate |
| PCT/US2008/069584 WO2009009629A1 (en) | 2007-07-10 | 2008-07-10 | Process for producing aluminum phosphate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010100670A RU2010100670A (ru) | 2011-08-20 |
| RU2480403C2 true RU2480403C2 (ru) | 2013-04-27 |
Family
ID=39941489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010100670/05A RU2480403C2 (ru) | 2007-07-10 | 2008-07-10 | Процесс получения фосфата алюминия |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8540955B2 (ru) |
| EP (2) | EP3301074B1 (ru) |
| JP (1) | JP5620265B2 (ru) |
| KR (1) | KR101387142B1 (ru) |
| CN (1) | CN101730660B (ru) |
| AU (1) | AU2008275081B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0814557B1 (ru) |
| CA (1) | CA2692750C (ru) |
| DK (2) | DK2170767T3 (ru) |
| ES (2) | ES2753776T3 (ru) |
| HU (2) | HUE045705T2 (ru) |
| MX (1) | MX2010000228A (ru) |
| PL (2) | PL3301074T3 (ru) |
| PT (2) | PT3301074T (ru) |
| RU (1) | RU2480403C2 (ru) |
| SI (2) | SI2170767T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009009629A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN2014CN03391A (ru) * | 2011-11-23 | 2015-07-03 | Merck Sharp & Dohme | |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| US9611147B2 (en) * | 2012-04-16 | 2017-04-04 | Bunge Amorphic Solutions Llc | Aluminum phosphates, compositions comprising aluminum phosphate, and methods for making the same |
| RU2662968C2 (ru) | 2013-09-08 | 2018-07-31 | Пфайзер Инк. | Иммуногенная композиция против neisseria meningitidis (варианты) |
| CN103804941B (zh) * | 2014-01-23 | 2016-01-27 | 苏州大学 | 一种圆片磷酸铝/热固性树脂复合材料及其制备方法 |
| CN103787296B (zh) * | 2014-01-23 | 2015-09-23 | 苏州大学 | 一种圆片状磷酸铝及其制备方法 |
| WO2016132294A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| CN107921119B (zh) * | 2015-06-12 | 2021-10-08 | 生物E有限公司 | 制备应用于疫苗制剂的磷酸铝凝胶的方法 |
| US10245581B2 (en) * | 2015-11-30 | 2019-04-02 | Indian Oil Corporation Limited | Composition and process for preparation of attrition resistant additive suitable for cracking hydrocarbon feed |
| AU2018215585B2 (en) | 2017-01-31 | 2022-03-17 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| EP4656208A3 (en) | 2017-01-31 | 2026-03-04 | Merck Sharp & Dohme LLC | Methods for making polysaccharide-protein conjugates |
| JP7680185B2 (ja) | 2017-02-24 | 2025-05-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | 肺炎連鎖球菌多糖－タンパク質コンジュゲートの免疫原性の増強 |
| MX394767B (es) | 2017-09-07 | 2025-03-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | Polisacaridos neumococicos y su uso en conjugados de polisacarido inmunogenico con proteina transportadora. |
| MX394768B (es) | 2017-09-07 | 2025-03-21 | Merck Sharp & Dohme Llc | Polisacaridos neumococicos y su uso en conjugados de polisacarido inmunogenico con proteina. |
| ES3058336T3 (es) | 2017-12-06 | 2026-03-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Composiciones que comprenden conjugados polisacárido-proteína de Streptococcus pneumoniae y métodos de uso de los mismos |
| EP3788143B1 (en) | 2018-04-30 | 2023-06-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide |
| US12144855B2 (en) | 2018-04-30 | 2024-11-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Methods for producing streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide carrier protein conjugates from lyospheres |
| EP3787673A4 (en) | 2018-04-30 | 2022-04-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide carrier protein conjugates |
| CN109432418A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-03-08 | 大连理工大学 | 一种等电点可控的磷酸铝纳米佐剂及其制备方法 |
| CR20210333A (es) | 2018-12-19 | 2021-08-18 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones que comprenden conjugados de polisacárido de streptococcus pneumoniae con proteína y sus métodos de uso |
| EP3923982A1 (en) | 2019-02-11 | 2021-12-22 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidiscompositions and methods thereof |
| WO2021059181A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB777018A (en) * | 1955-05-02 | 1957-06-12 | Parke Davis & Co | Poliomyelitis vaccine products and methods for preparing the same |
| US3078215A (en) * | 1959-12-22 | 1963-02-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the purification and concentration of poliomyelitis vaccine |
| GB962182A (en) * | 1962-05-01 | 1964-07-01 | Setso Higashi | Improved metal phosphates and method of making same |
| RU2149138C1 (ru) * | 1998-06-08 | 2000-05-20 | Государственное унитарное предприятие "Иммунопрепарат" | Способ получения геля фосфата алюминия |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1963307A (en) * | 1933-10-09 | 1934-06-19 | King H Mclaurin | Apparatus for stripping ingot molds |
| US2668776A (en) * | 1950-03-18 | 1954-02-09 | New Jersey Zinc Co | Titanium dioxide pigment and method of preparing |
| US4168772A (en) * | 1974-10-01 | 1979-09-25 | General Battery Corporation | Apparatus and method for stacking battery plates and separators |
-
2008
- 2008-07-09 US US12/169,665 patent/US8540955B2/en active Active
- 2008-07-10 PT PT171983646T patent/PT3301074T/pt unknown
- 2008-07-10 EP EP17198364.6A patent/EP3301074B1/en active Active
- 2008-07-10 EP EP08772497.7A patent/EP2170767B1/en active Active
- 2008-07-10 PT PT87724977T patent/PT2170767T/pt unknown
- 2008-07-10 JP JP2010516234A patent/JP5620265B2/ja active Active
- 2008-07-10 AU AU2008275081A patent/AU2008275081B2/en not_active Ceased
- 2008-07-10 MX MX2010000228A patent/MX2010000228A/es active IP Right Grant
- 2008-07-10 RU RU2010100670/05A patent/RU2480403C2/ru active
- 2008-07-10 SI SI200831901T patent/SI2170767T1/en unknown
- 2008-07-10 SI SI200832095T patent/SI3301074T1/sl unknown
- 2008-07-10 HU HUE17198364A patent/HUE045705T2/hu unknown
- 2008-07-10 DK DK08772497.7T patent/DK2170767T3/da active
- 2008-07-10 ES ES17198364T patent/ES2753776T3/es active Active
- 2008-07-10 KR KR1020107002744A patent/KR101387142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-10 WO PCT/US2008/069584 patent/WO2009009629A1/en not_active Ceased
- 2008-07-10 CN CN2008800240135A patent/CN101730660B/zh active Active
- 2008-07-10 ES ES08772497.7T patent/ES2655456T3/es active Active
- 2008-07-10 PL PL17198364T patent/PL3301074T3/pl unknown
- 2008-07-10 BR BRPI0814557A patent/BRPI0814557B1/pt active IP Right Grant
- 2008-07-10 CA CA2692750A patent/CA2692750C/en active Active
- 2008-07-10 DK DK17198364T patent/DK3301074T3/da active
- 2008-07-10 PL PL08772497T patent/PL2170767T3/pl unknown
- 2008-07-10 HU HUE08772497A patent/HUE036201T2/hu unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB777018A (en) * | 1955-05-02 | 1957-06-12 | Parke Davis & Co | Poliomyelitis vaccine products and methods for preparing the same |
| US3078215A (en) * | 1959-12-22 | 1963-02-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the purification and concentration of poliomyelitis vaccine |
| GB962182A (en) * | 1962-05-01 | 1964-07-01 | Setso Higashi | Improved metal phosphates and method of making same |
| RU2149138C1 (ru) * | 1998-06-08 | 2000-05-20 | Государственное унитарное предприятие "Иммунопрепарат" | Способ получения геля фосфата алюминия |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2480403C2 (ru) | Процесс получения фосфата алюминия | |
| Gavira et al. | Growth of ultrastable protein–silica composite crystals | |
| HUP0100206A2 (hu) | Lipidkeverék előállítása és a lipidkeveréket tartalmazó foszfolipid szuszpenzió | |
| KR20140100530A (ko) | 알루미늄 히드록시포스페이트 아주반트의 제조 방법 | |
| Wang et al. | Synthesis of a crystalline zeolitic imidazole framework-8 nano-coating on single environment-sensitive viral particles for enhanced immune responses | |
| Bruno et al. | Lysozyme is sterically trapped within the silica cage in bioinspired silica–lysozyme composites: A multi-technique understanding of elusive protein–material interactions | |
| CN106729788A (zh) | 一种去除生物医药制剂中内毒素的方法 | |
| Levy‐Lior et al. | Achiral Calcium‐Oxalate Crystals with Chiral Morphology from the Leaves of Some Solanacea Plants | |
| CN115215312B (zh) | 一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法和磷酸铝佐剂及应用 | |
| KR101463186B1 (ko) | 약학적으로 순수한 결정을 제조하는 방법 | |
| WO2013026763A1 (en) | Method for manufacturing protein solutions and their concentration | |
| HK1145168B (en) | Process for producing aluminum phosphate | |
| CN107921119B (zh) | 制备应用于疫苗制剂的磷酸铝凝胶的方法 | |
| CN111989124A (zh) | 造影剂的制备方法 | |
| JP2009107870A (ja) | シリカ粒子の製造方法及びシリカ粒子 | |
| JP4042813B2 (ja) | ホウ素の含有量が低減されたデキストランの製造方法 | |
| Clarke et al. | The Effect of Alginate Composition on Adsorption to Calcium Carbonate Surfaces | |
| JP5152692B2 (ja) | シリカ粒子の製造方法及びシリカ粒子 | |
| CN117599615A (zh) | Pes膜改性方法、pes膜及在去除内毒素中应用 | |
| HU231286B1 (hu) | Magas víztartalmú, megnövelt adszorpcíós képességű metilkovasav gél és eljárás annak előállítására |