RU2810711C2 - Композиция для применения в лечении состояний, вызванных недостатком кальция - Google Patents
Композиция для применения в лечении состояний, вызванных недостатком кальция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810711C2 RU2810711C2 RU2020133327A RU2020133327A RU2810711C2 RU 2810711 C2 RU2810711 C2 RU 2810711C2 RU 2020133327 A RU2020133327 A RU 2020133327A RU 2020133327 A RU2020133327 A RU 2020133327A RU 2810711 C2 RU2810711 C2 RU 2810711C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcium
- acid
- vitamin
- composition
- use according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 title claims description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 99
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 92
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 70
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims abstract description 39
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims abstract description 39
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims abstract description 39
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 78
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 63
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 63
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 63
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 63
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 63
- 238000007682 sleeve gastrectomy Methods 0.000 claims description 20
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 20
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 20
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 19
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 15
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 15
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025477 Malabsorption conditions Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 229940023488 pill Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 86
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 9
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 8
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 7
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 7
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 7
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 7
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 7
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPOIYSFQOFYOFZ-UHFFFAOYSA-N Glykohyodesoxycholsaeure Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SPOIYSFQOFYOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 6
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- XBSQTYHEGZTYJE-OETIFKLTSA-N glycolithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 XBSQTYHEGZTYJE-OETIFKLTSA-N 0.000 description 6
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 6
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 6
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 6
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 6
- 150000004669 very long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000004056 Claudin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108090000580 Claudin-2 Proteins 0.000 description 5
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 5
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPOIYSFQOFYOFZ-BRDORRHWSA-N Glycohyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SPOIYSFQOFYOFZ-BRDORRHWSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 5
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 5
- 108010042049 glycohyodeoxycholic acid Proteins 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000003569 TRPV6 Human genes 0.000 description 2
- 101150096736 TRPV6 gene Proteins 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical class CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 2
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 2
- HMXPOCDLAFAFNT-BHYUGXBJSA-N taurohyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 HMXPOCDLAFAFNT-BHYUGXBJSA-N 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000727821 Homo sapiens RING1 and YY1-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 235000007849 Lepidium sativum Nutrition 0.000 description 1
- 244000211187 Lepidium sativum Species 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100029760 RING1 and YY1-binding protein Human genes 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000008242 dietary patterns Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L disodium;[4-chloro-3-[(3r,5s)-1-chloro-3'-methoxyspiro[adamantane-4,4'-dioxetane]-3'-yl]phenyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O1OC2([C@@H]3CC4C[C@H]2CC(Cl)(C4)C3)C1(OC)C1=CC(OP([O-])([O-])=O)=CC=C1Cl UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- -1 fatty acid butyrate Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000007683 laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N taurolithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и раскрывает применение композиции, содержащей гликохолевую кислоту (GCA), представляющую собой желчную кислоту, или ее соль и по меньшей мере одну жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из масляной кислоты или ее соли и олеиновой кислоты или ее соли, в качестве лекарственного препарата в лечении и/или предупреждении недостаточности всасывания кальция. Техническим результатом изобретения является синергическое повышение всасывания кальция по сравнению с эффектом двух индивидуальных компонентов по отдельности - желчной кислоты и жирной кислоты. 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 пр.
Description
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль, по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль. Композиция также может содержать кальций и витамин D и предназначена для применения в качестве лекарственного препарата, главным образом для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с недостаточностью усвоения кальция кишечником.
Предпосылки изобретения
Подсчитано, что в 2003 году глобальная эпидемия ожирения затронула более чем 1,5 миллиарда человек, при этом заболеваемость во всем мире постоянно растет. Рост числа случаев ожирения связан с увеличением числа случаев сопутствующих заболеваний (например, диабета 2 типа, гиперлипидемии, гипертонии, ишемической болезни сердца, инсульта, астмы, дегенеративных проблем в суставах спины и нижних конечностей, некоторых форм рака, депрессии и т.д.). По оценкам, в Западной Европе ожирение приводит к смерти приблизительно 320000 человек в год. Таким образом, уменьшение средней продолжительности жизни из-за ожирения является значительным. По сравнению с индивидом с нормальным весом 25-летний индивид с морбидным ожирением потеряет в среднем 12 лет жизни.
Бариатрическая операция в последние десятилетия стала единственным долгосрочным эффективным методом лечения для морбидного ожирения. Согласно систематическим обзорам у пациентов с ожирением эффективная потеря веса достигается после бариатрической операции. У значительного большинства пациентов с диабетом, гиперлипидемией, гипертонией и обструктивным апноэ во сне после оперативного вмешательства наблюдается заметное улучшение, а иногда и полное устранение нарушений. Наиболее распространенной формой бариатрической операции в Швеции является лапароскопическое шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB). Новой перспективной методикой бариатрической операции является рукавная гастрэктомия (SG).
Как правило, послеоперационное восстановление после лапароскопической бариатрической операции проходит быстро. Быстрая потеря веса обычно происходит в течение первых 6-12 месяцев и стабилизируется приблизительно через два года после оперативного вмешательства. Жизнь после обходного желудочного анастомоза означает изменение режима потребления пищи в виде меньших и более частых приемов пищи.
Из-за изменения маршрута желудочно-кишечного тракта с переднекишечным исключением прохождения пищи через желудок и двенадцатиперстную кишку, а также из-за быстрой доставки непереваренной пищи из задней кишки в тощую кишку, т.е. пищевую петлю, снижается усвоение питательных микроэлементов. Шунтированный желудок выделяет меньше соляной кислоты и внутреннего фактора Касла (IF), что отрицательно влияет, например, на усвоение железа и витамина В12. Поэтому всем пациентам после RYGB рекомендуется пожизненный прием витамина В12, а также добавки поливитаминов и микроэлементов. Добавки железа рекомендуются женщинам до менопаузы, а также другим пациентам с недостатком железа.
Активное усвоение кальция, индуцированное витамином D, в норме происходит в проксимальном отделе тонкой кишки, т.е. в двенадцатиперстной кишке и первой половине тощей кишки. Следовательно, пациентам с RYGB рекомендуется пожизненный прием витамина D и добавок кальция. Из-за изменения маршрута тонкой кишки после RYGB двенадцатиперстная кишка исключена из пути прохождения питательных элементов. Недавно было показано, что коактиватор рецептора витамина D, белок теплового шока (Hsp) 90β, а также как наиболее важный транспортный белок кальция TRPV6, индуцированный витамином D, подвергаются отрицательной регуляции в слизистой оболочке пищеварительной системы после RYGB (Elias et al.). В соответствии с этим также было показано, что у пациентов после RYGB, в отличие от пациентов после вертикальной ленточной гастропластики (VBG), также наблюдалось зависимое от процедуры понижение минеральной плотности костной ткани (BMD). Таким образом, добавки кальция и витамина D после RYGB, по-видимому, имеют важное значение для предотвращения риска дальнейшего снижения BMD и будущих остеопоротических переломов у этих пациентов.
Недавно введенная в практику операция SG (рукавная гастрэктомия) эффективна как для похудения, так и для улучшения метаболизма, однако после резекции желудка следует резкое снижение общего выхода желудочной кислоты и сокращение времени прохождения полостного содержимого к дистальному отделу тонкой кишки. Функционально это состояние частично имитирует эффект желудочного шунтирования и, таким образом, снижает способность слизистой оболочки реагировать на витамин D и, в свою очередь, снижает всасывание кальция. Действительно, процедура SG ассоциирована с признаками изменения минерального обмена костей, что указывает на риск деминерализации костей в долгосрочной перспективе (Crawford et al.).
После SG, как и после RYBP, пациентам назначают добавку витамина D и кальция. Однако не доказано, может ли такая добавка предупредить потерю BMD. Существуют данные, указывающие на то, что это может быть не так. Например, у значительной части пациентов с RYGB, которые получали добавки кальция и витамина D, развился вторичный гиперпаратиреоидизм (SHPT) с повышенным уровнем РТН и пониженным уровнем кальция, что указывает на то, что всасывание кальция в кишечнике все еще может быть недостаточным, несмотря на добавки (Hewit S et al.). Также было обнаружено, что у пациентов, получавших добавки, наблюдалось заметное повышение уровня С-концевого телопептида (СТХ) через 18 месяцев после оперативного вмешательства, что указывает на повышение обмена костной ткани. Есть также недавние данные, показывающие, что всасывание кальция в кишечнике (фракционное всасывание кальция) серьезно нарушается и снижается на примерно 80% после RYGB, даже в случае если уровни витамина D были оптимизированы (Schafer А L et al.). Следовательно, добавки кальция и витамина D по текущим схемам лечения не эффективны.
Кроме того, существует еще одна группа пациентов с общим понижением минеральной плотности костной ткани (BMD), и/или с общим понижением усвоения кальция, и/или у которых имеется патологическое состояние костей, например, остеопороз, вызванный недостатком кальция, на который может произвести благотворный эффект увеличение усвоения кальция, индуцированное витамином D. Помимо добавок витамина D и кальция манифестное заболевание, связанное с минерализацией костей, в настоящее время лечится преимущественно с помощью гормональной добавки РТН для системного применения или фармакологическими ингибиторами костной резорбции (такими как бисфонфонаты, аналоги эстрогена, антитела, нацеленные на механизмы резорбции и т.д.). Схемы лечения, направленные на восстановление способности к всасыванию кальция кишечником, немногочисленны или часто оказываются нефункциональными.
В патенте US 8563053 раскрыта композиция, содержащая наносостав из активных ингредиентов, включающих Lepidium Sativum, кальций, витамин D и антиоксидант для лечения состояния костей. Другим примером является патент WO2013/049595, в котором раскрыты способы и композиции для лечения метаболических нарушений путем регуляции уровня желчных кислот.
В связи с вышеизложенным в области техники существует потребность в поиске решений вышеупомянутых проблем, особенно понижения усвоения кальция, индуцированного витамином D, и понижения минеральной плотности костной ткани (BMD) у пациентов, перенесших операцию на желудке, т.е. у пациентов после RYGB и SG.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является решение указанной выше проблемы и представление композиции, содержащей по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль и по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль. Композиция также может содержать кальций и витамин D. Композиция предназначена для применения в качестве лекарственного препарата.
В связи с настоящим изобретением неожиданно было показано, что композиция, содержащая по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль, по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль, синергически индуцирует экспрессию коактиватора Hsp90β рецептора витамина D и сопровождается последующим повышенным всасыванием кальция по сравнению с эффектом двух индивидуальных компонентов по отдельности, желчной кислотой и жирной кислотой, соответственно. Следовательно, представлена композиция, содержащая таким образом все четыре компонента, по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль, по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль, кальций и витамин D.
Ранее было описано, что потеря костной массы может быть связана с нарушением всасывания кальция, вызванным пониженной активацией механизмов всасывания кальция, зависимых от витамина D, опосредованных белком теплового шока 90β (Elias et al.). Таким образом, результаты настоящего изобретения будут полезны пациентам, перенесшим бариатрическую операцию, и в целом любому пациенту, страдающему от состояний, которые могут быть облегчены с помощью повышенного всасывания кальция.
В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрено лечение и/или предупреждение недостаточности всасывания кальция.
Недостаточность всасывания кальция может возникнуть, например, после с шунтирования желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB). Чтобы компенсировать это и поддерживать уровень кальция в плазме крови на нормальном уровне, одним из компенсаторных механизмов, который обычно наблюдается после RYGB, является увеличение выработки паратиреоидного гормона (РТН) (Hewitt et al.). Операция на щитовидной железе является еще одной хирургической процедурой, которая может вызвать недостаточность всасывания кальция, отрицательно влияя на функцию паращитовидных желез и выработку ими паратиреоидного гормона (РТН). В литературе есть сообщения о том, что сочетание этих двух процедур, RYGB и операции на щитовидной железе, может привести к серьезному понижению уровня кальция в плазме крови и появлению симптомов гипокальциемии. Механизмом этого, по-видимому, является неспособность компенсировать пониженное всасывание кальция в кишечнике за счет увеличения выработки РТН. В некоторых случаях комбинированных операций на RYGB и щитовидной железе оказалось чрезвычайно трудным лечить гипокальциемию (Goldenberg et al.). Путем введения композиции, описанной в данном документе, уровень кальция может быть повышен. Это представляет особый интерес для пациентов, у которых понижение всасывания кальция вызывает понижение уровня кальция в плазме крови или понижение минерализации костей.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрено лечение и/или предупреждение остеопороза, вызванного недостатком кальция, состояний, характеризующихся нарушением всасывания, вызванных недостатком кальция, или поражений костей, вызванных недостатком кальция, у млекопитающего. Кроме того, композиция может применяться для лечения и/или предупреждения остеопороза посредством предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD), вызванной недостатком кальция, у млекопитающего. Композиция также может применяться для лечения остеопороза посредством предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD) у пациентов с шунтированием желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) или пациентов после рукавной гастрэктомии (SG).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой композицию, как определено в данном документе, где указанная по меньшей мере одна кислота выбрана из первичных желчных кислот и вторичных желчных кислот и их солей. Желчная кислота выбрана с условием, что желчная кислота не является таурохолевой кислотой или ее производным.
Другим аспектом изобретения является композиция, где указанная по меньшей мере одна жирная кислота является насыщенной или ненасыщенной, например, указанная по меньшей мере одна жирная кислота представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту (SCFA), среднецепочечную жирную кислоту (MCFA), длинноцепочечную жирную кислоту (LCFA) или жирную кислоту с очень длинной цепью (VLCFA). В частности, короткоцепочечная жирная кислота представляет собой масляную кислоту, или среднецепочечная жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту.
В одном аспекте настоящего изобретения композиция для применения содержит витамин D, где витамин D представлен в основном витамином D3.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой композицию, где указанный кальций присутствует в виде карбоната кальция, цитрата кальция или фосфата кальция или их смеси.
В одном аспекте настоящего изобретения количество кальция и витамина D в композиции представлено как рекомендуемая суточная норма потребления (RDI) или меньшее количество. Композиция может дополнительно содержать по меньшей мере одно из среды-носителя, вспомогательного вещества, смазывающего вещества, ароматизатора, подсластителя, разрыхлителя, связующего вещества и разрыхлителя.
Композиция, как определено в данном документе, составлена для пероральной доставки, парентеральной доставки, внутривенной инфузии или инъекции. Композиция может находиться в жидкой форме или твердой форме; композиция может быть составлена в виде жевательной таблетки, шипучей таблетки, порошка, пилюли, таблетки или капсулы.
В одном аспекте настоящего изобретения композиция представляет собой пищевую добавку или добавку к рациону.
В аспекте настоящего изобретения композиция для применения содержит жирную кислоту, представляющую собой масляную кислоту или ее соль, указанную желчную кислоту, представляющую собой гликохолевую кислоту или ее соль, и витамин D, представляющий собой витамин D3.
Краткое описание графических материалов
Настоящее изобретение будет более полно понятно из следующего подробного описания, взятого в сочетании с прилагаемыми графическими материалами, на которых: на фигуре 1 показано, что экспрессия белка теплового шока (Hsp) 90β, коактиватора рецептора витамина D, синергетически индуцируется в культуре клеток Сасо-2 путем добавления вместе желчной кислоты GCA и бутирата жирной кислоты в течение 48 ч., но не GCA или бутират по отдельности. GCA добавляли в концентрации 1×10-4 М и бутират в концентрации 5×10-4 М. *** Р<0,001; GCA + бутират по сравнению с контролем, непарный t-критерий.
На фигуре 2 показаны результаты вестерн-блоттинга и показано, что витамин D обладает эффектом повышения экспрессии белка клаудина-2 в культивируемых клетках Сасо-2 дозозависимым образом, облегчая тем самым "пассивное" всасывание кальция. Подавление коактиватора витамина D Hsp90β специфическим ингибитором гелданамицином также подавляет экспрессию клаудина-2, очевидно посредством подавления активности витамина D, показывая тем самым, что Hsp90β важен также для "пассивного" всасывания кальция.
На фигуре 3 показано влияние присутствия витамина D3 на поглощение кальция.
На фигуре 4 показано влияние желчной кислоты, жирной кислоты и витамина D3 на поглощение кальция (без градиента).
На фигуре 5 показано влияние желчной кислоты, жирной кислоты и витамина D3 на поглощение кальция (с градиентом).
На фигуре 6 показано влияние желчной кислоты, жирной кислоты и витамина D3 на усвоение кальция.
Подробное описание изобретения
Далее будут описаны некоторые иллюстративные варианты осуществления для того, чтобы обеспечить более полное понимание принципов работы и функции настоящего изобретения. Для специалистов в данной области будет очевидно, что описанные иллюстративные варианты осуществления не являются ограничивающими, и что объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения.
Как указано выше, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей
a) по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль,
b) по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль,
c) кальций и
d) витамин D.
Композиция предназначена для применения в качестве лекарственного препарата.
Неожиданно было обнаружено, что в соответствии с настоящим изобретением композиция, содержащая по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль, по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль, витамин D и кальций, синергически индуцирует экспрессию коактиватора Hsp90β рецептора витамина D.
Посредством индукции экспрессии коактиватора рецептора витамина D, витамин D-индуцированный транспорт кальция может быть существенно увеличен, т.е. нормализован у пациентов, страдающих недостатком кальция, таких как пациенты после RYGB и пациенты после SG.
Hsp90β оказывает хорошо известное стимулирующее действие на белок TRPV6, который представляет собой белок, участвующий в активном трансклеточном транспорте кальция. Однако активный транспорт кальция не зависит от композиций, представляющих интерес. Вместо этого, в соответствии с настоящим изобретением, Hsp90β активирует увеличение пассивного (параклеточного) прохождения кальция, зависимое от витамина D. Это важная особенность настоящего изобретения: кроме витамина D в композицию должен быть включен также кальций как таковой для получения трансэпителиального градиента концентрации, необходимого для параклеточного транспорта.
Принимая во внимание вышеописанную индукцию коактиватора Hsp90β рецептора витамина D, композиции по настоящему изобретению можно применять в лечении любого пациента, страдающего от состояний, которым может помочь повышенное всасывание кальция. В подобных патологических состояниях, например, остеопорозе, который может быть вызван недостатком кальция вследствие нарушенного всасывания, существует необходимость предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD). Среди млекопитающих есть индивиды, подверженные таким состояниям. Например, композиции по настоящему изобретению подходят для лечения пациентов, таких как люди пожилого возраста, страдающих остеопорозом, вызванным недостатком кальция.
Композиции по настоящему изобретению в одном варианте осуществления подходят для лечения и/или предупреждения остеопороза посредством предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD) у пациентов с шунтированием желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) или пациентов после рукавной гастрэктомии (SG).
Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере одну "желчную кислоту" или ее соль, по меньшей мере одну "жирную кислоту" или ее соль, а также кальций и витамин D.
Фраза "желчная кислота", используемая в данном документе, включает и те кислоты, которые встречаются в природе в живых организмах, а также и те, которые являются синтетическими желчными кислотами. Встречающиеся в природе желчные кислоты могут являться как первичными желчными кислотами, которые синтезируются в печени, так и вторичными желчными кислотами, которые являются результатом жизнедеятельности бактерий в кишечнике. Встречающиеся в природе желчные кислоты также могут являться конъюгированными желчными кислотами, что означает то, что желчная кислота конъюгирована по карбоксильной группе с фрагментом либо глицина, либо таурина, и это может иметь место как для первичной, так и для вторичной желчных кислот.
К первичным желчным кислотам относятся холевая кислота (СА) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA), и соответствующими конъюгированными формами являются гликохолевая кислота (GCA) и таурохолевая кислота (ТСА), а также гликохенохолевая кислота (GCDCA) и таурохенодезоксихолевая кислота (TCDCA), соответственно. В частности, первичными желчными кислотами, представляющими интерес для настоящего изобретения, являются холевая кислота (СА) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA) и их соответствующие конъюгированные формы - гликохолевая кислота (GCA) и гликохенохолевая кислота (GCDCA), соответственно.
Ко вторичным желчным кислотам принадлежат дезоксихолевая кислота (DCA), литохолевая кислота (LCA), урсодезоксихолевая кислота (UDCA) и гиодезоксихолевая кислота (HDCA), а соответствующими конъюгированными формами являются гликодезоксихолевая кислота (GDCA), тауродезоксихолевая кислота (TDCA), гликолитохолевая кислота. (GLCA), тауролитохолевая кислота (TLCA), гликурсодезоксихолевая кислота (GUDCA), тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA), гликогиодезоксихолевая кислота (GHDCA) и таурогиодезоксихолевая кислота (THDCA), соответственно. В частности, интерес для настоящего изобретения представляют дезоксихолевая кислота (DCA), литохолевая кислота (LCA), урсодезоксихолевая кислота (UDCA) и гиодезоксихолевая кислота (HDCA), и их соответствующими конъюгированными формами являются гликодезоксихолевая кислота (GDCA), гликолитохолевая кислота (GLCA), гликурсодезоксихолевая кислота (GUDA) и гликогиодезоксихолевая кислота (GHDCA), соответственно.
Конъюгированные желчные кислоты более кислые, чем неконъюгированные желчные кислоты, и поэтому их часто называют "солями желчных кислот". Различные желчные кислоты являются основными составляющими "желчи" у многих организмов, однако набор специфических разновидностей желчных кислот, например у разных животных, может варьироваться в широких пределах. Синтетическая желчная кислота представляет собой, например, обетихолевую кислоту (ОСА) (6-альфа-этил-хенодезоксихолевая кислота).
Любая ссылка на желчную кислоту, используемую в данном документе, включает ссылку на желчную кислоту или ее соль. Термин "желчная кислота" также может использоваться взаимозаменяемо с терминами "желчные кислоты", "соль желчной кислоты", "соли желчных кислот" и "желчная кислота/соль желчной кислоты". Подразумевается, что композиции содержат по меньшей мере одну желчную кислоту и могут, например, содержать две или больше желчных кислоты. По меньшей мере одна желчная кислота, подлежащая применению, может быть выбрана из первичных желчных кислот и вторичных желчных кислот и их солей. В физиологических условиях пищевые жиры расщепляются в просвете верхних отделов кишечника на жирные кислоты и моноглицерин, которые затем всасываются слизистой оболочкой. После бариатрической операции и при других состояниях с пониженной способностью к расщеплению липидов в просвете концентрация свободных жирных кислот в верхних отделах кишечника будет нефизиологически низкой.
Отсюда следует, что композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль, где указанная по меньшей мере одна жирная кислота является насыщенной или ненасыщенной. Ненасыщенные жирные кислоты могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Указанная по меньшей мере одна жирная кислота представляет собой, например, короткоцепочечную жирную кислоту (SCFA <6 атомов углерода в алифатическом хвосте), например бутират, среднецепочечную жирную кислоту (MCFA, 6-12 атомов углерода в алифатическом хвосте, линейную или разветвленную), например насыщенную каприловую кислоту (8 атомов углерода) и лауриновую кислоту (12 атомов углерода), длинноцепочечную жирную кислоту (LCFA; 13-21 атом углерода), например, ненасыщенную пальмитолеиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, а также насыщенную пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту или жирную кислоту с очень длиной цепью (VLCFA, >21 атома углерода). Подразумевается, что композиции содержат по меньшей мере одну жирную кислоту и могут, например, содержать две или больше жирные кислоты. По меньшей мере одна жирная кислота или ее соль, используемые в композиции, могли представлять собой любую жирную кислоту или ее соль, доступные и известные специалисту в данной области.
Описанная в данном документе композиция содержит витамин D. Термин витамин D подразумевает группу витаминов и включает холекальциферол (витамин D3), альфакальцидол, кальцитриол. Описанная в данном документе композиция включает витамин D, который присутствует в виде витамина D3 или по меньшей мере состоит в основном из витамина D3. В другом аспекте настоящего изобретения кальций присутствует в виде соли, в виде соли Са2+, например, в виде цитрата кальция, карбоната кальция или любой соли фосфата кальция.
В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрена композиция, где количество кальция и витамина D в композиции представлено как рекомендуемая суточная норма потребления (RDI), меньшее или большее количество. Рекомендуемая суточная норма потребления кальция составляет 1000 мг/день (миллиграмм/день) для взрослого, а для некоторых людей, например пожилых и молодых, рекомендуются поднимать до уровня не более 1300-2500 мг/день, а рекомендуемая суточная норма потребления витамина D составляет 600 МЕ/день, что соответствует 15 (мкг) для взрослого, для лиц пожилого возраста рекомендуется поднимать до уровня не более 800 МЕ/день (20 мкг). Композиция по настоящему изобретению может содержать рекомендуемую суточную норму потребления витамина D или содержать меньшее или большее его количество, и не более 50000 МЕ/день, что соответствует 1250 мкг/день, в зависимости от назначения композиции, т.е. в зависимости от того, сколько раз в день будет осуществляться прием композиции.
Количество кальция может присутствовать в композиции в диапазоне 100-2500 мг, например в диапазоне 200-2000, например в диапазоне 300-1500 мг, например в диапазоне 400-1000 мг, например 400-800 мг или 400-600 мг. Количество кальция может присутствовать в композиции в количестве, составляющем приблизительно 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500 мг. Количество витамина D, например витамина D3, может присутствовать в количестве 5-1250 мкг, например, в диапазоне 10-1000 или 20-800, как например, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 мкг и в нижнем диапазоне, составляющем приблизительно 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 мкг. Количество витамина D и кальция в композиции можно корректировать для обеспечения оптимального требуемого ответа (например, терапевтического или профилактического ответа).
Количество указанной по меньшей мере одной желчной кислоты в композиции присутствует в диапазоне, дающем внутрикишечную концентрацию, составляющую от приблизительно 1×10-7 до 1×10-3 М, что соответствует от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, например от 0,1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, например 2-40 мг/кг, например 4-30 мг/кг, например 6-20 мг/кг, например 8-15 мг/кг, например, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18 мг/кг. Что касается витамина D и кальция, то композиция может быть скорректирована с учетом указанной по меньшей мере одной желчной кислоты для обеспечения оптимального требуемого ответа при однократной дозе или многократных дозах.
Количество указанной по меньшей мере одной жирной кислоты в композиции присутствует в соответствующем количестве в диапазоне от 0,5 г до приблизительно 20 г/день, например 1-18, например 3-15 г, например 5-12 г, 7-10. Указанные диапазоны соответствуют рекомендуемой суточной дозе потребления незаменимых жирных кислот. Композиция может быть скорректирована с учетом количества жирной(-ых) кислоты(-от) для обеспечения оптимального требуемого ответа при однократной дозе или многократных дозах. При выборе солей желчных кислот и жирных кислот необходимо учитывать несколько аспектов, например: растворимость, возможная токсичность и побочные эффекты, вкусовые качества пероральных композиций, а также их статус в отношении того, считаются ли они пищевыми добавками или фармацевтическими препаратами. В одном аспекте настоящего изобретения композиция содержит
a. по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль в количестве, обеспечивающем внутрикишечную концентрацию от приблизительно 1×10-7 до 1×10-3 М;
b. по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль в количестве от 0,5 г до приблизительно 20 г;
c. кальций в количестве 100-2500 мг и
d. витамин D в количестве 800-2500 мг.
Пример композиции включает:
а) по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль, выбранную из первичных желчных кислот, холевой кислоты (СА) и хенодезоксихолевой кислоты (CDCA), и их соответствующих конъюгированных форм - гликохолевой кислоты (GCA) и гликохенохолевой кислоты (GCDCA) соответственно, или их соответствующих вторичных желчных кислот - дезоксихолевой кислоты (DCA), литохолевой кислоты (LCA), урсодезоксихолевой кислоты (UDCA) и гиодезоксихолевой кислоты (HDCA), и их соответствующих конъюгированных форм -глиходезоксихолевой кислоты (GDCA), глихолитохолевой кислоты (GLCA), гликурсодезохолевой кислоты (GUDA) и гликогидезоксихолевой кислоты (GHDCA), соответственно, в количестве, обеспечивающем внутрикишечную концентрацию от приблизительно 1×10-7 до 1×10-3 М;
b) по меньшей мере одну жирную кислоту, выбранную из короткоцепочечной жирной кислоты (SCFA <6 атомов углерода в алифатическом хвосте), например бутират, среднецепочечной жирной кислоты (MCFA, 6-12 атомов углерода в алифатическом хвосте, линейной или разветвленной), например насыщенной каприловой кислоты (8 атомов углерода) и лауриновой кислоты (12 атомов углерода), длинноцепочечной жирной кислоты (LCFA; 13-21 атом углерода), например, ненасыщенной пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, а также насыщенной пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты или жирной кислоты с очень длиной цепью (VLCFA, >21 атома углерода) или ее соли в количестве от 0,5 г до приблизительно 20 г;
c) кальций в количестве 100-2500 мг и
d) витамин D, например витамин D3, в количестве 800-2500 мг.
Эта композиция предназначена для приема один раз в день. Соответствующие корректировки могут быть сделаны для получения композиции для введения дважды, трижды и т.д. в день. Композиция, как определено выше, предназначена для применения в качестве лекарственного препарата.
В одном аспекте настоящего изобретения композиция составлена для пероральной доставки. Композиция не ограничивается составом для пероральной доставки, но также может быть составлена для парентеральной доставки, внутривенной инфузии или инъекции. При составлении композиции для перорального введения композицию может быть доставлена до приема пищи, перед приемом пищи и/или после приема пищи, постпрандиально. Например, композиция может быть введена до, во время и/или после еды.
В одном аспекте настоящего изобретения композиция представлена в жидкой или твердой форме. В случае если композиция составлена в виде твердой формы, она может быть составлена в виде жевательной таблетки, шипучей таблетки, порошка, пилюли, жидкости, геля, таблетки или капсулы. Для составления вышеупомянутых твердых форм в такие твердые формы могут быть включены другие хорошо известные носители. Такие носители хорошо известны специалисту в данной области и включают, например, растворители, дисперсионные среды, покрытия, ароматизаторы, антибактериальные и противогрибковые средства, а также изотонические средства и т.п.физиологически совместимые вещества. Примеры таких носителей включают одно или несколько из воды, физиологического раствора, фосфатно-солевого буфера, декстрозы, глицерина, этанола и т.п., а также их комбинации. Часто предпочитают использовать изотонические средства, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит или хлорид натрия.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ предупреждения и/или лечения остеопороза, вызванного недостатком кальция, состояний, характеризующихся нарушением всасывания, вызванного недостатком кальция, или патологических состояний костей, вызванных недостатком кальция, или потери минеральной плотности костей, вызванной недостатком кальция, или для лечения остеопороза посредством предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD) у индивидов с шунтированием желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB), или у индивидов после рукавной гастрэктомии (SG) у млекопитающего, например индивида-человека, посредством введения композиции, содержащей по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль и по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль нуждающемуся в этом индивиду. С помощью введения композиции, как указано выше, индуцируют экспрессию коактиватора Hsp90β рецептора витамина D, что повышает усвоение кальция, индуцированное витамином D.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к добавке к рациону или пищевой добавке, содержащей композицию, которая содержит желчную кислоту или ее соль и жирную кислоту или ее соль, а также, необязательно, кальций и витамин D. Также в такую добавку естественным образом могут вводиться другие традиционные для добавок к рациону или пищевых добавок компоненты.
В одном аспекте настоящего изобретения добавка к рациону содержит другие питательные микроэлементы, такие как железо, магний, цинк, медь и витамины, например, витамин А, витамин D или витамин Е и другие традиционные ингредиенты. Такие традиционные компоненты известны специалисту в данной области, и их примерами являются наполнители, связующие вещества, увлажнители, разрыхляющие средства, буферные средства, вспомогательные вещества, вспомогательные средства, антиоксиданты, консерванты.
В одном аспекте настоящего изобретения композиция содержит
a) по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль;
b) по меньшей мере одну жирную кислоту или ее соль;
c) кальций;
d) витамин D и необязательно
e) еще один компонент, выбранный из группы питательных микроэлементов, например, компонентов, выбранных из группы, состоящей из железа, магния, цинка, меди и витаминов, например, витамина А, витамина D или витамина Е; и необязательно
f) один или несколько компонентов, выбранных из наполнителей, связующих веществ, увлажнителей, разрыхляющих средств, буферных средств, вспомогательных веществ, вспомогательных средств, антиоксидантов, консервантов.
В одном варианте изобретения композиция содержит
a) гликохолевую кислоту (GCA) в качестве по меньшей мере одной желчной кислоты или ее соль;
b) олеиновую кислоту или масляную кислоту в качестве по меньшей мере одной жирной кислоты или их соль;
c) кальций;
d) витамин D и необязательно
e) еще один компонент, выбранный из группы питательных микроэлементов, например, компонентов, выбранных из группы, состоящей из железа, магния, цинка, меди и витаминов, например, витамина А, витамина D или витамина Е; и необязательно
f) один или несколько компонентов, выбранных из наполнителей, связующих веществ, увлажнителей, разрыхляющих средств, буферных средств, вспомогательных веществ, вспомогательных средств, антиоксидантов, консервантов.
В частности, по меньшей мере одна желчная кислота (а) представляет собой гликохолевую кислоту (GCA), и по меньшей мере одна жирная кислота (b) представляет собой масляную кислоту, вместе с компонентами от с) до f).
В частности, по меньшей мере одна желчная кислота (а) представляет собой гликохолевую кислоту (GCA), и по меньшей мере одна жирная кислота (b) представляет собой олеиновую кислоту, вместе с компонентами от с) до f).
Композиция может быть предназначена для применения в качестве добавки к рациону. Добавка к рациону или пищевая добавка могут содержать, в дополнение к описанной выше композиции, другие витамины и питательные микроэлементы, которые оказывают благоприятный эффект в отношении состояния здоровья человека.
Вышеописанные аспекты в отношении композиции по настоящему изобретению, как также раскрыто в формуле изобретения, также применимы в отношении аспекта добавки к рациону и пищевой добавки.
Специалисту в данной области должны быть понятны дополнительные признаки и преимущества настоящего изобретения, основанные на вышеописанных вариантах осуществления. Соответственно, настоящее изобретение не должно ограничиваться тем, что конкретно показано и описано в примерах или фигурах.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение по меньшей мере одной желчной кислоты или ее соли, по меньшей мере одной жирной кислоты или ее соли, одного или нескольких витаминов D и кальция или их соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения остеопороза, вызванного недостатком кальция, воспалительных состояний и состояний, характеризующихся нарушением всасывания, вызванных недостатком кальция, поражений костей, вызванных недостатком кальция, или потери минеральной плотности костной ткани (BMD), вызванной недостатком кальция, или для лечения остеопороза посредством предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD) у индивидов с шунтированием желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB), или у индивидов после рукавной гастрэктомии (SG), или у индивидов, получавших лечение с помощью других подобных хирургических методов. Эффекты и особенности вышеуказанного аспекта настоящего изобретения аналогичны описанным выше. Описанные в данном документе композиции предназначены для применения в качестве лекарственного препарата в лечении описанных выше заболеваний и нарушений.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлены композиции, содержащие по меньшей мере одну желчную кислоту или ее соль и по меньшей мере одну жирную кислоту или соль, где указанная по меньшей мере одна желчная кислота представляет собой одну из вышеупомянутых желчных кислот и указанная по меньшей мере одна жирная кислота представляет собой одну из упомянутых выше жирных кислот.
Экспериментальная часть
Целью экспериментов является изучение путей улучшения усвоения кальция, индуцированного витамином D, в проксимальном отделе тонкой кишки, например, у пациентов, перенесших операцию RYGB или SG. Сказанное выше проверяется введением определенной желчной кислоты (или желчи человека) и жирной кислоты для того, чтобы вызвать экспрессию коактиватора Hsp90β рецептора витамина D. Посредством индукции Hsp90β экспрессия транспорта кальция, индуцированного витамином D, может быть существенно увеличена, т.е. нормализована у пациента любого типа, нуждающегося в повышении усвоения кальция, например, у пациентов после RYGB, а возможно также у пациентов после SG.
Клеточная линия Сасо-2
Клеточная линия Сасо-2 представляет собой непрерывную линию гетерогенных клеток эпителиальной колоректальной аденокарциномы человека, разработанную Институтом исследований рака Слоуна-Кеттеринга. Клетки происходят из толстой кишки или толстого кишечника с карциномой, однако в случае если эти клетки культивируются в определенных условиях они становятся дифференцированными и поляризованными, что делает их фенотип морфологически и функционально похожим на энтероциты, которые выстилают тонкий кишечник.
Обнаружено, что клетки Сасо-2 экспрессируют плотные контакты, микроворсинки и ряд ферментов, а также переносчики, которые обычно являются характерными свойствами таких энтероцитов: пептидазы, эстеразы, Р-гликопротеин, переносчики захвата аминокислот, желчные кислоты, карбоновые кислоты и т.д. Микроскопически культуры клеток Сасо-2 неоднородны, и эта теория подтверждается характерными свойствами клеток, показывающими различающиеся статистически значимые результаты различных исследований по всему миру. Клетки Сасо-2 обычно используются не как отдельные клетки, а как слитный монослой на фильтре-вставке для культуры клеток. Такой способ культивирования приводит к дифференцировке клеток с образованием монослоя поляризованных эпителиальных клеток, который обеспечивает физический и биохимический барьер для прохождения ионов и небольших молекул. Монослойная культура Сасо-2 является широко используемой моделью слизистой оболочки тонкого кишечника человека для исследования всасывания перорально вводимых лекарственных средств in vitro.
Культура клеток Сасо-2
Клетки Сасо-2 после пассажа или приблизительно 45 (количество раз, когда они делились) (Sigma-Aldrich, Стокгольм, Швеция) культивировали в среде Игла в модификации Дульбекко (Life Technologies Invitrogen АВ, Лидинго, Швеция) с 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS) (Life Technologies), 1% заменимой аминокислотой (NEAA) (Life Technologies), 100 МЕ/мл пенициллина-стрептомицина (пен.-стреп.) (Life Technologies). Клетки инкубировали при 37°С с 5% СО2, и культивировали в колбе для культивирования клеток (BD Falcon®, VWR Internationals, Стокгольм, Швеция), и среду меняли каждую неделю в понедельник, среду и пятницу.
Клетки культивировали в течение приблизительно 1 недели, прежде чем они были отделены (0,25% трипсин-EDTA, Life Technologies) и высевали в 6-луночные планшеты с полупроницаемыми фильтрующими вставками (размер пор 3 мкм, BD Biosciences, Ле Пон-де-Кле, Франция), 200000 клеток/лунка. При слиянии культуральную среду заменяли на свободную от FBS как в верхнем, так и в нижнем отделении лунки, а в нижнем отделении также была добавлена смесь из 10 мкл/мл инсулина, 0,55 мкг/мл переносимого вещества и 6,7 нг/мл селена (ITS, Life Technologies) для установления полярности клеток и структурной дифференциации (6-7). Перед экспериментом монослои клеток культивировали в течение 14 дней.
Затем клетки стимулировали в течение 24 ч. или 48 ч. с помощью 10 мМ жирной кислоты и желчи или желчных кислот человека или их комбинации в верхних "просветных" отсеках (обработанные клетки), а остальные оставляли в качестве контроля (необработанные клетки). Желчные кислоты присутствовали в составе желчи.
Анализ вестерн-блот
Для сбора белка клетки соскребали в буфер для лизиса в растворе, блокирующем протеинкиназу (1% Triton х-100, EDTA; этилендиаминтетрауксусная кислота), содержащем буфер ингибитора протеинкиназы (10 мМ калий-фосфатный буфер, рН 6,8, 10 мМ 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат (CHAPS: Boehringer Mannheim, Мангейм, Германия) и таблетка коктейля с ингибитором протеазы Complete (Roche Diagnostics АВ, Стокгольм, Швеция). После встряхивания несколько раз на льду обломки клеток удаляли центрифугированием (10000 х g в течение 10 мин. при 4°С) и содержание белка анализировали в супернатанте с использованием способа Брэдфорда.
Образцы разбавляли в буфере SDS, и нагревали при 70°С в течение 10 мин. перед тем, как их загружали в 10% Bis-Tris гель NuPage, и проводили электрофорез с использованием буфера MOPS (Invitrogen АВ, Лидинго, Швеция). На одну полосу каждого геля наносили предварительно окрашенные стандарты молекулярной массы (SeeBlue, NO VEX, Сан-Диего, Калифорния, США). После электрофореза белки переносили на поливинилдифторидную мембрану (Amersham, Бакингемшир, Великобритания), которую инкубировали с антителами Hsp90β (abeam; ab80159, Кембридж, Великобритания) и вторичным антителом козы против IgG кролика (Санта-Круз), конъюгированным со щелочной фосфатазой, и в качестве субстрата использовали CDP-Star (Tropix, Бедфорд, Массачусетс, США) для идентификации иммунореактивных белков посредством хемилюминесценции. Изображения захватывали с помощью охлаждаемой ПЗС-камеры Chemidox XRS и анализировали с помощью программного обеспечения Quantity One (BioRad laboratories, Геркулес, Калифорния, США).
Усвоение и транспорт Са2+
Клетки Сасо-2 культивировали на проницаемом носителе в течение 11-14 дней, незначительно модифицированном в соответствии с Giuliano A. R. и Wood R.J. В день эксперимента измеряли трансэпителиальное электрическое сопротивление и подсчитывали только количество препаратов со значениями от 400 до 900 Ом/см2. Тестируемые вещества помещали в верхнее отделение и их эффект считывали через 24-48 ч. Поток Са2+ измеряли с помощью жидкостной сцинтилляции, сравнивая нижний отсек с верхним.
Эксперимент 1
В этом эксперименте клетки Сасо-2 тестировали с масляной кислотой в качестве жирной кислоты (альтернативное называние бутират), гликохолевой кислотой в качестве желчной кислоты (GCA) или комбинацией масляной кислоты и GCA.
Клетки выращивали до слияния и затем инкубировали со средой-носителем, масляной кислотой, желчной кислотой или комбинацией желчной кислоты и масляной кислоты в течение 48 ч. Затем клетки собирали, общие клеточные белки экстрагировали и анализировали с помощью вестерн-блоттинга. Экспрессия Hsp90β представлена нормализованной по отношению к экспрессии нерегулируемого контрольного белка GAPDH. Влияние конъюгированной желчной кислоты GCA на экспрессию Hsp90β в культивируемых клетках Сасо-2 с добавлением масляной кислоты в качестве жирной кислоты и без нее представлено на фигуре 1.
Результаты показывают, что GCA сама по себе не влияла на Hsp90β, однако в сочетании с масляной кислотой наблюдалось заметное и весьма значимое повышение экспрессии белка Hsp90β по сравнению с контрольными клетками, обработанными средой-носителем.
Эксперимент 2
Клаудин-2 является пермиссивным белком с плотными контактами, который увеличивает всасывание кальция в дистальных отделах тонкой кишки параклеточным путем, обычно называемое "пассивным" всасыванием кальция. На фигуре 2 показано, что витамин D обладает эффектом повышения экспрессии белка клаудина-2 в клетках Сасо-2 в зависимости от дозы, что облегчает "пассивное" всасывание кальция. Подавление коактиватора витамина D Hsp90β специфическим ингибитором гелданамицином также подавляет экспрессию клаудина-2, очевидно посредством подавления активности витамина D, показывая тем самым, что Hsp90β важен также для "пассивного" всасывания кальция. Следовательно, фасилитация экспрессии Hsp90β в тонком кишечнике должна также оказывать положительный эффект в отношении пассивного всасывания кальция в тонком кишечнике человека. Клетки Сасо-2 культивировали в тех же экспериментальных условиях, что и в эксперименте 1. Витамин D добавляли в концентрациях 10 мкМ (низкая доза) или 100 мкМ (высокая доза). Гелданамицин добавляли в концентрации 0,5 мкМ.
Эксперимент 3
В данном эксперименте клетки Сасо-2 культивировали и выращивали до эпителий-образного слияния в течение 14 дней. Следующие эксперименты выполняли в соответствии с Giuliano A. R. и Wood R.J. Эффект 10 нМ 1,25(ОН)2-витамина D3 в отношении транспорта кальция тестировали в течение последних 48 ч. Поток тестировали без градиента кальция (Са2+), при этом концентрация кальция составляла 1,8 мМ на каждой стороне слоя клеток. Таким образом был подтвержден активный транспорт витамина D. Результат представлен на фигуре 3.
Эксперимент 4
В данном эксперименте клетки Сасо-2 культивировали и выращивали до эпителий-образного слияния в течение 12 дней. Затем клетки выращивали еще в течение 4 дней в присутствии 0,1 мМ GCA, или в присутствии 0,5 мМ бутирата, или в присутствии комбинации GCA и бутирата.
Эффект 10 нМ 1,25 (ОН)2-витамина D3 в отношении транспорта кальция тестировали в течение последних 48 ч. Поток тестировали без градиента кальция (Са2+), при этом концентрация кальция составляла 1,8 мМ на каждой стороне слоя клеток.
Результат представлен на фигуре 4 (где указаны средние значения ±SEM).
Эксперимент показывает активный транспорт через слой эпителия Сасо-2. Можно сделать вывод о том, что скорость транспорта имеет тот же порядок величины, что и при использовании только 1,25(ОН)2-витамина D3, и что отсутствует дополнительный эффект от комбинации желчной кислоты с жирной кислотой в отсутствие градиента кальция.
Эксперимент 5
В данном эксперименте клетки Сасо-2 культивировали и выращивали до эпителий-образного слияния в течение 12 дней. Затем клетки выращивали еще в течение 4 дней в присутствии только витамина D3, или в комбинации с 0,5 мМ бутирата, или в комбинации с 0,1 мМ GCA, или в комбинации с GCA и бутиратом, или 0,1 мМ ТС А, или в комбинации как с ТС А, так и с бутиратом.
Эффект 10 нМ 1,25(ОН)2-витамина D3 в отношении транспорта кальция тестировали в течение последних 48 часов. Поток тестировали с градиентом кальция (Са2+) с 40 мМ на апикальной стороне и 1,8 мМ на базолатеральной стороне.
Эффект измеряли с помощью теста Краскалла-Уоллиса, сопоставляя с тестом множественного сравнения Данна. Результат представлен на фигуре 5 (где указаны средние значения доверительных интервалов ±95%). Из этого можно сделать вывод, что повышенное усвоение кальция достигается за счет комбинации витамина D, GCA и бутирата. Однако можно также сделать вывод о том, что усвоение витамина D, ТСА и бутирата не было достигнуто.
Эксперимент б
В данном эксперименте клетки Сасо-2 культивировали и выращивали до эпителий-образного слияния в течение 12 дней. Затем клетки выращивали еще в течение 4 дней в присутствии только витамина D3, или в комбинации с 0,5 мМ бутирата, или в комбинации с 0,1 мМ GCA, или в комбинации как с GCA, так и с бутиратом, или в комбинации с GCA и олеиновой кислотой.
Эффект 10 нМ 1,25(ОН)2-витамина D3 в отношении транспорта кальция тестировали в течение последних 48 часов. Поток тестировали с градиентом кальция (Са2+) с 40 мМ на апикальной стороне и 1,8 мМ на базолатеральной стороне.
Эффект измеряли с помощью теста Краскалла-Уоллиса, сопоставляя с тестом множественного сравнения Данна. Результат представлен на фигуре 6 (средние значения доверительных интервалов ±95%). В данном документе можно сделать вывод о том, что повышенное усвоение кальция достигается с помощью комбинации витамина D, GCA и бутирата, при этом повышенное усвоение также достигается с помощью витамина D, GCA и олеиновой кислоты.
Литературные источники:
Elias et al., Bone Mineral Density and expression of vitamin D receptor-dependent calcium uptake mechanisms in the proximal small intestine after bariatric surgery, Br J Surg. 2014 Nov; 101(12): 1566-75).
Crawford et al. 'Increased bone turnover in type 2 diabetes patients randomized to bariatric surgery vs. medical therapy at 5 years', Endocrine practice, 2018, DOL10.4158/EP-2017-0072).
Hewit S et al.. Secondary hyperparathyroidism, vitamin D sufficiency and serum calcium 5 years after gastric bypass and duodenal switch, Obes Surg. 2013, Mar; 23(3):384-90).
Schafer A L. et al.. Intestinal Calcium Absorption Decreases Dramatically After Gastric Bypass Surgery Despite Optimization of Vitamin D Status. J Bone Miner Res. 2015, Aug; 30(8): 1377-85).
Giuliano A. R., & Wood R.J. ('Vitamin D-regulated calcium transport in Caco-2 cells: unique in vitro model', Am. J. Physiol. 260 (Gastrointest. Liver Physiol. 23): G207-G212,1991).
Goldenberg D et al.. Thyroidectomy in patients who have undergone gastric bypass surgery. Head Neck. 2018 Jun; 40(6): 1237-1244.
Claims (13)
1. Применение композиции, содержащей гликохолевую кислоту (GCA), представляющую собой желчную кислоту, или ее соль и по меньшей мере одну жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из масляной кислоты или ее соли и олеиновой кислоты или ее соли, в качестве лекарственного препарата в лечении и/или предупреждении недостаточности всасывания кальция.
2. Применение по п. 1 в лечении и/или предупреждении остеопороза, вызванного недостатком кальция, состояний, характеризующихся нарушением всасывания, вызванных недостатком кальция, или поражений костей, вызванных недостатком кальция, у млекопитающего.
3. Применение по п. 1 в лечении и/или предупреждении остеопороза посредством предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD), вызванной недостатком кальция, у млекопитающего; или для лечения остеопороза посредством предупреждения потери минеральной плотности костной ткани (BMD) у пациентов с шунтированием желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) или пациентов с рукавной гастрэктомией (SG).
4. Применение по п. 1 или 2, где указанная композиция дополнительно содержит витамин D.
5. Применение по п. 4, где указанный витамин D состоит в основном из витамина D3.
6. Применение по п. 1 или 4, где указанная композиция дополнительно содержит кальций.
7. Применение по п. 6, где указанный кальций представлен в виде карбоната кальция, цитрата кальция, или фосфата кальция, или их смеси.
8. Применение по п. 4 или 6, где количество кальция и витамина D в композиции представлено как рекомендуемая суточная норма потребления (RDI) или меньшее количество.
9. Применение по п. 1 или 6, где композиция содержит по меньшей мере одно из среды-носителя, вспомогательного вещества, смазывающего вещества, ароматизатора, подсластителя, связующего вещества и разрыхлителя.
10. Применение по п. 1 или 6, где композиция составлена для пероральной доставки, парентеральной доставки, внутривенной инфузии или инъекции.
11. Применение по любому из пп. 1 или 6, где композиция представлена в жидкой форме или твердой форме.
12. Применение по п. 11, где композиция составлена в виде жевательной таблетки, шипучей таблетки, порошка, пилюли, таблетки или капсулы.
13. Применение по п. 1 или 6, где указанная композиция представляет собой пищевую добавку или добавку к рациону.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1850304 | 2018-03-19 | ||
| SE1850304-5 | 2018-03-19 | ||
| PCT/SE2019/050246 WO2019182501A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-03-19 | A composition for use in the treatment of conditions caused by calcium deficiency |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020133327A RU2020133327A (ru) | 2022-04-19 |
| RU2810711C2 true RU2810711C2 (ru) | 2023-12-28 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1270007B1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microemulsions for the transdermal administration of apomorphine, for the treatment of Parkinson's disease |
| US20070292493A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Brierre Barbara T | Pharmaceutical composition and method for the transdermal delivery of calcium |
| US20140030352A1 (en) * | 2007-12-24 | 2014-01-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Nanodispersion |
| RU2552324C2 (ru) * | 2008-09-17 | 2015-06-10 | Киазма Инк. | Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1270007B1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microemulsions for the transdermal administration of apomorphine, for the treatment of Parkinson's disease |
| US20070292493A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Brierre Barbara T | Pharmaceutical composition and method for the transdermal delivery of calcium |
| US20140030352A1 (en) * | 2007-12-24 | 2014-01-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Nanodispersion |
| RU2552324C2 (ru) * | 2008-09-17 | 2015-06-10 | Киазма Инк. | Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WEBLING, D. D'A. et al. The Effect of Bile, Bile Acids and Detargents on Calcium Absorption in the Chick. Biochem. J., 1965, vol. 97, pp. 408-421. WEBLING DD et al. Bile salts and calcium absorption. Biochemical Journal, vol. 100, no. 3, 1966, pp. 652-660. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7383626B2 (ja) | カルシウム欠乏に起因する状態の治療に使用するための組成物 | |
| CA2819541C (en) | Biologically active food supplement for prevention of osteoporosis | |
| CN102172356A (zh) | 牛磺鹅去氧胆酸在防治骨质疏松上的应用 | |
| CN105685973B (zh) | 一种肠内营养剂 | |
| US20060210650A1 (en) | Supplemental dietary composition for promoting weight loss | |
| RU2810711C2 (ru) | Композиция для применения в лечении состояний, вызванных недостатком кальция | |
| CN108719998A (zh) | 一种用于治疗骨关节炎的口服膳食补充药剂 | |
| CN107105751A (zh) | 使用脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸促进肠粘膜愈合 | |
| KR20160048812A (ko) | 숙면 촉진, 운동 및 스트레스 회복 증진 및 면역 시스템 강화용의 아미노산을 포함하는 맛이 좋은 액상 제형 식품 보충제 | |
| JPH09157163A (ja) | アミノ酸組成剤およびその摂食方法 | |
| CN115486482A (zh) | 一种有益于心血管健康的牦牛配方奶粉 | |
| HK40046152A (en) | Composition comprising a combination of glycocholic acid and butyric acid or oleic acid for use in the treatment of osteoporosis | |
| HK40046152B (en) | Composition comprising a combination of glycocholic acid and butyric acid or oleic acid for use in the treatment of osteoporosis | |
| JP5576699B2 (ja) | Ｇｉｐ上昇抑制剤 | |
| CN114947138A (zh) | 一种预防与改善钙缺乏病的乳钙组合物、其制法及应用 | |
| US8993551B2 (en) | Composition for the regulation of the human immune system and the prevention and treatment of diseases thereof | |
| JPH06271464A (ja) | 消化器系障害の予防または治療用アラキドン酸含有組成物 | |
| CA2602273A1 (en) | Composition and method for weight loss | |
| Refaat et al. | Evaluation of Sibia, Sardine and Salmon fish as Anti-osteoporotic Effect in Female Rats | |
| CN120514110A (zh) | 一种用于改善性早熟的组合物及应用 | |
| CA2538494C (en) | Composition for modulating blood parameters | |
| WO2026087470A1 (en) | Ag5 compound for use in the treatment of fatty liver diseases | |
| JP2017039744A (ja) | 食欲抑制剤 | |
| AU2015224406B2 (en) | Biologically active food additive for the prophylaxis of osteoporosis diseases | |
| WO2022029029A1 (en) | Composition and method for modulating food intake |