RU2706339C1 - Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы - Google Patents
Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2706339C1 RU2706339C1 RU2019124143A RU2019124143A RU2706339C1 RU 2706339 C1 RU2706339 C1 RU 2706339C1 RU 2019124143 A RU2019124143 A RU 2019124143A RU 2019124143 A RU2019124143 A RU 2019124143A RU 2706339 C1 RU2706339 C1 RU 2706339C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gemcitabine
- tumor
- chemotherapy
- treatment
- infusion
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 title description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 37
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 15
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 15
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 6
- 230000010102 embolization Effects 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 229940045276 gemcitabine 1000 mg Drugs 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 43
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000013161 embolization procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051341 Bile duct stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 description 1
- 206010057847 Biliary sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000009331 Choledocholithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920012485 Plasticized Polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 208000030180 icteric skin Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000001363 mesenteric artery superior Anatomy 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000955 splenic vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009790 vascular invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения операбельной аденокарциномы поджелудочной железы (АПЖ). Способ заключается во внутриартериальном инфузионном введении 50 мг/м2 оксалиплатина через катетер в гастродуоденальную артерию в течение 20 минут, затем болюсно суспензии 50 мг/м2 абраксана не более чем в 5 мл липиодола, после чего катетер переустанавливают в чревный ствол и внутриартериально инфузионно вводят 1000 мг/м2 гемцитабина в течение одного часа, затем выполняют хирургическое удаление опухоли, после которого не ранее чем через 2 недели в чревный ствол вводят инфузионно гемцитабин в количестве 1000 мг/м2 с последующей системной химиотерапией посредством перорального введения капецитабина ежедневно по 2500 мг/м2 в сутки в 2 приема утром и вечером не более 14 дней, не чаще 1 раза в месяц до появления нежелательных явлений II-III степени или прогрессирования опухолевого процесса по критериям RECIST. Способ обеспечивает повышение переносимости терапии. 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении операбельной аденокарциномы поджелудочной железы (АПЖ).
Аденокарцинома является одной из разновидностей рака поджелудочной железы (РПЖ) и самым агрессивным злокачественным новообразованием с негативным статистическим прогнозом для обоих полов во всем мире.
По статистике Всемирной Организации Здравоохранения в 2018 году по всему миру было зарегистрировано более 430.000 случаев заболеваемости РПЖ. Он занимает 12 место в структуре смертности от онкологических заболеваний у мужчин и 11 место у женщин. По прогнозам Американского Онкологического Общества, смертность от РПЖ по всему миру составляет 4.4%, а к 2020 году он прогнозируется на 2 место по смертности от онкологических заболеваний [American Cancer Society. Facts&Figures 2018].
В Российской Федерации в 2017 году было зарегистрировано 16188 новых случаев заболеваемости РПЖ, из которых лишь 17,7% имели операбельную стадию заболевания (I-II ст.). В структуре онкологической заболеваемости РФ РПЖ составляет 3,1%. Он отличается самым высоким процентом смертности среди всех злокачественных опухолей и является четвертой из наиболее распространенных причин смерти от злокачественных опухолей среди взрослого населения.
По данным глобальных статистических исследований РПЖ чаще наблюдается у лиц старше 40 лет, пик заболеваемости приходит на период от 45-80 лет. Поздняя диагностика РПЖ обусловлена отсутствием специфической симптоматики на ранних стадиях и протекает под маской других заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.
Злокачественные опухоли гастропанкреатодуоденальной области, к которым относят АПЖ, характеризуются ранним лимфогенным метастазированием и поражение регионарных лимфатических узлов является неблагоприятным фактором. На момент постановки диагноза более 70% пациентов имеют неоперабельную или местно-распространенную стадию заболевания.
На сегодняшний день наиболее значимых результатов в лечении АПЖ удается добиться лишь при проведении радикальных оперативных вмешательств. Однако, хирургическое лечение возможно лишь у 20% пациентов с опухолью ПЖ, из которых лишь немногие получают в последующем адекватную адъювантную химиотерапию (АХТ) [Cancer 1996; 78 (3): 664-673].
Неудовлетворительные результаты хирургических операций наглядно показали недостаточность только лишь оперативного лечения больных с РПЖ. Комплексное лечение данной категории больных с использованием артериальной химиотерапии (АХТ) имеет лучшие результаты по сравнению с исключительно хирургическим лечением. Сочетание АХТ и оперативного вмешательства позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов в среднем на 20 месяцев. Однако применение химиотерапии зачастую сопровождается явлениями системной токсичности: тошнотой, рвотой, снижением массы тела, диареей, нейтропенией и, как правило, откладывается в связи с тяжестью состояния пациентов в послеоперационном периоде и низкой приверженностью больных данному виду лечения [Oncology 2001; 60(1): 8-18].
Химиотерапия проводится в зависимости от соматического состояния и чувствительности опухоли к химиопрепаратам. По ожидаемому эффекту их делят на линии:
- режим химиотерапии (лечение до прогрессирования/неприемлемой токсичности) FOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно (в/в) 120 мин., иринотекан 180 мг/м2 в/в 90 мин., кальция фолинат 400 мг/м2 в/в 120 мин., 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в болюс, 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов, каждые 2 недели), но схема весьма токсичная и ее сложно начать у соматически тяжелых пациентов.
- монотерапия Гемцитабином, который имеет очень хорошее свойство: он в монорежиме улучшает качество жизни и уменьшает проявление болей и побочных эффектов опухоли, но незначительно влияет на само образование.
- гемцитабин с Абраксаном, в/в введение - переносится лучше и меньше побочных реакций.
- гемцитабин с платиной (препаратами, содержащими платину) - схема по переносимости на том же уровне, что и гемцитабин + абраксан.
- комбинация гемцитабина и эрлотиниба не рекомендуется для применения при РПЖ, т.к. добавление эрлотиниба к гемцитабину, по данным рандомизированного исследования, продемонстрировала минимальное преимущество в продолжительности жизни при существенном увеличении токсичности.
В течение многих лет основным стандартным химиотерапевтическим лечением как операбельных, так и неоперабельных злокачественных новообразований ПЖ оставалось лечение гемцитабином, который по эффективности превосходит 5-фторурацил (5-FU) в отношении срединной общей выживаемости (5,7 месяца в случае гемцитабина по сравнению с 4,2 месяца в случае 5-FU), средней продолжительности прогрессирования заболевания (2,1 месяца в случае гемцитабина по сравнению с 0,9 месяца в случае 5-FU), а также в отношении клинически благоприятных реакций. Однако несмотря на то, что лечение гемцитабином стало стандартной химиотерапией злокачественных новообразований ПЖ, с того момента, как этот метод был одобрен в 1996 году, прогресс в лечении является остается весьма незначительным. Для всех случаев злокачественных опухолей ПЖ, вместе взятых, процент пациентов с относительной 5-летней выживаемостью в случае РПЖ между 1996 и 2004 годами составил 5%, т.е. существенно ниже, чем процент выживаемости в случае остальных злокачественных опухолей (American Cancer Society, Surveillance and Health Policy Research (2009).
Наиболее приемлемым способом лечения в настоящее время является внутриартериальная химиоэмболизация и химиоинфузия, разработанная и применяемая в ФГБУ РНЦ РХТ им. Акад. Гранова A.M., которая уже давно зарекомендовала себя как эффективный метод лечения РПЖ. Селективное внутриартериальное применение препаратов является одним из путей повышения эффективности противоопухолевого лечения. Большинство современных химиопрепаратов не предназначены для внутриартериального (в/а) применения. На сегодняшний день, единственным цитостатиком разрешенным для в/а применения остается 5-фторурацил.
Анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященный рентгеноэдоваскулярным исследованиям в терапии опухолей с целью диагностики и лечения, показал огромный интерес к разработанному фирмой Guerbet (Франция) липотропному рентгеноконтрастному препарату Lipiodol UltraFluid (Липиодол).
Интерес исследователей обусловлен способностью препарата проникать и надолго задерживаться в опухолевой ткани при его введении в сосуды опухолей, проявляя диагностическую эффективность и в ряде случаев, противоопухолевое действие.
Основным преимуществом этого метода является улучшение качества жизни пациентов, а также увеличение эффективности доставки химиопрепаратов к сосудам, питающим опухоль. Качество жизни повышается путем доставки химиопрепарата к опухоли непосредственно через питающий ее сосуд, что снижает токсический эффект на другие ткани и организм в целом. Эффект воздействия достигается благодаря «первому прохождению» препарата и значительного увеличения концентрации его вокруг новообразования (Патент РФ №2156137).
Способ включает регионарную химиотерапию, при которой около 50% химиопрепарата остается в опухолевом узле, создавая в нем пиковую концентрацию. Учитывая небольшой диаметр панкреатических артерий, сам катетер за счет своего размера вызывает замедление кровотока, что дополнительно способствует удлинению времени контакта химиопрепарата с опухолью. Особенность метода заключается в резком замедлении регионарного кровотока в опухоли путем селективной эмболизации ее артерий. Выполняемая эмболизация является обратимой. Введенный эмболизат распределяется по микроциркуляторному руслу с последующей диффузией в ткани. Такой механизм обеспечивает продленное воздействие высокой дозы химиопрепарата непосредственно в ткани опухоли, обеспечивая, тем самым, повышение противоопухолевого эффекта.
Безопасность метода была доказана в экспериментальных исследованиях, что затем подтвердилось при клиническом применении метода. Особенности распределения химиоэмболизата позволяют оказать избирательное пролонгированное действие не только на первичный очаг, но и на регионарные лимфо- и гематогенные микрометастазы опухоли ПЖ.
В последние годы стали активно применяться таргетные препараты при различных опухолевых заболеваниях. Ингибиторы EGFR и VEGF показали высокую эффективность при метастатическом колоректальном раке и при метастатическом раке почки, при этом высокие ожидания от применения таргетных препаратов в лечении рака поджелудочной железы не оправдались. Так, единственным таргетным препаратом, показавшим достаточно высокую эффективность у пациентов с метастатическим и местно-распространенным раком поджелудочной железы, остается Эрлотиниб. По результатам исследования достигнуто статистически значимое повышение медианы выживаемости, которая составила 6.24 месяцев и 5.91 месяцев в группах Эрлотиниб + Гемцитабин и Гемцитабин соответственно, при этом частота объективных ответов статистически не отличалась, в то время как частота нежелательных явлений была значительно выше в группе пациентов, проходивших лечение комбинированной схемой.
В отдельных исследованиях (1996-1998) при аденокарциноме поджелудочной железы (АПЖ) использовались препараты группы таксанов. И все же стандартные формы препаратов этой группы не получили большого распространения в лечении АПЖ в связи с высокими показателями токсичности.
Стремление к достижению большей эффективности лечения АПЖ при минимальной инвазивности воздействия привело к появлению методов внутриартериального введения химиопрепаратов с окклюзией сосудов опухоли с применением эффективных безопасных рентгеноконтрастных препаратов.
Это послужило основой для разработки более прогрессивных малотоксичных методов лечения аденокарциномы в связи с появлением новых высокоэффективных химиопрепаратов.
В последние годы широкое применение для лечения новообразований получил Паклитаксел. Препарат практически нерастворим в воде, поэтому для клинического применения была разработана специальная лекарственная форма - таксол, представленный концентратом паклитаксела, растворенного в смеси полиоксиэтилированного касторового масла (кремофорEL с этанолом). Выбор растворителя в определенной степени был вынужденным, поскольку вызывает острые реакции гиперчувствительности и усиливает токсическое действие паклитаксела. Для преодоления токсических реакций была разработана система профилактических мероприятий. При проведении внутривенных инфузий таксола, требовалось применение специальных систем из полипропилена или полиолефина, т.к. кремофор способен вымывать в кровь пластификатор из пластифицированного поливинилхлорида, из которого изготавливаются стандартные инфузионные системы. В экспериментальных исследованиях показано, что это пластификатор весьма токсичен, обладает канцерогенными свойствами, кардиопульмональной токсичностью, гепато и нефротоксичностью. Все вышеперечисленные свойства таксола не позволяют применять его в качестве препарата для регионарного (внутриартериального) введения.
Для преодоления этих негативных моментов, в 2014 году разработана новая форма паклитаксела, стабилизированного альбумином получившая название Абраксан.
Абраксан представляет собой обычный, немодифицированный, паклитаксел в виде наночастиц, получаемых при специальной обработки смеси паклитаксела с человеческим альбумином. При разведении препарата с водой, получается суспензия, пригодная для внутривенного введения. Хорошая растворимость абраксана в воде позволяет снизить продолжительность инфузии до 30 минут вместо 3 часов при лечении таксолом. Механизм действия абраксана аналогичен действию в форме таксола.
Отличительные свойства нового препарата, особенно его способность быстро проникать через стенки капилляров и адсорбироваться в тканях, а он тропен к тканям поджелудочной железы и печени, делают абраксан перспективным для селективного внутриартериального применения.
Наряду с абраксаном для лечения новообразований используется Гемцитабин. Длительное время монотерапия гемцитабином являлась стандартом лечения больных раком поджелудочной железы. С развитием онкологии стали активно применяться многокомпонентные схемы химиотерапии, в которых успешно используется и гемцитабин. При лечении рака поджелудочной железы наилучший эффект в виде увеличения 5-ти летней выживаемости, был достигнут при применении схем FOLFIRINOX и гемцитабин + абраксан.
Помимо химиотерапии, как известно, дополнительный противоопухолевый эффект достигается добавлением в схему лечения лучевой терапии. Она оказывает дополнительное губительное действие на опухолевые клетки. Следует заметить, что роль лучевой терапии при АПЖ стабильно занимает место паллиативного метода, основная направленность которого - это снижение болевых симптомов болезни. Используемые современные методики трехмерного конформного планирования проекций облучения позволяют очень точно воздействовать на опухоль, оставляя здоровую ткань практически незатронутой, что резко снижает побочные действия облучения. Проводимые курсы лучевой терапии, предусматривающие дополнительное дробление на 2 фракции дневной дозы (мультифракционирование) позволяют достигать воздействия на клетки опухолей, находящихся в разных фазах клеточного цикла, тем самым более эффективно достигать желаемого эффекта.
К сожалению, существует группа больных, которым противопоказана лучевая терапия в связи с их низким общим статусом, обусловленным течением основного заболевания и высоким риском возникновения осложнений.
Настоящее изобретение касается лечения такой группы больных.
Способ лечения операбельной аденокарциномы посредством гемцитабина и абраксана, на наш взгляд, является наиболее близким к предлагаемому и взят нами в качестве прототипа. (Заявка на патент от 20.05.2011 №2012156275/15, США ДИСЭЙ Нейл П., СООН-ШИОНГ Патрик).
В патенте описано лечение самых разных нозологий, в том числе пациентов, страдающих раком ПЖ сочетанием гемцитабина с абраксаном путем внутриартериального введения, однако без подробного описания процедуры. Для лечения различных нозологий дозаа браксана составляет от 100 до 400 мг/м2. Отмечается также, что такое введение может осуществляться различными путями, например, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутрипульмонарно, перорально, ингаляционно, интравезикулярно, внутримышечно, внутритрахеально, подкожно и даже внутриглазным, внутритрахеальным, чресслизистым и трансдермальным путем.
Следует отметить, что авторами не даны конкретные примеры применения такой композиции, лечения каждой из приведенных нозологий с ее применением, не приводится оптимальная тактика ведения конкретных больных, что требовало бы конкретного анализа и систематизации получаемых данных.
Настоящее изобретение, на наш взгляд, является весомым вкладом в лечение новообразований ПЖ, в том числе аденокарциномы ее, которая, как нами сказано выше, является самым агрессивным злокачественным новообразованием с негативным статистическим прогнозом.
Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации процесса лечения операбельной АПЖ за счет использования в схеме лечения наряду с абраксаном и гемцитабином оксалиплатина и капецитабина, а также пути последовательности их выполнения.
Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения операбельной АПЖ, включающий внутриартериальную химиотерапию посредством абраксана и гемцитабина, согласно изобретению что в качестве химиопрепаратов дополнительно используют оксалиплатин, который вводят через катетер, установленный в гастродуоденальную артерию, инфузионно в количестве 50 мг/м2 в течение 20 минут, затем болюсно 50 мг/м2 абраксана в суспензии его не более чем в 5 мл липиодола, осуществляя селективную эмболизацию опухоли, после чего катетер переустанавливают в чревный ствол и гемцитабин вводят инфузионно в количестве 1000 мг/м2 в течение одного часа, затем не ранее чем через сутки после окончания химиотерапии выполняют хирургическое удаление опухоли, после которого не ранее чем через 2 недели в чревный ствол вводят инфузионно гемцитабин в количестве 1000 мг/м2, растворенный в 100 мл хлорида натрия, в течение не менее 1 часа, затем не позднее 4 недель выполняют системную адьювантную химиотерапию посредством перорального введения капецитабина ежедневно 2500 мг/м2 в сутки в 2 приема утром и вечером не более 14 дней и внутривенного введения гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 сутки, осуществляя такое введение этих препаратов не более 4 месяцев или до появления нежелательных явлений II-III степени или прогрессирования опухолевого процесса по критериям RECIST.
Использование нами оксалиплатина известно при лечении АПЖ, в том числе и в комбинации с гемцитабином. Изучалось их синергическое действие в культуре опухолевых клеток, а у пациентов с АПЖ, получавших комбинацию этих препаратов, в сравнении с монотерапией гемцитабином, удавалось получать большего ответа. В то же время несмотря на более высокие показатели эффективности лечения, в литературе отмечена и более высокая токсичность такой комбинации в сравнении с монотерапией гемцитабином, в частности сообщается о преобладании таких нежелательных явлений, как рвота, тромбоцитопения, нейропатия. И тем не менее такая комбинация была рекомендована для химиотерапевтического лечения аденокарциномы ПЖ (Моисеенко В.Е. Обоснование применения периоперационной регионарной химиотерапии препаратами гемцитабин и оксалиплатин в комбинированном лечении протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы автореф. дисс. канд. мед. наук ФГБУ «ФГБУ «РНЦРХТ им. академика A.M. Гранова», С.-Пб, 2018).
Использование оксалиплатина с гемцитабином известно также в комбинации с оперативным вмешательством в качестве неоадъювантной регионарной химиотерапии, при этом гемцитабин вводят в суспензии липиодола в гастродуоденальную артерию, дополняя инфузией оксалиплатина с последующей адъювантной химиотерапией путем внутриартериальной (в/а) инфузии гемцитабина и оксалиплатина в чревный ствол (Анналы хирургической гепатологии, 2017, №2, с. 54-59).
Мы также попробовали ввести оксалиплатин в схему нашего химиотерапевтического лечения неоперабельной аденокарциномы в качестве одного из этапов предлагаемого нами способа.
Поскольку ранее при лечении новообразований ПЖ нами использовалось селективное внутриартериальное применение химиопрепаратов с последующим замедлением кровотока, являющееся одним из путей повышения эффективности противоопухолевого лечения за счет задержки химиопрепарата в опухолевой ткани и пролонгирования тем самым противоопухолевого действия, мы дополнили инфузионное введение оксалиплатина селективной эмболизацией опухоли суспензией абраксана в липиодоле, что позволило усилить противоопухолевый эффект, а последующее инфузионное введение гемцитабина через тот же катетер, переустановленный в чревный ствол, как нами показано в процессе лечения неоперабельных больных, способствует еще большему противоопухолевому действию.
Хирургическое удаление опухоли не ранее чем через сутки после окончания химиотерапии обеспечивает оптимальные условия для проведения хирургической операции, а именно предупреждение спаечного процесса и фиброзных изменений тканей в области оперативного вмешательства.
А последующее выполнение адъювантной химиотерапии посредством перорального введения капецитабина ежемесячно не более 14 дней и внутривенного введения гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 сутки с осуществлением такого введения этих препаратов не более 4 месяцев и/или до возможного появления нежелательных явлений II-III степени и/или прогрессирования опухолевого процесса по критериям RECIST, закрепляет полученный положительный эффект.
Разработанный и апробированный нами в клинических условиях предлагаемый способ лечения операбельной аденокарциномы ПЖ позволил нам добиться улучшения отдаленных результатов лечения больных операбельной АПЖ, в виде увеличения безрецидивного периода и общей выживаемости больных.
Сущность способа поясняется примерами.
Пример 1.
Пациент П. 57 лет.13.05.2019 г. Поступил в клинику ФГБУ РНЦ РХТ МЗ РФ им. академика A.M. Гранова с диагнозом: Аденокарцинома головки поджелудочной железы T2-3N0M0, IIA стадия.
Из анамнеза известно:
С марта 2019 г. появились жалобы на боли в правом подреберье, повышение температуры тела до 38,5'С, иктеричность кожных покровов, отметил резкую потерю массы тела. Обратился за помощью в поликлинику по месту жительства. По данным инструментальных обследований ультразвуковое исследование (УЗИ) ОБП от 04.2019 г. выявлены признаки желчекаменной болезни (ЖКБ), холангита. Госпитализирован в хирургический стационар в экстренном порядке. По данным компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием выявлены признаки билиарной гипертензии, сужение холедоха на уровне головки поджелудочной железы (ПЖ), холедохэктазия, образование головки ПЖ-участок гипоперфузии в задних отделах ПЖ, размерами 9*9.5*10 мм.
Гистологическое заключение от 04.2019 г.: умеренно-дифференцированная аденокарцинома.
Осложнения: Механическая желтуха от 04.2019 года. Операция от 17.04.19 г - Холецистэктомия. Дренирование холедоха по Пиковскому. 18.04.19 - миграция дренажа по Пиковскому в брюшную полость. Операция от 18.04.19 - Дренирование холедоха по Керу. Холангиогенные абсцессы печени. Билиарный сепсис от 04.2019. Хронический рецидивирующий холангит, вне обострения;
Сопутствующее.: Гипертоническая болезнь 3 ст, Артериальная гипертензия 2 ст.; Ишемическая болезнь сердца. Атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз (коронарная ангиопластика, стентирование 01.19); Сердечная недостаточность 2 функциональный класс. Язвенная болезнь. Язва двенадцатиперстной кишки.
10.04.2019 г. Выполнена эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ): ЖКБ, холедохолитиаз. 17.04.2019 г. проведено оперативное лечение в объеме: лапароскопической холецистэктомии, дренирование холедоха по Пиковскому, биопсия из области стриктуры холедоха. Гистологическое заключение 03.04.2019 г. - клетки аденокарциномы.
18.04.2019 г. - миграция дренажа по Пиковскому в брюшную полость. Проведено повторное оперативное вмешательство в объеме: лапароскопическая диагностика, санация брюшной полости, дренирование холедоха по Керу.
Онкомаркеры от 17.04.2019 г. СА 19-9 - 2.8 МЕ/мл, РЭА - 2.5 нг/мл. Направлен на консультацию в РНЦ РХТ им ак. A.M. Гранова для дообследования и возможного лечения.
При поступлении 13.05.2019 г. больной предъявляет жалобы на боли в правом подреберье. Вес 75 кг, рост 164 см, индекс массы тела (ИМТ) - 27,89. площадь поверхности тела (ППТ) - 1,82 м2.
Состояние удовлетворительное, в сознании, контактен, адекватен, в месте и времени ориентирован, активен. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Подкожная жировая клетчатка выражена умеренно. Частота сердечных сокращений 76 ударов в минуту, пульс ритмичный, удовлетворительных характеристик. Артериальное давление 112/69 мм рт.ст. Дыхание жесткое, проводится во все отделы легких, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот не вздут, мягкий, симметричный, в дыхании участвует всеми отделами, перистальтика выслушивается отчетливо, при пальпации умеренно болезненный в правом подреберье. Симптомов раздражения брюшины нет. Физиологические отправления без изменений.
Больной госпитализирован для проведения комбинированного лечения в объеме неоадьювантной химиотерапии и внутриартериальной химиоэмболизации головки ПЖ с последующим оперативным вмешательством.
Результаты обследования до начала проведения процедуры: Клинический анализ крови от 14.05.2019: Гемоглобин 141 г/л, Эритроциты 4,71×1012/л, Тромбоциты 168×109/л, Лейкоциты 5,86×109/л, Нейтрофилы 45,5%, Лимфоциты 42,2%, Моноциты 7%, Эозинофилы 2,9%, Базофилы 0,5%.
Биохимический анализ крови от 14.05.2019: глюкоза 4,73 ммоль/л, общий белок 67 г/л, общий билирубин 16,6 мкмоль/л, АЛТ 62 Ед/л, ACT 36 Ед/л, амилаза 83 Ед/л.
17.05.2019 - Ангиография. Верхняя мезентерикография. Целиакография. Химиоэмболизация опухоли головки поджелудочной железы с оставлением катетера в общей печеночной.
В условиях ангиооперационной, под местным обезболиванием 20 мл 1%-ного раствора лидокаина выполнена пункция левой бедренной артерии по Сельдингеру. Катетер Hook 5F последовательно установлен в верхней брыжеечной артерии, чревном стволе, общей печеночной артерии. На ангиограммах сосудистая анатомия гепатопанкреатобилиарной зоны типичная, сужений и узураций артерий нет. Определялся выраженный стеноз чревного ствола. В проекции головки поджелудочной железы патологическое образование смешанной васкуляризации, кровоснабщающееся из ветвей гастродуоденальной артерии и диаметром до 20 мм. В проекции печени отчетливые патологические образования и участки неоваскуляризации не визуализировались. Ствол воротной вены и селезеночная вены проходимы на всем протяжении. Кровоток гепатопетальный. Отмечалась деформация контура ствола верхней брыжеечной вены, без признаков ее деформации.
Заключение: ангиографическая картина соответствовала злокачественному новообразованию головки ПЖ, без признаков сосудистой инвазии. После диагностической ангиографии от 17.05.2019 г. приступили к проведению процедуры внутриартериальной химиоинфузии, внутриартериальной химиоэмболизации головки ПЖ. Первым этапом выполнили внутриартериальную химиоинфузию водного раствора 91 мг (50 мг/м2) оксалиплатина в гастродуоденальную артерию с пережатием кровотока по желудочно-сальниковой артерии. Для приготовления раствора использовали раствор глюкозы 5% - 50 мл, который смешали с лиофилизатом оксалиплатина непосредственно перед введением. Инфузию раствора оксалиплатина в гастродуоденальную артерию осуществляли в течение 20 минут. Сразу после окончания внутриартериальной инфузии оксалиплатином выполнена внутриартериальная химиоэмболизация опухоли суспензией, состоящей из раствора 91 мг (50 мг/м2) абраксана и 3,0 мл липиодола. Приготовление суспензии осуществляли непосредственно перед процедурой эмболизации. Лиофилизат абраксана растворили в 10 мл физиологического раствора и эмульгировали его в липиодоле. При проведении процедуры эмболизации у больного отмечались тяжесть, умеренные боли в эпигастрии, чувство «тепла» в брюшной полости, тошнота. Процедуру перенес без особенностей. Сразу после завершения эмболизации опухоли ПЖ катетер переустановили в чревный ствол для последующего проведения внутриартериальной химиоинфузии 1820 мг (1000 мг/м2) гемцитабина, который растворением его в 100 мл физиологического раствора готовили непосредственно перед введением. После завершения внутриартериальной химиоинфузии артериальный катетер был удален.
На область пункции бедренной артерии накладывалась давящая повязка.
Пациент был иммобилизован на 8 часов с момента удаления артериального катетера.
Химиотерапия проводилась на фоне поддерживающей консервативной терапии: инфузионной, антиэметической, антисекреторной, симптоматической, гепатотропной, спазмолитической. Лечение перенес без особенностей.
Результаты обследования после проведения процедуры: Клинический анализ крови от 18.05.2019 г.: Гемоглобин 147 г/л, Эритроциты 4,71×1012/л, Тромбоциты 187×109/л, Лейкоциты 12,95×109/л, Нейтрофилы 85%, Лимфоциты 8,7%, Моноциты 6,3%, Эозинофилы 2,9%, Базофилы 0%.
Биохимический анализ крови от 18.05.2019 г.: глюкоза 8,92 ммоль/л, общий белок 67 г/л, общий билирубин 26,3 мкмоль/л, АЛТ 71 Ед/л, ACT 53 Ед/л, амилаза 472 Ед/л.
20.05.2019 г. оперативное лечение в объеме: лапаротомия, разделение сращений, пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция, лимфодиссекция, дренирование брюшной полости, установка назоеюнального зонда для питания.
Гистологическое исследование от 24.05.2019 - Умеренно-низкодифференцированная протоковая аденокарцинома ПЖ с выраженным десмопластическим компонентом, периневральной инвазией и инвазией в жировую клетчатку. Гнойно-абсцедирующий панкреатит. Стенка тонкой кишки, лимфатические узлы без опухолевых элементов.
Послеоперационный период протекал без особенностей.
03.06.2019 - выполнена ангиография с катетеризацией чревного ствола для проведения внутриартериальной химиоинфузии. Гемцитабин в количестве 1820 мг, растворенный в 100 мл хлорида натрия, в течение не менее 1 часа вводили внутриартериально через катетер, установленный в чревный ствол. Лечение больной перенес без особенностей. Нежелательных явлений химиотерапии выявлено не было. 07.06.2019 больной выписан в удовлетворительном состоянии для амбулаторного лечения.
Результаты обследования: Клинический анализ крови от 01.07.2019 г.: Гемоглобин 109 г/л, Эритроциты 3,62×1012/л, Тромбоциты 299×109/л, Лейкоциты 5,49×109/л, Нейтрофилы 72,9%, Лимфоциты 14,8%, Моноциты 9,5%, Эозинофилы 2,6%, Базофилы 0,2%.
Биохимический анализ крови от 01.07.2019 г.: глюкоза 5,91 ммоль/л, общий белок 51 г/л, общий билирубин 9,6 мкмоль/л, АЛТ 84 Ед/л, ACT 82 Ед/л, амилаза 3 Ед/л.
С 01.07.2019 пациенту начато проведение системной адъювантной химиотерапии путем перорального введения 4550 мг (2500 мг/м2) капецитабина в сутки в 2 приема (утром - 2500 мг/м2 и вечером - 2050 мг/м2).
Одновременно больному трехкратно вводили внутривенно по 1820 мг (1000 мг/м2) гемицитабина 01.07.2019, 08.07.2019, 15.07.2019. Лечение переносил без особенностей.
16.07.2019 - по результатам контрольного обследования: Онкомаркер: СА 19-9 <2 МЕ/мл, РЭА - 1.2 нг/мл.
По результатам контрольного обследования больного данных за рецидив заболевания не получено. Рекомендовано продолжение системной адьювантной химиотерапии в том же режиме с прохождением ежемесячного контрольного обследования.
Заключение: больной с операбельной аденокарциномой головки ПЖ. Стабилизация заболевания.
Стандартом лечения данной группы больных является проведение только оперативного лечения, не предполагающее проведение периоперационной химиотерапии. Несмотря на хорошие непосредственные показатели хирургического лечения, отдаленные результаты остаются крайне неутешительными, что проявляется, как правило, ранним рецидивированием заболевания. Для снижения риска раннего рецидива заболевания, связанного с микрометастазированием, диссеминацией опухолевых клеток в момент хирургического вмешательства, дополняется проведением периоперационной химиотерапии. Тем не менее, в большинстве случаев проведение полноценной системной полихимиотерапии ограниченно низким общим статусом больных и связано с высокими рисками последующего оперативного лечения.
Проведение нами регионарной неоадьювантной и адьювантной полихимиотерапии в сочетании с неоадьвантной внутриартериальной химиоэмболизацией в щадящих режимах позволило добиться хороших показателей переносимости заявляемого комбинированного лечения при сохранении значимого противоопухолевого эффекта, проявляющегося отсутствием признаков рецидива заболевания у больного и удовлетворительным качеством жизни.
К июлю 2019 г предлагаемым способом проведено лечение 3 больных с достижением у них стабилизации основного заболевания.
Разработанный и апробированный нами в клинических условиях предлагаемый способ лечения операбельной аденокарциномы головки ПЖ нов, в связи с чем мы не имеем отдаленных результатов наблюдения, но полученные нами положительные результаты такого лечения при удовлетворительном состоянии больных позволяют надеяться на сохранения достигнутого результата в дальнейшем.
Способ разработан в отделении оперативной хирургии №2 РНЦРХТ имени академика Гранова A.M. и прошел клиническую апробацию у 3 больных с положительным результатом.
Claims (1)
- Способ лечения операбельной аденокарциномы поджелудочной железы, включающий внутриартериальное введение химиопрепаратов абраксана и гемцитабина, отличающийся тем, что в качестве химиопрепаратов дополнительно используют оксалиплатин, который вводят через катетер, установленный в гастродуоденальную артерию, инфузионно в количестве 50 мг/м2 в течение 20 минут, затем болюсно 50 мг/м2 абраксана в суспензии его не более чем в 5 мл липиодола, осуществляя селективную эмболизацию опухоли, после чего катетер переустанавливают в чревный ствол и гемцитабин вводят инфузионно в количестве 1000 мг/м2 в течение одного часа, затем не ранее чем через сутки после окончания химиотерапии выполняют хирургическое удаление опухоли, после которого не ранее чем через 2 недели в чревный ствол вводят инфузионно гемцитабин в количестве 1000 мг/м2, растворенный в 100 мл хлорида натрия, в течение не менее 1 часа, затем не позднее 4 недель выполняют системную адъювантную химиотерапию посредством перорального введения капецитабина ежедневно 2500 мг/м2 в сутки в 2 приема утром и вечером не более 14 дней и внутривенного введения гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 сутки, осуществляя такое введение этих препаратов не более 4 месяцев, или до появления нежелательных явлений II-III степени, или прогрессирования опухолевого процесса по критериям RECIST.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124143A RU2706339C1 (ru) | 2019-07-24 | 2019-07-24 | Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124143A RU2706339C1 (ru) | 2019-07-24 | 2019-07-24 | Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2706339C1 true RU2706339C1 (ru) | 2019-11-18 |
Family
ID=68579995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019124143A RU2706339C1 (ru) | 2019-07-24 | 2019-07-24 | Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2706339C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2304989C2 (ru) * | 2005-08-26 | 2007-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "НижГМА Росздрава") | Способ комбинированного лечения операбельного рака желудка |
| WO2011065541A1 (ja) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗腫瘍効果増強剤 |
-
2019
- 2019-07-24 RU RU2019124143A patent/RU2706339C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2304989C2 (ru) * | 2005-08-26 | 2007-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "НижГМА Росздрава") | Способ комбинированного лечения операбельного рака желудка |
| WO2011065541A1 (ja) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗腫瘍効果増強剤 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| БАЗИН И.С. Основные принципы ведения больных раком поджелудочной железы. Эффективная фармакотерапия, Онкология, гематология и радиология N 4 (57), 2014, с. 10-23, eLIBRARY ID: 22945117. * |
| БАЗИН И.С. Основные принципы ведения больных раком поджелудочной железы. Эффективная фармакотерапия, Онкология, гематология и радиология N 4 (57), 2014, с. 10-23, eLIBRARY ID: 22945117. ГРАНОВ Д. А. и др., Комбинированное лечение больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы, Анналы хирургической гепатологии, 2016, N1, с. 32-37. CHEN J. et al., Meta‑analysis of current chemotherapy regimens in advanced pancreatic cancer to prolong survival and reduce treatment‑associated toxicities. Mol Med Rep. 2019 Jan; 19(1), c.477-489, PMID: 30431091. * |
| ГРАНОВ Д. А. и др., Комбинированное лечение больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы, * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Daly et al. | Long-term hepatic arterial infusion chemotherapy: anatomic considerations, operative technique, and treatment morbidity | |
| JP5757677B2 (ja) | 門脈圧亢進症の予防及び／又は治療 | |
| Kemeny et al. | A pilot study of hepatic artery floxuridine combined with systemic 5‐fluorouracil and leucovorin. A potential adjuvant program after resection of colorectal hepatic metastases | |
| US20030216314A1 (en) | Methods of reducing angiogenesis | |
| Onohara et al. | Intra-arterial cis-platinum infusion with sodium thiosulfate protection and angiotensin II induced hypertension for treatment of hepatocellular carcinoma | |
| RU2706341C1 (ru) | Способ лечения неоперабельной аденокарциномы головки поджелудочной железы | |
| RU2436605C1 (ru) | Способ лечения злокачественных опухолей желудка и двенадцатиперстной кишки | |
| Baur et al. | Extravasation of oxaliplatin (Eloxatin®)–clinical course | |
| TWI870342B (zh) | 對癌症患者之治療有用之尿之鹼劑 | |
| RU2156137C1 (ru) | Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы | |
| RU2706339C1 (ru) | Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы | |
| Elias et al. | HIPEC with oxaliplatin in the treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin | |
| RU2706347C1 (ru) | Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы | |
| RU2538672C1 (ru) | Способ комбинированного лечения рака прямой кишки | |
| Mitsuhata et al. | Intra-arterial infusion chemotherapy in combination with angiotensin II for advanced bladder cancer | |
| Chen et al. | A phase I study of weekly docetaxel, 24-hour infusion of high-dose fluorouracil/leucovorin and cisplatin in patients with advanced gastric cancer | |
| Howell et al. | Intra-arterial 5-fluorouracil and intravenous folinic acid in the treatment of liver metastases from colorectal cancer | |
| RU2706786C1 (ru) | Способ лечения неоперабельной аденокарциномы поджелудочной железы с метастазами в печень | |
| US6303583B1 (en) | Pharmacokinetic modulating chemotherapy | |
| RU2315568C1 (ru) | Способ лечения рака ободочной кишки | |
| RU2270706C2 (ru) | Способ комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого iii стадии | |
| RU2706346C1 (ru) | Способ лечения операбельной аденокарциномы желудка | |
| RU2478407C1 (ru) | Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка | |
| RU2806512C1 (ru) | Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи | |
| RU2712302C1 (ru) | Способ лечения операбельной аденокарциномы двенадцатиперстной кишки |