RU2625762C2 - Применение производной пиразола в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких - Google Patents
Применение производной пиразола в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2625762C2 RU2625762C2 RU2014141893A RU2014141893A RU2625762C2 RU 2625762 C2 RU2625762 C2 RU 2625762C2 RU 2014141893 A RU2014141893 A RU 2014141893A RU 2014141893 A RU2014141893 A RU 2014141893A RU 2625762 C2 RU2625762 C2 RU 2625762C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- amino
- pyrazol
- cyanobenzoyl
- methylbenzamide
- Prior art date
Links
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- VGUSQKZDZHAAEE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1N(C=1N)N=CC=1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 VGUSQKZDZHAAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 22
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 19
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 18
- -1 enol esters Chemical class 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 8
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких. Для этого применяют 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное. Также предложены применение разовой дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метил-бензамида или его фармацевтически приемлемого производного, применение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метил-бензамида в изготовлении лекарственного средства, способ лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких, лекарственный препарат для перорального введения, содержащий 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное. Группа изобретений обеспечивает лечение острых приступов хронической обструктивной болезни легких. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве лекарственных средств, конкретнее, к инновационному применению 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил) пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, именно в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В патентной заявке WO 2005/009973 описаны различные соединения на основе пиразола и имидазола или их фармацевтически приемлемых производных, имеющие цитокин ингибирующую активность. В заявке раскрыты соединения, которые можно применять для лечения состояний, связанных с p38 киназой, особенно P38α и β киназой, включающих среди прочего астму, аллергические реакции, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническую обструктивную болезнь легких.
В заявке WO 2005/009973 раскрыт 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, как пример инновационного ингибитора р38-киназы на основе пиразола, и описаны способы его получения.
В настоящее время обнаружено, что 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид и его фармацевтически приемлемые производные являются эффективными в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
На удивление, разовая доза, например при пероральном введении, ускоряет восстановление состояния стабилизации заболевания. По существу, данное лечение представляет новый и инновационный тип симптом-модифицирующей терапии, по меньшей мере, в ближайшей перспективе, и при этом обеспечивает значительные преимущества перед существующими поддерживающей терапией и спасательной терапией.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение относится к применению 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в производстве лекарственных средств для лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамиду или его фармацевтически приемлемому производному для применения в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких, который содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества 3 [5-амино-4-(3-цианобензоил) пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для перорального введения, который содержит 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное.
ТЕРМИНЫ
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в данном документе имеют обычное значение, понятное специалисту в области техники, к которой принадлежит изобретение (изобретения).
Термины, использованные в подробном описании, имеют следующие значения:
Термин "хроническая обструктивная болезнь легких" или "ХОБЛ", использованный в данном документе, является общим термином для поддающейся лечению болезни и характеризуется стойкой бронхиальной обструкцией, которая прогрессирует и связана с развитием хронической воспалительной реакции в дыхательных путях и легких на вредные частицы газов. Характерные симптомы заболевания включают в себя одышку, хронический кашель и хроническое отхождение мокроты.
Термин "острые приступы хронической обструктивной болезни легких" или "ОХОБЛ", использованный в данном документе, означает резкое ухудшение любого из симптомов хронической обструктивной болезни легких, обычно включающий уменьшение воздушного потока и увеличение гиперинфляции легких в сравнении со стабильной ХОБЛ. Обострения в общем оказывают существенное негативное влияние на состояние здоровья пациентов и часто требуют оказания пациенту срочной медицинской помощи в больнице в попытке вернуть пациента в предшествующую стабильную стадию заболевания.
Термин "фармацевтически приемлемое производное", использованный в данном документе, означает производное рассматриваемого терапевтически активного соединения, которое подходит для использования в качестве активного ингредиента лекарственного препарата.
Термин "объем форсированного выдоха за одну секунду" или "ОФВ1", использованный в данном документе, обозначает объем воздуха, выдуваемый с усилием за одну секунду после полного вдоха, который измеряется спирометром. Указанное является способом измерения функции легких или показателем их работы. Средние значения ОФВ1 у здоровых людей зависят в основном от пола и возраста. Значения между 80% и 120% от среднего значения считаются нормальными.
Термин "индекс Борга", использованный в данном документе относится к измерению одышки согласно шкале Борга. 0 по шкале обозначает отсутствие одышки и 10 обозначает максимальную одышку.
Термин "EXACT PRO", использованный в данном документе, относится к качественному способу, используемому для разработки механизма обострения хронического заболевания легких (EXACT), нового инструмента прибора для оценки частоты, тяжести и продолжительности острых приступов хронической обструктивной болезни легких по представленным пациентом результатам (PRO). Метод и его особенности описаны в Leidy et al. in International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, vol. 13, no. 8, 2010, pages 965-975. Способ и его разработка описаны в Leidy et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. vol. 183, 2011, pages 323-329, Celli and Vestbo, Am. J. Respir. Crit. Care Med. vol. 183, 2011, pages 287-291, и Jones et al., Chest vol. 139, no. 6, 2011, pages 1388-1394.
Термин "P38β", использованный в данном документе, относится к ферменту, описанному в Han et al. (1995) Biochim. Biopbys. Acta 1265(2-3): 224-7.
Термин "P38β", использованный в данном документе, относится к ферменту, описанному в Jiang et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 (30): 17920-6.
В данном описании и в последующей формуле изобретения, если не требуется иного по контексту, слово «содержать», «содержит» или «содержащий», следует понимать означающим включение указанного целого или шагов или группы целых или шагов, но не исключение любого другого целого или шага или группы целых или шагов.
Патент США и патентная заявка, упомянутые в данной патентной заявке, полностью включены в виде ссылки в данном документе для всех целей.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к инновационному применению 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, а именно, в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
Вышеизложенное может также быть выражено как: (а) применение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоилхлорида) пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких; (b) применение 3-[5-амино-4-(3-циано-бензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких; или (c) способ лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества 3-[5-амино-4-(3-цианобензоилхлорида) пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид (в данном документе "Соединение А") имеет следующую химическую структуру:
В патентной заявке WO 2005/009973 раскрыты различные соединения на основе пиразола и имидазола или их фармацевтически приемлемых производных, имеющих цитокин ингибирующую активность. Данные соединения включают в себя 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид.
В заявке WO 2005/009973 раскрыты соединения на основе пиразола и имидазола или фармацевтически приемлемых производных, которые можно использовать для лечения состояний, связанных с P38α и β киназой и для лечения состояний, связанных с р38-киназой, включающих панкреатит (острый или хронический), астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, активную форму хронического гепатита, миастению, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакцию ТПХ, воспалительную реакцию, индуцированную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дистрофию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, краснушный артрит, острый синовит, заболевания поджелудочной железы β-клеток; заболевания, характеризующиеся массивной инфильтрацией нейтрофилов; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артриты, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочный саркоидоз, костную резорбцию, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии вследствие инфекции, кахексию на фоне инфекции, миелоидное огрубление, огрубление рубцовой ткани, язвенный колит, пирез, грипп, остеопороз, остеоартрит и множественное повреждение кости, связанное с миеломой, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию или нейродегенеративные заболевания, вызванные травматическим повреждением; ангиогенные нарушения, включающие в себя твердые опухоли, глазные неоваскулиты и инфантильные гемангиомы; вирусные заболевания, включающие в себя инфекции острого гепатита (включающие в себя гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекцию и ЦМВ ретинит, СПИД, атипичную пневмонию, ARC или злокачественное развитие и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию инсульта сердечных приступов, гипоксию органов, сосудистую гиперплазию, сердечное и почечное реперфузионное повреждение, тромбоз, гипертрофию сердца, тромбин индуцированную агрегацию тромбоцитов, эндотоксемию и/или токсический шоковый синдром, и состояния, связанные с простагландина эндопероксидаза синтазой-2.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и острые приступы хронической обструктивной болезни легких (ОХОБЛ) являются отличающимися индикаторами или, по меньшей мере, касаются различных состояний заболевания, требующих различного лечения.
ХОБЛ является предотвратимым и поддающимся лечению заболеванием, характеризующимся устойчивым снижением поступления воздуха, которое обычно прогрессирует и связано с повышенной хронической воспалительной реакцией на вредные частицы газов в дыхательных путях и легких. ХОБЛ страдают более 80 миллионов человек во всем мире. В настоящее время болезнь занимает четвертое место в мире среди причин смерти и по прогнозам может занять третье место среди причин смерти к 2030 году. Характерные симптомы заболевания включают в себя одышку, хронический кашель и хроническое отхождение мокроты. Из перечисленных симптомов, одышка обычно является самым заметным и тревожным симптом. Основными патофизиологическими признаками ХОБЛ являются ограничение скорости воздушного потока на выдохе и пузырьки воздуха, которые проявляются как гиперинфляция легких и динамическая гиперинфляция легких во время увеличения вентиляции. Данная гиперинфляция легких влияет на одышку и результирующие ограничения деятельности во время стабилизации заболевания. По мере прогрессирования болезни, тяжесть одышки и других симптомов увеличивается, а качество жизни пациентов снижается.
Лечение ХОБЛ в состоянии стойкого хронического заболевания обычно включает введение пациентом бронходилататора длительного действия, например, β2-агониста длительного действия (LABA) или мускаринового антагониста длительного действия (LAMA) отдельно, или в комбинации с кортикостероидами (ICS). Данные соединения в общем разработаны для ингаляционного введения до четырех раз в день с использованием одного или нескольких ингаляционных устройств. Такое лечение предназначено для поддерживающей терапии, облегчения симптомов и помогает предотвратить острые приступы.
Пациенты с ХОБЛ, особенно ХОБЛ в тяжелой форме, могут испытывать острый приступ болезни, т.е. внезапное и серьезное ухудшение состояния, что требует госпитализации для возврата пациента к стабильному состоянию. Врачи обычно лечат пациентов с острым приступом болезни пероральными стероидами (например, преднизоном) и/или антибиотиками и/или кислородом, но клиническая эффективность, особенно оральных стероидов, в лучшем случае маргинальна. В среднем пациент проводит 8,4 дней в больнице, для восстановления до прежнего стабильного состояния заболевания, хотя данные различны для разных стран вследствие различий в клинической практике и стоимости госпитализации. Иногда восстановление является неполным. Некоторые острые приступы болезни могут оказаться летальными.
В настоящее время обнаружено, что лечение пациентов с ХОБЛ, испытывающих острый приступ болезни, однократной дозой соединения А ускоряет время восстановления. При этом уменьшается время, проведенное в больнице, таким образом уменьшается стресс у пациента и уменьшаются затраты на госпитализацию для пациента, страховщика, системы национального здравоохранения или другого соответствующего плательщика. Кроме того, данное лечение может уменьшить число случаев неэффективного лечения, увеличить вероятность возврата к исходному состоянию, уменьшить или потенциально устранить лечение стероидами и возможно отсрочить наступление следующего острого приступа болезни. По существу, данное лечение представляет новый и инновационный тип терапии, являющейся симптом-модифицирующей, по меньшей мере в ближайшей перспективе, и при этом обеспечивает значительные преимущества перед существующими поддерживающей терапией и экстренной спасательной терапией.
Препарат A можно получать с помощью способов, описанных в заявке WO 2005/009973, содержание которой включено в данном документе в виде ссылки. Конкретно, Препарат А можно получить способами, описанными в примере 52 или примере 161 заявки WO 2005/009973.
Все стереоизомеры Препарата А рассматриваются либо в примеси или в чистой или практически чистой форме. Препарат А в данном документе охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Препарат охватывает рацемические формы и разрозненные оптические изомеры, имеющие определенную активность. Рацемические формы могут разлагаться физическими способами, например, фракционной кристаллизацией, разделением или кристаллизацией диастереомерных производных или разделением с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры можно получать из рацематов обычными способами, такими как, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. Препарат A может также иметь пролекарственные формы. Любой препарат, который преобразуют в естественных условиях для создания биоактивного агента, представляет собой пролекарство. Различные формы пролекарств являются хорошо известными.
Фармацевтически приемлемые производные Препарата А включают в себя соли, сложные эфиры, енольные эфиры, енольные сложные эфиры, ацетали, кетали, ортоэфиры, гемиацетали, гемикетали, кислоты, основания, сольваты, гидраты или пролекарства. Такие производные может легко получить специалист в данной области известными способами. Полученные соединения могут вводиться животным или людям без существенных токсических эффектов и являются либо фармацевтически активными или пролекарствами. Фармацевтически приемлемые соли включают, кроме прочего, соли аминов, такие как N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, I-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'илметил-бензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис (гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как, без ограничения этим, литий, калий, натрий; соли щелочноземельных металлов, таких как, без ограничения этим, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких как, без ограничения этим, цинк; и другие соли металлов, такие как, без ограничения этим, фосфаты и динатрийфосфаты; а также включают, без ограничения этим, нитраты, бораты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, соли минеральных кислот, такие как, без ограничения этим, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, в частности, ацетаты, трифторацетаты, оксалаты, бензоаты, салицилаты, малеаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Кроме того, можно формировать цвиттер-ионы ("внутренние соли"). В некоторых вариантах осуществления солевые формы препаратов улучшают скорость растворения препарата и биодоступность при пероральном введении. Фармацевтически приемлемые эфиры включают в себя, кроме прочего, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил и гетероциклические эфиры кислотных групп, включающие, в частности, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты. Фармацевтически приемлемые енольные эфиры, включают в себя, кроме прочего, производные формулы C=C(OR) где R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые енольные сложные эфиры включают в себя, кроме прочего, производные формулы C=C(OC(O)R), где R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил.
Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одной или несколькими молекулами растворителя или воды, или от 1 до около 100, или от 1 до около 10, или от одной до около 2, 3 или 4, молекул растворителя или воды.
Препарат А можно изготавливать с возможностью введения любым подходящим способом, например, перорально, например, в форме таблетки или капсулы; парентерально, например, внутривенно; местно на кожу, например, при лечении псориаза; интраназально, например, при лечении сенной лихорадки; или с помощью ингаляции. Такие композиции можно получать с использованием обычных разбавителей или наполнителей и способами, используемыми в галеновых препаратах. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать в себя таблетки и капсулы. Композиции для местного введения могут принимать форму кремов, мазей, гелей или трансдермальных систем, например пластырей. Композиции для ингаляции могут содержать аэрозольные или другие распыляемые лекарственные формы, а также сухие порошки.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, предложен лекарственный препарат для перорального введения, содержащий 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное.
Дозировки, использованные в практическом применении изобретения должны изменяться, в зависимости, например, от способа введения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения предложен фармацевтический состав для перорального введения, содержащий от 50 до 100 мг, например от 60 до 90 мг, в том числе 75 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
Дополнительные варианты и признаки изложены частично в приведенном ниже описании, и в частности становятся понятным специалистам в данной области техники при рассмотрении подробного описания, или могут быть изучены при практическом осуществлении изобретения.
Данное изобретение дополнительно иллюстрирует следующий пример, который не должен рассматриваться как ограничение.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Диагностическое, рандомизированное, двойным слепым методом, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование для оценки эффективности, безопасности и переносимости однократной дозы 75 мг 3-[5-амино-4-(3-циано-бензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при пероральном введении пациентам, с острым приступом ХОБЛ.
Эффективность, безопасность и переносимость однократной дозы 75 мг 3-[5-амино-4-(3-циано-бензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (препарат А), введенной перорально пациентам с острым приступом ХОБЛ.
Цели исследования были следующими:
Главная цель: оценка эффективности однократной дозы 75 мг препарата А у больных с обострением ХОБЛ, измеряемая по улучшению в ОФВ1 через первые 5 дней лечения по сравнению с плацебо.
Дополнительные задачи: безопасность и переносимость, результаты по сообщению пациентов и время до очередного обострения.
План исследования:
90 пациентов были рандомизированы 1:1:1 на три группы лечения.
Лечение А (n=15)
= Разовая доза 75 мг препарата А в 1-й день + преднизон плацебо Ч 10 дней
Лечение В (n=15)
= Разовая доза плацебо препарата А в 1-й день + преднизон плацебо Ч 10 дней
Лечение С (n=15)
= Разовая доза плацебо препарата А в 1-й день + 40 мг преднизона плацебо Ч 10 дней
Все группы
= Доксициклин 100 мг Ч 10 дней или немакролидный антибиотик в сочетании с назначением антибиотиков местного действия.
Посещение на 3, 5 и 14-й дни и последующие посещения на 30 и 90-й дни. Конец контрольного посещения через 6 месяцев.
Первый промежуточный анализ взят у 45 пациентов в день 5.
Представление данных (во второй промежуточный период) включает всего 91 рандомизированного пациента за 30 дней наблюдения.
Критериями отбора для исследуемой группы были:
- Мужчины/женщины ≤40 до ≤80 лет
- этапы GOLD (глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) от 2 до 4
- Курение в анамнезе, по меньшей мере 10 лет по пачке в день
- Исследователь зафиксировал острый приступ ХОБЛ
Критериями исключения для исследуемой группы были:
- рН артериальной крови <7,26 при рандомизации
- История или наличие клинически неконтролируемой недостаточности левых отделов сердца
- Клинические или рентгенологические признаки пневмонии
- Длительная кислородная терапия >15 часов в сутки
- История клинически значительных изменений на ЭКГ
- История или наличие ухудшения функции почек
- Использование макролидных антибиотиков в течение 48 часов рандомизации
Ключевые критерии эффективности:
- Улучшение ОФВ1 по сравнению с начальным в день 5
- Индексы Борга
- EXACT PRO:
Восстановление определяется как снижение индекса EXACT ≥9 баллов по сравнению с максимальным наблюдаемым баллом (MOV: высокий индекс EXACT используя трехдневное скользящее среднее) за 14-дневный период от начала.
Время восстановления
Степень тяжести
Максимальная степень тяжести - самая высокая точная оценка более 30 дней
Общая степень тяжести - площадь под кривой от начала (т.е. день 1) до восстановления/день 30 в зависимости от того, что наступит раньше в пересчете на общий точный индекс.
Длительность обострения (в днях от начала до восстановления/30-й день)
Количество выздоровевших пациентов в день 30
- Неэффективность лечения:
Пациентам, которых лечили кортикостероидами, и которые поступили в больницу с симптомами ХОБЛ, изменили антибиотикотерапию относительно ХОБЛ, или которым, по мнению лечащего врача, необходимо лечение дальнейшего обострения.
Определения:
Исходным является стабильное состояние, устанавливаемое каждые 4 недели, и последние 7 дней 4-й недели используют для установки исходного значения.
Наступление события определяется либо увеличением индекса EXACT на ≥12 точек выше средних точек исходных индексов для 2 последовательных дат, где день 1 из 2 дней служит днем 1 (наступления события), либо увеличением ≥9 точек выше средней базовой линии в течение 3 следующих друг за другом дней, день 1 из 3 дней служит днем 1 (наступления события).
Восстановление определяется как улучшение или уменьшение индекса EXACT по меньшей мере на 9 пунктов от максимального наблюдаемого значения за 14 дней с момента события, что сохраняется в течение 7 дней, используя 3-дневного скользящего среднего.
Продолжительность события определяют: наступление, трехдневное скользящее среднее, максимальное наблюдаемое значение, порог для улучшения и восстановления.
Трехдневное скользящее среднее используется для подсчета суточных колебаний индекса EXACT, которые могут происходить во время обострения (инициируется в день 1 наступления события и заканчивается на день 1 восстановления).
Результаты исследования обобщены в следующих таблицах:
| Таблица 1 | ||||
| Распределение участников исследования | ||||
| Распределение/ Причина прекращения |
Препарат А (N=31) n(%) |
Плацебо (N=30) n(%) |
Преднизон (N=30) n(%) |
Итого (N=91) n(%) |
| Рандомизированы | 31(100) | 30(100) | 30(100) | 91(100) |
| Продолжили | 24(77,4) | 24(80,0) | 21(70,0) | 69(75,8) |
| Прекратили | 0(0,0) | 0(0,0) | 4(13,3) | 4(4,4) |
| Нежелательные явления | 0(0,0) | 0(0,0) | 0(0,0) | 0(0,0) |
| Разрешение на исключение пациента из исследования | 0(0,0) | 0(0,0) | 1(3,3) | 1(1,1) |
| Утрата возможности связаться с пациентом | 0(0,0) | 0(0,0) | 1(3,3) | 1(1,1) |
| Смерть | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(6,7) | 2(2,2) |
Данные результаты показывают, что пациенты, получавшие лечение препаратом А не чаще, чем пациенты из группы, получавшей плацебо или преднизон (пероральный стероид) прекращали участие в исследовании.
| Таблица 2 | ||||
| Демографические данные и исходные характеристики | ||||
| Демография | Препарат А (N=31) |
Плацебо (N=30) |
Преднизон (N=30) |
Итого (N=91) |
| Возраст(лет)Средний (SD) | 60,2(8,58) | 60,7(6,82) | 63,1(7,98) | 61,3(7,85) |
| Раса Кавказцы n(%) | 31(100) | 30(100) | 30(100) | 91(100) |
| Преобладающая этническая принадлежность | ||||
| Испанцы/Латиноамериканцы | 1(3,2) | 0(0,0) | 1(3,3) | 2(2,2) |
| Другие n(%) | 30(96,8) | 30(100) | 29(96,7) | 2(2,2) |
| Пол | ||||
| Мужской n(%) | 23 (74,2) | 20(66,7) | 26(86,7) | 69(75,8) |
| Женский n(%) | 8(25,8) | 10(33,3) | 4(13,3) | 69(75,8) |
| Исходное состояние | ||||
| ОФВ1L)Среднее(SD)* CV | 1,336 (0,5511) 0,41 |
1,402 (0,7084) 0,51 |
1,186 (0,4817) 0,41 |
1,308 (0,5885) 0,45 |
| FVC (L) Среднее(SD) | 2,507 (0,8184) |
2,609 (0,9322) |
2,579 (0,7247) |
2,565 (0,8198) |
| *Разница исходных состояний в ОФВ1 не является статистически значительной (р-значение = 0,1584) | ||||
Данные результаты не показывают различия в демографии между группами
(Группа с преднизоном ОФВ1 р>0,05 по сравнению с группами с препаратом А и плацебо).
| Таблица 3 | ||||||
| Эффективность по измерению ОФВ1 | ||||||
| Сравнение | День 3 | День 5 | ||||
| Разница | 95%CI | P-значение | Разница | 95%CI | P-значение | |
| Препарат А по сравнению с плацебо | 119,59 | (11,13; 228,04) |
0,016 | 46,56 | (-58,88; 152,00) |
0,191 |
| Препарат А по сравнению с преднизоном | 102,28 | (-6,67; 211,22) |
0,033 | 109,15 | (3,23; 215,07) | 0,022 |
| В день 5: Не обнаружено статистически значимого улучшения от исходного состояния в ОФВ1 для препарата А см. плацебо (р 0,19), 46 мл улучшение; Статистически значимое по сравнению с преднизоном (р 0,02), хотя недостаточный положительный контроль так как преднизон хуже, чем плацебо В День 3: Значимость, достигнутая между препаратом А и плацебо (р 0,016) и преднизоном (р 0,03) |
||||||
Данные результаты показывают у пациентов, получавших лечение препаратом А, больше улучшений в ОФВ1 по сравнению с плацебо и преднизоном в День 3.
Изменение ОФВ1 от исходного состояния проанализированы с помощью модели ANCOVA (дисперсионный анализ) для повторных измерений. Расчетное стандартное отклонение между пациентами ~200 мл.
60% пациентов, получавших лечение препаратом А, отреагировали с >100 мл улучшением в День, 3,27% пациентов, получавших лечение с плацебо, отреагировали с >100 мл улучшением в День 3.
| Таблица 4 | |||||
| Измерение эффективности с помощью AUC [дни 2-14] при индексе Борга CR 10 баллов (с поправкой на день 1) |
|||||
| Лечение | НК среднее | Разница | |||
| Сравнение | НК среднее | 95%CI | Р-значение | ||
| Препарат А (N=31) | 3,25 | Препарат А-плацебо |
-0,23 | -0,65~0,19 | 0,1401 |
| Преднизон(N=30) | 3,61 | преднизон-плацебо | 0,13 | -0,28~0,54 | 0,7378 |
| Плацебо(N=30) | 3,48 | Препарат А-преднизон |
-0,36 | -0,77~0,05 | 0,0418 |
Данные результаты показывают, что пациенты, получавшие лечение препаратом А, задыхались в среднем меньше, в течение 14 дней, чем пациенты, получавшие лечение преднизоном.
НК является аббревиатурой для метода наименьших квадратов.
Комбинированная конечная точка неэффективности лечения была определена как повторное лечение антибиотиками, пероральными стероидами, смертью, госпитализацией, или лечением, по мнению исследователя, устанавливающим новое обострение. Неэффективность лечения для каждой терапии была следующей:
- Препарат A=0 пациентов
- Плацебо (стандарт медицинской помощи + один антибиотик) = 5 пациентов
- Преднизон = 5 пациентов
Результаты по безопасности приведены в следующей таблице:
| Таблица 5 | |||
| Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления от предпочтительного употребления | |||
| Число пациентов с НЯ Предпочтительное употребление |
Препарат А (N=31) n(%) |
Плацебо (N=30) n(%) |
Преднизон (N=30) n(%) |
| Любое НЯ | 8 (25,8) | 12(40,0) | 12(40,0) |
| ХОБЛ | 0(0,0) | 5(16,7) | 5(16,7) |
| Головная боль | 1(3,2) | 3(10,0) | 3(10,0) |
| Тошнота | 0(0,0) | 3(10,0) | 2(6,7) |
| Диарея | 1(3,2) | 2(6,7) | 0(0,0) |
| Головокружение | 2(6,5) | 0(0,0) | 0(0,0) |
| Вертиго | 1(3,2) | 1(3,3) | 1(3,3) |
| Назофарингит | 1(3,2) | 1(3,3) | 1(3,3) |
| Скрытая кровь | 1(3,2) | 1(3,3) | 1(3,3) |
| Боль в верхней части живота | 1(3,2) | 0(0,0) | 1(3,3) |
Данные результаты показали, что введение Препарата А в виде разовой дозы было безопасным и хорошо переносилось. Никаких нежелательных явлений ХОБЛ от Препарата А не наблюдались.
Первичная госпитализация при обострении ХОБЛ на исходном состоянии отмечена в качестве серьезного нежелательного явления (СНЯ). Записаны только последующие поступления на госпитализацию. Таблица 5 показывает только нежелательные явления, испытываемые, по меньшей мере, 2 пациентами в исследовании. Появления сыпи не отмечено. Не отмечено никаких необычных событий или дисбаланса между группами лечения.
Различные признаки и варианты осуществления настоящего изобретения, указанные выше в одних разделах, являются применимыми в других разделах с соответствующими изменениями. Следовательно, признаки, указанные в одном разделе можно комбинировать надлежащим образом с признаками, указанными в других разделах.
Специалисты в данной области техники знают или могут установить, используя стандартные исследования, множество эквивалентов конкретных вариантов изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты относятся к объему, определенному прилагаемой формулой изобретения.
Claims (17)
1. Применение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
2. Применение разовой дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метил-бензамида или его фармацевтически приемлемого производного в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
3. Применение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метил-бензамида в изготовлении лекарственного средства для лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
4. Применение разовой дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в изготовлении лекарственного средства для лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких.
5. Способ лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
6. Способ по п. 5, в котором вводят разовую дозу 3-[5-амино-4-(3-циано-бензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
7. Способ по п. 6, в котором разовая доза содержит от 50 до 100 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
8. Способ по п. 6, в котором разовая доза содержит от 60 до 90 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
9. Способ по п. 6, в котором разовая доза содержит 75 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
10. Способ по п. 6, в котором разовая доза содержит 75 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в свободной форме.
11. Лекарственный препарат для перорального введения для лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких, который содержит 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное.
12. Лекарственный препарат по п. 11, который содержит от 50 до 100 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
13. Лекарственный препарат по п. 12, который содержит от 60 до 90 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
14. Лекарственный препарат по п. 13, который содержит 75 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного.
15. Лекарственный препарат по п. 14, который содержит 75 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в свободной форме.
16. Лекарственный препарат по п. 11 в форме таблетки.
17. Лекарственный препарат по п. 15 в форме таблетки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261613187P | 2012-03-20 | 2012-03-20 | |
| US61/613,187 | 2012-03-20 | ||
| PCT/EP2013/055730 WO2013139809A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-03-19 | Use of a pyrazole derivative in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014141893A RU2014141893A (ru) | 2016-05-10 |
| RU2625762C2 true RU2625762C2 (ru) | 2017-07-18 |
Family
ID=47901996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014141893A RU2625762C2 (ru) | 2012-03-20 | 2013-03-19 | Применение производной пиразола в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9339491B2 (ru) |
| EP (1) | EP2827860B1 (ru) |
| JP (1) | JP6091593B2 (ru) |
| KR (1) | KR101793777B1 (ru) |
| CN (1) | CN104203234B (ru) |
| AU (1) | AU2013237503B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014023107B1 (ru) |
| CA (1) | CA2866108C (ru) |
| CL (1) | CL2014002471A1 (ru) |
| CY (1) | CY1118327T1 (ru) |
| DK (1) | DK2827860T3 (ru) |
| ES (1) | ES2605942T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20161514T1 (ru) |
| HU (1) | HUE032004T2 (ru) |
| IL (1) | IL234537A (ru) |
| LT (1) | LT2827860T (ru) |
| MA (1) | MA37455B1 (ru) |
| MX (1) | MX351996B (ru) |
| NZ (1) | NZ628392A (ru) |
| PH (1) | PH12014502107B1 (ru) |
| PL (1) | PL2827860T3 (ru) |
| PT (1) | PT2827860T (ru) |
| RU (1) | RU2625762C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201404941WA (ru) |
| SI (1) | SI2827860T1 (ru) |
| TN (1) | TN2014000350A1 (ru) |
| TW (1) | TWI583381B (ru) |
| WO (1) | WO2013139809A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405871B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2600833C1 (ru) * | 2015-09-03 | 2016-10-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБУ "РНЦРХТ" Минздрава России) | Способ лечения хронической обструктивной болезни легких |
| RU2600822C1 (ru) * | 2015-09-03 | 2016-10-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБУ "РНЦРХТ" Минздрава России) | Способ лечения хронического обструктивного бронхита |
| CA3016368A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Mereo Biopharma 1 Limited | Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of inflammatory conditions |
| KR102762199B1 (ko) * | 2016-03-08 | 2025-02-07 | 메레오 바이오파마 1 리미티드 | 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화 치료를 위한 투약법 |
| US10331542B2 (en) * | 2016-06-23 | 2019-06-25 | International Business Machines Corporation | System and method for detecting and alerting unexpected behavior of software applications |
| GB201612240D0 (en) * | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
| GB201612238D0 (en) | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-Yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| WO2019071144A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | USE OF P38 INHIBITORS TO REDUCE DUX4 EXPRESSION |
| ES2884789T3 (es) | 2017-12-11 | 2021-12-13 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Uso de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica |
| PL3585383T3 (pl) * | 2017-12-11 | 2021-07-05 | Mereo Biopharma 1 Limited | Zastosowanie 3-[5-amino-4-(3-cyjanobenzoilo)pirazol-1-ilo]- n-cyklopropylo- 4-metylobenzamidu w zapobieganiu ostrym zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc |
| CN114141383A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-03-04 | 湖南大学 | 慢阻肺智能护理方法、装置及系统 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005009973A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-02-03 | Novartis Ag | 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors |
| WO2007096151A2 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Novartis Ag | Inhibitors of p38-kinase for treatment of pulmonary hypertension |
-
2013
- 2013-03-19 RU RU2014141893A patent/RU2625762C2/ru active
- 2013-03-19 CA CA2866108A patent/CA2866108C/en active Active
- 2013-03-19 HU HUE13710851A patent/HUE032004T2/en unknown
- 2013-03-19 JP JP2015500892A patent/JP6091593B2/ja active Active
- 2013-03-19 HR HRP20161514TT patent/HRP20161514T1/hr unknown
- 2013-03-19 LT LTEP13710851.0T patent/LT2827860T/lt unknown
- 2013-03-19 TW TW102109739A patent/TWI583381B/zh active
- 2013-03-19 BR BR112014023107-9A patent/BR112014023107B1/pt active IP Right Grant
- 2013-03-19 ES ES13710851.0T patent/ES2605942T3/es active Active
- 2013-03-19 AU AU2013237503A patent/AU2013237503B2/en active Active
- 2013-03-19 DK DK13710851.0T patent/DK2827860T3/en active
- 2013-03-19 MX MX2014011291A patent/MX351996B/es active IP Right Grant
- 2013-03-19 PL PL13710851T patent/PL2827860T3/pl unknown
- 2013-03-19 SI SI201330397A patent/SI2827860T1/sl unknown
- 2013-03-19 NZ NZ628392A patent/NZ628392A/en unknown
- 2013-03-19 SG SG11201404941WA patent/SG11201404941WA/en unknown
- 2013-03-19 EP EP13710851.0A patent/EP2827860B1/en active Active
- 2013-03-19 US US14/386,174 patent/US9339491B2/en active Active
- 2013-03-19 PT PT137108510T patent/PT2827860T/pt unknown
- 2013-03-19 MA MA37455A patent/MA37455B1/fr unknown
- 2013-03-19 WO PCT/EP2013/055730 patent/WO2013139809A1/en not_active Ceased
- 2013-03-19 KR KR1020147025904A patent/KR101793777B1/ko active Active
- 2013-03-19 CN CN201380015703.5A patent/CN104203234B/zh active Active
-
2014
- 2014-08-11 ZA ZA2014/05871A patent/ZA201405871B/en unknown
- 2014-08-11 TN TNP2014000350A patent/TN2014000350A1/fr unknown
- 2014-09-08 IL IL234537A patent/IL234537A/en active IP Right Grant
- 2014-09-17 CL CL2014002471A patent/CL2014002471A1/es unknown
- 2014-09-22 PH PH12014502107A patent/PH12014502107B1/en unknown
-
2016
- 2016-04-29 US US15/143,356 patent/US20160243081A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-18 CY CY20161101194T patent/CY1118327T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005009973A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-02-03 | Novartis Ag | 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors |
| WO2007096151A2 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Novartis Ag | Inhibitors of p38-kinase for treatment of pulmonary hypertension |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| IKEDA A et al, Pharmacological treatment in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, Drugs Aging. 1998 Feb;12(2):129-37- . DONNELLY L E, Therapy for chronic obstructive pulmonary disease in the 21st century, Drugs. 2003;63(19):1973-98 - . * |
| IKEDA A et al, Pharmacological treatment in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, Drugs Aging. 1998 Feb;12(2):129-37- реферат. DONNELLY L E, Therapy for chronic obstructive pulmonary disease in the 21st century, Drugs. 2003;63(19):1973-98 - реферат. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9339491B2 (en) | Use of a pyrazole derivative in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease | |
| JP2005511722A (ja) | Ｂｉｒｂ７９６ｂｓの投与方法 | |
| JP2005511722A6 (ja) | Ｂｉｒｂ７９６ｂｓの投与方法 | |
| US20160166559A1 (en) | Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers | |
| KR20160030206A (ko) | 사구체 질환을 치료하는데 사용하기 위한 로스마피모드 | |
| US20240197707A1 (en) | Compositions and their Use for the Treatment of A1-Antitrypsin Deficiency | |
| CA3032453A1 (en) | Pharmaceutical formulations and their use | |
| JP2003522121A (ja) | 多発性硬化症の処置のためのリルゾールの使用 | |
| US20160221977A1 (en) | Antibacterial beta-lactones, and methods of identification, manufacture and use | |
| HK1200352B (en) | Use of a pyrazole derivative in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease | |
| EP3085698B1 (en) | Pain-related compound and medicinal composition | |
| JPWO2004082683A1 (ja) | 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤 | |
| WO2018172496A1 (en) | Compounds and compositions for use in treating psoriasis | |
| CN117562915A (zh) | 一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用 | |
| EP3858357A1 (en) | Use of azole compounds to stimulate the immune system and as inhibitors for s-pla2gib | |
| JPH03206038A (ja) | 抗菌剤 | |
| CN121313624A (zh) | 恢复角质形成细胞Pp6治疗银屑病的新型药物及其应用 | |
| JP2003267871A (ja) | 放射線障害予防剤 | |
| JPH0259521A (ja) | 高尿酸血症治療用医薬組成物 | |
| EP1551420A1 (en) | Aryl phosphate derivatives with selective activity against adenovirus and hiv | |
| JP2000053619A (ja) | 芳香族抗真菌剤 | |
| WO2010064958A2 (ru) | Ингибиторы протеинкиназы с, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противоастматическим действием |