RU2805752C2 - Со-кристаллические формы теофиллина - Google Patents
Со-кристаллические формы теофиллина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2805752C2 RU2805752C2 RU2022105523A RU2022105523A RU2805752C2 RU 2805752 C2 RU2805752 C2 RU 2805752C2 RU 2022105523 A RU2022105523 A RU 2022105523A RU 2022105523 A RU2022105523 A RU 2022105523A RU 2805752 C2 RU2805752 C2 RU 2805752C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- theophylline
- meglumine
- tromethamine
- solubility
- methanol
- Prior art date
Links
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 30
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DPRMFUAMSRXGDE-UHFFFAOYSA-N ac1o530g Chemical compound NCCN.NCCN DPRMFUAMSRXGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 231100000400 irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения со-кристаллических форм теофиллина с меглюмином и теофиллина с трометамином, где молярное соотношение в обоих случаях составляет 1:1, имеющих пики при 2θ (°) 8.6242, 9.5762, 12.1283, 15.6695, 16.9912, 17.6101, 19.1877, 19.6151, 21.6372, 23.7941, 24.7405, 25.8296, 26.7299, 8.1627, 29.0237, 33.1000, 34.2944 и пики при 2θ (°) 12.4715, 13.9308, 14.1418, 14.2572, 18.0419, 19.8859, 20.0612, 21.4605, 22.3185, 23.9172, 25.1470, 25.3925, 28.7318 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения поликристалла соответственно, методом механохимической активации. Смесь теофиллина с меглюмином или теофиллина с трометамином помещают в планетарную фарфоровую шаровую мельницу и подвергают механическому воздействию в присутствии метанола, затем проводят очистку целевых продуктов перекристаллизацией из метанола путем адсорбции примесей активированным углём, горячего фильтрования и охлаждения полученного раствора. Технический результат – получение сокристаллических форм теофиллина с меглюмином или трометамином, характеризующихся высоким уровнем растворимости. 7 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новым со-кристаллам Теофиллина с Меглюмином или Трометамином, пригодными для фармацевтических препаратов.
Уровень техники
Теофиллин, как и Меглюмин с Трометамином являются действенными лекарственными веществами-субстанциями. Теофиллин в разных формах применяется медицине при застойных явлениях, как диуретические и кардиатонические средства, а также для улучшения мозгового кровообращения [1, 2].
Меглюмин способствует утилизации глюкозы и жирных кислот клетками, активирует ферментативные процессы цикла Кребса, нормализует газовый состав крови и кислотно-основное состояние. Восстанавливает энергетический потенциал клеток и снижает образование свободных радикалов. Оказывает положительный эффект на аэробные процессы в клетке. После внутривенного введения быстро утилизируется и не куммулирует в организме. По фармакологической классификации относится к дезинтоксикационным, антиоксидантным, антигипоксическим веществам.
Трометамин (Трисамин) [3] - 2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, номер химического соединения в реестре информационной службы “Реферативного химического журнала” США (CAS) - 77-86-1, фармакологическая группа - 11.6.1, применяется в качестве средства для внутривенного введения в 3,66% растворах с целью коррекции кислотно-щелочного состава (КЩС) крови при ацидозах различной этиологии [8, 9]. Также, как и меглюмин обладает выраженными свойствами обычно характерными для органических аминов.
Основным препаратом для лечения бронхоспазматического синдрома является «Эуфиллин», международное название «Аминофиллин» [3], основным фармакологически действующим веществом которого является Теофиллин [1]. Последний используется также и как самостоятельный API в форме порошков для приема внутрь и в форме ректальных свечей. Чаще Теофиллин применяется в составе сложных лекарственных композиций в таблетках (Тео-Астхалин, Теофедрин-Н) и в составе пролонгированных форм (Теопэк, Теобиолонг, Теодур и др.) [4].
Основным недостатком субстанции «Теофиллина», ограничивающим её применение для купирования приступов бронхиальной астмы и ангиоспазмов, является её низкая природная растворимость в воде (1:180 при 20°С) и невозможность вследствие этого применять его в ингаляционных и, особенно, в инъекционных формах.
«Эуфиллин» (Аминофиллин*) - это водорастворимая форма теофиллина, содержащая в качестве растворяющей добавки этилендиамин [4] в количестве от 13,5 до 15,0% по массе кроме основного действующего вещества - теофиллина. Эуфиллин применяется в форме таблеток, но чаще - в растворах для инъекций, в том числе для внутривенных инфузий, а также в лекарственных формах для ингаляций.
К основным недостаткам водорастворимой формы теофиллина - субстанции «Аминофиллин» можно отнести следующие:
1. Небольшая широта терапевтического действия. Так называемый терапевтический индекс или «терапевтическое окно» слишком узкие, из-за чего вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов слишком высокая, что и подтверждается, в том числе и печальной статистикой его использования. Последнее, скорее всего, связано с присутствием в составе эуфиллина водорастворяющей добавки - этилендиамина.
Этилендиамин (1,2-диаминоэтана) широко используется в органическом синтезе, в текстильной промышленности для обработки тканей, а также в качестве отвердителей эпоксидных смол [5]. По параметрам токсикометрии промышленных ядов этилендиамин отнесен к третьему классу опасности. Обладает раздражающим, гепатотоксическим и нефротоксическим действием, как и большинство аминов, угнетает кроветворение. ПДК воздуха рабочей зоны оценивается величиной 2 мг/м3, a DL50 (крыса) - 300 мг на 1 кг веса животного [6, 7].
2. Нестабильность Аминофиллина. Этилендиамин, как один из исходных составляющих вещества-субстанции «Аминофиллин», благодаря своим основным свойствам образует водорастворимый солеподобный комплекс с теофиллином, который в свою очередь представляет собой очень слабую органическую кислоту (рКа 8,8). В силу общеизвестных химических закономерностей образующаяся субстанция «Аминофиллин» характеризуется повышенной нестабильностью к гидролизу как в отношении влаги воздуха, так и, особенно, в растворах. Ситуация усугубляется летучестью этилендиамина. В конечном счете все это приводит к снижению качества-субстанции «Аминофиллин» по параметру «растворимость». При производстве и хранении в контакте с открытым воздухом субстанция «Аминофиллин» по указанным выше причинам также активно вступает в химическую реакцию с углекислотой воздуха (pKa-1 6,35), вследствие чего качество такой субстанции по параметру «растворимость» также может заметно ухудшиться, что создает проблемы при приготовлении инъекционных растворов на основе «Аминофиллина» как исходного вещества. Кроме этого, как и большинство аминов и особенно диаминов, этилендиамин подвержен окислительному воздействию кислорода воздуха, активизируемому влиянием света, особенно его ультрафиолетовой частью, что негативно сказывается на качестве конечного продукта «Аминофиллин» и требует соответствующей защиты его при хранении и использовании.
3. Неудовлетворительная технологичность производства. По своему агрегатному состоянию при нормальных условиях этилендиамин представляет собой маслообразную едкую летучую жидкость. При производстве препарата «Аминофиллин» для инъекций в качестве исходного сырьевого продукта требуется свежеперегнанный этилендиамин, срок годности которого ограничивается 7 сутками [4], что создает значительные неудобства. Кроме этого, определенные технологические (взрыво- и пожароопасность), а также санитарно-гигиенические проблемы возникают, когда в производстве приходится иметь дело с летучими едкими жидкими компонентами, как, например, в случае производства субстанции «Аминофиллин» - этилендиамином, вызывающим повышенную коррозию оборудования, порчу спецодежды, раздражение органов дыхания, слизистых и кожных покровов персонала.
4. Несмотря на то, что (Аминофиллин) квалифицируется как индивидуальное вещество-субстанция, на самом деле - это композитный продукт непостоянного состава, из-за чего в некотором смысле затруднены процедуры стандартизации данного объекта, перманентно изменяющим свой состав по мере его хранения и использования вследствие летучести одного из составляющих компонентов.
Известна со-кристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком (патент на изобретение РФ №2542100) которая, как указывается, имеет преимущества в улучшенной растворимости в сравнении с такими же характеристиками, известными для исходных составляющих Дифлунисала и Диклофенака в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Что касается растворимости Теофиллина, то на этот счет в документе ничего не говорится, но если принять указанные выше величины в качестве прибавки растворимости и для Теофиллина (что логично), то это совсем недостаточно, чтобы решать терапевтические задачи, связанные с купированием ангиоспазмов или бронхоспазмов.
Известна «Усовершенствованная водорастворимая форма Теофиллина» (патент на изобретение РФ № 2240797). Данный вариант принимается за прототип.
Основным недостатком указанного предложения (пат. РФ № 2240797) является то, что оно сформулировано не в качестве нового индивидуального вещества с четко определенными идентификационными признаками, что упрощало бы формулирование для данного объекта спецификации и облегчало бы саму процедуру стандартизации его, а представлено в форме алгоритма его получения, что менее предпочтительно в отличие, например, от предлагаемых новых со-кристаллов в настоящей заявке.
Растворимость прототипа и одного из заявляемых нами новых со-кристаллов, например, со-кристалла Теофиллина с Меглюмином, определены нами в сравнительном варианте прямыми измерениями в соответствии с методикой общей фармакопейной статьи «Растворимость» ГФ XIV.ОФС.1.2.1000.15 в части «определение растворимости для веществ с неизвестной растворимостью». По результатам этого эксперимента новый со-кристалл Меглюмина с Теофиллином отнесен нами к категории «легко растворим в воде». Это означает, что для растворения 1 г этого вещества требуется от 1 до 10 мл воды при 20°С, в то время как объект, принятый нами за прототип по такой же методике может быть отнесен только к категории «растворим», то есть растворимость прототипа более чем на порядок ниже растворимости предлагаемого нового со-кристалла Теофиллина с Меглюмином.
Важными критериями эффективности препарата являются фармакокинетические показатели и физико-химические свойства различных структурных модификаций таких, например, как аморфная форма, соль, со-кристалл, полиморфные модификации. Они имеют различные физические и химические свойства, что сказывается на фармацевтических параметрах активного вещества, таких как стабильность при хранении, сжимаемость и другие. Определяющими факторами биодоступности являются растворимость и кинетические показатели растворения. Низкая растворимость лекарственного соединения в биологических жидкостях часто приводит к низкой эффективности лекарственного препарата. Поэтому увеличение уровня растворимости и скорости растворения препарата является актуальной технической задачей.
Известно большое количество способов повышающих растворимость веществ, применяемых в фармацевтическом производстве: возможно тонкое измельчение, которое значительно увеличивает площадь поверхности растворяемого соединения [Chaumeil J. С. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp. Clin. Pharmcol. - 1998 - 20(3) - P. 211-215]. В некоторых случаях приемлемо использование солей с улучшенной растворимостью [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976-65(5) - P.747-749]; Также известен способ растворения лекарственных соединений в сложных и мицеллярных растворителях [Amin K., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93(9) - P. 2244-2249], [Torchillin V.Р. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007 - 24(1) - P. 1-16].
Однако у всех приведенных выше способов есть определенные недостатки. Тонкое измельчение вещества не увеличивает равновесную растворимость из-за возрастания Ван-дер-ваальсовых взаимодействий и электростатического притяжения между мелкими частицами.
Обычно в фармацевтике используются в основном слабо ионизированные и нейтральные молекулы, а соли, несмотря на их в большинстве случаев хорошую растворимость обладают, как правило, плохой биодоступностью, так как для трансмембранного их переноса требуются специальные механизмы. Наглядным примером в этом отношении может быть морская вода, компоненты которой, как известно, являются хорошо растворимыми солями. При заглатывании даже ощутимых количеств такой воды самое большое, что может быть в этой связи - это бурные события, которые будут происходить в просвете желудка и кишечника, могущие вызвать рвоту или диарею. Что же касается просвета кровеносных сосудов, то ионно-солевой баланс здесь практически не изменится, несмотря на довольно бурные события в просвете кишечника.
Использование сложных и мицеллярных растворителей предполагает приемлемую растворимость и совместимость молекул лекарственного соединения с растворителем, что не всегда достижимо.
Известно также, что повысить растворимость можно путем получения со-кристальной формы activity pharmaceutical ingredient (API) с компонентом, способствующим увеличению растворения. Со-кристаллы - это супрамолекулярные системы, где одним из составляющих является плохо растворимый, чаще всего это молекула лекарственного соединения (API), а вторым компонентом (ко-формером) выступает молекула хорошо растворимого соединения.
Раскрытие изобретения
Задачей предлагаемого изобретения является получение со-кристаллических форм Теофиллина с Меглюмином или Трометамином, характеризующимися высоким уровнем растворимости. Указанное свидетельствует о пригодности предлагаемых со-кристальных форм Теофиллина с Меглюмином или Трометамином для использования в фармацевтической промышленности.
Это достигается получением со-кристаллических форм Теофиллина с Меглюмином, Теофиллина с Трометамином, где молярное соотношение со-кристаллических систем в обоих случаях составляет 1:1, имеющих свойства, приведенные в таб. 1.
Осуществление изобретения
Заявленное изобретение позволяет получить преимущество, заключающееся в повышении растворимости Теофиллина, который в индивидуальном состоянии относится по этому показателю к ограничено растворимым в воде веществам (1:180 при 20°С), в то время как заявленные со-кристаллы Теофиллина с Меглюмином, а также Теофиллина с Трометамином относятся к категории хорошо растворимых в воде веществ, то есть при 20° в одном миллилитре воды можно растворить от 100 до 1000 мг, что в 10 раз выше, чем прототип и, что примерно в 50 раз более растворим по сравнению с показателями растворимости Теофиллина в чистом виде. Сравнивая по этому показателю с Эуфиллином заявляемые со-кристаллы более чем в 10 раза лучше растворимы. Кроме этого, использование заявляемых со-кристаллов в качестве средств купирования ангио и бронх спазмов позволит избежать опасных для жизни побочных явлений, характерных для Аминофиллина, которые, скорее всего, связаны с водорастворяющей добавкой - этилендиамином, входящего в его состав.
Фиг. 1. Типичный профиль XPRD со-кристаллов Теофиллина с Меглюмином.
Фиг. 2. Типичный профиль XPRD со-кристалла Теофиллина с Трометамином.
Фиг. 3. ДСК-термограмма со-кристаллической формы Теофиллина с Меглюмином.
Фиг. 4. ДСК-термограмма со-кристаллической формы Теофиллина с Трометамином.
Фиг. 5. ДСК-термограмма Меглюмина в чистом виде.
Фиг. 6. ДСК-термограмма Трометамина в чистом виде.
Фиг. 7. ДСК-термограмма Теофиллина дегидрата в чистом виде.
Заявленные новые со-кристаллы Теофиллина - твердые кристаллические стабильные индивидуальные вещества мелко игольчатой структуры в виде белого цвета порошка, не распадаются, не подвержены воздействию влаги и удобные для приготовления стабильных фармацевтических препаратов. Заявленные со-кристаллы Теофиллина могут быть использованы для производства жидких лекарственных форм для парентерального в том числе подкожного, внутримышечного и в растворах для ингаляционного использования.
Структура заявленных со-кристаллов доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения о полученных новых соединениях:
- дифракция в рентгеновских лучах поликристалла (XPRD)
- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
| Свойства заявляемых со-кристаллов. Таблица 1 | |||
| Название, формула, внешний вид со-кристалла | Значения угла 2θ (°)max измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке |
Температура плавления, ДСК*, градусы С | Растворимость вещества при 20°С, мг/мл |
| co-ТФ*MG C7H8N4O2*C7H17NO5 Mr 180.16 +195.2= 375,4 * Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, умеренно в спирте. |
8.6242, 9.5762, 12.1283, 15.6695, 16.9912, 17.6101, 19.1877, 19.6151, 21.6372, 23.7941, 24.7405, 25.8296, 26.7299, 8.1627, 29.0237, 33.1000, 34.2944 | M.p. - 109°; Из этанола |
>500 |
| co-ТФ* Trom C7H8N4O2* C4H11NO3 Mr 180,16+121.13=301,3 * |
12.4715, 13.9308, 14.1418, 14.2572, 18.0419, 19.8859, 20.0612, 21.4605, 22.3185, 23.9172, 25.1470, 25.3925, 28.7318 | 129,5 | >260 |
| *Температуру плавления вещества определяли как точку, лежащую в месте пересечения касательной, проведенной от вершины эндотермического пика к его фронтальной части и базовой линии на температурной шкале термограммы в соответствии с рекомендациями ICTA (Международный комитет по термическому анализу). | |||
На фиг. 1 и 2 представлены типичные профили XPRD со-кристаллов Теофиллина с Меглюмином, Теофиллина с Трометамином в соответствии с предлагаемым изобретением.
На фиг. 3, 4, 5, 6, 7 представлены типичные термограммы DSC Теофиллина с Меглюмином, Теофиллина с Трометамином, Меглюмина Трометамина и Теофиллина дегидрата в чистом виде соответственно.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения
Для получения заявляемых со-кристаллов использовали следующие вещества: Теофиллин - фирма производитель Шандонг Ксинхуа Фармасьютикал Ко. Лтд CAS 58-55-9 и CAS-83-67-0 соответственно, чистота 99%.
Меглюмин. Код CAS 6284-40-8. Оригинальное название продукта: Meglumine, low in endotoxins suitable for use as active pharmaceutical ingredient EMPROVE® api Ph Eur, JP, USP. Фирма производитель Molekula Limited Darnington, United Kingdom, чистота> 99%.
Трометамин (Tris). Код CAS-77-86-1. Оригинальное название продукта: suitable for use asexipient EMPROVE® exp Ph Eur, BP, JPC, USP Фирма производитель - Merck KGaA, чистота 99,9%.
Спирт метиловый ГОСТ 6995-77 «МЕТАНОЛ ХЧ» марка АКВА М - 012011 Производство реагентов Карла Фишера.
Новые со-кристаллы Теофиллина с Меглюмином или с Трометамином в существенной степени характеризуется результатами рентгеноструктурного анализа, показанными на фиг. 1, 2, а также в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на фиг. 3, 4.
Дополнительными преимуществами предлагаемых со-кристаллов являются принадлежность обоих составляющих в каждой из предлагаемых со-кристальных форм Теофиллина с Меглюмином (1:1), Теофиллина с Трометамином (1:1) к препаратам, использующимися в медицинской практике. Все в качестве действенных лекарственных средств. Меглюмин и Трометамин - хорошо растворимые в воде вещества. Теофиллин - ограниченно растворим (1:180 при 20°С). Предлагаемые со-кристальные формы Теофиллина с Меглюмином или Трометамином привлекательны тем, что будет представлять в себе принцип «два в одном», так сказать «drag and drag co-crystalline», обладающими только им присущими свойствами, отсутствующими у исходных веществ, такими как значительно улучшенная растворимость в пересчете на Теофиллин (до 1 г в 3,5 мл при 20°С), что более чем в 50 раз превышает растворимость теофиллина в чистом виде и в 10 раз выше растворимости прототипа, улучшенная биодоступность, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др.
Получить заявляемые со-кристаллы можно используя метод механохимической активации, что подтверждается приведенным примером.
Смесь 3,060 г (0,02 моль) Теофиллина с 3,904 г Меглюмина (0,02 моль) или 2,422 г Трометамина (0,02 моль) помещают в планетарную фарфоровую шаровую мельницу с рабочим объёмом 2000 см3. Туда же помещают 45 фарфоровых шаров диаметром 20 мм и 50 мл метанола. Запускают процесс механохимической активации по 1 часу с перерывом 5 минут. Полученную суспензию с помощью пластикового совка вместе с шарами осторожно перемещают на сетчатую воронку. Далее смывают метанольную суспензию с шаров и с внутренней рабочей поверхности шаровой мельницы небольшими порциями метанола. Объединённые смывы переносят в сосуд, в котором далее проводят процедуру очистки целевых продуктов перекристаллизацией из метанола с 5 г активированного угля, руководствуясь правилами общей лабораторной практики. Нагретый до кипения метанольный раствор (суспензию) фильтруют через бумажный фильтр, используя воронку Бюхнера под небольшим разряжением (водоструйный насос) в колбу Бунзена. Прозрачный горячий раствор из колбы Бунзена переносят в стеклянный стакан, который оставляют в пространстве вытяжного шкафа для кристаллизации целевых продуктов. При стоянии при комнатной температуре в пространстве вытяжного шкафа из горячего прозрачного бесцветного метанольного раствора по мере его остывания и естественного частичного испарения выпадает осадок в форме крупных игл соответствующего со-кристалла Теофиллина с Меглюмином или Трометамином, что подтверждено данными DSC, данными XPRD. Полученный профиль XPRD конечных продуктов в существенной степени соответствует тому, что показан на Фиг. 1, 2. Полученная термограмма DSC конечных продуктов в существенной степени соответствует тому, что показана на Фиг. 3,4.
Литература
1. Государственная фармакопея 14-е изд., том III., ФС.2.1.0053.18. сс. 4859-4862.
2. Государственная фармакопея 14-е изд., том III., ФС.2.1.0184.18, сс. 4863-4866.
3. Регистр лекарственных средств России. (Машковский изд. 15, сс. 686 (?)
4. Государственная фармакопея 14-е изд., том III., ФС 2.1.0053.18. сс. 3296-3300.
4. “Этилендиамин”. - ФС 42-3035-94.
5. Краткая химическая энциклопедия. - М., Т. 5, 1967, с. 1034-1035.
6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. - Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник). - М.: Медицина, 1977, с. 190.
7. Троп Ф.С., Белобрагина С.В., Клюшина Л.В. и др. - В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии. М.: Медицина, 1962, с. 78-79.
9. Регистр лекарственных средств России. - Вып. 9, М., ООО “РЛС-2002”, 2002, с. 862.
Claims (1)
- Способ получения со-кристаллических форм теофиллина с меглюмином и теофиллина с трометамином, где молярное соотношение в обоих случаях составляет 1:1, имеющих пики при 2θ (°) 8.6242, 9.5762, 12.1283, 15.6695, 16.9912, 17.6101, 19.1877, 19.6151, 21.6372, 23.7941, 24.7405, 25.8296, 26.7299, 8.1627, 29.0237, 33.1000, 34.2944 и пики при 2θ (°) 12.4715, 13.9308, 14.1418, 14.2572, 18.0419, 19.8859, 20.0612, 21.4605, 22.3185, 23.9172, 25.1470, 25.3925, 28.7318 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения поликристалла соответственно, методом механохимической активации, заключающийся в том, что смесь теофиллина с меглюмином или теофиллина с трометамином помещают в планетарную фарфоровую шаровую мельницу и подвергают механическому воздействию в присутствии метанола, затем проводят очистку целевых продуктов перекристаллизацией из метанола путем адсорбции примесей активированным углём, горячего фильтрования и охлаждения полученного раствора.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022105523A RU2022105523A (ru) | 2023-09-01 |
| RU2805752C2 true RU2805752C2 (ru) | 2023-10-23 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1113600A (en) * | 1966-02-17 | 1968-05-15 | Ferber S L Lab | Tris-(hydroxymethyl)-aminomethane salts |
| RU2240797C1 (ru) * | 2003-08-20 | 2004-11-27 | Ткаченко Михаил Лукич | Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина |
| RU2374256C2 (ru) * | 2004-03-15 | 2009-11-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Пиперазиновые пролекарства и замещенные пиперидиновые противовирусные агенты |
| RU2542100C1 (ru) * | 2013-12-24 | 2015-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН) | Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1113600A (en) * | 1966-02-17 | 1968-05-15 | Ferber S L Lab | Tris-(hydroxymethyl)-aminomethane salts |
| RU2240797C1 (ru) * | 2003-08-20 | 2004-11-27 | Ткаченко Михаил Лукич | Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина |
| RU2374256C2 (ru) * | 2004-03-15 | 2009-11-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Пиперазиновые пролекарства и замещенные пиперидиновые противовирусные агенты |
| RU2542100C1 (ru) * | 2013-12-24 | 2015-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН) | Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком |
Non-Patent Citations (2)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0921705B1 (pt) | composição farmacêutica antimicrobiana e seu uso | |
| KR20150091077A (ko) | 라퀴니모드의 아민염 | |
| EP2468730A1 (en) | Substituted hydrazide compounds and application thereof | |
| CN113336768B (zh) | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 | |
| US8450318B2 (en) | Method to treat infections using anti-infective agents | |
| JPH0248526A (ja) | インドメタシン注射剤およびその製造方法 | |
| CN108101910B (zh) | 一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| US12358863B2 (en) | Nitrogen-containing derivative of substituted phenol hydroxy acid ester, and preparation and use thereof | |
| RU2805752C2 (ru) | Со-кристаллические формы теофиллина | |
| CN114409638B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用 | |
| CN107303393B (zh) | 丙泊酚聚乙二醇缀合前药的制备与应用 | |
| JPH03503162A (ja) | 化学療法における毒性特性の改良 | |
| RU2805751C2 (ru) | Со-кристаллические формы теобромина | |
| EP3369816A1 (en) | Composition stably containing single-stranded nucleic acid molecule that suppresses expression of tgf-beta1 gene | |
| RU2135474C1 (ru) | Соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n-акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе | |
| CH642378A5 (fr) | Nouveau derive du paracetamol, son procede de preparation et son utilisation en therapeutique. | |
| CN114929682B (zh) | 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途 | |
| JP2015518823A (ja) | ゲルマニウムの錯化合物、その生産方法、及び薬物 | |
| WO2018149309A1 (zh) | 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法 | |
| EP2674415B1 (en) | Homo- and hetero-polyamino-acid derivatives of fullerene c60, method for producing same, and pharmaceutical compositions based on said derivatives | |
| AU2017204652A1 (en) | Treatment of Type I and Type II diabetes | |
| US4377583A (en) | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| US2196495A (en) | Isopropanolamine salts of theophylline and process of making them | |
| KR101528754B1 (ko) | 신규한 복합결정형의 화합물, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |