RU2613110C2 - Способы улучшения функции печени - Google Patents
Способы улучшения функции печени Download PDFInfo
- Publication number
- RU2613110C2 RU2613110C2 RU2014151215A RU2014151215A RU2613110C2 RU 2613110 C2 RU2613110 C2 RU 2613110C2 RU 2014151215 A RU2014151215 A RU 2014151215A RU 2014151215 A RU2014151215 A RU 2014151215A RU 2613110 C2 RU2613110 C2 RU 2613110C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tocotrienol
- subject
- group
- concentration
- meld
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 230000003908 liver function Effects 0.000 title description 7
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 claims abstract description 155
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 claims abstract description 155
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 claims abstract description 155
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 claims abstract description 90
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 claims abstract description 33
- ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 2R-delta-tocotrienol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N α-Tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N 0.000 claims abstract description 22
- FGYKUFVNYVMTAM-WAZJVIJMSA-N β-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-WAZJVIJMSA-N 0.000 claims abstract description 22
- OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N γ-tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N 0.000 claims abstract description 22
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 33
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 33
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 32
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 4
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 claims description 3
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 claims description 3
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 29
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 26
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 26
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 26
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 26
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 18
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 16
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 16
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 16
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 16
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 15
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 15
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 15
- FGYKUFVNYVMTAM-UHFFFAOYSA-N (R)-2,5,8-trimethyl-2-(4,8,12-trimethyl-trideca-3t,7t,11-trienyl)-chroman-6-ol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940064063 alpha tocotrienol Drugs 0.000 description 11
- FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N beta-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c2c(c(C)c1)O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CC2 FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N 0.000 description 11
- BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N delta-tocotrienol Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCOC1(C)CCc2cc(O)cc(C)c2O1)C)C)C BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FGYKUFVNYVMTAM-MUUNZHRXSA-N epsilon-Tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 11
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 description 11
- 235000019145 α-tocotrienol Nutrition 0.000 description 11
- 239000011730 α-tocotrienol Substances 0.000 description 11
- 235000019151 β-tocotrienol Nutrition 0.000 description 11
- 239000011723 β-tocotrienol Substances 0.000 description 11
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 11
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 description 11
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 11
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 10
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 6
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 6
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 4
- 108091065810 E family Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 4
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 2
- 241000209027 Ilex aquifolium Species 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical group O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000209510 Liliopsida Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003036 tocotrienol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения субъекта с конечной стадией заболевания печени (MELD). Используют композицию, содержащую комбинацию токотриенолов. Композиция включает d-α-токотриенол - примерно 29,56; d-β-токотриенол - примерно 3,90; d-γ-токотриенол - примерно 54,20; и d-δ-токотриенол - примерно 12,34 масс. % от общей массы токотриенолов. Способ позволяет повысить концентрацию токотриенолов в тканях и повысить эффективность лечения. 15 з.п. ф-лы, 5 ил., 11 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины и касается способов улучшения функции печени, использующих токотриенолы.
Уровень техники
Встречающееся в природе семейство витамина Е состоит из восьми членов, поровну разделенных на два класса: токоферолы (TCP) и токотриенолы (ТЕ). TCP характеризуются наличием насыщенной фитильной боковой цепи с тремя хиральными углеродными атомами, в то время как ТЕ содержат фарнезильную боковую цепь с двойными связями при углеродных атомах 3, 7 и 11. В каждом классе изомеры различаются индексами α, β, γ и δ в соответствии с их положением и степенью метилирования в головной хроманольной группе. TCP представляют первичную форму витамина Е в зеленых листовых овощах, тогда как ТЕ можно обнаружить в наибольшей концентрации в семенах монокотиледонов, которые включают пшеницу, рис, овес, ячмень и пальмы.
На сегодняшний день большая часть клинических испытаний витамина Е показала малозначимые или отрицательные результаты по ряду заболеваний. Хотя эти испытания адресовались витамину Е в целом, они были сфокусированы, главным образом, на тестировании только одного из восьми членов встречающегося в природе семейства витамина Е - α-ТСР (альфа-токофероле). При огромном массиве литературы, демонстрирующей уникальные биологические свойства менее охарактеризованных членов семейства витамина Е, неправильное утверждение, что α-ТСР и витамин Е синонимы, является белым пятном в исследованиях витамина Е в настоящее время. Члены семейства витамина Е регулируют специфические сигнальные пути клеток независимо от их антиоксидантных свойств. α-ТЕ подавляет активность HMG-CoA(3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А) редуктазы - печеночного фермента, ответственного за синтез холестерина.
Токоферол-переносящий белок (ТТР) избирательно транспортирует α-ТСР пищи в ткани. Обычно считается, что ТТР-аффинность является критической детерминантой биологической активности восьми членов встречающегося в природе семейства витамина Е. Аффинность ТТР к связыванию и транспортировке α-ТЕ составляет 12% аффинности α-ТСР, что привело к убеждению, что биологическая активность токотриенолов незначительна. Перорально введенные токотриенолы транспортировались в жизненно важные органы и восстанавливали фертильность у мышей с дефицитом ТТР, что позволило предположить наличие независимых от ТТР механизмов транспорта ТЕ. Поскольку биологическая важность ТЕ доказывается все больше и больше, существует потребность в научно обоснованных композициях и способах введения ТЕ для оптимизации здоровья и помощи в управлении ходом течения заболевания.
Заболевание печени - это серьезное состояние, которое может возникнуть по многим причинам и привести к серьезным осложнениям, включая летальный исход. Заболевания печени могут включать, например, гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Система оценки модели конечной стадии заболевания печени (MELD) используется в клинических условиях для определения степени тяжести хронического заболевания печени и оценки приоритетности и необходимости распределения трансплантатов печени. Шкала MELD имеет диапазон от 6 до 40, причем самые высокие оценки указывают на недостаточную функцию печени и необходимость неотложного проведения операции по трансплантации. Уровень смертности в 3-месячный период среди пациентов с конечной стадией заболевания печени (ESLD) при оценках MELD в диапазоне 10-19, 20-29, 30-39 и более 40 баллов составляет соответственно 6,0%, 19,2%, 52,6% и 71,3%. Существует потребность в фармацевтических или нутрацевтических агентах, замедляющих прогрессирование ESLD: любое улучшение скорости повышения оценки MELD или понижение оценки MELD предоставляет больше времени кандидату на трансплантацию печени для получения совместимой печени.
Раскрытие изобретения
В описании изобретения раскрываются способы улучшения функции печени у субъекта с патологией печени, предусматривающие: а) введение субъекту с патологией печени по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) улучшение функции печени у субъекта, измеряемое с помощью панель-теста функции печени.
Предлагаются также способы замедления повышения оценок MELD у субъекта с патологией печени, включающие: а) введение субъекту с патологией печени по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) замедление повышения оценок MELD у субъекта.
Предлагаются также способы улучшения прогноза субъекта с патологией печени, предусматривающие: а) введение субъекту с патологией печени по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из d-альфа-токотриенола; d-бета-токотриенола; d-гамма-токотриенола и d-дельта-токотриенола; и б) улучшение прогноза субъекта с патологией печени, измеряемого оценкой модели конечной стадии заболевания печени (MELD).
Предлагаются также способы замедления прогрессирования болезни у субъекта с патологией печени, включающие: а) введение субъекту с патологией печени по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) замедление прогрессирования болезни у субъекта.
Предлагаются также способы облегчения симптомов конечной стадии заболевания печени у субъекта с конечной стадией заболевания печени, предусматривающие: а) введение субъекту с конечной стадией заболевания печени по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) облегчение симптомов конечной стадии заболевания печени у субъекта.
Предлагаются также способы лечения субъекта с заболеванием печени, включающие введение по меньшей мере одного токотриенола субъекту с заболеванием печени.
Предлагаются также способы повышения в тканях субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола, предусматривающие: а) введение субъекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) повышение в тканях субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола.
Предлагаются также способы повышения в крови субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола, включающие: а) введение субъекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) повышение в крови субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола.
Предлагаются также способы повышения в коже субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола, предусматривающие: а) введение субъекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) повышение в коже субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола.
Предлагаются также способы повышения в жировой ткани субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола, включающие: а) введение субъекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) повышение в жировой ткани субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола.
Предлагаются также способы повышения в головном мозге субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола, предусматривающие: а) введение субъекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) повышение в головном мозге субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола.
Предлагаются также способы повышения в сердечной мышце (миокарде) субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола, включающие: а) введение субъекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) повышение в сердечной мышце субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола.
Предлагаются также способы повышения в печени субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола, предусматривающие: а) введение субъекту по меньшей мере одного токотриенола, выбранного из группы, состоящей из альфа-токотриенола, бета-токотриенола, гамма-токотриенола и дельта-токотриенола; и б) повышение в печени субъекта концентрации по меньшей мере одного токотриенола.
Предлагаются также способы, в соответствии с которыми субъект не переносит стандартные терапевтические процедуры.
Заявляются также способы, в которых патология печени выбрана из группы, состоящей из цирроза, гепатита и холангита.
Предлагаются также способы, в которых патология печени выбрана из группы, состоящей из вирусного цирроза, алкогольного цирроза, инфекционного цирроза, аутоиммунного цирроза, декомпенсированного цирроза.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол вводится в соответствии с таблицей А.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол вводится в соответствии с таблицей В.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол вводится в соответствии с таблицей С.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол вводится в соответствии с таблицей D.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол вводится в соответствии с таблицей Е.
Предлагаются также способы, которые предусматривают введение дополнительной фармацевтической композиции.
Предлагаются также способы, которые включают введение композиции, выбранной из группы, состоящей из пегинтерферона-альфа-2b и рибавирина.
Предлагаются также способы, которые предусматривают измерение концентрации токотриенолов в ткани субъекта, при этом ткань выбрана из группы, состоящей из крови, кожи, жировой ткани, головного мозга, сердечной мышцы и печени.
Предлагаются также способы, в которых концентрация в ткани по меньшей мере одного токотриенола повышается на множитель, выбранный из группы, состоящей из примерно 1,2х; 1,3х; 1,4х; 1,5х; 1,6х; 1,7х; 1,8х; 1,9х; 2х; 3х; 4х; 5х; 6х; 7х; 8х; 9х; 10х; 11х; 12х; 13х; 14х и 15х.
Предлагаются также способы, в которых вводимый токотриенол содержит токоферол (мас. % общей массы) в количестве менее чем процентное количество, выбранное из группы, состоящей из 50%; 40%; 30%; 20%; 15%; 10%; 5% и 1%.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол в основном не содержит токоферола.
Предлагаются также способы, в которых концентрация в ткани по меньшей мере одного токотриенола после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,5 микромолей (мкМ)/л до по меньшей мере примерно 50 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 1 мкМ/л до по меньшей мере примерно 40 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 2 мкМ/л до по меньшей мере примерно 30 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 25 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 20 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л.
Предлагаются также способы, в которых концентрация в жировой ткани по меньшей мере одного токотриенола после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 25 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 25 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 6 мкМ/л до по меньшей мере примерно 20 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 7 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 8 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 9 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л.
Предлагаются также способы, в которых концентрация в ткани головного мозга по меньшей мере одного токотриенола после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,2 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,9 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,25 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,8 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,7 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,6 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,5 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 0,6 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,5 мкМ/л.
Предлагаются также способы, в которых концентрация в ткани сердца по меньшей мере одного токотриенола после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 14 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 12 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 10 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,7 мкМ/л до по меньшей мере примерно 9 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 0,8 мкМ/л до по меньшей мере примерно 7 мкМ/л.
Предлагаются также способы, в которых концентрация в ткани печени по меньшей мере одного токотриенола после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,01 мкМ/л до по меньшей мере примерно 5 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,25 мкМ/л до по меньшей мере примерно 2 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,03 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,1 мкМ/л до по меньшей мере примерно 0,8 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,2 мкМ/л до по меньшей мере примерно 0,7 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 0,6 мкМ/л.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол получен из по меньшей мере одного растения, выбранного из группы, состоящей из пшеницы, риса, ячменя и пальмы.
Предлагаются также способы, в которых токотриенол получен из пальмового масла.
Предлагаются также способы, в которых токотриенолом является Tocovid SupraBio.
Предлагаются также способы лечения конечной стадии заболевания печени у пациента с конечной стадией заболевания печени, предусматривающие: а) введение по меньшей мере одной суточной дозы токотриеноловой композиции пациенту с конечной стадией заболевания печени, в котором токотриеноловая композиция содержит примерно 123 мг d-альфа-токотриенола; примерно 16 мг d-бета-токотриенола; примерно 225 мг d-гамма-токотриенола и примерно 51 мг d-дельта-токотриенола; и б) лечение конечной стадии заболевания печени у пациента.
Предлагаются также способы лечения цирроза у пациента с циррозом, включающие: а) введение по меньшей мере одной суточной дозы токотриеноловой композиции пациенту с циррозом, в котором токотриеноловая композиция содержит примерно 123 мг d-альфа-токотриенола; примерно 16 мг d-бета-токотриенола; примерно 225 мг d-гамма-токотриенола и примерно 51 мг d-дельта-токотриенола; и б) лечение цирроза у пациента.
Предлагаются также способы лечения вирусного гепатита у пациента с вирусным гепатитом, предусматривающие: а) введение по меньшей мере одной суточной дозы токотриеноловой композиции пациенту с вирусным гепатитом, в котором токотриеноловая композиция содержит примерно 123 мг d-альфа-токотриенола; примерно 16 мг d-бета-токотриенола; примерно 225 мг d-гамма-токотриенола и примерно 51 мг d-дельта-токотриенола; и б) лечение вирусного гепатита у пациента.
Предлагаются также способы лечения первичного склерозирующего холангита у пациента с первичным склерозирующим холангитом, включающие: а) введение по меньшей мере одной суточной дозы токотриеноловой композиции пациенту с первичным склерозирующим холангитом, в котором токотриеноловая композиция содержит примерно 123 мг d-альфа-токотриенола; примерно 16 мг d-бета-токотриенола; примерно 225 мг d-гамма-токотриенола и примерно 51 мг d-дельта-токотриенола; и б) лечение первичного склерозирующего холангита у пациента.
Предлагаются также способы лечения гепатита С у пациента с гепатитом С, предусматривающие: а) введение по меньшей мере одной суточной дозы токотриеноловой композиции пациенту с гепатитом С, при этом токотриеноловая композиция содержит примерно 123 мг d-альфа-токотриенола; примерно 16 мг d-бета-токотриенола; примерно 225 мг d-гамма-токотриенола и примерно 51 мг d-дельта-токотриенола; и б) лечение гепатита С у пациента.
Предлагаются также способы лечения гепатита В у пациента с гепатитом В, включающие: а) введение по меньшей мере одной суточной дозы токотриеноловой композиции пациенту с гепатитом В, в котором токотриеноловая композиция содержит примерно 123 мг d-альфа-токотриенола; примерно 16 мг d-бета-токотриенола; примерно 225 мг d-гамма-токотриенола и примерно 51 мг d-дельта-токотриенола; и б) лечение гепатита В у пациента.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1А и 1В. Концентрация α-ТЕ (фиг. 1А) и α-ТСР (фиг. 1B) в цельной крови участников испытания после перорального введения ТЕ. Данные представляют индивидуальные значения (для мужчин n=6, для женщин n=10) и среднее ± SD (стандартная ошибка среднего) на исходном уровне (0 недель), спустя 6 недель и 12 недель. Внутри каждой лечебной группы уровни без общей буквы отличаются, P<0,05.
Фиг. 2А и 2В. Концентрация α-ТЕ (фиг. 2А) и α-ТСР (фиг. 2В) в коже участников испытания после перорального введения ТЕ. Данные представляют индивидуальные значения (для мужчин n=6, для женщин n=10) и среднее ± SD на исходном уровне (0 недель) и спустя 12 недель. В каждой лечебной группе уровни без общей буквы отличаются, P<0,05.
Фиг. 3А-3С. Подогнанные (аппроксимирующие) оценки MELD у пациентов, которым вводился TCP (фиг. 3А), у пациентов, которым вводился ТЕ (фиг. 3В), и средние значения подогнанных оценок MELD у пациентов после введения TCP и ТЕ (фиг. 3С) в течение временного периода введения витамина Е. Данные показывают динамику оценок MELD во времени. Не обнаружено значимых различий в изменениях среднего значения подогнанных оценок MELD (характеризуемых параметром slope = угол наклона линии линейной регрессии) до введения. Внутри каждой группы после введения добавок slopes средних значений подогнанных оценок MELD без общей буквы отличаются, Р<0,05.
Фиг. 4А-4С. Концентрация α-ТЕ, γ-ТЕ и α-ТСР в крови участников испытания после перорального введения ТЕ.
Фиг. 5А-5С. Концентрация ТЕ и TCP в коже участников испытания после перорального введения ТЕ.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение основано (частично) на том открытии, что пероральное введение ТЕ повышает концентрацию α-ТЕ в каждом из исследуемых жизненно важных органов, включая печень. Пероральное введение ТЕ повышает его уровни в тканях до значения, превышающего терапевтические уровни, показывая, что потребление ТЕ с пищей и его дополнительное введение играют важную роль в здоровье человека.
Что касается других жизненно важных органов, то первоначальной целью сбора печени от пациентов, перенесших трансплантацию, было определение содержания ТЕ в тканях после его длительного перорального введения. Основываясь на результатах обратной связи в клинической практике, показавших, что у пациентов, получавших ТЕ, наблюдался замедленный рост количества баллов по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) по сравнению с пациентами, получавшими TCP, авторы изобретения исследовали значимость ТЕ в результатах оценки по шкале MELD пациентов с конечной стадией заболевания печени (ESLD).
Оценочная шкала MELD была введена в 1999 г. для количественной оценки прогноза пациентов с циррозом печени после трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования. Шкала MELD колеблется 6 до 40, причем самые высокие оценки указывают на недостаточность функции печени и повышенную необходимость проведения операции по трансплантации. MELD использует показатели билирубина в сыворотке крови, креатинина в сыворотке крови пациента и международное нормализованное отношение протромбинового времени (INR) для прогнозирования выживаемости. Уровень смертности в трехмесячный период у ESLD-пациентов с оценками MELD в диапазоне 10-19, 20-29, 30-39 и более 40 составляет соответственно 6,0%, 19,2%, 52,6% и 71,3%.
Конечная стадия заболевания печени. В проводимом в настоящее время исследовании 50% участников с ESLD, получавшие перорально вводимую добавку ТЕ, показали снижение оценки MELD. В противоположность этому, исследование авторов Huo et al. продемонстрировало, что участники, получавшие стандарт лечения, показали лишь 16% снижение оценки MELD во времени.
Результаты стандартного лечения. Обзор опубликованной в последнее время литературы по ESLD (конечная стадия заболевания печени) позволил выявить потенциальное клиническое действие настоящего изобретения. Из 124 пациентов с ESLD, наблюдавшихся в ходе исследования по оценке вариабельности оценки MELD на протяжении одного года перед трансплантацией, только один пациент показал снижение оценки MELD больше чем на 5 баллов. Оценка MELD является надежным показателем смертности.
Вирусный цирроз печени. Действие перорального введения ТЕ на замедление зависимого от времени повышения оценки MELD было наиболее очевидным у пациентов с вирусным циррозом печени.
Вирусный гепатит. Пероральное введение ТЕ показало свое действие у пациентов с вирусным гепатитом. Среди пациентов с ESLD в группе, получавшей ТЕ, только у 4 из 6 участников с гепатитом С и единственного субъекта с гепатитом В наблюдалось понижение оценки MELD после лечения.
Результаты стандартного лечения. Значимость настоящего изобретения подтверждается исследованием, сравнивающим оценки MELD у пациентов с циррозом печени, обусловленным вирусом гепатита С, получавших и не получавших установленного стандарта терапии. Из 129 подходящих пациентов 66 получали пегинтерферон-альфа-2b и рибавирин в течение 24 недель, в то время как 63 пациента не получали лечения. Оценки MELD у получавших лечение пациентов значительно понизились после 24 недель лечения (14,1+/-2,9 против 10,5+/-2,3), в то время как пациенты в контрольной группе без лечения показали повышение оценки MELD (14,5+/-3, против 16,7+/-3,2). Однако только 27 пациентов в лечебной группе выдержали лечение; 26 пациентам назначенная им доза была снижена из-за интоксикации и 13 пациентов прервали лечение по причине непереносимости. Несмотря на такие неблагоприятные результаты, клиренс среди пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным вирусом гепатита C, является жизнеспасающим методом лечения и замедляет прогрессирование болезни.
Вспомогательная (адъювантная) терапия. Применение ТЕ при вспомогательной терапии либо для замедления прогрессирования болезни, либо для сокращения лечения пациентов, не переносящих стандартные терапевтические процедуры, включено в объем настоящего изобретения.
Доступность ТЕ в тканях и органах. Настоящее изобретение раскрывает доступность ТЕ в тканях жизненно важных органов взрослых субъектов после перорального введения ТЕ и характеризует многие уровни концентрации TCP в жизненно важных органах взрослых субъектов. Пациенты, получавшие ТЕ в течение даже самого короткого периода времени, имели поддающиеся обнаружению уровни ТЕ в тканях. То, что ТЕ доставлялся и накапливался в жизненно важных органах человека, доказывает, что пероральное введение ТЕ обогащает его концентрацию в цельной крови, жировой ткани, коже, головном мозге, сердечной мышце и печени.
Примеры
Пример 1. Экспериментальные методы
Участники исследования
Протокол исследования был рассмотрен и одобрен Институциональным наблюдательным советом по вопросам этики университета штата Огайо. Все пациенты дали письменное информированное согласие. Вследствие ограниченной возможности получения ткани от здоровых взрослых субъектов образцы цельной крови и биопсии кожи отбирались в группе здоровых участников, в то время как ткань жизненно важных органов была получена от группы хирургических пациентов.
Группа здоровых участников
Концентрацию витамина Е в цельной крови и коже сравнивали на исходном уровне (до введения добавки) с образцами, собранными спустя 12 недель от начала введения ТЕ (токотриенола). Здоровые участники (n=16) получали по 400 мг ТЕ ежедневно. У взрослых волонтеров отбирали два образца биопсии кожи и три образца крови. Биопсию кожи брали с внутренней стороны правого (1-я биопсия на исходном уровне (0 недель)) и левого (2-я биопсия спустя 12 недель) бедра. Цельную кровь брали спустя 0, 6 и 12 недель. Здоровые участники были выбраны для этого исследования по той причине, что им можно было вводить ТЕ в течение определенного периода времени (они не были связаны с графиком проведения операций, как группа хирургических пациентов). Это позволило авторам изобретения собрать исходные образцы до дополнительного введения ТЕ. В этой группе участники не получали TCP (токоферолы), поскольку каждый участник не имел представления о ТЕ и выступал в качестве собственного контроля. Критериями включения в группу здоровых участников служили: возраст от 21 года до 40 лет, хорошее состояние здоровья, отсутствие привычки курения, отсутствие беременности или кормления грудью и неприменение добавок, содержащих витамин Е, в прошлом (в предыдущие 6 месяцев) или в настоящее время. Критериями невключения в группу здоровых участников служили наличие диабета или ВИЧ-инфекции, получение иммуносупрессивной терапии, неврологические заболевания и употребление алкоголя или лекарственных средств.
Группа хирургических пациентов
Взрослые хирургические пациенты были рандомизированы для ежедневного введения либо 400 мг TCP, либо 400 мг ТЕ. Жизненно важные органы для исследования включали: сердечную мышцу, полученную от реципиентов с пересаженным сердцем по поводу конечной стадии сердечной недостаточности (TCP: n=3, ТЕ: n=5); печень - от реципиентов с пересаженной печенью по поводу конечной стадии болезни печени (TCP: n=3, ТЕ: n=4); жировую ткань, полученную из жировой ткани брюшной полости пациентов, страдающих патологическим ожирением, подвергающихся восстановительной пластической хирургии (TCP: n=4, ТЕ: n=5), и ткань головного мозга - от пациентов с не поддающейся лечению эпилепсией, требующей резекции (ТЕ: n=4). Контрольные образцы головного мозга были отобраны при вскрытии тел пациентов, пожертвовавших свои тела для науки, и представляют концентрации витамина Е в общей популяции без потребления добавки ТЕ к рациону питания (n=4). Критериями невключения служили неупотребление в настоящее время или в недавнем прошлом добавки витамина Е в рацион питания и возраст хирургических пациентов младше 21 года. Группы, которым вводились TCP или ТЕ, получали сравнимые диеты, предписанные врачом, которые не включали дополнительных пищевых добавок.
Режим введения добавок и его соблюдение
Для описываемого исследования капсулы с витамином Е поставлялись Carotech Inc., 21 Balmoral Court, Talmadge Village, Edison, New Jersey 08817, USA. Все исследование проводилось с применением гелевых капсул с витамином Е, изготовленных одной партией и сразу же отгруженных авторам изобретения. Подлинность содержимого капсул проверялась с помощью чувствительного кулонометрического метода детекции с использованием электродов, разработанного лабораторией авторов изобретения.
Участники группы хирургических пациентов были рандомизированы для получения либо 400 мг ТЕ (200 мг препарата Tocovid SupraBio b.i.d. (=дважды в день)), либо 400 мг TCP (200 мг b.i.d.). Группа здоровых участников получала только 400 мг ТЕ (200 мг b.i.d.). Одна мягкая гелевая капсула с 200 мг препарата Tocovid SupraBio содержала 61,52 мг d-альфа-токотриенола, 8,11 мг d-бета-токотриенола, 112,8 мг d-гамма-токотриенола и 25,68 мг d-дельта-токотриенола. Гелевые капсулы с TCP содержали 200 мг d-альфа-токоферола. Гелевые капсулы с витамином Е были герметично запечатаны в блистерные упаковки. Для установления соблюдения режима участники исследования отправляли пустые упаковки назад в клинику каждые две недели. Уровень соблюдения режима потребления добавки участниками исследования составил >90%.
Продолжительность введения добавки для хирургических групп определялась, начиная с первого дня введения витамина Е и кончая днем перед запланированной операцией. Для всех хирургических пациентов, желательно, принимать добавку в течение минимум 4 недель. Однако в некоторых случаях указание врача о необходимости проведения операции не позволяло полностью завершить 4-недельный прием. Тканеспецифичная средняя, минимальная и максимальная продолжительность приема добавки пациентами приводится в дополнительной таблице 1.
Экстракция витамина Е и анализы
Иссеченные ткани измельчали, прополаскивали в фосфатном буферном растворе для удаления крови и хранили в жидком азоте до проведения анализа. Экстракцию витамина Е проводили с помощью высокочувствительного ВЭЖХ-кулонометрического детектора с электродной матрицей (CoulArray Detector Model 5600 с 12 каналами; ESA Inc., Chelmsford, MA, USA).
Пример 2. Статистический анализ
Группа здоровых участников
Коробчатые диаграммы использовались для выявления выбросов (определяются как значения >75 перцентиля плюс в 1,5 раза больший интерквантильный размах или как значения <25 перцентиля минус в 1,5 раза больший интерквантильный размах). Было идентифицировано двенадцать выбросов и установлено, что причиной являются погрешности лабораторного метода измерения, поэтому они были удалены из анализа. Линейная регрессия со случайными эффектами использовалась для сравнения концентраций изоформ витамина Е как в образцах крови, так и в образцах кожи в зависимости от количества недель добавления ТЕ. Если общее P-значение было значимым на уровне 0,05, то авторы изобретения проводили последовательное сравнение 0 vs. 6 недель, 0 vs. 12 недель и 6 vs. 12 недель. P-значения регулировали согласно процедуре Холма (Holm), чтобы сохранить общую ошибку I типа в 5%. В случае образцов кожи авторы изобретения сравнивали 0 vs. 12 недель добавления ТЕ. Пол (тендер) был включен в качестве модификатора эффекта (взаимодействие с количеством недель добавления ТЕ). Если взаимодействие ковариат не было значимым, то тогда пол включался как главный эффект. Если же сам пол не был значимым, то он удалялся из регрессионной модели. Изоформы витамина Е преобразовывали с помощью натурального логарифма, чтобы нормализовать значения внутри групп и стабилизировать дисперсию (разброс) между группами. Это допущение является типичным в случае использования линейной регрессии со случайными эффектами. Данные представляют собой индивидуальные значения для мужчин, женщин, а также среднее ± SD для мужчин, женщин и общее для обоих полов. P<0,05 считался значимым.
Группа хирургических пациентов
Представлена суммарная статистика по концентрации витамина Е в жировой ткани, головном мозге, сердечной мышце и печени хирургических пациентов, соответствующая статистике группы, получавшей добавку (ТЕ или TCP). Критерий ранговой суммы Уилкоксона (Вилкоксона) использовался для анализа различий в зависимости от формы добавляемого витамина Е-5 поддающихся обнаружению изоформ витамина Е. Вследствие малых размеров выборки проводился непараметрический анализ (ранговая сумма Уилкоксона): между 2 и 5 наблюдениями. P<0,05 рассматривался как значимый. Принятые в США рекомендуемые суточные нормы (RDA) основаны на уровне нутриентов, который является достаточным для 97-98% населения, поэтому данные представлены в виде процентильных значений.
Оценочный анализ модели конечной стадии заболевания печени
Линейная регрессия со случайными эффектами использовалась для вычисления индивидуальных slope (угловой коэффициент наклона линии линейной регрессии; обозначает изменение уровня какого-либо признака во времени) и intercepts (отрезок, отсекаемый линией линейной регрессии на оси ординат; обозначает начальный уровень какого-либо признака) пре- и поствведения добавки на основе оценки по шкале MELD для каждого субъекта. Это выполнялось по отдельности для групп, получавших добавку TCP и ТЕ. Регрессия со случайными эффектами учитывает вариабельность среди участников за счет повторных измерений и вариабельность между участниками для вычисления стандартной ошибки. Вследствие прогностической способности шкалы оценок MELD продолжительность введения добавки не стандартизировалась между пациентами, ожидающими трансплантации печени. Шкала времени указывалась в днях (сутках) относительно начала введения добавки витамина Е пациентам. Вычисленные наклоны линии регрессии (slope), представленные в результатах, умножались на 10000, поскольку изменение оценки MELD было относительно малым по сравнению с изменением количества дней (суток) наблюдений (от 1000 до 1500 дней). Рассчитывалось процентное изменение slope от пре- до постпериода введения добавки. Представлена суммарная статистика по пре- и пост-slope и процентному изменению в группах, получавших добавки ТЕ и TCP. Критерий ранговой суммы Уилкоксона использовался для анализа различий slope и процентного изменения slope между добавками TCP и ТЕ. Критерий знаковых рангов Уилкоксона использовался для сравнения пре- и поствведения добавки. Величина P<0,05 считалась значимой. Все статистические анализы выполнялись с помощью программного обеспечения Stata 10.1 (Stata Corporation, College Station, Texas).
Пример 3. Результаты экспериментов
В периферийной цельной крови не получавших добавку участников базовые уровни ТЕ были незначительными. Введение ТЕ значительно повышало концентрацию ТЕ в периферийной крови как мужчин, так и женщин (фиг. 1А и фиг. 4А, 4В). Средняя концентрация α-ТЕ в цельной крови участников, получавших добавку ТЕ, была выше 1,5 микромолей/л спустя 6 недель и 2,5 микромолей/л спустя 12 недель получения добавки (фиг. 1А). Добавка ТЕ существенно увеличила также уровни α-ТСР в цельной крови испытуемых участников. Добавка ТЕ умеренно снижала уровни γ-ТСР9 в цельной крови после 6 недель потребления ТЕ. Однако спустя 12 недель концентрация не отличалась от исходной (базовой). Представленные данные свидетельствуют о том, что ежедневное пероральное добавление ТЕ в типичный рацион питания человека является весьма эффективным для повышения концентрации токотриенолов в периферийной крови.
Как и в цельной крови, в коже здоровых участников, не получавших добавки ТЕ, были обнаружены лишь следовые исходные количества α-ТЕ, γ-ТЕ и δ-ТЕ (фиг. 2А, 2В и фиг. 5А, 5В). После 12 недель добавления ТЕ концентрация α-ТЕ, γ-ТЕ и δ-ТЕ в коже значительно повысилась. Объединенные данные для мужчин и женщин показали значительное повышение всех трех изоформ спустя 12 недель. Пероральное введение ТЕ не оказало значимого действия на концентрацию α-ТСР или γ-ТСР в коже.
Жировая ткань выступила в качестве накопителя ТЕ у получавших добавку участников. Концентрация ТЕ в жировой ткани брюшной полости пациентов, получавших добавку ТЕ, была значительно выше, чем в других исследуемых жизненно важных органах (таблица 1). Концентрации α-ТЕ, γ-ТЕ и δ-ТЕ были примерно в 10 раз выше чем в контролях (Р<0,05). Отношение α-ТЕ к α-ТСР в жировой ткани участников, получавших добавку ТЕ, составило 1:4 по сравнению с 1:25 у пациентов, получавших только TCP. Добавление ТЕ не оказало заметного действия на концентрацию токоферола в жировой ткани (таблица 1).
Следовые уровни ТЕ были обнаружены в контрольной ткани головного мозга. Добавление ТЕ значительно повысило концентрации α-ТЕ, γ-ТЕ и δ-ТЕ в головном мозге живых участников (таблица 2). Участники, получавшие добавку ТЕ, показали значительно пониженный уровень α-ТСР, чем образцы головного мозга, взятые от трупов (таблица 2). В сердечной мышце уровни α-ТЕ, γ-ТЕ и δ-ТЕ были значительно выше у пациентов, получавших добавку ТЕ, по сравнению с участниками, получавшими только TCP (таблица 3). Не установлено статистически значимого различия в уровнях α-ТСР и γ-ТСР в сердечной мышце между лечебными группами (таблица 3). Добавление ТЕ значительно повышало концентрацию α-ТЕ, γ-ТЕ и δ-ТЕ в печени по сравнению с пациентами, получавшими добавку TCP (таблица 4). Однако аналогично результатам ранее проводившегося исследования на мелких животных, в котором изучалось влияние добавления ТЕ в рацион кормления, концентрация α-ТЕ в печени была заметно ниже, чем концентрация α-ТСР в печени пациентов, получавших добавку ТЕ. В отличие от сердечной мышцы и жировой ткани, концентрации α-ТСР в ткани печени пациентов, получавших добавку TCP, были значительно выше по сравнению с ТЕ аналогами (таблица 4). Хотя концентрация α-ТЕ, γ-ТЕ и δ-ТЕ в ткани печени была ниже на 10% чем в жировой ткани (таблица 4), в печени участников, получавших добавку ТЕ, была обнаружена каждая из изоформ.
Оценочная система MELD используется в клинических условиях для определения степени тяжести хронического заболевания печени и для оценки приоритетности и необходимости распределения трансплантатов печени. Пероральный прием добавки ТЕ притормаживал зависимое от времени повышение оценки MELD по сравнению с пациентами, получавшими добавку TCP. Из участников, получавших добавку TCP, только один пациент (20%) показал улучшение (т.е. снижение) оценки MELD (фиг. 3А). В отличие от этого, семь из четырнадцати (50%) участников, получавших добавку ТЕ, показали снижение оценки MELD (фиг. 3В). На самом деле угловой коэффициент наклона линии линейной регрессии (slope) средней подогнанной оценки MELD во времени у пациентов, получавших добавку ТЕ, был значительно меньше, чем у пациентов, получавших добавку TCP (фиг. 3С). Этот эффект был наиболее очевиден у пациентов с вирусным циррозом печени. При стратификации на основе диагноза заболевания печени добавление ТЕ понижало оценку MELD у 4 из 6 (67%) пациентов с гепатитом С и у единственного пациента с гепатитом В (дополнительная таблица 2).
Употребленные здесь термины и выражения используются как термины описания, но не ограничения, и нет намерения использовать эти термины и выражения для исключения каких-либо эквивалентов показанных и описанных здесь отличительных признаков или их частей, но ясно, что в пределах объема заявленного изобретения возможны различные модификации. Таким образом, следует понимать, что, хотя настоящее изобретение конкретно раскрывается в предпочтительных вариантах его осуществления и необязательных признаках, специалисты в данной области техники могут предложить модификации и варианты изложенных здесь концепций, и что такие модификации и варианты рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения, регламентируемого приложенной формулой изобретения. Всякий раз когда в описании приводится какой-либо диапазон, то подразумевается, что все промежуточные диапазоны и субдиапазоны, а также отдельные значения, входящие в диапазоны, входят в объем изобретения. Если в описании используются группа Маркуша или другая группировка, то подразумевается, что все отдельные члены группы и все комбинации и субкомбинации группы входят по отдельности в объем изобретения.
В целом, термины и фразы, использованные здесь, имеют общеупотребительное значение, которое может быть найдено ссылкой на стандартные тексты, рефераты в журналах и контексты, известные специалистам в данной области техники. Вышеприведенные определения имеют целью разъяснить их конкретное использование в контексте изобретения.
Claims (18)
1. Способ лечения субъекта с конечной стадией заболевания печени (MELD), предусматривающий введение композиции, содержащей комбинацию токотриенолов: d-α-токотриенола, d-β-токотриенола, d-γ-токотриенола и d-δ-токотриенола в качестве активных ингредиентов для субъекта с заболеванием печени в количестве, достаточном для увеличения концентрации этих активных компонентов в ткани:
причем эти активные ингредиенты содержатся в количестве (в масс. % от общей массы токотриенолов)
2. Способ по п. 1, где субъект не переносит стандартные терапевтические процедуры.
3. Способ по п. 1, который, кроме того, улучшает функционирование печени у субъекта, измеряемое оценкой модели конечной стадии заболевания печени (MELD), причем эта оценка MELD у субъекта сравнивается с контролем и оценка MELD субъекта ниже, чем контроль.
4. Способ по п. 2, где оценка является совокупностью оценок MELD пациентов с заболеванием печени на стадии, соответствующей стадии заболевания у субъекта.
5. Способ по п. 2, где оценка MELD субъекта повышается с меньшей скоростью, чем контроль.
6. Способ по п. 1, где оценка MELD субъекта понижается в течение 24 недель от начала введения токотриенольных активных ингредиентов.
7. Способ по п. 1, где ткань выбрана из группы, состоящей из крови, кожи, жировой ткани, головного мозга, сердечной мышцы и печени.
8. Способ по п. 1, где концентрация в ткани по меньшей мере одного токотриенольного активного ингредиента повышается на множитель, выбранный из группы, состоящей из примерно: 1,2х; 1,3х; 1,4х; 1,5х; 1,6х; 1,7х; 1,8х; 1,9х; 2х; 3х; 4х; 5х; 6х; 7х; 8х; 9х; 10х; 11х; 12х; 13х; 14х и 15х.
9. Способ по п. 1, где композиция свободна от токоферола.
10. Способ по п. 1, где концентрация в ткани по меньшей мере одного токотриенольного активного ингредиента после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,5 микромолей (мкМ)/л до по меньшей мере примерно 50 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 1 мкМ/л до по меньшей мере примерно 40 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 2 мкМ/л до по меньшей мере примерно 30 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 25 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 20 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л.
11. Способ по п. 1, где концентрация в жировой ткани по меньшей мере одного токотриенольного активного ингредиента после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 25 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 25 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 6 мкМ/л до по меньшей мере примерно 20 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 7 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 8 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 9 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л.
12. Способ по п. 1, где концентрация в ткани головного мозга по меньшей мере одного токотриенольного активного ингредиента после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,2 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,9 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,25 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,8 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,7 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,6 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,5 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 0,6 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1,5 мкМ/л.
13. Способ по п. 1, где концентрация в ткани сердца по меньшей мере одного токотриенольного активного ингредиента после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 15 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 14 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,4 мкМ/л до по меньшей мере примерно 12 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,5 мкМ/л до по меньшей мере примерно 10 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,7 мкМ/л до по меньшей мере примерно 9 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 0,8 мкМ/л до по меньшей мере примерно 7 мкМ/л.
14. Способ по п. 1, где концентрация в ткани печени по меньшей мере одного токотриенольного активного ингредиента после его введения выбрана из группы, состоящей из примерно: от по меньшей мере примерно 0,01 мкМ/л до по меньшей мере примерно 5 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,25 мкМ/л до по меньшей мере примерно 2 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,03 мкМ/л до по меньшей мере примерно 1 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,1 мкМ/л до по меньшей мере примерно 0,8 мкМ/л; от по меньшей мере примерно 0,2 мкМ/л до по меньшей мере примерно 0,7 мкМ/л и от по меньшей мере примерно 0,3 мкМ/л до по меньшей мере примерно 0,6 мкМ/л.
15. Способ по п. 1, где токотриенольные активные ингредиенты получены из по меньшей мере одного растения, выбранного из группы, состоящей из пшеницы, риса, овса, ячменя и пальмы.
16. Способ по п. 1, где токотриенольные активные ингредиенты получены из пальмового масла.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261648782P | 2012-05-18 | 2012-05-18 | |
| US61/648,782 | 2012-05-18 | ||
| PCT/US2013/041794 WO2013173823A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-05-20 | Methods for improving liver function |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014151215A RU2014151215A (ru) | 2016-07-10 |
| RU2613110C2 true RU2613110C2 (ru) | 2017-03-15 |
Family
ID=49581471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014151215A RU2613110C2 (ru) | 2012-05-18 | 2013-05-20 | Способы улучшения функции печени |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130309202A1 (ru) |
| EP (1) | EP2861069A4 (ru) |
| KR (1) | KR20150030667A (ru) |
| CN (1) | CN104470358A (ru) |
| AU (1) | AU2013262473B2 (ru) |
| RU (1) | RU2613110C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013173823A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104507465A (zh) | 2012-06-08 | 2015-04-08 | 俄亥俄州立大学 | 使用生育三烯酚治疗灼伤和瘢痕损伤 |
| EP4274566A4 (en) * | 2021-01-06 | 2024-10-30 | The Trustees of Indiana University | TOCOTRIENOL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2232758C2 (ru) * | 1998-09-23 | 2004-07-20 | Рисерч Дивелопмент Фаундейшн | Токоферолы, токотриенолы и другие производные хромана и боковых цепей и способы лечения с их использованием |
| IL151108A (en) * | 2000-02-11 | 2006-08-01 | Kimberly Kline | Tocopherols, tocotrienols, novel derivatives and other side chains and their uses |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6596306B1 (en) * | 2000-07-07 | 2003-07-22 | David Ho Sue San Ho | Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs |
| GB0026018D0 (en) * | 2000-10-24 | 2000-12-13 | Novartis Nutrition Ag | New composition |
| US6608103B2 (en) * | 2001-02-08 | 2003-08-19 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Inhibitor for neovasculation, cell multiplication, lumen formation and FGF |
| US20030007961A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-09 | Wilburn Michael D. | Orthomolecular vitamin E derivatives |
| US8586109B2 (en) * | 2003-04-10 | 2013-11-19 | American River Nutrition, Inc. | Annatto extract compositions including tocotrienols and tocopherols and methods of use |
| EP2337561A4 (en) * | 2008-10-23 | 2012-04-04 | Davos Life Science Pte Ltd | USE OF A TOCOTRIENOL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OF CANCER |
| WO2011000125A1 (zh) * | 2009-06-29 | 2011-01-06 | 深圳Tcl新技术有限公司 | 执行菜单中可操作选项的方法及采用该方法的电器设备 |
| WO2011001258A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Evita Life Science Pte. Ltd | Compositions, methods, and kits for treating viral and bacterial infections by tocotrienols, tocomonoenols, tocodienols, tocopherols, and their derivates |
| US20120148547A1 (en) * | 2009-09-01 | 2012-06-14 | Hadasit Medical Reasearch Services & Development Ltd. | Combination of vitamin e and beta-glycosphingolipids in compositions and methods for preventing and treating hepatic disorders |
| US8618125B2 (en) * | 2011-01-14 | 2013-12-31 | Heptiva LLC | Composition comprising hepatic therapeutic active for treating liver diseases, certain cancers and liver health maintenance |
-
2013
- 2013-05-20 EP EP13790768.9A patent/EP2861069A4/en not_active Withdrawn
- 2013-05-20 CN CN201380037884.1A patent/CN104470358A/zh active Pending
- 2013-05-20 US US13/897,704 patent/US20130309202A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-20 AU AU2013262473A patent/AU2013262473B2/en not_active Ceased
- 2013-05-20 WO PCT/US2013/041794 patent/WO2013173823A1/en not_active Ceased
- 2013-05-20 KR KR20147035675A patent/KR20150030667A/ko not_active Ceased
- 2013-05-20 RU RU2014151215A patent/RU2613110C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2232758C2 (ru) * | 1998-09-23 | 2004-07-20 | Рисерч Дивелопмент Фаундейшн | Токоферолы, токотриенолы и другие производные хромана и боковых цепей и способы лечения с их использованием |
| IL151108A (en) * | 2000-02-11 | 2006-08-01 | Kimberly Kline | Tocopherols, tocotrienols, novel derivatives and other side chains and their uses |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RIEKO YACHI et al., Protective Effects of Vitamin E Analogs against Carbon Tetrachloride-Induced Fatty Liver in Rats, J Clin Biochem Nutr. 2010 Sep; N 47(2), c. 148-154. онлайн [найдено из Интернет] [найдено 21.04.2016] http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2933434. HUO TI et al., Evaluation of the increase in model for end-stage liver disease (DeltaMELD) score over time as a prognostic predictor in patients with advanced cirrhosis: risk factor analysis and comparison with initial MELD and Child-Turcotte-Pugh score, J Hepatol, 2005 Jun; N 42(6), c. 826-32 онлайн [найдено из Интернет] [найдено 21.04.2016] http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15885353. SERBINOVA E et al., Free radical recycling and intramembrane mobility in the antioxidant properties of alpha-tocopherol and alpha-tocotrienol. Free Radic Biol Med. 1991; N 10(5), c. 263-75. онлайн [найдено из Интернет] [найдено 21.04.2016] http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1649783. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150030667A (ko) | 2015-03-20 |
| WO2013173823A1 (en) | 2013-11-21 |
| WO2013173823A8 (en) | 2013-12-12 |
| US20130309202A1 (en) | 2013-11-21 |
| EP2861069A1 (en) | 2015-04-22 |
| RU2014151215A (ru) | 2016-07-10 |
| CN104470358A (zh) | 2015-03-25 |
| EP2861069A4 (en) | 2016-03-30 |
| AU2013262473A1 (en) | 2015-01-22 |
| AU2013262473B2 (en) | 2016-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jamilian et al. | A randomized controlled clinical trial investigating the effects of omega-3 fatty acids and vitamin E co-supplementation on biomarkers of oxidative stress, inflammation and pregnancy outcomes in gestational diabetes | |
| Javadi et al. | The effect of quercetin on inflammatory factors and clinical symptoms in women with rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized controlled trial | |
| Dzik et al. | Vitamin D deficiency is associated with muscle atrophy and reduced mitochondrial function in patients with chronic low back pain | |
| Patel et al. | Oral Tocotrienols Are Transported to Human Tissues and Delay the Progression of the Model for End-Stage Liver Disease Score in Patients4 | |
| US7034054B2 (en) | Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols | |
| D'Anna et al. | Effects of the phytoestrogen genistein on hot flushes, endometrium, and vaginal epithelium in postmenopausal women: a 2-year randomized, double-blind, placebo-controlled study | |
| Bailey et al. | MAFbx, MuRF1, and the stress-activated protein kinases are upregulated in muscle cells during total knee arthroplasty | |
| Cetinkaya et al. | Levels of malondialdehyde and superoxide dismutase in subclinical hyperthyroidism | |
| Pizzorno | Bariatric surgery: bad to the bone, part 1 | |
| RU2613110C2 (ru) | Способы улучшения функции печени | |
| Li et al. | Relationship between osteogenesis and angiogenesis in ovariectomized osteoporotic rats after exercise training | |
| Cohen et al. | Scurvy: an unusual cause of anemia. | |
| Klein et al. | Benefits and risks of hormone replacement therapy | |
| JP2019099579A (ja) | 骨量減少と関連する疾病を治療又は予防し、骨格構造及び生体力学的骨強度を改善する組成物 | |
| RU2561689C1 (ru) | Средство для лечения заболеваний печени у крупного рогатого скота и свиней, повышения их сохранности и продуктивности | |
| Feigenbaum et al. | Management of the metabolic syndrome in patients with human immunodeficiency virus | |
| Alom et al. | The Impact of Lifestyle Factors on Male Reproduction: Body Composition, Diet, Exercise, and Recreational Drug Use | |
| Fajer et al. | The side effect of noristerat injection in some biochemistry parameters in al-diwaniya city | |
| Ramadoss | The Effect of Curcumin on Oxidative Stress and Inflammatory Markers in Recreationally Active Women and Men | |
| US20040152764A1 (en) | Compositions and methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia | |
| Butterfield et al. | Response of patients with indolent systemic mastocytosis to tamoxifen citrate | |
| Coronado | How is the QoL in Spanish menopausal women? The APP My Menopause | |
| Ozyalvac et al. | Risk of Hypocalcemia and Osteoporosis due to Vitamin D Deficiency in Patients Undergoing Sleeve Gastrectomy and Bypass Surgery for Obesity | |
| Kaludjerovic | Neonatal exposure to environmental or dietary estrogens programs bone metabolism in CD-1 mice | |
| Georgieva et al. | PP010-SUN THE RELATIONSHIP BETWEEN BMI, DIET AND VERY EARLY (EMBRYONIC) MISCARRIAGES |