RU2571925C2 - Метапневмовирус птиц в онколизисе - Google Patents
Метапневмовирус птиц в онколизисе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2571925C2 RU2571925C2 RU2013150192/10A RU2013150192A RU2571925C2 RU 2571925 C2 RU2571925 C2 RU 2571925C2 RU 2013150192/10 A RU2013150192/10 A RU 2013150192/10A RU 2013150192 A RU2013150192 A RU 2013150192A RU 2571925 C2 RU2571925 C2 RU 2571925C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- virus
- mammal
- ampv
- cells
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 title claims abstract description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 24
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 4
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 3
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 23
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 61
- 241001519465 Avian metapneumovirus Species 0.000 description 43
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 10
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 7
- 101000599573 Homo sapiens InaD-like protein Proteins 0.000 description 6
- 102100037978 InaD-like protein Human genes 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 2
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- -1 interferons Chemical compound 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000035315 Avulavirus Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100039285 Hyaluronidase-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710199674 Hyaluronidase-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000712045 Morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N Myriocin Natural products CCCCCCC(=O)CCCCCCC=CCC(O)C(O)C(N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241001113283 Respirovirus Species 0.000 description 1
- 241001533467 Rubulavirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 101710131583 Trypsin-10 Proteins 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000020121 low-fat milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N myriocin Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
- A61K35/768—Oncolytic viruses not provided for in groups A61K35/761 - A61K35/766
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18311—Metapneumovirus, e.g. avian pneumovirus
- C12N2760/18332—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложены применение живого метапневмовируса птиц (AMPV) и фармацевтической композиции, содержащей цитотоксическое количество такого вируса, в терапии злокачественных опухолей, а также способ терапии злокачественных опухолей с использованием указанной фармацевтической композиции. Метапневмовирус птиц (AMPV) обладает выраженным цитолитическим действием на опухолевые клетки, и фармацевтические композиции, содержащие цитотоксическое количество этого вируса, могут быть использованы в медицине в способах терапии злокачественных опухолей в качестве альтернативного варианта фармацевтическим композициям, содержащим известные онколитические вирусы. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к метапневмовирусу птиц (AMPV) для применения в терапии и к фармацевтическим композициям, содержащим метапневмовирус птиц (AMPV) для применения в терапии.
На протяжении нескольких десятилетий известно, что некоторые вирусы могут быть способны уничтожать опухоли. Такие вирусы общеизвестны как онколитические вирусы. Хотя число онколитических опухолей является относительно небольшим, их обнаруживают в нескольких родах вируса. Известны онколитические представители, в том числе следующих родов: аденовируса, вируса герпеса, полиомавируса, поксвируса, парвовируса, реовируса, ортомиксовируса, парамиксовируса, рабдовируса, коронавируса, пикорнавируса, тогавируса и ретровируса. В недавнем небольшом обзоре Vaha-Koskela M. et al. приведен обзор онколитических вирусов в терапии злокачественных опухолей (Cancer Letters 254: 178-216 (2007)).
Проблема, с которой сталкиваются со всеми онколитическими вирусами, заключается в том, что после введения первой дозы начинает развиваться иммунитет против используемого вируса. Кроме того, принимая во внимание непредсказуемые пути дифференцировки и дедифференцировки в опухолевых клетках, вполне вероятно, что некоторые отдельные опухолевые клетки определенной массы опухоли станут резистентными по отношению к онколитическому вирусу, используемому в терапии злокачественной опухоли. Например, это может быть обусловлено тем фактом, что такие опухолевые клетки теряют рецептор для такого онколитического вируса.
Хотя бы по этим причинам существует необходимость в новых онколитических вирусах, которые можно использовать при начале терапии злокачественных опухолей или как альтернативный вариант, когда другие онколитические вирусы оказываются неэффективными при терапии злокачественных опухолей.
В настоящее время неожиданно выявили, что живой вирус птиц, вирус ринотрахеита индеек, в настоящее время так же известный, как метапневмовирус птиц (AMPV), неожиданно обладают онколитическим действием на клетки млекопитающих.
Вирус ринотрахеита индеек (TRT) или метапневмовирус птиц является представителем рода метапневмовирусов в семействе вирусов Paramyxoviridae. Метапневмовирусы содержат одноцепочечный несегментированный геном РНК антисмысловой полярности.
В семействе Paramyxoviridae до настоящего времени известно, что четыре рода вирусов содержат онколитический представитель: один член в роде Avulavirus (вирус болезни Ньюкасла), один в роде Morbillivirus (конкретные штаммы кори), один в роде Respirovirus (вирус Сендай) и один в роде Rubulavirus (вирус эпидемического паротита).
До настоящего времени не было известно или не предполагалось, что род метапневмовирусов семейства Paramyxoviridae содержит член, обладающий онколитическими свойствами.
Род метапневмовирусов содержит два представителя, один из которых представляет собой указанный выше AMPV, другой представитель представляет собой метапневмовирус человека (HMPV). Оба вируса вызывают заболевание дыхательных путей, HMPV у люди и AMPV у птиц.
Именно слитый белок (F) метапневмовирусов обуславливает различие в тропизме. De Graaf et al. убедительно продемонстрировали, что HMPV не способен инфицировать птиц. И, наоборот, никогда не сообщалось, что AMPV вызывает заболевание или даже какие-либо клинические симптомы у млекопитающих. (De Graaf M. et al., J. Gen. Virol., 90:1408-1416 (2009)).
Кроме того, ни для HMPV, ни для AMPV не описано какое-либо противоопухолевое действие.
Живой AMPV избирательно вызывает гибель опухолевых клеткок млекопитающих, но не нормально дифференцированных клеток млекопитающих и нормально пролиферирующие млекопитающих клеток в той же дозе. Эту характеристику избирательно вызывать гибель опухолевых клеток млекопитающих в дальнейшем обозначают как противоопухолевое действие.
Противоопухолевое действие означает, что вирус вызывает гибель отдельных клеток опухоли независимо от механизма действия. Например, вирусы обладают противоопухолевым действием на клетки вследствие того, что они являются литическими для этих клеток: предполагают, что литические штаммы вирусов повреждают плазматическую мембрану инфицированных клеток. Другую форму противоопухолевого действия, например, выявляют для нелитических вирусов, вероятно, они нарушают метаболизм клетки и вызывают гибель клетки, обусловленную этим механизмом действия. Противоопухолевое действие AMPV делает вирус очень пригодным для использования в терапии злокачественных опухолей.
Таким образом, первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к живому метапневмовирусу птиц (AMPV) для применения в терапии злокачественных опухолей у млекопитающего.
Предпочтительно AMPV используют в терапии злокачественных опухолей против рака молочной железы, легкого, предстательной железы, глиобластомы, фибросаркомы, рака яичника, рака шейки матки, мочевого пузыря или рака толстого кишечника или против меланомы.
Более предпочтительно AMPV используют в терапии злокачественных опухолей против рака толстого кишечника.
Для получения противоопухолевого действия необходимо вводить вирус AMP в количестве, которое является цитотоксическим для опухолевых клеток. Это количество обозначают как цитотоксическое количество. Таким образом, цитотоксическое количество AMPV представляет собой количество вируса, необходимое для индукции гибели опухолевых клеток.
Рассуждая теоретически, один AMPV может инфицировать и вызывать гибель одной опухолевой клетки. Таким образом, цитотоксическое количество AMPV, необходимое для индукции гибели опухолевых клеток, представляет собой один вирус на клетку. С практической точки зрения, однако, необходимо вводить количество, которое представляет собой совокупность количества опухолевых клеток, которые необходимо инфицировать.
Несмотря на это для индукции противоопухолевого эффекта необходимы очень небольшие количества вирус. Количества 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ) вируса на дозу уже являются достаточными для атаки небольших количеств опухолевых клеток. Таким образом, для многих практических целей такое небольшое количество вируса как 103 БОЕ уже можно расценивать, как являющееся цитотоксическим количеством.
Однако следует понимать, что если количество вводимого вируса является таким небольшим, что только несколько опухолевых клеток инфицируются, пройдет некоторый период времени, прежде чем первый цикл инфекции приведет к новому поколению вируса, который способен инфицировать в дальнейшем опухолевые клетки. Аналогичную ситуацию наблюдают в отношении последующих циклов репликации, и в этот момент времени возникает иммунный ответ против вируса и препятствует вирусу. Таким образом, предпочтительно однократно вводить большие количества вируса. В этом случае многие опухолевые клетки становятся инфицированными в одно и то же время, и, таким образом, многие опухолевые клетки становятся инфицированными до возникновения иммунитета против вируса.
Очень умеренные или даже отсутствующие эффекты вируса в отношении неопухолевых клеток у млекопитающих обеспечивают возможность введения таких относительно высоких доз. Таким образом, хотя приемлемыми дозами являются дозы в широком диапазоне от 103 до 1012 БОЕ, для многих применений предпочтительные дозы представляют собой дозы в диапазоне от 106 до 1012 БОЕ, которые оказывают благоприятное действие вследствие большого количества вируса. Более предпочтительными являются дозы в диапазоне от 109 до 1012 БОЕ.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для применения в терапии злокачественных опухолей у млекопитающего, отличающейся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит цитотоксическое количество живого метапневмовируса птиц (AMPV) и фармацевтически приемлемый носитель.
Понятие "фармацевтически приемлемый носитель" объяснено ниже.
В частности, когда опухоль представляет собой массивную опухоль, которая достигает в толщину нескольких слоев клеток, внутренние слои могут не подвергаться воздействию вируса. В частности, это относится к опухолям с низким уровнем васкуляризации. Таким образом, важно, чтобы вирус потомства, происходящий из убитых опухолевых клеток, или только что введенный вирус являлся доступным для инфицирования более глубоких слоев клеток в опухоли после того, как верхние слои клеток погибают.
По этой причине и в виду того факта, что против AMPV возникает ранний или поздний иммунный ответ, целесообразным может являться введение иммуносупрессирующих средств пациенту до и/или во время лечения с использованием AMPV. Это приводит к задержке возникновения или подавлению иммунного ответа против вируса, таким образом, что последующие циклы инфекции могут проходить до того, как все чувствительные опухолевые клетки погибают. В данной области широко известны иммуносупрессирующие средства. Примеры таких иммуносупрессирующих средств представляют собой, в том числе, ингибирующие глюкокортикоиды гены, кодирующие интерлейкины и TNF-γ; цитостатики, такие как метотрексат и азатиоприн; антитела, направленные против CD25 и CD3, такие как дактиномицин; лекарственные средства, действующие на иммунофилины, такие как циклоспорин и такролимус, и другие лекарственные средства, такие как интерфероны, опиоиды, связывающие TNF белки, микофенолат и низкомолекулярные биологические средства, такие как финголимод и мириоцин. Применение таких иммуносупрессирующих средств описано поставщиками этих средств.
Таким образом, предпочтительная форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что указанная композиция дополнительно содержит иммуносупрессирующее средство.
Иммуносупрессирующие средства можно вводить однократно, а также их можно вводить в многократных дозах в течение длительного периода времени, например, для поддержания иммуносупрессирующего эффекта в течение продолжительного периода времени.
Таким образом, фармацевтическую композицию по изобретению, независимо от того содержит она иммуносупрессирующее средство или не содержит, предпочтительно вводить млекопитающим, которых подвергают лечению иммуносупрессивным средством.
Как указано выше, без введения иммуносупрессирующих средств раньше или позже возникает иммунный ответ против AMPV, который оказывает негативные последствия на возможность инфицировать клетки, которые не были инфицированы вирусами при первом цикле инфекции. Этой проблемы можно избежать в альтернативном пути посредством введения другого (теперь не АМФ) вируса, обладающего противоопухолевым действием (например, см. выше). Такие вирусы не ингибируются иммунным ответом против AMPV.
Предпочтительно период времени между введением AMPV и не AMPV (или не AMPV и AMPV, см. ниже) составляет от 2 до 56 недель. Период 2-56 недель между введением первого и второго вируса имеет следующее обоснование: некоторые опухоли являются быстрорастущими, тогда как другие опухоли или даже метастазирующие опухолевые клетки могут быть медленнорастущими или даже являться "дремлющими" в течение определенного периода времени. Таким образом, в зависимости от характеристик опухоли благоприятным может являться введение второго вируса раньше или позже по времени. Во многих случаях период времени между введением первого и второго вируса является более коротким, вследствие того, что период времени "покоя" составляет менее 56 недель. Кроме того, желательной может являться возможность устранения риска раннего разрастания клеток. Таким образом, предпочтительный период времени составляет от 2 до 28 недель, более предпочтительно 2-20, 2-16, 2-12 или даже 2-8 недель в таком порядке предпочтения.
Таким образом, другая форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции для применения в терапии злокачественных опухолей у млекопитающего по изобретению, отличающейся тем, что указанная терапия злокачественных опухолей включает этап введения цитотоксического количества живого AMPV указанному млекопитающему с последующим этапом введения цитотоксического количества не AMPV указанному млекопитающему через 2-56 недель после указанного введения цитотоксического количества живого AMPV.
Следует понимать, что такое использование в терапии злокачественных опухолей с необходимыми изменениями также можно применять у животных, которые раньше получали лечение не AMPV. Такое использование применяют к терапии, которая включает этап введения цитотоксического количества живого AMPV через 2-56 недели после введения цитотоксического количества не AMPV.
Таким образом, еще одна другая форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции для применения в терапии злокачественных опухолей у млекопитающего по изобретению, отличающейся тем, что указанная терапия злокачественных опухолей включает этап введения цитотоксического количества живого AMPV указанному млекопитающему через 2-56 недель после этапа введения цитотоксического количества не AMPV указанному млекопитающему.
Из указанных выше онколитических не являющихся AMP вирусов наиболее часто используемый в терапии злокачественных опухолей вирус представляет собой другой цитотоксический парамиксовирус - вирус болезни Ньюкасла (NDV). Подробное руководство по использованию NDV представлено ниже.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления не AMPV представляет собой NDV.
Наряду с использованием иммуносупрессирующих средств и использованием других цитотоксических (не AMPV) вирусов до или совместно с использованием AMPV существует несколько подходов повышения доставки вируса в опухолевые клетки. Один из подходов заключается в предварительной обработке ткани опухоли соединениями, такими как протеолитические ферменты, например, гиалуронидаза2 и коллагеназа (McKee T.D. et al., Cancer Res., 66:2509-2513 (2006), Cairns R. et al., Mol. Cancer Res., 4:61-70 (2006), Minchinton A.I. et al., Nat. Rev. Cancer, 6: 583-592 (2006)).
Другой подход повышения проницаемости кровь-опухоль заключается посредством введения вазоактивных или сосудонормализующих соединений, таких как брадикинин, паклитаксел или лейкотриены.
Использование таких соединений описано поставщиками соединений.
Такая обработка способствует проникновению вируса и таким образом доставке вируса в опухолевые клетки. Такие соединения в дальнейшем обозначают, как соединения, которые повышают доставку вируса.
Таким образом, другая предпочтительная форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что указанная композиция дополнительно содержит соединение, которое повышает доставку вируса.
Кроме того, способы, основанные на физических способах, которые повышают доставку вируса, например, посредством увеличения оксигенации опухолей, были предложены в качестве способа повышения проницаемости кровь-опухоль. Такие способы, например, основаны на ингаляции гипероксической смесью газов или местной гипертермии. Такие способы в дальнейшем обозначают как способы, которые повышают доставку вируса.
Соединения, которые повышают доставку вируса, можно вводить однократно, а также их можно вводить в многократных дозах в течение длительного периода времени, например, для поддержания эффекта в течение продолжительного времени.
Таким образом, фармацевтическую композицию по изобретению, независимо от того содержит она соединение, которое повышает доставку вируса или не содержит, предпочтительно вводить млекопитающим, которых подвергают лечению соединением, которое повышает доставку вируса.
Аналогично, для животного можно применять способы, которые повышают доставку вируса, для увеличения периода времени.
Таким образом, фармацевтическую композицию по изобретению, независимо от того содержит она соединение, которое повышает доставку вируса или не содержит, предпочтительно вводить млекопитающим, которых подвергают лечению способом, который повышает доставку вируса.
Другой подход, который можно успешно применять в комбинации с лечением AMPV по изобретению, представляет собой в большей степени классический подход использования цитостатических соединений. Такие соединения хорошо известны в данной области, и они включают алкилирующие средства, такие как хлорамбуцил и ифосфамид, антиметаболиты, такие как меркаптопурин, растительные алкалоиды и терпеноиды, такие как винкристин, подофиллотоксин и танины, и ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан и амсакрин. И, таким образом, в отношении указанных выше иммуносупрессирующих средств, ферментов и соединений использование таких ферментов или соединений описано поставщиками цитостатических соединений.
Таким образом, еще одна предпочтительная форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что указанная композиция дополнительно содержит цитостатическое соединение.
Цитостатические средства можно вводить однократно, а также их можно вводить в многократных дозах в течение длительного периода времени, например, для поддержания цитостатического эффекта в течение продолжительного периода времени.
Таким образом, фармацевтическую композицию по изобретению, независимо от того содержит она цитостатическое средство или не содержит, предпочтительно вводить млекопитающим, которых подвергают лечению цитостатическим соединением.
В зависимости от природы млекопитающего можно сказать следующее: не требует доказательств, что применение по настоящему изобретению терапии злокачественных опухолей является очень подходящим для людей. Применение у неявляющихся человеком млекопитающих, т.е. для ветеринарного применения, в том числе по экономическим причинам, является особенно приемлемым у животных-компаньонов, таких как лошади, виды собачьих или кошачьих.
Таким образом, другой предпочтительный вариант осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что млекопитающее принадлежит к человеку, лошади, видам собачьих или кошачьих.
В зависимости от пути или участка введения по существу вирус можно вводить перорально, посредством ингаляции и системного применения. Системное применение включает внутримышечное, интраперитонеальное, подкожное, внутривенное и внутриопухолевое или перитуморальное введение.
Для опухоли в дыхательных путях внутривенный путь и ингаляционный путь являются предпочтительными путями.
Для многих других опухолей внутривенное и/или внутриопухолевое и/или перитуморальное введение представляет собой предпочтительный способ выбора.
Таким образом, другая предпочтительная форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что участок введения указанной фармацевтической композиции является внутриопухолевым. Внутриопухолевое введение представляет собой введение в массу опухоли. Еще одна другая предпочтительная форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что участок введения указанной фармацевтической композиции является перитуморальным. Перитуморальное введение представляет собой введение вокруг массы опухоли.
Также другая предпочтительная форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что участок введения указанной фармацевтической композиции является внутривенным.
Еще одна другая предпочтительная форма этого варианта осуществления относится к фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что путь введения указанной фармацевтической композиции является таким, как посредством ингаляции.
Существующие в данной области обширные знания в отношении введения другого цитотоксического парамиксовируса, вируса болезни Ньюкасла (NDV) также предоставляют специалисту подробное руководство. Следующие ниже обзоры приведены только в качестве примеров данной области:
В исследованиях на животных инфекцию NDV проводят, в том числе внутриопухолевым, интраперитонеальным и внутривенным путем, как описано у Schirrmacher V., Griesbach A., Ahlert T., Int. J. Oncol., 18: 945-52, 2001. Инфекция NDV внутримышечным или подкожным путем, в том числе описана Heicappell R., Schirrmacher V., von Hoegen P. et al., Int. J. Cancer, 37: 569-577 (1986). В исследованиях на людях в случаях, когда пациентов инфицировали литическим штаммом NDV, применяли внутриопухолевую, внутривенную или внутримышечную инъекцию (Cassel W.A., Garrett R.E., Cancer, 18: 863-868 (1965), Csatary L.K., Moss R.W., Beuth J. et al., Anticancer Res., 19:635-638 (1999), Pecora A.L., Rizvi N., Cohen G.I. et al., J. Clin. Oncol., 20: 2251-2266 (2002), Csatary L.K., Bakacs T., JAMA, 281:1588-1589 (1999), Wheelock E.F., Dingle J.H., N. Engl. J. Med., 271: 645-651 (1964), Csatary L.K., Lancet, 2 (7728):825 (1971). Также используют следующие пути: ингаляцию и прямую инъекцию в толстую кишку (т.е. через открытие колостомы) (Csatary L.K., Moss R.W., Beuth J. et al., Anticancer Res., 19:635-638 (1999), Csatary L.K., Eckhardt S., Bukosza I. et al., Cancer Detect. Prev., 17: 619-27 (1993)).
Фармацевтическая композиция по изобретению должна по существу содержать AMPV в фармацевтически приемлемом носителе для обеспечения возможности введения AMPV.
Предполагается, что "фармацевтически приемлемый носитель" способствует эффективному введению соединения, не оказывая (тяжелых) неблагоприятных воздействий на здоровье животного, которому его вводят. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой, например, стерильную воду или стерильный физиологический солевой раствор. В более сложной форме носитель может представлять собой, например, буфер, который может содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы или консерванты. Природа носителя зависит, в том числе, от пути введения. Если способ введения является таким, как введение посредством ингаляции, носитель может являться таким простым, как стерильная вода, физиологический солевой раствор или буфер. Если инъекция представляет собой предпочтительный путь, носитель предпочтительно должен являться изотоническим и ограниченным по pH, что делает его подходящим для инъекции. Тем не менее такие носители широко известны в данной области.
Подробные описания и примеры описаны, например, в хорошо известных справочниках, например, таких как: "Remington: the science and practice of pharmacy" (2000, Lippincot, USA, ISBN: 683306472). Примеры пригодных в настоящем изобретении фармацевтически приемлемых носителей включают стабилизаторы, такие как SPGA, углеводы (например, сорбит, маннит, крахмал, сахарозу, глюкозу, декстран), белки, такие как альбумин или казеин, содержащие белок средства, такие как телячья сыворотка или обезжиренное молоко, и буферы (например, фосфатный буфер). Предпочтительно стабилизатор представляет собой свободные соединения животного происхождения или даже химически определенные, как описано в WO 2006/094974. В частности, когда такие стабилизаторы добавляют в фармацевтическую композицию, фармацевтическая композиция является очень подходящей для лиофилизации. Лиофилизация представляет собой очень подходящий способ предохранения AMPV от инактивации. Таким образом, в более предпочтительной форме фармацевтические композиции по изобретению находятся в лиофилизированной форме.
Подписи к чертежам:
Фигура 1: Проявления лизиса клеток после инфекции TRT.
Репрезентативные изображения популяций клеток.
Изображение a-c: Клетки CIPp, изображение получено через 7 суток после инфекции.
Изображение d-f: Клетки HMPOS, изображение получено через 3 суток после инфекции.
Изображение g-i: Клетки Mel-T4, изображение получено через 3 суток после инфекции.
Клетки на a, d, g являлись ложноинфицированными, клетки на b, e инфицировали при множественности заражения (MOI) 0,1, клетки на c, f, I инфицировали при MOI 1.
Примеры
Пример 1
Клеточная культура
Клеточную линию рака толстого кишечника человека LS 174T с серийным номером ATCC CL188 выращивали согласно поставляемым ATCC инструкциям до полуконфлюэнтного состояния.
Предварительная обработка вирусом:
Инфицирования проводили с использованием суспензии вируса TRT в среде для культивирования клеток, которые предварительно обрабатывали трипсином, как указано ниже: к суспензиям вируса добавляли трипсин 10 USP трипсиновых ед./мл и инкубировали смесь в течение 30 минут. Для ингибирования активности трипсина к суспензии вируса добавляли 10% FBS (Biochrome AG).
Инфекция клеточной линии рака толстого кишечника человека LS 174T:
Из клеток CL 188 удаляли среду для культивирования и добавляли 1 мл суспензий вируса при множественности заражения (MOI) 0,1 и MOI 0,01. Через 1 час инкубации в условиях культивирования тканей (37°C, 5% CO2) добавляли 4 мл полной среды для культивирования ткани, содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку, стандартные количества неомицина, пимафуцина и тилозина, как общепринято используют в клеточной культуре, и добавляли 2 мкг/мл фунгизона (Gibco), и поддерживали клетки в условиях культивирования тканей в течение 3 суток. Затем собирали клеточный супернатант и хранили при -70°C. К клеткам добавляли свежую полную среду для культивирования тканей и собирали клеточные супернатанты на 7 сутки после инфекции. Затем добавляли 1 мл PBS-красного к клеткам, которые затем соскабливали для того, чтобы вызвать их открепление от поверхности для культивирования клеток. В заключении определяли титры вируса (Log10 TCID50/мл) инокулята, сборов клеточных супернатантов и собранных клеток.
Результаты
В таблице 1 продемонстрированы титры TRT (Log10 TCID50/мл) инокулятов, клеточных супернатантов на 3 и 7 сутки после инфекции и собранных клетках.
| Таблица 1 Титры вируса TRT |
|||
| Log10 TCID50/мл | MOI 0,1 | MOI 0,01 | Отрицательный контроль |
| Инокулят | 5,2 | 3,4 | |
| Супернатант на 3 сутки после инфекции | 3,3 | 2,3 | |
| Супернатант на 7 сутки после инфекции | 3,1 | 1,8 | 0,0 |
| Клетки на 7 сутки после инфекции | 4,6 | 3,5 | 0,0 |
Титры вируса затем использовали для определения, проходила ли репликация вируса во время инфекции. Для этой цели рассчитывали абсолютные количества содержащегося в инокуляте вируса, в клеточных супернатантах и собранных клетках. Для клеточных супернатантов это количество корректировали на объем супернатантов (5 мл). Сумма количеств вируса в клеточных супернатантах на 3 и 7 сутки после инфекции составляла количество вируса в клетках на 7 сутки после инфекции. Это общее количество вируса делили на количество вируса в инокуляте. Фактор репликации >1 свидетельствует о том, что проходила репликация вируса (таблица 2).
| Таблица 2 Репликация TRT |
|||
| Абсолютные количества вируса (с корректировкой на объемы) | MOI 0,1 | MOI 0,01 | мл |
| Инокулят | 158489 | 2512 | 1 |
| Супернатант на 3 сутки после инфекции | 9976 | 998 | 5 |
| Супернатант на 7 сутки после инфекции | 6295 | 315 | 5 |
| Клетки на 7 сутки после инфекции | 39811 | 3162 | 1 |
| Общее количество вируса (супернатанты+клетки) | 56082 | 4475 | |
| Фактор репликации | 0,35 | 4,78 | |
Заключение
Инфекция клеток рака толстого кишечника человека CL188 TRT при MOI 0,01 приводит к репликации вируса. Инфекция при MOI 0,1 не обеспечивает репликации вируса.
Пример 2
Для исследования цитолитического действия вируса ринотрахеита индеек (TRT) на опухолевые клетки собаки инфицировали TRT три клеточные линии при двух величинах множественности заражения (MOI). Неинфицированные клетки служили в качестве отрицательного контроля. Наблюдали за возникновением лизиса клеток и оценивали его посредством микроскопии, начиная с 3 суток после инфекции в течение 5 последующих суток.
Вещества
Клеточные линии
CIPp: Клетки карциномы молочной железы собаки, получаемые после первичного поражения, поддерживаемые в DMEM/F12 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FBS), пирувата натрия и L-глутамина. Происхождение: Prof. Nobuo Sasaki, Laboratory of Veterinary Surgery, Graduate School of Agricultural and Life Sciences, University of Tokyo, Japan.
HMPOS: Высокометастазирующие клетки остеосаркомы собаки, поддерживаемые в RPMI1640 с добавлением 10% FBS и пирувата натрия. Происхождение: Prof. dr. Jolle Kirpensteijn, Faculty of Veterinary Medicine, University of Utrecht, The Netherlands.
Mel-T4: Клетки меланомы собаки, поддерживаемые в M199/F10 с добавлением 10% FBS и пирувата натрия. Происхождение: MSD Animal Health, Boxmeer, The Netherlands.
Вирус: Вирус ринотрахеита индеек (TRT), штамм 1194 5,8610log TCID50/флакон.
Способы
Клетки высевали в 96-луночные планшеты для культивирования тканей при 6000 клеток на лунку (CIPp) или 15000 клеток на лунку (HMPOS, Mel-T4). Клетки оставляли до прикрепления к планшету для культивирования тканей, а затем инфицировали разбавленным в PBS TRT при MOI 1 или MOI 0,1. Неинфицированные клетки служили в качестве отрицательного контроля. Через 30 минут во все лунки добавляли среду (с добавлением 4% ЭТС), что приводило к конечной концентрации ЭТС 2%. Клетки инкубировали при 37°C, 5% CO2. На 3 сутки после инфекции клетки визуально изучали в течение 5 последующих суток в отношении возникновения лизиса клеток с использованием инвертированного фазово-контрастного микроскопа Olympus CKX41.
Результаты
Лизиз клеток можно было наблюдать во всех инфицированных клеточных линиях, хотя при различных проявлениях и в различной степени. В инфицированных популяциях CIPp наблюдали округленные клетки. Инфицированные клетки HMPOS росли в кластерах, оставляя пропуски в монослое. Отдельные клетки были округленными. Предпочтительный рост в кластерах и обширное нарушение монослоя также наблюдали в инфицированных популяциях Mel-Т4 (фигура 1).
Наблюдали, что уровень лизиса клеток и время его начала зависят от клеточной линии и MOI. Уровень лизиса клеток с течением времени увеличивался. Как видно из таблицы 1, клетки CIPp являются наиболее устойчивыми к инфекции TRT. На сутки 5 (MOI 1) или сутки 6 (MOI 0,1) становились видимыми первые признаки лизиса клеток. Онколитическое действие TRT на клетки HMPOS наблюдают уже на 3 сутки после инфекции при MOI 1. В противоположность этому, инфекция при MOI 0,1 не приводит к лизису клеток. Клетки Mel-Т4 являются наиболее чувствительными к инфекции TRT. Лизис клеток наблюдали не позже 3 суток после инфекции при MOI 1. Для клеток, инфицированных MOI 0,1, этот эффект был отсрочен на одни сутки.
Заключение
TRT обладает выраженным цитолитическим действием на клеточные линии опухоли собаки CIPp, HMPOS и Mel-T4. Уровень и время возникновения лизиса клеток зависят от рассматриваемой клеточной линии и применяемой MOI.
Claims (17)
1. Применение живого метапневмовируса птиц (AMPV) в терапии злокачественных опухолей у млекопитающего.
2. Применение фармацевтической композиции в терапии злокачественных опухолей у млекопитающего, отличающееся тем, что указанная композиция содержит цитотоксическое количество живого метапневмовируса птиц (AMPV), составляющее по меньшей мере 103 бляшкообразующих единиц (БОЕ) вируса на дозу, и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанная композиция дополнительно содержит иммуносупрессирующее средство.
4. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанная композиция дополнительно содержит цитостатическое соединение.
5. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанная композиция дополнительно содержит соединение, которое повышает доставку вируса.
6. Способ терапии злокачественных опухолей у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество композиции по п. 2.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п. 3.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п. 4.
9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п. 5.
10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанное млекопитающее подвергают лечению соединением и/или способом, который повышает доставку вируса.
11. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанная терапия злокачественных опухолей включает стадию введения цитотоксического количества живого AMPV указанному млекопитающему с последующей стадией введения цитотоксического количества живого не AMPV указанному млекопитающему в течение 2-56 недель после указанного введения цитотоксического количества AMPV.
12. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанная терапия злокачественных опухолей включает стадию введения цитотоксического количества живого AMPV указанному млекопитающему в течение 2-56 недель после стадии введения указанному млекопитающему цитотоксического количества не AMPV.
13. Способ по п. 6, отличающийся тем, что млекопитающее принадлежит к видам человека, лошади, собачьих или кошачьих.
14. Способ по п. 6, отличающийся тем, что участок введения указанной фармацевтической композиции является внутриопухолевым.
15. Способ по п. 6, отличающийся тем, что участок введения указанной фармацевтической композиции является перитуморальным.
16. Способ по п. 6, отличающийся тем, что участок введения указанной фармацевтической композиции является внутривенным.
17. Способ по п. 6, отличающийся тем, что путь введения указанной фармацевтической композиции представляет собой введение посредством ингаляции.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11162008.4 | 2011-04-12 | ||
| EP11162008 | 2011-04-12 | ||
| PCT/EP2012/056506 WO2012140032A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-04-11 | Avian metapneumovirus in oncolysis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013150192A RU2013150192A (ru) | 2015-05-20 |
| RU2571925C2 true RU2571925C2 (ru) | 2015-12-27 |
Family
ID=45953140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013150192/10A RU2571925C2 (ru) | 2011-04-12 | 2012-04-11 | Метапневмовирус птиц в онколизисе |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140030230A1 (ru) |
| EP (1) | EP2696881B1 (ru) |
| JP (1) | JP5897700B2 (ru) |
| CN (2) | CN103491970A (ru) |
| BR (1) | BR112013025610A2 (ru) |
| DK (1) | DK2696881T3 (ru) |
| ES (1) | ES2565198T3 (ru) |
| RU (1) | RU2571925C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012140032A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104195114A (zh) * | 2014-09-05 | 2014-12-10 | 青岛易邦生物工程有限公司 | 一种禽肺病毒及其应用 |
| CN105296439B (zh) * | 2015-09-08 | 2019-01-04 | 北京市农林科学院 | 一种鸡C型禽偏肺病毒毒株aMPV/C-JCX及其应用 |
| CN105296440B (zh) * | 2015-09-08 | 2019-01-04 | 北京市农林科学院 | 一种鸡C型禽偏肺病毒毒株aMPV/C-JCZ及其应用 |
| US12271359B2 (en) * | 2015-09-30 | 2025-04-08 | Pure Storage, Inc. | Device host operations in a storage system |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007134385A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Immunogenic compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI398272B (zh) | 2005-03-08 | 2013-06-11 | Intervet Int Bv | 化學定義的安定劑 |
| CA2825762A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Oncolytics Biotech Inc. | Method for enhancing anti-neoplastic activity of an oncolytic virus using modified dendritic cells |
| US9937196B2 (en) * | 2009-06-19 | 2018-04-10 | University Of Maryland, College Park | Genomic sequence of avian paramyxovirus type 2 and uses thereof |
-
2012
- 2012-04-11 JP JP2014504287A patent/JP5897700B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-11 RU RU2013150192/10A patent/RU2571925C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-04-11 BR BR112013025610A patent/BR112013025610A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-04-11 EP EP12713983.0A patent/EP2696881B1/en not_active Not-in-force
- 2012-04-11 ES ES12713983.0T patent/ES2565198T3/es active Active
- 2012-04-11 CN CN201280017841.2A patent/CN103491970A/zh active Pending
- 2012-04-11 DK DK12713983.0T patent/DK2696881T3/en active
- 2012-04-11 US US14/110,502 patent/US20140030230A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-11 WO PCT/EP2012/056506 patent/WO2012140032A1/en not_active Ceased
- 2012-04-11 CN CN201810088864.1A patent/CN108125989A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007134385A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Immunogenic compositions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VAHA-KOSKELA ET AL. Oncolytic viruses in cancer therapy. CANCER LETTERS. 2007. V. 254. N2. P. 178-216. SABARA M.I. ET AL. Plaque assay for avian metapneumovirus using a Japanese quail fibrosarcoma cell line (QT-35). JOURNAL OF VIROLOGICAL METHODS. 2003. V. 107. No. 1. P. 9-14. SALEEM MEERANI ET AL. Oncolytic Viruses in Cancer Therapy. European Journal of Scientific Research. 2010. V.40. No.1. P.156 -171. STANFORD M.M. ET AL. Novel oncolytic viruses: Riding high on the next wave? CYTOKINE AND GROWTH FACTOR REVIEWS. 2010. V. 21. P. 177-183. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2565198T3 (es) | 2016-04-01 |
| EP2696881B1 (en) | 2016-02-03 |
| BR112013025610A2 (pt) | 2016-12-27 |
| RU2013150192A (ru) | 2015-05-20 |
| DK2696881T3 (en) | 2016-05-09 |
| CN103491970A (zh) | 2014-01-01 |
| JP5897700B2 (ja) | 2016-03-30 |
| CN108125989A (zh) | 2018-06-08 |
| US20140030230A1 (en) | 2014-01-30 |
| JP2014511703A (ja) | 2014-05-19 |
| EP2696881A1 (en) | 2014-02-19 |
| WO2012140032A1 (en) | 2012-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0696326B1 (en) | Use of NDV in the manufacture of a medicament for treating cancer | |
| US10821143B2 (en) | Chimeric VSV virus compositions and methods of use thereof for treatment of cancer | |
| US8377450B2 (en) | Clone of Newcastle disease virus, its manufacture and its application in the medical treatment of cancer | |
| Lech et al. | Use of attenuated paramyxoviruses for cancer therapy | |
| RU2571925C2 (ru) | Метапневмовирус птиц в онколизисе | |
| EP2579884B1 (en) | Anti-tumor composition | |
| JP2013540825A (ja) | ウィルスワクチン及びその調製方法 | |
| US20240299476A1 (en) | Use of a birnavirus alone or in combination therapy for the treatment of cancer | |
| Neault | Arming, pseudotyping, and enhancing the efficacy of oncolytic measles virus for a better cancer therapeutic | |
| Jäkel | In vivo characterization of a pseudotyped vesicular stomatitis virus for the treatment of Hepatocellular carcinoma | |
| HK1175495B (en) | New clone of newcastle disease virus, its manufacture and its application in the medical treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190412 |