RU2613103C1 - Способ получения восстановленной формы коэнзима q10 - Google Patents
Способ получения восстановленной формы коэнзима q10 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2613103C1 RU2613103C1 RU2016103690A RU2016103690A RU2613103C1 RU 2613103 C1 RU2613103 C1 RU 2613103C1 RU 2016103690 A RU2016103690 A RU 2016103690A RU 2016103690 A RU2016103690 A RU 2016103690A RU 2613103 C1 RU2613103 C1 RU 2613103C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- coenzyme
- reduced
- ascorbic acid
- reduced form
- carried out
- Prior art date
Links
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 10
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 abstract 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 5
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 5
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- RNUCUWWMTTWKAH-JLHYYAGUSA-N ubiquinol-2 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC RNUCUWWMTTWKAH-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 208000035976 Developmental Disabilities Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 240000003394 Malpighia glabra Species 0.000 description 1
- 235000014837 Malpighia glabra Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003804 extraction from natural source Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940106587 pine bark extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020741 pine bark extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940092258 rosemary extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020748 rosemary extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000001233 rosmarinus officinalis l. extract Substances 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- SOECUQMRSRVZQQ-UHFFFAOYSA-N ubiquinone-1 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C1=O SOECUQMRSRVZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения восстановленной формы коэнзима Q10, включающему (i) восстановление окисленной формы коэнзима Q10 путем приготовления насыщенного коэнзимом Q10 этанольного раствора с растворенными коэнзимом Q10 и аскорбиновой кислоты при их массовом соотношении 1:0,5-2 в присутствии нерастворенного расплавленного коэнзима Q10 при температуре 50-70°С с добавлением катализатора – ионов Cu2+; (ii) ингибирование реакции путем добавления комплексообразующего с Cu2+ соединения; (iii) охлаждение смеси, осаждение и кристаллизация восстановленной формы коэнзима Q10 в виде белого осадка; (iv) многократное промывание полученного осадка водой; (v) фильтрование в токе азота; (vi) высушивание. Изобретение обеспечивает получение восстановленного коэнзима Q10 в виде стабильной при хранении химически чистой субстанции, пригодной для медицинского и других применений. 5 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения восстановленного коэнзима Q10. По сравнению с окисленной формой коэнзима Q10, восстановленный коэнзим Q10 показывает большую биодоступность и может быть использован в медицине, косметике и пищевых продуктах.
Кофермент Q10, который также известен как убихинон, является жирорастворимым, витаминоподобным веществом, присутствует почти во всех тканях человека и вовлечен в клеточные процессы производства энергии в митохондриях, где он выступает в качестве донора электронов и переносчика протонов при клеточном дыхании и производстве АТФ (Quinzii С.М. et al. / Coenzyme Q and mitochondrial disease // Developmental disabilities research reviews. - 2010. - Vol. 16. - №2. - P. 183-188). В восстановленной форме (убихинол) коэнзим Q10 выступает в качестве антиоксиданта как в митохондриях, так и в липидных мембранах либо путем непосредственного связывания свободных радикалов или в сочетании с токоферолом (Sohal R.S. et al / Coenzyme Q, oxidative stress and aging // Mitochondrion. - 2007. - Vol. 7: S103-S111). Из-за его важного биологического значения, коэнзим Q10, широко используется в качестве добавки к пище людьми, заботящихся о своем здоровье, и людьми с заболеваниями, в том числе различными сердечными расстройствами (Villalba J.M. et al. / Therapeutic use of coenzyme Q10 and coenzyme Q10-related compounds and formulations // Expert opinion on investigational drugs. - 2010. - Vol. 19. - №4. - P. 535-554). Убихинол является наиболее распространенной формой кофермента Q10 в естественных условиях и составляет более 80% от суммарного количества кофермента Q10 находящегося в плазме, кишечнике и печени человека. Применение восстановленной формы коэнзима Q10 более эффективно, чем использование его окисленной формы. Восстановленная форма коэнзима Q10 обладает в 8 раз большей тканевой биодоступностью, чем окисленная (Hosoe K. et al. / Study on safety and bioavailability of ubiquinol (Kaneka QH™) after single and 4-week multiple oral administration to healthy volunteers // Regulatory Toxicology and Pharmacology. - 2007. - Vol. 47. - №1. - P. 19-28). При этом убихинол (восстановленный коэнзим Q10) превосходит убихинон по биодоступности и скорости обнаружения в крови после орального применения. В силу этого применение меньших доз восстановленной формы Q10 может существенно снизить расходование субстанции с сохранением эквивалентного биологического эффекта.
В качестве способа получения восстановленного коэнзима Q10 применяют синтез, ферментацию, экстракцию из природных источников и тому подобное.
Из уровня техники известен способ получения восстановленной формы коэнзима Q10 с использованием природных экстрактов, полученных различными способами экстрагирования из растительного материала. По сравнению с окисленной формой кофермента Q10, восстановленный кофермент Q10 показал высокую способность к пероральной абсорбции, а также к высокой тканевой биодоступности. В этом способе определенные компоненты, обладающие восстановительными свойствами, и содержащиеся в растительном сырье, предварительно выделенные из него, используются в качестве восстанавливающих компонентов для получения восстановленной формы кофермента Q10. Восстанавливающие компоненты могут содержаться в природном растительном сырье, которое может быть наиболее предпочтительным с точки зрения содержания свободных и активных восстановителей, и представлять собой, например: экстракт ацеролы, экстракт чая, экстракт розмарина, экстракт сосновой коры и т.д. (Заявка на патент US 20120201802 А1, опубл. 09.08.2012).
Недостатком этого способа является использование для препаративного восстановления коэнзима Q10 значительных количеств дорогостоящих гидрофобных растительных экстрактов и, как следствие трудности отделения от экстрактов полученного в конечной смеси восстановленного продукта.
Из уровня техники также известен способ извлечения биологических редуктаз, а также способ получения восстановленного кофермента Q10 путем превращения окисленного кофермента Q10 в восстановленный кофермент Q10 при действии одной или нескольких извлеченных биологических редуктаз. Способ извлечения биологических редуктаз из культур бактерий, грибков и/или дрожжей, содержащих коэнзим Q10, включает методы ультразвукового и химического разрушение клеток или мицелий из указанных бактерий, грибков и/или дрожжей для последующего использования выделенных редуктаз для восстановления коэнзима Q10 (Заявка на патент WO 2011078648 А2, опубл. 20.06.2011).
Недостатком этого способа является высокая стоимость биотехнологического процесса и технологическая сложность отделения редуктаз от полученного продукта.
Известен препаративный способ получения убихинола, в котором реакция восстановления может протекать в присутствии органического растворителя, воды, жира, масла или смеси жир/масло, в том числе и при одновременном присутствии в органическом растворителе вместе с окисленной формой коэнзима Q10 и гидрофобного экстракта солодки. При этом стабилизация восстановленного коэнзима Q10 может быть обеспечена в присутствии гидрофобного экстракта солодки. Способ некаталитического восстановления коэнзима Q10 аскорбиновой кислотой использует кипящий этанол (78°С). Реакция восстановления окисленной формы коэнзима Q10 L-аскорбиновой кислотой протекает при 78°С в течение 30 часов, после чего реакционная смесь охлаждалась до 2°С со скоростью 10 град/ч до получения белого содержимого. После фильтрования полученной смеси кристаллы промывались охлажденной водой и охлажденным этанолом до 2°С, и высушивались в потоке азота (при 20-40°С) до сухих белые кристаллы (Заявка на патент US 20110123505 A1, опубл. 26.05.2011).
Недостатком этого способа является длительность протекания некаталитического восстановления Q10 до 30 часов и, как следствие, возможность окисления конечного продукта в условиях высокой температуры и большого интервала времени. Недостатком также является усложнение технологического процесса, связанное с пожароопасностью и сложностью недопущения потерь кипящего растворителя, а также высокая энергозатратность процесса.
Известен способ восстановления окисленной формы коэнзима Q10 с помощью аскорбиновой кислоты или ее аналогов в качестве восстановителя в водосодержащем органическом растворителе при рН среды не более 5,0, который может сократить период восстановления коэнзима Q10 без дополнительного добавления основной субстанции и исключает протекание побочных реакций. Согласно указанному способу к водосодержащему этанолу (соотношение этанол : вода составляет 90:10) добавляют 10 г коэнзима Q10 и 6 г аскорбиновой кислоты при 78°С для проведения реакции при рН, равном 3,5. Полученный через 13 часов этанольный раствор восстановленного коэнзима Q10 охлаждают до 50°С и смешивают с водой и гексаном (массовое соотношение вода : гексан составляет 1:1). После разделения смеси на 2 слоя, удаления водной фазы и выпаривания растворителя, полученная масляная субстанция содержала 99,5% убихинола (Заявка на патент US 20100234643 A1, опубл. 16.09.2010).
Недостатками этого способа являются длительность протекания некаталитического восстановления Q10 до 13 часов, усложнение технологического процесса, связанное с пожароопасностью и сложностью недопущения потерь кипящего растворителя, а также высокая энергозатратность процесса.
Из уровня техники известен способ продуцирования восстановленного кофермента Q10, который предусматривает культивирование микроорганизмов, продуцирующих восстановленный кофермент Q10, в культуральной среде, содержащей источник углерода, источник азота, источник фосфора и микроэлементы, с получением микробных клеток, содержащих восстановленный кофермент Q10 в количестве не менее чем 70 мол. % от общего количества коферментов Q10. Проводится разрушение указанных микробных клеток и экстракция продуцированного таким образом восстановленного кофермента Q10 органическим растворителем. В способе микробные клетки подвергают разрушению различным путем: экстракции, физической обработки (с использованием гомогенизатора высокого давления, ультразвукового гомогенизатора, пресса Френча или шаровой мельницы), химической обработки (сильной кислотой, в кислотных или в слабоосновных условиях), ферментативной обработки, термообработки, автолиза, осмолизиса или плазмоптиза или термообработки. В качестве органического растворителя для экстракции восстановленного кофермента Q10 используется по меньшей мере одно соединение, выбранное из углеводородов, эфиров жирных кислот, простых эфиров и нитрилов, гидрофильного органического растворителя, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола, гидрофобного органического растворителя, например, углеводородов, эфиров жирной кислоты или простых эфиров (Патент RU 2298035 С2, опубл. 27.04.2007).
Недостатком этого способа является высокая стоимость биотехнологического процесса, технологическая сложность обработки культуральной среды микроорганизмов и среды разрушенных клеток.
Известен также экстракционный способ извлечения смеси окисленной формы коэнзима Q10 и его восстановленной формы из различных частей пальмы путем последовательной экстракции различными растворителями и последующей реакции с хлоридом железа (III) и очисткой на Сефадексе 4В (Заявка на патент WO 2011059311 А2, опубл. 19.05.2011).
Недостатком данного способа является использование значительного количества растворителей, получение как окисленной, так и восстановленной форм коэнзима Q10, отсутствие данных, подтверждающих отсутствие в конечном продукте ионов железа, а также данных, подтверждающих стабильность восстановленного Q10 при хранении.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения убихинола из окисленной формы коэнзима Q10, основанный на каталитическом восстановлении Q10 в присутствии пригодных для фармацевтического и пищевого применения восстановителя, растворителя и микроколичеств катализатора - меди Cu2+, включающий последовательные стадии: (i) предварительное растворение окисленной формы коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты при мольном соотношении не менее 1:5 соответственно; (ii) добавление микроколичеств катализатора ионов Cu2+ и каталитическое восстановление коэнзима Q10 с образованием его восстановленной формы (убихинола); (iii) добавление комплексообразующего с Cu2+ соединения при достижении количественного выхода целевого продукта; (iv) кристаллизация и выделение целевого продукта - восстановленной формы коэнзима Q10 с последующим промыванием водой (Патент RU 2535928 С1, опубл. 20.12.2014), выбранный авторами за прототип.
Недостатками предложенного способа являются получение восстановленной формы коэнзима Q10 в виде неочищенной суспензии в органическом растворителе, а также отсутствие в описании оптимальной технологии получения значимых количеств убихинола в форме безводной химически чистой субстанции, пригодной для парентерального введения.
Использование данного способа не позволяет получить стабильный при длительном хранении препарат, пригодный для использования в медицине.
Технический результат настоящего изобретения заключается в получении восстановленного коэнзима Q10 в виде стабильной при хранении химически чистой субстанции, пригодной для медицинского и других применений.
Технический результат достигается способом получения восстановленной формы коэнзима Q10, включающим (i) восстановление окисленной формы коэнзима Q10 путем приготовления насыщенного коэнзимом Q10 этанольного раствора с растворенными коэнзимом Q10 и аскорбиновой кислоты при их массовом соотношении 1:0,5-2 в присутствии нерастворенного расплавленного коэнзима Q10 при температуре 50-70°С (система «раствор - расплав») с добавлением катализатора - ионов Cu2+; (ii) ингибирование реакции путем добавления комплексообразующего с Cu2+; (iii) охлаждение смеси, осаждение и кристаллизация восстановленной формы коэнзима Q10 в виде белого осадка; (iv) многократное промывание полученного осадка водой; (v) фильтрование в токе азота; (vi) высушивание.
Препаративное получение восстановленной формы коэнзима Q10 проводят в условиях насыщения этанола растворенным коэнзимом Q10 в присутствии нерастворенного расплавленного остатка Q10 при температуре 50-70°С (раствор - расплав) при постоянном барботаже азотом, из расчета массового соотношения коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты 1:0,5-2.
Используемый растворитель (этанол) может быть предварительно дегазирован в условиях вакуума.
Текущий контроль наличия аскорбиновой кислоты в полученном осадке в ходе промывания осуществляли по реакции с азотнокислым серебром, а наличие и содержание ионов меди контролировали спектрофотометрически по наличию и интенсивности характеристического для комплекса Cu2+ - динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) максимума поглощения 744 нм в УФ-спектре. Количественный контроль содержания аскорбиновой кислоты в субстанции осуществляли методом ВЭЖХ-анализа.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами конкретного осуществления изобретения.
Пример 1.
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружали 200 мл спирта этилового и 20 г смеси коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты при их массовом соотношении 1:1, затем добавляли 0,2 г катализатора Cu2+ и проводили реакцию восстановления в течение 15 мин при температуре 60°С в присутствии расплавленного остатка коэнзима Q10. По завершении реакцию останавливали добавлением 200 мкл раствора ЭДТА. После этого содержимое колбы медленно охлаждали при постоянной продувке азота до +20°…+25°С и при этой температуре выдерживали в закрытом виде до появления в растворе шлама белого цвета и полного заполнения им объема растворителя. Колбу в закрытом виде охлаждали в течение нескольких часов при температуре -20°…-22°С для достижения полного выпадения восстановленной формы в виде шлама. Промывание полученного шлама (белого осадка) осуществляли предварительно дегазированной, ионизированной и охлажденной до 0°С (фазовое состояние вода - лед) дистиллированной водой в токе азота. Промывание повторяли до полного избавления от катализатора, комплексона ЭДТА и излишков аскорбиновой кислоты. Полученный порошок белого цвета высушивали. Содержание восстановленного коэнзима Q10 в полученном продукте составило не менее 95% (методом ВЭЖХ), температура плавления 48-50°С.
Пример 2.
Осуществляли в соответствии с примером 1, за исключением того, что массовое соотношение коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты составляло 1:0,5.
Пример 3.
Осуществляли в соответствии с примером 1, за исключением того, что массовое соотношение коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты составляло 1:2.
Пример 4.
Осуществляли в соответствии с примером 1, за исключением того, что реакцию восстановления проводили при температуре 50°С.
Пример 5.
Осуществляли в соответствии с примером 1, за исключением того, что реакцию восстановления проводили при температуре 70°С.
Пример 6. Определение стабильности при хранении полученных в примерах 1-5 субстанций.
Стабильность при хранении субстанций, полученных в примерах 1-5, оценивали по сохранению характеристик субстанций в течение длительного времени, таких как содержание восстановленного коэнзима Q10 и температура плавления.
Установлено, что после 2-х и 3-х лет хранения субстанции, полученные в примерах 1-5, оставались химически чистыми (содержание восстановленного коэнзима Q10 уменьшалось не более чем на 2%, температура плавления не изменялась или изменялась незначительно). На основе полученных данных можно сделать вывод о том, что в соответствии с заявленным способом может быть получен восстановленный коэнзим Q10 в виде химически чистой субстанции, пригодной для медицинского и других применений, стабильной при хранении как минимум в течение 2,5-3 лет.
Лекарственные формы на основе восстановленного коэнзима Q10, полученного в соответствии со способом, описанном в прототипе (Патент RU 2535928 С1, опубл. 20.12.2014), сохраняют стабильность при хранении в течение 2-х лет. Однако следует отметить, что для обеспечения указанной стабильности при хранении к восстановленному коэнзиму Q10 дополнительно добавляют стабилизаторы, такие как аскорбиновая кислота или аскорбилпальмитат. Восстановленный коэнзим Q10, полученный в соответствии со способом, описанном в настоящем изобретении, стабилен в течение как минимум 2-3 лет без добавления дополнительных стабилизаторов.
Claims (6)
1. Способ получения восстановленной формы коэнзима Q10, включающий (i) восстановление окисленной формы коэнзима Q10 путем приготовления насыщенного коэнзимом Q10 этанольного раствора с растворенными коэнзимом Q10 и аскорбиновой кислоты при их массовом соотношении 1:0,5-2 в присутствии нерастворенного расплавленного коэнзима Q10 при температуре 50-70°C с добавлением катализатора - ионов Cu2+; (ii) ингибирование реакции путем добавления комплексообразующего с Cu2+ соединения; (iii) охлаждение смеси, осаждение и кристаллизация восстановленной формы коэнзима Q10 в виде белого осадка; (iv) многократное промывание полученного осадка водой; (v) фильтрование в токе азота; (vi) высушивание.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию (i) проводят при постоянном барботаже азотом.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что массовое соотношение коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты составляет 1:1.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этанол предварительно дегазируют в условиях вакуума.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве комплексообразующего с Cu2+ соединения используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промывание полученного осадка проводят предварительно дегазированной, деионизированной и охлажденной до 0°C дистиллированной водой.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016103690A RU2613103C1 (ru) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | Способ получения восстановленной формы коэнзима q10 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016103690A RU2613103C1 (ru) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | Способ получения восстановленной формы коэнзима q10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2613103C1 true RU2613103C1 (ru) | 2017-03-15 |
Family
ID=58458317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016103690A RU2613103C1 (ru) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | Способ получения восстановленной формы коэнзима q10 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2613103C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011059311A2 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Bok Hooi Tan | Production of natural ubiquinone and ubiquinol by extraction from palm plant |
| RU2509760C2 (ru) * | 2011-07-11 | 2014-03-20 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | ВОДОРАСТВОРИМЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 В β-ЦИКЛОДЕКСТРИНЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕПАРАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ |
| US8821925B2 (en) * | 2007-03-15 | 2014-09-02 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
| RU2535928C1 (ru) * | 2013-05-31 | 2014-12-20 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | Экспрессный способ получения восстановленной формы коэнзима q10 на основе катализаторов для использования в фармацевтических и пищевых композициях |
-
2016
- 2016-02-04 RU RU2016103690A patent/RU2613103C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8821925B2 (en) * | 2007-03-15 | 2014-09-02 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
| WO2011059311A2 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Bok Hooi Tan | Production of natural ubiquinone and ubiquinol by extraction from palm plant |
| RU2509760C2 (ru) * | 2011-07-11 | 2014-03-20 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | ВОДОРАСТВОРИМЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 В β-ЦИКЛОДЕКСТРИНЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕПАРАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ |
| RU2535928C1 (ru) * | 2013-05-31 | 2014-12-20 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | Экспрессный способ получения восстановленной формы коэнзима q10 на основе катализаторов для использования в фармацевтических и пищевых композициях |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2523384C2 (ru) | Фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии | |
| CN101380390B (zh) | 普洱熟茶标准提取物prc-001的制备方法及其应用 | |
| US20210060104A1 (en) | Antioxidant composition comprising sargassum serratifolium extract or fraction thereof as active ingredient | |
| CN105147757A (zh) | 包含菊花提取物的组合物以及其用在皮肤美白和皮肤提亮应用中的方法 | |
| Abd-Elghany et al. | Ex-vivo transdermal delivery of Annona squamosa entrapped in niosomes by electroporation | |
| CN108112234A (zh) | 含有豆叶萃取物这一有效成分的用于抑制并预防肌病的组合物 | |
| CN108338406A (zh) | 一种迷迭香抗氧化剂爆珠及其在卷烟滤棒中的应用 | |
| JP4836961B2 (ja) | 核内転写因子ａｐ−１の発現抑制剤、それを用いた医薬品および製品 | |
| CN101072815A (zh) | 从发酵茶中萃取的高分子多酚、线粒体病治疗剂、糖尿病预防·治疗剂和饮食品 | |
| JP2010024208A (ja) | Ｕｃｐ２発現亢進剤 | |
| WO2016110276A1 (zh) | 含有黄柏酮的局部组合物及用其美白皮肤的方法 | |
| RU2613103C1 (ru) | Способ получения восстановленной формы коэнзима q10 | |
| JP6293402B2 (ja) | Ｔｉｅ２活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、及び血管の正常化剤、並びに飲食品 | |
| KR102450293B1 (ko) | 셀룰로오스로 코팅된 세리아 나노입자를 포함하는 세리아 나노복합체 및 이의 제조방법 | |
| CN102558128B (zh) | 含银杏原花青素提取物的制备方法 | |
| JP6294579B2 (ja) | グルタチオン産生促進剤 | |
| WO2010150275A2 (en) | Method of extraction from withania somnifera and one or more fractions containing pharmacologically active ingredients obtained therefrom | |
| KR100708779B1 (ko) | 리포좀으로 안정화 된 우렁쉥이 또는 멍게 외막 추출물을함유하는 피부 노화 억제 및 주름 개선 화장료 조성물 | |
| JP2003277271A (ja) | 抗癌剤 | |
| JP7561131B2 (ja) | オレオカンタールタイプのセコイリドイドを得る方法、及びそれぞれの医薬製剤を製造する方法 | |
| JPH1045528A (ja) | 抗酸化剤 | |
| JPH03227985A (ja) | イチョウ葉からフラボノイドを高含有する抽出物の簡易な製造法 | |
| JP5658575B2 (ja) | 毛成長抑制剤 | |
| JP2017141204A (ja) | ＮＦ−κＢ抑制作用を呈するグランジフロル酸誘導体及びその製造方法 | |
| KR20050097698A (ko) | 감 껍질을 이용한 올레아놀산 및 우르솔산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180205 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20181016 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20220224 |