RU2640180C2 - Способ адъювантного лечения рака - Google Patents
Способ адъювантного лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640180C2 RU2640180C2 RU2015105821A RU2015105821A RU2640180C2 RU 2640180 C2 RU2640180 C2 RU 2640180C2 RU 2015105821 A RU2015105821 A RU 2015105821A RU 2015105821 A RU2015105821 A RU 2015105821A RU 2640180 C2 RU2640180 C2 RU 2640180C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melanoma
- dabrafenib
- trametinib
- amount
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 title claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 20
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 56
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 claims abstract description 44
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 15
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 13
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 6
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 4
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 4
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 3
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229940123690 Raf kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000050152 human BRAF Human genes 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000051624 phosphatidylethanolamine binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108700021017 phosphatidylethanolamine binding protein Proteins 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-amino-4-pyrimidinyl Chemical group 0.000 description 1
- FRVLYYVWLBQABH-IDLQQWEWSA-N 3-(7-hydroxy-3,8-dithiatricyclo[5.1.0.02,4]octa-1,5-dien-4-yl)-l-alanyl-d-alanylglycyl-l-phenylalanyl-d-alaninamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC12C(S1)=C1C(S1)(O)C=C2)C1=CC=CC=C1 FRVLYYVWLBQABH-IDLQQWEWSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108700023208 Cys(2)-CysNH2(5)- enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035172 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010071308 Melanocytic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009412 basement excavation Methods 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000029691 metastatic malignant neoplasm in the lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004286 retinal pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940110546 sylatron Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N trametinib dimethyl sulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для адъювантного лечения пациента с меланомой. Способы по изобретению включают введение терапевтически эффективных доз дабрафениба и траметиниба. Композиция по изобретению содержит комбинацию дабрафениба и траметиниба. Использование изобретений позволяет повысить безрецидивную выживаемость (RFS) у пациентов с меланомой. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к способу лечения субъектов после полной резекции меланомы кожи.
Меланома кожи является наиболее агрессивной формой из всех видов рака кожи. Несмотря на то, что она составляет лишь 4% всех видов рака, ее частота продолжает расти во всем мире быстрее всех других видов рака (Jemal A, Siegel R, Ward Е et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43-66). Согласно прогнозам, во всем мире меланому будут диагностировать приблизительно у 132000 человек каждый год и приблизительно 37000 человек ежегодно будут умирать от этого заболевания (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)). Skin cancers. В Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme. Получено 7 февраля 2012 г.).
Хирургическая резекция является выбираемым лечением при локализованной меланоме и часто приводит к излечению на ранних (I и II) стадиях заболевания, при этом показатель долгосрочной (10-летней) выживаемости на I стадии заболевания составляет 90% (Balch et al., Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J Clin Oncol. 2009; 27:6199-6206). Тем не менее у пациентов с поражением лимфоузлов размером 1 мм и более, включая поражения, выявленные только биопсией сторожевых лимфоузлов, высок риск как местного, так и отдаленного рецидива после радикального хирургического вмешательства из-за частого присутствия отдаленных микрометастазов (Kirkwood et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage II-III melanoma: Results of Intergroup Trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001; 19: 2370-80; Van Akkooi et al. Long-term follow-up of patients with minimal sentinel node tumor burden (<0.1 mm) according to Rotterdam criteria: A study of the EORTC Melanoma Group. J Clin Oncol, 2009; 27:15s (suppl abstr 9005)). Приблизительно половина этих пациентов в конечном счете умирают от метастатического заболевания (Markovic SN, et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 2: staging, prognosis and treatment. Mayo Clin. Proc. 2007; 82: 490-513), и частота неконтролируемых рецидивов также достаточно высока. Таким образом, существует потребность в эффективной адъювантной терапии у пациентов с высоким риском для предотвращения рецидивирования заболевания после хирургической резекции первичной опухоли.
Несмотря на значительный прогресс в последнее время в области новых способов лечения метастатической меланомы, варианты адъювантной терапии остаются ограниченными. В качестве возможной терапии для адъювантного лечения меланомы было исследовано множество агентов, однако почти все они продемонстрировали низкую эффективность или отсутствие эффективности (Schuchter L. Adjuvant Interferon Therapy for Melanoma: High-Dose, Low-Dose, No Dose, Which Dose? J Clin Oncol 2004; 22:7-10). Руководства Национальной сети многопрофильных онкологических центров (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) по лечению меланомы рекомендуют клинические исследования, наблюдение и интерферон в качестве трех терапевтических вариантов для адъювантного лечения меланомы, отдавая предпочтение клиническим исследованиям (National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Melanoma. NCCN, Ft. Washington, PA; 2012). Несмотря на то, что высокие дозы интерферона являются в настоящее время единственной утвержденной терапией для адъювантного лечения меланомы, они не находят широкого применения в качестве стандарта лечения. Все большее количество данных о сомнительном повышении выживаемости, высокая частота серьезных токсических эффектов и незначительная эффективность у пациентов с генерализованным заболеванием делают указанную терапию непривлекательной для большинства пациентов и врачей (Schuchter, 2004). Таким образом, существует потребность в более эффективной адъювантной терапии с приемлемым профилем безопасности.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложен способ обеспечения адъювантного лечения пациента с диагностированной ранее меланомой, которая была резецирована, включающий введение такому пациенту терапевтически эффективных доз дабрафениба и траметиниба в течение периода времени, достаточного для повышения безрецидивной выживаемости (RFS).
Согласно одному воплощению изобретения предложен способ повышения безрецидивной выживаемости (RFS) после резекции меланомы, включающий введение (а) дабрафениба и (б) траметиниба.
Согласно другому воплощению изобретения предложена комбинация дабрафениба и траметиниба для применения в повышении безрецидивной выживаемости (RFS) после резекции меланомы.
Согласно другому воплощению изобретения у пациента была ранее диагностирована меланома III стадии и первичная опухоль была резецирована.
Согласно другому воплощению изобретения у пациента была ранее диагностирована меланома с мутацией BRAF V600, которая была резецирована. Согласно другому воплощению у пациента меланома III стадии с мутацией BRAF V600, которая была резецирована.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Путь RAS/RAF/MEK/ERK (то есть МАР-киназный путь) является крайне важным пролиферативным путем во многих видах рака человека, включая меланому. Онкогенные мутации BRAF оказывают сигнальное действие через МЕК1 и МЕК2, и их появление является ранним событием. В данном исследовании будет проведена оценка комбинации двух малых молекул, пероральных агентов дабрафениба и траметиниба. Дабрафениб является активным и селективным RAF-киназным ингибитором ферментов человека BRAF и CRAF дикого типа, а также мутантных форм BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D. Механизм действия дабрафениба соответствует конкурентному ингибированию связывания аденозинтрифосфата (АТФ). В отличие от этого траметиниб является обратимым высокоселективным аллостерическим ингибитором МЕК1 и МЕК2. Траметиниб не проявляет конкурентных свойств в отношении АТФ и ингибирует как активацию, так и киназную активность МЕК. Поскольку BRAF и МЕК являются компонентами одного и того же пути и поскольку МЕК является субстратом активированной BRAF и других киназ, которые могут активироваться при ингибировании BRAF, ингибирование обоих белков одновременно, а не по отдельности, может обеспечить более эффективное ингибирование данного пути и также снизить вероятность развития резистентности.
Предварительные клинические данные, а также данные, полученные на клеточной линии, ксенотрансплантационной модели на мышах и модели для изучения безопасности на крысах с использованием комбинаций ингибиторов BRAF и МЕК, указывают на эффекты повышения эффективности и снижения токсичности, такие как снижение пролиферативных поражений кожи или снижение стимуляции роста клеток с мутациями RAS, по сравнению с введением ингибитора BRAF самого по себе.
При использовании здесь термин "дабрафениб" означает ингибитор В-Raf, представленный структурой формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль.
Дабрафениб предпочтительно вводят в форме его мезилатной соли как метансульфонат N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида.
Дабрафениб раскрыт и заявлен, вместе с его фармацевтически приемлемыми солями, как полезный ингибитор активности BRaf, особенно при лечении рака, в патентной публикации РСТ WO 2009/137391. Воплощения дабрафениба представлены в Примерах 58а-58е указанной заявки.
Дабрафениб является активным и селективным RAF-киназным ингибитором ферментов человека BRAF и CRAF дикого типа, а также мутантных форм BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D. Соответственно, одно воплощение изобретения включает адъювантное лечение пациентов с меланомой с мутацией BRAFV600E, BRAFV600K и/или BRAFV600D, которая была резецирована.
При использовании здесь термин "траметиниб" означает ингибитор МЕК, представленный структурой формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Траметиниб обычно вводят как сольват в форме N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамиддиметилсульфоксида (сольват). В зависимости от номенклатуры, соединение формулы (I) может также быть надлежащим образом названо N-{3-[3-циклопропил-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]фенил}ацетамидом.
Траметиниб раскрыт и заявлен, вместе с его фармацевтически приемлемыми солями, а также его сольватами, как полезный ингибитор активности МЕК, особенно при лечении рака, в WO 2005/121142. Траметиниб может быть получен, как описано в WO 2005/121142.
Подходящим образом траметиниб представлен в форме диметилсульфоксидного сольвата. Подходящим образом траметиниб представлен в форме натриевой соли. Подходящим образом траметиниб представлен в форме сольвата, выбранного из: гидрата, уксусной кислоты, этанола, нитрометана, хлорбензола, пентанола-1, изопропилового спирта, этиленгликоля и 3-метил-1-бутанола. Эти сольватные и солевые формы могут быть получены специалистом в данной области исходя из описания WO 2005/121142.
При использовании здесь подразумевают, что "резекция" означает хирургическое удаление злокачественной ткани, характерной для меланомы, у пациента-человека. Согласно одному воплощению под резекцией следует понимать такое удаление злокачественной ткани, что присутствие оставшейся злокачественной ткани у указанного пациента не поддается выявлению доступными способами. Согласно другому воплощению изобретения под резекцией следует понимать такое удаление меланомы, что присутствие оставшейся меланомы у указанного пациента не поддается выявлению.
При использовании здесь подразумевают, что "лечение" или "адъювантное лечение" относятся к введению лекарственного средства или лекарственных средств пациенту после хирургической резекции одной или более чем одной раковой опухоли, где у пациента была удалена вся выявляемая и резектабельная опухоль (например рак), но где сохраняется статистический риск рецидива из-за наличия скрытого заболевания, с целью снижения вероятности или степени тяжести рецидива заболевания или для задержки начала биологического проявления рецидива заболевания.
При использовании здесь термин "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, желаемый с точки зрения, например, исследователя или врача. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такого количества, приводит к улучшению лечения, излечения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или побочного эффекта или снижению степени выраженности заболевания или расстройства. В объем этого термина также включены количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Несмотря на то, что для применения в терапии дабрафениб и траметиниб могут быть введены в форме необработанных химических веществ, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции. Соответственно, согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие дабрафениб и/или траметиниб и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Носитель(ли), разбавитель(ли) или эксципиент(ы) должны быть приемлемы в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, возможности использования в фармацевтической композиции и безвредности для ее реципиента. Согласно другому аспекту изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание дабрафениба и/или траметиниба с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Такие используемые элементы фармацевтических композиций могут быть представлены в раздельных фармацевтических комбинациях или вместе включены в одну фармацевтическую композицию. Соответственно, согласно изобретению также предложена комбинация фармацевтических композиций, одна из которых содержит траметиниб и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, и фармацевтическая композиция, содержащая дабрафениб и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Дабрафениб и/или траметиниб могут быть введены любым подходящим способом введения. Подходящие пути введения включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный). Следует понимать, что предпочтительный способ введения может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента комбинации и рака, подлежащего лечению. Следует также понимать, что вводимые агенты могут быть введены одним и тем же или разными способами введения и что соединения могут быть вместе включены в фармацевтическую композицию.
Согласно изобретению дабрафениб и траметиниб могут быть использованы в комбинации одновременным введением в стандартной фармацевтической композиции, содержащей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена по отдельности в раздельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из дабрафениба и траметиниба, последовательным образом, где, например, траметиниб или дабрафениб вводят первым, а другое соединение - вторым. Такое последовательное введение может быть близким по времени (например одновременным) или отдаленным по времени. Кроме того, неважно, вводятся ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например, одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально. Подходящим образом оба соединения вводят перорально. Таким образом, в одном воплощении одну или более чем одну дозу траметиниба вводят одновременно или раздельно с одной или более чем одной дозой дабрафениба.
Подходящим образом количество траметиниба (по массе несолевого/несольватированного количества), вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 0,125 мг до примерно 10 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,25 мг до примерно 9 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,25 мг до примерно 8 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 1 мг до примерно 7 мг; подходящим образом количество будет составлять примерно 5 мг. Соответственно, количество траметиниба, вводимое как часть комбинации по настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 0,125 мг до примерно 10 мг. Например, количество траметиниба, вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, может составлять 0,125 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг.
Подходящим образом количество дабрафениба (по массе несолевого/несольватированного количества), вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 10 мг до примерно 600 мг. Подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 30 мг до примерно 300 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 30 мг до примерно 280 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 40 мг до примерно 260 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 60 мг до примерно 240 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 80 мг до примерно 220 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 90 мг до примерно 210 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 100 мг до примерно 200 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 110 мг до примерно 190 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 120 мг до примерно 180 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 130 мг до примерно 170 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 140 мг до примерно 160 мг; подходящим образом количество будет составлять 150 мг. Соответственно, количество дабрафениба, вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 10 мг до примерно 300 мг. Например, количество дабрафениба, вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, подходящим образом выбрано из 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг и 300 мг. Подходящим образом выбранное количество дабрафениба вводят от 1 до 4 раз в сутки. Подходящим образом выбранное количество дабрафениба вводят два раза в сутки. Подходящим образом дабрафениб вводят в количестве 150 мг два раза в сутки. Подходящим образом выбранное количество дабрафениба вводят один раз в сутки.
В другом воплощении комбинация по изобретению может быть использована с другими терапевтическими способами лечения рака. В частности, при противоопухолевой терапии подразумевают комбинированную терапию другими химиотерапевтическими агентами, гормональными агентами, агентами-антителами, а также хирургическое лечение и/или лучевую терапию, кроме упомянутых выше. Таким образом, комбинированная терапия по настоящему изобретению включает введение траметиниба и дабрафениба, а также возможное применение других терапевтических агентов, включая другие противоопухолевые агенты. Такая комбинация агентов может быть введена совместно или раздельно, и при раздельном введении введение может быть одновременным или последовательным в любом порядке, как близким, так и отдаленным по времени. В одном воплощении фармацевтическая комбинация включает траметиниб и дабрафениб и, возможно, по меньшей мере один дополнительный противоопухолевый агент.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Меланома кожи является наиболее агрессивной формой из всех видов рака кожи. Несмотря на то, что она составляет лишь 4% всех видов рака, ее частота продолжает расти во всем мире быстрее всех других видов рака [Jemal, 2007]. Согласно прогнозам, во всем мире меланому будут диагностировать приблизительно у 132000 человек каждый год и приблизительно 37000 человек ежегодно будут умирать от этого заболевания [ВОЗ, 2012].
Хирургическая резекция является выбираемым лечением при локализованной меланоме и часто приводит к излечению на ранних (I и II) стадиях заболевания, при этом показатель долгосрочной (10-летней) выживаемости на I стадии заболевания составляет 90% [Balch, 2009]. Тем не менее у пациентов с поражением лимфоузлов размером 1 мм и более, включая поражения, выявленные только биопсией сторожевых лимфоузлов, высок риск как местного, так и отдаленного рецидива после радикального хирургического вмешательства из-за частого присутствия отдаленных микрометастазов [Kirkwood, 2001; Van Akkooi, 2009]. Приблизительно половина этих пациентов в конечном счете умирают от метастатического заболевания [Markovic, 2007], и частота неконтролируемых рецидивов также достаточно высока. Таким образом, существует потребность в эффективной адъювантной терапии у пациентов с высоким риском для предотвращения рецидивирования заболевания после хирургической резекции первичной опухоли.
Несмотря на значительный прогресс в последнее время в области новых способов лечения метастатической меланомы, варианты адъювантной терапии остаются ограниченными. В качестве возможной терапии для адъювантного лечения меланомы было исследовано множество агентов, однако почти все они продемонстрировали низкую эффективность или отсутствие эффективности [Schuchter, 2004]. Руководства Национальной сети многопрофильных онкологических центров (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) no лечению меланомы рекомендуют клинические исследования, наблюдение и интерферон в качестве трех терапевтических вариантов для адъювантного лечения меланомы, отдавая предпочтение клиническим исследованиям [NCCN, 2012]. Несмотря на то, что высокие дозы интерферона являются в настоящее время единственной утвержденной терапией для адъювантного лечения меланомы, они не находят широкого применения в качестве стандарта лечения. Все большее количество данных о сомнительном повышении выживаемости, высокая частота серьезных токсических эффектов и незначительная эффективность у пациентов с генерализованным заболеванием делают указанную терапию непривлекательной для большинства пациентов и врачей [Schuchter, 2004]. Таким образом, существует потребность в более эффективной адъювантной терапии с приемлемым профилем безопасности.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящее исследование представляет собой двухгрупповое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы по изучению дабрафениба в комбинации с траметинибом против двух плацебо при адъювантном лечении меланомы после хирургической резекции. В скрининг на предмет соответствия критериям включения/исключения будут включены пациенты с полностью резецированной гистологически подтвержденной меланомой кожи с мутацией BRAF V600E/K и высоким риском [стадия IIIa (метастазы в лимфоузлы размером более 1 мм), IIIb или IIIc]. Приблизительно 852 субъекта будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения комбинированной терапии дабрафенибом (150 мг два раза в сутки) и траметинибом (2 мг один раз в сутки) или двух плацебо в течение 12 месяцев.
Введение доз исследуемых лекарственных средств будут модифицировать и/или прекращать для купирования токсических эффектов, связанных с исследуемыми лекарственными средствами.
Эффективность комбинации дабрафениба/траметиниба в сравнении с плацебо буду оценивать по первичной конечной точке безрецидивной выживаемости (RFS), оцениваемой исследователем. Исследование не является перекрестным.
В обоих группах субъекты будут получать лечение в течение 12 месяцев или до рецидива заболевания, летального исхода, неприемлемой токсичности или отзыва согласия. Субъектов будут наблюдать на предмет рецидивов заболевания и выживаемости в течение и после периода лечения.
Первичной задачей настоящего исследования является оценка эффективности комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в сравнении с двумя плацебо относительно безрецидивной выживаемости (RFS) у пациентов с полностью резецированной гистологически подтвержденной меланомой кожи III стадии с BRAF V600E/K и высоким риском. Вторичные задачи по эффективности включают:
- оценку общей выживаемости (OS) при комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в сравнении с плацебо;
- оценку выживаемости без отдаленных метастазов (DMFS);
- оценку безрецидивности (FFR).
Обсуждение дизайна
Конечной целью адъювантной терапии является повышение показателя выживаемости после хирургического вмешательства посредством эрадикации скрытых микрометастазов. В онкологии были достигнуты значительные успехи, когда стала доступна высокоэффективная терапия заболеваний на поздних стадиях (например рака молочной железы, лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, эмбриональных опухолей, остеосаркомы). Резецированная меланома с мутацией BRAF V600E/K и высоким риском является еще одним подходящим состоянием для испытания этой парадигмы, поскольку: (1) без дополнительной терапии в этой популяции высок риск рецидива и летального исхода; (2) комбинация BRAF/MEK высокоэффективна и может быть применена в популяции, в которой наиболее вероятна ее эффективность; и (3) переносимость комбинации дабрафениба и траметиниба должна быть по меньшей мере не хуже, чем у цитотоксической химиотерапии или у высоких доз интерферона, и, таким образом, в случае выполнении задач исследования соотношение риск:польза должно быть приемлемым.
Дизайн настоящего исследования направлен на сравнение комбинации дабрафениба и траметиниба с двумя плацебо относительно RFS, являющейся прямым критерием противоопухолевого эффекта. RFS была выбрана в качестве первичной конечной точки на основании исторического прецедента (пэгинтерферон альфа-2b, силатрон (Sylatron)) и поскольку на нее, в отличие от OS, не влияет последующая терапия. Поскольку рецидивы сопровождаются значительной болезненностью, связанной с заболеванием и лечением, RFS является надежным критерием эффективности у пациентов.
ОТБОР СУБЪЕКТОВ И КРИТЕРИИ ПРЕКРАЩЕНИЯ/ЗАВЕРШЕНИЯ
Приблизительно 852 субъекта будут рандомизированы в отношении 1:1 для получения комбинированной терапии (n=426) и получения плацебо (n=426).
Критерии включения
Субъекты, подходящие для включения в исследование, должны соответствовать всем приведенным ниже критериям.
1. Возраст≥18 лет.
2. Подписание письменного информированного согласия.
3. Полностью резецированная гистологически подтвержденная меланома кожи с высоким риском [стадия IIIa (метастазы в лимфоузлы (LN) размером более 1 мм), IIIb или IIIc] и мутацией V600E/K, определенной с применением анализа THxID BRAF Assay для использования только в исследовательских целях (IUO) от bioMerieux (bMX) (IDE: G120011). Анализ будет проводиться в центральной контрольной лаборатории. Пациенты с исходным резектабельным рецидивом в лимфоузлах после постановки диагноза меланомы I или II стадии могут быть включены в исследование.
4. Полное хирургическое удаление опухоли не более чем за 12 недель до рандомизации.
5. Восстановление после радикального хирургического вмешательства (например отсутствие неконтролируемых раневых инфекций или постоянных дренажей).
6. Способность принимать и усваивать пероральные лекарственные средства и отсутствие любых клинически значимых желудочно-кишечных расстройств, способных влиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширные резекции желудка или кишечника.
7. Функциональный статус согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) 0-1.
8. Адекватное функциональное состояние органов, как определено в Таблице 1.
9. Женщины, способные иметь детей, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в пределах 7 суток до первого введения исследуемых лекарственных средств и должны быть согласны применять эффективную контрацепцию в течение 14 суток до рандомизации, на протяжении всего периода лечения и в течение 4 месяцев после последнего введения исследуемых лекарственных средств.
10. Субъекты из Франции: во Франции субъект может быть включен в исследование, только если он был прикреплен к пособию по определенной категории социального обеспечения или является его бенефициаром.
Критерии исключения
Субъекты, соответствующие любому из приведенных ниже критериев, не могут быть включены в исследование.
1. Известная меланома слизистой оболочки или глаза или наличие нерезектабельных переходных метастазов.
2. Признаки отдаленного метастазирующего заболевания при скрининге.
3. Предшествующее системное противораковое лечение (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) и лучевая терапия по поводу меланомы. Предшествующее хирургическое лечение меланомы допустимо.
4. Прием исследуемого лекарственного средства в пределах 28 суток или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что из этого дольше, перед рандомизацией.
5. Текущее или предполагаемое применение запрещенного лекарственного средства.
6. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного типа или идиосинкразия на лекарственные средства, химически родственные исследуемым лекарственным средствам, их эксципиенты и/или диметилсульфоксид (DMSO).
7. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе.
9. Анамнез другой злокачественной опухоли, включая меланому, или сопутствующая злокачественная опухоль, за исключением указанного ниже.
Исключения: в исследование могут быть включены субъекты, у которых в течение 5 лет не было признаков заболевания, или субъекты с анамнезом полностью резецированного немеланомного рака кожи или успешно вылеченной карциномы in situ, например рака шейки матки in situ, атипичной меланоцитарной гиперплазии или меланомы in situ, множественных первичных меланом или других злокачественных опухолей, признаков которых у пациента не было на протяжении более чем 5 лет.
10. Анамнез или признаки сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:
a) интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB), 480 мс или более;
b) анамнез или признаки сохраняющихся клинически значимых неконтролируемых аритмий;
c) анамнез острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования в пределах 6 месяцев до рандомизации;
d) анамнез или признаки сохраняющейся застойной сердечной недостаточности II или более высокого класса, как определено по руководствам Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
e) внутрисердечные дефибрилляторы или постоянные кардиостимуляторы;
f) аномальную морфологию сердечных клапанов (2 или более высокой степени), задокументированную на эхокардиограмме (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. с незначительной регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование); субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование;
g) гипертензию, рефрактерную к лечению, определенную как систолическое артериальное давление выше 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт.ст., неконтролируемое антигипертензивной терапией.
11. Анамнез или сохраняющиеся признаки/риск окклюзии вены сетчатки (RVO) или центральной серозной ретинопатии (CSR), включая:
а) наличие факторов, предрасполагающих к RVO или CSR (например неконтролируемой глаукомы или повышения внутриглазного давления, неконтролируемой гипертензии, неконтролируемого сахарного диабета или анамнез синдромов сгущения или повышения свертываемости крови); или
b) патология сетчатки, видимая при офтальмологическом осмотре, рассматриваемая как фактор риска RVO или CSR, такая как:
i) признаки новой экскавации диска зрительного нерва;
ii) признаки новых дефектов поля зрения при автоматической периметрии;
iii) внутриглазное давление выше 21 мм рт. ст., как измерено тонографией.
12. Интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
13. Любые серьезные или нестабильные предсуществующие медицинские состояния (кроме онкологических исключений, указанных выше), психиатрические расстройства или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут отрицательно повлиять на безопасность субъекта, получение информированного согласия или приверженность процедурам в рамках исследования.
14. Беременные или кормящие женщины.
Критерии окончательного прекращения приема исследуемых лекарственных средств и завершения исследования субъектами
Субъекты будут получать исследуемые лекарственные средства в течение двенадцати месяцев или до рецидива заболевания. В течение определенного протоколом периода лечения прием исследуемых лекарственных средств может быть окончательно прекращен по следующим причинам:
- летальный исход;
- неприемлемое нежелательное явление, включая явления, соответствующие критериям прекращения из-за токсичности по печеночным биохимическим показателям и/или гематологической или другой негематологической токсичности;
- отклонение(ия) от протокола;
- требование субъекта или его представителя;
- решение исследователя;
- наблюдение субъекта невозможно;
- закрытие или прекращение исследования.
При рецидиве заболевания до истечения 12-месячного периода лечения следует прекратить прием исследуемых лекарственных средств и приступить к обследованиям по наблюдению.
Всех субъектов, окончательно прекративших прием исследуемых лекарственных средств без признаков рецидива заболевания, будут также наблюдать на предмет рецидива заболевания по плану, предусмотренному протоколом, до:
- отзыва согласия;
- летального исхода; или
- завершения исследования.
Наблюдение будут продолжать у всех субъектов, включая субъектов с рецидивом заболевания, до завершения исследования, после чего все предусмотренные протоколом обследования и процедуры будут прекращены.
В случае летального исхода в течение исследования в периоде лечения или периоде наблюдения субъекта будут считать завершившим исследование. Субъекта будут считать прекратившим участие в исследовании в отсутствие летального исхода, если наблюдение субъекта невозможно, субъект отозвал согласие, по решению исследователя более не наблюдается, или в случае закрытия/прекращения исследования. Субъектов, продолжавших участие в исследовании на момент закрытия/прекращения исследования будут рассматривать как завершивших исследование.
ОБСЛЕДОВАНИЯ В РАМКАХ ИССЛЕДОВАНИЯ
Субъектов будут обследовать с применением компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной визуализации (МРВ) при скрининге, во время лечения и после лечения в периоде наблюдения. Будут проводить мониторинг и оценку клинических данных, включая основные показатели состояния организма и данные физикального обследования, ECG в 12 отведениях, ECHO, данные офтальмологического обследования, биохимические и гематологические лабораторные показатели и АЕ. Субъектов будут также наблюдать для определения выживаемости.
ЛЕЧЕНИЕ В РАМКАХ ИССЛЕДОВАНИЯ
Субъектов будут идентифицировать по уникальному номеру субъекта, который будет сохраняться на всем протяжении исследования.
По завершении всех необходимых обследований при скрининге подходящие субъекты будут зарегистрированы в интерактивной голосовой системе (IVRS) GSK исследователем или уполномоченным персоналом на месте.
Рандомизация будет проведена централизованно с применением схемы рандомизации, разработанной в биостатистическом отделе GSK, распределяя субъектов в отношении 1:1 в группы:
- комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом;
- плацебо дабрафениба и траметиниба.
Маскировка
Лечение в исследовании будет замаскировано двойным слепым методом.
Руководства по изменению доз
Степень тяжести нежелательных явлений будут классифицировать с использованием СТСАЕ Национального онкологического института (National Cancer Institute (NCI)) версии 4.0. В случаях нежелательных или серьезных нежелательных явлений исследователям будут предоставлены вспомогательные руководства и руководства по изменению доз, включая критерии прекращения и возобновления приема лекарственных средств. Исследователям также будет предоставлена информация по лекарственному взаимодействию и передозировке.
Конечные точки
Первичной конечной точкой эффективности в данном исследовании является безрецидивная выживаемость (RFS), которую определяют как время от рандомизации до рецидива заболевания или летального исхода по любой причине. Событиями являются рецидив или летальный исход от того же рака и все летальные исходы от других причин. Злокачественные опухоли, развившиеся во время лечения (за исключением вторых меланом) не будут рассматриваться как события, и невозможность наблюдения цензурируется.
Вторичными конечными точками эффективности в данном исследовании являются следующие.
- Общая выживаемость (OS), определяемая как интервал от рандомизации до даты летального исхода, независимо от причины летального исхода; живых пациентов будут цензурировать по дате последнего контакта.
- Выживаемость без отдаленных метастазов (DMFS), определяемая как интервал от рандомизации до даты первого отдаленного метастаза или даты летального исхода, в зависимости от того, что наступит раньше. Живых пациентов без отдаленных метастазов цензурируют по дате последнего обследования.
- Безрецидивность (FFR), определяемая как интервал от рандомизации до местного или отдаленного рецидива или новой первичной меланомы с цензурированием пациентов, умерших от причин, отличных от меланомы, или связанной с лечением токсичностью на дату летального исхода. Появление новой меланомы не будет рассматриваться как событие. Живых пациентов без рецидива или со вторым первичным раком будут цензурировать по дате последнего обследования.
Claims (8)
1. Способ обеспечения адъювантного лечения пациента с диагностированной ранее меланомой, которая была резецирована, включающий стадию введения такому пациенту терапевтически эффективных доз дабрафениба и траметиниба в течение периода времени, достаточного для повышения безрецидивной выживаемости (RFS).
2. Способ по п. 1, где дабрафениб вводят в количестве 150 мг два раза в сутки.
3. Способ по п. 1, где траметиниб вводят в количестве 2 мг один раз в сутки.
4. Способ по п. 1, где у пациента ранее диагностирована меланома III стадии, которая была резецирована.
5. Способ по п. 1, где у пациента ранее диагностирована меланома с мутацией BRAF V600, которая была резецирована.
6. Способ повышения безрецидивной выживаемости (RFS) у пациента после резекции меланомы, включающий введение (а) дабрафениба и (б) траметиниба.
7. Способ по п. 6, где меланома представляет собой меланому с мутацией BRAF V600.
8. Композиция, содержащая комбинацию дабрафениба и траметиниба для применения в повышении безрецидивной выживаемости (RFS) у пациента после резекции меланомы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261696375P | 2012-09-04 | 2012-09-04 | |
| US61/696,375 | 2012-09-04 | ||
| PCT/US2013/057432 WO2014039375A1 (en) | 2012-09-04 | 2013-08-30 | Method of adjuvant cancer treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015105821A RU2015105821A (ru) | 2016-10-20 |
| RU2640180C2 true RU2640180C2 (ru) | 2017-12-26 |
Family
ID=50237545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015105821A RU2640180C2 (ru) | 2012-09-04 | 2013-08-30 | Способ адъювантного лечения рака |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20150216868A1 (ru) |
| EP (2) | EP3981408A1 (ru) |
| JP (3) | JP2015527374A (ru) |
| KR (1) | KR102134585B1 (ru) |
| CN (2) | CN104582706A (ru) |
| AU (2) | AU2013313050A1 (ru) |
| BR (1) | BR112015004578A2 (ru) |
| CA (1) | CA2882437C (ru) |
| CY (1) | CY1124812T1 (ru) |
| DK (1) | DK2892535T3 (ru) |
| ES (1) | ES2900825T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20211817T1 (ru) |
| HU (1) | HUE056646T2 (ru) |
| IN (1) | IN2015KN00449A (ru) |
| LT (1) | LT2892535T (ru) |
| PL (1) | PL2892535T3 (ru) |
| PT (1) | PT2892535T (ru) |
| RU (1) | RU2640180C2 (ru) |
| SI (1) | SI2892535T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014039375A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104582706A (zh) | 2012-09-04 | 2015-04-29 | 葛兰素史克有限责任公司 | 辅助癌症治疗的方法 |
| ES2660989T3 (es) | 2013-12-28 | 2018-03-27 | Guardant Health, Inc. | Métodos y sistemas para detectar variantes genéticas |
| AU2017329090B9 (en) | 2016-09-19 | 2019-09-05 | Novartis Ag | Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor |
| CA3057969A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US11890286B2 (en) * | 2018-04-17 | 2024-02-06 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating cancer |
| CN109106893B (zh) * | 2018-11-12 | 2021-04-20 | 上海市中西医结合医院 | 一种调节肠道屏障功能的中药复方制剂及其制备方法 |
| EP3969449B1 (en) | 2019-05-13 | 2025-02-12 | Novartis AG | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer |
| CN118767143A (zh) * | 2019-12-12 | 2024-10-15 | 听治疗有限责任公司 | 用于预防和治疗听力损失的组合物和方法 |
| WO2023105286A1 (en) | 2021-12-06 | 2023-06-15 | My Personal Therapeutics Ltd | A combination treatment for cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2452482C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2012-06-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Комбинация и способы введения терапевтических средств и комбинированной терапии |
| WO2012095505A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticancer therapy with dual aurora kinase / mek inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1761528T1 (sl) * | 2004-06-11 | 2008-06-30 | Japan Tobacco Inc | 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido(2,3-D)pirimidinski derivati in sorodne spojine za zdravljenje raka |
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| HUE067723T2 (hu) * | 2009-10-16 | 2024-11-28 | Novartis Ag | MEK-inhibitort és B-Raf-inhibitort tartalmazó kombináció |
| CN104582706A (zh) | 2012-09-04 | 2015-04-29 | 葛兰素史克有限责任公司 | 辅助癌症治疗的方法 |
-
2013
- 2013-08-30 CN CN201380046144.4A patent/CN104582706A/zh active Pending
- 2013-08-30 IN IN449KON2015 patent/IN2015KN00449A/en unknown
- 2013-08-30 KR KR1020157008387A patent/KR102134585B1/ko active Active
- 2013-08-30 US US14/422,182 patent/US20150216868A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-30 ES ES13835019T patent/ES2900825T3/es active Active
- 2013-08-30 AU AU2013313050A patent/AU2013313050A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-30 BR BR112015004578A patent/BR112015004578A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-08-30 CN CN201710300645.0A patent/CN107308164A/zh active Pending
- 2013-08-30 JP JP2015530072A patent/JP2015527374A/ja active Pending
- 2013-08-30 CA CA2882437A patent/CA2882437C/en active Active
- 2013-08-30 RU RU2015105821A patent/RU2640180C2/ru active
- 2013-08-30 WO PCT/US2013/057432 patent/WO2014039375A1/en not_active Ceased
- 2013-08-30 EP EP21190550.0A patent/EP3981408A1/en active Pending
- 2013-08-30 DK DK13835019.4T patent/DK2892535T3/da active
- 2013-08-30 HU HUE13835019A patent/HUE056646T2/hu unknown
- 2013-08-30 PL PL13835019T patent/PL2892535T3/pl unknown
- 2013-08-30 HR HRP20211817TT patent/HRP20211817T1/hr unknown
- 2013-08-30 LT LTEPPCT/US2013/057432T patent/LT2892535T/lt unknown
- 2013-08-30 EP EP13835019.4A patent/EP2892535B1/en active Active
- 2013-08-30 SI SI201331951T patent/SI2892535T1/sl unknown
- 2013-08-30 PT PT138350194T patent/PT2892535T/pt unknown
-
2016
- 2016-10-13 AU AU2016244279A patent/AU2016244279B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-05 US US15/479,663 patent/US20170202842A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-10 JP JP2017216933A patent/JP6511117B2/ja active Active
-
2018
- 2018-08-07 US US16/056,702 patent/US20180338979A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-05 JP JP2019072361A patent/JP6684941B2/ja active Active
- 2019-10-28 US US16/664,978 patent/US10869869B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-11 US US17/095,200 patent/US20210060021A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-12-15 CY CY20211101105T patent/CY1124812T1/el unknown
-
2022
- 2022-12-07 US US18/062,764 patent/US20230330091A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2452482C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2012-06-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Комбинация и способы введения терапевтических средств и комбинированной терапии |
| WO2012095505A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticancer therapy with dual aurora kinase / mek inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BATCHELOR J.S. MEK and BRAF Therapy Combo Promising for Advanced Melanoma//2011 ASCO Annual Meeting, онлайн, найдено в Интернет на (http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2011/mek-and-braf-therapy-combo-promising-for-advanced-melanoma), 13.06.2017. * |
| МИХНИН А.Е. и др. Злокачественная меланома кожи: поиски стандартов лечения//Практическая онкология, 2001. - N 4(8), с. 69-72. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2640180C2 (ru) | Способ адъювантного лечения рака | |
| EP3021848B1 (en) | Treatment for melanoma | |
| US20170112865A1 (en) | Treatment for melanoma | |
| TWI714816B (zh) | 用於治療腺樣囊性癌之新穎苯磺醯胺衍生物的醫藥組成物 | |
| PT1885380E (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo ácido arsenoso, o seu sal de sódio e os seus derivados destinados ao tratamento de cancro urogenital e as suas metástases | |
| CN113613656A (zh) | 用图卡替尼治疗乳腺癌的方法 | |
| JP2020519576A (ja) | 肝細胞癌の治療 | |
| US9561245B2 (en) | Combination treatments for melanoma | |
| HK40070843A (en) | Dabrafenib and trametinib in a method of adjuvant cancer treatment | |
| KR20180129795A (ko) | 렌바티닙 및 에베롤리무스를 사용한 신세포 암종의 치료 | |
| HK1206642B (en) | Method of adjuvant cancer treatment | |
| RU2728932C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения рака желчевыводящих путей | |
| TW202532086A (zh) | 治療對卡介苗療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法 | |
| WO2026021478A1 (zh) | Ar降解剂与parp1抑制剂联合用于治疗前列腺癌的方法 | |
| HK40111558A (zh) | 与抗癌药物共同施用的包含酞嗪酮衍生物的药物组合物 | |
| WO2026021460A1 (zh) | 治疗前列腺癌的方法 | |
| US20170182114A1 (en) | Aurantiamide dipeptide derivatives for treatment or prevention of angiogenesis-related diseases | |
| HK40009453B (en) | Pharmaceutical composition of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma |