RU2764575C2 - Способы диагностики и лечения хронической болезни почек - Google Patents
Способы диагностики и лечения хронической болезни почек Download PDFInfo
- Publication number
- RU2764575C2 RU2764575C2 RU2019143746A RU2019143746A RU2764575C2 RU 2764575 C2 RU2764575 C2 RU 2764575C2 RU 2019143746 A RU2019143746 A RU 2019143746A RU 2019143746 A RU2019143746 A RU 2019143746A RU 2764575 C2 RU2764575 C2 RU 2764575C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- magnesium
- cat
- amount
- ckd
- reference value
- Prior art date
Links
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 272
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 109
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 28
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 371
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 364
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 361
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims abstract description 238
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 114
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 95
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 63
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical class NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims abstract 7
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical class FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 claims description 172
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 74
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 63
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 61
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 57
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 43
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 30
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 29
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 24
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 24
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 23
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 21
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 21
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 18
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 17
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 15
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 13
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 magnesium coordination complex Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 6
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 5
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical group C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 claims description 3
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 claims description 2
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 claims 12
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 claims 9
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 abstract description 5
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 abstract description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 313
- 102000004042 Fibroblast Growth Factor-23 Human genes 0.000 description 160
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 129
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 42
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 42
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 36
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 31
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 25
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 25
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 22
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 22
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 238000009140 magnesium supplementation Methods 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000034994 death Effects 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 10
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 9
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 9
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 8
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 7
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 7
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 4
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 4
- 230000003615 hypomagnesemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical group [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(dimethylamino)pentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 3
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N asymmetrical dimethylarginine Natural products CN(C)C(N)=NCCCC(N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 2
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 238000001207 Hosmer–Lemeshow test Methods 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 101710187074 Serine proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027007 Uromodulin Proteins 0.000 description 2
- 102000018614 Uromodulin Human genes 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 2
- 229960004361 calcifediol Drugs 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940004916 magnesium glycinate Drugs 0.000 description 2
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 108010049224 perlecan Proteins 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- ZAUYNCUCMJDAHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;hydrogen peroxide;molecular iodine Chemical compound OO.II.C=CN1CCCC1=O ZAUYNCUCMJDAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDURUKZNVHEHGO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[bis(carboxymethyl)amino]-5-(carboxymethoxy)-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C=2C=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCC(=O)O)=CC=2C=C1C1=NC=C(C(O)=O)O1 PDURUKZNVHEHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020131 Acid-base disease Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010076807 Apolipoprotein C-I Proteins 0.000 description 1
- 102000011772 Apolipoprotein C-I Human genes 0.000 description 1
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 1
- 108010024284 Apolipoprotein C-II Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 101710180007 Beta-2-glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030802 Beta-2-glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102300050360 Clusterin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 1
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010061641 Cystatin A Proteins 0.000 description 1
- 108010061635 Cystatin B Proteins 0.000 description 1
- 102100031237 Cystatin-A Human genes 0.000 description 1
- 102100026891 Cystatin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102100020903 Ezrin Human genes 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108091005902 Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100039894 Hemoglobin subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 108091005903 Hemoglobin subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 102000013271 Hemopexin Human genes 0.000 description 1
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 102100035987 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101710083711 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050006602 Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102100027869 Moesin Human genes 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101710180958 Putative aminoacrylate hydrolase RutD Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010062104 Renal mass Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940119135 Serine peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010045517 Serum Amyloid P-Component Proteins 0.000 description 1
- 102100036202 Serum amyloid P-component Human genes 0.000 description 1
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010793 Steam injection (oil industry) Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018472 Type I Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010091525 Type I Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate Chemical compound [NH4+].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003317 calciotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043095 calcium acetate / magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000004464 cereal grain Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229930002868 chlorophyll a Natural products 0.000 description 1
- 229930002869 chlorophyll b Natural products 0.000 description 1
- NSMUHPMZFPKNMZ-VBYMZDBQSA-M chlorophyll b Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C=O)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 NSMUHPMZFPKNMZ-VBYMZDBQSA-M 0.000 description 1
- 229930002864 chlorophyll c1 Natural products 0.000 description 1
- 229930002865 chlorophyll c2 Natural products 0.000 description 1
- QDRBYWCRXZZVLY-KXVZLLGWSA-L chlorophyll c2 Chemical compound N12[Mg]N3C4=C5C(C(=O)OC)C(=O)C4=C(C)C3=CC(C(=C3C)C=C)=N\C3=C/C2=C(C=C)C(C)=C1\C=C/1C(C)=C(\C=C\C(O)=O)C5=N\1 QDRBYWCRXZZVLY-KXVZLLGWSA-L 0.000 description 1
- 229930002863 chlorophyll d Natural products 0.000 description 1
- QXWRYZIMSXOOPY-SKHCYZARSA-M chlorophyll d Chemical compound C1([C@H](C2=O)C(=O)OC)=C(N3[Mg]N45)C2=C(C)\C3=C\C(=N2)C(CC)=C(C)\C2=C\C4=C(C=O)C(C)=C5\C=C/2[C@@H](C)[C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C1=N\2 QXWRYZIMSXOOPY-SKHCYZARSA-M 0.000 description 1
- FBMIDEWOZNHQKD-VBYMZDBQSA-M chlorophyll f Chemical compound C1([C@H](C2=O)C(=O)OC)=C(N3[Mg]N45)C2=C(C)\C3=C\C(=N2)C(CC)=C(C)\C2=C\C4=C(C=C)C(C=O)=C5\C=C/2[C@@H](C)[C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C1=N\2 FBMIDEWOZNHQKD-VBYMZDBQSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000021045 dietary change Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 235000021321 essential mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 108010055671 ezrin Proteins 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 108010093564 inter-alpha-inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010234 longitudinal analysis Methods 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGNIJJSSARBJSH-NLJAFYFLSA-L magnesium (E)-3-[(3R)-16-ethenyl-11-ethyl-3-methoxycarbonyl-12,17,21,26-tetramethyl-4-oxo-7,24-diaza-23,25-diazanidahexacyclo[18.2.1.15,8.110,13.115,18.02,6]hexacosa-1(22),2(6),5(26),7,9,11,13,15(24),16,18,20-undecaen-22-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound [Mg++].CCc1c(C)c2cc3nc(cc4[n-]c(c(\C=C\C(O)=O)c4C)c4[C@@H](C(=O)OC)C(=O)c5c(C)c(cc1[n-]2)nc45)c(C)c3C=C DGNIJJSSARBJSH-NLJAFYFLSA-L 0.000 description 1
- NGCVJRFIBJVSFI-UHFFFAOYSA-I magnesium green Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].C1=C(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C(OCC(=O)[O-])=CC(NC(=O)C=2C=C3C(C4(C5=CC(Cl)=C([O-])C=C5OC5=CC([O-])=C(Cl)C=C54)OC3=O)=CC=2)=C1 NGCVJRFIBJVSFI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 108010071525 moesin Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 201000010434 protein-losing enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- LQSATJAZEBYDQQ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[4-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethoxy)phenyl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1=C(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C(OCC(=O)[O-])=CC(C=2NC3=CC(=CC=C3C=2)C([O-])=O)=C1 LQSATJAZEBYDQQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/20—Inorganic substances, e.g. oligoelements
- A23K20/24—Compounds of alkaline earth metals, e.g. magnesium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/84—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving inorganic compounds or pH
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/475—Assays involving growth factors
- G01N2333/50—Fibroblast growth factors [FGF]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
- G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к ветеринарии, а именно к композиции для лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки. Сухая или влажная кормовая композиция для домашних животных, содержащая эффективное количество магния или его соли, выбранной из ацетатной соли, соли TFA, формиатной соли и глицинатной соли для лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки, нуждающейся в этом, где эффективное количество магния или его соли находится в интервале между 50 мг/1000 ккал и 500 мг/1000 ккал и указанная кормовая композиция для домашних животных дополнительно содержит дополнительный активный агент, представляющий собой питательное вещество. Способ лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки (варианты). Способ диагностики кошки с риском хронической болезни почек (ХБП) для дальнейшего лечения с помощью сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных. Способ лечения кошки с риском хронической болезни почек (ХБП). Применение сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных для лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки, нуждающейся в этом, где кошка имеет дефицит магния по сравнению с заданным референтным значением и где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови у контрольной популяции. Применение уровней магния в крови в качестве биомаркера для предсказания и/или количественного описания хронической болезни почек у кошки, с ее последующим лечением, где уровни магния по сравнению с заданным референтным значением обеспечивают обоснование для необходимости коррекции диеты для лечения хронической болезни почек у кошки, нуждающейся в этом, включающей предоставление сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных. Способ диагностики хронической болезни почек (ХБП) у кошки для дальнейшего лечения с помощью сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных. Способ лечения хронической болезни почек (ХБП) у кошки. Вышеописанная композиция и способ эффективны для лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки. 10 н. и 21 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 3 пр.
Description
Притязание на приоритет
Данная патентная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявки на патент США № 62/513396, поданной 31 мая 2017 г., и предварительной заявки на патент США № 62/567623, поданной 3 октября 2017 г., содержание каждой из которых включено посредством ссылки во всей полноте, и в отношении которых испрашивается приоритет.
Область техники изобретения
Раскрытый в настоящее время объект изобретения относится к способам диагностики и лечения хронической болезни почек (ХБП (CKD)) у животного, такого как домашнее животное или домашний питомец (например, кошка или собака).
Уровень техники изобретения
Хроническая болезнь почек (ХБП), также известная как хроническое почечное заболевание или хроническая почечная недостаточность, представляет собой прогрессирующую потерю почечной функции в течение периода в месяцы или годы. ХБП может быть вызвана рядом состояний и механизмов, и поражает как людей, так и других млекопитающих, особенно кошек. Почечная функция у гериатрических кошек прогрессивно снижается с течением времени, приводя к терминальной стадии заболевания.
У животных, страдающих почечным заболеванием, для определения степени тяжести заболевания используют несколько показателей крови. К этим показателям относятся азот мочевины крови (АМК (BUN)), фосфор, фактор роста фибробластов 23 (ФРФ–23 (FGF–23)), паратиреоидный гормон (ПТГ (PTH)) и креатинин. Уровни АМК, фосфора и креатинина в кровотоке растут в процессе развития почечной недостаточности, поскольку повреждение почки животного делает почку неполноценной для фильтрации продуктов жизнедеятельности. Удержание фосфора происходит на ранних стадиях хронической болезни почек, что приводит к повышенной сывороточной концентрации ФРФ–23 и ПТГ. Повышенные сывороточные концентрации ФРФ–23 и ПТГ также вносят вклад в развитие болезни почек и могут также способствовать минерально–костным нарушениям при хронической болезни почек.
Были предприняты различные подходы к лечению или задержке прогрессирования ХБП, включая диетотерапию, контроль гипертензии и гемодиализ. Современная диетотерапия включает снижение количества пищевого белка и фосфора. Однако такие диеты могут приводить к другим проблемам, так как не удовлетворяются потребности животного в белке. Соответственно, в данной области техники остается потребность в кормовых композициях для домашних питомцев, которые могут лечить или задерживать прогрессирование ХБП.
Схема стадирования ХБП у кошек и собак разработана Международным обществом изучения заболеваний почек (International Renal Interest Society (IRIS)) (www.iris–kidney.com; см. также публикацию Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2–nd edition, 2015). Основой системы стадирования является концентрация креатинина в плазме. Такая система определения стадии заболевания широко одобрена, однако, в данной области техники остается потребность в способах мониторинга других аспектов прогрессирования ХБП и оптимизации вариантов лечения.
Гиперфосфатемия является хорошо задокументированным осложнением ХБП у кошек1–5 и связана с повышенными рисками смерти и прогрессированием азотемии.6–8 Удержание фосфора является результатом неспособности почек экскретировать достаточно фосфата, чтобы сбалансировать пищевой рацион.9,10 Действия организма для поддержания нормофосфатемии приводят к вторичному почечному гиперпаратиреозу и избытку ФРФ–23. Эти гормональные нарушения предотвращают явную гиперфосфатемию на ранних стадиях ХБП,11 но, как полагают, способствуют костной патологии и кальцификации мягких тканей, что вместе с нарушенным гомеостазом кальция и фосфата включает ХБП–(минерально–костное нарушение (ХБП–MКН).10,12,13 ФРФ–23 сам по себе является сильным прогностическим фактором выживания и развития болезни у кошек с ХБП.5 Ограничение пищевого фосфата составляет основу лечения ХБП у кошек, и, как показано, снижает концентрации в плазме фосфата, ФРФ–23 и ПТГ и улучшает выживаемость.14–18
В последнее время вырос интерес к роли магния при ХБП–МКН. Помимо того, что магний является существенным минералом для многочисленных внутриклеточных процессов,19 он, как считают, представляет собой ингибитор сосудистой кальцификации20–22 и высвобождения профибротических цитокинов.23 Гипомагниемия была идентифицирована как фактор риска смертности24–28 и возможно снижения почечной функции у людей с ХБП.23,24 Более того, общая концентрация магния в сыворотке (tMg), по–видимому, снижает риски, связанные с гипофосфатемией у людей с ХБП, поскольку высокое содержание фосфата связано только с более высокими рисками смертности27 и развитием терминальной стадии почечного заболевания23 у пациентов с более низким tMg. Интересно, что магний может быть вовлечен в регуляцию ФРФ–23, поскольку наблюдается обратная корреляция между этими двумя переменными у людей, больных ХБП, находящихся на гемодиализе,29 и концентрации ФРФ–23 повышаются у грызунов, получающих питание с дефицитом магния.30,31
Мало что известно о роли магния при кошачьей ХБП–МКН. Исследование среди кошек с азотемической ХБП выявило значительно повышенный tMg в плазме при терминальной стадии заболевания, в то время как низкие значения tMg в плазме наблюдали у 25% кошек на более ранних стадиях ХБП.3 Ни прогностическая значимость магниевого статуса, ни взаимосвязь между магнием и ФРФ–23 не были исследованы у кошек с ХБП. Таким образом, остается необходимость дополнительного изучения в этом направлении.
Сущность изобретения
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у животного, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способ включает: определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданным референтным значением, где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови в контрольной популяции; и обеспечение животного композицией, содержащей магний или его соль, для лечения животного, если количество магния находится ниже заданного референтного значения.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы лечения или задержки прогрессирования ХБП у животного, нуждающегося в этом, где животное имеет дефицит магния по сравнению с заданным референтным значением. В некоторых вариантах осуществления способ включает: введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли, и где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови в контрольной популяции.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы лечения или задержки прогрессирования ХБП у животного, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способ включает: определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданными референтными значениями; где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции; и обеспечение животного схемой лечения, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы диагностики и лечения животного с риском ХБП. В некоторых вариантах осуществления способ включает: получение образца крови животного; определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданными референтными значениями; где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции; диагностирование животного, как имеющего риск ХБП, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения; и обеспечение животного схемой лечения, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
В некоторых вариантах осуществления способы, предложенные в раскрытом в настоящее время объекте изобретения, также включают стадии: определения количества ФРФ–23 (FGF–23) в образце крови животного; сравнение количества ФРФ–23 с третьим заданным референтным значением; где заданное референтное значение основано на среднем уровне ФРФ–23 в крови в контрольной популяции, и где более высокий уровень ФРФ–23 по сравнению со вторым заданным референтным значением указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
В некоторых вариантах осуществления схема лечения, предложенная раскрытым в настоящее время объектом изобретения, включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли, снижение потребления фосфата, снижение потребления белка, введение полиненасыщенных жирных кислот, назначение лечения фосфатным связующим, введение калия, снижение потребления натрия с пищей и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления схема лечения, предложенная раскрытым в настоящее время объектом изобретения, включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей диетотерапию, гемодиализ, заместительную почечную терапию, выведение повреждающих почки соединений, трансплантацию почки, откладывание или исключение повреждающих почки процедур, введение модифицирующего диуретика и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления способы, предложенные в раскрытом в настоящее время объекте изобретения, также включают: определение количества, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера, выбираемого из группы, включающей фосфат, креатинин, азот мочевины крови (АМК (BUN)) и паратиреоидный гормон (ПТГ (PTH)) в образце крови, и сравнение количества, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера с четвертым заданным референтным значением, где количество фосфата, креатинина, азота мочевины крови (АМК) и/или паратиреоидного гормона (ПТГ), находящееся выше четвертого заданного референтного значения, указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
В некоторых вариантах осуществления способы, предложенные в раскрытом в настоящее время объекте изобретения, также включают поддержание животного на композиции в течение достаточного периода времени для уменьшения количества ФРФ–23 у животного.
В некоторых вариантах осуществления количество магния в образце крови составляет меньше чем приблизительно 50% среднего количества магния в крови у контрольной популяции.
В некоторых вариантах осуществления количество ФРФ–23 или дополнительных биомаркеров в образце крови составляет, по меньшей мере, приблизительно 150% среднего количества ФРФ–23 или дополнительных биомаркеров в крови у контрольной популяции.
В некоторых вариантах осуществления способы, предложенные в раскрытом в настоящее время объекте изобретения, также включают: определение кровяного давления животного, сравнение кровяного давления с пятым заданным референтным значением, и введение схемы предупреждения или лечения гипертензии, если кровяное давление выше, чем пятое заданное референтное значение.
В некоторых вариантах осуществления магний находится в координационном комплексе магния.
В некоторых вариантах осуществления схема лечения представляет собой введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли.
В некоторых вариантах осуществления количество магния находится в интервале приблизительно между 50 и 500 мг/1000 ккал.
В некоторых вариантах осуществления композицию, содержащую магний, дают животному, по меньшей мере, один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления количество магния определяют с помощью масс–спектрометрии, флуоресценции или люминесценции.
В некоторых вариантах осуществления количество ФРФ–23 определяют с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
В некоторых вариантах осуществления животное представляет собой животное–компаньон, такое как собака или кошка.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает кормовые композиции для домашнего питомца, содержащие эффективное количество магния или его соли, для лечения или задержки прогрессирования ХБП у животного, нуждающегося в этом.
В некоторых вариантах осуществления количество магния находится в интервале приблизительно между 50 и 100 мг на суточную порцию или стандартную дозу.
В некоторых вариантах осуществления количество магния составляет не больше чем приблизительно 0,25% масс. от массы кормовой композиции для домашних животных.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает применение магния для лечения или задержки прогрессирования ХБП у животного, нуждающегося в этом, где животное имеет дефицит магния по сравнению с заданным референтным значением и где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови у контрольной популяции.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает использование уровней магния в крови в качестве биомаркера для прогнозирования и/или количественного описания хронической болезни почек у животного, где уровни магния в сравнении с заданным референтным значением обеспечивают обоснование для необходимости коррекции питания для лечения хронической болезни почек у животного, нуждающегося в этом.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы диагностики хронической болезни почек (ХБП) у животного, включающий: определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданными референтными значениями; где заданные референтные значения основаны на среднем содержании магния в крови в контрольной популяции; и где количество магния, находящееся ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения, указывает на наличие или вероятность ХБП.
Краткое описание чертежей
ФИГ. 1 показывает концентрации ФРФ–23 в плазме у кошек с азотемической ХБП на стадии 2–3 по классификации IRIS, распределенных по квартилям в соответствии с общей концентрацией магния в плазме.
ФИГ. 2A–2C показывают влияние магниевой добавки на общий магний, ФРФ–23 и фосфат в крови. Пунктирная линия означает верхнюю границу референтного интервала плазменного ФРФ–23 у гериатрических кошек (700 пг/мл).
ФИГ. 3A–3I показывают влияние магниевой добавки на общий магний (A), ФРФ–23 (B), креатинин (C), симметричный диметил–аргинин (СДМА (SDMA)) (D), фосфат (E), систолическое давление крови (F), калий (G), кальций (H) и паратиреоидный гормон (ПТГ) (I) у кошек с азотемической ХБП на стадии 2–3 по IRIS.
ФИГ. 4 показывает общую концентрацию магния в плазме у кошек на стадиях от 2 до 4 ХБП по IRIS. Значительно более высокие концентрации магния в плазме наблюдают у кошек на 4 стадии ХБП по IRIS (среднее 3,01 мг/дл; СО (SD) 1,206; P<0,001) в сравнении с кошками на 2 стадии по IRIS (среднее 2,04 мг/дл; СО 0,261) и стадии 3 ХБП (среднее 2,04 мг/дл; СО 0,361). Частота распространения (95% ДИ (СI)) гипомагниемии равна 9% (4–14), 18% (7–29) и 10% (0–27), соответственно, на стадиях 2, 3 и 4 по IRIS. Частота распространения гипермагниемии значительно выше на стадии 4 по IRIS (50%; 95% ДИ 19–81; P<0,001) по сравнению со стадией 2 по IRIS (3%; 95% ДИ 0–6) и 3 (6%; 95% ДИ 0–13). «Ящики» означают медианы с 25–м и 75–м процентилями, «усы» означают интервалы. Пунктирные линии помечают нижние и верхние границы референтного интервала для общего магния в плазме (1,73–2,57 мг/дл).
ФИГ. 5 показывает концентрации ФРФ–23 в плазме у кошек на стадии 2–4 ХБП по IRIS, поделенных по магниевому статусу. Кошки с гипомагниемией (tMg <1,73 мг/дл) имеют значительно более высокий плазменный ФРФ–23 по сравнению с нормомагниемическими кошками в пределах каждой стадии. «Ящики» означают медианы с 25–м и 75–м процентилями, «усы» означают интервалы. Пунктирная линия помечает верхнюю границу референтного интервала для ФРФ–23 в плазме (700 пг/мл).
ФИГ. 6 показывает концентрации ФРФ–23 в плазме нормофосфатемических (NP) и гиперфосфатемических (HP) кошек со 2 и 3 стадией ХБП по IRIS, поделенных по медианной плазменной концентрации tMg (2,04 мг/дл). Плазменный ФРФ–23 значительно выше у кошек с tMg ниже медианы как у нормофосфатемических (P=0,003), так и гиперфосфатемических кошек (P=0,004). «Ящики» означают медианы с 25–м и 75–м процентилями, «усы» означают интервалы. Пунктирная линия помечает верхнюю границу референтного интервала для плазменного ФРФ–23 (700 пг/мл).
ФИГ. 7 показывает кривую Каплана–Мейера, иллюстрирующую выживаемость в кошек с азотемической ХБП, сгруппированных по магниевому статусу. Кошки с гипомагниемией (голубая кривая; 1/20 цензурировано; ОР (HR) 2,92; 95% ДИ 1,78–4,82; P<0,001) и гипермагниемией (серая кривая; 0/11 цензурировано; ОР 2,88; 95% ДИ 1,54–5,38; P=0,001) при диагнозе азотемической ХБП находятся при повышенном риске смерти по сравнению с нормомагниемическими кошками (черная кривая; 23/143 цензурировано). Никакой существенной разницы в выживаемости не наблюдают между гипомагниемическими и гипермагниемическими кошками при одновариантном анализе (P=0,951). Цензурированные случаи отмечены.
Подробное описание изобретения
На сегодняшний день сохраняется потребность в композициях кормов для домашних животных для лечения ХБП, а также в способах мониторинга прогрессирования ХБП и оптимизации терапевтических схем. Настоящая заявка относится к биомаркерам для диагностики ХБП у животных, включая, но не ограничиваясь ими, магний и ФРФ–23, и к способам лечения ХБП с их использованием. Настоящая заявка также предлагает корма для домашних животных, содержащие эффективное количество магния для лечения ХБП. Для ясности, но не в качестве ограничения, подробное описание раскрытого в настоящее время объекта изобретения поделено на следующие подразделы:
1. Определения.
2. Биомаркеры.
3. Способы лечения.
4. Конечные продукты.
1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины, используемые в данном описании, как правило, имеют свои обычные значения для данной области техники в контексте данного изобретения и в конкретном контексте, где используется каждый термин. Некоторые термины обсуждены ниже или в другом месте в описании, чтобы дать дополнительные указания специалисту при описании способов и композиций изобретения и как их реализовать и использовать.
В данном документе артикль «a» или «an» при использовании вместе с термином «содержащий» в формуле изобретения и/или в описании изобретения может означать «один», но также это согласуется со значением «один или больше», «по меньшей мере, один» и «один или больше, чем один». Кроме того, термины «имеющий», «включающий», «состоящий из» и «содержащий» являются взаимозаменяемыми, и специалист в данной области техники понимает, что эти термины являются неограничивающими терминами.
Термин «примерно» или «приблизительно» имеет значение в пределах допустимого интервала ошибок для конкретного значения, определенного специалистом в данной области техники, который будет зависеть отчасти от того, как значение измерено или определено, то есть, от ограничений измерительной системы. Например, «приблизительно» может иметь значение в пределах 3 или больше чем 3 стандартных отклонений в соответствии с практикой в данной области техники. С другой стороны, «приблизительно» может означать интервал до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5% и еще более предпочтительно до 1% от заданного значения. С другой стороны, особенно в отношении биологических систем или процессов, термин может иметь значение в пределах порядка величины предпочтительно 5–кратного и более предпочтительно 2–кратного значения.
Термин «эффективное лечение» или «эффективное количество» вещества означает лечение или количество вещества, которых достаточно, чтобы вызвать положительные или желаемые результаты, включая клинические результаты, и, как таковые, «эффективное лечение» или «эффективное количество» зависят от ситуации, при которой их применяют. В контексте введения композиции с целью снижения риска ХБП и/или введения композиции для лечения или задержки прогрессирования ХБП эффективное количество композиции, описанной в изобретении, представляет собой количество, достаточное для лечения и/или устранения ХБП, а также ослабления симптомов и/или снижения вероятности ХБП. Эффективное лечение, описанное в изобретении, представляет собой лечение, достаточное для лечения и/или устранения ХБП, а также ослабления симптомов и/или снижения вероятности ХБП. Снижение может составлять уменьшение на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99% тяжести симптомов ХБП или вероятности ХБП. Эффективное количество может быть введено за один или несколько приемов введения. Вероятность эффективного лечения, описанного здесь, означает вероятность того, что лечение будет эффективным, то есть, достаточным для лечения и/или устранения ХБП, а также для ослабления симптомов.
Как используется в данном случае и как хорошо понимают в данной области техники, «лечение» представляет собой прием для получения полезных или желательных результатов, включая клинические результаты. Применительно к этому объекту изобретения полезные или желательные клинические результаты включают, но без ограничения, ослабление или устранение одного или нескольких симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (то есть, не ухудшающееся) состояние заболевания, предотвращение заболевания, задержка или замедление развития болезни и/или улучшение или временное облегчение болезненного состояния. Снижение может составлять уменьшение на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99% тяжести осложнений или симптомов. «Лечение» также может означать продление срока жизни по сравнению с ожидаемым выживанием, если лечение не проводить.
Термин «корм для домашних животных», или «кормовая композиция для домашних животных», или «пищевой продукт для домашних животных» или «готовый пищевой продукт для домашних животных» означает продукт или композицию, которые предназначены для употребления животным–компаньоном, таким как кошка, собака, морская свинка, кролик, птица или лошадь. Например, но не в порядке ограничения, животное–компаньон может представлять собой «домашнюю» собаку, например, Canis lupus familiaris. В некоторых вариантах осуществления животное–компаньон может представлять собой «домашнюю» кошку, такую как Felis domesticus. «Корм для домашних животных», или «кормовая композиция для домашних животных», или «пищевой продукт для домашних животных» или «готовый пищевой продукт для домашних животных» включает любые продукты питания, корма, закуски, пищевые добавки, жидкости, напитки, лакомства, игрушки (жевательные и/или потребляемые игрушки), заменители пищи или заместители пищи.
Как используется в данном случае, термин «заданное референтное значение» или «референтное значение» относится к пороговому значению биомаркера, путем сравнения с которым может быть проведена диагностика ХБП. Референтное значение может представлять собой пороговое значение или референтный интервал. В некоторых вариантах осуществления референтное значение может быть получено из анализа ROC–кривой (график зависимости чувствительности от частоты ложно положительных заключений), выбирающего референтное значение как значение, которое максимально повышает чувствительность при одновременном сохранении специфичности выше определенного пользователем порога. В некоторых вариантах осуществления референтное значение может быть выбрано как значение, которое максимально повышает специфичность при одновременном сохранении чувствительности выше определенного пользователем порога, например, 80%–ную чувствительность. В некоторых вариантах осуществления референтное значение может представлять собой верхнюю границу интервала уровней биомаркера, полученного из популяции здоровых субъектов, если биомаркер увеличивается у субъектов, имеющих ХБП, то есть, заданный алгоритм имеет позитивную логику. Наоборот, референтное значение может представлять собой нижнюю границу интервала уровней биомаркера, полученного из популяции здоровых субъектов, если биомаркер снижается у субъектов, имеющих ХБП, то есть, имеет отрицательную логику.
Термин «контрольная популяция» означает контрольную группу животных, которая не имеет хронической болезни почек и у которой не производилось никаких манипуляций с переменными. Выбор животных, включаемых в контрольные группы, может быть основан на генетическом фоне, среднем состоянии здоровья, возрасте, истории питания, вакцинации или профилактическом лечении. В некоторых вариантах осуществления контрольной популяцией может быть группа, по меньшей мере, из 3, предпочтительно, по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 50 животных сходного генетического фона, возраста и среднего уровня здоровья.
2. БИОМАРКЕРЫ
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает биомаркеры и способы применения биомаркеров для диагностики животных, как имеющих риск хронической болезни почек (ХБП), и/или для определения прогрессирования ХБП.
Термин «биомаркер», используемый в данном изобретении, относится к любому биологическому соединению, связанному с прогрессирующим развитием рассматриваемого заболевания. В частности, биомаркером для диагностики ХБП является любое биологическое соединение, связанное с прогрессированием ХБП. Лечение болезни почек может быть скорректировано в зависимости от прогрессирования ХБП, на которое указывают биомаркеры, связанные с развитием ХБП, а прогноз выздоровления можно быть определен за счет мониторинга биомаркеров.
В некоторых вариантах осуществления биомаркером является магний. В некоторых вариантах осуществления биомаркером является общий магний в крови животного. В некоторых вариантах осуществления биомаркером является магний в сыворотке животного. В некоторых вариантах осуществления биомаркер представляет собой магний в плазме животного. В некоторых вариантах осуществления биомаркером является магний в образце мочи животного.
В некоторых вариантах осуществления изменение в уровне магния связано с ХБП. В некоторых вариантах осуществления повышенный уровень магния указывает на прогрессирование ХБП и/или повышенный риск развития ХБП. В некоторых вариантах осуществления повышенный уровень магния указывает на прогрессирование ХБП и/или повышенный риск развития ХБП. В некоторых вариантах осуществления более высокий уровень магния по сравнению с заданными референтными значениями, основанными на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции, указывает на прогрессирование ХБП и/или повышенный риск развития ХБП. В некоторых вариантах осуществления более низкий уровень магния по сравнению с заданными референтными значениями, основанными на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции, указывает на прогрессирование ХБП и/или повышенный риск развития ХБП.
В некоторых вариантах осуществления изменение в уровне магния связано с показателем смертности и/или коэффициентом выживаемости. В некоторых вариантах осуществления повышенный уровень магния указывает на повышенный показатель смертности и/или пониженный коэффициент выживаемости. В некоторых вариантах осуществления пониженный уровень магния указывает на повышенный показатель смертности и/или пониженный коэффициент выживаемости. В некоторых вариантах осуществления более высокий уровень магния по сравнению с заданными референтными значениями, основанными на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции, указывает на более высокий показатель смертности и/или более низкий коэффициент выживаемости. В некоторых вариантах осуществления более низкий уровень магния по сравнению с заданными референтными значениями, основанными на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции, указывает на более высокий показатель смертности и/или более низкий коэффициент выживаемости.
В некоторых вариантах осуществления изменение уровня магния связано с повышенным показателем смертности гиперфосфатемического животного. В некоторых вариантах осуществления повышенный уровень магния указывает на повышенный показатель смертности гиперфосфатемического животного. В некоторых вариантах осуществления пониженный уровень магния указывает на повышенный показатель смертности гиперфосфатемического животного. В некоторых вариантах осуществления более высокий уровень магния по сравнению с заданными референтными значениями, основанными на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции, указывает на более высокий показатель смертности гиперфосфатемического животного. В некоторых вариантах осуществления более низкий уровень магния по сравнению с заданными референтными значениями, основанными на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции, указывает на более высокий показатель смертности гиперфосфатемического животного.
В некоторых вариантах осуществления способ диагностики и лечения животного с риском хронической болезни почек (ХБП) включает: получение образца крови животного; определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданными референтными значениями; где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови в контрольной популяции; диагностирование животного, как имеющего риск ХБП, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения; и обеспечение животного схемой лечения, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
В некоторых вариантах осуществления биомаркер также включает фактор роста фибробластов 23 (ФРФ–23 (FGF–23)). В некоторых вариантах осуществления биомаркером является общий ФРФ–23 в крови животного. В некоторых вариантах осуществления биомаркером является ФРФ–23 в сыворотке животного. В некоторых вариантах осуществления биомаркером является ФРФ–23 в плазме животного. В некоторых вариантах осуществления биомаркером является ФРФ–23 в образце мочи животного.
В некоторых вариантах осуществления уровень магния связан в обратной зависимости с уровнями ФРФ–23 у животного. В некоторых вариантах осуществления пониженный уровень магния указывает на повышенный уровень ФРФ–23 у животного. В некоторых вариантах осуществления повышенный уровень магния указывает на пониженный уровень ФРФ–23 у животного.
В некоторых вариантах осуществления способ диагностики и лечения животного с риском хронической болезни почек (ХБП) также включает стадии: определения количества ФРФ–23 в образце крови животного; сравнение количества ФРФ–23 с третьим заданным референтным значением; где заданное референтное значение основано на среднем уровне ФРФ–23 в крови в контрольной популяции и где более высокий уровень ФРФ–23 по сравнению со вторым заданным референтным значением указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
В некоторых вариантах осуществления биомаркер включает, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер выбирают из почечных биомаркеров, раскрытых в публикации США № 2012/0077690 A1, публикации США № 2013/0323751 A1, публикациях EP 3112871 A1, EP 2462445 A1 и EP 3054301 A1. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер выбирают из группы, включающей фосфат, креатинин, азот мочевины крови (АМК) и паратиреоидный гормон (ПТГ). В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер выбирают из группы, включающей фосфат, креатинин, азот мочевины крови (АМК), паратиреоидный гормон (ПТГ), симметричный диметиларгинин (СДМА (SDMA)), систолическое давление крови, калий, общий кальций, гиалуроновую кислоту, рецептор смерти 5, трансформирующий фактор роста β1, ферритин, бета–глобин, каталазу, альфа–глобин, рецептор эпидермального фактора роста пути субстрата 8, предшественник изоформы муцина, эзрин, дельта–глобин, моезин, изоформу фосфопротеина, аннексин A2, миоглобин, гемопексин, ингибитор сериновой протеиназы, ингибитор сериновой пептидазы, предшественник антигена CD14, белок–предшественник изоформы фибронектина, белок–предшественник ангиотензиногена, предшественник компонента комплемента, карбоангидразу, предшественник уромодулина, фактор H комплемента, компонент 4 BP комплемента, гепарансульфат–протеогликан 2, olfactomedian–4, богатый лейцином альфа–2 гликопротеин, белок 167 безымянного пальца, интер–альфа–ингибитор глобулина H4, гепарансульфат–протеогликан 2, N–ацилсфингозинаминогидролаза, ингибитор сериновой протеиназы член 1 клады A, муцин 1, изоформу 1 кластерина, прикрепленный сигнальный белок 1 мозговой обильной оболочки, дипептидазу 1, белок–предшественник изоформы 5 фибронектина 1, белок–предшественник ангиотензиногена, карбоангидразу, предшественник уромодулина, ингибитор металлопротеиназ 2, белок 7, связывающий инсулиноподобный фактор роста, иммуноглобулин A, иммуноглобулин G1, иммуноглобулин G2, альфа–1 антитрипсин, Р–компонент сывороточного амилоида, фактор роста гепатоцитов, молекулу 1 межклеточной адгезии, бета–2–гликопротеин 1, интерлейкин–1–бета, нейтрофильную эластазу, член 11В надсемейства рецепторов факторов некроза опухоли, интерлейкин–11, катепсин D, C–C мотив хемокина 24, C–X–C мотив хемокина 6, C–C мотив хемокина 13, C–X–C мотив хемокинов–1, –2 и –3, матрилизин, альфа–цепь рецептора интерлейкина–2, белок–3, связывающий инсулиноподобный фактор роста, макрофагальный колониестимулирующий фактор 1, аполипопротеин C–I, аполипопротеин C–II, фибриноген альфа–цепи, фибриноген А–альфа–цепи, кининоген, интер–альфа–ингибитор H4 (ITIH4), кератин типа I цитоскелета 10, цистатин А, цистатин B и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления уровень магния связан в обратной зависимости с кровяным давлением животного. В некоторых вариантах осуществления пониженный уровень магния указывает на повышенное кровяное давление, гипертензию и/или повышенный риск развития гипертензии у животного. В некоторых вариантах осуществления повышенный уровень магния указывает на пониженное кровяное давление у животного. В некоторых вариантах осуществления низкий уровень магния по сравнению со средним уровнем в группе животного указывает на гипертензию или повышенный риск развития гипертензии у животного. В некоторых вариантах осуществления кровяное давление выбирают из группы, включающей систолическое давление, диастолическое давление, системное артериальное давление, среднее артериальное давление, пульсовое артериальное давление, системное венозное давление, давление в легочной артерии и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления кровяное давление измеряют как систолическое давление. В некоторых вариантах осуществления кровяное давление измеряют как диастолическое давление.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер находится в крови животного. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер находится в сыворотке животного. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер находится в плазме животного. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный биомаркер находится в образце мочи животного.
В некоторых вариантах осуществления способ диагностики и лечения животного с риском хронической болезни почек (ХБП) также включает определение количества, по меньшей мере одного дополнительного биомаркера в образце крови и сравнение количества, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера с четвертым заданным референтным значением. В некоторых вариантах осуществления количество, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера, находящееся выше четвертого заданного референтного значения, указывает на более высокую вероятность эффективного лечения. В некоторых вариантах осуществления количество, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера, находящееся ниже четвертого заданного референтного значения, указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
В некоторых вариантах осуществления заданное референтное значение биомаркера может быть основано на среднем количестве биомаркера в тестируемой крови у контрольной популяции. Контрольная популяция может представлять собой группу, по меньшей мере, из 3, предпочтительно, по меньшей мере, из 10, более предпочтительно, по меньшей мере, из 50 животных схожего генетического фона, возраста и среднего состояния здоровья.
В некоторых вариантах осуществления первое заданное референтное значение магния в образце крови составляет меньше чем приблизительно 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 2% или 1% от среднего количества магния в крови у контрольной популяции. В некоторых вариантах осуществления первое заданное референтное значение магния в образце крови составляет меньше чем приблизительно 50% от среднего количества магния в крови у контрольной популяции. В некоторых вариантах осуществления второе заданное референтное значение магния в образце крови составляет больше чем приблизительно 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% или 1000% от среднего количества магния в крови у контрольной популяции. В некоторых вариантах осуществления второе заданное референтное значение магния в образце крови составляет больше чем приблизительно 120% от среднего количества магния в крови у контрольной популяции.
В некоторых вариантах осуществления третье заданное референтное значение ФРФ–23 в образце крови составляет больше чем приблизительно 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% или 1000% от среднего количества ФРФ–23 в крови у контрольной популяции. В некоторых вариантах осуществления второе заданное референтное значение ФРФ–23 в образце крови составляет больше чем приблизительно 150% от среднего количества ФРФ–23 в крови у контрольной популяции.
В некоторых вариантах осуществления количества биомаркеров у животного могут быть определены и выражены количественно с помощью любых средств, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления количество магния определяют с помощью масс–спектроскопии, например, с помощью сочетания сверхэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс–спектрометрией и ионизацией электрораспылением (UPLC–ESI–MS/MS) или с помощью масс–спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP–MS), флуоресцентным методом или люминесцентным методом. В некоторых вариантах осуществления для определения количества магния используют Magnesium Green, Mag–Fura–2 и/или Mag–Indo–1.
В некоторых вариантах осуществления количество ФРФ–23 определяют с помощью метода обнаружения на основе антител. В некоторых вариантах осуществления антитело к ФРФ–23 используют для определения количества ФРФ–23. В некоторых вариантах осуществления количество ФРФ–23 определяют с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). В некоторых вариантах осуществления количество ФРФ–23 определяют с помощью сэндвич–варианта ELISA.
В некоторых вариантах осуществления могут быть использованы другие методы определения, такие как другие спектроскопические методы, хроматографические методы, методики с мечеными атомами или количественные химические методы. В некоторых вариантах осуществления количество биомаркеров у животного и референтные значения определяют одним и тем же методом.
3. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у животного, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способ включает обеспечение животного композицией, содержащей магний или его соль, для лечения животного.
Композиции и способы раскрытого в настоящее время объекта изобретения могут быть полезны для ряда млекопитающих, включая не относящихся к человеку млекопитающих, таких как не относящиеся к человеку приматы (например, обезьяны, шимпанзе и т.д.), домашние питомцы/животные–компаньоны (например, собаки, кошки, лошади и т.д.), сельскохозяйственные животные (например, козы, овцы, свиньи, крупный рогатый скот и т.д.), лабораторные животные (например, мыши, крысы и т.д.) и дикие животные и животные в зоопарке (например, волки, медведи, олени и т.д.).
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытого в настоящее время объекта изобретения, например, животным является моногастричное животное (то есть, млекопитающее, имеющее один желудок), такое как, например, примат, не являющийся человеком, собака, кошка, кролик, лошадь или свинья.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытого в настоящее время объекта изобретения животным является плотоядное млекопитающее, то есть, употребляющее мясо млекопитающее.
В других вариантах осуществления раскрытого в настоящее время объекта изобретения животным является всеядное млекопитающее, то есть, млекопитающее, которое употребляет как растения, так и мясо.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления субъектом является кошка или собака.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления субъект имеет риск хронической болезни почек.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления не известно, что субъект имеет риск хронической болезни почек.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления субъект страдает от хронической болезни почек.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления не известно, что субъект страдает хронической болезнью почек.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления субъект находится на лечении хронического заболевания почек. В некоторых неограничивающих вариантах лечение представляет собой диетотерапию.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у животного, где способ включает: определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданным референтным значением; где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови у контрольной популяции; и обеспечение животного композицией, содержащей магний или его соль, для лечения животного, если количество магния ниже заданного референтного значения.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у животного, нуждающегося в этом, где животное имеет дефицит магния по сравнению с заданным референтным значением, и способ включает: введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли, и где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови в контрольной популяции.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у животного, нуждающегося в это, где способ включает: определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданными референтными значениями; где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови у контрольной популяции; и обеспечение животного схемой лечения, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает способы диагностики и лечения животных с риском хронической болезни почек (ХБП), где способ включает: получение образца крови животного; определение количества магния в образце крови животного; сравнение количества магния с заданными референтными значениями; где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови у контрольной популяции; диагностирование животного, как имеющего риск ХБП, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения; и обеспечение животного схемой лечения, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
В некоторых вариантах осуществления способ также включает стадии определения количества ФРФ–23 в образце крови животного; сравнение количества ФРФ–23 с третьим заданным референтным значением; где заданное референтное значение основано на среднем уровне ФРФ–23 в крови у контрольной популяции и где более высокий уровень ФРФ–23 по сравнению со вторым заданным референтным значением указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
В некоторых вариантах осуществления способ диагностики и лечения животного с риском хронической болезни почек (ХБП) также включает определение количества, по меньшей мере одного дополнительного биомаркера в образце крови и сравнение количества, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера с четвертым заданным референтным значением. В некоторых вариантах осуществления количество, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера, находящееся выше четвертого заданного референтного значения, указывает на более высокую вероятность эффективного лечения. В некоторых вариантах количество, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера, находящееся ниже четвертого заданного референтного значения, указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
В некоторых вариантах осуществления способ по любому из предыдущих пунктов также включает: определение количества, по меньшей мере одного дополнительного биомаркера, выбираемого из группы, включающей фосфат, креатинин, азот мочевины крови (АМК) и паратиреоидный гормон (ПТГ), в образце крови и сравнение количества, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера с четвертым заданным референтным значением, где количество фосфата, креатинина, азота мочевины крови (АМК) и/или паратиреоидного гормона (ПТГ) выше четвертого заданного референтного значения указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
В некоторых вариантах осуществления четвертое заданное референтное значение одного дополнительного биомаркера составляет больше чем приблизительно 110% или больше среднего значения одного дополнительного биомаркера в контрольной популяции (то есть, на 10% выше среднего значения). В других вариантах осуществления, четвертое заданное референтное значение одного дополнительного биомаркера составляет больше чем приблизительно 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000% или больше от среднего значения одного дополнительного биомаркера в контрольной популяции.
В некоторых вариантах осуществления способ также включает поддержание животного на композиции в течение достаточного периода времени, чтобы снизить количество ФРФ–23 у животного.
В некоторых вариантах осуществления способы, предложенные в раскрытом в настоящее время объекте изобретения, также включают: определение кровяного давления животного, сравнение кровяного давления с пятым заданным референтным значением и введение схемы профилактики или лечения гипертензии, если кровяное давление выше чем пятое заданное референтное значение. В некоторых вариантах осуществления кровяное давление выбирают из группы, включающей систолическое давление, диастолическое давление, артериальное системное давление, среднее артериальное давление, пульсовое артериальное давление, венозное системное давление, давление в легочной артерии и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления кровяным давлением является систолическое давление. В некоторых вариантах осуществления кровяным давлением является диастолическое давление.
В некоторых вариантах осуществления пятое заданное референтное значение кровяного давления составляет больше чем приблизительно 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200% или больше от среднего кровяного давления в контрольной популяции. В некоторых вариантах осуществления пятое заданное референтное значение составляет больше чем приблизительно 120% от среднего кровяного давления в контрольной популяции.
В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей диетотерапию, гемодиализ, заместительную почечную терапию, выведение повреждающих почки соединений, трансплантацию почки, откладывание или исключение повреждающих почки процедур, введение модифицирующего диуретика и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли, снижение потребления фосфата, снижение потребления белка, введение полиненасыщенных жирных кислот, проведение терапии фосфатным связующим, введение калия, снижение потребления натрия с пищей, введение щелочных добавок и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает любые способы лечения, описанные в публикации Jonathan D. Forster, «Update on Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease», Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2016 Nov;46(6):1131–49, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте.
В некоторых вариантах осуществления схема лечения представляет собой диетотерапию. В некоторых вариантах осуществления диетотерапия включает диету, выбираемую из группы, включающей высокомагниевую диету, низкофосфорную диету, низкобелковую диету, малосолевую диету, высококалиевую диету, диету с полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления диетотерапия представляет собой одну из диетотерапий, описанных в публикации Elliott et al., «Dietary therapy for feline chronic kidney disease», Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2–nd edition, 2015, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте.
В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой пищевой продукт для домашних животных. В некоторых вариантах осуществления количество магния находится в интервале приблизительно между 200 и 500 мг/1000 ккал.
В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой диетическую добавку. В некоторых вариантах осуществления количество магния, добавленного к пищевому продукту для домашних животных, находится в интервале приблизительно между 50 и 200 мг/1000 ккал.
В некоторых вариантах осуществления магний в композиции находится в количестве приблизительно от 10 до 1000 мг/ккал. Например, но не в порядке ограничения, магний может присутствовать в количестве приблизительно от 10 до 100 мг/ккал, приблизительно от 20 до 100 мг/ккал, приблизительно от 10 до 200 мг/ккал, приблизительно от 20 до 200 мг/ккал, приблизительно от 50 до 100 мг/ккал, приблизительно от 50 до 200 мг/ккал, приблизительно от 50 до 300 мг/ккал, приблизительно от 100 до 200 мг/ккал, приблизительно от 100 до 300 мг/ккал, приблизительно от 100 до 400 мг/ккал, приблизительно от 100 до 500 мг/ккал, приблизительно от 200 до 500 мг/ккал, приблизительно от 300 до 500 мг/ккал, приблизительно от 200 до 600 мг/ккал, приблизительно от 200 до 700 мг/ккал, приблизительно от 200 до 800 мг/ккал, приблизительно от 300 до 600 мг/ккал, приблизительно от 300 до 700 мг/ккал, приблизительно от 300 до 800 мг/ккал, приблизительно от 400 до 600 мг/ккал, приблизительно от 400 до 700 мг/ккал, приблизительно от 400 до 800 мг/ккал или приблизительно от 500 до 800 мг/ккал. В некоторых вариантах осуществления магний в композиции находится в количестве приблизительно от 200 до 500 мг/ккал, например, приблизительно в количестве 300 мг/ккал. В некоторых вариантах осуществления магний в композиции находится в количестве приблизительно от 50 до 200 мг/ккал, например, приблизительно в количестве 100 мг/ккал.
Магний, используемый в композиции и способах раскрытого в настоящее время объекта изобретения, может находиться в форме соли магния или координационного комплекса магния.
В некоторых вариантах осуществления магний представляет собой магниевую соль, например, но без ограничения, ацетат, соль ТФУК или формиат. В некоторых вариантах осуществления магниевая соль содержит анион (−) (например, но без ограничения, анион аминокислоты, Cl−, F−, Br−, O2−, CO3 2−, HCO3 −, OH−, NO3 −, PO4 3−, SO4 2−, CH3COO−, HCOO−, C2O4 2− и CN−), связанный ионной связью с Mg2+.
В некоторых вариантах осуществления магний находится в форме неорганической соли магния. В некоторых вариантах осуществления магний представляет собой оксид магния. В некоторых вариантах оксид магния присутствует в количестве не больше чем 0,25% масс. от массы композиции (например, корма для домашних животных или диетической добавки), предоставляемой животному. В некоторых вариантах осуществления оксид магния присутствует в количестве не больше чем 0,22% масс. от массы композиции. В некоторых вариантах оксид магния находится в количестве не больше чем 0,2% масс. от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления магний находится в форме органической соли магния.
В некоторых вариантах осуществления магниевое соединение представляет собой координационный комплекс магния. В некоторых вариантах осуществления координационный комплекс магния представляет собой хлорофилл. В некоторых вариантах осуществления соединение магния представляет собой хлорофилл a, хлорофилл b, хлорофилл c1, хлорофилл c2, хлорофилл d, хлорофилл f или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления магний можно скармливать животному трижды каждый день, дважды в день, один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, раз в три недели или раз в месяц. В некоторых вариантах осуществления магний можно давать животному один или несколько раз в день. Например, но не в порядке ограничения, магний можно вводить один раз, два раза, три, четыре, пять или больше раз в день. В некоторых вариантах осуществления магний можно давать животному постоянно, например, когда животное держат на постоянно доступном запасе кормовой композиции для домашних животных, содержащей магний.
4. ГОТОВЫЕ ПРОДУКТЫ
В некоторых неограничивающих вариантах осуществления раскрытый в настоящее время объект изобретения предлагает продукты, подходящие для лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). В некоторых вариантах осуществления продукт представляет собой кормовую композицию для домашних животных. В некоторых вариантах осуществления кормовая композиция для домашних животных содержит эффективное количество магния. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных может находиться в форме соли магния или координационного комплекса магния. В некоторых вариантах осуществления магний находится в любой из форм, описанных в разделе 3 подробного описания.
В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 10 до 1000 мг/ккал. Например, но не порядке ограничения, магний может находиться в количестве приблизительно от 10 до 100 мг/ккал, приблизительно от 20 до 100 мг/ккал, приблизительно от 10 до 200 мг/ккал, приблизительно от 20 до 200 мг/ккал, приблизительно от 50 до 100 мг/ккал, приблизительно от 50 до 200 мг/ккал, приблизительно от 50 до 300 мг/ккал, приблизительно от 100 до 200 мг/ккал, приблизительно от 100 до 300 мг/ккал, приблизительно от 100 до 400 мг/ккал, приблизительно от 100 до 500 мг/ккал, приблизительно от 200 до 500 мг/ккал, приблизительно от 300 до 500 мг/ккал, приблизительно от 200 до 600 мг/ккал, приблизительно от 200 до 700 мг/ккал, приблизительно от 200 до 800 мг/ккал, приблизительно от 300 до 600 мг/ккал, приблизительно от 300 до 700 мг/ккал, приблизительно от 300 до 800 мг/ккал, приблизительно от 400 до 600 мг/ккал, приблизительно от 400 до 700 мг/ккал, приблизительно от 400 до 800 мг/ккал или приблизительно от 500 до 800 мг/ккал. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 200 до 500 мг/ккал, например, приблизительно 300 мг/ккал. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 50 до 200 мг/ккал, например, приблизительно в количестве 100 мг/ккал.
В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 10 до 1000 мг на суточную порцию или стандартную дозу. Например, но не в порядке ограничения, магний может находиться в количестве приблизительно от 10 до 500 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 10 до 400 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 10 до 300 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 10 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 20 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 30 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 40 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 50 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 50 до 150 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 50 до 140 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 50 до 130 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 50 до 120 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 500 до 110 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 50 до 100 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 10 до 50 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 100 до 150 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 150 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 100 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 100 до 300 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 100 до 400 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 100 до 500 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 200 до 500 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 300 до 500 мг на суточную порцию или стандартную дозу, приблизительно от 200 до 800 мг на суточную порцию или стандартную дозу или приблизительно от 500 до 1000 мг на суточную порцию или стандартную дозу. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 20 до 200 мг на суточную порцию или стандартную дозу, например, приблизительно 100 мг на суточную порцию или стандартную дозу. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 50 до 100 мг на суточную порцию или стандартную дозу, например, приблизительно 75 мг на суточную порцию или стандартную дозу. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 60 до 90 мг на суточную порцию или стандартную дозу.
В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве приблизительно от 0,001 до 10% масс. от массы кормовой композиции для домашних животных. Например, но не в порядке ограничения, магний может находиться в количестве приблизительно от 0,001 до 0,01% масс. от массы композиции, приблизительно от 0,01 до 0,1% масс., приблизительно от 0,1 до 1% масс., приблизительно от 1 до 10% масс., приблизительно от 0,01 до 0,5% масс., приблизительно от 0,01 до 0,25% масс., приблизительно от 0,01 до 0,2% масс., приблизительно от 0,01 до 0,15% масс., приблизительно от 0,01 до 0,1% масс., приблизительно от 0,01 до 0,05% масс., приблизительно от 0,1 до 0,15% масс., приблизительно от 0,1 до 0,2% масс., приблизительно от 0,1 до 0,25% масс., приблизительно от 0,1 до 0,5% масс., приблизительно от 0,5 до 1% масс., приблизительно от 0,1 до 2% масс., приблизительно от 0,1 до 5% масс., приблизительно от 0,1 до 10% масс., приблизительно от 2 до 10% масс. и приблизительно от 5 до 10% масс. от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве не больше чем приблизительно 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве не больше чем приблизительно 0,2% масс. В некоторых вариантах осуществления магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве не больше чем приблизительно 0,15% масс. В некоторых вариантах магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве не больше чем приблизительно 0,1% масс. В некоторых вариантах магний в кормовой композиции для домашних животных находится в количестве не больше чем приблизительно 0,05% масс.
В некоторых вариантах осуществления кормовую композицию для домашних животных по раскрытому в настоящее время объекту изобретения можно давать животному трижды каждый день, дважды каждый день, один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждый месяц. В некоторых вариантах осуществления кормовую композицию для домашних животных можно давать животному один раз или несколько раз в день. Например, но не в порядке ограничения, кормовая композиция для домашних животных может быть введена один, два, три, четыре, пять или больше раз в день. В некоторых вариантах осуществления кормовую композицию для домашних животных можно давать животному постоянно, например, когда животное поддерживается на постоянно доступном запасе кормовой композиции для домашних животных.
В некоторых вариантах осуществления рецептура раскрытого в настоящее время объекта изобретения может также содержать дополнительный активный агент. Неограничивающие примеры дополнительных активных агентов, которые могут присутствовать в рецептуре раскрытого в настоящее время объекта изобретения, включают питательное вещество (например, аминокислоты, белки, жирные кислоты, карбогидраты, сахара, нуклеиновые кислоты, нуклеотиды, витамины, минералы и др.), антиангиогенное средство, стероид, ингибитор mTOR (например, эверолимус), бета–блокатор (например, пропранолол) и/или средство, которое снижает кровяное давление.
В некоторых вариантах осуществления кормовая композиция для домашних животных может также содержать добавки, известные в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления такие добавки присутствуют в количествах, которые не ухудшают цель и эффект, обеспечиваемые раскрытым в настоящее время объектом изобретения. Примеры предполагаемых добавок включают, но без ограничения, вещества, которые функционально полезны для улучшения почечной функции, вещества со стабилизирующим эффектом, органолептические вещества, технологические добавки, вещества, которые усиливают поедаемость, красящие вещества и вещества, которые обеспечивают питательные преимущества. В некоторых вариантах осуществления стабилизирующие вещества включают, но без ограничения, вещества, которые, как правило, увеличивают срок годности композиции. В некоторых вариантах осуществления такие вещества включают, но без ограничения, консерванты, синергисты и секвестранты, консервирующие газы, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, желирующие агенты и увлажнители. В некоторых вариантах осуществления эмульгаторы и/или загустители включают, например, желатин, простые эфиры целлюлозы, крахмал, сложные эфиры крахмала, простые эфиры крахмала и модифицированные крахмалы.
В некоторых вариантах осуществления добавки для окрашивания, поедаемости и питательных целей включают, например, красители; оксид железа, хлорид натрия, цитрат калия, хлорид калия и другие пищевые соли; витамины; минералы; и вкусо–ароматические добавки. Количество таких добавок в композиции, как правило, составляет приблизительно до 5% (сухой основы композиции).
В некоторых вариантах осуществления кормовая композиция для домашних животных представляет собой биологически активную добавку. В некоторых вариантах осуществления биологически активные добавки включают, например, корм, используемый с другим кормом для улучшения питательного баланса или эффективности в целом. В некоторых вариантах осуществления биологически активные добавки включают композиции, которые вводят в неразбавленном виде в качестве добавки к другим кормам, обеспечивают свободу выбора с другими частями рациона животного, которые доступны отдельно, или которые разбавляют и смешивают с обычным кормом животного для получения полноценного корма. AAFCO, например, предлагает обсуждение добавок в публикации the American Feed Control Officials, Incorp. Official Publication, p. 220 (2003). Добавки могут находиться в различных формах, включая, например, порошки, жидкости, сиропы, пилюли, капсулированные композиции и др.
В некоторых вариантах осуществления кормовая композиция для домашних животных является лакомством. В некоторых вариантах осуществления лакомства включают, например, композиции, которые побуждают животное есть не во время приема пищи. В некоторых вариантах осуществления кормовая композиция для домашних животных представляет собой лакомство для собак, например, жевательные кости. Лакомства могут быть питательными, где композиция содержит одно или несколько питательных веществ, и могут, например, иметь состав, описанный выше для корма. Непитательные лакомства охватывают любые другие нетоксичные лакомства.
В некоторых вариантах осуществления магний по раскрытому в настоящее время объекту изобретения может быть введен в композицию во время переработки рецептуры, например, при проведении смешения и/или после смешения других компонентов композиции. Распределение этих компонентов в композиции может быть выполнено обычными средствами.
В некоторых вариантах осуществления кормовые композиции для домашних животных по раскрытому в настоящее время объекту изобретения могут быть получены в законсервированной или влажной форме с использованием обычных способов получения корма для домашних животных. В некоторых вариантах осуществления измельченные белковые ткани животного (например, млекопитающего, птицы и/или рыбы) смешивают с другими ингредиентами, включающими рыбий жир, злаковые зерна, другие сбалансированные по питательным веществам ингредиенты, специальные добавки (например, витаминные и минеральные смеси, неорганические соли, целлюлозу и свекловичный жом, объемообразующие агенты и т.п.), и также добавляют воду в количестве, достаточном для переработки. Эти ингредиенты смешивают в емкости, приемлемой для нагревания, пока компоненты смешивают. Нагревание смеси может быть выполнено с использованием любого подходящего метода, такого как, например, прямое впрыскивание пара или с использованием емкости, снабженной теплообменником. После добавления последнего ингредиента смесь нагревают до температуры в интервале приблизительно от 50 до 212°F (122–414°С). Температуры за пределами этого интервала допустимы, но могут быть промышленно непрактичными без применения других технологических добавок. При нагревании до подходящей температуры материал, как правило, будет находиться в форме густой жидкости. Густой жидкостью заполняют консервные банки. Накладывают крышку и герметично закрывают контейнер. Затем закрытую консервную банку помещают в обычное оборудование для стерилизации содержимого. Как правило, стерилизация может быть выполнена при температурах больше чем приблизительно 230°F (446°С) в течение соответствующего времени, которое зависит, например, от используемой температуры и композиции.
В некоторых вариантах осуществления кормовые композиции для домашних животных по раскрытому в настоящее время объекту изобретения могут быть приготовлены в сухой форме с использованием обычных способов. В некоторых вариантах осуществления сухие ингредиенты, включающие, например, источники животного белка, источники растительного белка, зерно и т.д., измельчают и смешивают вместе. В некоторых вариантах осуществления затем добавляют смоченные или жидкие ингредиенты, включающие жиры, масла, источники животного белка, воду и т.д., и смешивают с сухой смесью. В некоторых вариантах осуществления смесь затем перерабатывают в сухой корм или аналогичные сухие кусочки. В некоторых вариантах осуществления кормовая композиция для домашних животных представляет собой сухой корм. В некоторых вариантах осуществления сухой корм получают с использованием экструзионного способа, в котором смесь сухих и влажных ингредиентов подвергают механической обработке при высоком давлении и высокой температуре, принудительно пропускают через небольшие отверстия и разрезают на гранулы сухого корма с помощью вращающегося ножа. В некоторых вариантах осуществления влажные гранулы сухого корма затем сушат и необязательно покрывают одним или несколькими локальными покрытиями, которые могут включать, например, отдушки, жиры, масла, порошки и т.п. В некоторых вариантах осуществления гранулы сухого корма также могут быть изготовлены из теста с использованием процесса выпечки, а не экструзии, когда тесто помещают в форму перед обработкой сухим жаром.
В некоторых вариантах осуществления лакомства по раскрытому в настоящее время объекту изобретения могут быть получены, например, с помощью процессов экструзии или выпечки аналогично экструзии и выпечке, описанным выше для сухого корма.
Примеры
Раскрытый в настоящее время объект изобретения можно лучше понять со ссылкой на приведенные ниже примеры, которые представлены в качестве примера изобретения, но не в порядке ограничения.
Ниже перечислены используемые сокращения:
ХБП (CKD) – хроническая болезнь почек
ХБП–МКН (CKD–MBD) – Синдром минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек
ФЭ (FE) – фракционная экскреция
ФРФ–23 (FGF–23) – фактор роста фибробластов 23
HCO3 – венозная концентрация бикарбоната
ОР (HR) – отношение рисков
IRIS – Международное общество изучения заболеваний почек (International Renal Interest Society)
ОШ (OR) – отношение шансов
ПТГ (PTH) – паратиреоидный гормон
СКД (SBP) – систолическое кровяное давление
ОПМ (USG) – относительная плотность мочи
Пример 1: Общий магний представляет собой прогностический фактор времени выживания у кошек с хронической болезнью почек
Гипомагниемию ассоциируют с пониженным временем выживания у людей с хронической болезнью почек (ХБП). Известно немного о прогностическом значении магния при кошачьей ХБП. Целью данного исследования является оценка того, связана ли общая концентрация магния в плазме при диагнозе ХБП со временем выживания у кошек. Также изучено влияние концентрации фактора роста фибробластов 23 (ФРФ–23) с учетом недавних данных, подтверждающих, что она является важным прогностическим фактором при кошачьей ХБП.
Концентрации общего магния (tMg) измеряют на хранящихся образцах гепаринизированной плазмы, полученных у кошек с диагнозом азотемической ХБП. Клинические данные представлены в виде медианы [25–й, 75–й процентиль]. Кошек распределяют по квартилям (MgQ1–4) на основании tMg и проводят сравнение начального уровня переменных между группами с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Две многовариантные регрессионные модели Кокса используют для оценки полезности tMg в плазме при диагнозе азотемической ХБП в качестве прогностического фактора времени выживания (смертность по всем причинам): модель 1, включающая возраст, плазменный креатинин, фосфат, интактный паратиреоидный гормон, альбумин, tMg и диагноз гипертензии, в качестве категориальных переменных, и объем осажденных клеток (ООК (PCV)) в качестве непрерывной переменной; и модель 2, включающая ФРФ–23 в качестве категориальной переменной, помимо переменных, включенных в модель 1.
Сто шестьдесят (160) кошек на стадии 2 (n=110) и стадии 3 (n=50) ХБП по категории IRIS включают в это ретроспективное обсервационное когортное исследование. Медианный tMg в исследовании равен 2,04 [1,85, 2,24] мг/дл, интервал 1,29–2,90 мг/дл. Кошки в квартили MgQ1 имеют значительно более высокую концентрацию ФРФ–23 (2008,7 [762,1, 8194,4] пг/мл) по сравнению со всеми тремя верхними квартилями, которые не сильно отличаются друг от друга (MgQ2: 895,3 [455,0, 1948,2]; MgQ3: 493,9 [344,2, 2035,5]; MgQ4: 477,8 [316,9, 975,7] пг/мл, P<0,001). Кошки в MgQ1 и MgQ3 отличаются по возрасту (Q1: 16,4 [14,1, 18,7]; Q3: 13,4 [12,0, 15,9] лет, P=0,022) и по концентрации фосфата (Q1: 5,15 [3,89, 6,54]; Q3: 4,09 [3,50, 5,05] мг/дл, P=0,013). Концентрация креатинина отличается только между MgQ3 и MgQ4 (MgQ3: 2,37 [2,14, 2,68]; MgQ4: 2,68 [2,38, 3,30] мг/дл, P=0,029). В регрессионной модели Кокса 1 выживаемость позитивно связана с ООК (P<0,001) и отрицательно связана с возрастом (P<0,001), креатинином (P=0,003), tMg (P=0,007) и диагнозом гипертензии (P=0,046). Кошки в MgQ2 имеют повышенный риск смерти в сравнении как с MgQ1 (отношение рисков (ОР (HR)): 0,434, P=0,003), так и MgQ4 (ОР: 0,433, P=0,002). В модели 2 выживаемость положительно связана с ООК (P<0,001) и отрицательно связана с возрастом (P<0,001), ФРФ–23 (P=0,004), гипертензией (P=0,014) и tMg (P=0,036). Кошки в MgQ2 имеет значительно сниженный риск смертности по сравнению с MgQ4 (ОР: 0,452, P=0,005), но не по сравнению с MgQ1 (ОР: 0,622, P=0,126).
В заключение, более высокая плазменная концентрация магния при диагнозе ХБП связана с повышенным риском смертности по всем причинам после учета влияния ФРФ–23. Промежуточные концентрации магния улучшают выживаемость. Кошки, отличающиеся низкой концентрацией магния, находятся при повышенном риске смертности по всем причинам (модель 1), но этот повышенный риск, по–видимому, связан с более высокими концентрациями ФРФ–23 по сравнению с квартилями с более высоким магнием (модель 2). Необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить, является ли магний модифицируемым фактором риска и может ли зависимость между концентрациями магния и ФРФ–23 привести к разработке новых стратегий контроля кошачьей ХБП.
Пример 2: Преимущества перорального восполняющего введения магния при контроле синдрома минерально–костных нарушений (МКН) при хронической болезни почек (ХБП) у кошек
Данные ретроспективного исследования среди 160 кошек с хронической болезнью почек (ХБП) показывают, что концентрации магния в плазме связаны с выживаемостью. Как низкие, так и высокие концентрации магния при диагнозе ХБП имеют более высокие отношения рисков, чем нормальные концентрации в одновариантном регрессионном анализе Кокса. Однако, хотя высокие уровни магния остаются независимо связанными с пониженным временем выживаемости, повышенный риск смерти в группе с низким магнием оказывается связан со значительно более высокими концентрациями фактора роста фибробластов 23 (ФРФ–23) в этой группе (ФИГ. 1), так что ФРФ–23, а не низкий сывороточный магний, остается в многовариантной модели. Линейная регрессия показывает, что общий магний представляет собой независимый прогностический фактор концентрации ФРФ–23. Проспективные исследования необходимы, чтобы изучить, может ли восполняющее введение магния снизить уровни ФРФ–23 и улучшить время выживания у кошек с низкими концентрациями магния при диагнозе ХБП. Таким образом, проводят исследование, чтобы определить, снижает ли пероральное восполняющее введение магния сывороточный ФРФ–23, что может быть новым подходом для контроля минерально–костного нарушения у кошачьих пациентов с ХБП.
Цели исследования
Основная цель состоит в том, чтобы определить, снижает ли пероральное восполняющее введение магния кошкам с диагнозом азотемической ХБП и сопутствующей низкой концентрацией магния в плазме концентрацию ФРФ–23 в плазме у таких животных.
Второй целью является 1) определение, улучшает ли магниевый статус пероральное восполняющее введение магния и до какой степени; 2) установление корреляций между восполняющим введением магния и изменениями других клинико–паталогических переменных (фосфат, ионизированный кальций, ПТГ, кальцитриол, калий, систолическое давление крови); и 3) оценка возникновения возможных побочных эффектов восполняющего введения магния (то есть, гипермагниемия, струвитная мочекаменная болезнь, диарея).
Протокол исследования
Регистрация
Для клинических исследований отбирают кошек с азотемической ХБП и гипомагниемией. Скрининговая предварительная проверка включает: 1) биохимию плазмы (в том числе общий тироксин и общий магний), гематокрит и общий белок; 2) анализ мочи; 3) измерение систолического кровяного давления; и 4) измерение ФРФ–23 и ПТГ в плазме.
Критериями включения являются: 1) диагноз стабильной азотемической ХБП на стадии 2 или 3 по IRIS; 2) концентрация общего магния в плазме <0,80 ммоль/л; и 3) стабильная диета в течение последних 2 месяцев (во время исследования изменение диеты не допускается).
Критериями исключения являются: 1) гипертиреоз (концентрация общего тироксина <40 нмоль/л); 2) диагноз гипертензии; 3) кристаллы струвита, идентифицированные при анализе мочи (если моча концентрирована, то это является обычным для наблюдаемых кристаллов струвита; исключение применяют только при наличии большого количества кристаллов); 4) воспалительное заболевание нижнего отдела мочевыводящих путей у кошек (FLUTD) в течение последнего года; или 5) применение желудочно–кишечных фосфатных связующих.
Лечение
С согласия владельца кошкам проводят пероральное восполняющее введение магния, состоящее из 63,6–90,1 мг элементарного магния в день, с кормом предпочтительно в виде глицината магния.
В частности, диету для кошек дополняют 100 мг глицината магния (Mg Glycinate) на килограмм массы тела, что эквивалентно 14,1 мг Mg/кг. Например, кошке весом 5 кг требуется около 200 ккал в день, она должна потреблять 70 мг/1000 ккал в день. Магниевую добавку добавляют при имеющемся в наличии магнии в корме для кошек, что приводит к интервалу 260–330 мг Mg/1000 ккал в рационе кошек.
Последующее врачебное наблюдение
Оценку проводят через 4–6 недель перорального восполняющего введения магния. Во время такого визита измеряют систолическое кровяное давление и получают образцы крови и мочи. Участие в исследовании прерывают, если 1) кошка отказывается принимать восполняющее введение магния; 2) кошка отказывается есть почечную диету, когда восполняют магний, так что почечная диета составляет меньше чем 50% суточного источника калорий; 3) общая концентрация магния в плазме превышает 1,0 ммоль/л; 4) в осадке мочи замечены кристаллы магний–аммоний фосфата; 5) у кошки развивается диарея; 6) у кошки развивается сильное паталогическое состояние, отличное от азотемической ХБП, которое требует дополнительного лечения или гарантирует эвтаназию; 7) отмечены побочные эффекты, которые требуют прекращения питания, например, ионизированная гиперкальциемия с сопутствующими клиническими признаками; или 8) владелец не может принести кошку для последующих контрольных приемов.
Анализ
Влияние перорального восполняющего введения магния на магниевый и ФРФ–23 статус определяют по 1) изменению в плазме концентрации общего магния относительно начального уровня и 2) изменению в плазме концентрации ФРФ–23 относительно начального уровня.
Влияние перорального восполняющего введения магния на другие параметры, вовлеченные в кошачью ХБП, определяют по 1) изменению концентрации интактного ПТГ в плазме относительно начального уровня; 2) изменению концентрации кальцитриола в плазме относительно начального уровня; 3) изменению концентрации фосфата в плазме относительно начального уровня; 4) изменению в систолическом кровяном давлении относительно начального уровня; и 5) изменению концентрации калия в цельной крови относительно начального уровня.
Результаты
ФИГ. 1 иллюстрирует концентрации ФРФ–23 в плазме у кошек с азотемической ХБП на стадии 2–3 по классификации IRIS, распределенных по квартилям в зависимости от концентрации общего магния в плазме. Медианная концентрация общего магния составляет 0,84 [0,75, 0,92] ммоль/л. Кошки в квартили с самым низким магнием имеют значительное более высокую концентрацию ФРФ–23 (2008,7 [762,1, 8194,4] пг/мл) по сравнению со всеми тремя верхними квартилями, которые не сильно отличаются друг от друга (MgQ2: 895,3 [455,0, 1948,2]; MgQ3: 493,9 [344,2, 2035,5]; MgQ4: 477,8 [316,9, 975,7] пг/мл, P<0,005). Пунктирная линия означает верхнюю границу референтного интервала плазменного ФРФ–23 у гериатрических кошек (700 пг/мл). Ось Y на ФИГ. 1 находится на логарифмической шкале.
Влияние магниевой добавки на общий магний, ФРФ–23 и фосфат в образцах крови кошек с азотемической ХБП на стадии 2–3 по категории IRIS, показано на ФИГ. 2A–2C. ФИГ. 2A показывает общий сывороточный Mg до и после восполняющего введения у 4 кошек. ФИГ. 2B показывает сывороточный ФРФ–23 до и после восполняющего введения Mg. Восполняющее введение Mg связано с сильным снижением ФРФ–23 у 3 из 4 кошек. ФРФ–23 представляет собой маркер накопления сывороточного фосфора и снижение ФРФ–23 коррелирует со снижением прогрессирования почечного заболевания. ФИГ. 2C показывает сывороточный фосфат до и после восполняющего введения.
ФИГ. 3A–3I также показывают влияние магниевой добавки на общий магний (A), ФРФ–23 (B), креатинин (C), симметричный диметиларгинин (СДМА (SDMA)) (D), фосфат (E), систолическое давление крови (F), калий (G), кальций (H) и паратиреоидный гормон (ПТГ) (I) у кошек с азотемической ХБП на стадии 2–3 по IRIS.
Пример 3 – Результаты изучения прогностической важности общего магния в плазме в когорте кошек с азотемической хронической болезнью почек
В данном примере исследуют распространенность и факторы риска в случае магниевых нарушений у кошек с азотемической ХБП, взаимосвязь tMg в плазме с ФРФ–23 и другими клинико–паталогическими переменными и прогностическое значение магниевых нарушений для смертности по всем причинам и снижения функции почек в когорте кошек с азотемической ХБП.
Методы
Субъекты
Кошек идентифицируют по записям гериатрических клиник для кошек, которые проведены в двух службах общей практики в центре Лондона (People’s Dispensary for Sick Animals in Bow и Beaumont Sainsbury Animal Hospital in Camden). Принадлежащие клиенту кошки возрастом ≥9 лет посещали эти клиники для общей проверки здоровья, и кошек, у которых диагностирована азотемическая ХБП, выбирают для контроля их заболевания. Кошки, включенные в это исследование, составляют часть более широкой предназначенной для наблюдения группы, для которой получено согласие владельца и получено одобрение Комитета по этике и благосостоянию Королевского колледжа ветеринаров (Ethics and Welfare Committee of the Royal Veterinary College).
Группу из 120 практически здоровых кошек, наблюдавшихся в период с сентября 2001 г. по сентябрь 2013 г., выбирают для установления референтного интервала для tMg в плазме у пожилых кошек. Кошки считаются очевидно здоровыми, если не обнаружено значительных отклонений в анамнезе, при медицинском освидетельствовании или в анализах крови и мочи, а также, если не было назначено никаких лекарств. Для включения в исследование должен быть доступен сохраненный образец гепаринизированной плазмы для измерения tMg.
Когорту кошек, у которых диагностирована азотемическая ХБП между августом 1999 и июлем 2013, выбирают для изучения клинической значимости начального уровня плазменного tMg при кошачьей ХБП. Критериями для диагноза азотемической ХБП являются концентрация плазменного креатинина ≥2 мг/дл в сочетании с относительной плотностью мочи (ОПМ (USG)) <1,035, или концентрация плазменного креатинина ≥2 мг/дл на 2 последовательных случаях с интервалом 2–4 недели. Для включения в исследования данные по концентрации плазменного ФРФ–23 и сохраненный остаточный образец гепаринизированной плазмы для измерения tMg должны быть доступны от момента диагноза ХБП. Кошки с клиническими признаками гипертиреоза, концентрацией общего тироксина в плазме >40 нмоль/л, с терапевтическим лечением гипертиреоза, с сахарным диабетом или с лечением кортикостероидами исключают из анализа. Кошек, получавших бесилат амлодипина для лечения системной гипертензии, включают.
Сбор данных
Посещения клиники включают историю и общее медицинское освидетельствование, измерение систолического кровяного давления (СКД (SBP)) и забор крови и мочи. Данные по начальному уровню на дату диагноза азотемической ХБП получают из электронных записей клиники и включают возраст, породу, пол, массу тела, оценку состояния тела в баллах (ОСТ (BCS)), систолическое давление крови (СКД), концентрацию общего тироксина в плазме, ООК, рутинные параметры биохимии плазмы (концентрации общего белка, альбумина, глобулина, креатинина, натрия, калия, хлорида, фосфата и общего кальция), концентрацию ионизированного кальция, венозный бикарбонат (HCO3 –) и значения pH, концентрации кальцидиола, кальцитриола, ФРФ–23 и ПТГ в плазме, ОПМ, данные посева мочи, соотношение белок/креатинин в моче и значение фракционной экскреции (ФЭ (FE)) магния. Также фиксируют дату смерти и произошло ли прогрессирование азотемии (определено ниже). Аномальные или отсутствующие данные из электронных данных проверяют путем ознакомления с физическим состоянием пациента. Степень тяжести ХБП и фосфатный статус классифицируют в соответствии указаниями International Renal Interest Society (IRIS).88 Систолическое кровяное давление оценивают с использованием доплеровского метода89, и обратную офтальмоскопию проводят у всех кошек, у которых идентифицировано СКД>160 мм.рт.ст. Системную гипертензию определяют, как СКД>170 мм.рт.ст., по меньшей мере, на 2 случаях с интервалом 1–2 недели или однократное СКД>160 мм.рт.ст. одновременно с повреждением органа–мишени глаза.
Образцы крови получают посредством венопункции яремной вены и образцы мочи посредством цитоцентеза. Общий магний измеряют в остаточной гепаринизированной плазме, хранившейся при –80°C в лаборатории, которая также проводила рутинные биохимические анализы.90 ФРФ–23 и ПТГ измеряют в ЭДТА–плазме с использованием одобренных4,32 методов ELISA91 и имуннорадиометрического92 анализа, соответственно. Для измерения ФРФ–23 разбавляют с помощью нулевого стандарта для достижения чтения на стандартной кривой. Анализ ПТГ имеет предел обнаружения 5,2 пг/мл,31 и образцам с концентрацией ниже этого значения присваивают произвольную концентрацию ПТГ 2,6 пг/мл. Данные для ионизированного кальция, газов венозной крови и метаболитов витамина D доступны только для некоторых кошек. Концентрацию ионизированного кальция и газы крови измеряют в негепаринизированной цельной крови с использованием портативного анализатора93 непосредственно после венопункции. Метаболиты витамина D измеряют в независимой лаборатории.94 Анализ мочи включает амбулаторное измерение ОПМ с помощью рефрактометрии, анализ тест–полосками и микроскопическое исследования осадка мочи. Биохимию мочи проводят в коммерческой лаборатории. Значение фракционной экскреции определяют с использованием методики однократного забора образца.33
Статистический анализ
Статистический анализ проводят с использованием пакета программ для статистической обработки данных.95 Для все представленных анализов проводят двусторонние тесты проверки значимости с альфа–уровнем ≤0,05 определения статистической значимости. Непрерывные клинические данные представляют в виде среднего значения (СО (SD)) или в виде медианы [25–й, 75–й процентили] в зависимости от ситуации. Распределение численных переменных оценивают на нормальность с помощью теста Шпиро–Уилка и визуального изучения графиков Q–Q. Начальные характеристики между группами сравнивают с использованием или t–критерия для независимых выборок (2 группы), или однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с апостериорным сравнением Бонферрони (≥3 groups) для непрерывных переменных с нормальным распределением, или с использованием U–теста Манна–Уитни (2 группы) или критерия Краскела–Уоллиса, после чего следует U–тест Манна–Уитни с поправкой по методу Бонферрони (≥3 группы) для переменных со скошенным распределением. Пропорции сравнивают с использованием точного критерия Фишера.
Распространенность и факторы, связанные с магниевыми нарушениями
Кошек делят по категориям на 3 группы на основании нижней и верхней границ полученного референтного интервала для tMg в плазме у пожилых кошек, который рассчитан с использованием параметрического метода (то есть, среднее±2СО (SD)). Распространенность гипомагниемии и гипермагниемии при диагнозе азотемической ХБП рассчитывают с использованием этого референтного интервала, начальных характеристик среди сравниваемых 3 магниевых групп и бинарной логистической регрессии, проводимой для изучения факторов риска или для гипомагниемии или для гипермагниемии. Переменные, сильно связанные с этими условиями, вводят в многовариантную модель бинарной логистической регрессии. Окончательную модель получают путем обратного исключения вручную. Критерий адекватности модели оценивают с помощью теста Хосмера–Лемешоу. Результаты представляют в виде отношения шансов (ОШ (OR); 95% доверительный интервал (ДИ)(CI)).
Корреляция общего магния в плазме с ФРФ–23 в плазме и с другими клинико–паталогическими переменными
Проводят сравнение концентрации ФРФ–23 в плазме между гипомагниемическими, нормомагниемическими и гипермагниемическими кошками в пределах каждой стадии по категории IRIS, а также между кошками с tMg в плазме ниже и выше медианы (<2,04 мг/дл и ≥2,04 мг/дл) в нормофосфатемических и гиперфосфатемических подгруппах (на основании IRIS мишеней для плазменного фосфата для каждой стадии) кошек на стадии 2 и 3 по IRIS.
Рассчитывают коэффициент корреляции Пирсона (r) для оценки связи между tMg в плазме и логарифмически преобразованной концентрацией ФРФ–23 (натуральный логарифм [ln]). Проводят частичную корреляцию, чтобы измерить степень связанности между этими двумя переменными, с удаленными затрудняющими интерпретацию эффектами ln[креатинин] и ln[фосфат], оба известных прогностических фактора ФРФ–23 в плазме.4
Строят одновариантные обобщенные линейные модели, скорректированные для стадии IRIS, чтобы изучить, какие переменные связаны с плазменным tMg как непрерывной переменной. Возраст, массу, ООК, плазменный альбумин, натрий, калий, хлорид, общий кальций, концентрации ln[ФРФ–23], ln[ПТГ], ln[креатинин], ln[фосфат] и ln[UPC] оценивают в качестве ковариант. Стадию IRIS и статус гипертензии вводят в качестве фиксированных факторов. Коварианты, связанные с плазменным tMg с альфа–уровнем <0,10, оценивают на статистическое взаимодействие со стадией IRIS и вводят в многовариантную модель линейной регрессии, включающую любые эффекты значимого взаимодействия. Окончательную модель регрессии получают путем обратного исключения. Допущения нормальности и линейной зависимости между переменными проверяют путем визуального изучения гистограмм остатков и диаграмм разброса данных остатков относительно подобранных значений. Результаты записывают в виде коэффициента регрессии (β; 95% ДИ).
Корреляция общего магния в плазме с выживаемостью
Чтобы оценить, связан ли плазменный tMg с выживаемостью, в анализ выживаемости включают всех зарегистрированных кошек, для которых данные диагноза азотемической ХБП определены в виде начального уровня, смертность по всем причинам является рассматриваемым событием и цензурирование выполнено для кошек, которые утрачены для последующего медицинского наблюдения или которые были еще живы на 1ое июля 2016 г. Кошек, потерянных для последующего наблюдения, цензурируют по последней дате, когда они были живы. Кривую Каплана–Мейера нормомагниемической группы сравнивают с кривыми Каплана–Мейера гипомагниемических и гипермагниемических кошек с использованием логарифмического рангового критерия, и отношения рисков (ОР) рассчитывают с помощью одновариантной инвариантной по времени модели пропорциональных рисков Кокса. Чтобы скорректировать возможные искажающие факторы, проведена оценка связей с выживаемостью следующих начальных переменных с помощью одновариантного регрессионного анализа Кокса: концентрации в плазме tMg, креатинина, фосфата, общего кальция, натрия, хлорида, калия, альбумина, ФРФ–23 и ПТГ, возраст, ООК, масса тела, ОСТ, статус гипертензии, ОПМ и UPC (отношение белок/креатинин в моче). Плазменный ПТГ логарифмически преобразовывают из–за его сильно скошенного распределения. Непрерывные переменные делят на категории, если не выполнено предположение пропорциональных рисков, оцениваемых путем изучения кривых Каплана–Мейера и оценки статистического взаимодействия каждой переменной со временем. Деление на группы основано на клинически значимых пределах, если это возможно (плазменный tMg, статус гипертензии, ОСТ), или тертилях (фосфат, ФРФ–23, натрий, ОПМ, вес). Никакой подстановки пропущенных данных не проводят. Переменные, связанные с выживаемость с альфа–уровнем <0,10, оценивают с точки зрения взаимодействия с магниевым статусом, и в последствии вводят в многовариантный анализ с помощью любого статистически значимого эффекта взаимодействия (P<0,05). Окончательную многовариантную модель получают путем обратного исключения вручную. Общее соответствие модели Кокса проверяют с помощью визуального изучения графика остатков Кокса–Снелла. Результаты представлены в виде ОР (95% ДИ).
Учитывая нелинейную зависимость с коэффициентами смертности, плазменный tMg проверяют в качестве категориальной переменной, разделенной на нижнюю и верхнюю границы полученного референтного интервала в основном анализе. Чтобы исследовать влияние на выживаемость плазменного tMg на числовой шкале, проводят субанализ. Кошек делят с помощью медианного расщепления tMg, и вместо введения в виде категориальной переменной tMg вводят в полностью скорректированную модель Кокса в виде непрерывной переменной.
Кроме того, изучают предустановленное взаимодействие между концентрацией магния в плазме и фосфатным статусом в корреляции со смертностью по всем причинам. Кошек на стадии 2 и 3 ХБП по IRIS делят, исходя из фосфатного статуса, в соответствии с рекомендациями IRIS по контрольным показателям фосфата96 и путем медианного расщепления плазменного tMg. Это приводит к следующим 4 категориям: нормофосфатемическая–(более низкий магний) (NP–LM: IRIS нормофосфатемическая; магний в плазме <2,04 мг/дл), нормофосфатемическая–(более высокий магний) (NP–HM: IRIS нормофосфатемические; магний в плазме ≥2,04 мг/дл), гиперфосфатемическая–(более низкий магний) (HP–LM: IRIS гиперфосфатемическая; магний в плазме <2,04 мг/дл), и гиперфосфатемическая–(более высокий магний) (HP–HM: IRIS гиперфосфатемическая; магний в плазме ≥2,04 мг/дл). Статистическое взаимодействие между магнием и фосфатом в отношении выживаемости изучают путем сравнения рисков 4 фосфат–магниевых групп с использованием одновариантной регрессии Кокса. Группу NP–HM выбирают в качестве объединенной эталонной категории отсутствия воздействия для расчета относительного избыточного риска из–за взаимодействия (RERI, то есть, разницы между ожидаемым риском и наблюдаемым риском) группы HP–LM.34,97
Корреляция общего магния в плазме с прогрессированием ХБП
Связан ли магниевый статус с прогрессированием ХБП оценивают с использованием бинарной логистической регрессии. Кошек делят на 2 группы: группа прогрессирующей ХБП, которая показывает увеличение >25% концентрации креатинина в плазме в пределах первых 12 месяцев диагноза, и группа стабильной ХБП, которая не показывает увеличения. Только стабильных кошек с последующим наблюдением ≥12 месяцев включают в этот анализ. Магниевый статус, плазменный креатинин, фосфат, общий кальций, калий, альбумин, ln[ФРФ–23] и ln[ПТГ], возраст, ООК, массу тела, ОСТ, статус гипертензии, ОПМ и UPC включают в одновариантную бинарную логистическую регрессию. Переменные, связанные с прогрессированием болезни с альфа–уровнем <0,10 в одновариантном анализе, вносят в многовариантную регрессию. Окончательную модель получают путем обратного исключения вручную. Критерий адекватности оценивают с помощью теста Хосмера–Лемешоу. Результаты представлены в виде ОШ (OR) (95% ДИ). Предустановленное взаимодействие между концентрацией магния в плазме и фосфатным статусом в корреляции с прогрессированием ХБП изучают путем сравнения ОШ 4 фосфат–магниевых групп (определенных выше) с использованием одновариантной логистической регрессии.
Результаты
Для изучения корреляций между концентрацией общего магния в плазме с плазменным ФРФ–23, смертностью по всем причинам и прогрессированием болезни у кошки с азотемической ХБП проанализированы записи 174 принадлежащих клиенту кошек на 2–4 стадии ХБП по категории IRIS. Возможные корреляции начальной концентрации магния в плазме с концентрацией ФРФ–23 и рисками смерти и развитие болезни исследуют с использованием, соответственно, линейной, Кокса и логистической регрессии у когорты кошек с азотемической ХБП из учреждения общей практики (1999–2013). Результаты указывают на то, что концентрация общего магния в плазме (референтный интервал 1,73–2,57 мг/дл) находится в обратной связи с плазменным ФРФ–23 при контролировании концентрации креатинина в плазме (коэффициент частной корреляции –0,50; P<0,001). Гипомагниемию наблюдают у 12% (20/174) кошек, и она независимо связана с повышенным риском смерти (скорректированное отношение рисков 2,40; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,18–4,86; P=0,016). Нескорректированные корреляции гипермагниемии (показатель распространения 6%; 11/174 кошек) с выживаемостью (отношение рисков 2,88; 95% ДИ 1,54–5,38; P=0,001) и гипомагниемии с прогрессированием ХБП (отношение шансов 17,68; 95% ДИ 2,04–153,59; P=0,009) теряют значимость при многовариантном анализе.
Определение 95% референтного интервала для концентрация общего магния в плазме у пожилых кошек
Эталонная популяция состоит из 53 котов и 67 кошек с 1 некастрированным самцом и 1 нестерилизованной кошкой. Кошки следующих пород: домашняя короткошерстная (n=97), домашняя длинношерстная (n=12), бирманская (n=4), по 2 каждой из персидской, британской короткошерстной и русской голубой и 1 британская голубая. Дополнительные характеристики можно найти в таблице 1. Распределение плазменного tMg, как определено, является распределением по Гауссу со средней концентрацией 2,15 (СО 0,209) мг/дл, приводящее к 95% референтному интервалу 1,73–2,57 мг/дл (0,71–1,06 ммоль/л).
Таблица 1: Характеристики 120 практически здоровых кошек возрастом ≥9 лет, от которых получают референтный интервал для концентрации общего магния в плазме
| Переменная (референтный интервал) |
Медиана [25й, 75й процентиль] |
n |
| Возраст (лет) | 12,4 [11,1, 14,0] | 120 |
| Масса (кг) | 4,51 [3,81, 5,20] | 120 |
| Креатинин (0,23–2,00 мг/дл) | 1,45 [1,32, 1,65] | 120 |
| ОПМ (≥1,035) | 1,048 [1,040, 1,058] | 80 |
| Фосфат (2,79–6,81 мг/дл) | 3,85 [3,28, 4,30] | 120 |
| Общий кальций (8,2–11,8 мг/дл) | 9,8 [9,4, 10,2] | 120 |
| Общий белок (6,0–8,0 г/дл) | 7,7 [7,3, 8,0] | 120 |
| Альбумин (2,5–4,5 г/дл) | 3,3 [3,0, 3,4] | 120 |
| ООК (30–45%) | 38 [35, 41] | 120 |
| Натрий (145–157 мэкв/л) | 152 [152, 154] | 120 |
| Калий (3,5–5,5 мэкв/л) | 3,9 [3,7, 4,2] | 120 |
| Хлорид (100–124 мэкв/л) | 119 [117, 121] | 120 |
| СКД (<160 мм.рт.ст.) | 136 [120, 150] | 120 |
ОПМ (USG) – относительная плотность мочи; ООК (PCV) – объем осажденных клеток; СКД (SBP) – систолическое кровяное давление.
Общий магний в плазме у кошек с азотемической ХБП
Всего у 517 кошек между августом 1999 и июлем 2013 диагностируют азотемическую ХБП, из которых 96 кошек было исключено по следующим причинам: сопутствующий гипертиреоз (n=79), нет соответствия критериям исследования для диагноза ХБП (n=16) или введение преднизолона (n=1). Из 421 отвечающих требованиям кошек 88 кошек не имеют остаточного образца плазмы для измерения tMg, у 157 кошек не хватает начальной информации о концентрации ФРФ–23 в плазме и 2 образца сильно гемолизированы. Таким образом, 174 кошки включают в данное исследование, некоторые из которых были включены в предыдущие исследования.5,8 Никаких значительных различий не наблюдается между начальными характеристиками 174 включенных кошек и 247 отвечающих требованиям кошек, которые исключены из анализа из–за отсутствия остаточного образца плазмы или измерения плазменного ФРФ–23 (данные не показаны).
Исследуемая выборка состоит из 88 самок, из которых 1 не стерилизована, и 86 самцов, из которых 3 не кастрированы. Домашняя короткошерстная является самой распространенной породой (n=127), за ней идет домашняя длинношерстная (n=20), персидская (n=10), бирманская (n=7), британская короткошерстная (n=2), сиамская (n=2), и по 1 каждой из числа абиссинской, американской короткошерстной, шиншиллы, оцикета, русской голубой и тиффани. Согласно системе стадирования Международного общества изучения заболеваний почек (IRIS) у 114 кошек была стадия 2, у 50 кошек стадия 3 и у 10 кошек стадия 4 ХБП. Исследуемая выборка старше, чем группа кошек, от которых был получен референтный интервал для плазменного tMg (среднее значение 14,4 лет, СО 3,2 относительно 12,7 лет, СО 2,2, соответственно).
Распространенность и факторы, связанные с нарушениями магниевого статуса
Медиана плазменного tMg исследуемой выборки равна 2,07 [1,87, 2,26] мг/дл (интервал 1,29–5,79). Двенадцать из 174 кошек имеют диагноз гипомагниемии (коэффициент распространения 12%; 95% ДИ 7–17) и 11 кошек диагноз гипермагниемии (коэффициент распространения 6%; 95% ДИ 3–10). Гипермагниемию наблюдают преимущественно у кошек с 4 стадией по IRIS (ФИГ. 4). Начальные характеристики кошек с гипомагниемией, нормомагниемией и гипермагниемией показаны в таблице 2.
Факторы риска, связанные с нарушениями магниевого статуса, можно найти в таблице 3. Многовариантная регрессия показывает, что более высокий плазменный ln[ФРФ–23] (ОШ 2,07; 95% ДИ 1,48–2,90; P<0,001) и диагноз системной гипертензии (ОШ 4,24; 95% ДИ 1,41–12,78; P=0,010) независимо связаны с гипомагниемией у кошек с ХБП (Nagelkerke R2, 0,30). Медианный плазменный tMg подгруппы кошек с системной гипертензией равен 1,97 [1,69, 2,14] мг/дл по сравнению с 2,09 [1,90, 2,29] мг/дл у нормотензивной группы (P=0,004). Многовариантный анализ не проводят в случае гипермагниемии из–за относительно низкого числа гипермагниемических случаев.
Таблица 2: Характеристики кошек с азотемической ХБП, распределенных по группам в соответствии с магниевым статусом
|
Переменная
(референтный интервал) |
Гипомагниемические
(n=20) |
Нормомагниемические
(n=143) |
Гипермагниемические
(n=11) |
|||
| Общий магний (1,73–2,57 мг/дл) |
1,57 [1,41, 1,66] | 20 | 2,07 [1,92, 2,24] | 143 | 2,87 [2,70, 3,60] | 11 |
| Возраст (года) | 16,6 [15,0, 18,2]a | 19 | 14,8 [12,0, 16,2] | 130 | 12,0 [9,8, 15,0]b | 11 |
| Вес (кг) | 2,98 [2,51, 3,56]a | 19 | 3,92 [3,14, 4,61]b | 142 | 3,63 [3,25, 4,20] | 9 |
| ОСТ (BCS) (1–9) | 3 [3, 4] | 10 | 4 [3, 5] | 90 | 3 [3, 5] | 5 |
| Пол (самцы, n [%]) | 7 (35) | 20 | 72 (50) | 143 | 7 (64) | 11 |
| Альбумин (2,5–4,5 г/дл) | 3,0 [2,8, 3,3] | 20 | 3,1 [2,9, 3,3] | 143 | 3,0 [2,9, 3,3] | 11 |
| Кальцидиол (65–170 нмоль/л) | – | 0 | 141 [122, 184] | 14 | 105 [–] | 2 |
| Кальцитриол (90–342 пмоль/л) | – | 0 | 418 [351, 463] | 13 | 362 [–] | 2 |
| Хлорид (100–124 мэкв/л) | 117 [116, 119] | 20 | 118 [116, 120] | 143 | 117 [114, 122] | 11 |
| Креатинин (0,23–2,00 мг/дл) | 2,85 [2,32, 4,03]a | 20 | 2,48 [2,25, 2,96]a | 143 | 4,82 [2,65, 5,47]b | 11 |
| ФРФ–23 (56–700 пг/мл) | 4950 [1931, 15893]a | 20 | 637 [351, 1941]b | 143 | 2658 [684, 8582] | 11 |
| Избыток ФРФ–23 (n[%]) | 18 (90)a | 20 | 68 (48)b | 143 | 8 (73) | 11 |
| Глобулин (2,5–4,5 г/дл) | 4,4 [4,1, 4,9]a | 20 | 4,7 [4,3, 5,3] | 143 | 4,8 [4,5, 6,2]b | 11 |
| HCO3 – (17–24 мэкв/л) | 21 [19, 25] | 5 | 20 [18, 22] | 37 | 20 [–] | 3 |
| Ионизированный кальций (1,19–1,37 ммоль/л) | 1,28 [1,16, 1,34] | 5 | 1,30 [1,26, 1,33] | 38 | 1,16 [–] | 3 |
| ООК (30–45%) | 30 [24, 34] | 20 | 34 [30, 37] | 141 | 32 [23, 34] | 11 |
| Венозное pH (7,21–7,44) | 7,35 [7,32, 7,38] | 5 | 7,33 [7,29, 7,38] | 37 | 7,33 [–] | 3 |
| Фосфат (2,79–6,81 мг/дл) | 5,51 [4,47, 6,93]a | 20 | 4,43 [3,75, 5,39]b | 143 | 6,16 [4,46, 9,54]a | 11 |
| Гиперфосфатемия (% [n]) | 14 (70) | 20 | 64 (45) | 143 | 7 (64) | 11 |
| Калий (3,5–5,5 мэкв/л) | 3,9 [3,7, 4,4] | 20 | 4,1 [3,7, 4,3] | 143 | 4,0 [3,4, 4,8] | 11 |
| Гипокалиемия (n [%]) | 2 (10) | 20 | 17 (12) | 143 | 3 (27) | 11 |
| Гиперкалиемия (n [%]) | 0 (0) | 20 | 0 (0) | 143 | 1 (9) | 11 |
| ООК (2,6–17,6 пг/мл) | 46,3 [12,5, 93,0]a | 17 | 15,2 [6,5, 31,2]b | 138 | 25,0 [11,7, 81,9] | 10 |
| ВПГПТ (SRHPT) (n [%]) | 12 (71) | 17 | 67 (49) | 138 | 6 (60) | 10 |
| СКД (<160 мм.рт.ст.) | 153 [134, 163] | 20 | 142 [128, 156] | 143 | 136 [128, 150] | 11 |
| Гипертензия (n [%]) | 9 (45)a | 20 | 26 (18)b | 143 | 2 (18) | 11 |
| Натрий (145–157 мэкв/л) | 154 [153, 155] | 20 | 153 [152, 155] | 143 | 151 [150, 156] | 11 |
| Общий кальций (8,2–11,8 мг/дл) |
10,7 [10,1, 11,0]a | 20 | 10,2 [9,7, 10,5] | 143 | 9,6 [9,4, 10,4]b | 11 |
| Общий белок (6,0–8,0 г/дл) | 7,6 [7,1, 7,9]a | 20 | 7,8 [7,5, 8,3]b | 143 | 8,2 [7,6, 9,1]b | 11 |
| UPC (<0,20) | 0,31 [0,27, 0,61]a | 13 | 0,17 [0,12, 0,32]b | 115 | 0,50 [0,23, 1,19]a | 9 |
| UPC <0,20 (n [%]) | 1 (8)a | 13 | 70 (61)b | 115 | 1 (11)a | 9 |
| UPC >0,40 (n [%]) | 5 (39) | 13 | 21 (18)a | 115 | 5 (56)b | 9 |
| ОПМ (≥1,035) | 1,016[1,014, 1,020] | 19 | 1,018[1,016, 1,021] | 136 | 1,016[1,014, 1,018] | 10 |
| ФЭ магния (%) | 6,8 [4,0, 8,6]a | 7 | 5,0 [2,2, 5,4]b | 12 | – | 0 |
| Прогрессирование ХБП (n [%]) | 7 (88)a | 8 | 19 (28)b | 67 | 3 (75) | 4 |
| Время выживания (дни) | 147 [52, 328]a | 19 | 559 [205, 879]b | 122 | 125 [50, 423]a | 11 |
| Последующее наблюдение (дни) | 152 [53, 336]a | 20 | 546 [207, 890]b | 143 | 125 [50, 423]a | 11 |
| Год постановки диагноза | 2008 [2004, 2011] | 20 | 2009 [2007, 2011] | 143 | 2008 [2003,2012] | 11 |
Данные представлены в виде медианы [25
й
, 75
й
процентиль] или коэффициента распространения (n[%]). Строки с разными надстрочными буквами значительно отличаются друг от друга. ОСТ (BCS) – оценка состояния тела в баллах; ФРФ–23 (FGF–23) – фактор роста фибробластов 23; HCO
3
–
, венозный; ООК (PCV) – объем осажденных клеток; ПТГ (PTH) – паратиреоидный гормон; ВПГПТ (SRHPT) – вторичный почечный гиперпаратиреоз; СКД (SBP) – систолическое давление крови; UPC – отношение белок/креатинин в моче; ОПМ (USG) – относительная плотность мочи; ФЭ (FE) – фракционная экскреция.
Таблица 3:
Результаты одновариантной бинарной логистической регрессии, определяющей факторы риска для гипомагниемии (n=20) и гипермагниемии (n=11) у 174 кошек с азотемической ХБП
Концентрация ФРФ–23 в плазме и статус гипертензии при многовариантном анализе остаются независимыми факторами риска в случае гипомагниемии. Никакой многовариантной регрессии не проводят в случае гипермагниемии.
| Одновариантный анализ | n | ОШ (OR) (95% ДИ) | P |
| Гипомагниемия | |||
| ln[ФРФ–23] (пг/мл) | 163 | 1,99 (1,46–2,73) | <0,001 |
| Вес (кг) | 161 | 0,25 (0,11–0,55) | 0,001 |
| Диагноз гипертензии | 163 | 3,68 (1,38–9,79) | 0,009 |
| Фосфат (мг/дл) | 163 | 1,26 (1,05–1,51) | 0,013 |
| ln[ПТГ] (пг/мл) | 155 | 1,77 (1,13–2,77) | 0,013 |
| ООК (%) | 161 | 0,92 (0,85–0,99) | 0,028 |
| Креатинин (мг/дл) | 163 | 1,48 (1,04–2,12) | 0,032 |
| Возраст (лет) | 149 | 1,20 (1,01–1,42) | 0,033 |
| Общий кальций (мг/дл) | 163 | 1,86 (1,03–3,38) | 0,041 |
| Гипермагниемия | |||
| Креатинин (мг/дл) | 154 | 2,22 (1,36–2,63) | 0,001 |
| UPC | 124 | 2,72 (1,37–5,37) | 0,004 |
| Фосфат (мг/дл) | 154 | 1,33 (1,09–1,61) | 0,006 |
| ООК (%) | 152 | 0,90 (0,82–0,99) | 0,029 |
| Возраст (лет) | 141 | 0,81 (0,66–0,99) | 0,044 |
ОШ (OR) – отношение шансов; 95% ДИ – 95% доверительный интервал; ФРФ–23 (FGF–23) – фактор роста фибробластов 23; ПТГ (PTH) – паратиреоидный гормон; ООК (PCV) – объем осажденных клеток; UPC – отношение белок/креатинин в моче.
Корреляция общего магния в плазме с ФРФ–23 в плазме и с другими клинико–паталогическими переменными
Гипомагниемические кошки имеют более высокие концентрации ФРФ–23, чем нормомагниемические кошки в пределах каждой стадии IRIS (ФИГ. 5). Концентрации креатинина и фосфата в плазме между магниевыми группами сильно не отличаются. Никакой корреляции не выявлено между плазменным tMg и ln[ФРФ–23] (r –0,06; P=0,425). Однако контролирование плазменных креатинина и фосфата приводит к сильной обратной корреляции между плазменным tMg и ФРФ–23 (частный r –0,50; P<0,001). Одновариантные и многовариантные результаты из обобщенной линейной модели представлены в таблице 4. Фактор роста фибробластов 23 является существенным независимым прогностическим фактором магния на всех 3–х стадиях по IRIS с наиболее сильным влиянием на стадии 4.
В подгрупповом анализе нормофосфатемических и гиперфосфатемических кошек (на основании мишеней IRIS для плазменного фосфата для каждой стадии) концентрация ФРФ–23 в плазме является значительно более высокой у кошек с более низким плазменным tMg по сравнению с кошками с более высоким плазменным tMg (ФИГ. 6). В обобщенной линейной модели, скорректированной для стадии IRIS, ln[ФРФ–23] связан отрицательно с плазменным tMg как у нормофосфатемических кошек (β –0,11; 95% ДИ от –0,17 до –0,05; P=0,001), так и гиперфосфатемических кошек (β –0,17; 95% ДИ от –0,24 до –0,10; P<0,001).
Таблица 4: Обобщенная линейная модель для идентификации прогностических факторов концентрации общего магния в плазме (мг/дл)
| Переменная | β (95% ДИ) | n |
| Одновариантный анализ * | ||
| Стадия по категории IRIS | ||
| IRIS 2 | 2,04 (от 1,97 до 2,11) | 114 |
| IRIS 3 | 2,04 (от 1,93 до 2,16) | 50 |
| IRIS 4 | 3,01 (от 2,76 до 3,26) | 10 |
| Возраст (лет) | –0,02 (от –0,04 до –0,01) | 160 |
| Вес (кг) | 0,09 (от 0,02 до 0,15) | 170 |
| ln[ПТГ] (пг/дл) | –0,05 (от –0,10 до 0,00) | 165 |
| Хлорид (мэкв/л) | 0,01 (от –0,00 до 0,03) | 174 |
| Гипертензия | –0,19 (от –0,33 до –0,04) | 174 |
| ln[Креатинин] (мг/дл) | ||
| IRIS 2 | 0,17 (от –0,56 до 0,90) | 114 |
| IRIS 3 | 0,27 (от –0,33 до 0,87) | 50 |
| IRIS 4 | 1,57 (от 1,05 до 2,08) | 10 |
| ln[ФРФ–23] (пг/мл) | ||
| IRIS 2 | –0,10 (от –0,16 до –0,05) | 114 |
| IRIS 3 | –0,06 (от –0,11 до –0,00) | 50 |
| IRIS 4 | –0,76 от (–0,93 до –0,60) | 10 |
| Альбумин (г/дл) | ||
| IRIS 2 | 0,10 (от –0,11 до 0,33) | 114 |
| IRIS 3 | 0,27 (от –0,02 до 0,57) | 50 |
| IRIS 4 | 2,67 (от 1,89 до 3,45) | 10 |
| Калий (мэкв/л) | ||
| IRIS 2 | 0,08 (от –0,06 до 0,23) | 114 |
| IRIS 3 | 0,02 (от –0,17 до 0,21) | 50 |
| IRIS 4 | 0,84 (от 0,57 до 1,12) | 10 |
| Общий кальций (мг/дл) | ||
| IRIS 2 | –0,05 от (–0,15 до 0,04) | 114 |
| IRIS 3 | –0,06 (от –0,20 до 0,07) | 50 |
| IRIS 4 | –0,97 (от –1,32 до –0,63) | 10 |
| Многовариантная модель (n=160) | ||
| Стадия по категории IRIS | ||
| IRIS 2 | 2,83 (от 1,97 до 3,70) | 106 |
| IRIS 3 | 2,90 (от 1,59 до 4,20) | 46 |
| IRIS 4 | 10,80 (от 7,87 до 13,72) | 8 |
| Возраст (лет) | –0,03 (от –0,04 до –0,01) | |
| ln[ФРФ–23] (пг/мл) | ||
| IRIS 2 | –0,11 (от –0,16 до –0,06) | |
| IRIS 3 | –0,10 (от –0,16 до –0,03) | |
| IRIS 4 | –0,44 (от –0,65 до –0,24) | |
| ln[Креатинин] (мг/дл) | ||
| IRIS 2 | 0,63 (от 0,04 до 1,22) | |
| IRIS 3 | 0,68 (от 0,08 до 1,29) | |
| IRIS 4 | 1,48 (от 1,05 до 1,90) | |
| Общий кальций (г/дл) | ||
| IRIS 2 | –0,02 (от –0,10 до 0,06) | |
| IRIS 3 | –0,06 (от –0,17 до 0,05) | |
| IRIS 4 | –0,59 (от –0,97 до –0,21) | |
R2 многовариантной модели=0,69. *Все переменные учитывают на стадии IRIS. β – коэффициент регрессии; 95% ДИ – 95% доверительный интервал; IRIS – International Renal Interest Society; ln[ПТГ] – логарифмически преобразованная концентрация паратиреоидного гормона в плазме; ln[ФРФ–23] – логарифмически преобразованная концентрация фактор роста фибробластов 23 в плазме.
Корреляция общего магния в плазме с выживаемостью
В течение всего периода последующего наблюдения 270,4 «пациент–годы» (медиана 1,3 [0,5, 2,3] лет) 150 кошек умерло, 20 были потеряны для последующего наблюдения и 4 выжило после 1ого июля 2016 г. Риск смертности по всем причинам в первые 12 месяцев после диагностирования азотемической ХБП составляет 43% (72/167) для всей выборки, 35% (48/136) для кошек с нормомагниемией на начальном уровне, 80% (16/20) для кошек с гипомагниемией и 73% (8/11) для кошек с гипермагниемией. Частота случаев смертности по всем причинам составляет 0,56 на «пациент–год» для всех кошек, 0,48 на «пациент–год» для кошек с нормомагниемией и 1,34 на «пациент–год» для кошек с гипомагниемией и кошек с гипермагниемией при диагнозе ХБП.
Характеристики начального уровня трех магниевых категорий можно найти в таблице 5. Цензурирование проводят у 16% (23/143) нормомагниемических кошек, 5% (1/20) гипомагниемических кошек и ни у одной из гипермагниемических кошек. Доля цензурированных случаев отличается незначительно между магниевыми категориями (P=0,240). Регрессия Кокса указывает на то, что гипомагниемия и гипермагниемия связаны с повышенным риском смерти (Таблица 5A и ФИГ. 7). После учета возможных искажающих факторов гипомагниемия остается независимым прогностическим фактором смертности. Статистически значимых различий не выявлено между характеристиками начального уровня для кошек, введенных в окончательную модель регрессии (n=119), и характеристиками начального уровня для кошек, отклоненных из–за отсутствующей информации (n=55, данные не показаны).
Принятый в качестве непрерывной переменной в полностью скорректированной модели плазменный tMg связан в обратной зависимости со смертностью у кошек с плазменным tMg <2,07 мг/дл (ОР 0,04; 95% ДИ 0,01–0,27; P=0,001; n=57; среднее значение tMg 1,83 мг/дл). Связь является нелинейной и незначительной у кошек с tMg ≥2,07 мг/дл (ОР 0,67; 95% ДИ 0,24–1,85; P=0,438; n=65; среднее значение tMg 2,37 мг/дл). В наиболее высокой квартили, однако, tMg сильно коррелирует со смертностью (tMg ≥2,26 мг/дл; ОР 0,12; 95% ДИ 0,02–0,76; P=0,025; n=31, среднее значение tMg 2,62 мг/дл).
Предустановленное взаимодействие между концентрацией магния в плазме и фосфатным статусом в контексте смертности по всем причинам изучают с помощью одновариантного анализа пропорциональных рисков Кокса. Кошки, которые являются гиперфосфатемическими для стадии IRIS при диагнозе ХБП (n=85), имеют повышенный риск смерти (ОР 1,57; 95% ДИ 1,13–2,16; P=0,007) по сравнению с нормофосфатемическими кошками (n=89). Однако с учетом концентрации плазменного магния только гиперфосфатемические кошки с более низким плазменным магнием имеют сильно повышенный риск смерти в сравнении с нормофосфатемическими кошками (NP–HM: ОР 0,53; 95% ДИ 0,33–0,84; P=0,008, и NP–LM: ОР 0,51; 95% ДИ 0,31–0,83; P=0,007), а также с гиперфосфатемическими кошками с более высоким плазменным магнием (HP–HM: ОР 0,60; 95% ДИ 0,36–0,99; P=0,043). При сравнении группы NP–HM в качестве объединенной эталонной категории без воздействия, наблюдают отклонение от аддитивности с избыточным относительным риском 0,79 в группе HP–LM, подтверждая взаимодействие между магнием и фосфатом в отношении выживаемости (таблица 5B).
Таблица 5: Результаты инвариантной по времени регрессии Кокса, идентифицирующей начальный уровень прогностических факторов смертности у кошек с азотемической ХБП.
A. Результаты одновариантной и многовариантной регрессии основного анализа.
B. Результаты одновариантного субанализа, оценивающего заранее определенное взаимодействие между фосфатом и магнием.
| n | ОР (HR) | 95% ДИ (CI) | P | ||
| Одновариантные результаты | |||||
| Нормомагниемия | 143 | <0,001 | |||
| гипомагниемия | 20 | 2,92 | 1,78–4,82 | <0,001 | |
| гипермагниемия | 11 | 2,88 | 1,54–5,38 | 0,001 | |
| ФРФ–23 (<460 пг/мл) | 56 | <0,001 | |||
| 460–1800 пг/мл | 58 | 1,12 | 0,75–1,69 | 0,583 | |
| >1800 пг/мл | 60 | 2,69 | 1,80–4,01 | <0,001 | |
| Возраст (лет) | 160 | 1,09 | 1,03–1,16 | 0,003 | |
| Вес (≤3,20 кг) | 57 | <0,001 | |||
| 3,21–4,15 кг | 57 | 0,57 | 0,38–0,84 | 0,005 | |
| ≥4,16 кг | 56 | 0,40 | 0,26–0,60 | <0,001 | |
| ОСТ (идеальный вес) | 26 | 0,015 | |||
| Недостаточный вес | 65 | 2,03 | 1,23–3,37 | 0,006 | |
| Лишний вес | 14 | 1,25 | 0,60–2,61 | 0,545 | |
| Альбумин (г/дл) | 174 | 0,38 | 0,22–0,67 | 0,001 | |
| Креатинин (мг/дл) | 174 | 1,48 | 1,32–1,65 | <0,001 | |
| ООК (%) | 172 | 0,91 | 0,88–0,94 | <0,001 | |
| Фосфат (<4,00 мг/дл) | 57 | 0,001 | |||
| 4,00–5,26 мг/дл | 58 | 1,15 | 0,77–1,72 | 0,486 | |
| ≥5,27 мг/дл | 59 | 2,09 | 1,41–3,10 | <0,001 | |
| ln[ПТГ] (пг/мл) | 164 | 1,17 | 1,01–1,36 | 0,043 | |
| Нормотензивные кошки | 137 | ||||
| Диагноз гипертензии | 37 | 1,51 | 1,03–2,23 | 0,036 | |
| ОПМ (≤1,016) | 66 | 0,031 | |||
| 1,017–1,019 | 45 | 0,68 | 0,45–1,03 | 0,068 | |
| ≥1,020 | 54 | 0,62 | 0,42–0,91 | 0,014 | |
| UPC | 137 | 1,74 | 1,34–2,25 | <0,001 | |
| Взаимодействие с магниевым статусом | |||||
| Креатинин (мг/дл) | 0,019 | ||||
| нормомагниемия | 143 | 1,82 | 1,47–2,24 | <0,001 | |
| гипомагниемия | 20 | 1,23 | 0,97–1,56 | 0,092 | |
| гипермагниемия | 11 | 1,69 | 1,09–2,65 | 0,020 | |
| UPC | 0,030 | ||||
| нормомагниемия | 115 | 1,62 | 1,18–2,23 | 0,003 | |
| гипомагниемия | 13 | 1,30 | 0,54–3,12 | 0,555 | |
| гипермагниемия | 9 | 6,13 | 1,13–33,29 | 0,036 | |
| Многовариантная модель (n=122) | |||||
| Нормомагниемия | 101 | 0,017 | |||
| гипомагниемия | 12 | 2,74 | 1,35–5,55 | 0,005 | |
| гипермагниемия | 9 | 1,66 | 0,74–3,70 | 0,221 | |
| Возраст (лет) | 119 | 1,18 | 1,08–1,28 | <0,001 | |
| Креатинин (мг/дл) | 119 | 1,29 | 1,12–1,49 | 0,001 | |
| ООК (%) | 119 | 0,92 | 0,89–0,96 | <0,001 | |
| UPC | 119 | 2,28 | 1,45–3,60 | <0,001 | |
| B. | Фосфат–магниевая группа | ||||
| NP–HM | 46 | 0,025 | |||
| NP–LM | 42 | 0,97 | 0,61–1,53 | 0,887 | |
| HP–HM | 41 | 1,14 | 0,71–1,80 | 0,592 | |
| HP–LM | 35 | 1,90 | 1,19–3,04 | 0,008 | |
| RERI=1,90–0,97–1,14+1=0,79 | |||||
ОР (HR) – отношение рисков; 95% ДИ (CI) – 95% доверительный интервал; ФРФ–23 (FGF–23) – фактор роста фибробластов 23; ОСТ (BCS) – оценка состояния тела в баллах; ООК (PCV) – объем осажденных клеток; ПТГ (PTH) – паратиреоидный гормон; ОПМ (USG) – относительная плотность мочи; UPC – отношение белок/креатинин в моче; NP – нормофосфатемические; HP – гиперфосфатемические; LM – более низкий плазменный магний; HM – более высокий плазменный магний; RERI – избыточный относительный риск из–за взаимодействия.
Связь общего магния в плазме с прогрессированием ХБП
Восемьдесят одна кошка имеет достаточный период врачебного наблюдения для включения в анализ прогрессирования заболевания, из которых 29 кошек (36%) показывают прогрессирование ХБП в пределах первых 12 месяцев постановки диагноза. Значительно более высокая доля гипомагниемических кошек имеет прогрессирующую ХБП (таблица 2). Гипомагниемия связана с повышенными шансами прогрессирующего заболевания в одновариантном логистическом регрессионном анализе, но влияние магния теряет значение после поправки на дополнительные переменные. Только более высокий начальный уровень плазменного ФРФ–23 остается выраженным прогностическим фактором, связанным с риском прогрессирующей ХБП в окончательной модели регрессии (Nagelkerke R2, 0,21; таблица 6). Никакой статистически значимой разницы в риске прогрессирования заболевания не выявлено ни между гиперфосфатемическими и нормофосфатемическими кошками (P=0,194), ни между 4 фосфат–магниевыми группами (P=0,628). Поэтому влияние объединенного воздействия магния и фосфата в плазме в отношении прогрессирующей ХБП в дальнейшем не изучалось.
Таблица 6: Результаты одновариантной бинарной логистической регрессии, идентифицирующей прогностические факторы прогрессирующей ХБП в пределах первых 12 месяцев постановки диагноза азотемической ХБП у кошек. С многовариантной регрессией независимым фактором риска прогрессирования болезни остается только ln[ФРФ–23].
| Одновариантный анализ | n | ОШ (OR) (95% ДИ) | P |
| Нормомагниемия | 67 | 0,010 | |
| гипомагниемия | 8 | 17,68 (2,04–153,59) | 0,009 |
| гипермагниемия | 4 | 7,58 (0,74–77,48) | 0,088 |
| ln[ФРФ–23] (пг/мл) | 79 | 1,90 (1,29–2,80) | 0,001 |
| ООК (%) | 79 | 0,87 (0,79–0,96) | 0,004 |
| Креатинин (мг/дл) | 79 | 2,65 (1,26–5,56) | 0,010 |
| Фосфат (мг/дл) | 79 | 1,33 (1,01–1,74) | 0,043 |
| Альбумин (г/дл) | 79 | 0,19 (0,04–0,95) | 0,043 |
ОШ (OR) – отношение шансов; 95% ДИ (CI) – 95% доверительный интервал; ФРФ–23 (FGF–23) – фактор роста фибробластов 23; ООК (PCV) – объем осажденных клеток
Обсуждение
Результаты для наблюдаемой когорты показывают обратную зависимость между концентрациями tMg в плазме и ФРФ–23 в плазме у кошек с азотемической ХБП. Наблюдают значительную независимую корреляцию между гипомагниемией и повышенным риском смертности по всем причинам. Получено недостаточно данных по независимой корреляции между магниевым статусом и риском прогрессирующей ХБП. При дополнительном анализе выявлена возможная связь между гипомагниемией и системной гипертензией, и риск смерти, связанный с гиперфосфатемией, оказывается пониженным из–за более высокого плазменного tMg.
Распределение нарушений магниевого статуса по разным стадиям ХБП, установленное при исследовании, сравнивают с распределением, представленным перед этим среди меньшего числа кошек.3 Гипермагниемия, как полагают, является результатом неспособности почек фильтровать достаточное количество магния,35,36 и она найдена преимущественно у кошек с тяжелой дисфункцией почек. Гипомагниемия при ХБП, как считают, является вторичной относительно нарушенного кишечного всасывания или повышенной почечной экскреции магния, с истощением костных и мышечных запасов.35,37–39 Экскреция магния с мочой оказывается выше у кошек с гипомагниемией, что может подтверждать почечную потерю магния в качестве основной причины.39,40 Однако это основано на небольшом числе наблюдений, а методу точечной выборки, используемому для оценки ФЭ магния у кошек, не хватает точности.41
Гипомагниемия независимо связана с системной гипертензией. Магний играет активную роль в сосудистом сопротивлении через различные механизмы, такие как регулирование внутриклеточной концентрации кальция, образование оксида азота и кальцификация сосудов.42–51 Зависимость между магнием и кровяным давлением хорошо известна в медицине человека,39,52–57 а инфузия магния у собак приводила к снижению сосудистого сопротивления и СКД.58 Гиперальдостеронизм обычно наблюдают у азотемических кошек с системной гипертензией,59,60 и может иметь место возможная связь между гипомагниемией и гипертензией, поскольку альдостерон стимулирует экскрецию магния с мочой,61,62 тогда как магний ингибирует высвобождение альдостерона.63,64 Никакой информации по концентрации альдостерона в плазме не доступно для кошек, включенных в данное исследование. Гипокалиемия и гипокальциемия связаны с дефицитом магния у кошек, собак и людей,98,65–68 но не являются частыми сопутствующими установленными нарушениями в когорте.
Обратная корреляция плазменного tMg с ФРФ–23 найдена в выборке кошек с ХБП и ранее идентифицирована у больных ХБП людей на гемодиализе.69 Результаты исследования на крысах подтверждают, что концентрация ФРФ–23 в плазме зависит от потребления магния с пищей,30,31,70 и пациенты на гемодиализе, получающие магний–содержащие слабительные или фосфатные связующие, имеют более низкие концентрации ФРФ–23 в сыворотке, чем пациенты, не принимающие п/о магний.69,71 С другой стороны, исследование, изучающее влияние перорального восполняющего введения магния на склонность к кальцификации сыворотки у человека на стадии 3 и 4 ХБП, сообщает об отсутствии значительного снижения концентрации ФРФ–23.72 Лежащие в основе механизмы зависимости между магнием и ФРФ–23 еще предстоит выяснить, но можно предположить, что ФРФ–23 влияет на почечную обработку магния, поскольку, как также показано, он регулирует тубулярный фосфат,73,74 реабсорбцию кальция75 и натрия76. Альдостерон стимулирует экспрессию ФРФ–23 остеобластами,77 так что альтернативно гиперальдостеронизм, или в качестве причины или как вторичный по отношению к гипермагниемии, возможно, может способствовать более высокой циркуляции ФРФ–23.
Гипомагниемия при диагнозе азотемической ХБП является независимым прогностическим фактором смертности у кошек. В предыдущих исследованиях по выживанию на кошках с ХБП не оценивали влияние магниевого статуса,5–7 хотя как гипомагниемия, так и гипермагниемия связаны со снижением выживаемости у кошек, госпитализированных в отделении интенсивной терапии.78 Многочисленные наблюдательные исследования у больных ХБП людей сообщают о связи между гипомагниемией и повышенной смертностью как у больных на гемодиализе25,28, так и у больных с ХБП, не требующей диализа24,26. Более того, риск смерти, связанный с гиперфосфатемией, оказывается измененным за счет концентрации магния у пациентов на гемодиализе.27 Гиперфосфатемия является широко известным фактором риска при кошачьей ХБП,6,7 и результаты подтверждают, что более высокий магний снижает риск смерти, связанной с гиперфосфатемией у кошек. Возможным объяснением может быть ингибирующая роль магния на индуцированную фосфатом сосудистую кальцификацию,21 хотя есть лишь скудные сообщения о кальцификации мягких тканей и сосудов у кошек с ХБП.2,79,80 Кроме того, как фосфат, так и магний влияют на плазменный ФРФ–23, который идентифицирован как важный прогностический фактор у кошек с ХБП,5 хотя он и не остается значимым прогностическим фактором выживаемости в анализе, представленном в данном случае. Начальный уровень ФРФ–23 не включен в вышеупомянутые модели выживаемости в случае людей с ХБП. Более высокий риск смерти, связанной с гипермагниемией у кошек, исчезает после поправки на дополнительные переменные и возможно вызван его преобладанием на терминальной стадии ХБП. Следует отметить, однако, что эти результаты основаны на небольшом числе наблюдений, что приводит к широкому 95% доверительному интервалу.
Гипомагниемия является фактором риска для прогрессирования азотемии у кошек, но аналогично людям24 зависимость исчезает при многовариантном анализе. Более того, магний, как показано, подавляет фосфат–индуцированное поражение мышиных проксимальных тубулярных клеток,23 и снижение степени почечной дисфункции, связанной с гиперфосфатемией у больных ХБП людей.23 Хотя зависимость между гиперфосфатемией и почечным фиброзом широко известна у кошек с ХБП,8,81–83 в настоящем исследовании не найдено доказательства влияния ни гиперфосфатемии на прогрессирование болезни, ни взаимодействия между магнием и фосфатом в отношении прогрессирования азотемии. На такие анализы могло бы оказать влияние короткое время жизни кошек с магниевыми нарушениями, так как демонстрация прогрессирующего увеличения плазменного креатинина более затруднительна при коротком последующем наблюдении.
Плазменный tMg измеряют после зачисления кошек в когорту, поэтому процесс выборки был слепым относительно рассматриваемого воздействия. Однако выбирают только кошек с данным по плазменному ФРФ–23. На этот потенциальный источник ошибки случайного выбора направлено сравнение данных начального уровня включенных кошек и кошек, исключенных из–за отсутствия информации. Распространенность гипомагниемии и гипермагниемии возможно недооценена, так как такие степени частоты заболевания оценивают на один момент времени, а не в данный интервал времени, хотя кошки с такими нарушениями отличаются более высокими рисками смерти.
Истинные влияния гипомагниемии и гипермагниемии на прогрессирование и выживаемость возможно недооценено из–за ошибки в классификации случайной выборки. Во–первых, группирование кошек по разным магниевым категориям на основании одного измерения начального уровня могло бы ввести ошибку регрессионного разбавления. Начальная концентрация магния ниже у пациентов–людей, что будет выявлять гипермагниемию по ходу их ХБП,24 но каким образом плазменный магний меняется во времени у кошек с ХБП не известно. Во–вторых, tMg состоит из 3 фракций: ионизированный, связанный с белком и образующий комплекс магний.19 Статус ионизированного магния переоценивают c помощью tMg у кошачьих реципиентов почечных трансплантатов и у кошек с сахарным диабетом,65,84 следовательно, кошки с ионизированной гипомагниемией могли быть включены в нормомагниемическую категорию, что могло бы внести недифференциальную ошибку в классификацию, если эффекты, наблюдаемые с низким магнием, обусловлены статусом ионизированного магния, а не tMg. Однако только 1% магния в организме располагается во внеклеточной жидкости, и не существует единого мнения о том, отражает ли наилучшим образом магниевый статус измерение tMg или биологически активного ионизированного магния, и между этими методами нет хорошего соответствия.35,39,85 Хотя проводят многовариантный анализ, вероятность остаточного искажения не может быть исключена, и неполная информация по метаболитам витамина D, газов крови, костных показателей и концентрации альдостерона в плазме препятствует исследованию зависимостей между магнием и этими переменными.
В ходе исследования выявлено, что низкий общий магний в плазме связан с более высокими концентрациями ФРФ–23 в плазме и пониженной выживаемостью при кошачьей ХБП, что согласуется с результатами исследований, посвященных изучению взаимосвязи tMg с ФРФ–23 и выживанию у человека с ХБП.24,26,28,69,71 Эти наблюдения сделаны специалистами общей практики на принадлежащих клиентам кошках с естественной ХБП, и должны быть актуальны для других популяций домашних кошек. Однако многочисленные наблюдения проведены на относительно небольшой когорте кошек и поэтому полученные результаты требуют подтверждения другими исследованиями на других популяциях кошек. Последующие измерения плазменного tMg могли бы обеспечить продольный анализ корреляций, изученных в этом исследовании, и были бы особенно полезны для оценки зависимости между плазменным магнием и прогрессированием азотемии. Полученные результаты позволяют предположить, что плазменный магний следует добавлять к обычной панели биохимии плазмы, оцениваемой у кошек с ХБП, так как этот аналит дает дополнительную прогностическую информацию и помогает идентифицировать кошек с выраженными минерально–костными нарушениями.
Ссылки
1. Lulich JP, Osborne CA, Obrien TD, et al. Feline Renal–Failure – Questions, Answers, Questions. Comp Cont Educ Pract 1992; 14:127.
2. DiBartola SP, Rutgers HC, Zack PM, et al. Clinicopathologic findings associated with chronic renal disease in cats: 74 cases (1973–1984). Journal of the American Veterinary Medical Association 1987; 190:1196–1202.
3. Barber PJ, Elliott J. Feline chronic renal failure: calcium homeostasis in 80 cases diagnosed between 1992 and 1995. The Journal of small animal practice 1998; 39:108–116.
4. Geddes RF, Finch NC, Elliott J, et al. Fibroblast growth factor 23 in feline chronic kidney disease. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2013; 27:234–241.
5. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. Relationship between Plasma Fibroblast Growth Factor–23 Concentration and Survival Time in Cats with Chronic Kidney Disease. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2015; 29:1494–1501.
6. King JN, Tasker S, Gunn–Moore DA, et al. Prognostic factors in cats with chronic kidney disease. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2007; 21:906–916.
7. Boyd LM, Langston C, Thompson K, et al. Survival in cats with naturally occurring chronic kidney disease (2000–2002). Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2008; 22:1111–1117.
8. Chakrabarti S, Syme HM, Elliott J. Clinicopathological variables predicting progression of azotemia in cats with chronic kidney disease. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2012; 26:275–281.
9. Goldman R, Bassett SH. Phosphorus Excretion in Renal Failure. Journal of Clinical Investigation 1954; 33:1623–1628.
10. Slatopolsky E. The intact nephron hypothesis: the concept and its implications for phosphate management in CKD–related mineral and bone disorder. Kidney international Supplement 2011:S3–8.
11. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79:1370–1378.
12. Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 69:1945–1953.
13. Geddes RF, Finch NC, Syme HM, et al. The role of phosphorus in the pathophysiology of chronic kidney disease. Journal of veterinary emergency and critical care 2013; 23:122–133.
14. Barber PJ, Rawlings JM, Markwell PJ, et al. Effect of dietary phosphate restriction on renal secondary hyperparathyroidism in the cat. The Journal of small animal practice 1999; 40:62–70.
15. Elliott J, Rawlings JM, Markwell PJ, et al. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure: effect of dietary management. The Journal of small animal practice 2000; 41:235–242.
16. Ross SJ, Osborne CA, Kirk CA, et al. Clinical evaluation of dietary modification for treatment of spontaneous chronic kidney disease in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 2006; 229:949–957.
17. Plantinga EA, Everts H, Kastelein AM, et al. Retrospective study of the survival of cats with acquired chronic renal insufficiency offered different commercial diets. The Veterinary record 2005; 157:185–187.
18. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. The effect of feeding a renal diet on plasma fibroblast growth factor 23 concentrations in cats with stable azotemic chronic kidney disease. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2013; 27:1354–1361.
19. Jahnen–Dechent W, Ketteler M. Magnesium basics. Clinical kidney journal 2012; 5:i3–i14.
20. Sakaguchi Y, Hamano T, Nakano C, et al. Association between Density of Coronary Artery Calcification and Serum Magnesium Levels among Patients with Chronic Kidney Disease. PloS one 2016; 11:e0163673.
21. Louvet L, Buchel J, Steppan S, et al. Magnesium prevents phosphate–induced calcification in human aortic vascular smooth muscle cells. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2013; 28:869–878.
22. Van Laecke S, Marechal C, Verbeke F, et al. The relation between hypomagnesaemia and vascular stiffness in renal transplant recipients. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2011; 26:2362–2369.
23. Sakaguchi Y, Iwatani H, Hamano T, et al. Magnesium modifies the association between serum phosphate and the risk of progression to end–stage kidney disease in patients with non–diabetic chronic kidney disease. Kidney Int 2015.
24. Van Laecke S, Nagler EV, Verbeke F, et al. Hypomagnesemia and the risk of death and GFR decline in chronic kidney disease. The American journal of medicine 2013; 126:825–831.
25. Sakaguchi Y, Fujii N, Shoji T, et al. Hypomagnesemia is a significant predictor of cardiovascular and non–cardiovascular mortality in patients undergoing hemodialysis. Kidney Int 2014; 85:174–181.
26. Kanbay M, Yilmaz MI, Apetrii M, et al. Relationship between serum magnesium levels and cardiovascular events in chronic kidney disease patients. American journal of nephrology 2012; 36:228–237.
27. Sakaguchi Y, Fujii N, Shoji T, et al. Magnesium modifies the cardiovascular mortality risk associated with hyperphosphatemia in patients undergoing hemodialysis: a cohort study. PloS one 2014; 9:e116273.
28. Ishimura E, Okuno S, Yamakawa T, et al. Serum magnesium concentration is a significant predictor of mortality in maintenance hemodialysis patients. Magnesium research: official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium 2007; 20:237–244.
29. Iguchi A, Watanabe Y, Iino N, et al. Serum magnesium concentration is inversely associated with fibroblast growth factor 23 in haemodialysis patients. Nephrology 2014; 19:667–671.
30. Matsuzaki H, Kajita Y, Miwa M. Magnesium deficiency increases serum fibroblast growth factor–23 levels in rats. Magnesium research: official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium 2013; 26:18–23.
31. Matsuzaki H, Katsumata S, Maeda Y, et al. Changes in circulating levels of fibroblast growth factor 23 induced by short–term dietary magnesium deficiency in rats. Magnesium research: official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium 2016; 29:48–54.
32. Williams TL, Elliott J, Syme HM. Calcium and phosphate homeostasis in hyperthyroid cats: associations with development of azotaemia and survival time. The Journal of small animal practice 2012; 53:561–571.
33. Lefebvre HP, Dossin O, Trumel C, et al. Fractional excretion tests: a critical review of methods and applications in domestic animals. Veterinary clinical pathology/American Society for Veterinary Clinical Pathology 2008; 37:4–20.
34. de Mutsert R, Jager KJ, Zoccali C, et al. The effect of joint exposures: examining the presence of interaction. Kidney Int 2009; 75:677–681.
35. Bateman S. Disorders of Magnesium: Magnesium Deficit and Excess. In: DiBartola SP, ed. Fluid, Electrolyte, and Acid–Base Disorders in Small Animal Practice. St. Louis, Missouri: Elsevier Saunders; 2012:212–229.
36. Navarro–Gonzalez JF, Mora–Fernandez C, Garcia–Perez J. Clinical implications of disordered magnesium homeostasis in chronic renal failure and dialysis. Seminars in dialysis 2009; 22:37–44.
37. Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis. Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2015; 10:1257–1272.
38. Barnes BA, Mendelson J. The measurement of exchangeable magnesium in dogs. Metabolism: clinical and experimental 1963; 12:184–193.
39. de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiological reviews 2015; 95:1–46.
40. Pham PC, Pham PA, Pham SV, et al. Hypomagnesemia: a clinical perspective. International journal of nephrology and renovascular disease 2014; 7:219–230.
41. Finco DR, Brown SA, Barsanti JA, et al. Reliability of using random urine samples for "spot" determination of fractional excretion of electrolytes in cats. American journal of veterinary research 1997; 58:1184–1187.
42. Touyz RM, Milne FJ, Reinach SG. Intracellular Mg2+, Ca2+, Na2+ and K+ in platelets and erythrocytes of essential hypertension patients: relation to blood pressure. Clinical and experimental hypertension Part A, Theory and practice 1992; 14:1189–1209.
43. Kisters K, Krefting ER, Spieker C, et al. Increased Na+ and decreased Mg2+ intracellular concentrations in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats. Clinical science 1998; 95:583–587.
44. Yogi A, Callera GE, Antunes TT, et al. Vascular biology of magnesium and its transporters in hypertension. Magnesium research: official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium 2010; 23:S207–215.
45. Cunha AR, Medeiros F, Umbelino B, et al. Altered vascular structure and wave reflection in hypertensive women with low magnesium levels. Journal of the American Society of Hypertension: JASH 2013; 7:344–352.
46. Meema HE, Oreopoulos DG, Rapoport A. Serum magnesium level and arterial calcification in end–stage renal disease. Kidney Int 1987; 32:388–394.
47. Cheng PT, Grabher JJ, LeGeros RZ. Effects of magnesium on calcium phosphate formation. Magnesium 1988; 7:123–132.
48. Pearson PJ, Evora PR, Seccombe JF, et al. Hypomagnesemia inhibits nitric oxide release from coronary endothelium: protective role of magnesium infusion after cardiac operations. The Annals of thoracic surgery 1998; 65:967–972.
49. Satake K, Lee JD, Shimizu H, et al. Effects of magnesium on prostacyclin synthesis and intracellular free calcium concentration in vascular cells. Magnesium research: official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium 2004; 17:20–27.
50. Salem S, Bruck H, Bahlmann FH, et al. Relationship between Magnesium and Clinical Biomarkers on Inhibition of Vascular Calcification. American journal of nephrology 2012; 35:31–39.
51. Ishimura E, Okuno S, Kitatani K, et al. Significant association between the presence of peripheral vascular calcification and lower serum magnesium in hemodialysis patients. Clinical nephrology 2007; 68:222–227.
52. Joffres MR, Reed DM, Yano K. Relationship of magnesium intake and other dietary factors to blood pressure: the Honolulu heart study. The American journal of clinical nutrition 1987; 45:469–475.
53. Ma J, Folsom AR, Melnick SL, et al. Associations of serum and dietary magnesium with cardiovascular disease, hypertension, diabetes, insulin, and carotid arterial wall thickness: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities Study. Journal of clinical epidemiology 1995; 48:927–940.
54. Resnick LM, Bardicef O, Altura BT, et al. Serum ionized magnesium: relation to blood pressure and racial factors. American journal of hypertension 1997; 10:1420–1424.
55. Kass L, Weekes J, Carpenter L. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta–analysis. European journal of clinical nutrition 2012; 66:411–418.
56. Joosten MM, Gansevoort RT, Mukamal KJ, et al. Urinary magnesium excretion and risk of hypertension: the prevention of renal and vascular end–stage disease study. Hypertension 2013; 61:1161–1167.
57. Geiger H, Wanner C. Magnesium in disease. Clinical kidney journal 2012; 5:i25–i38.
58. Nakayama T, Nakayama H, Miyamoto M, et al. Hemodynamic and electrocardiographic effects of magnesium sulfate in healthy dogs. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 1999; 13:485–490.
59. Jepson RE, Syme HM, Elliott J. Plasma renin activity and aldosterone concentrations in hypertensive cats with and without azotemia and in response to treatment with amlodipine besylate. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2014; 28:144–153.
60. Jensen J, Henik RA, Brownfield M, et al. Plasma renin activity and angiotensin I and aldosterone concentrations in cats with hypertension associated with chronic renal disease. American journal of veterinary research 1997; 58:535–540.
61. Barr CS, Lang CC, Hanson J, et al. Effects of adding spironolactone to an angiotensin–converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. The American journal of cardiology 1995; 76:1259–1265.
62. Sontia B, Montezano AC, Paravicini T, et al. Downregulation of renal TRPM7 and increased inflammation and fibrosis in aldosterone–infused mice: effects of magnesium. Hypertension 2008; 51:915–921.
63. Ichihara A, Suzuki H, Saruta T. Effects of magnesium on the renin–angiotensin–aldosterone system in human subjects. The Journal of laboratory and clinical medicine 1993; 122:432–440.
64. Atarashi K, Matsuoka H, Takagi M, et al. Magnesium ion: A possible physiological regulator of aldosterone production. Life sciences 1989; 44:1483–1489.
65. Wooldridge JD, Gregory CR. Ionized and total serum magnesium concentrations in feline renal transplant recipients. Veterinary surgery: VS 1999; 28:31–37.
66. Kimmel SE, Waddell LS, Michel KE. Hypomagnesemia and hypocalcemia associated with protein–losing enteropathy in Yorkshire terriers: five cases (1992–1998). Journal of the American Veterinary Medical Association 2000; 217:703–706.
67. Huang CL, Kuo E. Mechanism of hypokalemia in magnesium deficiency. Journal of the American Society of Nephrology: JASN 200718:2649–2652.
68. Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, et al. Acute–onset hypomagnesemia–induced hypocalcemia caused by the refractoriness of bones and renal tubules to parathyroid hormone. Journal of bone and mineral metabolism 2011; 29:752–755.
69. Iguchi A, Watanabe Y, Iino N, et al. Serum magnesium concentration is inversely associated with fibroblast growth factor 23 in haemodialysis patients. Nephrology 2014; 19:667–671.
70. van Angelen AA, San–Cristobal P, Pulskens WP, et al. The impact of dietary magnesium restriction on magnesiotropic and calciotropic genes. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2013; 28:2983–2993.
71. Covic A, Passlick–Deetjen J, Kroczak M, et al. A comparison of calcium acetate/magnesium carbonate and sevelamer–hydrochloride effects on fibroblast growth factor–23 and bone markers: post hoc evaluation from a controlled, randomized study. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2013; 28:2383–2392.
72. Bressendorff I, Hansen D, Schou M, et al. Oral Magnesium Supplementation in Chronic Kidney Disease Stages 3 and 4: Efficacy, Safety, and Effect on Serum Calcification Propensity–A Prospective Randomized Double–Blinded Placebo–Controlled Clinical Trial. Kidney International Reports 2017; 2:380–389.
73. Andrukhova O, Zeitz U, Goetz R, et al. FGF–23 acts directly on renal proximal tubules to induce phosphaturia through activation of the ERK1/2–SGK1 signaling pathway. Bone 2012; 51:621–628.
74. Shimada T, Urakawa I, Yamazaki Y, et al. FGF–23 transgenic mice demonstrate hypophosphatemic rickets with reduced expression of sodium phosphate cotransporter type IIa. Biochemical and biophysical research communications 2004; 314:409–414.
75. Andrukhova O, Smorodchenko A, Egerbacher M, et al. FGF–23 promotes renal calcium reabsorption through the TRPV5 channel. The EMBO journal 2014; 33:229–246.
76. Andrukhova O, Slavic S, Smorodchenko A, et al. FGF–23 regulates renal sodium handling and blood pressure. EMBO molecular medicine 2014; 6:744–759.
77. Zhang B, Umbach AT, Chen H, et al. Up–regulation of FGF–23 release by aldosterone. Biochemical and biophysical research communications 2016; 470:384–390.
78. Toll J, Erb H, Birnbaum N, et al. Prevalence and incidence of serum magnesium abnormalities in hospitalized cats. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2002; 16:217–221.
79. Barber PJ. Parathyroid gland function in the ageing cat [PhD Thesis]. In: Royal Veterinary College. London: University of London; 1998:289.
80. McLeland SM, Lunn KF, Duncan CG, et al. Relationship among serum creatinine, serum gastrin, calcium–phosphorus product, and uremic gastropathy in cats with chronic kidney disease. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine 2014; 28:827–837.
81. Ross LA, Finco DR, Crowell WA. Effect of dietary phosphorus restriction on the kidneys of cats with reduced renal mass. American journal of veterinary research 1982; 43:1023–1026.
82. Chakrabarti S, Syme HM, Brown CA, et al. Histomorphometry of feline chronic kidney disease and correlation with markers of renal dysfunction. Veterinary pathology 2013; 50:147–155.
83. Lawson J, Elliott J, Wheeler–Jones C, et al. Renal fibrosis in feline chronic kidney disease: known mediators and mechanisms of injury. Veterinary journal 2015; 203:18–26.
84. Norris CR, Nelson RW, Christopher MM. Serum total and ionized magnesium concentrations and urinary fractional excretion of magnesium in cats with diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis. Journal of the American Veterinary Medical Association 1999; 215:1455–1459.
85. Elin RJ. Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy. Magnesium research: official organ of the International Society for the Development of Research on Magnesium 2010; 23:S194–198.
86. Gonella M, Ballanti P, Della Rocca C, et al. Improved bone morphology by normalizing serum magnesium in chronically hemodialyzed patients. Mineral and electrolyte metabolism 1988; 14:240–245.
87. Turgut F, Kanbay M, Metin MR, et al. Magnesium supplementation helps to improve carotid intima media thickness in patients on hemodialysis. International urology and nephrology 2008; 40:1075–1082.
88. International Renal Interest Society Guidelines: IRIS Staging of CKD. http://iris–kidney.com/guidelines/staging.html
89. Parks Electronic Doppler Model 811B; Perimed UK, Bury St Edmunds, UK.
90. Idexx laboratories, Wetherby, UK.
91. FGF–23 ELISA Kit, Kainos Laboratories, Tokyo, Japan.
92. Total intact PTH immunoradiometric assay – coated bead version, 3KG600, Scantibodies, Santee, CA, USA.
93. iSTAT 1 point–of–care analyzer, Abbott Point of Care Inc., Princeton, NJ, USA.
94. Michigan State University Diagnostic Center for Population and animal Health, Lansing, MI.
95. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 24, IBM Corp., Armonk, NY, USA and GraphPad Prism 7, GraphPad Software, La Jolla, CA, USA.
96. International Renal Interest Society Guidelines: Treatment Recommendations for CKD in Cats (2015). http://www.iris–kidney.com/guidelines/recommendations.html
97. RERI=HRHP–LM – HRNP–LM – HRHP–HM+1
98. Dupha N. Serum magnesium abnormalities in a small animal intensive care unit population. J Vet Intern Med 1994; 8: 157 (abstract).
Хотя раскрытый в настоящее время объект изобретения и его преимущества описаны подробно, следует понимать, что различные изменения, замены и поправки могут быть выполнены без отступления от сути и объема изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения. Более того, объем настоящей заявки, как полагают, не ограничен конкретными вариантами способа, оборудования, производства, композиции объекта, средств, методов и стадий, описанных в описании. Специалист в данной области техники легко поймет из описания раскрытого в настоящее время объекта изобретения, что способы, оборудование, производство, композиции объекта, средства, методы или стадии, существующие в настоящее время или которые будут разработаны позднее, которые выполняют по существу такие же функции или дают, по существу, такой же результат, что и соответствующие варианты осуществления, описанные в данном документе, могут быть использованы в соответствии с раскрытым в настоящее время объектом изобретения. Соответственно, прилагаемая формула изобретения предполагает включение таких способов, оборудования, производства, композиций объекта, средств, методов или этапов.
Патенты, заявки на патент, публикации, описания продуктов и протоколы цитируют по всей этой заявке и их раскрытия включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.
Claims (57)
1. Сухая или влажная кормовая композиция для домашних животных, содержащая эффективное количество магния или его соли, выбранной из ацетатной соли, соли TFA, формиатной соли и глицинатной соли для лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки, нуждающейся в этом, где эффективное количество магния или его соли находится в интервале между 50 мг/1000 ккал и 500 мг/1000 ккал и указанная кормовая композиция для домашних животных дополнительно содержит дополнительный активный агент, представляющий собой питательное вещество.
2. Сухая или влажная кормовая композиция для домашних животных по п. 1, в котором магний находится в координационном комплексе магния, представляющем собой хлорофилл.
3. Способ лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки, нуждающейся в этом, где способ включает:
a. определение количества магния в образце крови кошки;
b. сравнение количества магния с заданным референтным значением; где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови у контрольной популяции; и
c. обеспечения кошки сухой или влажной кормовой композицией для домашних животных по п. 1 или 2, содержащей магний или его соль, выбранную из ацетатной соли, соли TFA, формиатной соли и глицинатной соли, для лечения кошки, если количество магния ниже заданного референтного значения.
4. Способ лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки, нуждающейся в этом, где кошка имеет дефицит магния по сравнению с заданным референтным значением, и этот способ включает введение сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2, содержащей эффективное количество магния или его соли, выбранной из ацетатной соли, соли TFA, формиатной соли и глицинатной соли, и где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови у контрольной популяции.
5. Способ лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки, нуждающейся в этом, где способ включает:
a. определение количества магния в образце крови кошки;
b. сравнение количества магния с заданными референтными значениями; где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови у контрольной популяции; и
c. обеспечение кошки схемой лечения, включающей предоставление сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2, если количество магния ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
6. Способ по п. 5, в котором схема лечения включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли, выбранной из ацетатной соли, соли TFA, формиатной соли и глицинатной соли, снижение потребления фосфата, снижение потребления белка, введение полиненасыщенных жирных кислот, проведение терапии фосфатным связующим, введение калия, снижение потребления натрия с пищей и их комбинации.
7. Способ по п. 5, в котором схема лечения включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей диетотерапию, гемодиализ, заместительную почечную терапию, выведение повреждающих почки соединений, трансплантацию почки, откладывание или исключение повреждающих почки процедур, введение модифицирующего диуретика и их комбинации.
8. Способ по любому из пп. 3-7, дополнительно включающий стадию определения количества ФРФ–23 в образце крови кошки и сравнение количества ФРФ–23 с третьим заданным референтным значением, в котором заданное референтное значение основано на среднем уровне ФРФ–23 в крови у контрольной популяции и в котором более высокий уровень ФРФ–23 по сравнению со вторым заданным референтным значением указывает на более высокую вероятность эффективного лечения
9. Способ диагностики кошки с риском хронической болезни почек (ХБП) для дальнейшего лечения с помощью сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2, где способ включает:
a. получение образца крови кошки;
b. определение количество магния в образце крови кошки;
c. сравнение количества магния с заданными референтными значениями, где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови у контрольной популяции;
d. диагностирование кошки, как имеющей риск ХБП, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
10. Способ по п.9, дополнительно включающий:
e. обеспечение кошки схемой лечения, включающей предоставление сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
11. Способ лечения кошки с риском хронической болезни почек (ХБП), где способ включает:
a. получение образца крови кошки;
b. определение количество магния в образце крови кошки;
c. сравнение количества магния с заданными референтными значениями, где заданные референтные значения основаны на средних уровнях магния в крови у контрольной популяции;
d. обеспечение кошки схемой лечения, включающей предоставление сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2, если количество магния находится ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения.
12. Способ по любому из пп. 9-11, дополнительно включающий стадию определения количества ФРФ–23 в образце крови кошки; сравнение количества ФРФ–23 с третьим заданным референтным значением; и в котором заданное референтное значение основано на среднем уровне ФРФ–23 в крови у контрольной популяции и в котором более высокий уровень ФРФ–23 по сравнению со вторым заданным референтным значением указывает на более высокую вероятность эффективного лечения
13. Способ по любому из пп.3-12, в котором схема лечения включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли, выбранной из ацетатной соли, соли TFA, формиатной соли и глицинатной соли, снижение потребления фосфата, снижение потребления белка, введение полиненасыщенных жирных кислот, проведение терапии фосфатным связующим, введение калия, снижение потребления натрия с пищей и их комбинации.
14. Способ по любому из пп.3-13, в котором схема лечения включает, по меньшей мере, одну схему лечения, выбираемую из группы, включающей диетотерапию, гемодиализ, заместительную почечную терапию, выведение повреждающих почки соединений, трансплантацию почки, откладывание или исключение повреждающих почки процедур, введение модифицирующего диуретика и их комбинации.
15. Способ по любому из пп.3-14, дополнительно включающий:
а. определение количества, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера, выбираемого из группы, включающей фосфат, креатинин, азот мочевины крови (АМК) и паратиреоидный гормон (ПТГ) в образце крови, и
b. сравнение количества, по меньшей мере, одного дополнительного биомаркера с четвертым заданным референтным значением,
где количество фосфата, креатинина, азота мочевины крови (АМК) и/или паратиреоидного гормона (ПТГ), находящееся выше четвертого заданного референтного значения, указывает на более высокую вероятность эффективного лечения.
16. Способ по любому из пп.3-15, дополнительно включающий поддержание кошки на композиции в течение достаточного периода времени, чтобы снизить количество ФРФ–23 у кошки.
17. Способ по любому из пп.3-16, в котором количество магния в образце крови составляет меньше чем 50% от среднего количества магния в крови у контрольной популяции.
18. Способ по любому из пп.3-17, в котором количество ФРФ–23 или дополнительных биомаркеров в образце крови составляет, по меньшей мере, 150% от среднего количества ФРФ–23 или дополнительных биомаркеров в крови у контрольной популяции.
19. Способ по любому из пп.3-18, дополнительно включающий определение кровяного давления кошки, сравнение кровяного давления с пятым заданным референтным значением и назначение профилактической или терапевтической схемы лечения гипертензии, если кровяное давление выше пятого заданного референтного значения.
20. Способ по п. 19, в котором кровяное давление представляет собой систолическое давление или диастолическое давление.
21. Способ по любому из пп.3-20, в котором магний находится в координационном комплексе магния, представляющем собой хлорофилл.
22. Способ по п. 13, в котором схема лечения представляет собой введение композиции, содержащей эффективное количество магния или его соли, выбранной из ацетатной соли, соли TFA, формиатной соли и глицинатной соли.
23. Способ по п. 22, в котором количество магния находится в интервале от 50 до 500 мг/1000 ккал.
24. Способ по любому из пп.3-23, в котором композицию, содержащую магний, дают кошке, по меньшей мере, один раз в день.
25. Способ по любому из пп.3-24, в котором количество магния определяют с помощью масс–спектрометрии, флуоресценции или люминесценции.
26. Способ по любому из пп.3-25, в котором количество ФРФ–23 определяют с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
27. Применение сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2 для лечения или задержки прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у кошки, нуждающейся в этом, где кошка имеет дефицит магния по сравнению с заданным референтным значением и где заданное референтное значение основано на среднем уровне магния в крови у контрольной популяции.
28. Применение уровней магния в крови в качестве биомаркера для предсказания и/или количественного описания хронической болезни почек у кошки, с ее последующим лечением, где уровни магния по сравнению с заданным референтным значением обеспечивают обоснование для необходимости коррекции диеты для лечения хронической болезни почек у кошки, нуждающейся в этом, включающей предоставление сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2.
29. Способ диагностики хронической болезни почек (ХБП) у кошки для дальнейшего лечения с помощью сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2, включающий:
a. определение количества магния в образце крови кошки;
b. сравнение количества магния с заданными референтными значениями, где заданные референтные значения основаны на среднем содержании магния в крови у контрольной популяции; и
где количество магния, находящееся ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения, указывают на наличие или вероятность ХБП.
30. Способ по п. 29, дополнительно включающий:
c. обеспечение кошки схемой лечения, включающей предоставление сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2.
31. Способ лечения хронической болезни почек (ХБП) у кошки, включающий:
a. определение количества магния в образце крови кошки;
b. сравнение количества магния с заданными референтными значениями, где заданные референтные значения основаны на среднем содержании магния в крови у контрольной популяции; и
где количество магния, находящееся ниже первого заданного значения или выше второго заданного референтного значения, указывают на наличие или вероятность ХБП,
c. обеспечение кошки схемой лечения, включающей предоставление сухой или влажной кормовой композиции для домашних животных по п.1 или 2.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762513396P | 2017-05-31 | 2017-05-31 | |
| US62/513,396 | 2017-05-31 | ||
| US201762567623P | 2017-10-03 | 2017-10-03 | |
| US62/567,623 | 2017-10-03 | ||
| PCT/US2018/035385 WO2018222865A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-05-31 | Methods of diagnosing and treating chronic kidney disease |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019143746A RU2019143746A (ru) | 2021-06-30 |
| RU2019143746A3 RU2019143746A3 (ru) | 2021-06-30 |
| RU2764575C2 true RU2764575C2 (ru) | 2022-01-18 |
Family
ID=62685199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019143746A RU2764575C2 (ru) | 2017-05-31 | 2018-05-31 | Способы диагностики и лечения хронической болезни почек |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11771113B2 (ru) |
| EP (1) | EP3631472B1 (ru) |
| JP (1) | JP7344127B2 (ru) |
| KR (1) | KR20200013721A (ru) |
| CN (1) | CN110709705A (ru) |
| AU (1) | AU2018275664A1 (ru) |
| BR (1) | BR112019024907A2 (ru) |
| CA (1) | CA3063424A1 (ru) |
| DK (1) | DK3631472T3 (ru) |
| ES (1) | ES2927438T3 (ru) |
| PL (1) | PL3631472T3 (ru) |
| PT (1) | PT3631472T (ru) |
| RU (1) | RU2764575C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018222865A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201906997B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2814764C1 (ru) * | 2023-08-17 | 2024-03-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии МВА имени К.И. Скрябина" (ФГБОУ ВО МГАВМиБ МВА имени К.И. Скрябина) | Способ терапевтической коррекции анемии кошек с хронической болезнью почек на 3 стадии по iris |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021150715A1 (en) * | 2020-01-21 | 2021-07-29 | University Of Southern California | Ketogenic fasting-mimicking diet to improve kidney function |
| JP7758266B2 (ja) * | 2020-06-01 | 2025-10-22 | マース インコーポレーテッド | イヌの慢性腎臓病のためのシステム及び方法 |
| CN114487430A (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-13 | 首都医科大学附属北京世纪坛医院 | 尿液间-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4蛋白及其多肽片段在妊娠糖尿病中的应用 |
| JPWO2022230870A1 (ru) * | 2021-04-28 | 2022-11-03 | ||
| WO2025176793A1 (en) * | 2024-02-21 | 2025-08-28 | Mars, Incorporated | Food composition for treating mineral bone disorder |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309719C1 (ru) * | 2006-03-22 | 2007-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ физической реабилитации больных хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом |
| RU2559569C2 (ru) * | 2009-06-02 | 2015-08-10 | Байокрейтс Лайф Сайенсиз Аг | Новые биомаркеры для оценки болезней почек |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3797480B2 (ja) | 2002-03-04 | 2006-07-19 | 株式会社東北テクノアーチ | ネコ腎臓病診断マーカー |
| US8058015B2 (en) | 2007-01-22 | 2011-11-15 | Medizinische Universität Innsbruck | Markers for chronic kidney disease |
| EP2313364B1 (en) | 2008-08-07 | 2020-09-02 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for detecting symmetrical demethylarginine |
| KR101497003B1 (ko) | 2009-03-02 | 2015-02-27 | 비포르 (인터내셔날) 아게 | 인산염 흡착제 |
| CN102458418B (zh) | 2009-06-08 | 2015-09-16 | 夸克制药公司 | 一种寡核苷酸化合物的制药用途 |
| US20110065599A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-03-17 | Rules-Based Medicine, Inc. | Methods and Devices for Detecting Kidney Damage |
| JP5763098B2 (ja) | 2009-12-20 | 2015-08-12 | アスチュート メディカル，インコーポレイテッド | 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物 |
| EP3070474A3 (en) | 2010-02-26 | 2016-12-07 | Astute Medical, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
| US20120003201A1 (en) | 2010-04-21 | 2012-01-05 | Nicholas Susanne B | Vault agents for chronic kidney disease |
| EP2577315B1 (en) | 2010-06-03 | 2017-04-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Markers for renal disease |
| US20130210667A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-08-15 | The Ohio State University | Biomarkers for Predicting Kidney and Glomerular Pathologies |
| US10557856B2 (en) | 2010-09-24 | 2020-02-11 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biomarkers of renal injury |
| BR112013016493A2 (pt) | 2011-01-24 | 2016-09-27 | Basf Se | uso de um microrganismo com capacidade de ligação ou fragmento deste, método de preparar uma composição, composição, e, microrganismo com capacidade de ligação ou fragmento deste |
| EP2668497B1 (en) | 2011-01-26 | 2020-03-25 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Urine biomarkers for prediction of recovery after acute kidney injury : proteomics |
| EP2780718A2 (en) | 2011-11-16 | 2014-09-24 | Venaxis, Inc. | Compositions and methods for assessing appendicitis |
| CA2877429C (en) | 2012-06-21 | 2020-11-03 | Philip Morris Products S.A. | Systems and methods for generating biomarker signatures with integrated bias correction and class prediction |
| US20140038203A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-02-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods for detecting or predicting kidney disease |
| EP2929355B1 (en) | 2012-12-04 | 2017-07-12 | Nestec S.A. | Isovalerylglycine as biomarker for the predisposition for weight gain and obesity |
| US9669010B2 (en) | 2012-12-06 | 2017-06-06 | Bio Health Solutions, Llc | Treatment for chronic kidney disease |
| EP2932857A4 (en) | 2012-12-13 | 2016-07-20 | Unicharm Corp | HOUSE ANIMAL FEED |
| US10036740B2 (en) | 2013-03-28 | 2018-07-31 | Nestec S.A. | Trimethylamine as a biomarker of prebiotic efficacy for weight gain prevention |
| EP2818176A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Virbac | Composition for the treatment of progressive renal diseases |
| CA2923140C (en) | 2013-09-05 | 2023-09-26 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for detecting renal disease |
| TWI519788B (zh) | 2013-10-11 | 2016-02-01 | 國防醫學院 | Ｓｇｌｔ２作爲慢性腎臟疾病之診斷及追蹤治療後病況之生物標記 |
| EP3066476A2 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | The Regents of the University of Michigan | Biomarkers and methods for progression prediction for chronic kidney disease |
| AU2013404982B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-04-13 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Palatability enhancers for foods designed for dogs and cats with renal insufficiency |
| WO2015156237A1 (ja) | 2014-04-07 | 2015-10-15 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性腎臓病治療用医薬組成物 |
| EP3218724A4 (en) | 2014-11-11 | 2018-08-22 | Astute Medical, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
| AU2016220193A1 (en) | 2015-02-16 | 2017-09-07 | Mars, Incorporated | Interlocking kibble |
| US11123372B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-09-21 | Prokidney | Bioactive renal cells for the treatment of chronic kidney disease |
| JP7633147B2 (ja) | 2018-07-14 | 2025-02-19 | マース インコーポレーテッド | 慢性腎臓病のためのバイオマーカー及びテストモデル |
-
2018
- 2018-05-31 EP EP18733092.3A patent/EP3631472B1/en not_active Revoked
- 2018-05-31 AU AU2018275664A patent/AU2018275664A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-31 ES ES18733092T patent/ES2927438T3/es active Active
- 2018-05-31 PL PL18733092.3T patent/PL3631472T3/pl unknown
- 2018-05-31 KR KR1020197038736A patent/KR20200013721A/ko not_active Abandoned
- 2018-05-31 WO PCT/US2018/035385 patent/WO2018222865A1/en not_active Ceased
- 2018-05-31 DK DK18733092.3T patent/DK3631472T3/da active
- 2018-05-31 JP JP2019557859A patent/JP7344127B2/ja active Active
- 2018-05-31 CA CA3063424A patent/CA3063424A1/en active Pending
- 2018-05-31 US US16/615,317 patent/US11771113B2/en active Active
- 2018-05-31 BR BR112019024907-9A patent/BR112019024907A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-05-31 CN CN201880036727.1A patent/CN110709705A/zh active Pending
- 2018-05-31 PT PT187330923T patent/PT3631472T/pt unknown
- 2018-05-31 RU RU2019143746A patent/RU2764575C2/ru active
-
2019
- 2019-10-23 ZA ZA2019/06997A patent/ZA201906997B/en unknown
-
2023
- 2023-08-17 US US18/451,520 patent/US20230389576A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309719C1 (ru) * | 2006-03-22 | 2007-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ физической реабилитации больных хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом |
| RU2559569C2 (ru) * | 2009-06-02 | 2015-08-10 | Байокрейтс Лайф Сайенсиз Аг | Новые биомаркеры для оценки болезней почек |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| Bressendorff I. et al. Oral magnesium supplementation in chronic kidney disease stages 3 and 4: efficacy, safety, and effect on serum calcification propensity—a prospective randomized double-blinded placebo-controlled clinical trial //Kidney International Reports. - 01.05.2017. - Т. 2. - N. 3. - С. 380-389. * |
| Deekajorndech T. A biomarker for detecting early tubulointerstitial disease and ischemia in glomerulonephropathy //Renal failure. - 2007. - Т. 29. - N. 8. - С. 1013-1017. * |
| M de Francisco A. L. et al. Magnesium'its role in CKD //Nefrología (English Edition). - 2013. - Т. 33. - N. 3. - С. 389-399. * |
| Miura K. et al. ROLE OF HYPOMAGNESEMIA IN CHRONIC CYCLOSPORINE NEPHROPATHY1 //Transplantation. - 2002. - Т. 73. - N. 3. - С. 340-347. * |
| Miura K. et al. ROLE OF HYPOMAGNESEMIA IN CHRONIC CYCLOSPORINE NEPHROPATHY1 //Transplantation. - 2002. - Т. 73. - N. 3. - С. 340-347. Deekajorndech T. A biomarker for detecting early tubulointerstitial disease and ischemia in glomerulonephropathy //Renal failure. - 2007. - Т. 29. - N. 8. - С. 1013-1017. Bressendorff I. et al. Oral magnesium supplementation in chronic kidney disease stages 3 and 4: efficacy, safety, and effect on serum calcification propensity—a prospective randomized double-blinded placebo-controlled clinical trial //Kidney International Reports. - 01.05.2017. - Т. 2. - N. 3. - С. 380-389. Musso C. G. Magnesium metabolism in health and disease //International urology and nephrology. - 2009. - Т. 41. - N. 2. - С. 357-362. M de Francisco A. L. et al. Magnesium'its role in CKD //Nefrología (English Edition). - 2013. - Т. 33. - N. 3. - С. 389-399. Van Laecke S. et al. Hypomagnesemia and the risk of death and GFR decline in chronic kidney disease //The American journ * |
| Musso C. G. Magnesium metabolism in health and disease //International urology and nephrology. - 2009. - Т. 41. - N. 2. - С. 357-362. * |
| Van Laecke S. et al. Hypomagnesemia and the risk of death and GFR decline in chronic kidney disease //The American journal of medicine. - 2013. - Т. 126. - N. 9. - С. 825-831. * |
| Wesseling-Perry K. et al. Relationship between plasma fibroblast growth factor-23 concentration and bone mineralization in children with renal failure on peritoneal dialysis //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. - Т. 94. - N. 2. - С. 511-517. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2842290C2 (ru) * | 2022-04-28 | 2025-06-24 | Сосьете Де Продюи Нестле Са | Диагностика и лечение хронического заболевания почек у животных семейства кошачьих |
| RU2814764C1 (ru) * | 2023-08-17 | 2024-03-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии МВА имени К.И. Скрябина" (ФГБОУ ВО МГАВМиБ МВА имени К.И. Скрябина) | Способ терапевтической коррекции анемии кошек с хронической болезнью почек на 3 стадии по iris |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3063424A1 (en) | 2018-12-06 |
| US20230389576A1 (en) | 2023-12-07 |
| JP2020522463A (ja) | 2020-07-30 |
| PL3631472T3 (pl) | 2022-10-17 |
| RU2019143746A (ru) | 2021-06-30 |
| DK3631472T3 (da) | 2022-10-03 |
| KR20200013721A (ko) | 2020-02-07 |
| ES2927438T3 (es) | 2022-11-04 |
| JP7344127B2 (ja) | 2023-09-13 |
| US11771113B2 (en) | 2023-10-03 |
| EP3631472A1 (en) | 2020-04-08 |
| WO2018222865A1 (en) | 2018-12-06 |
| US20200163363A1 (en) | 2020-05-28 |
| PT3631472T (pt) | 2022-09-22 |
| BR112019024907A2 (pt) | 2020-06-23 |
| CN110709705A (zh) | 2020-01-17 |
| RU2019143746A3 (ru) | 2021-06-30 |
| EP3631472B1 (en) | 2022-07-13 |
| ZA201906997B (en) | 2021-01-27 |
| AU2018275664A1 (en) | 2019-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2764575C2 (ru) | Способы диагностики и лечения хронической болезни почек | |
| Asplin | Hyperoxaluric calcium nephrolithiasis | |
| van den Broek et al. | Prognostic importance of plasma total magnesium in a cohort of cats with azotemic chronic kidney disease | |
| Nabity et al. | Day‐to‐day variation of the urine protein: creatinine ratio in female dogs with stable glomerular proteinuria caused by X‐linked hereditary nephropathy | |
| Pérez | Uric acid renal lithiasis: new concepts | |
| Kulshrestha et al. | Metabolic syndrome, vitamin D deficiency and hypoadiponectinemia among nondiabetic patients early after kidney transplantation | |
| RU2333749C1 (ru) | Способ лечения тромбоцитарных нарушений у новорожденных телят с диспепсией | |
| Tang et al. | Dietary magnesium supplementation in cats with chronic kidney disease: A prospective double-blind randomized controlled trial | |
| RU2398447C2 (ru) | Способы увеличения продолжительности жизни кошек | |
| US20240397917A1 (en) | Animal production method | |
| Anstey et al. | Measurement of the concentration of citrate in human biofluids in patients undergoing continuous renal replacement therapy using regional citrate anticoagulation: application of a two-step enzymatic assay | |
| Picelli de Azevedo et al. | C-reactive protein concentrations are higher in dogs with stage IV chronic kidney disease treated with intermittent hemodialysis | |
| Zeugswetter et al. | Hypochloremia in cats–prevalence and associated diseases | |
| Ott et al. | Changes in the relationship between ionized and total calcium in clinically healthy dairy cows in the period around calving. Animals. 2021; 11: 1036 | |
| Wicks | Understanding Beef Quality Development and Different Feeding Regimes | |
| Torres | Feline Chronic Kidney Disease | |
| CALICIVIRUS et al. | Research communications of the 24th ECVIM-CA congress | |
| Umanyets et al. | Nutritional effects on mineral metabolism in cats with chronic kidney disease. | |
| Amundson | Effects of nutritional intervention on dogs diagnosed with early-stage myxomatous mitral valve disease. | |
| Harjes | Fibroblast growth factor-23 in canine chronic kidney disease | |
| Mikkelsen et al. | Associations between positive sodium balance and a refeeding-like syndrome following acute abdominal surgery: A prospective cohort study | |
| Brake | Assessment of nutritional status and nutritional habits in patients on hemodialysis | |
| Bruyette | Feline Hyperthyroidism: Diagnosis and Treatment | |
| Waters et al. | Intravenous Magnesium Sulfate With and Without EDTA as a Magnesium Load Test—Is Magnesium Deficiency Widespread? | |
| KUMAR | AJAY KATOCH |