RU2635564C2 - Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза - Google Patents
Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2635564C2 RU2635564C2 RU2016112257A RU2016112257A RU2635564C2 RU 2635564 C2 RU2635564 C2 RU 2635564C2 RU 2016112257 A RU2016112257 A RU 2016112257A RU 2016112257 A RU2016112257 A RU 2016112257A RU 2635564 C2 RU2635564 C2 RU 2635564C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fibrosis
- compound
- present
- pharmaceutically acceptable
- subject
- Prior art date
Links
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title claims abstract description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 206010065918 Prehypertension Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 18
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- NAUBSKHQFFCEMQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NAUBSKHQFFCEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPVCUQOSWAXEOQ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetamide Chemical compound CCOP(=O)(CC(N)=O)OCC QPVCUQOSWAXEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- -1 glidants Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029143 RNA 3'-terminal phosphate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 101000699762 Homo sapiens RNA 3'-terminal phosphate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003111 iliac vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами, содержащей соединение по его изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Соединение по изобретению предназначено для терапевтического лечения гипертензии или предгипертензии, профилактического лечения фиброза, терапевтического лечения фиброза, терапевтического лечения гипертензии и фиброза и лечения предгипертензии и фиброза у субъекта. Технический результат – соединение, обладающее эффектом, снижающим артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их применению при профилактическом и/или терапевтическом лечении сердечно-сосудистых заболеваний, и, в частности, при лечении предгипертензии, гипертензии и/или фиброзных состояний.
Настоящее изобретение было разработано в первую очередь для профилактического и/или терапевтического лечения сердечно-сосудистых заболеваний и будет описано ниже со ссылкой на данное применение. Однако следует принимать во внимание, что настоящее изобретение не ограничено этой конкретной областью применения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Любое обсуждение уровня техники по всему настоящему описанию никоим образом не должно рассматриваться как допущение того, что такой уровень техники широко известен или образует часть общеизвестных знаний в данной области.
Гипертензия (высокое артериальное давление) поражает 26% взрослого населения по всему миру с частотой встречаемости 30-33% в западных странах. Ожидается, что частота встречаемости гипертензии в мире достигнет 29% к 2025 году вследствие вестернизации Индии и Китая. Современные исследования указывают на то, что менее чем 20% пациентов с гипертензией достигают рекомендованного целевого значения артериального давления (BP) и что для достижения этих целей >75% пациентов нуждаются в терапии с использованием нескольких антигипертензивных средств. Предгипертензия (немного повышенное артериальное давление) поражает 31% взрослых в США и без лечения может развиться в гипертензию.
Все доступные в настоящее время методы терапии имеют побочные эффекты:
- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI) - кашель, ангионевротический отек, гиперкалиемия;
- блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) - ангионевротический отек, гиперкалиемия;
- блокаторы кальциевых каналов (ССВ) - гиперемия, отек ноги/лодыжки, запор;
- тиазидные диуретики - впервые выявленный диабет, подагра, гипонатриемия;
- бета (β) блокаторы - впервые выявленный диабет, неспособность к физическим нагрузкам, брадикардия, скрытая гипогликемия у больных диабетом, и
- антагонисты альдостерона - гинекомастия, меноррагия, гиперкалиемия.
Необходимость применения комбинированной терапии повышает вероятность того, что пациенты будут испытывать побочные эффекты и, как следствие, не достигнут целевого значения BP.
Гипертензия и предгипертензия представляют собой основной фактор развития повреждения сердца, почек и кровеносных сосудов, приводя к замещению нормальной функциональной ткани рубцовой тканью или фиброзом. Некоторые из существующих антигипертензивных средств - ингибиторы АСЕ, ингибиторы ренина - ARB и антагонисты альдостерона, способны замедлять прогрессирование замещения функциональной ткани фиброзом, ни для кого из них не было показано обращение вспять существующего фиброза и восстановление нормального строения ткани. Таким образом, существует потребность в средствах, которые эффективны в существенном снижении значения BP и, таким образом, позволяют более значительной доле пациентов достигнуть целевого значения BP при терапии одним средством, и/или обратить существующий фиброз, и/или восстановить нормальное строение ткани.
Целью настоящего изобретения является преодоление или уменьшение по меньшей мере одного из недостатков прототипа или создание пригодной альтернативы.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые новые терфенильные соединения обладают эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами. Эти эффекты можно наблюдать в исследованиях с внутривенным и/или пероральным введением дозы.
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение предусматривает соединение с формулой
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение представляет собой
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу терапевтического лечения гипертензии или предгипертензии у субъекта, включающему введение субъекту соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу терапевтического лечения фиброза у субъекта, включающему введение субъекту соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу профилактического лечения фиброза у субъекта, включающему введение субъекту соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу терапевтического лечения гипертензии и фиброза у субъекта, включающему введение субъекту соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу терапевтического лечения предгипертензии и фиброза у субъекта, включающему введение субъекту соединения согласно настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления фиброз представляет собой фиброз миокарда или фиброз почки.
В другом варианте осуществления фиброз представляет собой фиброз миокарда и фиброз почки.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапевтическом лечении гипертензии или предгипертензии.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапевтическом лечении фиброза.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в профилактическом лечении фиброза.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапевтическом лечении гипертензии и фиброза.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапевтическом лечении предгипертензии и фиброза.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для терапевтического лечения гипертензии или предгипертензии.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для терапевтического лечения фиброза.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для профилактического лечения фиброза.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для терапевтического лечения гипертензии и фиброза.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для терапевтического лечения предгипертензии и фиброза.
Если контекст явно не требует иного, по всему описанию и формуле изобретения слова "содержит", "содержащий" и тому подобное должны быть истолкованы во включающем смысле в противоположность исключающему или исчерпывающему смыслу; то есть в смысле "включая, но без ограничения".
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1: Синтез VB0004.
Фигура 2: Синтез диэтилкарбамоилметилфосфоната.
Фигура 3: Ответы с отрицательным импедансом наблюдали для соединения VB0004 в концентрациях 62,5 мкМ, 125 мкМ и 250 мкМ при инкубировании с гладкомышечными клетками сосудов А10 в приборе xCELLIgence производства Roche.
Фигура 4: Систолическое артериальное давление у SHR на 2,2% солевом рационе после 4 недель обработки пероральным введением VB0004 при 10, 100 и 500 пмоль/кг/мин.
Фигура 5: Ответы с отрицательным импедансом наблюдались для соединения VB0004 в концентрации 62,5 мкМ, 125 мкМ и 250 мкМ при инкубировании с эндотелиальными клетками бычьей аорты в приборе xCELLIgence производства Roche.
Фигура 6: Систолическое артериальное давление у SHR на 2,2% солевом рационе после 4 недель обработки с внутривенной инфузией VB0004 при 10 и 20 пмоль/кг/мин.
Фигура 7: Снижение среднего систолического артериального давления после 4 недель обработки с различными дозами VB0004 в диапазоне от 10 до 2500 пмоль/кг/мин перорально по сравнению со средним систолическим артериальным давлением у контрольных животных.
Фигура 8: Снижение среднего систолического артериального давления у SHR на 2,2% солевом рационе, обработанных перорально при помощи VB0004 при 2500 пмоль/кг/мин, по сравнению с контрольными животными в различные периоды времени вплоть до 8 недель.
Фигура 9: Фиброз в сердце после 4 недель пероральной обработки при помощи VB0004 у 18-недельных SHR на 2,2% солевом рационе в дозах от 10 до 500 пмоль/кг/мин (заштрихованные столбики) снижался по сравнению с фиброзом у 14- и 18-недельных контрольных (не заштрихованные столбики) SHR на 2,2% солевом рационе. * р<0,005, ** р<0,0005 против 18-недельного контроля, # р<0,05 против 14-недельного контроля.
Фигура 10: Фиброз в почке после 4 недель пероральной обработки при помощи VB0004 у 18-недельных SHR на 2,2% солевом рационе в дозах от 10 до 500 пмоль/кг/мин (заштрихованные столбики) снижался по сравнению с фиброзом у 14-и 18-недельных контрольных (не заштрихованные столбики) SHR на 2,2% солевом рационе. * р<0,005, ** р<0,0005 против 18-недельного контроля, # р<0,05, ## р<0,005, ### р<0,0005 против 14-недельного контроля.
Фигура 11: Микрофотографии сердца контрольных крыс и крыс, обработанных в течение четырех недель при помощи VB0004 при 500 пмоль/кг/мин. На верхней панели показан срез контрольного сердца, где фиброзная ткань отображается серым при трихромном окрашивании по Массону (см. стрелки). На нижней панели показано, что фиброзная ткань практически отсутствует на срезах от животных, обработанных при помощи VB0004.
Фигура 12: Микрофотографии почки контрольных крыс и крыс, обработанных в течение четырех недель при помощи VB0004 при 500 пмоль/кг/мин. На верхней панели показан срез контрольной почки, где фиброзная ткань отображается серым при трихромном окрашивании по Массону (см. стрелки). На нижней секции показано, что фиброзная ткань практически отсутствует на срезах от животных, обработанных при помощи VB0004.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к некоторым новым терфенильным соединениям, которые характеризуются эффектами, снижающими артериальное давление и/или противофиброзными эффектами при исследовании с внутривенным и/или пероральным введением дозы на экспериментальной животной модели. Что касается противофиброзной активности, соединения по настоящему изобретению являются эффективными в предотвращении фиброза, замедлении прогрессирования развившегося фиброза и/или снижении степени (обращении) развившегося фиброза. Это важное заключение в отношении диапазона и тяжести состояний, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению представлены формулой:
Следующее соединение является специфическим, но не ограничивающим примером соединений по настоящему изобретению:
Соединение также может быть представлено следующим названием:
2'-[3-гидрокси-(1,1':4',1''-терфенил)]пропанамид.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение рассматривает все подобные соединения, включая цис- и транс-изомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (d)-изомеры, (l)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как попадающие в объем настоящего изобретения. Все подобные изомеры, а также их смеси предназначены для включения в данное изобретение.
Если, например, необходим определенный энантиомер соединения по настоящему изобретению, его можно получить путем асимметричного синтеза или путем получения производного с хиральным вспомогательным веществом, где полученную диастереомерную смесь разделяют и вспомогательную группу отщепляют с получением требуемых чистых энантиомеров. В качестве альтернативы, диастереомерные соли могут быть образованы с подходящей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением образованных таким образом диастереомеров с помощью фракционной кристаллизации или хроматографическими средствами, хорошо известными из уровня техники, и последующим восстановлением чистых энантиомеров.
В целом соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, проиллюстрированных на общих схемах реакций, как, например, описано ниже, или путем их модификаций с использованием легко доступных исходных веществ, реагентов и общепринятых методик синтеза. В данных реакциях также можно воспользоваться вариантами, которые сами по себе известны, но не упомянуты в данном документе.
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтически приемлемые соли соединений. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" включает соли присоединения как кислоты, так и основания и относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или кислот и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли образуются с неорганическими или органическими кислотами или основаниям и могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободного основания или кислоты с соответствующей органической или неорганической кислотой или основанием и выделения образованной соли.
Термин "фиброз", используемый в контексте настоящего изобретения, включает, но без ограничения, фиброз миокарда и/или фиброз почки.
В дополнение к лечению развившегося фиброза соединения по настоящему изобретению могут использоваться профилактически у субъекта с риском развития фиброза. В качестве примера субъектов в категории риска развития фиброза выступают имеющие гипертензию, диабет, миокардит, ишемическую болезнь сердца, синдром Конна, феохромоцитому, генетическую предрасположенность и высокосолевой рацион, и/или получающие лекарственные средства, используемые при химиотерапии рака (такие как даунорубицин). Термин "профилактический", используемый в контексте настоящего изобретения, предназначен inter alia для охвата способов лечения, используемых для предупреждения или замедления развития фиброза у находящихся в группе риска. Субъекты, которым может быть предоставлено профилактическое лечение, уже могут иметь признаки ранних нарушений сердца на эхокардиографии.
Термин "гипертензия", используемый в контексте настоящего изобретения, указывает на значение артериального давления у взрослого выше приблизительно 139 мм рт.ст. для систолического и/или выше приблизительно 89 мм рт.ст. для диастолического.
Термин "предгипертензия", используемый в контексте настоящего изобретения, указывает на значение артериального давления у взрослого в диапазоне приблизительно 120-139 мм рт.ст. для систолического и/или приблизительно 80-89 мм рт.ст. для диастолического.
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, которые включают соединения по настоящему изобретению в сочетании с приемлемыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Выражение "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", используемое в контексте настоящего изобретения, означает любой фармацевтически приемлемый неактивный компонент композиции. Как хорошо известно из уровня техники, вспомогательные вещества включают разбавители, буферы, связующие вещества, скользящие вещества, разрыхлители, красители, антиоксиданты/консерванты, регуляторы рН и т.д. Вспомогательные вещества выбирают, исходя из желаемых физических аспектов окончательной формы: например, получение таблетки с желаемой твердостью и хрупкостью, являющейся быстро диспергируемой и легко проглатываемой и т.д. Требуемая скорость высвобождения активного вещества из композиции после ее приема также играет определенную роль в выборе вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции могут включать в себя любой тип лекарственной формы, такой как таблетки, капсулы, порошки, жидкие составы, замедленного или длительного высвобождения, пластыри, порошки для вдыхания, назальные спреи и тому подобное. Физическая форма и содержание предусмотренных фармацевтических композиций представляют собой традиционные препараты, которые могут быть составлены специалистом в области фармацевтических составов и основаны на хорошо установленных принципах и композициях, описанных, например, у Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995; British Pharmacopoeia 2000 и аналогичных текстах и руководствах по составам.
Например, если соединения или композиции должны вводиться перорально, их можно составить в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парентерального введения их можно составить в виде инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для применения через слизистую оболочку глаза их можно составить в виде глазных капель или глазных мазей. Эти составы можно получить с помощью обычных средств, и, если необходимо, активный ингредиент можно смешивать с любой обычной добавкой, такой как вспомогательное вещество, связующее вещество, разрыхляющее средство, скользящее вещество, корригирующее вещество, солюбилизирующее средство, суспензионное вспомогательное средство, эмульгирующее средство или покрывающее средство.
Когда соединение (соединения) по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических препаратов человеку и животным, их можно принимать per se или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Дозировку соединения и частоту введения, которые следует использовать, также может легко определить практикующий врач для получения требуемого ответа.
Хотя дозировка будет варьировать в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести расстройства, подлежащего лечению или профилактике, пути введения и формы лекарственного средства, в целом суточная доза от 0,0001 мг до 200 мг соединения по настоящему изобретению может быть подходящим эффективным количеством для взрослого пациента-человека, и ее можно вводить в виде одной дозы или в виде раздельных доз.
"Пациент" или "субъект", подлежащий лечению заявленным способом, может означать человека или субъекта помимо человека.
"Эффективное количество" заявленного соединения в связи со способом лечения относится к количеству терапевтического средства в препарате, которое при применении в виде части требуемого режима дозирования обеспечивает пользу согласно клинически приемлемым стандартам лечения или профилактики определенного нарушения.
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на конкретные, но не ограничивающие примеры, описывающие конкретные композиции и способы применения. Однако следует понимать, что подробное описание конкретных процедур, композиций и способов включено исключительно для целей пояснения настоящего изобретения. Его в любом случае не следует понимать в качестве ограничения широкого описания концепции изобретения, как изложено выше.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Синтез соединения
Краткое описание синтеза
Синтетический путь, пригодный для получения VB0004, показан на Фигуре 1. Коротко, 5-фенилсалицилальдегид (10) получали в реакции кросс-сочетания Судзуки между 5-бромсалицилальдегидом и фенилбороновой кислотой. Затем этот фенол превращали в соответствующий арилтрифлат (11) (с помощью N-фенилтрифлимида и микроволнового излучения), который подвергали еще одной реакции Судзуки с 3-(бензилокси)фенилбороновой кислотой с образованием терфенилальдегида (12). Реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса между альдегидом (12) и фосфонатом (F) предоставляла α,β-ненасыщенный амид (13), который в дальнейшем восстанавливали с образованием VB0004.
Диэтилкарбамоилметилфосфонат (F) получали реакцией Арбузова между 2-хлорацетамидом и триэтилфосфитом (полученным, как показано на Фигуре 2).
Синтез 2-гидрокси-5-фенилбензальдегида (10)
5-Бромсалицилальдегид (2,49 г, 12,4 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,51 г, 12,4 ммоль), палладия (II) ацетат (14 мг, 0,5 моль%) и калия карбонат (5,14 г, 37,2 ммоль) перемешивали в дегазированной воде (75 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакцию контролировали с помощью TLC (1:1 дихлорметан/пентан). Добавляли воду (75 мл) и реакционную смесь подкисляли (рН 6) с 10% НСl, затем экстрагировали этилацетатом (3х).
Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, затем сушили и концентрировали. Неочищенное вещество пропускали через короткую колонку силикагеля, элюировали смесью 1:1 дихлорметан/пентан, затем проводили рекристаллизацию из смеси этилацетат/пентан с получением 2-гидрокси-5-фенилбензальдегида (1,89 г, 77%) в виде темно-желтых кристаллов (при необходимости можно растирать в порошок с пентаном вместо рекристаллизации); т. пл. 100-101°С. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,99 (s, 1Н); 9,97 (s, 1H); 7,78-7,73 (m, 2H); 7,56-7,52 (m, 2H); 7,47-7,41 (m, 2H); 7,37-7,32 (m, 1H); 7,09-7,04 (m, 1H). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 196,9, 161,2, 139,6, 136,0, 133,6, 132,1, 129,2, 127,6, 126,8, 121,0, 118,4. EIMS: m/z 198 [M]+. HRMS, рассчитанное для C13H10O2 198,0675, обнаруженное 198,0677.
Синтез 3-формилбифенил-4-ил-трифторметансулъфоната (11)
2-Гидрокси-5-фенилбензальдегид (100 мг, 0,50 ммоль), N-фенилтрифлимид (180,0 мг, 0,51 ммоль) и калия карбонат (209 мг, 1,51 ммоль) перемешивали в сухом THF в герметично закрытой пробирке и нагревали при 120°С в течение 6 минут с помощью микроволнового излучения. Растворитель удаляли при пониженном давлении; добавляли воду и дихлорметан и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1х), затем сушили и концентрировали. Очищали с помощью радиальной хроматографии, элюируя смесью 1:1 дихлорметан/пентан с получением 3-формилбифенил-4-ил-трифторметансульфоната (143 мг, 86%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 10,32 (s, 1Н); 8,17 (d, 1Н, J=2,4 Гц); 7,89 (dd, 1H, J=8,6, 2,5 Гц); 7,63-7,36 (m, 6Н). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 186,5, 149,1, 142,3, 138,0, 134,1, 129,2, 129,1, 128,8, 128,6, 127,2, 122,9, 118,7 (q, JCF=320,9 Гц). 19F ЯМР (188 МГц, CDCl3) δ -73,2. EIMS: m/z 330 [М]+. HRMS, рассчитанное для C14H9F3O2S, 330,0168, обнаруженное 330,0163.
Синтез 2'-[3-бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]карбалъдегида (12)
3-Формилбифенил-4-ил-трифторметансульфонат (153 мг, 0,463 ммоль), 3-бензилоксифенилбороновую кислоту (116 мг, 0,51 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13 мг, 2,5 моль %) и безводный калия фосфат (147 мг, 0,695 ммоль) помещали в колбу Шленка в атмосфере аргона. Добавляли дегазированный 1,4-диоксан (2 мл) и смесь продули аргоном. Реакционную смесь нагревали при 85°С до тех пор, пока не наблюдали полное превращение (управляемое с помощью GCMS); обычно требующее время реакции в течение всей ночи. Реакционную смесь разбавляли бензолом (4 мл) и обрабатывали 30% водным раствором перекиси водорода (10 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3х); объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили и концентрировали. Очищали с помощью радиальной хроматографии, элюируя смесью 1:1 дихлорметан/пентан с получением 2'-[3-бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]карбальдегида (122 мг, 72%) в виде прозрачного бесцветного вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H); 8,24 (dd, 1H, J=2,1, 0,3 Гц); 7,86 (dd, 1H, J=8,0,2,1 Гц); 7,68-7,64 (m, 2Н); 7,56-7,30 (m, 10Н); 7,08-7,02 (m, 2Н); 7,01-6,97 (m, 1H); 5,11 (s, 2Н). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 192,6, 159,0, 144,8, 141,0, 139,7, 139,1, 136,9, 134,2, 132,2, 131,4, 129,8, 129,2, 128,9, 128,4, 128,2, 127,8, 127,3, 126,1, 123,2, 116,9, 114,9, 70,4. EIMS: m/z 364 [М]+. HRMS, рассчитанное для С26Н20О2 364,1458, обнаруженное 364,1450.
Синтез 2'-[3-бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]акриламида (13)
2'-[3-Бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]карбальдегид (201 мг, 0,552 ммоль) и диэтил(карбамоилметил)фосфонат (108 мг, 0,55 ммоль) растворяли в сухом THF (7 мл) и медленно добавляли к интенсивно перемешиваемой суспензии порошкообразного калия гидроксида (62 мг, 1,10 ммоль) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа в атмосфере аргона, контролируя с помощью TLC (1:1 дихлорметан/пентан). THF удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в воде и экстрагировали с дихлорметаном (3x). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1х), затем сушили и концентрировали. В результате рекристаллизации из смеси этилацетат/пентан получали 2'-[3-бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]акриламид (137 мг, 61%) в виде бледно-желтых кристаллов; т. пл. 175-176°С. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (d, 1H, J=2,0 Гц); 7,78-7,22 (m, 3Н); 7,55-7,31 (m, 12H); 7,17-7,07 (m, 2H); 6,99 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,79 (d, J=15,8 Гц, 1H); 5,16 (s, 2H). 13C ЯМР (125 МГц, DMSO-d6) δ 166,5, 158,3, 140,8, 140,7, 139,8, 139,4, 137,5, 137,0, 133,2, 130,9, 129,5, 129,1, 128,5, 127,9, 127,8, 127,8, 127,6, 126,8, 124,5, 123,8, 122,2, 115,9, 114,0, 69,4. EIMS: m/z 405 [M]+. HRMS, рассчитанное для C28H23NO2, 405,1723, обнаруженное 405,1714.
Синтез 2'-[3-гидрокси-(1,1':4',1''-терфенил)]пропанамида (VB0004)
2'-[3-Бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]акриламид (740 мг, 1,82 ммоль) и 10% катализатор из палладиевой черни (100 мг) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрацией через фильтровальную бумагу из стекловолокна с последующей фильтрацией через целит, затем концентрировали. Очищали с помощью радиальной хроматографии, элюируя смесью 1:1 дихлорметан/пентан, с последующей рекристаллизацией из смеси этилацетат/пентан с получением 2'-[3-гидрокси-(1,1':4',1''-терфенил)]пропанамида (224 мг, 39%) в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 167,2-168,9°С. 1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1Н); 7,77-7,15 (m, 10Н); 6,87-6,65 (m, 4H); 2,84 (m, 2H); 2,31 (m, 2H). 13C ЯМР (50 МГц, DMSO-d6) δ 173,4, 157,1, 142,1, 140,6, 140,0, 139,1, 139,1, 130,2, 129,2, 128,9, 127,4, 127,2, 126,6, 124,1, 119,6, 115,8, 114,0, 36,2, 28,2. EIMS: m/z 317 [М]+. HRMS, рассчитанное для C21H19NO2, 317,1410, обнаруженное 317,1411.
Синтез диэтилкарбамоилметилфосфоната (F)
2-Хлорацетамид (5,01 г, 53,6 ммоль) и триэтилфосфит (9,19 мл, 53,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в о-ксилоле (14 мл) в течение 3,5 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением темно-коричневого дегтеобразного остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Фильтрат концентрировали и твердый продукт рекристаллизовывали из смеси этилацетат/пентан с получением диэтилкарбамоилметилфосфоната (3,42 г, 33%) в виде светло-коричневых кристаллов. 1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ 7,35 (br s, 1H); 7,02 (br s, 1Н); 4,02 (dq, 4Н, J=7,1 Гц, 3JPH=1,1 Гц); 2,80 (d, 2Н, 2JPH=21,4 Гц); 1,23 (t, 6Н, J=1,0 Гц). 13С ЯМР (50 МГц, DMSO-d6) δ 166,0 (d, 2JCP=5,1 Гц); 61,5 (d, 2JСР=6,0 Гц); 34,5 (d, 1JСР=131,6 Гц); 16,2 (d, 3JCP=6,0 Гц). 31P ЯМР (81 МГц, DMSO-d6) 23,8. ESIMS: m/z 218 [M+Na]+. HRMS, рассчитанное для C6H14NO4P, 195,0655, обнаруженное 195,0653.
Пример 2 - in vitro скрининг
Систему xCELLigence SP (Roche) использовали для измерения изменений клеточного импеданса (клеточного индекса) после обработки эмбриональных гладкомышечных клеток сосудов А10 (АТСС, CRL-1476) при помощи VB0004. Этот in vitro анализ согласовывали с данными артериального давления, полученными на животной модели, описанной ниже в примере 3, так чтобы его можно было использовать для более быстрого скрининга большего количества соединений. В этой клеточной экспериментальной системе in vitro отрицательный профиль импеданса коррелирует со снижением артериального давления у крыс - снижение импеданса связано с вазодилатацией и увеличение импеданса связано с вазоконстрикцией (Stallaert W., Dorn J.F., van der Westhuizen E., Audet M. & Bouvier M. Impedance responses reveal P-adrenergic signaling pluridensitometry and allow classification of ligands with distinct signalling profiles, PLoS ONE 2012; 7 (1): e29420, doi: 10.1371/journal.pone.0029420).
Коротко, 50 мкл среды для культивирования клеток (DMEM с низким уровнем глюкозы с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки при 37°С) добавляли в каждую лунку E-Plate 96 (Roche) и измеряли фоновый импеданс в каждой лунке. Затем 50 мкл суспензии клеток А-10 (10000 клеток/лунка) добавляли в соответствующие лунки E-Plate 96. Клеточный индекс контролировали для каждой лунки E-Plate 96 в RTCA SP Station внутри инкубатора для клеточных культур. После инкубирования в течение ночи на протяжении 16-20 часов при 5% СO2 и влажности 95%) 100 мкл раствора VB 0004 (VB 0004 готовили в DMSO и разбавляли средой для культивирования клеток до конечной концентрации DMSO 0,25%) добавляли в соответствующие лунки E-Plate 96 и значения клеточного индекса измеряли сразу же после обработки соединением через каждые 20 секунд в течение 3 часов. Значение клеточного индекса корректировали относительно исходного уровня путем вычитания клеточного индекса обработанных носителем клеток и осуществляли нормализацию путем деления на клеточный индекс в момент времени непосредственно перед добавлением соединения. Нормализованный относительно исходного значения клеточный индекс в зависимости от времени наносили на график с помощью программного обеспечения Roche RTCA.
Соединения могут достигать снижения значений артериального давления при взаимодействии с гладкомышечными клетками сосудов, вызывая расслабление этих клеток, что приводит к вазодилатации и снижению артериального давления. Они называются прямыми вазодилататорами. Ответ с отрицательным импедансом, наблюдаемый для гладкомышечных клеток сосудов А10, обработанных при помощи VB0004 в концентрациях 62,5, 125 и 250 мкМ (Фигура 3), демонстрирует, что VB0004 является прямым вазодилататором. Эти результаты хорошо коррелируют со средним значением систолического артериального давления у SHR на 2,2% солевом рационе через 4 недели пероральной обработки с 10, 100 и 500 пмоль/кг/мин VB0004 (см. Фигуру 4 и ниже).
Систему xCELLigence SP (Roche) также использовали для измерения изменений клеточного импеданса (клеточного индекса) после обработки эндотелиальных клеток бычьей аорты (Европейская коллекция клеточных культур) тестируемым соединением. Используемый способ является тем же, что и для эмбриональных гладкомышечных клеток сосудов А10, описанных выше, но со средой для культивирования клеток, дополненной 15% фетальной бычьей сывороткой вместо 10%.
Соединения могут взаимодействовать с эндотелиальными клетками сосудов, вызывая высвобождение веществ, таких как оксид азота и эндотелиальный фактор гиперполяризации, которые, в свою очередь, действуют на гладкомышечные клетки сосудов, вызывая вазодилатацию и снижение артериального давления. Такие соединения называются непрямыми вазодилататорами. Ответ с отрицательным импедансом, наблюдаемый для эндотелиальных клеток бычьей аорты, обработанных при помощи VB0004 в концентрациях 62,5, 125 и 250 мкМ (Фигура 5), демонстрирует, что VB0004 также является непрямым вазодилататором.
Пример 3 - in vivo скрининг
Пероральные исследования
Четырнадцатинедельных SHR (на 2,2% солевом рационе; Glen Forrest Stockfeeders) случайным образом распределяли в группы контроля в начальный момент времени и обработки при помощи VB0004 (10, 100, 500, 1000 и 2500 пмоль/кг/мин) в питьевом растворе или в контрольном питьевым растворе (5% этанол в деионизированной дистиллированной воде (n=5 в каждой группе). Крыс, распределенных в контрольную группу начального момента времени, анестезировали и собирали их сердца и почки, в то время как крыс, распределенных для обработки контролем и VB0004, взвешивали дважды в неделю и контролировали их потребление питьевого раствора, чтобы обеспечить регулирование концентрации VB0004 в питьевом растворе для поддержания постоянной дозы на протяжении 4-, 6- или 8-недельных периодов исследования. Значение артериального давления измеряли дважды в неделю с помощью плетизмографии с помощью хвостовой манжеты (PowerLab, ADInstruments, Касл Хилл, Новый Южный Уэльс, Австралия). Через 4, 6 или 8 недель крыс анестезировали и собирали их сердца и почки для количественной оценки фиброза.
Внутривенное введение
Четырнадцатинедельных SHR (на 2,2% солевом рационе; Glen Forrest Stockfeeders) случайным образом распределяли в группы контроля в начальный момент времени, инфузии VB0004 (10 и 20 пмоль/кг/мин) или инфузии несущей среды (20% DMSO в нормальном физиологическом растворе, Baxter Healthcare, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия) (n=5 в каждой группе). Крыс анестезировали и у крыс, распределенных в контрольную группу начального момента времени, собирали сердца и почки, в то время как крысам, распределенным для инфузии VB0004 или несущей среды, вставляли в подвздошную вену канюлю, которая была соединена с осмотической минипомпой Alzet (Durect Corporation, Купертино, Калифорния, США), содержащей VB0004 или носитель. Значение артериального давления измеряли дважды в неделю с помощью плетизмографии с помощью хвостовой манжеты (PowerLab, ADInstruments, Касл Хилл, Новый Южный Уэльс, Австралия). Через 4 недели крыс снова анестезировали и собрали их сердца и почки для количественной оценки фиброза.
Количественная оценка фиброза
Для количественной оценки фиброза тканевые срезы толщиной ≤3 мм фиксировали в 10% забуференном формалине в течение 24 часов, обрабатывали и заливали в парафин. Поперечные срезы толщиной три микрометра окрашивали с использованием трихромного окрашивания по Массону. Минимум 20 случайных полей при х20 увеличении с поперечных срезов (5 на каждом из 2 уровней) оцифровывали и определяли степень фиброза как процент от площади поля каждого оцифрованного изображения с использованием Image-Pro Plus V.5 (Media Cybernetics, Бетезда, Мэриленд, США), затем усредняли для определения уровня фиброза ткани для каждой крысы.
Результаты
Среднее значение систолического артериального давления у SHR на 2,2% солевом рационе через 4 недели пероральной обработки с 10, 100 и 500 пмоль/кг/мин VB0004 показывало сниженное значение артериального давления по сравнению с контролем (Фигура 4).
Внутривенное введение VB0004 при 10 и 20 пмоль/кг/мин в течение 4 недель снижало SBP на 20 мм рт.ст. по сравнению с контролем носителя (Фигура 6).
Среднее значение систолического артериального давления у SHR на 2,2% солевом рационе, обработанных при помощи VB0004 от 10 до 2500 пмоль/кг/мин, вводимых перорально в течение 4 недель, показывало снижение значения артериального давления с увеличением дозы по сравнению с контролем (Фигура 7). Поскольку значение артериального давления продолжает снижаться с увеличением дозы без достижения плато, максимальная доза до сих пор не была установлена.
Среднее значение систолического артериального давления у SHR на 2,2% солевом рационе, обработанных при помощи VB0004 при 2500 пмоль/кг/мин, вводимых перорально, продолжало снижаться со временем, указывая, что максимальный эффект для данной дозы еще не был достигнут после 8 недель терапии (Фигура 8).
Фиброз в сердце после 4 недель пероральной обработки при помощи VB0004 у 18-недельных SHR на 2,2% солевом рационе в дозах от 10 до 500 пмоль/кг/мин (заштрихованные столбики) снижался по сравнению с фиброзом у 14- и 18-недельных контрольных (не заштрихованные столбики) SHR на 2,2% солевом рационе (Фигура 9).
Фиброз в почке после 4 недель пероральной обработки при помощи VB0004 у 18-недельных SHR на 2,2% солевом рационе в дозах от 10 до 500 пмоль/кг/мин (заштрихованные столбики) снижался по сравнению с фиброзом у 14- и 18-недельных контрольных (незаштрихованные столбики) SHR на 2,2% солевом рационе (Фигура 10).
Сердца из контрольных животных (18-недельные SHR на 2,2% солевом рационе) показывали обширный фиброз ткани (появляется серый цвет при трихромном окрашивании по Массону), в то время как в сердцах животных, обработанных VB0004, практически не присутствовала фиброзная ткань (Фигура 11).
Почки контрольных животных (18-недельные SHR на 2,2% солевом рационе) показывали обширный фиброз ткани (появляется серый цвет при трихромном окрашивании по Массону), в то время как в почках животных, обработанных VB0004, практически не присутствовала фиброзная ткань (Фигура 12).
Claims (20)
1. Соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
4. Способ терапевтического лечения гипертензии или предгипертензии у субъекта, включающий введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.
5. Способ профилактического лечения фиброза у субъекта, включающий введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.
6. Способ терапевтического лечения фиброза у субъекта, включающий введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.
7. Способ терапевтического лечения гипертензии и фиброза у субъекта, включающий введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.
8. Способ лечения предгипертензии и фиброза у субъекта, включающий введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.
9. Способ по п. 5, где фиброз представляет собой фиброз миокарда или фиброз почки.
10. Способ по п. 5, где фиброз представляет собой фиброз миокарда и фиброз почки.
11. Способ по п. 6, где фиброз представляет собой фиброз миокарда или фиброз почки.
12. Способ по п. 6, где фиброз представляет собой фиброз миокарда и фиброз почки.
13. Способ по п. 7, где фиброз представляет собой фиброз миокарда или фиброз почки.
14. Способ по п. 7, где фиброз представляет собой фиброз миокарда и фиброз почки.
15. Способ по п. 8, где фиброз представляет собой фиброз миокарда или фиброз почки.
16. Способ по п. 8, где фиброз представляет собой фиброз миокарда и фиброз почки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2013903573A AU2013903573A0 (en) | 2013-09-17 | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis | |
| AU2013903573 | 2013-09-17 | ||
| PCT/AU2014/000923 WO2015039173A1 (en) | 2013-09-17 | 2014-09-17 | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016112257A RU2016112257A (ru) | 2017-10-20 |
| RU2635564C2 true RU2635564C2 (ru) | 2017-11-14 |
Family
ID=52687998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016112257A RU2635564C2 (ru) | 2013-09-17 | 2014-09-17 | Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9458093B2 (ru) |
| EP (1) | EP3046901B1 (ru) |
| JP (1) | JP6122548B2 (ru) |
| KR (1) | KR101736416B1 (ru) |
| CN (1) | CN105683152B (ru) |
| AP (1) | AP2016009079A0 (ru) |
| AU (1) | AU2014324078B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016005601B1 (ru) |
| CA (1) | CA2924356C (ru) |
| DK (1) | DK3046901T3 (ru) |
| ES (1) | ES2655455T3 (ru) |
| IL (1) | IL244621A (ru) |
| MX (1) | MX368865B (ru) |
| MY (1) | MY172557A (ru) |
| NO (1) | NO3046901T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ717927A (ru) |
| PH (1) | PH12016500497B1 (ru) |
| PL (1) | PL3046901T3 (ru) |
| RU (1) | RU2635564C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201601642WA (ru) |
| UA (1) | UA118111C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015039173A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2712140C2 (ru) * | 2015-03-18 | 2020-01-24 | Вектус Байосистемс Лимитед | Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3284981B2 (ja) | 1998-11-02 | 2002-05-27 | 株式会社デンソー | 車両用交流発電機およびそのステータの製造方法 |
| US9956166B2 (en) | 2013-09-18 | 2018-05-01 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Methods for administration and methods for treating cardiovascular diseases with resiniferatoxin |
| DK3271326T3 (da) * | 2015-03-18 | 2021-01-25 | Vectus Biosystems Ltd | Sammensætninger til behandling af nyre- og/eller leversygdom |
| CN108349872B (zh) * | 2015-09-22 | 2020-12-18 | 维克图斯生物系统有限公司 | 三联苯化合物的合成 |
| US20170296506A1 (en) * | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods for administration and methods for treating cardiovascular diseases with resiniferatoxin |
| MY192402A (en) * | 2016-07-28 | 2022-08-19 | Vectus Biosystems Ltd | Compositions for the treatment of pulmonary fibrosis |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2090552C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1997-09-20 | Рон-Пуленк Агрошими | Производные фенилбензамидов, способы их получения, фунгицидная композиция для защиты растений и способ борьбы с фунгицидными заболеваниями |
| WO2005120545A1 (en) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Vectus Biosystems Limited | Compositions and methods for treatment of cardiovascular disease |
| US20110082109A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel acyl guanidine derivatives |
| WO2015039172A1 (en) * | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Vectus Biosystems Pty Ltd | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006322656B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-03-08 | Vectus Biosystems Limited | VIP fragments and methods of use |
-
2014
- 2014-09-17 MY MYPI2016000482A patent/MY172557A/en unknown
- 2014-09-17 AU AU2014324078A patent/AU2014324078B2/en active Active
- 2014-09-17 PL PL14845373T patent/PL3046901T3/pl unknown
- 2014-09-17 US US15/022,278 patent/US9458093B2/en active Active
- 2014-09-17 SG SG11201601642WA patent/SG11201601642WA/en unknown
- 2014-09-17 CA CA2924356A patent/CA2924356C/en active Active
- 2014-09-17 MX MX2016003371A patent/MX368865B/es active IP Right Grant
- 2014-09-17 KR KR1020167008664A patent/KR101736416B1/ko active Active
- 2014-09-17 UA UAA201602267A patent/UA118111C2/uk unknown
- 2014-09-17 CN CN201480050979.1A patent/CN105683152B/zh active Active
- 2014-09-17 JP JP2016515425A patent/JP6122548B2/ja active Active
- 2014-09-17 AP AP2016009079A patent/AP2016009079A0/xx unknown
- 2014-09-17 DK DK14845373.1T patent/DK3046901T3/en active
- 2014-09-17 NO NO14845373A patent/NO3046901T3/no unknown
- 2014-09-17 BR BR112016005601-9A patent/BR112016005601B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-17 ES ES14845373.1T patent/ES2655455T3/es active Active
- 2014-09-17 EP EP14845373.1A patent/EP3046901B1/en active Active
- 2014-09-17 NZ NZ717927A patent/NZ717927A/en unknown
- 2014-09-17 WO PCT/AU2014/000923 patent/WO2015039173A1/en not_active Ceased
- 2014-09-17 RU RU2016112257A patent/RU2635564C2/ru active
-
2016
- 2016-03-14 PH PH12016500497A patent/PH12016500497B1/en unknown
- 2016-03-16 IL IL244621A patent/IL244621A/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2090552C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1997-09-20 | Рон-Пуленк Агрошими | Производные фенилбензамидов, способы их получения, фунгицидная композиция для защиты растений и способ борьбы с фунгицидными заболеваниями |
| WO2005120545A1 (en) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Vectus Biosystems Limited | Compositions and methods for treatment of cardiovascular disease |
| US20110082109A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel acyl guanidine derivatives |
| WO2015039172A1 (en) * | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Vectus Biosystems Pty Ltd | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MARTIN PETERS et al. "A modular synthesis of teraryl-based α-Helix mimetics, Part 1: Synthesis of core fragments with two electronically differentiated leaving groups", CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL, 2013, vol.19, p.2442-2449. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2712140C2 (ru) * | 2015-03-18 | 2020-01-24 | Вектус Байосистемс Лимитед | Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2635564C2 (ru) | Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза | |
| TWI841532B (zh) | 以稠合雙環吡唑治療代謝疾病之方法 | |
| JPWO2008139879A1 (ja) | Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬 | |
| US8119839B2 (en) | Carboxylic acid and antidepressant composition containing the same as active ingredient | |
| US10344001B2 (en) | Azolylacryloyl derivatives as therapeutic agents for sickle cell disease | |
| CN104473938A (zh) | 一种治疗慢性心衰药物及其制备方法 | |
| CN105085594A (zh) | N6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷的制备及用途 | |
| US20210346331A1 (en) | Trpv4 activity inhibitor | |
| JP4991537B2 (ja) | シス−１，２−置換スチルベン誘導体、および糖尿病の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用 | |
| KR20180053032A (ko) | 신규한 피페린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| CN106866652A (zh) | 具有胰岛素增敏活性的小檗碱12‑位衍生物及其制备方法 | |
| HK1226324B (en) | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis | |
| HK1226324A1 (en) | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis | |
| JP2010168290A (ja) | インターロイキン−２産生抑制剤 | |
| KR100903974B1 (ko) | 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제 | |
| RU2712624C2 (ru) | Композиции для лечения заболевания почек и/или печени | |
| KR102078433B1 (ko) | 변비증의 예방 또는 치료약 | |
| CN103040807A (zh) | 去-o-甲基毛狄泼老素在制备治疗高血压药物中的应用 | |
| CN107235842A (zh) | 一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN118530166A (zh) | 氮杂二苯乙烯类化合物及在代谢综合征防治中的应用 | |
| Seedat | Treatment of hypertension with the aid of beta-adrenergic blocking drugs | |
| CN101829081A (zh) | 色满类化合物hef-05用于舒张血管平滑肌的用途 | |
| CN103027912A (zh) | N-[2-[3-(1-哌嗪基甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基]苯基]-2-喹喔啉甲酰胺在制备防治高血压药物中的应用 | |
| CN105622528A (zh) | 一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用 | |
| CN103159650A (zh) | 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用 |