RU2848314C1 - Профилактика и лечение бетакоронавируса - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к биотехнологии и медицине. Представлены: вакцина против бетакороновируса, содержащая иммунологически эффективное количество: (i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, или (ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или (iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и фармацевтически приемлемый носитель; полинуклеотид, кодирующий полипептид, который содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, причем антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакороновируса; вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид; клетка-хозяин для экспрессии полипептида; полипептид, кодируемый полинуклеотидом; димерный белок, состоящий из двух полипептидов; применение полинуклеотида, или полипептида, или димерного белка для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой бетакороновирусом; способ получения вакцины; применение вакцины для лечения инфекции, вызванной бетакоронавирусом, или для профилактики бетакоронавирусной инфекции. Вакцина может вызывать быстрый и сильный иммунный ответ при более низких/меньших дозах. 10 н. и 16 з.п. ф-лы, 78 ил., 12 пр., 4 табл.

Description

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим и профилактическим вакцинам против бетакоронавируса, как например, вакцины против коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19).

Сущность настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей вакцинную конструкцию, идеально подходящую для борьбы с пандемиями и эпидемиями, так как она может индуцировать быстрый сильный иммунный ответ при более низких/меньших дозах по сравнению с типичными вакцинами, поскольку антиген нацелен на антигенпрезентирующие клетки, и антиген предпочтительно продуцируется в организме. Эта вакцинная конструкция предназначена для индукции антигенного эффекта посредством полноразмерного или части шиповидного белка или выбранных Т-клеточных эпитопов, например, тех, которые сохраняются у разных бетакоронавирусов (как например, SARS-CoV и SARS-CoV2), или посредством их комбинации.

Путем нацеливания на эти антигенные эпитопы в организме с помощью, например, анти-pan HLA класса II или MIP-1α, иммунный ответ будет повышаться посредством В-клеток и/или Т-клеток, так что вакцину можно использовать в профилактических и терапевтических целях.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1:

Полноразмерный шиповидный белок SARS-CoV-2 (SEQ ID NO: 230)

Фиг. 2:

А: Иллюстративная последовательность RBD шиповидного белка SARS-CoV-2 (SEQ ID NO: 231)

В: Последовательность RBD шиповидного белка SARS-CoV-2 уханьского штамма, применяемая в конструкциях VB10.COV2 согласно примерам (SEQ ID NO: 802)

С: Последовательность RBD шиповидного белка южноафриканского варианта SARS-CoV-2 В.1.351, применяемая в конструкциях VB10.COV2 согласно примерам (SEQ ID NO: 803)

D: Последовательность RBD шиповидного белка британского варианта SARS-CoV-2 В. 1.1.7, применяемая в конструкциях VB10.COV2 согласно примерам (SEQ ID NO: 804)

Е: Последовательность RBD шиповидного белка калифорнийского варианта SARS-CoV-2 В. 1.427, применяемая в конструкциях VB10.COV2 согласно примерам (SEQ ID NO: 805)

Фиг. 3:

Домен HR2 шиповидного белка SARS-CoV-2 и SARS-CoV (SEQ ID NO: 232)

Фиг. 4:

Аминокислотная последовательность сигнального пептида и зрелого пептида hMIP1α (LD78b), человеческой шарнирной области 1 из IgG3, человеческой шарнирной области 4 из IgG3, глицин-серинового линкера, человеческого CH3 домена IgG3 и глицин-лейцинового линкера (SEQ ID NO: 233).

Последовательность разделена посредством «|», чтобы помочь различать различные части последовательности

Фиг. 5:

Химкин 3-подобный предшественник 1 с СС-мотивом, включающий сигнальный пептид (аминокислоты 1-23) и зрелый пептид (hMIP1α/LD78-бета, аминокислоты 24-93) (SEQ ID NO: 234)

Фиг. 6:

Сигнальный пептид (SEQ ID NO: 235) Фиг. 7:

Сигнальный пептид (SEQ ID NO: 236) Фиг. 8:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2040 (SEQ ID NO: 237)

Фиг. 9:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2041 (SEQ ID NO: 238)

Фиг. 10:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2042 (SEQ ID NO: 239)

Фиг. 11:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2043 (SEQ ID NO: 240)

Фиг. 12:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2044 (SEQ ID NO: 241)

Фиг. 13:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2045 (SEQ ID NO: 242)

Фиг. 14:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2046 (SEQ ID NO: 243)

Фиг. 15:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2047 (SEQ ID NO: 244)

Фиг. 16:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2048 (SEQ ID NO: 245).

Фиг. 17:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2049 (SEQ ID NO: 246)

Фиг. 18:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2050 (SEQ ID NO: 247)

Фиг. 19:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2051 (SEQ ID NO: 248)

Фиг. 20:

Альтернативный домен HR2 шиповидного белка SARS-CoV-2 и SARS-CoV (SEQ ID NO: 249)

Фиг. 21:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2053 (SEQ ID NO: 250)

Фиг. 22:

Аминокислотная последовательность антигенной единицы VB2054 (SEQ ID NO: 251)

Фиг. 23:

А. Нуклеотидная последовательность VB2049 (SEQ ID NO: 252)

В. Аминокислотная последовательность VB2049 (SEQ ID NO: 253)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2049 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и коротким доменом RBD.

Фиг. 24:

A. Нуклеотидная последовательность VB2060 (SEQ ID NO: 254)

B. Аминокислотная последовательность VB2060 (SEQ ID NO: 255)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2060 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и длинным доменом RBD.

Фиг. 25:

A. Нуклеотидная последовательность VB2065 (SEQ ID NO: 256)

B. Аминокислотная последовательность VB2065 (SEQ ID NO: 257)

Нуклеотидная последовательность прописными буквами кодирует белок VB2065 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и игольчатым доменом.

Фиг. 26:

A. Нуклеотидная последовательность VB2048 (SEQ ID NO: 258)

B. Аминокислотная последовательность VB2048 (SEQ ID NO: 259)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2048 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и 20 предсказанными Т-клеточными эпитопами.

Фиг. 27:

A. Нуклеотидная последовательность VB2059 (SEQ ID NO: 260)

B. Аминокислотная последовательность VB2059 (SEQ ID NO: 261)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2059 с его нацеливающей единицей анти-мышиного MHCII scFv, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и длинным доменом RBD.

Фиг. 28:

A. Нуклеотидная последовательность VB2071 (SEQ ID NO: 262)

B. Аминокислотная последовательность VB2071 (SEQ ID NO: 263)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2071 с его нацеливающей единицей анти-мышиного MHCII scFv, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и шиповидный белок.

Фиг. 29:

A. Нуклеотидная последовательность VB2081 (SEQ ID NO: 264)

B. Аминокислотная последовательность VB2081 (SEQ ID NO: 265)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2081 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 1 предсказанный Т-клеточный эпитоп (рер08), и длинным доменом RBD, связанным с линкером (GGGGS)₂.

Фиг. 30:

A. Нуклеотидная последовательность VB2082 (SEQ ID NO: 266)

B. Аминокислотная последовательность VB2082 (SEQ ID NO: 267)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2082 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 1 предсказанный Т-клеточный эпитоп (pep18) и длинным доменом RBD связанным с линкером (GGGGS)₂.

Фиг. 31:

A. Нуклеотидная последовательность VB2083 (SEQ ID NO: 268)

B. Аминокислотная последовательность VB2083 (SEQ ID NO: 269)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2083 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 2 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08 + pep18 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами), и длинным доменом RBD, связанным с линкером (GGGGS)₂.

Фиг. 32:

A. Нуклеотидная последовательность VB2084 (SEQ ID NO: 270)

B. Аминокислотная последовательность VB2084 (SEQ ID NO: 271)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2084 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 3 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 + рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами), и длинным доменом RBD, связанным с линкером (GGGGS)₂.

Фиг. 33:

A. Нуклеотидная последовательность VB2085 (SEQ ID NO: 272)

B. Аминокислотная последовательность VB2085 (SEQ ID NO: 273)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2085 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 1 предсказанный Т-клеточный эпитоп (рер08), и длинным доменом RBD, связанным с линкером GLGGL.

Фиг. 34:

A. Нуклеотидная последовательность VB2086 (SEQ ID NO: 274)

B. Аминокислотная последовательность VB2086 (SEQ ID NO: 275)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2086 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 1 предсказанный Т-клеточный эпитоп (рер08), и длинным доменом RBD, связанным с линкером (GLGGL)₂.

Фиг. 35:

A. Нуклеотидная последовательность VB2087 (SEQ ID NO: 276)

B. Аминокислотная последовательность VB2087 (SEQ ID NO: 277)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2087 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 1 предсказанный Т-клеточный эпитоп (pep18), и длинным доменом RBD, связанным с линкером GLGGL.

Фиг. 36:

A. Нуклеотидная последовательность VB2088 (SEQ ID NO: 278)

B. Аминокислотная последовательность VB2088 (SEQ ID NO: 279)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2088 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 2 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08 + pep18 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и длинным доменом RBD, связанным с линкером GLGGL.

Фиг. 37:

A. Нуклеотидная последовательность VB2089 (SEQ ID NO: 280)

B. Аминокислотная последовательность VB2089 (SEQ ID NO: 281)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2089 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 3 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами), и длинным доменом RBD, связанным с линкером GLGGL.

Фиг. 38:

A. Нуклеотидная последовательность VB2091 (SEQ ID NO: 282)

B. Аминокислотная последовательность VB2091 (SEQ ID NO: 283)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2091 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 1 предсказанный Т-клеточный эпитоп (рер08), и длинным доменом RBD, связанным с линкером TQKSLSLSPGKGLGGL.

Фиг. 39:

A. Нуклеотидная последовательность VB2092 (SEQ ID NO: 284)

B. Аминокислотная последовательность VB2092 (SEQ ID NO: 285)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2092 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 3 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами), и длинным доменом RBD, связанным с линкером TQKSLSLSPGKGLGGL.

Фиг. 40:

A. Нуклеотидная последовательность VB2094 (SEQ ID NO: 286)

B. Аминокислотная последовательность VB2094 (SEQ ID NO: 287)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2094 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 1 предсказанный Т-клеточный эпитоп (рер08), и длинным доменом RBD, связанным с линкером SLSLSPGKGLGGL.

Фиг. 41:

A. Нуклеотидная последовательность VB2095 (SEQ ID NO: 288)

B. Аминокислотная последовательность VB2095 (SEQ ID NO: 289)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2095 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 3 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами), и длинным доменом RBD, связанным с линкером SLSLSPGKGLGGL.

Фиг. 42:

A. Нуклеотидная последовательность VB2097 (SEQ ID NO: 290)

B. Аминокислотная последовательность VB2097 (SEQ ID NO: 291)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2097 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 3 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами), и длинным доменом RBD, связанным с линкером GSAT.

Фиг. 43:

A. Нуклеотидная последовательность VB2099 (SEQ ID NO: 292)

B. Аминокислотная последовательность VB2099 (SEQ ID NO: 293)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2099 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей 3 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами), и длинным доменом RBD, связанным с линкером SEG.

Фиг. 44:

A. Нуклеотидная последовательность VB2129 (SEQ ID NO: 294)

B. Аминокислотная последовательность VB2129 (SEQ ID NO: 295)

Нуклеотидная последовательность кодирует белок VB2129 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей длинный домен RBD с 3 мутациями, охарактеризованными в южноафриканском варианте В. 1.351.

Фиг. 45:

Аминокислотная последовательность VB2131 (SEQ ID NO: 296)

Белок VB2131 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351), связанных с линкером SEG.

Фиг. 46:

Аминокислотная последовательность VB2132 (SEQ ID NO: 297)

Белок VB2132 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351), связанных с линкером GSAT.

Фиг. 47:

Аминокислотная последовательность VB2133 (SEQ ID NO: 298)

Белок VB2133 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351), связанных с линкером TQKSLSLSPGKGLGGL.

Фиг. 48:

Аминокислотная последовательность VB2134 (SEQ ID NO: 299)

Белок VB2134 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351), связанных с линкером SLSLSPGKGLGGL.

Фиг. 49:

Аминокислотная последовательность VB2135 (SEQ ID NO: 300)

Белок VB2135 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из южноафриканского варианта В. 1.351 и британского варианта В. 1.1.7), связанных с линкером SEG.

Фиг. 50:

Аминокислотная последовательность VB2136 (SEQ ID NO: 301)

Белок VB2136 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из южноафриканского варианта В. 1.351 и британского варианта В. 1.1.7), связанных с линкером GSAT.

Фиг. 51:

Аминокислотная последовательность VB2137 (SEQ ID NO: 302)

Белок VB2137 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из южноафриканского варианта В. 1.351 и калифорнийского варианта В. 1.427), связанных с линкером SEG.

Фиг. 52:

Аминокислотная последовательность VB2138 (SEQ ID NO: 303)

Белок VB2138 с его нацеливающей единицей hMIP-1α, единицей димеризации, содержащей h1 и h4, и доменом CH3 hIgG3, и антигенной единицей, содержащей два длинных домена RBD (RBD из южноафриканского варианта В. 1.351 и калифорнийского варианта В. 1.427), связанных с линкером GSAT.

Фиг. 53:

Обзор форматов белка конструкций VB10.COV2, применяемых в доклинических разработках:

A: VB2049, VB2060, VB2065 и VB2048.

В: VB2059 и VB2071.

С: VB2081-VB2099.

D: VB2129.

E: VB2131-VB2138.

Фиг. 54:

VB10.COV2 вакцинные белки VB2049, VB2060 и VB2065 продуцировались и секретировались в виде функциональных гомодимеров через 3 дня после трансфекции клеток HEK293. Конформационную целостность белков подтверждали путем связывания с антителами, обнаруживающими человеческий MIP-1α (нацеливающую единицу), домен CH3 IgG человека (единицу димеризации) (в качестве захватывающего антитела), домен RBD или шиповидный белок (антигенную единицу) в ELISA.

Фиг. 55:

A: VB2048 вакцинный белок продуцировался и секретировался в виде функционального гомодимера через 3 дня после трансфекции клеток HEK293. Конформационную целостность белков подтверждали путем связывания с антителами, обнаруживающими человеческий MIP-1α (нацеливающую единицу) и антитела, захватывающие домен CH3 IgG человека (единицу димеризации).

В: VB10.COV2 вакцинные белки VB2059 и VB2071 продуцировались и секретировались в виде функциональных гомодимеров через 3 дня после трансфекции клеток HEK293. Конформационную целостность белков подтверждали путем связывания с антителами, обнаруживающими домен CH3 IgG человека (единица димеризации), домен RBD или шиповидный белок (антигенную единицу) в ELISA.

С: VB10.COV2 вакцинные белки VB2081 - VB2099 продуцировались и секретировались в виде функциональных гомодимеров через 6 дней после трансфекции клеток HEK293. Конформационную целостность белков подтверждали путем связывания с антителами, захватывающими домен CH3 IgG человека (единицу димеризации) и обнаруживающими белок домена RBD (антигенную единицу) в ELISA.

D: VB10.COV2 вакцинные белки VB2129 и VB2060 продуцировались и секретировались в виде функциональных гомодимеров через 3 дня после трансфекции клеток HEK293. Конформационную целостность белков подтверждали путем связывания с антителами, обнаруживающими человеческую MIP-1α (нацеливающую единицу), домен CH3 IgG человека (единицу димеризации, в качестве захватывающего антитела) и белок домена RBD (антигенную единицу) в ELISA.

Е: ELISA, проведенный на супернатантах, собранных на 3-й день после транзиентной трансфекции из клеток HEK293, совместно трансфицированных VB2048 и VB2049. Конформационную целостность белков подтверждали путем связывания с антителами, обнаруживающими домен CH3 IgG человека (единицу димеризации) (в качестве захватывающего антитела) и человеческий MIP-1α (нацеливающую единицу) или белок домена RBD (антигенную единицу) в ELISA. Экспрессия обеих плазмид подтверждается этими результатами в сочетании с данными, показывающими иммунный ответ in vivo у мышей против VB2048 (ответ против Т-клеточных эпитопов) и VB2049 (ответ против домена RBD) (например, фиг. 76).

Фиг. 56:

Анализ SDS-PAGE и вестерн-блоттинг вакцинного белка VB2060 VB10.COV2. (А) Супернатант собирали из клеток HEK293, трансфицированных VB2060, в восстанавливающих (SDS + восстанавливающий агент) или невосстанавливающих (SDS) условиях. Супернатант собирали через 6 дней после транзиентной трансфекции и концентрировали приблизительно в 4 раза перед нанесением на гели. Стрелки указывают на возможные полосы.

Фиг. 57:

А: Иммунный ответ IgG против RBD у мышей, вакцинированных ДНК-вакциной VB2049 или VB2060 согласно настоящему изобретению (гистограмма и линейная диаграмма). Мышей вакцинировали внутримышечным введением ДНК с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Указаны вакцина, дни введения, число доз и уровни доз. Показаны средние значения двух независимых экспериментов.

В: Иммунный ответ IgG против RBD у мышей, вакцинированных двумя дозами по 50 мкг одной из трех ДНК-вакцин VB10.COV2 (VB2049, VB2060, VB2065 и VB2071). Мышей вакцинировали внутримышечным введением ДНК в дни 0 и 21 с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Указаны тип вакцины и контроля (PBS). Сыворотки, полученные на 7, 14 и 28 дни после первой вакцинации, тестировали на антитела IgG против RBD, связывающие белок RBD. Показано среднее значение для до 5 мышей на группу.

С: Иммунный ответ IgG против RBD у мышей, вакцинированных 1 или 2 дозами по 3, 6, 12,5 или 25 мкг ДНК-вакцины VB2060. Мышей вакцинировали внутримышечным введением ДНК в день (дни) 0 (и 21) с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Сыворотки, полученные на 7, 14, 21 и 28 день после первой вакцинации и на 7 день после ревакцинации на 21 день, тестировали на антитела IgG против RBD, связывающие белок RBD. Показано среднее значение для 4-5 мышей на группу.

D: Анти-RBD IgG, измеренный в бронхоальвеолярном лаваже (BAL) мышей, вакцинированных либо 1 дозой, либо 2 дозами по 3, 6,25, 12,5 или 25 мкг ДНК-вакцины VB2060. Мышей вакцинировали внутримышечным введением ДНК либо в 0-й день, либо в 0-й и 21-й дни с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Жидкость BAL, полученную на 14, 21 и 28 день после первой вакцинации и на 7 день после ревакцинации на 21 день, тестировали на анти-RBD.

Е: Иммунный ответ IgG против RBD у мышей, вакцинированных ДНК-вакциной VB2059 согласно настоящему изобретению. Мышей вакцинировали внутримышечным введением ДНК с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Указаны вакцина, дни введения, число доз и уровни доз. Показаны средние значения двух независимых экспериментов.

F: Иммунный ответ IgG против RBD у мышей, вакцинированных 1 дозой 25 мкг указанных вакцин-кандидатов. Мышей вакцинировали внутримышечным введением ДНК в день 0 с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Сыворотки, полученные на 14-й день после вакцинации, тестировали на антитела IgG против RBD, связывающие белок RBD. Показано среднее значение для 2-5 мышей на группу.

G: Иммунный ответ против RBD IgG у мышей, вакцинированных 1 или 2 дозами по 1, 6,25, 12,5 или 25 мкг ДНК-вакцины VB2129 и VB2060. Мышей вакцинировали внутримышечным введением ДНК в день (дни) 0 (и 21) с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Сыворотки, полученные на 7, 14, 21 и 28 день после первой вакцинации и на 7 день после ревакцинации на 21 день, тестировали на антитела IgG против RBD, связывающие белок RBD. Показано среднее значение для 4-5 мышей на группу.

Н: Иммунный ответ IgG против RBD у мышей, вакцинированных вакциной, содержащей ДНК-плазмиды VB2048 и VB2049. 1 дозу 12,5 мкг каждой плазмиды, объединенной в одном фармацевтически приемлемом носителе, вводили внутримышечно мышам в 0-й день с немедленной последующей электропорацией места инъекции. Сыворотки, полученные на 7-й и 14-й дни после вакцинации, тестировали на антитела IgG против RBD, связывающие белок RBD. Показано среднее значение для 3-5 мышей на группу.

Фиг. 58:

А: ДНК-вакцины VB10.COV2 VB2049, VB2060 и VB2065 вызывают сильный ответ нейтрализующих антител. Мышей вакцинировали внутримышечно на 0, 21 и 89 день по 2,5 мкг, 25 мкг или 50 мкг VB2049, VB2060 или VB2065 (указаны тестируемые группы). Сыворотки собирали и оценивали на наличие нейтрализующих антител против гомотипического живого штамма вируса SARS-CoV-2 Australia/VIC01/2020, изолят 44. Сыворотки мышей, вакцинированных PBS, служили отрицательным контролем, a NIBSC 20/130 служили положительным контролем. Пунктирная линия указывает предел обнаружения анализа.

В: ДНК-вакцина VB10.COV2 VB2060 вызывает сильный ответ нейтрализующих антител. Мышей вакцинировали внутримышечно в день (дни) 0 (и 21) по 3, 6, 12,5 или 25 мкг VB2060 (указаны тестируемые группы). Сыворотки собирали и оценивали на наличие нейтрализующих антител против гомотопического живого штамма вируса SARS-CoV-2 Australia/VIC01/2020, изолят 44. Сыворотки мышей, вакцинированных PBS, служили отрицательным контролем, a NIBSC 20/130 служили положительным контролем. Пунктирная линия указывает предел обнаружения анализа.

Фиг. 59:

Т-клеточный ответ, индуцированный различными дозами и количеством доз ДНК-вакцины VB10.COV2 VB2049. Общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов от мышей (5 мышей/группа), вакцинированных внутримышечно 2,5 мкг или 25 мкг ДНК-плазмиды VB2049 после повторной стимуляции перекрывающимися пулами пептидов RBD. Спленоциты собирали на 14-й день после первой вакцинации и на 7-й день после ревакцинации на 21-й день.

Фиг. 60:

Индукция специфических иммунных ответов CD4+ и CD8+ RBD и картирование Т-клеточного эпитопа после внутримышечной вакцинации мышей. Популяции клеток CD4 и CD8 стимулировали в течение 24 часов с помощью 61 индивидуального пептида RBD (15-мерные пептиды, перекрывающиеся на 12 аминокислот из домена RBD SARS-COV2), и количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов обнаруживали в анализе ELISpot.

A. Вакцинация мышей (5 животных/группа) 2×25 мкг VB2049 в день 0 и 21 (бустерная вакцинация) и анализ ELISpot, проведенный на 28 день (7 дней после бустерной вакцинации).

B. Вакцинация мышей (2-3 животных/группа) 3×50 мкг VB2060 в дни 0, 21 и 89 и анализ ELISpot, проведенный на 99 день (через 10 дней после последней ревакцинации).

C. Карта домена RBD SARS-COV2 и идентификация иммунодоминантных пептидов у мышей BALB/c.

Фиг. 61:

A. Кинетика Т-клеточного ответа у мышей, вакцинированных 25 мкг VB2060. Мышей вакцинировали 1 или 2 дозами (дни 0 и 7), и спленоциты собирали на 4-й, 7-й, 11-й, 14-й, 18-й и 21-й день у 5-6 животных/группа, за исключением 21-го дня (2 животных/группа) для группы однократной иммунизации.

B. Т-клеточный ответ, индуцированный при сравнении трех ДНК-вакцин VB10.COV2 VB2049, VB2059 и VB2060. Общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов от мышей (4-5 мышей/группа), вакцинированных внутримышечно 2×2,5 мкг тремя ДНК-плазмидами VB10.COV2 после повторной стимуляции перекрывающимися пулами пептидов RBD. Спленоциты собирали на 28-й день (через 7 дней после ревакцинации на 21-й день).

Фиг. 62:

Т-клеточный ответ, индуцированный различными дозами и количеством доз VB2060. Общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов от мышей (2-3 животных/группа), вакцинированных внутримышечно 25 мкг или 50 мкг ДНК-плазмиды VB2060 после повторной стимуляции перекрывающимися пулами пептидов RBD. Спленоциты собирали либо на 90-й день после первой вакцинации, либо на 10-й день после ревакцинации на 89-й день.

Фиг. 63:

А: Индукция специфических иммунных ответов CD4+ и CD8+, вызванных вакцинацией ДНК-вакцины VB2065 или VB2071. Общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов у мышей (5-6 животных/группа), вакцинированных внутримышечно двумя дозами 50 мкг ДНК-плазмиды VB2065 (день 0 и 21) после повторной стимуляции пулами шиповидных пептидов. Спленоциты собирали на 28-й день (через 7 дней после ревакцинации на 21-й день).

В: Т-клеточный ответ, индуцированный ДНК-вакциной VB2129. Общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов от мышей (5 мышей/группа), вакцинированных внутримышечно 1×1,0, 6,25, 12,5 или 25 мкг после повторной стимуляции перекрывающимися пулами пептидов RBD. Спленоциты собирали на 7-й и 14-й день после вакцинации.

Фиг. 64:

А и В:

Профиль цитокинов Th1/Th2, указывающий на специфичные для RBD ответы Th1. Концентрация цитокинов в супернатанте клеточной культуры спленоцитов мышей, вакцинированных внутримышечно ДНК-вакцинами VB10.COV2 (A) VB2060, VB2049 или VB2059 и (В) VB2065 или VB2071, и контрольная группа (PBS).

Фиг. 65:

Стратегия гейтирования для идентификации Т-клеток: А. Все клетки исследовали с использованием параметров бокового рассеяния (SSC) и прямого рассеяния (FSC). Лимфоцитарные ворота устанавливали на основе относительного размера (FSC) клеток. В. Лимфоциты анализировали на наличие дублетов, и ворота устанавливали для включения в дальнейший анализ только одиночных клеток. С. Мертвые клетки идентифицировали с использованием красителя жизнеспособности и устанавливали ворота для включения живых клеток в дальнейший анализ. D. В популяции живых клеток все клетки CD3+ отбирали для будущего анализа. Е. Т-клетки определяли как CD3+, а Т-клетки TCR γδ исключали из анализа. F. Все Т-клетки анализировали на экспрессию маркеров CD4 и CD8.

Фиг. 66:

Обнаружение специфичных для RBD полифункциональных Т-клеточных ответов у мышей, вакцинированных VB2060 (А и В) или VB2049 (С и D), через 28 дней после первой вакцинации. А/С. Процент Т-клеток CD4+ и CD8+, отвечающих на стимуляцию RBD. Процент клеток, экспрессирующих каждый маркер (или комбинации маркеров), показан как общее количество каждой соответствующей популяции. B/D. Графическое представление типа ответа на основе экспрессии цитокинов. Графики CD4 и CD8 получали с использованием программного обеспечения SPICE.

Фиг. 67:

Обнаружение RBD-специфических мультифункциональных ответов Т-клеток CD4+ у мышей, вакцинированных VB2060, через 90 дней после первой вакцинации. А. Процент Т-клеток CD4⁺, отвечающих на стимуляцию RBD. На графике показана продукция цитокинов в трех группах - дважды вакцинированных средней дозой (VB2060 2×25 мкг), один раз вакцинированных высокой дозой (VB2060 1×50 мкг) и дважды вакцинированных высокой дозой (VB2060 2×50 мкг). В. Графическое представление типа ответа на основе экспрессии цитокинов. Графики CD4 и CD8 получали с использованием программного обеспечения SPICE.

Фиг. 68:

Обнаружение RBD-специфических мультифункциональных ответов Т-клеток CD4+ у мышей, вакцинированных VB2060, через 90 дней после первой вакцинации. А. Процент Т-клеток CD4⁺, отвечающих на стимуляцию RBD. На графике показана продукция цитокинов в трех группах - дважды вакцинированных средней дозой (VB2060 2×25 мкг), один раз вакцинированных высокой дозой (VB2060 1×50 мкг) и дважды вакцинированных высокой дозой (VB2060 2×50 мкг). В. Графическое представление типа ответа на основе экспрессии цитокинов. Круговые диаграммы получали с использованием программного обеспечения SPICE.

Фиг. 69:

Обнаружение RBD-специфических мультифункциональных ответов Т-клеток CD4+ у мышей, вакцинированных VB2060, через 100 дней после первоначальной вакцинации. А. Процент Т-клеток CD4+, отвечающих на стимуляцию RBD. На графике показана продукция цитокинов в трех группах: трижды вакцинированные средней дозой (VB2060 3×25 мкг), дважды вакцинированные высокой дозой (VB2060 2×50 мкг) и трижды вакцинированные высокой дозой (VB2060 3×50 мкг). В. Графическое представление типа ответа на основе экспрессии цитокинов. Круговые диаграммы получали с использованием программного обеспечения SPICE.

Фиг. 70:

Обнаружение RBD-специфических мультифункциональных ответов Т-клеток CD8+ у мышей, вакцинированных VB2060, через 100 дней после первоначальной вакцинации. А. Процент Т-клеток CD8+, отвечающих на стимуляцию RBD. На графике показана продукция цитокинов в трех группах: трижды вакцинированные средней дозой (VB2060 3×25 мкг), дважды вакцинированные высокой дозой (VB2060 2×50 мкг), и трижды вакцинированные высокой дозой (VB2060 3×50 мкг). В. Графическое представление типа ответа на основе экспрессии цитокинов. Графики CD4 и CD8 получали с использованием программного обеспечения SPICE.

Фиг. 71:

Т-клеточный ответ в лимфатических узлах через 7 дней после вакцинации и через 7 дней после ревакцинации. Мышей вакцинировали на 0-й и 21-й день ДНК-вакциной VB2060, а Т-клеточные ответы анализировали в дренирующих лимфатических узлах на 28-й день. Клетки стимулировали пептидами RBD в течение 16 часов и анализировали с помощью многопараметрической проточной цитометрии. Т-клетки гейтировали, как описано на фиг. 65. Т-клетки CD4⁺ и CD8⁺ исследовали на экспрессию TNF-α, IFN-γ, IL-2 и гранзима В. Процент положительных клеток показан в виде гистограмм на панелях А, В, D и Е.

Клетки Trm, как показано на фиг. 72, также исследовали на экспрессию TNF-α, IFN-γ, IL-2 и гранзима В, и процент положительных клеток показан на панелях С и F.

Фиг. 72:

CD8⁺ положительные Т-клетки на фиг. 71 анализировали на экспрессию CD103 и CD69 для определения резидентных в ткани Т-клеток памяти (Trm).

Фиг. 73:

Т-клеточный ответ, индуцированный различными дозами и количеством доз ДНК-вакцины VB10.COV2 VB2048. Общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов от мышей (5 животных на группу), вакцинированных внутримышечно в 0-й день (и 21-й день) 2,5 мкг или 25 мкг ДНК-плазмиды VB2048 после повторной стимуляции 20 предсказанными Т-клеточными эпитопами. Спленоциты собирали на 14-й день после первой вакцинации и на 28-й день (7 дней после ревакцинации на 21-й день).

Фиг. 74:

Индукция специфических иммунных ответов на пептиды CD4+ и CD8+ у мышей (5 животных на группу) после внутримышечной вакцинации 2×25 мкг ДНК-плазмиды VB2048 в дни 0 и 21. Популяции клеток CD4 и CD8 стимулировали в течение 24 часов с помощью 20 предсказанных пептидов, и количества IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов обнаруживали в анализе ELISpot через 7 дней после ревакцинации на 21-й день.

Фиг. 75:

Т-клеточный ответ, индуцированный конструкциями VB10.COV2 с антигенной единицей, содержащей как предсказанные Т-клеточные эпитопы, так и домен RBD. Мышей (5 животных на группу) вакцинировали внутримышечно в день 0 25 мкг указанных ДНК-плазмид VB10.COV2. На 14-й день после вакцинации собирали селезенки и повторно стимулировали спленоциты либо 1-3 предсказанными Т-клеточными эпитопами, либо пулами RBD. На чертеже показано общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов.

Фиг. 76:

Т-клеточный ответ, индуцированный вакциной, содержащей одну плазмиду, по сравнению с вакциной, содержащей 2 плазмиды. Конструкции VB10.COV2 VB2048 (20 Т-клеточных эпитопов) и VB2049 (RBD) использовали для вакцинации либо в виде отдельной вакцины, либо в виде вакцины, содержащей как VB2048, так и VB2049, в фармацевтически приемлемом носителе (комбинированная вакцина). Мышей (5 животных на группу) вакцинировали внутримышечно в день 0 либо 25 мкг VB2048 или VB2049 в виде отдельных вакцин, либо комбинированной вакциной, содержащей по 12,5 мкг каждого из VB2048 и VB2049. На 14-й день после вакцинации собирали селезенки и повторно стимулировали спленоциты либо 20 предсказанными Т-клеточными эпитопами, либо пулами RBD. На чертеже показано общее количество IFN-γ-положительных пятен/1×10⁶ спленоцитов.

Фиг. 77:

Аминокислотная последовательность сигнального пептида и нацеливающей единицы анти-pan HLA класса II. Последовательность разделена посредством «|», чтобы помочь различить следующие различные части последовательности: сигнальный пептид VH Ig | VL анти-pan HLA класс II | линкер | VH анти-pan HLA класса II.

Фиг. 78

Данные о стабильности ДНК-вакцины VB10.COV2 VB2060. VB2060 хранили при 37°С до 4 недель, и % содержания суперспиральной ДНК определяли с помощью ВЭЖХ в качестве параметра, указывающего на стабильность, после 1-й недели (Т1), 2-й недели (Т2), 3-й недели (Т3) и 4-й недели (Т4).

Подробное описание настоящего изобретения

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Как правило, вакцинная конструкция содержит последовательно нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу. Вакцина вызывает быстрый сильный иммунный ответ, например, при введении нескольких низких доз. Это делает ее идеально подходящей при эпидемиях и пандемиях.

Согласно настоящему изобретению вакцина способна вызывать иммунный ответ у индивидуума-человека, которому она была введена. Согласно одному варианту осуществления иммунный ответ представляет собой гуморальный иммунный ответ посредством образования антител В-клетками. Согласно другому варианту осуществления иммунный ответ представляет собой клеточный иммунный ответ посредством образования Т-клеток. Согласно другому варианту осуществления иммунный ответ представляет собой гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Индивидуум-человек может быть здоровым индивидуумом-человеком и вакцину применяют для профилактического лечения указанного индивидуума-человека, т.е. предоставления ему определенной защиты от заражения бетакоронавирусом. В качестве альтернативы индивидуум-человек может быть индивидуумом, инфицированным бетакоронавирусом, и вакцину применяют для терапевтического лечения указанного индивидуума, т.е. для облегчения симптомов или лечения инфекции.

Бетакоронавирусы представляют собой род в подсемействе Orthocoronaviridae. бетакоронавирусы представляют собой оболочечные положительно-полярные одноцепочечные РНК-вирусы. Внутри рода обычно выделяют четыре линии: линию А (подрод Embecovirus), линию В (подрод Sarbecovirus), линию С (Merbecovirus) и линию D (Nobecovirus). бетакоронавирусы включают следующие вирусы, которые вызывали/вызывают эпидемии/пандемии у людей или могут инфицировать людей: SARS-CoV, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS), MERS-CoV, вызывающий ближневосточный респираторный синдром (MERS), SARS-CoV-2, который вызывает коронавирусную болезнь 2019 (Covid-19), HCoV-OC43 и HCoV-HKU1. SARS-CoV и SARS-CoV-2 относятся к линии В (подрод Sarbecovirus), MERS-CoV относится к линии С (Merbecovirus), a HCoV-OC43 и HCoV-HKU1 относятся к линии А (подрод Embecovirus).

Таким образом, согласно другому варианту осуществления индивидуум-человек может быть индивидуумом, подверженным риску заражения или инфицированным бетакоронавирусом, принадлежащим к линии В (подрод Sarbecovirus). В качестве альтернативы индивидуум-человек может быть человеком, который подвергается риску заражения или был инфицирован SARS-CoV или SARS-CoV-2.

В общем полагают, что вирусных инфекций следует избегать, вырабатывая нейтрализующие антитела против вируса. Однако аспект настоящего изобретения относится к вакцине, которая при введении один раз индивидууму-человеку вызывает только Т-клеточный ответ или как Т-клеточный ответ, так и В-клеточный ответ. Раскрытые в настоящем документе полинуклеотиды/полипептиды/димерные белки способны повышать цитотоксичность Т-клеток. Повышенные Т-клетки CD8+ будут убивать инфицированные вирусом клетки и элиминировать вирус, таким образом, излечивая заболевание/защищая от заболевания или по меньшей мере облегчая тяжесть заболевания, как в профилактических, так и в терапевтических условиях. Антигенная единица вакцины согласно настоящему изобретению может содержать только Т-клеточные эпитопы или Т-клеточные эпитопы, которые входят в состав белка бетакоронавируса, который также содержит В-клеточные эпитопы, например, шиповидный белок, как показано в настоящем документе. Для антигенной единицы, содержащей только Т-клеточные эпитопы, они могут быть из основных внутриклеточных вирусных белков, которые являются более консервативными, чем вирусные поверхностные белки. Таким образом, получена вакцина, которую можно использовать как при текущих, так и при будущих пандемиях/эпидемиях, вызванных аналогичным бетакоронавирусом. Для Т-клеточных эпитопов, содержащихся в поверхностном белке бетакоронавируса, поверхностный белок может также содержать В-клеточные эпитопы, которые могут индуцировать гуморальный ответ, т.е. антитела, связывающиеся с вирусным поверхностным белком, когда вирус находится в кровотоке, и нейтрализующие вирус, препятствуя его проникновению в клетку-хозяин. Вышеупомянутую вакцину можно применять в качестве терапевтической вакцины или профилактической вакцины.

Согласно одному аспекту у индивидуума-человека обнаружена бетакоронавирусная инфекция и вакцина представляет собой терапевтическую вакцину. Следовательно, вакцину вводят индивидууму, который подвергся воздействию и может быть поражен вирусом бетакоронавируса, чтобы уничтожить инфицированные клетки и, таким образом, минимизировать тяжесть заболевания и обеспечить выработку нейтрализующих антител против заражения других клеток.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения индивидуум-человек представляет собой здорового индивидуума, и вакцина представляет собой профилактическую вакцину. Как правило, ее применяют для индукции иммунитета у людей, когда желательно повысить нейтрализующие антитела против бетакоронавируса в профилактических условиях, например, для предотвращения инфекции.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, в которой антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, который представляет собой полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или часть такого белка. Таким образом, согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой полноразмерный белок или его часть, где белок выбран из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и, если бетакоронавирус представляет собой Embecovirus, шиповидный белок гемагглютинин эстераза.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в полноразмерном вирусном поверхностном белке бетакоронавируса, например, содержащийся в любом из вышеуказанных белков, и предпочтительно содержит несколько В-клеточных эпитопов, содержащихся в полноразмерном вирусном поверхностном белке бетакоронавируса, например, содержащихся в любом из вышеуказанных белков.

В контексте настоящего изобретения термин «несколько» используется взаимозаменяемо с терминами «множество» и «более одного».

В-клеточный эпитоп может быть линейным или конформационным В-клеточным эпитопом.

Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть, предпочтительно белок, выбранный из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Сразу после введения вакцина, как описано выше, т.е. содержащая антигенную единицу, где антигенная единица содержит полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или ее часть, вызывает В-клеточный ответ и Т-клеточный ответ, и может применяться в качестве профилактической или терапевтической вакцины. Согласно одному варианту осуществления вышеуказанную вакцину применяют в качестве профилактической вакцины.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой полноразмерный шиповидный белок бетакоронавируса. Шиповидный белок является одним из структурных белков вируса и образует вместе с оболочкой и мембранными белками оболочку вируса. Взаимодействие между вирусным шиповидным белком и ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АСЕ2) на поверхности клетки-хозяина позволяет вирусу прикрепляться к мембране клетки-хозяина и сливаться с ней, проникать в клетку и, таким образом, инициировать инфекционный процесс. Шиповидный белок является основным антигеном, индуцирующим нейтрализующие антитела, и поэтому он рассматривается как антиген для разработки вакцины. Шиповидный белок подвержен мутациям, поэтому существует несколько вариантов шиповидного белка и домена RBD, входящего в состав шиповидного белка (фиг. 2.)

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 230, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса является частью шиповидного белка, т.е. рецептор-связывающим доменом (RBD) шиповидного белка или частью RBD. Было обнаружено, что RBD содержит несколько конформационно-зависимых эпитопов, релевантных для индукции сильнодействующих нейтрализующих антител. Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 231, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 802, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 802.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 803, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 803.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 804, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 804.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 805, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 805.

Согласно предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 246.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243-465 последовательности SEQ ID NO: 255, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса имеет аминокислотную последовательность аминокислот 243 to 465 SEQ ID NO: 255.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит множество копий RBD и/или их частей, например, 2, 3, 4 или 5 копий, копии которых являются не идентичными и содержат мутации, например, 1, 2, 3, 4, 5 или более мутаций.

В качестве примера, антигенная единица может содержать два RBD или их части, например, RBD шиповидного белка уханьского штамма S ARS-CoV-2 или его часть и RBD шиповидного белка южноафриканского варианта В. 1.351 SARS-CoV-2 или его часть. В качестве дополнительного примера, антигенная единица может содержать RBD шиповидного белка южноафриканского варианта В. 1.351 SARS-CoV-2 или его часть, и RBD шиповидного белка британского варианта В. 1.1.7 SARS-CoV-2 или его часть, и RBD шиповидного белка калифорнийского варианта В. 1.427 SARS-CoV-2 или его часть. Согласно предпочтительному варианту осуществления копии разделены линкерами.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой вариант, вызывающий значительно сниженный нейтрализующий титр сыворотки-прототипа пациентов или вакцин по сравнению с новым вариантным штаммом. Согласно одному варианту осуществления вариант вызывает снижение нейтрализующего титра в 2-4 раза или более, т.е. рассчитывается путем деления титра сыворотки штамма-прототипа на титр против нового вариантного штамма. Согласно данному варианту осуществления это могут быть все варианты с мутацией RBD в Е484 (например, В.1.351, P.1, В.1.429 и т.д. в Greaney et al.), L452 (Cherian et al. 2021) и Q498 (Zahradnik et al 2021, и РНЕ, 22 April 2021 VOC Tech briefing).

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса является частью шиповидного белка, т.е. домен гептадного повтора 1 (HR1) или гептадного повтора 2 (HR2) шиповидного белка. После связывания шиповидного белка на вирионе с рецептором АСЕ2 на клетке-хозяине домены HR1 и HR2 взаимодействуют друг с другом, образуя слитое ядро из шестиспирального пучка (6-НВ), сближая вирусную и клеточную мембраны для слияния и заражения. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой домен HR1 шиповидного белка, согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой домен HR2 шиповидного белка.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 232 как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 249 как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит по меньшей мере часть шиповидного белка, предпочтительно по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке, или более предпочтительно несколько таких В-клеточных эпитопов.

Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит полноразмерный шиповидный белок или по меньшей мере часть полноразмерного шиповидного белка бетакоронавируса или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере одна часть шиповидного белка представляет собой рецептор-связывающий домен (RBD). Согласно другому предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере одна часть шиповидного белка представляет собой домен HR1 или домен HR2. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере одна часть шиповидного белка представляет собой домен HR2.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления антигенная единица содержит по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке бетакоронавируса, предпочтительно содержит несколько В-клеточных эпитопов, содержащихся в шиповидном белке бетакоронавируса или его части, например, рецептор-связывающий домен, домен HR1 или домен HR2.

Ответ антител более важен в профилактических, чем в терапевтических условиях, поскольку он может блокировать вирус и предотвращать заражение вирусом клеток-хозяев. Для SARS-CoV и CoV-2 заражение клеток человека может происходить путем связывания шиповидного белка вируса с рецептором АСЕ2 на эпителии легких человека.

Другим подходом является вакцина, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса. Настоящее изобретение показывает, что консервативные части генома бетакоронавирусов содержат Т-клеточные эпитопы, способные инициировать иммунный ответ. Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп, предпочтительно по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп, который сохраняется у нескольких видов или штаммов бетакоронавирусов, например, сохраняется у S ARS-Cov2 и S ARS-CoV.

Т-клеточные эпитопы могут быть включены в любой из белков вируса, т.е. в вирусные поверхностные белки, а также в нуклеокапсидный белок или полипротеины репликазы или в другие структурные и неструктурные белки.

Некоторые из Т-клеточных эпитопов, которые, как было обнаружено, являются реактивными у людей, также находятся в неструктурных белках и открытых рамках считывания, функции которых, возможно, не полностью выяснены, но все еще могут иметь критическую функцию для вируса (см., например, Tarke et al 2021 Table in Suppl, где перечислены гены и эпитопы).

Таким образом, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно предпочтительному варианту осуществления антигенная единица содержит несколько Т-клеточных эпитопов бетакоронавируса, предпочтительно несколько Т-клеточных эпитопов, которые консервативны между несколькими видами или штаммами бетакоронавирусов. Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит от 2 до 50 Т-клеточных эпитопов, например, от 3 до 45 Т-клеточных эпитопов, например, от 4 до 40 Т-клеточных эпитопов, например, от 5 до 35 Т-клеточных эпитопов, например, от 6 до 30 Т-клеточных эпитопов, например, от 7 до 25 Т-клеточных эпитопов, как например, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 Т-клеточных эпитопов.

Вакцина, содержащая Т-клеточные эпитопы из консервативных областей бетакоронавирусов, обеспечит защиту от нескольких видов/штаммов бетакоронавирусов, например, от нескольких штаммов SARS-CoV, например, от SARS-CoV и SARS-CoV-2. Такая вакцина также обеспечит защиту от множества вариантов бетакоронавируса, например, вариантов вируса SARS-CoV или вариантов вируса SARS-CoV-2, что важно для эффективности такой вакцины против будущих мутировавших вирусов. Известно, что вирусы мутируют, например, подвергаются дрейфу вирусного антигена или сдвигу антигена. Обнаружение консервативных областей в роде бетакоронавирусов делает вероятным, что эти консервативные области необходимы для поддержания основных структур или функций, поэтому ожидается, что будущие мутации будут происходить в менее консервативных областях. Повышая иммунный ответ против консервативных областей, вакцинированный человек будет защищен также от будущих мутировавших (и, следовательно, новых) штаммов.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения вакцина предназначена для вызова клеточно-опосредованного иммунного ответа посредством активации Т-клеток против эпитопов бетакоронавируса. Т-клетки распознают эпитопы при их процессировании и представлении в комплексе с молекулой МНС.

Существует два основных класса молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС), МНС I и МНС II. Термины МНС (класс) I и МНС (класс) II используются в настоящем документе взаимозаменяемо с HLA (класс) I и HLA (класс) II. Лейкоцитарный антиген человека (HLA) является основным комплексом гистосовместимости у человека.

Т-клеточный эпитоп, содержащийся в антигенной единице вакцины согласно настоящему изобретению, которая содержит только Т-клеточные эпитопы, или в антигенной единице вакцины согласно настоящему изобретению, которая содержит Т-клеточные эпитопы, но дополнительно содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, который представляет собой полноразмерный вирусный поверхностный белок или его часть, Т-клеточный эпитоп имеет длину от 7 до приблизительно 200 аминокислот, при этом более длинные Т-клеточные эпитопы, возможно, включают горячие точки минимальных эпитопов. Горячие точки минимальных эпитопов представляют собой область, которая содержит несколько минимальных эпитопов (например, имеющих длину от 8 до 15 аминокислот), которые, по прогнозам, представлены различными аллелями HLA для охвата широкого круга населения мира.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица такой вакцины содержит Т-клеточные эпитопы с длиной от 7 до 150 аминокислот, предпочтительно от 7 до 100 аминокислот, например, от приблизительно 10 до приблизительно 100 аминокислот или от приблизительно 15 до приблизительно 100 аминокислот или от приблизительно 20 до приблизительно 75 аминокислот или от приблизительно 25 до приблизительно 50 аминокислот.

Согласно предпочтительному варианту осуществления антигенная единица такой вакцины содержи Т-клеточные эпитопы, имеющие длину, подходящую для специфического представления на МНС I или МНС II. Согласно одному варианту осуществления Т-клеточный эпитоп имеет длину от 7 до 11 аминокислот для презентации MHCI. Согласно другому варианту осуществления последовательность Т-клеточного эпитопа имеет длину от 9 до 60 аминокислот, например, от 9 до 30 аминокислот, например, от 15 до 60 аминокислот, например, от 15 до 30 для презентации MHCII. Согласно предпочтительному варианту осуществления Т-клеточный эпитоп имеет длину 15 аминокислот для презентации МНС II.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления Т-клеточный эпитоп выбирают на основе прогнозируемой способности связываться с аллелями HLA класса VII. Согласно другому варианту осуществления Т-клеточный эпитоп, как известно, является иммуногенным, например, его иммуногенность была подтверждена соответствующими способами, и результаты были опубликованы, например, в научной публикации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения антигенная единица включает несколько Т-клеточных эпитопов, которые, как известно, являются иммуногенными или предположительно связываются с аллелями HLA класса I/II. Последние Т-клеточные эпитопы выбирают in silico на основе алгоритмов прогнозирования связывания HLA. После идентификации всех релевантных эпитопов эпитопы ранжируют в соответствии с их способностью связываться с аллелями HLA класса I/II, и эпитопы, для которых прогнозируется наилучшее связывание, выбирают для включения в антигенную единицу.

Можно использовать любой подходящий алгоритм связывания HLA, например, один из следующих:

Доступное программное обеспечение для анализа связывания пептида с МНС (IEDB, NetMHCpan и NetMHCIIpan) можно загрузить или использовать в Интернете со следующих веб-сайтов:

http://www.iedb.org/

https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCpan-4.0

https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCIIpan-3.2

Коммерчески доступное расширенное программное обеспечение для прогнозирования оптимальных последовательностей для разработки вакцин можно найти по ссылке:

http://www.oncoimmunity.com/

https://omictools.com/t-cell-эпитопов-category

https://github.com/griffithlab/pVAC-Seq

http://crdd.osdd.net/raghava/cancertope/help.php

http://www.epivax.com/tag/neoantigen/

Согласно другому варианту осуществления каждый Т-клеточный эпитоп ранжируют в соответствии с его предсказанной аффинностью связывания и/или антигенностью, и предсказанные наиболее антигенные эпитопы выбираю и предпочтительно оптимально располагают в антигенной единице.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения последовательность Т-клеточного эпитопа представляет собой часть последовательности шиповидного белка, или мембранного белка, или белка оболочки, или нуклеокапсидного белка, или белка ORF1a/b или ORF3a. Согласно другому варианту осуществления последовательность Т-клеточного эпитопа является частью следующих генов/белков: NCAP, АР3А, spike, ORF1a/b, ORF3a, VME1 и VEMP.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретения относится к способу идентификации Т-клеточных эпитопов, которые являются консервативными между бетакоронавирусами, например, между бетакоронавирусами одного и того же подрода, например, между SARS-CoV-2 и SARS-CoV, предусматривающему:

• Идентификацию наборов аллелей HLA класса I и II, специфичных для определенной популяции, или определенной этнической группы, или определенного географического региона

• Идентификацию геномных областей в консервативной вирусной последовательности SARS-CoV-2, которые содержат горячие точки минимальных эпитопов, то есть минимальные эпитопы, которые, по прогнозам, представлены различными аллелями HLA класса I и II для охвата широкого круга населения мира

• Отбор Т-клеточных эпитопов SARS-CoV-2 в горячих точках, которые охватывают наибольшее количество различных аллелей HLA класса I и II

• Среди выбранных Т-клеточных эпитопов идентификацию тех, которые являются консервативными между SARS-CoV и SARS-CoV-2

• Проверку отобранных Т-клеточных эпитопов на сходство с последовательностями, обнаруженными в нормальном протеоме человека, и удаление Т-клеточных эпитопов с большим количеством совпадений с такими последовательностями

• Из оставшихся отобранных Т-клеточных эпитопов идентифицируют те, которые соответствуют или имеют высокое сходство с минимальными эпитопами, уже описанными как иммуногенные.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу идентификации Т-клеточных эпитопов, которые являются консервативными между бетакоронавирусами, например, между бетакоронавирусами одного подрода, например, между SARS-CoV-2 и SARS-CoV, предусматривающему:

• Идентификацию наборов аллелей HLA класса I и II, специфичных для определенной популяции, или определенной этнической группы, или определенного географического региона

• Идентификацию участков генома в вирусной последовательности SARS-CoV-2, содержащих горячие точки минимальных эпитопов

• Отбор оптимального набора горячих точек, охватывающего наибольшее количество вариантов SARS-CoV и SARS-CoV-2, а также наибольшее количество различных аллелей HLA класса I и II

• Проверку выбранных Т-клеточных эпитопов на сходство с последовательностями, обнаруженными в нормальном протеоме человека, и удаление Т-клеточных эпитопов с большим количеством совпадений с такими последовательностями

• Из оставшихся отобранных Т-клеточных эпитопов идентифицируют те, которые соответствуют или имеют высокое сходство с минимальными эпитопами, уже описанными как иммуногенные.

В этом способе выбор оптимального набора горячих точек реализуют как алгоритм оптимизации (максимальный охват набора), поэтому одновременно оптимизируют охват HLA и сохранение патогенов.

Специфические Т-клеточные эпитопы идентифицировали описанной процедурой. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения Т-клеточный эпитоп выбран из эпитопов, перечисленных в Примере 1. Согласно предпочтительному варианту осуществления Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 224, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 226, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 229 и SEQ ID NO: 322-444.

Согласно предпочтительному варианту осуществления Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из: SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 77 и SEQ ID NO: 20.

Согласно другому варианту осуществления Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из: SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87 и SEQ ID NO: 62.

Согласно другому варианту осуществления Т-клеточные эпитопы выбраны из перечня, состоящего из pep1-рер20, раскрытого в таблице 1 и SEQ ID NO: 75. Согласно другому варианту осуществления Т-клеточный эпитоп представляет собой эпитоп, иммуногенность которого была подтверждена в клинических испытаниях или подтверждается у пациентов-людей, перенесших инфекцию бетакоронавируса.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит а) полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления полноразмерный белок выбран из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в таком полноразмерном вирусном поверхностном белке бетакоронавируса, например, содержащийся в любом из вышеуказанных белков, и предпочтительно содержит несколько В-клеточных эпитопов, содержащихся в таком полноразмерном вирусном поверхностном белке бетакоронавируса, например, содержащихся в любом из вышеуказанных белков.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, содержащей иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит а) полноразмерный шиповидный белок бетакоронавируса или его часть или по меньшей мере один В-клеточный эпитоп бетакоронавируса, содержащийся в шиповидном белке, и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит полноразмерный шиповидный белок. Как например, антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 230, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит а) рецептор-связывающий домен шиповидного белка бетакоронавируса и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 231, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 231.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 802, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 802.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 803, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 803.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 804, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 804.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 805, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 805.

Согласно предпочтительному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 246.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243-455 последовательности SEQ ID NO: 255, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность аминокислот 243-455 SEQ ID NO: 255.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит множество копий RBD и/или их частей, например, 2, 3, 4 или 5 копий, копии которых являются не идентичными и содержат мутации, например, 1, 2, 3, 4, 5 или более мутаций.

В качестве примера, антигенная единица может содержать два RBD или их части, например, RBD шиповидного белка уханьского штамма S ARS-CoV-2 или его часть и RBD шиповидного белка южноафриканского варианта В. 1.351 SARS-CoV-2 или часть его доменов. В качестве дополнительного примера, антигенная единица может содержать RBD шиповидного белка южноафриканского варианта В. 1.351 SARS-CoV-2 или его часть, и RBD шиповидного белка британского варианта В. 1.1.7 SARS-CoV-2 или его часть, и RBD шиповидного белка калифорнийского варианта В. 1.427 SARS-CoV-2 или его часть.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит а) домен HR1 или домен HR2 шиповидного белка бетакоронавируса и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит а) домен HR2 шиповидного белка бетакоронавируса и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса.

Согласно предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 444, предпочтительно по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп, выбранный из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 77 и SEQ ID NO: 20, более предпочтительно по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп, выбранный из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87 и SEQ ID NO: 62.

Длина антигенной единицы в первую очередь определяется длиной содержащихся в ней последовательностей эпитопов, а также их количеством. Согласно одному варианту осуществления эпитопы отделены друг от друга линкерами, которые также вносят вклад в длину антигенной единица.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит до 3500 аминокислот, как например, от 21 до 3500 аминокислот, предпочтительно от приблизительно 30 аминокислот до приблизительно 2000 аминокислот как например, от приблизительно 50 до приблизительно 1500 аминокислот, более предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 1500 аминокислот, как например, от приблизительно 100 до приблизительно 1000 аминокислот или от приблизительно 100 до приблизительно 500 аминокислот или от приблизительно 100 до приблизительно 300 аминокислот.

Хотя возможно получить соответствующий иммунный ответ, если эпитопы бетакоронавируса расположены случайным образом в антигенной единице, предпочтительно следовать по меньшей мере одному из следующих способов расположения Т-клеточных эпитопов и/или В-клеточных эпитопов, предпочтительно линейных В-клеточных эпитопов (в дальнейшем обозначаемых как «эпитопы») в антигенной единице для усиления иммунного ответа.

Антигенная единица может быть описана как полипептид, имеющий N-концевое начало и С-конец. Антигенная единица связана с единицей димеризации, предпочтительно через единицу линкера. Антигенная единица находится либо на СООН-конце, либо на NH2-конце полипептида/димерного белка. Предпочтительно антигенная единица находится на СООН-конце полипептида/димерного белка.

Согласно одному варианту осуществления эпитопы расположены в порядке от наиболее антигенного к наименее антигенному в направлении от единицы димеризации к концу антигенной единицы, т.е. к терминальному эпитопу.

Согласно другому варианту осуществления в частности, если гидрофильность/гидрофобность среди эпитопов сильно различается, предпочтительно, чтобы наиболее гидрофобный (гидрофобные) эпитоп (эпитопы) располагался (располагались) по существу в середине антигенной единицы, а наиболее гидрофильный (гидрофильные) эпитоп (эпитопы) располагался/располагались в начале и/или конце антигенной единицы.

Поскольку истинное расположение в середине антигенной единицы возможно только в том случае, если антигенная единица содержит нечетное число эпитопов, термин «по существу» в данном контексте относится к антигенным единицам, состоящим из четного числа эпитопов, где наиболее гидрофобные эпитопы расположены максимально близко к середине, насколько это возможно.

В качестве примера, антигенная единица содержит 5 эпитопов, которые расположены следующим образом: 1-2-3*-4-5, причем каждый 1, 2, 3*, 4 и 5 представляет собой эпитоп, и * указывает на наиболее гидрофобный эпитоп, который расположен в середине антигенной единицы.

Согласно другому примеру антигенная единица содержит 6 эпитопов, которые расположены следующим образом: 1-2-3*-4-5-6 или альтернативно следующим образом: 1-2-4-3*-5-6, причем каждый 1, 2, 3*, 4, 5 и 6 представляет собой эпитоп, и * указывает на наиболее гидрофобный эпитоп, который расположен в середине антигенной единицы.

Альтернативно, эпитопы могут располагаться с чередованием гидрофильной и гидрофобной последовательностей антигена.

Кроме того, эпитопы, богатые GC, не должны располагаться рядом друг с другом, чтобы избежать кластеров GC. Согласно предпочтительному варианту осуществления за одним GC-богатым эпитопом следует по меньшей мере один эпитоп, не богатый GC, прежде чем следует второй GC-богатый эпитоп.

Согласно одному варианту осуществления вакцина согласно настоящему изобретению содержит антигенную единицу, которая содержит от 1 до 50 эпитопов. Согласно предпочтительному варианту осуществления указанные эпитопы представляют собой Т-клеточные эпитопы.

Согласно одному варианту осуществления от 3 до 50 эпитопов включены в антигенную единицу, как например, от 3 до 30 эпитопов, как например, от 3 до 20 эпитопов, как например, от 3 до 15 эпитопов, или, как например, от 3 до 10 эпитопов. Согласно предпочтительному варианту осуществления указанные эпитопы представляют собой Т-клеточные эпитопы.

Согласно другому варианту осуществления от 5 до 50 эпитопов включены в антигенную единицу, как например, от 5 до 30 эпитопов, как например, например, от 5 до 25 эпитопов, как например, от 5 до 20 эпитопов, как например, от 5 до 15 эпитопов или, как например, от 5 до 10 эпитопов. Согласно предпочтительному варианту осуществления указанные эпитопы представляют собой Т-клеточные эпитопы.

Согласно другому варианту осуществления 10 до 50 эпитопов включены в антигенную единицу, как например, от 10 до 40 эпитопов, как например, от 10 до 30 эпитопов, как например, от 10 до 25 эпитопов, как например, от 10 до 20 эпитопов или, как например, от 10 до 15 эпитопов. Согласно предпочтительному варианту осуществления указанные эпитопы представляют собой Т-клеточные эпитопы.

Согласно предпочтительному варианту осуществления антигенная единица состоит из 10, 20, 30 или 50 эпитопов. Согласно предпочтительному варианту осуществления указанные эпитопы представляют собой Т-клеточные эпитопы.

Антигенная единица может дополнительно содержать один или более линкеров, которые отделяют один эпитоп или несколько эпитопов от одного другого эпитопа или нескольких других эпитопов, и линкер, который соединяет антигенную единицу с единицей димеризации (далее называемый единицей линкера). Один или более линкеров обеспечивают оптимальное представление эпитопов иммунной системе, что повышает эффективность вакцины. Для вакцин, в которых антигенная единица содержит полноразмерный белок бетакоронавируса или часть такого белка, присутствие линкера также может гарантировать правильность укладки белка.

Один или более линкеров предпочтительно разработаны таким образом, чтобы быть неиммуногенными и предпочтительно также гибкими. В вакцинах, содержащих полноразмерный вирусный поверхностный белок или его часть, например, шиповидный белок или его части, линкеры обеспечивают правильную укладку белка и, таким образом, оптимизируют представление включенных В-клеточных эпитопов В-клеткам. Кроме того, линкеры обеспечивают эффективную секрецию функционального вакцинного белка, который эффективно доставляется к антигенпрезентирующим клеткам и, таким образом, увеличивает презентацию Т-клеточных эпитопов Т-клеткам, даже если антигенная единица содержит большое количество эпитопов. Предпочтительно, длина одного или более линкеров составляет от 4 до 20 аминокислот для обеспечения гибкости. Согласно другому варианту осуществления длина одного или более линкеров составляет от 8 до 20 аминокислот, например, от 8 до 15 аминокислот, например, от 8 до 12 аминокислот, или, например, например, от 10 до 15 аминокислот. Согласно конкретному варианту осуществления длина одного или более линкеров составляет 10 аминокислот.

Один или более линкеров предпочтительно все имеют одну и ту же нуклеотидную или аминокислотную последовательность. Однако, если один или более эпитопов содержат аминокислотный мотив, сходный с линкером, может оказаться выгодным заменить соседние линкеры этого эпитопа линкером с другой последовательностью. Кроме того, если предсказано, что соединение эпитоп/линкер само по себе образует эпитоп, то можно использовать линкер с другой последовательностью.

Один или более линкеров представляют собой следующие серии (S)-глициновые (G) линкеры, которые содержат несколько остатков серина и/или несколько остатков глицина. Предпочтительными примерами являются GGGGS (SEQ ID NO: 806), GGGSS (SEQ ID NO: 807), GGGSG (SEQ ID NO: 808), GGGGS или множество их вариантов, как например, GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 809) или (GGGGS)_m, (GGGSS)_m, (GGGSG)_m, где m представляет собой целое число от 1 до 5, от 1 до 4 или от 1 до 3. Согласно предпочтительному варианту осуществления m представляет собой 2.

Согласно предпочтительному варианту осуществления серин-глициновый линкер дополнительно содержит по меньшей мере один остаток лейцина (L), как например, по меньшей мере 2 или по меньшей мере 3 лейцина. Серин-глициновый линкер может, например, содержать 1, 2, 3 или 4 лейцина. Предпочтительно, серин-глициновый линкер содержит 1 лейцин или 2 лейцина.

Согласно одному варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGGS (SEQ ID NO: 810), GLGGS (SEQ ID NO: 811), GGLGS (SEQ ID NO: 812), GGGLS (SEQ ID NO: 813) или GGGGL (SEQ ID NO: 814). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGSG (SEQ ID NO: 815), GLGSG (SEQ ID NO: 816), GGLSG (SEQ ID NO: 817), GGGLG (SEQ ID NO: 818) или GGGSL. Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGSS (SEQ ID NO: 819), GLGSS (SEQ ID NO: 820), GGLSS (SEQ ID NO: 821), GGGLS или GGGSL (SEQ ID NO: 822).

Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGLGS (SEQ ID NO: 823), GLGLS (SEQ ID NO: 824), GLLGS (SEQ ID NO: 825), LGGLS (SEQ ID NO: 826) или GLGGL (SEQ ID NO: 827). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGLSG (SEQ ID NO: 828), GLLSG (SEQ ID NO: 829), GGLSL(SEQ ID NO: 830), GGLLG (SEQ ID NO: 831) или GLGSL (SEQ ID NO: 832). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGLSS (SEQ ID NO: 833), GLGLS, GGLLS (SEQ ID NO: 834), GLGSL или GLGSL.

Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров представляют собой серин-глициновые линкеры, которые имеют длину 10 аминокислот и содержат 1 лейцин или 2 лейцина.

Согласно одному варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGGS GGGGS (SEQ ID NO: 835), GLGGSGGGGS(SEQ ID NO: 836), GGLGSGGGGS(SEQ ID NO: 837), GGGLSGGGGS(SEQ ID NO: 838) или GGGGLGGGGS(SEQ ID NO: 839). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGSGGGGSG (SEQ ID NO: 840), GLGSGGGGSG (SEQ ID NO: 841), GGLSGGGGSG (SEQ ID NO: 842), GGGLGGGGSG (SEQ ID NO: 843) или GGGSLGGGSG (SEQ ID NO: 844). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGSSGGGSS (SEQ ID NO: 845), GLGSSGGGSS (SEQ ID NO: 846), GGLSSGGGSS (SEQ ID NO: 847), GGGLSGGGSS (SEQ ID NO: 848) или GGGSLGGGSS (SEQ ID NO: 849).

Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGGSLGGGS (SEQ ID NO: 850), GLGGSGLGGS (SEQ ID NO: 851), GGLGSGGLGS (SEQ ID NO: 852), GGGLSGGGLS (SEQ ID NO: 853) или GGGGLGGGGL (SEQ ID NO: 854). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGSGLGGSG (SEQ ID NO: 855), GLGSGGLGSG (SEQ ID NO: 856), GGLSGGGLSG (SEQ ID NO: 857), GGGLGGGGLG (SEQ ID NO: 858) или GGGSLGGGS L (SEQ ID NO: 859). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности LGGSSLGGSS (SEQ ID NO: 860), GLGSSGLGSS (SEQ ID NO: 861), GGLSSGGLSS (SEQ ID NO: 862), GGGLSGGGLS или GGGSLGGGSL.

Согласно другим вариантам осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности TQKSLSLSPGKGLGGL (SEQ ID NO: 863). Согласно другому варианту осуществления один или более линкеров содержат или состоят из последовательности SLSLSPGKGLGGL (SEQ ID NO: 864).

Для вакцины, содержащей антигенную единицу, содержащую полноразмерный белок бетакоронавируса или часть такого белка и один или более Т-клеточных эпитопов, согласно одному варианту осуществления, линкер, разделяющий Т-клеточные эпитопы и белок, имеет длину от 10 до 60 аминокислота, например, от 11 до 50 аминокислот или от 12 до 45 аминокислот или от 13 до 40 аминокислот.

Также такие линкеры предпочтительно являются неиммуногенными. Примерами таких линкеров являются линкеры с высоким содержанием глицина-серина или линкеры с высоким содержанием глицина-серина-лейцина, как описано выше, GSAT (SEQ ID NO: 865), линкеры, содержащие или состоящие из последовательности GGSAGGSGSGSSGGSSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG (SEQ ID NO: 866). Согласно другому варианту осуществления такие линкеры представляют собой линкеры SEG, содержащие или состоящие из последовательности GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS. (SEQ ID NO: 867). Кроме того, моделирование белка может быть использовано для моделирования трехмерных структур/конформаций белка, связанного с линкером, для определения того, какая длина и аминокислотная последовательность способствуют правильной укладке.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит от 10 до 20 или от 10 до 25 эпитопов и множество линкеров, которые отделяют каждый из эпитопов или отделяют несколько эпитопов от нескольких других эпитопов. Предпочтительно, указанные линкеры имеют длину 10 аминокислот. Линкеры также могут иметь любую длину, как определено в настоящем документе выше, например, от 5 до 12 аминокислот.

Альтернативно, один или более линкеров могут быть выбраны из группы, состоящей из линкеров GSAT, т.е. линкера, содержащего один или более остатков глицина, серина, аланина и треонина, и линкеров SEG, т.е. линкера, содержащего один или более остатков серина, глутаминовой кислоты и глицина или несколько их вариантов.

Антигенная единица и единица димеризации предпочтительно соединены линкером единицы. Линкер единицы может содержать сайт рестрикции для облегчения конструирования полинуклеотида. Предпочтительно линкер единицы представляет собой линкер GLGGL или линкер GLSGL (SEQ ID NO: 868).

Примеры дополнительных последовательностей линкеров раскрыты в абзацах [0098]-[0099] и в последовательностях, приведенных в WO 2020/176797 А1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки, и в абзацах [0135]-[0139] US 2019/0022202 А1, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.

В контексте настоящего изобретения термин «нацеливающая единица» относится к единице, которая доставляет полипептид/димерный белок (кодируемый полинуклеотидом), содержащийся в вакцине, вместе с его антигенной единицей в антигенпрезентирующую клетку.

Благодаря нацеливающей единице полипептид/димерный белок, содержащийся в вакцине согласно настоящему изобретению, привлекает дендритные клетки (DC), нейтрофилы и другие иммунные клетки. Таким образом, полипептид/димерный белок/вакцина, содержащий/содержащая нацеливающую единицу, будет не только нацеливать содержащуюся в ней антигенную единицу на специфические клетки, но, кроме того, способствует эффекту усиления ответа (адъювантному эффекту) посредством рекрутинга специфических иммунных клеток к месту введения вакцины. Этот уникальный механизм имеет большое значение в клинических условиях, когда пациенты могут получать вакцину согласно настоящему изобретения без каких-либо дополнительных адъювантов, поскольку сама вакцина обеспечивает адъювантный эффект.

Нацеливающая единица соединена посредством единицы димеризации с антигенной единицей, где последняя находится либо на СООН-конце, либо на NH₂-конце полипептида/димерного белка. Предпочтительно антигенная единица находится на СООН-конце полипептида/димерного белка.

Нацеливающая единица разработана для нацеливания полипептида/димерного белка/вакцины согласно настоящему изобретению на поверхностные молекулы, экспрессируемые на АРС, как например, молекулы, экспрессируемые исключительно на подмножествах DC.

Примерами таких поверхностных молекул на АРС являются HLA, кластер дифференцировки 14 (CD14), кластер дифференцировки 40 (CD40), хемокиновые рецепторы и Toll-подобные рецепторы (TLR). Хемокиновые рецепторы включают хемокиновый рецептор 1 с мотивом СС (CCR1), хемокиновый рецептор 3 с мотивом СС (CCR3) и хемокиновый рецептор 5 с мотивом СС (CCR5) и XCR1. Toll-подобные рецепторы включают TLR-2, TLR-4 и TLR-5.

Нацеливающая единица представляет собой или содержит фрагмент, который взаимодействует с поверхностными молекулами. Таким образом, нацеливающая единица содержит или состоит из области связывания антител со специфичностью в отношении HLA, CD14, CD40 или Toll-подобных рецепторов. Согласно другому варианту осуществления нацеливающая единица содержит или состоит из синтетического или природного лиганда. Примеры включают растворимый лиганд CD40, природные лиганды, такие как хемокины, например, хемокиновый лиганд 5, также называемый лигандом 5 мотива СС (CCL5 или RANTES), макрофагальный воспалительный белок альфа (CCL3 или MIP-1α), лиганд 1 или 2 хемокинового мотива (XCL1 или XCL2) и бактериальные антигены, такие как, например, флагеллин.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения нацеливающая единица содержит области связывания антител со специфичностью в отношении поверхностных рецепторов на антигенпрезентирующих клетках, таких как, например, CD14, CD40, Toll-подобные рецепторы, такие как, например, TLR-2, TLR-4 и/или TLR-5, хемокиновые рецепторы, как например, CCR1, CCR3, CCR5 или белки МНС класса I и II.

Согласно другому варианту осуществления нацеливающая единица имеет аффинность в отношении поверхностной молекулы, выбранной из группы, состоящей из CD40, TLR-2, TLR-4 и TLR-5. Таким образом, согласно одному варианту осуществления нацеливающая единица содержит или состоит из вариабельных доменов антитела (VL и VH) со специфичностью к анти-CD40, анти-TLR-2, анти-TLR-4 или анти-TLR-5. Согласно другому варианту осуществления нацеливающая единица содержит или состоит из флагеллина, который обладает аффинностью в отношении TLR-5.

Согласно одному варианту осуществления нацеливающая единица имеет аффинность в отношении белка МНС класса II. Таким образом, согласно одному варианту осуществления нацеливающая единица содержит или состоит из вариабельных доменов антитела (VL и VH) со специфичностью в отношении белков МНС класса II, выбранных из группы, состоящей из анти-HLA-DP, анти-HLA-DR и анти-pan HLA класса II.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения нацеливающая единица имеет аффинность в отношении хемокинового рецептора, выбранного из CCR1, CCR3 и CCR5, предпочтительно из хемокинового рецептора, выбранного из CCR1 и CCR5. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения нацеливающая единица обладает аффинностью в отношении белков МНС класса II, предпочтительно белков МНС класса II, выбранных из группы, состоящей из анти-HLA-DP, анти-HLA-DR и анти-pan HLA класса II. Более конкретно, согласно одному варианту осуществления нацеливающая единица содержит анти-pan HLA класса II и MIP-1α.

Согласно одному варианту осуществления связывание нацеливающей единицы с родственными ей рецепторами приводит к интернализации полипептидного/димерного белка/вакцины в АРС и их деградации до малых пептидов, которые загружаются на молекулы МНС и презентируются Т-клеткам CD4+ и CD8+ для индукции специфических иммунных ответов. Пептиды, загруженные на молекулы МНС II, могут распознаваться антиген-специфическими Т-хелперными клетками CD4+, тогда как пептиды, загруженные на молекулы МНС I, могут распознаваться антиген-специфическими Т-клетками CD8+, что приводит к пролиферации и активации цитотоксической функции. Презентация интернализованных антигенов на молекулах МНС I представляет собой процесс, называемый перекрестной презентацией. После стимуляции и с помощью активированных Т-клеток CD4+ Т-клетки CD8+ будут нацеливаться и убивать клетки, экспрессирующие те же антигены.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения нацеливающая единица содержит или представляет собой MIP-1α, предпочтительно человеческий MIP-1α (hMIP-1α, также называемый LD78p). MIP-1α не только привлекает АРС к вакцине посредством своей хемотаксической способности, но также вызывает интернализацию вакцинной конструкции полипептида/димерного белка как классическим путем, так и путем перекрестной презентации, посредством чего эпитопы процессируются ферментами и презентируются на клеточной поверхности с повышением Т-клеточного ответа, особенно ответов Th1 CD4+ и ответов Т-клеток CD8+. MIP-1α также способен поддерживать индукцию ответов антител, в частности IgG2a, что важно для защиты от бетакоронавирусной инфекции.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения нацеливающая единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 24-93 последовательности SEQ ID NO: 234. Согласно предпочтительному варианту осуществления нацеливающая единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 24-93 последовательности SEQ ID NO: 234, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления нацеливающая единица содержит аминокислотную последовательность 24-93 SEQ ID NO: 234.

Согласно более предпочтительному варианту осуществления нацеливающая единица состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 24-93 последовательности SEQ ID NO: 1, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99%, как например, по меньшей мере 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 24-93 последовательности SEQ ID NO: 234.

Согласно одному варианту осуществления нацеливающая единица содержит или представляет собой анти-pan HLA класса II. Эта нацеливающая единица индуцирует быстрые и сильные ответы антител со смешанными антителами IgG1 и IgG2a. Более того, эта нацеливающая единица индуцирует значительный клеточный ответ (Т-клетки типа CD4+ и CD8+).

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, которая содержит иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, содержащую анти-pan HLA класса II, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть, предпочтительно белок, выбранный из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в полноразмерном вирусном поверхностном белке бетакоронавируса, например, содержащийся в любом из вышеуказанных белков, и предпочтительно содержит несколько В-клеточных эпитопов, содержащихся полноразмерном вирусном поверхностном белке бетакоронавируса, например, содержащихся в любом из вышеуказанных белков.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, которая содержит иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, содержащую анти-pan HLA класса II, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит полноразмерный шиповидный белок бетакоронавируса или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке или его части, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, которая содержит иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, содержащую hMIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит полноразмерный шиповидный белок бетакоронавируса или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке или его части, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит рецептор-связывающий домен шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR1 или домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем.

Сразу после введения эта вакцина вызывает сильный гуморальный ответ и потенциально также клеточный ответ.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, которая содержит иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, содержащую hMIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса, предпочтительно несколько Т-клеточных эпитопов, которые консервативны среди бетакоронавирусов, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Эта вакцина сразу после введения вызывает Т-клеточный ответ, т.е. сильный клеточный ответ, что особенно важно в терапевтических условиях, поскольку Т-клетки CD8+ могут убивать инфицированные вирусом клетки и, таким образом, уничтожать вирус. Если вакцина содержит Т-клеточные эпитопы, которые являются консервативные среди бетакоронавирусов, она может обеспечить защиту от множества вариантов бетакоронавирусов, например, от множества вариантов вирусов SARS-CoV, что важно для потенциальной эффективности также против будущих вариантов бетакоронавируса, в которых мутации происходят в неконсервативных областях.

Согласно конкретному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, которая содержит иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит а) полноразмерный шиповидный белок бетакоронавируса или его часть, или по меньшей мере один В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке или его части, и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит рецептор-связывающий домен шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR1 или домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем.

Такая вакцина сразу после введения вызывает Т-клеточный ответ и В-клеточный ответ. В ситуации пандемии или эпидемии не достаточно времени сначала диагностировать индивидуума для того, чтобы определить, нуждается ли он или она в первую очередь в В- или Т-клеточном ответе, а также в том, является ли профилактическое или терапевтическое лечение высшей медицинской потребностью. В меньшей степени, поскольку определение инфицирован ли человек или нет, может быть затруднено из-за отсутствия (достаточного количества) применимых тестов. Таким образом, важно иметь возможность защищать и лечить одновременно. Путем сочетания полноразмерного или части шиповидного белка или нескольких В-клеточных эпитопов, присутствующих в шиповидном белке, и консервативных Т-клеточных эпитопов после введения вакцины вызывается как сильный гуморальный, так и клеточный ответ. Ответ может быть более гуморальным или более клеточным, в зависимости от выбранной нацеливающей единицы.

Вышеуказанная вакцина предпочтительно содержит нацеливающую единицу, содержащую MIP-1α или анти-pan HLA класса II.

Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к вакцине, которая содержит иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, содержащую MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит а) полноразмерный шиповидный белок бетакоронавируса или его часть или по меньшей мере один В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке или его части, и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит рецептор-связывающий домен шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR1 или домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем.

Согласно другому варианту осуществления нацеливающая единица содержит анти-pan HLA класса II. Эта нацеливающая единица вызывает быстрые и сильные ответы антител со смесью антител IgG1 и IgG2a. Более того, эта нацеливающая единица вызывает значительный клеточный ответ (Т-клетки типа CD4+ и CD8+).

Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к вакцине, которая содержит иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, содержащую анти-pan HLA класса II, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит а) полноразмерный шиповидный белок бетакоронавируса или его часть или по меньшей мере один В-клеточный эпитоп, содержащийся в шиповидном белке или его части, и b) по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит рецептор-связывающий домен шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR1 или домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица вышеуказанной вакцины содержит домен HR2 шиповидного белка или его часть или по меньшей мере В-клеточный эпитоп, содержащийся в нем.

Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения антигенная единица содержит наборы 10, 14, 20, 24 и 30 Т-клеточных эпитопов и RBD и линкеры между эпитопами. Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит 10 Т-клеточных эпитопов и RBD и 10 Т-клеточных эпитопов. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит RBD и 20 эпитопов. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит 20 Т-клеточных эпитопов и RBD без линкеров. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит 20 Т- клеточных эпитопов.

Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения антигенная единица содержит наборы 10, 14, 20, 24 и 30 Т-клеточных эпитопов и домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2, и линкеры между эпитопами. Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит 10 Т-клеточных эпитопов и домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2, и 10 Т-клеточных эпитопов. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2, и 20 эпитопов. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит 20 Т-клеточных эпитопов и домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2, без линкеров.

Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 Т-клеточных эпитопов и полноразмерный шиповидный белок или его часть, предпочтительно RBD или его часть. Согласно другому варианту осуществления 2-10 Т-клеточные эпитопы отделены друг от друга линкерами, и полноразмерный шиповидный белок или его часть, предпочтительно RBD или его часть, отделен от конечного Т-клеточного эпитопа линкером. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица содержит 1-3 Т-клеточных эпитопов и полноразмерный шиповидный белок или его часть, предпочтительно RBD или его часть. Согласно другому варианту осуществления 2 или 3 Т-клеточные эпитопы отделены друг от друга линкерами, и полноразмерный шиповидный белок или его часть, предпочтительно RBD или его часть, отделен от эпитопа или конечного Т-клеточного эпитопа линкером.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 265, или SEQ ID NO: 267, или SEQ ID NO: 269, или SEQ ID NO: 271, или SEQ ID NO: 273, или SEQ ID NO: 275, или SEQ ID NO: 277, или SEQ ID NO: 279, или SEQ ID NO: 281, или SEQ ID NO: 283, или SEQ ID NO: 285, или SEQ ID NO: 287, или SEQ ID NO: 289, или SEQ ID NO: 291, или SEQ ID NO: 293, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления антигенная единица содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 265, или SEQ ID NO: 267, или SEQ ID NO: 269, или SEQ ID NO: 271, или SEQ ID NO: 273, или SEQ ID NO: 275, или SEQ ID NO: 277, или SEQ ID NO: 279, или SEQ ID NO: 281, или SEQ ID NO: 283, или SEQ ID NO: 285, или SEQ ID NO: 287, или SEQ ID NO: 289, или SEQ ID NO: 291, или SEQ ID NO: 293.

Согласно предпочтительному варианту осуществления 10, 14, 20, 24 30 Т-клеточных эпитопов выбраны из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 77 и SEQ ID NO: 20.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления антигенная единица выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 238, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 248. SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 250 и SEQ ID NO: 251.

Вакцина согласно настоящему изобретению содержит единицу димеризации. В контексте настоящего изобретения термин «единица димеризации» относится к последовательности нуклеотидов или аминокислот между антигенной единицей и нацеливающей единицей. Таким образом, единица димеризации служит для соединения антигенной единицы и нацеливающей единицы и облегчает димеризацию двух мономерных полипептидов в димерный белок. Кроме того, единица димеризации также обеспечивает гибкость полипептида/димерного белка, чтобы обеспечить оптимальное связывание нацеливающей единицы с поверхностными молекулами на АРС, даже если они расположены на различных расстояниях. Единицей димеризации может быть любая единица, удовлетворяющая этим требованиям.

Соответственно, согласно одному варианту осуществления единица димеризации содержит шарнирную область. Согласно другому варианту осуществления единица димеризации содержит шарнирную область и другой домен, который способствует димеризации. Согласно одному варианту осуществления шарнирная область и другой домен соединены посредством линкера, т.е. линкера единицы димеризации. Согласно другому варианту осуществления единица димеризации содержит шарнирную область, линкер единицы димеризации и другой домен, который способствует димеризации, где линкер единицы димеризации расположен между шарнирной областью и другим доменом, что способствует димеризации.

Термин «шарнирная область» относится к аминокислотной последовательности, содержащейся в димерном белке, которая способствует соединению двух полипептидов, т.е. способствует образованию димерного белка. Более того, шарнирная область функционирует как гибкий спейсер между полипептидами, позволяя двум нацеливающим единицам димерного белка одновременно связываться с двумя поверхностными молекулами на АРС, даже если они экспрессируются на разных расстояниях. Шарнирная область может происходить из Ig, например, из IgG3. Шарнирная область может способствовать димеризации посредством образования ковалентной (ковалентных) связи (связей), например, дисульфидного мостика (дисульфидных мостиков) между цистеинами. Таким образом, согласно одному из вариантов осуществления шарнирная область способна образовывать одну или более ковалентных связей. Предпочтительно ковалентная связь представляет собой дисульфидный мостик.

Согласно одному варианту осуществления единица димеризации содержит шарнирный экзон h1 и шарнирный экзон h4 (человеческая шарнирная область 1 и человеческая шарнирная область 4), имеющие аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-120 последовательности SEQ ID NO: 233.

Согласно предпочтительному варианту осуществления единица димеризации содержит шарнирный экзон h1 и шарнирный экзон h4 с аминокислотной последовательностью, имеющей по меньшей мере 85% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-120 последовательности SEQ ID NO: 233, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно предпочтительному варианту осуществления единица димеризации содержит шарнирный экзон h1 и шарнирный экзон h4 с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-120 последовательности SEQ ID NO: 233.

Согласно одному варианту осуществления единица димеризации содержит другой домен, который способствует димеризации, указанный другой домен представляет собой домен иммуноглобулина, как например, константный домен иммуноглобулина (домен С), как например, карбоксиконцевой С домен (т.е. домен CH3), домен СН1 или домен СН2, или последовательность, которая по существу идентична домену С или его варианту. Предпочтительно другой домен, способствующий димеризации, представляет собой карбоксиконцевой С домен, происходящий из IgG. Более предпочтительно, другим доменом, который способствует димеризации, является карбоксиконцевой С домен, происходящий из IgG3.

Домен иммуноглобулина способствует димеризации посредством нековалентных взаимодействий, например, гидрофобных взаимодействий. Например, домен иммуноглобулина обладает способностью образовывать димеры посредством нековалентных взаимодействий. Таким образом, согласно одному варианту осуществления домен иммуноглобулина обладает способностью образовывать димеры посредством нековалентных взаимодействий. Предпочтительно нековалентные взаимодействия являются гидрофобными взаимодействиями.

Предпочтительно, что если единица димеризации содержит домен CH3, она не содержит домен СН2. Кроме того, предпочтительно, что если единица димеризации содержит домен СН2, она не содержит домен CH3.

Согласно одному варианту осуществления единица димеризации содержит карбоксиконцевой С домен, происходящий из IgG3 с аминокислотной последовательностью, имеющей по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 131-237 последовательности SEQ ID NO: 233.

Согласно предпочтительному варианту осуществления единица димеризации содержит карбоксиконцевой С домен, происходящий из IgG3 с аминокислотной последовательностью, имеющей по меньшей мере 85% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 131-237 последовательности SEQ ID NO: 233, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно предпочтительному варианту осуществления единица димеризации содержит карбоксиконцевой С домен, происходящий из IgG3, с аминокислотной последовательностью 131-237 SEQ ID NO: 233.

Согласно предпочтительному варианту осуществления единица димеризации содержит шарнирный экзон h1, шарнирный экзон h4, линкер единицы димеризации и домен CH3 человеческого IgG3. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления единица димеризации содержит полипептид, состоящий из шарнирного экзона h1, шарнирного экзона h4, линкера единицы димеризации и домена CH3 человеческого IgG3.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления единица димеризации состоит из шарнирного экзона h1 и шарнирного экзона h4, соединенных посредством линкера единицы димеризации с доменом CH3 человеческого IgG3.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения единица димеризации содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-237 последовательности SEQ ID NO: 233. Согласно предпочтительному варианту осуществления единица димеризации содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-237 последовательности SEQ ID NO: 233, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения единица димеризации содержит аминокислотную последовательность аминокислот 94-237 последовательности SEQ ID NO: 233 Согласно более предпочтительному варианту осуществления единица димеризации состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-237 последовательности SEQ ID NO: 233, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99%, как например, 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-237 последовательности SEQ ID NO: 233. Согласно даже более предпочтительному варианту осуществления единица димеризации состоит из аминокислотной последовательности аминокислот 94-237 последовательности SEQ ID NO: 233.

Согласно одному варианту осуществления линкер единицы димеризации, т.е. линкер, соединяющий шарнирную область с другим доменом, присутствует в единице димеризации. Согласно другому варианту осуществления линкер присутствует и представляет собой богатый глицином-серином линкер, предпочтительно линкер G3S2G3SG (GGGSSGGGSG).

Единица димеризации имеет любую ориентацию по отношению к антигенной единице и нацеливающей единице. Согласно одному варианту осуществления антигенная единица находится на СООН-конце единицы димеризации, а нацеливающая единица находится на N-конце единицы димеризации. Таким образом, антигенная единица связана с С-концом единицы димеризации (например, через линкер единицы), а нацеливающая единица связана с N-концом единицы димеризации. Согласно другому варианту осуществления антигенная единица находится на N-конце единицы димеризации, а нацеливающая единица находится на СООН-конце единицы димеризации. Таким образом, антигенная единица связана с N-концом единицы димеризации (например, через линкер единицы), а нацеливающая единица связана с С-концом единицы димеризации. Предпочтительно антигенная единица находится на СООН-конце единицы димеризации, т.е. антигенная единица соединена с С-концом единицы димеризации, предпочтительно через линкер единицы, а нацеливающая единица соединена с N-концевым концом единицы димеризации.

Согласно предпочтительному варианту осуществления антигенная единица соединена с единицей димеризации посредством линкера единицы. Таки образом, согласно одному варианту осуществления полинуклеотид/полипептид/димерный белок содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую линкер единицы, или аминокислотную последовательность, представляющую собой линкер единицы, который соединяет антигенную единицу с единицей димеризации.

Линкер единицы может содержать сайт рестрикции для облегчения конструирования полинуклеотида. Согласно предпочтительному варианту осуществления линкером единицы является GLGGL или GLSGL.

Согласно предпочтительному варианту осуществления вакцина согласно настоящему изобретению содержит полинуклеотид, который дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую сигнальный пептид. Сигнальный пептид расположен либо на N-конце нацеливающей единицы, либо на С-конце нацеливающей единицы, в зависимости от ориентации нацеливающей единицы в полипептиде. Сигнальный пептид разработан и сконструирован так, чтобы обеспечить секрецию полипептида, кодируемого полинуклеотидом, в клетках, трансфицированных указанным полинуклеотидом.

Можно использовать любой подходящий сигнальный пептид. Примерами подходящих пептидов являются сигнальный пептид VH Ig человека, как например, сигнальный пептид, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 235, сигнальный пептид ТРА человека, как например, SEQ ID NO: 236, и сигнальный пептид, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 1-23 последовательности SEQ ID NO: 234, т.е. сигнальный пептид MIP1-α человека.

Согласно предпочтительному варианту осуществления полинуклеотид содержит нацеливающую единицу, которая представляет собой hMIP1-α, и последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует сигнальный пептид MIP1-α человека.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления полинуклеотид содержит нацеливающую единицу, которая представляет собой анти-рап HLA класса II человека, и последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует сигнальный пептид VH Ig.

Согласно предпочтительному варианту осуществления сигнальный пептид содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99%, как например, 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 235.

Согласно более предпочтительному варианту осуществления, сигнальный пептид состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99%, как например, 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 235.

Согласно предпочтительному варианту осуществления сигнальный пептид содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99%, как например, 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 1-23 последовательности SEQ ID NO: 234.

Согласно более предпочтительному варианту осуществления, сигнальный пептид состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99%, как например, 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 1-23 последовательности SEQ ID NO: 234.

Идентичность последовательности можно определить следующим образом: высокий уровень идентичности последовательности указывает на вероятность того, что вторая последовательность получена из первой последовательности. Идентичность аминокислотной последовательности требует идентичности аминокислотной последовательности между двумя выровненными последовательностями. Таким образом, последовательность-кандидат, обладающая 70% идентичностью аминокислот с эталонной последовательностью, требует, чтобы после выравнивания 70% аминокислот в последовательности-кандидате были идентичны соответствующим аминокислотам в эталонной последовательности. Идентичность может быть определена с помощью компьютерного анализа, как например, без ограничения, программы компьютерного выравнивания ClustalW (Higgins D., Thompson J., Gibson Т., Thompson J.D., Higgins D.G., Gibson T.J., 1994. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice. Nucleic Acids Res. 22:4673-4680), а также предложенных в нем параметров по умолчанию. Используя эту программу с параметрами по умолчанию, зрелая (биологически активная) часть запроса и эталонный полипептид выравниваются. Количество полностью консервативных остатков подсчитывают и делят на длину эталонного полипептида. При этом любые метки или последовательности белков слияния, которые составляют часть последовательности запроса, не учитываются при выравнивании и последующем определении идентичности последовательности.

Подобным образом алгоритм ClustalW можно использовать для выравнивания нуклеотидных последовательностей. Идентичность последовательностей может быть рассчитана подобным образом, как указано для аминокислотных последовательностей.

Другим предпочтительным математическим алгоритмом, используемым для сравнения последовательностей, является алгоритм Myers and Miller, CABIOS (1989). Такой алгоритм включен в программу ALIGN (версия 2.0), которая является частью пакета программного обеспечения для выравнивания последовательностей FASTA (Pearson WR, Methods Mol Biol, 2000, 132:185-219). Программа Align вычисляет идентичность последовательностей на основе глобального выравнивания. Align0 не выдает штрафы за пробелы в конце последовательностей. При использовании программ ALIGN и Align0 для сравнения аминокислотных последовательностей предпочтительно используется матрица замещения BLOSUM50 со штрафами за открытие/удлинение гэпа -12/-2.

Другим предпочтительным математическим алгоритмом, используемым для сравнения последовательностей, является реализация алгоритма локального попарного выравнивания BioPython, называемого «алгоритмом Смита-Уотермана».

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 253, конструкции VB2049, или полинуклеотиду, кодирующему его, который содержит нацеливающую единицу MIP-1α человека и антигенную единицу, содержащую короткую форму SARS-CoV-2 RBD («короткий RBD», аминокислоты 331-524, т.е. 193 аминокислот). Эта конструкция способна вырабатывать анти-RBD IgG антитела с нейтрализующими эффектами. Она также способна индуцировать сильные Т-клеточные ответы против эпитопов, содержащихся в RBD.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 255, конструкции VB2060, или полинуклеотиду, кодирующему его, который содержит MIP-1α человека в качестве нацеливающей единицы и антигенную единицу, содержащую длинный вариант S ARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот). Она способна вызывать нейтрализующие анти-RBD IgG антитела, которые обнаруживаются даже в легких. Эта конструкция способна индуцировать сильный Т-клеточный ответ против RBD в течение 7 дней после вакцинации, который сохраняется длительное время.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 257, конструкции VB2065, или полинуклеотиду, кодирующему его, который содержит нацеливающую единицу MIP-1α человека и антигенную единицу, содержащую полноразмерный шиповидный белок из SARS-CoV2 штамма Wuhan Hu-1. Она способна вызывать нейтрализующие анти-RBD IgG антитела. Конструкция способна индуцировать широкий и сильный Т-клеточный ответ.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 259, конструкции VB2048, или полинуклеотиду, кодирующему его, содержащему нацеливающую единицу MIP-1α человека и антигенную единицу, содержащую 20 иммуногенных Т-клеточных эпитопов (см. Таблицу 1) из множества штаммов SARS-CoV2. Она способна вызывать сильный Т-клеточный ответ даже при совместном введении с другими конструкциями, например, VB2049.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду или полинуклеотиду, кодирующему его, содержащему нацеливающую единицу анти-pan HLA класса II человека и антигенную единицу, содержащую более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD» аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот). Соответствующая мышиная конструкция, конструкция VB2059, содержащая анти-мышиный MHCII scFv в качестве нацеливающей единицы, способна вызывать антитела против RBD и индуцировать Т-клеточный ответ против RBD.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду или полинуклеотиду, кодирующему его, содержащему нацеливающую единицу анти-pan HLA класса II человека и антигенную единицу, содержащую полноразмерный шиповидный белок из SARS-CoV2 штамма Wuhan Hu-1. Соответствующая мышиная конструкция, конструкция VB2071, содержащая анти-мышиный MHCII scFv в качестве нацеливающей единицы, способна индуцировать анти-RBD IgG антитела и индуцировать широкие и сильные Т-клеточные ответы.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 265, конструкции VB2081, или полинуклеотиду, кодирующему его, содержащему нацеливающую единицу MIP-1α человека и антигенную единицу, содержащую один предсказанный Т-клеточный эпитоп (рер08) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD, связанный с Т-клеточным эпитопом с линкером (GGGGS)₂. Эта конструкция вызывает антитела IgG против RBD и индуцирует Т-клеточные ответы против RBD на включенный один Т-клеточный эпитоп.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 267, конструкции VB2082, или полинуклеотиду, кодирующему его, который содержит нацеливающую единицу MIP-1α человека и антигенную единицу, содержащую один предсказанный Т-клеточный эпитоп (рер18) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD, связанный с Т-клеточным эпитопом с линкером (GGGGS)₂. Эта конструкция способна вызывать ответы IgG против RBD и индуцировать Т-клеточный ответ против RBD на включенный один Т-клеточный эпитоп.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 271, конструкции VB2084, или полинуклеотиду, кодирующему его, который содержит нацеливающую единицу MIP-1α человека. Он содержит антигенную единицу, содержащую три предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18, рер25) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD, все связанные с линкером (GGGGS)₂. Эта конструкция способна индуцировать Т-клеточный ответ против эпитопов в RBD, а также против включенных трех Т-клеточных эпитопов.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 293, конструкции VB2097, или полинуклеотиду, кодирующему его, который содержит нацеливающую единицу MIP-1α человека. Антигенная единица содержит три предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25), разделенные друг от друга линкером (GGGGS)₂, и «длинный RBD», который отделен от Т-клеточного эпитопа линкером GSAT. Эта конструкция не только вызывала образование IgG-антител против RBD, она также показала значительные сильные Т-клеточные ответы против RBD и включенных Т-клеточных эпитопов.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 297, конструкции VB2099, или полинуклеотиду, кодирующему его, который содержит нацеливающую единицу MIP-1α человека. Антигенная единица содержит 3 предсказанных Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25), разделенных друг от друга линкером (GGGGS)₂, и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», 223 аминокислоты), который соединен с Т-клеточным эпитопом линкером SEG. Она способна вызывать антитела IgG против RBD. Кроме того, она способна индуцировать Т-клеточные ответы против RBD и против включенных Т-клеточных эпитопов.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к полипептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 295, конструкции VB2129, или полипептиду, кодрующему его, который содержит нацеливающую единицу MIP-1α человека и антигенную единицу, содержащую South African RBD (с 3 мутациями, охарактеризованными для южноафриканского варианта В. 1.351). Она способна повышать IgG-ответы против RBD и индуцировать Т-клеточные ответы.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения нацеливающая единица, единица димеризации и антигенная единица в указанном полипептиде или димерном белке расположены от N-конца к С-концу в порядке нацеливающая единица, единица димеризации и антигенная единица.

Вакцина согласно настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемый носитель, включая без ограничения физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, например, PBS, декстрозу, воду, глицерин, этанол, стерильные изотонические водные буферы и их комбинации.

Вакцина может дополнительно содержать адъювант. В частности, для вакцин, содержащих полипептиды/белки, фармацевтически приемлемые адъюванты включают без ограничения поли-ICLC, 1018 ISS, соли алюминия, Amplivax, AS 15, BCG, СР-870,893, CpG7909, СуаА, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, Imiquimod, ImuFact EV1 P321, IS Patch, ISS, ISCOMATREX, Juvlmmune, LipoVac, MF59, монофосфориловый липид A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, микрочастицы PLGA, резиквимод, SRL172, виросомы и другие вирусоподобные частицы, YF-17D, VEGF trap, R848, бета-глюкан, Pam3Cys, стимулон QS21 Aquila, вадимезан и/или AsA404 (DMXAA).

Для вакцин, содержащих полинуклеотиды, вакцины могут содержать молекулы, облегчающие трансфекцию клеток, и/или адъюванты в виде плазмид, содержащих нуклеотидные последовательности, кодирующие хемокины или цитокины, для усиления иммунного ответа.

Вакцина может быть составлена любым способом, подходящим для введения субъекту, например, индивидууму-человеку, как например, жидкий состав для инъекции, например, для внутрикожной или внутримышечной инъекции.

Вакцину согласно настоящему изобретению можно вводить любым способом, подходящим для введения субъекту, например, индивидууму-человеку, либо полипептидной/белковой вакцины, либо полинуклеотидной вакцины, например, путем внутрикожной, внутримышечной, внутриузловой или подкожной инъекции или путем нанесения на слизистую оболочку или эпителий, например, путем интраназального введения, путем перорального введения, энтерального введения или внутрипузырного введения (в мочевой пузырь).

Согласно предпочтительному варианту осуществления вакцина содержит полинуклеотид и вводится посредством внутримышечной или внутрикожной инъекции.

Вакцина может содержать один полинуклеотид, т.е. в виде ДНК-плазмиды или может содержать более одного полинуклеотида, например, в виде более чем одной ДНК-плазмиды. Согласно одному варианту осуществления вакцина содержит 2 ДНК-плазмиды, одна из которых содержит полинуклеотид, содержащий нуклеотид, кодирующий антигенную единицу, которая содержит полноразмерный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть, например, RBD, а другая содержит полинуклеотид, содержащий нуклеотид, кодирующий антигенную единицу, которая содержит Т-клеточные эпитопы, предпочтительно консервативные Т-клеточные эпитопы. Благодаря «плазмиде Т-клеточного эпитопа» вакцина будет обеспечивать защиту от нескольких видов/штаммов бетакоронавирусов, например, от нескольких штаммов SARS-CoV, например, от SARS-CoV и SARS-CoV-2. Такая вакцина также обеспечит защиту от множества вариантов бетакоронавируса, например, вариантов вируса SARS-CoV или вариантов вируса SARS-CoV-2, что важно для эффективности такой вакцины против будущих мутировавших вирусов.

Согласно одному варианту осуществления, когда вирус мутирует, плазмида, содержащая полинуклеотид, содержащий нуклеотид, кодирующий антигенную единицу, которая содержит полноразмерный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть, может быть сконструирована таким образом, чтобы она содержала мутации, в то время как плазмида, содержащая полинуклеотид, содержащий нуклеотид, кодирующий антигенную единицу, содержащую Т-клеточные эпитопы, может сохраняться как есть.

Вакцина согласно настоящему изобретению содержит иммунологически эффективное количество полинуклеотид/полипептида или димерного белка. Термин «иммунологически эффективное количество» означает количество, вызывающее иммунозащитный ответ (для профилактической вакцины) или иммунотерапевтический ответ (для терапевтической вакцины) у индивидуума, вакцинированного такой вакциной, где такой ответ индуцируется либо одной вакцинацией, либо несколькими вакцинациями, например, начальная вакцинация и одна или несколько бустерных вакцинаций, с достаточным интервалом во времени. Такое количество может варьироваться в зависимости от того, какой конкретный полинуклеотид/полипептид/димерный белок используется. Оно также может варьироваться в зависимости от того, вводится ли вакцина для профилактики или лечения, от тяжести заболевания у индивидуумов, инфицированных бетакоронавирусом, возраста, веса, истории болезни и ранее существовавших заболеваний.

Иммунологически эффективное количество может представлять собой количество, эффективное для снижения или предотвращения возникновения признаков/симптомов, для снижения тяжести возникновения признаков/симптомов, для устранения частоты возникновения признаков/симптомов, для замедления развития частоты возникновения признаков/симптомов, для предотвращения развития возникновения признаков/симптомов и/или осуществления профилактики возникновения признаков/симптомов.

Иммунологически эффективное количество для профилактики может представлять собой количество, эффективное для профилактики заболевания, вызванного бетакоронавирусом, или предотвращения рецидива такого заболевания, достаточное для осуществления такой профилактики заболевания или рецидива. Это может быть количество, эффективное для предотвращения возникновения признаков и/или симптомов бетакоронавирусной инфекции.

Иммунологически эффективное количество для лечения может представлять собой количество, эффективное для остановки или снижения развития заболевания, вызванного бетакоронавирусом, или его клинических симптомов, и/или облегчения или ослабления течения заболевания, вызывая регресс заболевания или его клинических симптомов.

Вакцина согласно настоящему изобретению, как правило, содержит полинуклеотид в диапазоне от 0,1 до 10 мг, например, приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1 мг или, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг. Вакцина согласно настоящему изобретению, как правил, содержит полипептид/димерный белок в диапазоне от 5 мкг до 5 мг.

Настоящее изобретение также относится к полинуклеотиду, как описано выше. Полинуклеотид может включать последовательность нуклеотидов ДНК или последовательность нуклеотидов РНК, как, например, последовательности геномной ДНК, кДНК и РНК, двухцепочечные или одноцепочечные.

Предпочтительно полинуклеотид оптимизирован для вида субъекта, которому его вводят.Для введения человеку предпочтительно полинуклеотидная последовательность оптимизирована в отношении кодонов человека.

Согласно предпочтительному варианту осуществления вакцина представляет собой ДНК-вакцину, т.е. полинуклеотид представляет собой ДНК.

Кроме того, настоящее изобретение относится к полипептиду, кодируемому последовательностью полинуклеотида, как определено выше. Полипептид может быть экспрессирован in vitro для получения вакцины согласно настоящему изобретению, или полипептид может быть экспрессирован in vivo в результате введения полинуклеотида субъекту, например, индивидууму-человеку.

Благодаря присутствию единицы димеризации при экспрессии полипептида образуются димерные белки. Димерный белок может быть гомодимером, т.е. где две полипептидные цепи идентичны и, следовательно, содержат идентичные бетакоронавирусные эпитопы, или димерный белок может быть гетеродимером, содержащим два разных мономерных полипептида, кодируемых в антигенных единицах. Последнее может иметь значение, если, например, количество эпитопов бетакоронавируса и, следовательно, количество аминокислот превышают верхний предел для включения в антигенную единицу. Однако предпочтительно димерный белок представляет собой гомодимерный белок.

Кроме того, настоящее изобретение относится к вектору, содержащему полинуклеотидную последовательность (например, в форме ДНК), содержащую нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса.

Вектор предназначен для трансфекции клетки-хозяина и экспрессии полипептида/димерного белка, кодируемого полинуклеотидом, описанным выше, т.е. вектор экспрессии, предпочтительно ДНК-плазмида.

Предпочтительно вектор позволяет легко заменять различные единицы, описанные выше, в частности антигенную единицу. Согласно одному варианту осуществления вектор экспрессии может представлять собой вектор pUMVC4a или вектор, содержащий остовы вектора NTC9385R. Антигенная единица может быть заменена кассетой антигенной единицы, рестриктированной кассетой фермента рестрикции Sfil, где 5'-сайт включен в линкер GLGGL/GLSGL, а 3'-сайт включен после стоп-кодона в вектор.

Настоящее изобретение также относится к клетке-хозяину, содержащей полинуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, или содержащей вектор, содержащий полинуклеотидную последовательность, содержащую нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса.

Подходящие клетки-хозяева включают прокариоты, дрожжи, клетки насекомых или высшие эукариотические клетки. Согласно предпочтительному варианту осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку человека, предпочтительно клетку человека, нуждающегося в вакцине согласно настоящему изобретению.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к применению полинуклеотида, полипептида или димерного белка, описанных выше, в качестве лекарственного средства.

Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения полинуклеотид или полипептид или димерный белок предназначены для применения для лечения инфекции, вызванной бетакоронавирусом. Согласно предпочтительному варианту осуществления бетакоронавирусом является SARS-CoV-2.

Подходящие способы получения вакцины согласно настоящему изобретению раскрыты в WO 2004/076489 А1, WO 2011/161244 А1, WO 2013/092875 А1 и WO 2017/118695 А1, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения вакцины, содержащей иммунологически эффективное количество димерного белка, или полипептида, как определено выше, путем продукции полипептида in vitro. Синтез in vitro полипептидов и белков может быть осуществлен любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники, таким как синтез пептидов или экспрессия полипептида в любой из множества систем экспрессии с последующей очисткой. Соответственно, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения вакцины, содержащей

(i) димерный белок, состоящий из полипептида, кодируемого полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептид, кодируемый полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, путем продукции димерного белка или полипептида in vitro, причем способ предусматривает

a) трансфекцию клеток полинуклеотидом,

b) культивирование клеток,

c) сбор и очистку димерного белка или полипептида, экспрессированного клетками, и

d) смешивание димерного белка или полипептида, полученного на стадии с), с фармацевтически приемлемым носителем.

Согласно предпочтительному варианту осуществления димерный белок или полипептид, полученный на стадии с), растворяют в указанном фармацевтически приемлемом носителе.

Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой один из вышеуказанных фармацевтически приемлемых носителей, например, водный фармацевтически приемлемый носитель, например, воду или буфер. Согласно одному варианту осуществления вакцина дополнительно содержит адъювант.

Очистку можно проводить любым подходящим способом, таким как, например, хроматография, центрифугирование или дифференциальная растворимость.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения вакцины согласно настоящему изобретению, содержащей иммунологически эффективное количество полинуклеотида, как определено выше.

Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения вакцины, содержащей иммунологически эффективное количество полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, причем способ предусматривает

a) получение полинуклеотида,

b) необязательно клонирование полинуклеотида в вектор экспрессии и

c) смешивание полинуклеотида, полученного на стадии а), или вектора, полученного на стадии b), с фармацевтически приемлемым носителем.

Полинуклеотид может быть получен любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники. Например, полинуклеотид можно получить путем химического синтеза с использованием синтезатора олигонуклеотидов.

В частности, меньшие нуклеотидные последовательности, как например, нуклеотидные последовательности, кодирующие нацеливающую единицу, единицу димеризации и/или субъединицы антигенной единицы, можно синтезировать индивидуально, а затем лигировать для получения конечного полинуклеотида в остов вектора.

Примеры

Пример 1. Выбор Т-клеточных эпитопов

Предсказанные иммуногенные эпитопы из консервативных областей вирусов SARS-CoV идентифицировали следующим образом:

На первой стадии идентифицировали мировую популяцию аллелей HLA класса I и II. Для HLA класса I использовали базу данных частот аллелей, доступную по ссылке ttp://www.allelefrequencies.ne, и идентификацию наиболее частых аллелей HLA проводили следующим образом: проводили отдельный поиск для каждого локуса: А, В и С и отдельный поиск по следующим регионам: Европа, Юго-Восточная Азия (ориентация на Китай) и Северная Америка (ориентация на США). Стандарт населения устанавливали на «золотой», чтобы получить только высококачественные исследования. Уровень разрешения устанавливали на по меньшей мере 4 разряда, например: HLA-A*01:01. Год выборки устанавливали на 2005 год и позже. Собирали 4 наиболее часто встречающихся аллеля для каждого исследования. Среди всех 4 наилучших для всех исследований отбирали 4-5 самых частых аллелей для каждого региона (Европа/Юго-Восточная Азия/Северная Америка). Из-за перекрытия между регионами число окончательно отобранных аллелей составило 10, 10 и 11 для А, В и С, соответственно. Эти 31 аллель HLA класса I охватывают 99,4% населения мира, согласно оценке посредством инструмента оценки охвата населения IEDB (http://tools.iedb.org/population/). Охват более подробно был следующим: Европа: 99,9%, Северная Америка: 99,2%, Южная Америка: 92,7%, Восточная Азия: 98,5%, Юго-Восточная Азия: 98,1%, Северо-Восточная Азия: 97,4%, Южная Азия: 93,1%, Юго-Западная Азия: 93,3%, Центральная Африка: 94,3%, Восточная Африка: 92,3%, Северная Африка: 96,2%, Южная Африка: 91,2% и Западная Африка: 94,3%.

Для HLA класса II, хотя это и не сделано в этом Примере 1, частота аллелей может быть собрана таким же образом, как и для HLA класса I.

На следующей стадии проводили идентификацию Т-клеточных эпитопов для SARS-CoV-2. Это проводили путем получения высококачественной эталонной аминокислотной последовательности SARS-CoV-2. Аннотированный (оценка аннотации 5/5) Uniprot Уханьский штамм загружали с сайта Uniprot, запрос SARS-CoV-2 (https://www.uniprot.org/uniprot/?query=sars-cov-2&fil=organism%3A%22Severe%20acute%20respiratory%20syndrome%20coronavirus%202%20(2019-nCoV)%20(SARS-CoV-2)%20%5B2697049%5D%22&columns=id%2Centry%20name%2Creviewed%2Cprotein%20names%2Cgenes%2Corganism%2Clength&sort=score). Отбирали шесть белков: четыре структурных белка: шиповидный белок, белок оболочки, мембранный белок и нуклеокапсидный белок, а также два неструктурных белка: ORF1a/b и ORF3a. Проводили поиск областей генома «горячих точек» эпитопов, предположительно связывающихся с аллелями HLA класса I в шести белковых последовательностях, с использованием NetMHCpan 4.0 (https://services.healthtech.dtu.dkyservice.php?NetMHCpan-4.0). и аллелями HLA класса I, как определено на начальной стадии. Всего было обнаружено 13236 эпитопов, которые, как прогнозируют, связываются с по меньшей мере одним аллелем HLA класса I. Для того, чтобы идентифицировать области горячих точек, применяли фильтрацию, чтобы сохранить только те эпитопы, которые связываются с более чем 10 различными аллелями HLA класса I и по меньшей мере 1 аллелем из каждого локуса (А/В/С). Оставшиеся высококачественные 604 эпитопа подвергали дальнейшей обработке путем слияния перекрывающихся или смежных эпитопов (в пределах 3 аминокислот друг от друга) для получения областей горячих точек эпитопов. Эпитопы короче 15 аминокислот расширяли до 15 аминокислот. Связывание с аллелями HLA I и HLA II прогнозировали с использованием NetMHCpan 4.0 и NetMHCIIpan 3.2 (https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCIIpan-3.2), соответственно, в окончательном перечне слитых эпитопов.

Затем получали актуальные высококачественные аннотированные последовательности из вирусной базы данных NCBI для SARS-CoV2 и SARS-CoV. Гомологию этих последовательностей определяли путем глобального выравнивания (% идентичности между штаммом и последовательностью эпитопа). Актуальные высококачественные аннотированные последовательности эталонных белков человека были получены по https://www.uniprot.org/proteomes/UP000005640. Получали сводку всех идентичных совпадений между эпитопами и протеомом человека с использованием коротких последовательностей из 6, 7, 8 и 9 аминокислот, и поиск совпадений подстрок между эпитопами и всеми эпитопами, депонированными в базе данных иммунных эпитопов (IEDB), показал вызов Т/В-клеточного ответа или связывание с МНС класса I. Окончательную расстановку по приоритету эпитопов производили на основании собранной информации:

• Максимальное увеличение глобального охвата населения посредством расстановки по приоритету эпитопов, охватывающих большой набор различных аллелей МНС класса I и II

• Сохранение>200 различных штаммов SARS CoV-2 по всему миру из актуальной базы данных вирусов NCBI

• Отсутствие/минимальное количество точного совпадения в 6 аминокислот с любым белком в протеоме человека

• Идентификация с иммунодоминантным эпитопом SARS-CoV, депонированным в базе данных иммунных эпитопов (IEDB)

Были идентифицированы эпитопы с SEQ ID NO: 1-229:

Другие Т-клеточные эпитопы были предсказаны способами, основанными на вышеописанном способе (подобными или идентичными). Были идентифицированы следующие Т-клеточные эпитопы:

Пример 2. Конструирование и экспрессия вакцин

Все генные последовательности тестируемых конструкций (VB10.COV2) получали у Genscript (860 Centennial Ave., Piscataway, NJ 08854, USA) и клонированы в вектор экспрессии pUMVC4a.

Все конструкции трансфицировали в клетки HEK293 и подтверждали экспрессию интактных вакцинных белков с помощью сэндвич-варианта анализа ELISA супернатанта. Кроме того, с некоторыми конструкциями проводили анализ вестерн-блоттинг для проверки конформации и размера вакцинных белков.

Пример 3а. Разработка, продукция и определение характеристик различных ДНК-вакцин и вакцин на основе вакцинного белка (называемых VB10.COV2) Разработали множество ДНК-вакцин VB10.COV2 (Фиг. 53):

VB2049 (SEQ ID NO: 252, фиг. 23А), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, содержащую короткую форму SARS-CoV-2 RBD («короткий RBD», аминокислоты 331-524, т.е. 193 аминокислот).

VB2060 (SEQ ID NO: 254, фиг. 24А), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, содержащую более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот)

VB2065 (SEQ ID NO: 256, фиг. 25А), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, содержащую шиповидный белок (кодон, оптимизированный для обеспечения экспрессии полноразмерного стабилизированного в отношении префузии шиповидного белка, с удалением многоосновного сайт расщепления, распознаваемого фурином, и добавлением стабилизирующих мутаций, см. Wrapp et al., Science 367, (2020), 1260-1263) из SARS-CoV2 штамма Wuhan Hu-1.

VB2048 (SEQ ID NO: 258, фиг. 26A), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, содержащую 20 иммуногенных Т-клеточных эпитопов (см. Таблицу 1 ниже) из множества штаммов SARS-CoV2, разработанный для индукции защитного иммунитета и предсказанный, как описано в Примере 1.

VB2059 (SEQ ID NO: 260, фиг. 27), кодирующий нацеливающую единицу анти-мышиный MHCII scFv, единицу димеризации и антигенную единицу, содержащую более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот).

VB2071 (SEQ ID NO: 262, фиг. 28), кодирующий нацеливающую единицу анти-мышиный MHCII scFv, единицу димеризации и антигенную единицу, содержащую шиповидный белок (кодон, оптимизированный для обеспечения экспрессии полноразмерного стабилизированного в отношении префузии шиповидного белка, с удалением многоосновного сайт расщепления, распознаваемого фурином, и добавлением стабилизирующих мутаций, см. Wrapp et al., Science 367, (2020), 1260-1263) из SARS-CoV2 штамма Wuhan Hu-1.

Предсказанные Т-клеточные эпитопы рер08 и pep18, включенные в описанные ниже конструкции VB2081-VB2099, идентичны соответствующим эпитопам в таблице 1. рер25 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, идентифицированную в Примере 1.

VB2081 (SEQ ID NO: 264, фиг. 29), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 1 предсказанного Т-клеточного эпитопа (рер08) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером (GGGGS)₂.

VB2082 (SEQ ID NO: 266, фиг. 30), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 1 предсказанного Т-клеточного эпитопа (pep18) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером (GGGGS)₂.

VB2083 (SEQ ID NO: 268, фиг. 31), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 2 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08 + pep18 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером (GGGGS)₂.

VB2084 (SEQ ID NO: 270, фиг. 32), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 3 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08, pep18 + рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером (GGGGS)₂.

VB2085 (SEQ ID NO: 272, фиг. 33), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 1 предсказанного Т-клеточного эпитопа (рер08) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером GLGGL.

VB2086 (SEQ ID NO: 274, фиг. 34), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 1 предсказанного Т-клеточного эпитопа (рер08) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером (GLGGL)2.

VB2087 (SEQ ID NO: 276, фиг. 35), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 1 предсказанного Т-клеточного эпитопа (pep18) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером GLGGL.

VB2088 (SEQ ID NO: 278, фиг. 36), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 2 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08 + pep18 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером GLGGL.

VB2089 (SEQ ID NO: 280, фиг. 37), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 3 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08, pep18 + рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером GLGGL.

VB2091 (SEQ ID NO: 282, фиг. 38), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 1 предсказанного Т-клеточного эпитопа (рер08) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером TQKSLSLSPGKGLGGL.

VB2092 (SEQ ID NO: 284, фиг. 39), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 3 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером TQKSLSLSPGKGLGGL.

VB2094 (SEQ ID NO: 286, фиг. 40), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 1 предсказанного Т-клеточного эпитопа (рер08) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером SLSLSPGKGLGGL.

VB2095 (SEQ ID NO: 288, фиг. 41), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 3 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером SLSLSPGKGLGGL.

VB2097 (SEQ ID NO: 290, фиг. 42), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 3 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером GSAT.

VB2099 (SEQ ID NO: 292, фиг. 43), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, состоящую из 3 предсказанных Т-клеточных эпитопов (рер08, pep18 и рер25 с линкером (GGGGS)₂ между эпитопами) и более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот), связанный с линкером SEG.

VB2129 (SEQ ID NO: 294, фиг. 44), кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицу, содержащую более длинный вариант SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) с 3 мутациями, охарактеризованными для южноафриканского варианта В.1.351.

VB2131, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351, связанным с линкером SEG (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 296, фиг. 45).

VB2132, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351, связанным с линкером GSAT (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 297, фиг. 46).

VB2133, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351, связанным с линкером TQKSLSLSPGKGLGGL (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 298, фиг. 47).

VB2134, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из уханьского штамма и южноафриканского варианта В. 1.351, связанным с линкером SLSLSPGKGLGGL (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 299, фиг. 48).

VB2135, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из южноафриканского варианта В. 1.351 и британского варианта В. 1.1.7, связанным с линкером SEG (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 300, фиг. 49).

VB2136, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из южноафриканского варианта В. 1.351 и британского варианта В. 1.1.7, связанным с линкером GSAT (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 301, фиг. 50).

VB2137, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из южноафриканского варианта В. 1.351 и калифорнийского варианта В. 1.427, связанным с линкером SEG (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 302, фиг. 51).

VB2138, кодирующий нацеливающую единицу MIP-1α, единицу димеризации и антигенную единицы, состоящий из 2 более длинных вариантов SARS-CoV-2 RBD («длинный RBD», аминокислоты 319-542 т.е. 223 аминокислот) из южноафриканского варианта В. 1.351 и калифорнийского варианта В. 1.427, связанным с линкером GSAT (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 303, фиг. 52).

Пример 3b. Определение характеристик in vitro уровня экспрессии белка VB10.COV2 после транзиентной трансфекции клеток млекопитающих ДНК-плазмидами VB10.COV2

Цель этого исследования состояла в том, чтобы провести in vitro определение характеристик уровня экспрессии белка VB10.COV2 после транзиентной трансфекции клеток млекопитающих ДНК-плазмидами VB10.COV2 путем измерения присутствия функциональных белков VB10.COV2 в клеточном супернатанте с помощью анализа ELISA с использованием связывания специфических антител с нацеливающей единицей, единицей димеризации и антигенной единицей белка. Кроме того, проводили анализ вестерн-блоттинг для проверки конформации и размера белка, кодируемого VB2060.

ДНК-конструкции VB10.COV2 были синтезированы, клонированы и продуцировали с помощью Genscript. Полученные конструкции кодировали гомодимерные белки с MIP-1α и другими нацеливающими единицами и RBD/spike и/или Т-клеточными эпитопами в качестве антигенной единицы, соединенной через единицу димеризации, состоящую из шарнирных экзонов человека h1 и h4 и домена CH3 IgG3. Genscript также выполнил получение ДНК-плазмиды (0,5 1,0 мг).

Клетки HEK293 получали от АТСС. Клетки HEK293 транзиентно трансфицировали ДНК-плазмидами VB10.COV2. Вкратце, 2×10⁵ клеток/лунка высевали на 24-луночные планшеты для тканевых культур с 10% питательной средой FBS и трансфицировали 1 мкг ДНК-плазмиды VB10.COV2 с использованием реагента Lipofectamine® 2000 в условиях, предложенных производителем (Invitrogen, Thermo Fischer Scientific). Затем трансфицированные клетки выдерживали до 6 дней при 37°С с 5% СО₂, и супернатант клеток собирали для определения характеристик белка VB10.COV2.

Анализ ELISA проводили для проверки количества белка VB10.COV2, продуцируемого клетками HEK293 и секретируемого в клеточный супернатант. Кратко, иммунопланшеты MaxiSorp Nunc покрывали 1 мкг/мл анти-CH3 (MCA878G, BioRad) в 1×PBS по 100 мкл на лунку и планшеты инкубировали в течение ночи при 4°С. Микротитровальные лунки блокировали добавлением 200 мкл/лунку 4% BSA в 1×PBS. На планшеты добавляли 100 мкл клеточного супернатанта из трансфицированных клеток HEK293, содержащих белки VB10.COV2. Антитела для обнаружения, либо биотинилированные анти-MIP-1α человека антитела (R&D Systems), либо биотинилированные анти-IgG человека антитела (Thermo Fischer Scientific), либо SARS-CoV-2/2019-nCoV Spike/RBD антитело (1:1000) (Sino Biologic), добавляли и инкубировали. После этого добавляли и инкубировали strep-HRP (1:3000) или антикроличьи IgG-HRP (1:5000). Если не указано иное, все инкубации проводили при 37°С в течение 1 ч с последующей 3-кратной промывкой PBS-Tween. После этого добавляли 100 мкл/лунка раствора ТМВ и развитие окраски останавливали через 5-15 минут, добавляя 100 мкл/лунка 1М HCl. Оптическую плотность при 450 нм определяли на автоматическом планшет-ридере (Thermo Scientific Multiscan GO).

Кроме того, проводили анализ вестерн-блоттинга для проверки количества белка VB10.COV2, продуцируемого клетками HEK293 и секретируемого в клеточный супернатант. Кратко, образцы готовили путем смешивания 24 мкл супернатанта трансфицированных клеток HEK293 с 8 мкл буфера для образцов Novex Bolt LDS 4х (Invitrogen) с добавлением или без добавления 3 мкл восстанавливающего агента (Invitrogen). Образцы (восстановленные или невосстановленные) кипятили при 95°С в течение 4-5 минут перед тем, как добавить их в готовые гели Novex Tris-глицин 4-12% (Invitrogen). SDS-PAGE проводили в рабочем буфере Novex Bolt SDS с предварительно окрашенным стандартом SeeBlue Plus2 (Invitrogen). Белки переносили на PVDF-мембраны, активированные EtOH, с использованием системы Tran-Blot Turbo (Bio-Rad). PVDF мембраны блокировали 3% BSAPBST, а белки обнаруживали с помощью Spike-RBD Rabbit pAb (Sino Biological) козьи анти-кроличьи-АР (Sigma). Полосы выявляли с использованием системы субстратов BCIP/NBT-Purple Liquid для мембран до проявления цвета.

Фиг. 54, 55 и 56 показывают успешную экспрессию и секрецию следующих функциональных белков VB10.COV2:

VB2049 (SEQ ID NO: 253, фиг. 23В), VB2060 (SEQ ID NO: 255, фиг. 24В), VB2065 (SEQ ID NO: 257, фиг. 25В), VB2048 (SEQ ID NO: 259, фиг. 26В), VB2059 (SEQ ID NO: 261, Фиг. 27В), VB2071 (SEQ ID NO: 263, Фиг. 28 В), VB2081 (SEQ ID NO: 265, Фиг. 29В), VB2082 (SEQ ID NO: 267, Фиг. 30В), VB2083 (SEQ ID NO: 269, Фиг. 31В), VB2084 (SEQ ID NO: 271, Фиг. 32В), VB2085 (SEQ ID NO: 273, Фиг. 33В), VB2086 (SEQ ID NO: 275, Фиг. 34В), VB2087 (SEQ ID NO: 277, Фиг. 35В), VB2088 (SEQ ID NO: 279, Фиг. 36В), VB2089 (SEQ ID NO: 281, Фиг. 37В), VB2091 (SEQ ID NO: 283, Фиг. 38В), VB2092 (SEQ ID NO: 285, Фиг. 39В), VB2094 (SEQ ID NO: 287, Фиг. 40В), VB2095 (SEQ ID NO: 289, Фиг. 41В), VB2097 (SEQ ID NO: 291, Фиг. 42В), VB2099 (SEQ ID NO: 293, Фиг. 43В), VB2129 (SEQ ID NO: 295, Фиг. 44В), VB2131 (SEQ ID NO: 296, Фиг. 45), VB2132 (SEQ ID NO: 297, Фиг. 46), VB2133 (SEQ ID NO: 298, Фиг. 47), VB2134 (SEQ ID NO: 299, Фиг. 48), VB2135 (SEQ ID NO: 300, Фиг. 49), VB2136 (SEQ ID NO: 301, Фиг. 50), VB2137 (SEQ ID NO: 302, Фиг. 51) и VB2138 (SEQ ID NO: 303, Фиг. 52).

Конформационную целостность белков VB10.COV2 подтверждали путем связывания с антителами, специфическими для анти-hIgG (домен CH3) (в качестве захватывающего антитела), hMIP-1α, домена RBD или шиповидного белка, в ходе анализа ELISA и вестерн-блоттинга.

В ходе анализа ELISA было обнаружено, что уровень экспрессии варьируется между высоким, средним и низким уровнем экспрессии между различными конструкциями VB10.COV2 в зависимости от структуры молекулы.

Конструкции, содержащие более длинный домен RBD (VB2059 и VB2060), экспрессировались на самых высоких уровнях по сравнению с конструкцией с коротким доменом RBD (VB2049) (фиг. 54 и фиг. 55В). Введение мутаций в более длинный домен RBD немного изменило уровень экспрессии, как это наблюдалось при сравнении VB2060 с VB2129 (фиг. 55D). Конструкции, содержащие шиповидный белок (VB2065 и VB2071), экспрессировались на более низких уровнях, чем конструкции RBD (фиг. 54 и фиг. 55В). Конструкции, содержащие одну и ту же антигенную единицу (либо длинный RBD, либо шиповидный белок), но с разными нацеливающими единицами (человеческий MIP1α или анти-мышиный MHCII scFv), не имели существенных различий в уровнях экспрессии (фиг. 54 и фиг. 55В).

Для конструкций, содержащих комбинацию предсказанных Т-клеточных эпитопов и длинного домена RBD в антигенной единице, наблюдали различия в уровне экспрессии в зависимости от включенных Т-клеточных эпитопов и линкеров. Уровень экспрессии был самым высоким для конструкций, содержащих pep18 (VB2082 и VB2087), по сравнению с конструкциями, содержащими рер08 (VB2081). Когда конструкции содержали 3 Т-клеточных эпитопа (рер08, pep18 и рер25), конструкции с линкером SEG или GSAT экспрессировались значительно лучше по сравнению с конструкциями с другими линкерами между последним из 3 Т-клеточных эпитопов и длинным доменом RBD (фиг. 55С).

При совместной трансфекции клеток HEK293 двумя плазмидами, VB2048 и VB2049, уровни экспрессии были такими же, как при трансфекции одной из плазмид отдельно (фиг. 55Е и фиг. 54/55В).

В анализе вестерн-блоттинга (фиг. 56) обнаружили интенсивную полосу для VB2060 приблизительно при 95 кДа в невосстанавливающих условиях, что указывает на присутствие гомодимерных белков VB2060. Не было обнаружено полос приблизительно половины размера в невосстанавливающих условиях, что позволяет предположить, что кодируемые полипептиды VB2060, экспрессируемые из клеток HEK293E, образуют гомодимеры в супернатанте. В восстанавливающих условиях наблюдали полосу приблизительно 50 кДа, указывающую на восстановление ковалентных дисульфидных мостиков в шарнирной области VB2060 и образование мономерных молекул. Отсутствие наблюдаемых полос на контрольной полосе липофектамина указывает на высокую специфичность и низкую перекрестную реактивность обнаруживаемого антитела (фиг. 56А).

В заключение, пример 3 показывает, что конструкции, которые экспрессируются в клетках HEK293, могут указывать на то, что они могут также секретироваться на более высоких уровнях in vivo, т.е. из миоцитов после внутримышечной вакцинации.

Пример 4. Анти-RBD иммунные ответы у мышей, иммунизированных ДНК-вакцинами VB10.COV2

Для всех экспериментов с мышами (примеры 4-8) применяли следующую модель исследования:

Самок мышей BALB/c в возрасте 6-8 недель получали от Janvier Labs (Франция). Всех животных содержали в Radium Hospital (Oslo, Norway) или University of Oslo (Norway). Все протоколы для животных были одобрены Норвежским управлением по безопасности пищевых продуктов (Oslo, Norway). Для исследований мышей вакцинировали ДНК-вакцинами, как описано в таблице 2 ниже. Вакцину вводили в каждую переднюю большеберцовую мышцу (ТА) путем инъекции иглой (25 мкл раствора вакцинной ДНК-плазмиды в стерильном PBS в каждую ногу) с последующей электропорацией (ЕР) AgilePulse in vivo (BTX, U.S.). Доставка AgilePulse ЕР состоит из 3 наборов импульсов с напряжением 110-450 вольт. Первый набор - 1 импульс 50 мкс с задержкой 0,2 мс, второй набор - 1 импульс 50 мкс с задержкой 50 мс, и третий набор - 8 импульсов с импульсом 10 мс и задержкой 20 мс. Образцы сыворотки, образцы, взятые из легких посредством бронхоальвеолярного лаважа (BAL), и образцы селезенки собирали, как описано в таблице 2 ниже.

Цель исследования согласно Примеру 4 состояла в оценке гуморального иммунного ответа, индуцированного у мышей против RBD при вакцинации ДНК-вакциной VB10.COV2, в зависимости от дозы и количества введенных доз ДНК-вакцины.

Гуморальный иммунный ответ оценивали в сыворотке, взятой у вакцинированных мышей, с помощью анализа ELISA, обнаруживающего общий IgG в сыворотке, связывающийся с RBD из SARS-CoV2. Планшеты Nunc ELISA покрывали 1 мкг/мл рекомбинантного белкового антигена в D-PBS в течение ночи при 4°С. Планшеты блокировали 4% BSA в D-PBS в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем планшеты инкубировали с серийными разведениями мышиной сыворотки и инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Планшеты промывали 3 раза и инкубировали с разведением 1:50 000 HRP-анти-мышиный IgG вторичного антитела (Southern Biotech) и инкубировали в течение 1 часа при 37°С. После окончательной промывки планшеты проявляли с использованием субстрата ТМВ (Merck, №по каталогу CL07-1000). Планшеты считывали при длине волны 450 нм в течение 30 минут с использованием Multiscan GO (Thermo Fischer Scientific). Рассчитывали конечные титры связывающих антител. Протестированные связывающие антигены включали антигены SARS-CoV-2: RBD (Sino Biological 40592-V08H).

Четыре ДНК-вакцины (VB2049, VB2060, VB2065 и VB2071) сравнивали по способности индуцировать анти-RBD IgG, и VB2060 превосходила VB2049 (фиг. 57А/В, два графика на фиг. 57А представляют одни и те же данные разным образом).

VB2060 продемонстрировала последовательный зависимый от дозы ответ со специфическими анти-RBD IgG уже на 7-й день после однократной вакцинации, даже при самых низких дозах (фиг. 57А и 57С). Уровни антител достигали пика на 28 день (конечный титр 10⁵) после однократной дозы и сохранялись в течение по меньшей мере 90 дней (фиг. 57А и 57В). Для VB2060 пик и продолжительность ответа были дополнительно увеличены (>10⁶ конечный титр) после схемы введения двух доз (0 и 21 дни) по сравнению с группой, получавшей одну дозу. Ограниченное дополнительное преимущество наблюдалось на 99-й день у мышей, получивших повторную вакцинацию на 89-й день (фиг. 57А и 57В).

Второй эксперимент подтвердил зависимый от дозы ответ в диапазоне 3,0, 6,25, 12,5 и 25 мкг VB2060 (фиг. 57С), в частности, на 7-й день, однако, уже на 14-й день уровни достигли -10 ⁵ конечного титра при всех дозах.

Кроме того, кинетику RBD-специфического IgG тестировали в бронхоальвеолярном лаваже (BAL) у мышей, вакцинированных один или два раза различными дозами VB2060 (фиг. 57D). RBD-специфические IgG в легких, которые могут способствовать локальной нейтрализации вируса в качестве первой линии защиты от инфекций дыхательных путей. RBD-специфический IgG был обнаружен в BAL в самый ранний испытанный момент времени (14-й день) даже при самой низкой дозе. Уровни увеличивались с дозой и с течением времени.

VB2065 и VB2071 (шиповидный белок) также индуцировали сильные ответы IgG против RBD, однако, они оказались слабее, чем конструкция VB2060 на основе RBD (фиг. 57В). Это открытие, вероятно, можно объяснить более низкой секрецией вакцинного белка (см. фиг. 54). VB2059 (длинный RBD) и VB2071 (шиповидный белок) с нацеливающей единицей анти-мышиный MHCII scFv также индуцировали сильные ответы IgG против RBD. Однако они оказались слабее, чем конструкция VB2060 на основе RBD с нацеливающей единицей MIP1α (фиг. 57В и 57Е). VB2059 продемонстрировала последовательный зависимый от дозы ответ со специфическими анти-RBD IgG уже на 7-й день после однократной вакцинации, даже при самых низких дозах (фиг. 57Е). Однако уровни антител достигли пика в более поздний момент времени с более низким ответом по сравнению с VB2060 (день 56, конечный титр 10⁵) (фиг. 57А и 57Е). Это открытие ясно показывает, что нацеливающая единица MIP1α превосходит нацеливающую единицу анти-мышиный MHCII scFv в отношении быстрой и продолжительной индукции высоких уровней антител против RBD с вакцинами VB10.COV2, содержащими такую нацеливающую единицу.

Для конструкций, содержащих комбинацию предсказанных Т-клеточных эпитопов и длинный домен RBD в антигенной единице, конструкции VB2097 (3 эпитопа + линкер GSAT) и VB2099 (3 эпитопа + линкер SEG) индуцировали более сильные ответы IgG против RBD, чем конструкции, содержащие 3 эпитопа с другими линкерами (фиг. 57F). Что касается конструкций с 1 эпитопом, VB2082 и VB2087 (включая pep18) индуцировали более сильные анти-RBD IgG ответы по сравнению с конструкциями, содержащими эпитоп рер08 (VB2081) (фиг. 57F). Эти данные, вероятно, можно объяснить более низкой секрецией вакцинных белков (см. фиг. 55В). Лучшие конструкции, содержащие комбинацию предсказанных Т-клеточных эпитопов и длинный RBD, VB2097 и VB2087, индуцируют сходные иммунные ответы по сравнению с VB2060, содержащей только длинный RBD (фиг. 57А и 57В).

ДНК-вакцина VB10.COV2, содержащая длинный домен RBD с 3 мутациями южноафриканского вкуса, VB2129, продемонстрировала специфические анти-RBD IgG уже на 7-й день после однократной вакцинации, даже при низкой дозе (фиг. 57G). Уровни антител дополнительно повышались до 14-го дня (конечный титр 10⁴) при всех дозах.

При совместной вакцинации мышей 2 плазмидами, VB2048 и VB2049, в одном комбинированном растворе ДНК-вакцины с 12,5 мкг каждой плазмиды, данные показывают, что сильный ответ анти-RBD IgG ответ вызывается уже на 14-й день (фиг. 57Н).

Пример 5. ДНК-вакцины VB10.COV2 вызывают сильный ответ нейтрализующих антител у мышей

Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить степень ответа нейтрализующих антител, индуцированного у мышей против живого вируса SARS-CoV-2, при вакцинации ДНК-конструкциями VB10.COV2 VB2049, VB2060 и VB2065, в зависимости от дозы и количества доз ДНК-вакцины, введенной мышам.

Анализы микронейтрализации живых вирусов (MNA) проводили в Public Health England (Porton Down, UK), как описано в Folegatti et al., Lancet 396 (10249), 2020, 467-478. Нейтрализующие вирус титры измеряли в образцах сыворотки, инактивированных нагреванием (56°С в течение 30 мин). Разведенный SARS-CoV-2 (Australia /VICO1/20202) смешивали при 50:50 в 1% FCS/MEM с удвоенными разведениями сыворотки в 96-луночном планшете с V-образным дном и инкубировали при 37°С во влажном боксе в течение 1 часа. Затем смеси вирус/сыворотка переносили в промытые клеточные монослои Vero Е6 (ЕСАСС 85020206) в 96-луночных планшетах с плоским дном, оставляли для адсорбции при 37°С еще на час до удаления вирусного инокулята и замены верхнего слоя (1% мас./об. CMC в полной среде). Бокс повторно запечатывали и инкубировали в течение 24 часов перед фиксацией 8% (мас./об.) раствором формальдегида в PBS. Микробляшки выявляли с помощью антитела к SARS-CoV-2, специфического для RBD шиповидного белка SARS-CoV-2 и конъюгата HRP кролика, инфицированные очаги выявляли с помощью субстрата TrueBlueTM. Окрашенные микробляшки подсчитывали с использованием анализатора ImmunoSpot® S6 Ultra-V, а полученные результаты анализировали в программном обеспечении SoftMax Pro v7.0. Международный стандарт 20/130 (анти-SARS-CoV-2 человеческое антитело из плазмы выздоровевшего человека, NIBSC, UK) использовали для сравнения в качестве положительного контроля.

Сыворотки мышей, вакцинированных ДНК-конструкциями VB10.COV2 VB2049, VB2060 и VB2065, оценивали в анализе нейтрализации живого вируса, и для всех конструкций наблюдали ответ нейтрализующих антител.

Наблюдался зависимый от дозы ответ, который с низкой дозой VB2060 (2,5 мкг) был достаточным, чтобы вызвать заметную нейтрализующую активность на 28-й день. Также, одна высокая доза VB2060 (50 мкг) была способна индуцировать нейтрализующую активность уже на день 7, которая достигала пика на 28-й день без признаков снижения на 90-й день, что сопоставимо или превышает уровни, наблюдаемые в конвалесцентной плазме выздоровевших от COVID-19 пациентов (стандарт NIBSC 20/130). Независимо от дозы, самый сильный ответ наблюдался на 99-й день (после бустерной вакцинации на 89-й день), что свидетельствует об индукции длительных ответов нейтрализующих антител с помощью VB2060.

Две и три дозы 25 или 50 мкг VB2049 индуцировали умеренные уровни ответов нейтрализующих антител на 90-й и 99-й дни, как и две дозы 50 мкг VB2065 на 28-й день.

Второй эксперимент подтвердил зависимый от дозы ответ в диапазоне 3,0, 6,25, 12,5 и 25 мкг VB2060 (фиг. 58В), в частности, на 7-й день, однако, уже на 14-й день уровни достигли ~10³ конечного титра при всех дозах. В этом эксперименте одна вакцинация с максимальной дозой VB2060 (25 мкг) была способна вызвать сильную нейтрализующую активность уже на 7-й день, которая достигла пика на 28-й день (без усиления), сравнимого или превышающего уровни, наблюдаемые в конвалесцентной плазме выздоровевших от COVID-19 пациентов (стандарт NIBSC 20/130).

Из вышеприведенных результатов видно, что VB2060 превосходит VB2065 и VB2049 в индукции быстрого и высокого уровней нейтрализующих антител даже при применении только одной дозы. Результаты показывают, что VB2060 представляет собой эффективную ДНК-вакцину, которая способна вызывать нейтрализующую вирус активность уже на 7-й день после вакцинации (Фиг. 58).

Пример 6. Оценка величины и специфичности Т-клеточных ответов после вакцинации ДНК-вакцинами VB10.COV2

Цель этого исследования заключалась в оценке клеточного иммунного ответа против RBD/spike в спленоцитах мышей, вакцинированных ДНК-конструкциями VB10.COV2, в зависимости от дозы и количества введенных доз. Спленоциты от вакцинированных мышей анализировали в анализе IFN-γ ELISpot, выявляющем клеточные ответы, специфические в отношении RBD/spike. Кратко, животных умерщвляли в дни, указанные в таблице 2, и собирали селезенки в асептических условиях. Селезенки растирали, клеточные суспензии инкубировали с 1 × буфером АСК, промывали и ресуспендировали до концентрации клеток 6×10⁶ клеток. В некоторых экспериментах популяции Т-клеток CD4+ или CD8+ удаляли из общей популяции спленоцитов с помощью системы магнитных шариков Dynabead (номер по каталогу 11447D или 11445D, Thermo Fischer Scientific) в соответствии с процедурами, рекомендованными производителем. Затем клетки ресуспендировали в полной среде при 6×10⁶ клеток/мл для анализа ELISpot. Обеднение подтверждали анализом проточной цитометрии. Кроме того, клетки высевали в трех повторениях (6×10⁵ клеток/лунка) и стимулировали 2 мкг/мл пулов пептидов RBD/spike (таблицы 3 и 4 ниже) или отдельных пептидов (15-членные пептиды, перекрывающиеся на 12 аминокислот, охватывающие весь RBD, всего 61 пептид, или весь шиповидный белок, всего 296 пептидов) в течение 24 часов.

В качестве отрицательного контроля использовали стимуляцию без пептидов. Стимулированные спленоциты анализировали на ответы IFN-γ с использованием набора IFN-γ ELISpot Plus (Mabtech AB, Sweden). Пятнообразующие клетки измеряли в ридере CTL ELISpot, ImmunoSpot 5.0.3 от Cellular Technology. Результаты представлены как среднее число IFN-γ + пятен/10⁶ спленоцитов.

В целом, все конструкции VB10.COV2 индуцировали сильный зависимый от дозы Т-клеточный ответ после вакцинации, который усиливался со временем. В ответах преобладали Т-клетки CD8⁺, и они сопровождались значительными, но более слабыми ответами Т-клеток CD4+.

Сильные Т-клеточные ответы против домена RBD SARS-CoV-2 были обнаружены в селезенке мышей, вакцинированных одной или двумя дозами 2,5 мкг или 25 мкг VB2049 (фиг. 59). В зависимости от уровня дозы и количества доз ответ варьировался от ~1800 до 6000 SFU на 10⁶ клеток в спленоцитах, отобранных через 2 недели после 1^-й дозы или через 1-ю неделю после бустерной вакцинации на 21-й день, и стимулировался отдельно 6 пулами пептидов, охватывающих RBD. Ответ был сильным уже через 14 дней после 1^-й вакцинации даже низкой дозой (2,5 мкг ДНК) и усиливался на 28-й день в группах, получивших 2^-ю вакцинацию на 21-й день (зависимым от дозы образом, фиг. 59).

Получали характеристики эпитопов, распознаваемых Т-клетками путем стимуляции отдельными 15-мерами, перекрывающимися с 12 аминокислотами в спленоцитах, обедненных Т-клеточным популяциям либо CD4, либо CD8. Наблюдали сильные (до ~4000 SFU/10⁶ клеток) Т-клеточные ответы CD8⁺ против 9 пептидов. RBD-специфические ответы CD4⁺ также были обнаружены против 7 пептидов, но меньшей величины и с меньшим количеством эпитопов (до ~1000 SFU/10⁶ клеток) (фиг. 60А и 60В). Аминокислотная последовательность перекрывающихся пептидов указывала на реактивность против 4 различных эпитопов, рестриктированных по МНС класса I, и 3 эпитопов, рестриктированных по МНС класса II (фиг. 60С) в RBD.

Исследовали кинетику ранних Т-клеточных ответов, индуцированных либо 1 дозой (день 0), либо двумя быстрыми дозами (день 0+7) VB2060. Вакцинация 1 × 25 мкг VB2060 индуцировала Т-клеточный ответ уже на 7-й день (~550 пятен на 10⁶ спленоцитов) с пиковым ответом на 14-й день (~2750 пятен на 10⁶ спленоцитов). Дополнительная бустерная вакцинация на 7-й день не увеличивали Т-клеточные ответы по сравнению со схемой введения одной дозы вакцины (фиг. 61А). В отдельном эксперименте Т-клеточные ответы все еще обнаруживали как существующие в течение по меньшей мере 90 дней после вакцинации с 50 мкг VB2060 (~5000 SFU/10⁶ спленоцитов) с сильным бустерным эффектом на 99-й день, через 10 дней после повторной вакцинации на 89-й день (~20 000 SFU/10⁶ спленоцитов) (фиг. 62). При сравнении Т-клеточных ответов, вызванных двумя дозами 2,5 мкг через 7 дней после повторной вакцинации на 21-й день VB2060, VB2049 или VB2059, VB2049 индуцировали более сильный ответ, чем VB2060, и значительно более сильный, чем VB2059 (~3800 по сравнению с ~2600 SFU/10⁶ клеток по сравнению с ~1000 SFU/10⁶ клеток, соответственно) (Фиг. 61В). Это открытие ясно показывает, что нацеливающая единица MIP1α (VB2049 и VB2060) превосходит анти-мышиный MHCII scFv (VB2059) в отношении индукции высоких уровней RBD-специфических Т-клеточных ответов с вакцинами VB10.COV2, содержащими такую нацеливающую единицу.

Анализ ELISpot IFN-γ проводили на свежих спленоцитах мышей, вакцинированных ДНК-вакциной VB2065 и VB2071, содержащей шиповидный белок, для оценки влияния дозы вакцины на Т-клеточный ответ. Как и прогнозировали, как VB2065, так и VB2071 индуцировали более широкий и сильный общий Т-клеточный ответ, чем VB2049, VB2060 и VB2059, из-за большего антигена (фиг. 63). Животных умерщвляли на 28-й день, т.е. через 7 дней после повторной вакцинации на 21-й день. Собирали селезенки и выделяли спленоциты перед стимуляцией пулами шиповидных пептидов. Популяции клеток CD4 и CD8 истощали в общей клеточной популяции спленоцитов с использованием шариков для оценки специфических иммунных ответов, специфических для RBD CD8+ и CD4+. Как VB2065, так и VB2071 индуцировала сильные Т-клеточные ответы с преобладанием CD8+, сопровождаемые широкими, более слабыми ответами CD4+.

Исследовали однократную вакцинацию и зависимую от дозы кинетику раннего Т-клеточного ответа, индуцированного VB2129, содержащим длинный домен RBD с 3 мутациями южноафриканского варианта вируса. Вакцинация 1×1,0, 6,25, 12,5 или 25 мкг VB2129 индуцировала Т-клеточный ответ уже на 7-й день при низкой дозе (~500 пятен на 10⁶ спленоцитов для дозы 6,25 мкг) со значительным усилением ответа на день 14 (~2750 пятен на 10⁶ спленоцитов для дозы 25 мкг) (фиг. 63В). Данные этого эксперимента сопоставимы с данными для VB2060 в аналогичных экспериментах (фиг. 61).

Пример 7. ДНК-вакцины VB10.COV2 индуцируют преимущественно Th1-ответ против RBD/шиповидного белка у мышей

Цель этого исследования состояла в том, чтобы проанализировать профиль Th1/2 клеточного ответа, вызванного у мышей после введения двух доз ДНК-вакцины VB10.COV2.

Животных вакцинировали двумя дозами по 2,5 мкг ДНК-конструкций вакцины VB10.COV2 VB2049, VB2059 и VB2060 или двумя дозами по 50 мкг VB2065 и VB2071 в дни 0 и 21 и умерщвляли через 28 дней после первичной вакцинации. Селезенки удаляли в асептических условиях, растирали для получения клеточных суспензий со спленоцитами, а для удаления эритроцитов использовали 1×ACK-буфер. Затем спленоциты промывали, высевали (1,5*10⁶ клеток/лунка в 24-луночном планшете) и стимулировали в течение 24 ч с 2 мкг/мл пулов пептидов RBD или выбранных пулов шиповидных пептидов (таблицы 3 и 4). Супернатант клеточной культуры собирали и анализировали на присутствие цитокинов. Кратко, 50 мкл супернатанта клеточной культуры использовали в иммуноанализе ProcartaPlex, как описано в протоколе поставщика (Thermo Fisher). Присутствие IFN-γ, TNF-α и IL-12 p70 в супернатанте определяло ответ Th1. Ответ Th2 определялся продукцией IL-4 и IL-5 и частично присутствием IL-6.

Определение характеристик цитокинов Th1 (IFNγ, TNFα, IL-12) и Th2 (IL-4, IL-5) в супернатанте клеточной культуры спленоцитов от вакцинированных мышей, повторно стимулированных пулами RBD или шиповидных пептидов, показало, что для VB2060 в ответе доминировали IFNγ и TNFα, и были обнаружены незначительные количества IL-6, IL-12 р70, IL-4 или IL-5. Это указывает на то, что Т-клеточные ответы демонстрировали сильное смещение в сторону Th1 при определении характеристик через месяц после вакцинации, в то время как ответы Th2 были минимальными. Для VB2049 и VB2059 наблюдали незначительные ответы на IL-6 и не было значительных ответов на IL-12 р70, IL-4 или IL-5 (фиг. 64А).

Такую же модель наблюдали для VB2065 и VB2071 (spike), где IL-6 был в некоторой степени обнаружен для одного из объединенных пептидов (пептиды 5 и 6) (фиг. 64В).

В целом, это согласуется с ответом, смещенным в сторону Th1, вызванным вакцинами. Ответ, смещенный в сторону Th1, является предпочтительным, чтобы избежать потенциального усиления заболевания, связанного с вакциной, которое наблюдалось для некоторых вакцин против SARS-CoV, вероятно, с участием ответа, смещенного в сторону Th2. Пример 8. RBD-специфический клеточно-опосредованный иммунный ответ на ДНК-вакцины VB10.COV2.

Пример 8. RBD-специфический клеточно-опосредованный иммунный ответ на ДНК-вакцины VB10.COV2

Цель этого исследования заключалась в оценке Т-клеточных ответов на уровне отдельных клеток у мышей, вакцинированных двумя дозами вакцинных ДНК-конструкций VB10.COV2. Мультипроточную цитометрию разработали для оценки субпопуляций Т-клеток у мышей, вакцинированных ДНК-вакцинами VB2049 или VB2060. Т-клетки определяли с помощью маркеров линии CD3, CD4, CD8 и γδ TCR. Углубленный анализ экспрессии IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-17 и FoxP3 позволил оценить ответы Т-хелперов (Th) 1 и 2 типа, Th17 и регуляторные Т-клетки (Treg).

Мышей BALB/c вакцинировали либо низкой (2,5 мкг), либо средней (25 мкг), либо высокой (50 мкг) дозой ДНК-вакцины VB2049 или VB2060 один, два или три раза, как описано в таблице 2. Спленоциты вакцинированных мышей выделяли, как описано выше. Затем спленоциты промывали, высевали (2×10⁶ клеток/лунка на 24-луночном планшете) и стимулировали в течение 16 ч 2 мкг/мл пептида RBD. Для обнаружения цитокинов с помощью проточной цитометрии в лунки во время инкубации добавляли 1 × монензин и 1 × брефельдин. После стимуляции пептидными пулами RBD клетки собирали, промывали и окрашивали красителем жизнеспособности с последующим окрашиванием внеклеточными антителами (анти-CD3, анти-CD4, анти-CDS и gdTCR), фиксировали и пермеабилизировали, а затем окрашивали для обнаружения. IFN-γ, TNF-α, IL-2 (если оценено), IL-4, IL-17 и FoxP3. Окрашенные клетки запускали в программу BD FACSymphony А5 и анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo.

Т-клетки спленоцитов мышей, стимулированных RBD, определяли путем исключения мертвых клеток, дублетов и CD3-не-Т-клеток (фиг. 65A-D). Затем Т-клетки CD3+ анализировали на присутствие Т-клеток TCR γδ, и эти клетки далее удаляли из анализа (фиг. 65Е). Затем остальные Т-клетки исследовали на маркеры CD4 и CD8, таким образом определяя Т-клетки CD4+ и CD8+ (фиг. 65F). Обе популяции исследовали на индивидуальную экспрессию IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-17 или FoxP3 и устанавливали ворота для определения положительных клеток. Эти положительные клетки дополнительно анализировали с использованием алгоритма Boolean Gating в программном обеспечении FlowJo, рассчитывая все возможные комбинации цитокинов, продуцируемых каждой клеткой, что позволяет анализировать многофункциональные Т-клетки на уровне одной клетки.

Анализ проточной цитометрии Т-клеток у мышей, вакцинированных VB2060 (низкая доза), показал ответы Т-клеток CD4+ и Т-клеток CD8+ на стимуляцию RBD (фиг. 66А и 66В). Т-клетки CD4+, специфические в отношении RBD, продуцировали IFN-γ, TNFα или комбинацию этих цитокинов, цитокиновый профиль типичен для ответов Th1. Присутствие других маркеров, таких как IL-4 (поляризация Th2), IL-17 (Th17) и FoxP3 (Treg), также наблюдали в популяции Т-клеток CD4+. Анализ Т-клеток CD8+ показал, что в реакциях доминируют IFN-γ, TNFα или их комбинация. Небольшая популяция Т-клеток CD8+ также экспрессировала IL-17 и FoxP3. Экспрессию IL-2 не исследовали.

Тот же анализ RBD-специфических Т-клеток у мышей, вакцинированных VB2049 (низкая доза), показал ответы CD4+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток (фиг. 66С и 66D). CD4+ Т-клетки экспрессировали IFN-γ, TNFα или комбинацию двух цитокинов. Часть Т-клеток CD4+ также экспрессировала IL-4, цитокин Th2-клеток, и IL-17, цитокин Th17, таким образом, обнаруживая смесь ответов Th1, Th2, Th17 и Treg. Однако в ответах Т-клеток CD8+ преобладала комбинированная продукция IFN-γ, TNFα, в то время как остальные RBD-специфические клетки продуцировали один из этих цитокинов.

Таким образом, анализ RBD-специфических Т-клеток CD4+ у мышей, вакцинированных VB10.COV2 (низкая доза), показал ответы Th1 (определяемые по комбинированной продукции IFN-γ/TNFα) и смесь ответов Th2, Th17 и Treg. В Т-клетках CD8+ преобладало присутствие IFN-γ и TNFα, что указывает на то, что VB10.COV2 индуцирует цитотоксический Т-клеточный ответ, специфический для SARS-CoV-2.

Для изучения стойкости Т-клеточного ответа у мышей, вакцинированных VB2060 (средняя и высокая дозы), спленоциты анализировали на 90-й день. Наблюдали зависимый от дозы ответ, в котором преобладали полифункциональные Т-клетки CD4+, продуцирующие IFN-γ, TNFα, IL-2 или комбинации этих цитокинов (фиг. 67). Только незначительная популяция Т-клеток CD4+ продуцировала IL-17. Точно так же ответы Т-клеток CD8+ также были зависимыми от дозы, и в них доминировали IFN-γ, TNFα (фиг. 68). Эти результаты подтвердили первоначальные данные о мышах, вакцинированных низкой дозой VB2060, а именно, что вакцинация ДНК-вакциной VB2060 вызывает комбинацию ответов Т-клеток Th1 и Th7, а также цитотоксический Т-клеточный ответ, специфический для SARS-CoV-2. Результаты показывают зависимый от дозы эффект на Т-клетки, который сохраняется в течение 90 дней после первоначальной вакцинации.

Животных повторно вакцинировали на 89-й день, а последующие Т-клеточные ответы анализировали на 99-й день. Т-клетки CD4+ продуцировали IFN-γ и TNFα, как наблюдали ранее. Эти клетки также продуцировали повышенное количество IL-2, что свидетельствует о выживании и пролиферации Т-клеток. Часть Т-клеток CD4+ также продуцирует IL-17 (фиг. 69). В ответах Т-клеток CD8+, как и в предыдущих обнаружениях, доминировали IFN-γ и в некоторой степени TNFα (фиг. 70). В заключение, эти данные показывают, что ДНК-вакцина VB2060 индуцирует устойчивые, Th1, Th17 и цитотоксические Т-клеточные ответы, которые длятся по меньшей мере 100 дней.

Кроме того, ранние Т-клеточные ответы в дренирующих лимфатических узлах оценивали на 7-й и 28-й день после первой вакцинации, т.е. через семь дней после вакцинации и через семь дней после повторной вакцинации. Клетки из дренирующих лимфатических узлов стимулировали пептидами RBD, а затем анализировали с помощью многоцветной проточной цитометрии. Оценивали Т-клетки CD4⁺ и CD8⁺ и подмножество Т-клеток CD8⁺, называемых резидентными Т-клетками памяти (Trm). Для оценки статуса активации и типа ответа анализировали экспрессию TNF-α, IFN-γ, IL-2 и гранзима В (фиг. 71 и фиг. 72).

Через семь дней после вакцинации анализировали мышей, вакцинированных 25 мкг VB2060, и сравнили их с контрольной группой (PBS). Наблюдали сильные ответы Т-клеток CD8, определяемые присутствием гранзима В. Подмножество Trm Т-клеток CD8 в основном экспрессировало IFN-γ отдельно или в комбинации с гранзимом В, что указывает на цитотоксические ответы на пептид RBD (фиг. 71-АС). В то же время Т-клетка CD4⁺ продуцировала IL-2, TNF-α или комбинацию двух цитокинов.

Через семь дней после бустерной вакцинации оценивали Т-клеточные ответы у мышей, вакцинированных 3,0 мкг, 6,25 мкг, 12,5 мкг и 25 мкг VB2060. Этот анализ выявил зависимые от дозы сильные ответы Т-клеток CD8⁺, сопровождающиеся продукцией гранзима В, TNF-α, IFN-γ или их комбинации. Аналогичные результаты наблюдали для резидентных Т-клеток памяти (фиг. 71Е и F), кроме того, это подмножество было увеличено в лимфатических узлах после повторной вакцинации (фиг. 72В). После повторной вакцинации Т-клетки CD4+ продуцировали TNF-α, IFN-γ, IL-2 или комбинацию этих цитокинов зависимым от дозы образом.

В совокупности эти данные показывают сильный зависимый от дозы Т-клеточный ответ, в котором преобладают цитотоксические Т-клетки, и который сопровождается Th1 поляризованными Т-клетками CD4⁺.

Пример 9. Индукция специфических клеточных ответов на предсказанные Т-клеточные эпитопы с помощью ДНК-вакцины VB2048

Цель этого исследования состояла в оценке клеточного иммунного ответа против предсказанных Т-клеточных эпитопов в спленоцитах мышей, вакцинированных ДНК-вакциной VB2048, в зависимости от дозы и количества введенных доз.

Спленоциты вакцинированных мышей анализировали в анализе ELISpot IFN-γ, обнаруживая клеточные ответы, специфические в отношении предсказанных эпитопов. Кратко, животных умерщвляли на 14-й или 28-й день и собирали селезенки в асептических условиях. Селезенки растирали, клеточные суспензии инкубировали с 1×буфером АСК, промывали и ресуспендировали до концентрации клеток 6×10⁵ клеток. Кроме того, клетки высевали в трех повторениях (6×10⁵ клеток/лунка) и стимулировали 2 мкг/мл отдельных пептидов (Т-клеточные эпитопы, включенные в VB2048) в течение 24 часов. В качестве отрицательного контроля использовали стимуляцию без пептидов. Стимулированные спленоциты анализировали на IFN-γ ответы с использованием набора IFN-γ ELISpot Plus (Mabtech AB, Sweden). Пятнообразующие клетки измеряли в ридере CTL ELISpot, ImmunoSpot 5.0.3 от Cellular Technology. Результаты представлены как среднее число IFNγ + пятна/10⁶ спленоцитов.

Сильные Т-клеточные ответы против предсказанных эпитопов из множества штаммов SARS-CoV-2 были обнаружены в селезенке мышей, вакцинированных одной или двумя дозами 2,5 мкг или 25 мкг ДНК-вакцины VB2048. В зависимости от уровня дозы и количества доз ответ варьировался от ~1500 до 2200 SFC на 10⁶ клеток в спленоцитах, отобранных через 2 недели после первой дозы или через неделю после бустерной вакцинации на 21-й день. Ответ был сильным уже через 14 дней после первой дозы, даже с низкой дозой (2,5 мкг ДНК), и был усилен на 28-й день после второй вакцинации на 21-й день с высокой дозой (25 мкг) (фиг. 73).

В спленоцитах, обедненных клеточными популяциями либо CD4, либо CD8, наблюдали сильные (до ~2200 SFU/10^б клеток) Т-клеточные ответы с преобладанием CD8+ против одного доминирующего пептида (рер08) (фиг. 74). Специфические для Т-клеточного эпитопа ответы CD4+ также были обнаружены против 2 предсказанных пептидов (рер02 и pep18), но в меньшей степени (до ~460 SFU/10 ⁶клеток).

Пример 10. Индукция специфических клеточных ответов как на предсказанные Т-клеточные эпитопы. так и на RBD посредством ДНК-вакцины с конструкциями, содержащими как Т-клеточные эпитопы, так и длинный домен RBD

Цель этого исследования состояла в оценке клеточного иммунного ответа против обоих предсказанных Т-клеточных эпитопов и домена RBD в спленоцитах мышей, вакцинированных ДНК-вакциной VB10.COV2, содержащей как Т-клеточные эпитопы, так и длинный домен RBD.

Спленоциты от вакцинированных мышей анализировали с помощью анализа ELISpot IFN-γ, обнаруживая клеточные ответы, специфические в отношении предсказанных эпитопов и RBD. Кратко, животных умерщвляли на 14-й день и собирали селезенки в асептических условиях. Селезенки растирали, клеточные суспензии инкубировали с 1* буфером АСК, промывали и повторно суспендировали до концентрации клеток 6×10⁵ клеток. Кроме того, клетки высевали в трех повторениях (6×10⁵ клеток/лунка) и стимулировали 2 мкг/мл отдельных пептидов (Т-клеточные эпитопы, включенные в соответствующие конструкции) и 2 мкг/мл пулов пептидов RBD (Таблица 3) в течение 24 часов. В качестве отрицательного контроля использовали стимуляцию без пептидов. Стимулированные спленоциты анализировали на IFN-γ ответы с использованием набора IFN-γ ELISpot Plus (Mabtech AB, Sweden). Пятнообразующие клетки измеряли на ридере CTL ELISpot, mimunoSpot 5.0.3 от Cellular Technology. Результаты представлены как среднее число IFN-γ + пятна/10⁶ спленоцитов.

Сильные Т-клеточные ответы против предсказанных эпитопов из множества штаммов SARS-CoV-2 были обнаружены в селезенке на 14-й день у мышей, однократно вакцинированных 25 мкг конструкций, содержащих один или три предсказанных Т-клеточных эпитопа. VB2097 (3 эпитопа + линкер GSAT) индуцировал более сильный Т-клеточный специфический ответ (~1250 SFC на 10⁶ клеток), чем другие конструкции, содержащие 3 эпитопа с другими линкерами. Кроме того, все конструкции также были способны вызывать сильный RBD-специфический клеточный ответ.VB2097 и VB2087 вызывали самые сильные ответы против RBD на том же уровне, что и VB2060 (Фиг. 75).

Пример 11. Индукция специфических клеточных ответов как на предсказанные Т-клеточные эпитопы. так и на RBD путем вакцинации вакциной, содержащей две конструкции VB10.COV2

Цель этого исследования состояла в оценке клеточного иммунного ответа против обоих предсказанных Т-клеточных эпитопов и домена RBD в спленоцитах мышей, вакцинированных ДНК-вакциной VB10.COV2, содержащей 2 плазмиды, VB2048 (20 Т-клеточных эпитопов) и VB2049 (короткий домен RBD) с 12,5 мкг каждой плазмиды.

Спленоциты от вакцинированных мышей анализировали с помощью анализа ELISpot IFN-γ, обнаруживая клеточные ответы, специфические в отношении предсказанных эпитопов и RBD. Кратко, животных умерщвляли на 14-й день и собирали селезенки в асептических условиях. Селезенки растирали, клеточные суспензии инкубировали с 1× буфером АСК, промывали и повторно суспендировали до концентрации клеток 6×10⁵ клеток. Кроме того, клетки высевали в трех повторениях (6×10⁵ клеток/лунка) и стимулировали 2 мкг/мл отдельных пептидов и 2 мкг/мл пулов пептидов RBD (Таблица 3) в течение 24 часов. В качестве отрицательного контроля использовали стимуляцию без пептидов. Стимулированные спленоциты анализировали на IFN-γ ответы с использованием набора IFN-γ ELISpot Plus (Mabtech AB, Sweden). Пятнообразующие клетки измеряли на ридере CTL ELISpot, ImmunoSpot 5.0.3 от Cellular Technology. Результаты представлены как среднее число IFN-γ + пятна/10⁶ спленоцитов.

Сильные Т-клеточные ответы против предсказанных эпитопов из множества штаммов SARS-CoV-2 были обнаружены в селезенках на 14-й день у мышей, однократно вакцинированных вакциной, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и 12,5 мкг каждой плазмиды (VB2048 и VB2049). Кроме того, вакцина также могла вызывать сильный RBD-специфический клеточный ответ. При вакцинации мышей вышеупомянутой вакциной общий иммунный ответ как против предсказанных Т-клеточных эпитопов, так и против домена RBD был аналогичен ответу при вакцинации мышей вакциной, содержащей любую из конструкций (т.е. либо VB2048, либо VCB2049), при приеме рассматриваемой дозы (фиг. 76).

Пример 12. Данные по стабильности ДНК-вакцины VB10.CQV2 VB2060 Цель исследования состояла в определении % содержания суперспиральной ДНК как показателя стабильности после хранения ДНК-вакцины VB10.COV2 VB2060 при повышенной температуре (37°С) в течение до 4 недель.

0,5 мл стерильного раствора плазмиды VB2060 (3 мг/мл в D-PBS) помещали в прозрачные флаконы из стекла типа I с объемом 2 мл (Adelphi/Schott, VCDIN2R), закупоренные 13-миллиметровой инъекционной пробкой FluroTec® (Adelphi /West, 7001-8021/INJ13TB3WRS) и закрытые 13-миллиметровыми белыми защитными уплотнениями Flip-off (Adelphi/West, 5921-9826/FOT13W5117). Флаконы хранили в вертикальном положении в инкубаторе при 37°С в течение 4 недель. Флаконы тестировали на формы плазмидной топологии с помощью ВЭЖХ в начале исследования и каждую неделю в течение всего исследования. Способ ВЭЖХ проводили с использованием колонки TSKgel DNA-NPR (Tosoh Bioscience/Y0064), подвижной фазы А, 2.4 TRIS-Bas в 1000 мл воды и доведение рН до рН 9 с помощью HCl, и подвижной фазы В, 29,22 г NaCl в 500 мл подвижной фазы А при скорости потока 0,75 мл/мин. Температура колонки составляла 5°С, а объем впрыска пробы составлял 1,5 мкл. Топология известна как наиболее чувствительный показатель стабильности параметров плазмидной ДНК.

Определили, что степень суперспирализации плазмиды VB2060 в начале исследования составляет приблизительно 90%. Через одну неделю степень суперспирализации снизилась до приблизительно 80%. В последующие недели топология плазмиды существенно не изменилась, а лишь показала незначительную дальнейшую деградацию. Это показывает, что ДНК-вакцина VB10.COV2 VB2060 обладает высокой стабильностью даже при хранении при повышенных температурах.

Обобщение результатов примеров

Используя VB2060 в качестве примера показано, что образуются димерные молекулы (Пример 3b). Также показано, используя VB2060, VB2129 и VB2132 в качестве примеров, что мономерные белки имеют молекулярную массу, ожидаемую от размера их конструкций, так как начинали добавлять несколько единиц RBD к белку (Пример 3b).

Показано, что вакцины, содержащие антигенную единицу, содержащую короткую форму RBD SARS-CoV-2 (VB2049), длинный вариант RBD SARS-CoV-2 (VB2060), длинный вариант RBD SARS-CoV-2 RBD с 3 мутациями, обнаруженными в южноафриканском варианте В. 1.351 (VB2129), и шиповидный белок (VB2065 и VB2071), индуцируют образование анти-RBD IgG (Пример 4). Показано, что этот ответ не изменяется при добавлении к конструкции предсказанных Т-клеточных эпитопов (VB2081, VB2082, VB2087, VB2097 и VB2099). Таким образом, посттрансляционные модификации белка RBD (например, гликозилирование и его правильная укладка, которые необходимы для индукции гуморального ответа, не зависят от добавления дополнительных аминокислот (Пример 4). Показано, что антитела, вырабатываемые вакцинами, эффективны в анализах микронейтрализации живых вирусов (Пример 5).

В дополнение к повышенным антителам показано, что цитотоксический Т-клеточный ответ вызывается против белка RBD конструкциями, содержащими единицу RBD и единицу RBD с 3 мутациями южноафриканского варианта вируса SARS-CoV-2. Этот ответ является ранним (всего через семь дней) и продолжительным (Пример 6). Также показали повышенный цитотоксический Т-клеточный ответ против шиповидного белка (Пример 6). Большая часть Т-клеточного ответа опосредована Th1 (Пример 7).

Таким образом, с помощью одной вакцины можно не только вызвать необходимый В-клеточный ответ для получения иммунитета против инфекции, вызванной бетакоронавирусом, но также получить Т-клетки для атаки существующей инфекции и помочь пациенту выздороветь.

Разработали способ прогнозирования Т-клеточных эпитопов бетакоронавируса и представили их в Примере 1. Показали, что они вызывают сильный Т-клеточный ответ (Пример 9). Когда плазмиды конструкций, содержащих предсказанные Т-клеточные эпитопы, вводят совместно с плазмидами конструкций, содержащими единицу RBD, как видно, Т-клеточные ответы подобны ответам, вызываемым каждой плазмидой по отдельности (Пример 11). Когда эти предсказанные Т-клеточные эпитопы комбинируют с единицей RBD в той же конструкции, они по-прежнему вызывают Т-клеточные специфические ответы, в то время как Т-клеточный специфический ответ единицы RBD сохраняется (Пример 10).

Вывод на основе проведенных экспериментов

В качестве вывода в результате Примеров 3-12, как определено с помощью ELISA, обнаружено, что уровень экспрессии варьируется между высоким, средним и низким уровнем экспрессии между различными конструкциями VB10.COV2 в зависимости от структуры молекулы.

Вакцины VB10.COV2 индуцировали быстрые и зависимые от дозы ответ антител IgG на RBD, которые сохранялись до по меньшей мере 3 месяцев после однократной дозы вакцины у мышей. Для VB2060 титры нейтрализующих антител против живого вируса обнаруживались начиная от 7-го дня после введения одной дозы. Все испытанные схемы дозирования достигли более высоких или сравнимых титров с сыворотками выздоровевших от COVTD-19 пациентов начиная от 28-го дня. Сильные Т-клеточные ответы были установлены уже на 7-й день с VB2060 и VB2129, и впоследствии VB2049 и VB2060 были охарактеризованы как многофункциональные с Т-клетками CD8+ и Th1, преобладающими над CD4+. Ответы оставались на устойчиво высоком уровне до по меньшей мере 3 месяцев после одной вакцинации, а затем сильно усиливались второй вакцинацией на 89-й день.

Нацеливающая единица MIP1α была более эффективной по сравнению с нацеливающей единицей анти-мышиный MHCII scFv, вызывая как более сильные анти-RBD IgG ответы, так и более высокие уровни RBD-специфических Т-клеточных ответов при использовании вакцин VB10.COV2.

Также было показано, что получение как сильных RBD-специфических антител, так и Т-клеточных ответов в дополнение к специфическим Т-клеточным ответам против предсказанных Т-клеточных эпитопов из генома SARS-COV2, возможно с помощью двух разных стратегий. Одной из успешных стратегий является объединение предсказанных Т-клеточных эпитопов с доменом RBD в антигенной единице в одной конструкции VB10.COV2, в то время как другой успешной стратегией является вакцинация комбинацией двух отдельных плазмид (одна плазмида, содержащая предсказанные Т-клеточные эпитопы, и одна плазмида, содержащая домен RBD, в антигенной единице) в одном растворе вакцины.

Эти результаты вместе с простотой введения и стабильностью при хранении даже при повышенных температурах позволяют предположить, что ДНК-вакцины VB10.COV2 являются многообещающими кандидатами в будущем для профилактики и лечения Covid-19.

Варианты осуществления А

1. Вакцина, содержащая иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

2. Вакцина согласно варианту осуществления А1, где вакцина, введенная один раз индивидууму-человеку, вызывает гуморальный ответ посредством образования антител В-клетками.

3. Вакцина согласно варианту осуществления А1, где вакцина, введенная один раз индивидууму-человеку, вызывает клеточный иммунный ответ посредством образования Т-клеток.

4. Вакцина согласно варианту осуществления А1, где вакцина, введенная один раз индивидууму-человеку, вызывает гуморальный и клеточный иммунный ответ.

5. Вакцина согласно любому из предшествующего варианта осуществления А2-А4, где индивидуум-человек страдает бетакоронавирусной инфекцией и вакциной является терапевтическая вакцина.

6. Вакцина согласно любому из предшествующего варианта осуществления А2-А4, где индивидуумом-человеком является здоровый индивидуум и вакциной является профилактическая вакцина.

7. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть.

8. Вакцина согласно варианту осуществления А7, где вирусный поверхностный белок выбран из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы.

9. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А8, где вирусный поверхностный белок представляет собой шиповидный белок.

10. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А9, где вирусный поверхностный белок представляет собой полноразмерный шиповидный белок.

11. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А10, где вирусный поверхностный белок представляет собой часть шиповидного белка.

12. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А11, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой часть шиповидного белка, выбранную из группы, состоящей из рецептор-связывающего домена (RBD), домена гептадного повтора 1 (HR1) и домена гептадного повтора 2 (HR2).

13. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А12, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой RBD.

14. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А12, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2.

15. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А14, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой В-клеточный эпитоп, содержащийся в вирусном поверхностном белке или его части.

16. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А7-А15, где антигенная единица содержит множество В-клеточных эпитопов, содержащихся в вирусном поверхностном белке или его части.

17. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления A1-А6, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой Т-клеточный эпитоп.

18. Вакцина согласно варианту осуществления А17, где Т-клеточный эпитоп сохраняется между различными видами и/или различными штаммами бетакоронавируса.

19. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17 или А18, где Т-клеточный эпитоп сохраняется между SARS-Cov2 и SARS-CoV.

20. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17-А19, где Т-клеточный эпитоп имеет длину, подходящую для презентации аллелями HLA класса I/II, предпочтительно длину от 7 до 30 аминокислот.

21. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17-А20, где Т-клеточный эпитоп выбран на основе предсказанной способности связываться с аллелями HLA класса I/II.

22. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17-А21, где антигенная единица включает множество Т-клеточных эпитопов, предпочтительно множество Т-клеточных эпитопов, которые, как прогнозируют, связываются с аллелями HLA класса I/II.

23. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17-А22, где Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223.

24. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17-А23, где Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 77 и SEQ ID NO: 20.

25. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17-А24, где Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87 и SEQ ID NO: 62.

26. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления А17-А25, где антигенная единица содержит множество Т-клеточных эпитопов.

27. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А17-А26, где указанная антигенная единица дополнительно содержит полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть.

28. Вакцина согласно варианту осуществления А27, где вирусный поверхностный белок выбран из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы.

29. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27 или А28, где вирусный поверхностный белок представляет собой шиповидный белок.

30. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27-А29, где вирусный поверхностный белок представляет собой полноразмерный шиповидный белок.

31. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27-А30, где вирусный поверхностный белок представляет собой часть шиповидного белка.

32. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27-А31, где указанная антигенная единица дополнительно содержит часть шиповидного белка, выбранную из группы, состоящей из рецептор-связывающего домена (RBD), домена гептадного повтора 1 (HR1) и домена гептадного повтора 2 (HR2).

33. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27-А32, где указанная антигенная единица дополнительно содержит RBD.

34. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27-А33, где указанная антигенная единица дополнительно содержит домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2.

35. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27-А34, где указанная антигенная единица дополнительно содержит В-клеточный эпитоп, содержащийся в вирусном поверхностном белке или его части.

36. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления А27-А35, где указанная антигенная единица дополнительно содержит множество В-клеточных эпитопов, содержащихся в вирусном поверхностном белке или его части.

37. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где антигенная единица содержит от 21 до 2000 аминокислот, предпочтительно от приблизительно 30 аминокислот до приблизительно 1500 аминокислот, более предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 1000 аминокислот, как например, от приблизительно 100 до приблизительно 500 аминокислот или от приблизительно 100 до приблизительно 400 аминокислот или от приблизительно 100 до приблизительно 300 аминокислот.

38. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где антигенная единица содержит один или более линкеров, предпочтительно один или более неиммуногенных и/или гибких линкеров.

39. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где антигенная единица содержит 10, 20, 30 или 50 эпитопов, предпочтительно Т-клеточных эпитопов.

40. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная нацеливающая единица содержит антигенсвязывающие области со специфичностью в отношении поверхностных рецепторов на антигенпрезентирующих клетках (АРС), предпочтительно CD14, CD40, Toll-подобного рецептора, CCR1, CCR3, CCR5, белков МНС класса I или белков МНС класса II.

41. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где нацеливающая единица имеет аффинность в отношении хемокинового рецептора, выбранного из CCR1, CCR3 и CCR5.

42. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная нацеливающая единица имеет аффинность в отношении белков МНС класса II, предпочтительно белков МНС класса II, выбранных из группы, состоящей из анти-HLA-DP, анти-HLA-DR и анти-pan HLA класса II.

43. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где нацеливающая единица выбрана из анти-pan HLA класса II и MIP-1α.

44. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где нацеливающая единица представляет собой MIP-1α.

45. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где нацеливающая единица представляет собой анти-pan HLA класса II.

46. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где единица димеризации содержит шарнирную область и необязательно другой домен, облегчающий димеризацию, необязательно соединенный через линкер.

47. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанный полинуклеотид дополнительно кодирует сигнальный пептид.

48. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанные нацеливающая единица, единица димеризации и антигенная единица в указанном пептиде расположены от N-конца к С-концу в порядке нацеливающая единица, единица димеризации и антигенная единица.

49. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанный бетакоронавирус представляет собой вирус, выбранный из группы, состоящей из SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 и HCoV-HKU1, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из SARS-CoV и SARS-CoV2.

50. Полинуклеотид, как определено в любом из вариантов осуществления А1-А49.

51. Вектор, содержащий полинуклеотид согласно варианту осуществления А50.

52. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид согласно варианту осуществления А50 или содержащая вектор согласно варианту осуществления А51.

53. Полинуклеотид согласно варианту осуществления А50, составленный для ведения индивидууму-человеку.

54. Полипептид, кодируемый полинуклеотидной последовательностью согласно варианту осуществления А50.

55. Димерный белок, состоящий из двух полипептидов согласно варианту осуществления А54.

56. Димерный белок согласно варианту осуществления А55, представляющий собой гомодимерный белок.

57. Полинуклеотид согласно варианту осуществления А50, или полипептид согласно варианту осуществления 53, или димерный белок согласно любому из вариантов осуществления А55 или А56 для применения в качестве лекарственного средства.

58. Полинуклеотид согласно варианту осуществления А50 или полипептид согласно варианту осуществления А54 или димерный белок согласно любому из вариантов осуществления А55 или А56 для применения для лечения инфекции, вызванной бетакоронавирусом, для применения для профилактики бетакоронавирус ной инфекции.

59. Полинуклеотид согласно варианту осуществления А50 или полипептид согласно варианту осуществления 54 или димерный белок согласно любому из вариантов осуществления 55 или 56 для применения для лечения инфекции или для применения для профилактики инфекции, вызванной SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 или HCoV-HKU1, предпочтительно SARS-CoV или SARS-CoV2.

60. Способ получения вакцины согласно любому из предшествующих вариантов осуществления A1-А49, где указанный способ предусматривает:

a) трансфекцию клеток полинуклеотидом, как определено в любом из вариантов осуществления А1-А49,

b) культивирование клеток,

c) сбор и очистку димерного белка или полипептида, экспрессированного клетками, и

d) смешивание димерного белка или полипептида, полученного на стадии с), с фармацевтически приемлемом носителем.

61. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223.

62. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 77 и SEQ ID NO: 20.

63. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87 и SEQ ID NO: 62.

Варианты осуществления В

1. Вакцина, содержащая иммунологически эффективное количество:

(iv) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, или

(v) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(vi) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

2. Вакцина согласно варианту осуществления В1, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть.

3. Вакцина согласно варианту осуществления В2, где вирусный поверхностный белок выбран из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы.

4. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В2-В3, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой шиповидный белок.

5. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В2-В4, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой полноразмерный шиповидный белок.

6. Вакцина согласно варианту осуществления В5, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 230, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

7. Вакцина согласно варианту осуществления В5, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243-1437 последовательности SEQ ID NO: 275, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

8. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В2-В4, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой часть шиповидного белка.

9. Вакцина согласно варианту осуществления В8, где часть шиповидного белка представляет собой выбранную из группы, состоящей из рецептор-связывающего домена (RBD), домена гептадного повтора 1 (HR1) и домена гептадного повтора 2 (HR2).

10. Вакцина согласно варианту осуществления В9, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой RBD или часть RBD.

11. Вакцина согласно варианту осуществления В10, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 231, или SEQ ID NO: 802, или SEQ ID NO: 803, или SEQ ID NO: 804, или SEQ ID NO: 805, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

12. Вакцина согласно варианту осуществления В10, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243-465 последовательности SEQ ID NO: 255, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

13. Вакцина согласно варианту осуществления В10, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

14. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В10 - В13, где антигенная единица содержит множество копий RBD или его частей, копии которых являются идентичными или различными по их аминокислотным последовательностям.

15. Вакцина согласно варианту осуществления В14, где антигенная единица содержит от 1 до 5 копий.

16. Вакцина согласно варианту осуществления В8, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2.

17. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В2-В16, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой В-клеточный эпитоп, содержащийся в вирусном поверхностном белке или его части.

18. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В2-В17, где антигенная единица содержит множество В-клеточных эпитопов, содержащиеся в вирусном поверхностном белке или его части.

19. Вакцина согласно варианту осуществления В1, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой Т-клеточный эпитоп.

20. Вакцина согласно варианту осуществления В19, где антигенная единица содержит множество Т-клеточных эпитопов.

21. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В20, где Т-клеточный эпитоп содержится в структурном белке или в неструктурном белке.

22. The согласно любому из вариантов осуществления В19-В21, где Т-клеточный эпитоп содержится в поверхностном белке, в нуклеокапсидном белке или в полипротеине репликазы.

23. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В22, где Т-клеточный эпитоп сохраняется между различными родами, и/или видами, и/или штаммами бетакоронавирусов.

24. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В23, где Т-клеточный эпитоп сохраняется между SARS-Cov2 и SARS-CoV.

25. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В24, где Т-клеточный эпитоп имеет длину от 7 до приблизительно 200 аминокислот, предпочтительно от 7 до 100 аминокислот, или Т-клеточный эпитоп имеет длину, подходящую для презентации аллелями HLA класса I/II, предпочтительно длину от 7 до 30 аминокислот, более предпочтительно длину от 8 до 15 аминокислот.

26. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В25, где Т-клеточный эпитоп, как известно, является иммуногенным или выбран на основе предсказанной способности связываться с аллелями HLA класса I/II.

27. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В26, где антигенная единица содержит множество Т-клеточных эпитопов, которые, как известно, являются иммуногенными или, как прогнозируют, связываются с аллелями HLA класса I/II.

28 Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В27, где Т-клеточный эпитоп выбран из эпитопов, имеющих аминокислотную последовательность согласно любому из SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 444.

29. Вакцина согласно варианту осуществления В28, где Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 77 и SEQ ID NO: 20.

30. Вакцина согласно варианту осуществления В28, где Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 87 и SEQ ID NO: 62.

31. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В27, где Т-клеточный эпитоп выбран из Т-клеточных эпитопов, которые содержатся в антигенной единице, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 245, где последовательность GGGGSGGGGS представляет собой линкер, а не Т-клеточный эпитоп.

32. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В27, где Т-клеточный эпитоп выбран из перечня, состоящего из RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL и LVKPSFYVYSRVKNL.

33. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В19-В27, где антигенная единица содержит один или более Т-клеточных эпитопов, выбранных из перечня, состоящего из RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV и LVKPSFYVYSRVKNL.

34. Вакцина согласно любому из варианта осуществления В19-В33, где антигенная единица дополнительно содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, который представляет собой полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть.

35. Вакцина согласно варианту осуществления В34, где вирусный поверхностный белок выбран из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы.

36. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В34-В35, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой шиповидный белок.

37. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В34-В36, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой полноразмерный шиповидный белок.

38. Вакцина согласно варианту осуществления В37, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 230, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

39. Вакцина согласно варианту осуществления В37, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243-1437 последовательности SEQ ID NO: 275, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

40. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В34-В36, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой часть шиповидного белка.

41. Вакцина согласно варианту осуществления В40, где часть шиповидного белка представляет собой выбранную из группы, состоящей из рецептор-связывающего домена (RBD), домена гептадного повтора 1 (HR1) и домена гептадного повтора 2 (HR2).

42. Вакцина согласно варианту осуществления 41, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой RBD.

43. Вакцина согласно варианту осуществления В42, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 231, или SEQ ID NO: 802, или SEQ ID NO: 803, или SEQ ID NO: 804, или SEQ ID NO: 805, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

44 Вакцина согласно варианту осуществления В42, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243-465 последовательности SEQ ID NO: 255, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

45 Вакцина согласно варианту осуществления В42, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

46. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В42-В45, где антигенная единица содержит множество копий RBD или их частей, копии которых идентичны или отличаются по своим аминокислотным последовательностям.

47. Вакцина согласно варианту осуществления В46, где антигенная единица содержит от 1 до 5 копий.

48. Вакцина согласно варианту осуществления В40, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой домен HR1 или домен HR2, предпочтительно домен HR2.

49. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В34-В48, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой В-клеточный эпитоп, содержащийся в вирусном поверхностном белке или его части.

50. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В34-В49, где антигенная единица содержит множество В-клеточных эпитопов, содержащихся в вирусном поверхностном белке или его части.

51. Вакцина согласно варианту осуществления В34, где антигенная единица содержит Т-клеточный эпитоп, выбранный из перечня, состоящего из RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL и LVKPSFYVYSRVKN, и где антигенная единица дополнительно содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 231, или SEQ ID NO: 802, или SEQ ID NO: 803, или SEQ ID NO: 804, или SEQ ID NO: 805, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

52. Вакцина согласно варианту осуществления В34, где антигенная единица содержит Т-клеточный эпитоп, выбранный из перечня, состоящего из RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL и LVKPSFYVYSRVKN, и где антигенная единица дополнительно содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243 - 465 последовательности SEQ ID NO: 255, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

53. Вакцина согласно варианту осуществления В34, где антигенная единица содержит Т-клеточный эпитоп, выбранный из перечня, состоящего из RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL и LVKPSFYVYSRVKN, и где антигенная единица дополнительно содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

54. Вакцина согласно варианту осуществления В34, где антигенная единица содержит Т-клеточный эпитоп, выбранный из перечня, состоящего из RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL и LVKPSFYVYSRVKN, и где антигенная единица дополнительно содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

55. Вакцина согласно варианту осуществления В34, где антигенная единица содержит один или более Т-клеточных эпитопов, выбранных из перечня, состоящего из RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV и LVKPSFYVYSRVKNL, и где антигенная единица дополнительно содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243-465 последовательности SEQ ID NO: 255, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

56. Вакцина согласно варианту осуществления В34, где антигенная единица содержит один или более Т-клеточных эпитопов, выбранных из перечня, состоящего из RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV и LVKPSFYVYSRVKNL, и где антигенная единица дополнительно содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

57. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где антигенная единица содержит до 3500 аминокислот, как например, от 21 до 3500 аминокислот, предпочтительно от приблизительно 30 аминокислот до приблизительно 2000 аминокислот как например, от приблизительно 50 до приблизительно 1500 аминокислот, более предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 1500 аминокислот, как например, от приблизительно 100 до приблизительно 1000 аминокислот или от приблизительно 100 до приблизительно 500 аминокислот или от приблизительно 100 до приблизительно 300 аминокислот.

58. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где антигенная единица содержит один или более линкеров, предпочтительно один или более неиммуногенных и/или гибких линкеров.

59. Вакцина согласно варианту осуществления В58, где антигенная единица содержит множество Т-клеточных эпитопов, которые разделены неиммуногенным и/или гибким линкером, предпочтительно линкером, состоящим из от 4 до 20 аминокислот, например, от 5 до 20 аминокислот или от 5 до 15 аминокислот или от 8 до 20 аминокислот или от 8 до 15 аминокислот, от 10 до 15 аминокислот или от 8 до 12 аминокислот, более предпочтительно линкером, выбранным из линкеров, богатых серином и/или глицином, которые необязательно содержат по меньшей мере один остаток лейцина, линкер GSAT и линкер SEG.

60. Вакцина согласно варианту осуществления В58, где антигенная единица содержит по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп и полноразмерный белок бетакоронавируса или его часть, по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп и полноразмерный белок бетакоронавируса или его часть разделены неиммуногенным и/или гибким линкером, предпочтительно линкером, состоящим из от 10 до 60 аминокислот, например, от 11 до 50 аминокислот или от 20 до 50 аминокислот или от 25 до 45 аминокислот или от 12 до 45 аминокислот или от 13 до 40 аминокислот или от 30 до 40 аминокислот, более предпочтительно линкером, выбранным из группы, состоящей из линкера, богатого серином и/или глицином, который необязательно содержит по меньшей мере один остаток лейцина, TQKSLSLSPGKGLGGL, SLSLSPGKGLGGL, линкера GSAT, как например, GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG, и линкера SEG, как например, GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS.

61. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где антигенная единица содержит 10, 20, 30, 40 или 50 эпитопов, предпочтительно Т-клеточных эпитопов.

62. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанная нацеливающая единица содержит антигенсвязывающие области со специфичностью в отношении поверхностных молекул или рецепторов на антигенпрезентирующих клетках (АРС), предпочтительно специфичностью в отношении CD14, CD40, Toll-подобного рецептора, CCR1, CCR3, CCR5, белков МНС класса I или белков МНС класса II.

63. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где нацеливающая единица имеет аффинность в отношении хемокинового рецептора, выбранного из CCR1, CCR3 и CCR5.

64. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В62-В63, где указанная нацеливающая единица имеет аффинность в отношении белков МНС класса II, предпочтительно белков МНС класса II, выбранных из группы, состоящей из анти-HLA-DP, анти-HLA-DR и анти-pan HLA класса II.

65. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где нацеливающая единица выбрана из анти-pan HLA класса II и MIP-1α, и предпочтительно выбрана из анти-pan HLA класса II и MIP-1α человека.

66. Вакцина согласно варианту осуществления В65, где нацеливающая единица представляет собой MIP-1α, предпочтительно MIP-1α человека.

67. Вакцина согласно варианту осуществления В66, где нацеливающая единица содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 85% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 24-93 последовательности SEQ ID NO: 233, как например, по меньшей мере 86% или по меньшей мере 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичности последовательности.

68. Вакцина согласно варианту осуществления В65, где нацеливающая единица представляет собой анти-pan HLA класса II.

69. Вакцина согласно варианту осуществления В68, где нацеливающая единица содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 20-260 последовательности SEQ ID NO: 321, как например, по меньшей мере 86% или по меньшей мере 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичности последовательности.

70. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где единица димеризации содержит шарнирную область.

71. Вакцина согласно варианту осуществления В70, где шарнирная область обладает способностью образовывать одну или более ковалентных связей.

72. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В70-В71, где шарнирная область происходит из Ig.

73. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В70-В72, где единица димеризации дополнительно содержит другой домен, который способствует димеризации.

74. Вакцина согласно варианту осуществления В73, где другой домен представляет собой домен иммуноглобулина, предпочтительно константный домен иммуноглобулина.

75. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В73 и В74, где другой домен представляет собой карбоксиконцевой С домен, происходящий из IgG, предпочтительно из IgG3.

76. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В70-В75, где единица димеризации дополнительно содержит линкер единицы димеризации.

77. Вакцина согласно варианту осуществления В76, где линкер единицы димеризации соединяет шарнирную область и другой домен, что способствует димеризации.

78. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В70-В77, где единица димеризации содержит шарнирный экзон h1 и шарнирный экзон h4, линкер единицы димеризации и домен CH3 человеческого IgG3.

79. Вакцина согласно варианту осуществления В78, где единица димеризации содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 85% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 94-237 последовательности SEQ ID NO: 233, как например, по меньшей мере 86% или по меньшей мере 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентичности последовательности.

80. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где вакцина содержит полинуклеотид (i).

81. Вакцина согласно варианту осуществления В80, где полинуклеотид представляет собой РНК или ДНК, предпочтительно ДНК.

82. Вакцина согласно любому из вариантов осуществления В80-В81, где полинуклеотид дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую сигнальный пептид.

83. Вакцина согласно варианту осуществления В82, где сигнальный пептид представляет собой сигнальный пептид VH Ig, человеческий сигнальный пептид ТРА или человеческий сигнальный пептид MIP1-α.

84. Вакцина согласно варианту осуществления В83, где сигнальный пептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 1-23 последовательности SEQ ID NO: 233.

85. Вакцина согласно варианту осуществления В84, где нацеливающая единица представляет собой человеческий MIP-1α.

86. Вакцина согласно варианту осуществления В83, где сигнальный пептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 86%, как например, по меньшей мере 87%, как например, по меньшей мере 88%, как например, по меньшей мере 89%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98%, как например, по меньшей мере 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 1-19 последовательности SEQ ID NO: 321.

87. Вакцина согласно варианту осуществления В86, где нацеливающая единица представляет собой анти-pan HLA класса II.

88. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где вакцина содержит полипептид или димерный белок, и указанная нацеливающая единица, единица димеризации и антигенная единица в указанном пептиде или димерном белке расположены от N-конца к С-концу в порядке нацеливающая единица, единица димеризации и антигенная единица.

89. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где указанный бетакоронавирус представляет собой вирус, выбранный из группы, состоящей из SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 и HCoV-HKU1, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из SARS-CoV и SARS-CoV.

90. Вакцина согласно варианту осуществления В89, где указанный бетакоронавирус представляет собой SARS-CoV-2.

91. Вакцина согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из физиологического раствора, забуференного физиологического раствора, PBS, декстрозы, воды, глицерина, этанола, стерильных изотонических водных буферов и их комбинаций.

92. Полинуклеотид, как определено в любом из вариантов осуществления B1-В90.

93. Вектор, содержащий полинуклеотид согласно варианту осуществления В92.

94. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид, как определено в любом из вариантов осуществления B1-В90, или содержащая вектор согласно варианту осуществления В93.

95. Полипептид, кодируемый полинуклеотидом, как определено в варианте осуществления В92.

96. Димерный белок, состоящий из двух полипептидов, как определено в варианте осуществления В95.

97. Димерный белок согласно варианту осуществления В96, где димерный белок представляет собой гомодимерный белок.

98. Полинуклеотид согласно варианту осуществления В92, или полипептид согласно варианту осуществления В95, или димерный белок согласно любому из вариантов осуществления В96 или В97 для применения в качестве лекарственного средства.

99. Полинуклеотид согласно варианту осуществления В92, или полипептид согласно варианту осуществления В95, или димерный белок согласно любому из вариантов осуществления В96 или В97 для применения для лечения инфекции, вызванной бетакоронавирусом, для применения для профилактики бетакоронавирус ной инфекции.

100. Полинуклеотид согласно варианту осуществления В92, или полипептид согласно варианту осуществления В95, или димерный белок согласно любому из вариантов осуществления В96 или В97 для применения для лечения инфекции или для применения для профилактики инфекции, вызванной SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 или HCoV-HKU1, предпочтительно SARS-CoV или SARS-CoV, более предпочтительно SARS-CoV-2.

101. Способ получения вакцины согласно любому из предшествующих вариантов осуществления B1-В79 и В88-В91, где вакцина содержит полипептид или димерный белок, где указанный способ предусматривает:

a) трансфекцию клеток полинуклеотидом, как определено в любом из вариантов осуществления B1-В90,

b) культивирование клеток,

c) сбор и очистку димерного белка или полипептида, экспрессированного клетками, и

d) смешивание димерного белка или полипептида, полученного на стадии с), с фармацевтически приемлемым носителем.

102. Способ получения вакцины согласно любому из предшествующих вариантов осуществления B1-В87 и В89-В91, где вакцина содержит полинуклеотид, причем способ предусматривает:

a) получение полинуклеотида,

b) необязательно клонирование полинуклеотида в вектор экспрессии и

c) смешивание полинуклеотида, полученного на стадии а), или вектора, полученного на стадии b), с фармацевтически приемлемым носителем.

103. Способ лечения субъекта, страдающего инфекцией, вызванной бетакоронавирусом, или нуждающегося в ее профилактике, причем способ предусматривает введение субъекту вакцины, как определено в любом из вариантов осуществления B1-В91.

104. Вакцина, как определено в любом из вариантов осуществления B1-В91, для применения для лечения инфекции, вызванной бетакоронавирусом, или для применения для профилактики бетакоронавирусной инфекции.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> НИКОДЕ ТЕРАПЬЮТИКС АСА

<120> ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БЕТАКОРОНАВИРУСА

<130> P5615PC00

<160> 868

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 43

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(43)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 1

His Ala Asn Glu Tyr Arg Leu Tyr Leu Asp Ala Tyr Asn Met Met Ile

1 5 10 15

Ser Ala Gly Phe Ser Leu Trp Val Tyr Lys Gln Phe Asp Thr Tyr Asn

20 25 30

Leu Trp Asn Thr Phe Thr Arg Leu Gln Ser Leu

35 40

<210> 2

<211> 61

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(61)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 2

Tyr Thr Asn Asp Lys Ala Cys Pro Leu Ile Ala Ala Val Ile Thr Arg

1 5 10 15

Glu Val Gly Phe Val Val Pro Gly Leu Pro Gly Thr Ile Leu Arg Thr

20 25 30

Thr Asn Gly Asp Phe Leu His Phe Leu Pro Arg Val Phe Ser Ala Val

35 40 45

Gly Asn Ile Cys Tyr Thr Pro Ser Lys Leu Ile Glu Tyr

50 55 60

<210> 3

<211> 33

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(33)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 3

Asn Val Leu Glu Gly Ser Val Ala Tyr Glu Ser Leu Arg Pro Asp Thr

1 5 10 15

Arg Tyr Val Leu Met Asp Gly Ser Ile Ile Gln Phe Pro Asn Thr Tyr

20 25 30

Leu

<210> 4

<211> 41

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(41)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 4

Gln Glu Tyr Ala Asp Val Phe His Leu Tyr Leu Gln Tyr Ile Arg Lys

1 5 10 15

Leu His Asp Glu Leu Thr Gly His Met Leu Asp Met Tyr Ser Val Met

20 25 30

Leu Thr Asn Asp Asn Thr Ser Arg Tyr

35 40

<210> 5

<211> 42

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(42)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 5

Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly

1 5 10 15

Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile

20 25 30

Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe

35 40

<210> 6

<211> 35

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(35)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 6

Gly Val Val Asp Tyr Gly Ala Arg Phe Tyr Phe Tyr Thr Ser Lys Thr

1 5 10 15

Thr Val Ala Ser Leu Ile Asn Thr Leu Asn Asp Leu Asn Glu Thr Leu

20 25 30

Val Thr Met

35

<210> 7

<211> 26

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(26)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 7

Tyr Ser Phe Leu Pro Gly Val Tyr Ser Val Ile Tyr Leu Tyr Leu Thr

1 5 10 15

Phe Tyr Leu Thr Asn Asp Val Ser Phe Leu

20 25

<210> 8

<211> 35

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(35)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 8

Phe Leu Leu Asn Lys Glu Met Tyr Leu Lys Leu Arg Ser Asp Val Leu

1 5 10 15

Leu Pro Leu Thr Gln Tyr Asn Arg Tyr Leu Ala Leu Tyr Asn Lys Tyr

20 25 30

Lys Tyr Phe

35

<210> 9

<211> 29

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(29)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 9

Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg Met Tyr Ile Phe Phe

1 5 10 15

Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp Lys Ser Tyr Val His Val

20 25

<210> 10

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 10

Tyr Tyr Thr Ser Asn Pro Thr Thr Phe His Leu Asp Gly Glu Val Ile

1 5 10 15

Thr Phe Asp Asn Leu Lys Thr Leu Leu

20 25

<210> 11

<211> 34

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(34)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 11

Arg Thr Ile Lys Val Phe Thr Thr Val Asp Asn Ile Asn Leu His Thr

1 5 10 15

Gln Val Val Asp Met Ser Met Thr Tyr Gly Gln Gln Phe Gly Pro Thr

20 25 30

Tyr Leu

<210> 12

<211> 30

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(30)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 12

Asn Leu His Ser Ser Arg Leu Ser Phe Lys Glu Leu Leu Val Tyr Ala

1 5 10 15

Ala Asp Pro Ala Met His Ala Ala Ser Gly Asn Leu Leu Leu

20 25 30

<210> 13

<211> 24

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(24)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 13

Arg Ala Phe Gly Glu Tyr Ser His Val Val Ala Phe Asn Thr Leu Leu

1 5 10 15

Phe Leu Met Ser Phe Thr Val Leu

20

<210> 14

<211> 34

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(34)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 14

Ile Leu Phe Thr Arg Phe Phe Tyr Val Leu Gly Leu Ala Ala Ile Met

1 5 10 15

Gln Leu Phe Phe Ser Tyr Phe Ala Val His Phe Ile Ser Asn Ser Trp

20 25 30

Leu Met

<210> 15

<211> 24

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(24)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 15

Arg Thr Asn Val Tyr Leu Ala Val Phe Asp Lys Asn Leu Tyr Asp Lys

1 5 10 15

Leu Val Ser Ser Phe Leu Glu Met

20

<210> 16

<211> 20

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(20)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 16

Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg

1 5 10 15

Thr Phe Leu Leu

20

<210> 17

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 17

Glu Met Leu Asp Asn Arg Ala Thr Leu Gln Ala Ile Ala Ser Glu Phe

1 5 10 15

Ser Ser Leu Pro Ser Tyr Ala Ala Phe

20 25

<210> 18

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 18

Asn Leu His Pro Asp Ser Ala Thr Leu Val Ser Asp Ile Asp Ile Thr

1 5 10 15

Phe Leu Lys Lys Asp Ala Pro Tyr Ile

20 25

<210> 19

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 19

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe

20 25

<210> 20

<211> 23

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(23)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 20

Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr

1 5 10 15

Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile

20

<210> 21

<211> 26

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(26)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 21

Thr Val Tyr Thr Lys Val Asp Gly Val Asp Val Glu Leu Phe Glu Asn

1 5 10 15

Lys Thr Thr Leu Pro Val Asn Val Ala Phe

20 25

<210> 22

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 22

His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val

1 5 10 15

Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val

20 25

<210> 23

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 23

Val Gln Gln Glu Ser Pro Phe Val Met Met Ser Ala Pro Pro Ala Gln

1 5 10 15

Tyr Glu Leu

<210> 24

<211> 27

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(27)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 24

Lys Ala Thr Glu Glu Thr Phe Lys Leu Ser Tyr Gly Ile Ala Thr Val

1 5 10 15

Arg Glu Val Leu Ser Asp Arg Glu Leu His Leu

20 25

<210> 25

<211> 28

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(28)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 25

Ala Met Ser Ala Phe Ala Met Met Phe Val Lys His Lys His Ala Phe

1 5 10 15

Leu Cys Leu Phe Leu Leu Pro Ser Leu Ala Thr Val

20 25

<210> 26

<211> 28

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(28)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 26

Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile

1 5 10 15

Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu

20 25

<210> 27

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 27

Gln Leu Ile Lys Val Thr Leu Val Phe Leu Phe Val Ala Ala Ile Phe

1 5 10 15

Tyr Leu Ile Thr Pro Val His Val Met

20 25

<210> 28

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 28

Val Met Tyr Ala Ser Ala Val Val Leu Leu Ile Leu Met Thr Ala Arg

1 5 10 15

Thr Val Tyr

<210> 29

<211> 24

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(24)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 29

Thr Thr Ile Gln Thr Ile Val Glu Val Gln Pro Gln Leu Glu Met Glu

1 5 10 15

Leu Thr Pro Val Val Gln Thr Ile

20

<210> 30

<211> 18

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(18)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 30

Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr Gln Asn Asn Val

1 5 10 15

Phe Met

<210> 31

<211> 18

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(18)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 31

Phe Val Ser Glu Glu Thr Gly Thr Leu Ile Val Asn Ser Val Leu Leu

1 5 10 15

Phe Leu

<210> 32

<211> 24

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(24)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 32

Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val

1 5 10 15

Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu

20

<210> 33

<211> 33

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(33)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 33

Thr Phe Phe Lys Leu Val Asn Lys Phe Leu Ala Leu Cys Ala Asp Ser

1 5 10 15

Ile Ile Ile Gly Gly Ala Lys Leu Lys Ala Leu Asn Leu Gly Glu Thr

20 25 30

Phe

<210> 34

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 34

Lys Met Phe Asp Ala Tyr Val Asn Thr Phe Ser Ser Thr Phe Asn Val

1 5 10 15

<210> 35

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 35

Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu

1 5 10 15

<210> 36

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 36

Phe Gly Asp Asp Thr Val Ile Glu Val Gln Gly Tyr Lys Ser Val Asn

1 5 10 15

Ile Thr Phe Glu Leu Asp Glu Arg Ile

20 25

<210> 37

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 37

Phe Leu Tyr Glu Asn Ala Phe Leu Pro Phe Ala Met Gly Ile Ile

1 5 10 15

<210> 38

<211> 20

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(20)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 38

Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro

1 5 10 15

Gly Gln Thr Phe

20

<210> 39

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 39

Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile

1 5 10 15

<210> 40

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 40

Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met

1 5 10 15

<210> 41

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 41

Asn Tyr Met Pro Tyr Phe Phe Thr Leu Leu Leu Gln Leu Cys Thr

1 5 10 15

<210> 42

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 42

Arg Val Trp Thr Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val

1 5 10 15

<210> 43

<211> 21

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(21)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 43

Ser Leu Ile Tyr Ser Thr Ala Ala Leu Gly Val Leu Met Ser Asn Leu

1 5 10 15

Gly Met Pro Ser Tyr

20

<210> 44

<211> 22

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(22)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 44

Leu Val Ala Thr Ala Glu Ala Glu Leu Ala Lys Asn Val Ser Leu Asp

1 5 10 15

Asn Val Leu Ser Thr Phe

20

<210> 45

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 45

Thr Leu Lys Gly Val Glu Ala Val Met Tyr Met Gly Thr Leu Ser Tyr

1 5 10 15

<210> 46

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 46

Glu Ala Phe Glu Lys Met Val Ser Leu Leu Ser Val Leu Leu Ser Met

1 5 10 15

<210> 47

<211> 20

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(20)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 47

Arg Ser Leu Lys Val Pro Ala Thr Val Ser Val Ser Ser Pro Asp Ala

1 5 10 15

Val Thr Ala Tyr

20

<210> 48

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 48

Thr Val Tyr Ser His Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly Leu Glu Ala Pro

1 5 10 15

Phe Leu Tyr

<210> 49

<211> 21

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(21)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 49

Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp Phe

1 5 10 15

His Ala Ile His Val

20

<210> 50

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 50

Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp

1 5 10 15

<210> 51

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 51

Arg Thr Ala Pro His Gly His Val Met Val Glu Leu Val Ala Glu Leu

1 5 10 15

<210> 52

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 52

Gly Ala Leu Asp Ile Ser Ala Ser Ile Val Ala Gly Gly Ile Val Ala

1 5 10 15

Ile

<210> 53

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 53

His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr

1 5 10 15

Val

<210> 54

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 54

Ala Val Phe Gln Ser Ala Ser Lys Ile Ile Thr Leu Lys Lys Arg

1 5 10 15

<210> 55

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 55

Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala

1 5 10 15

Met

<210> 56

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 56

His Ser Tyr Phe Thr Ser Asp Tyr Tyr Gln Leu Tyr Ser Thr Gln

1 5 10 15

<210> 57

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 57

Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu

1 5 10 15

<210> 58

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 58

Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala

1 5 10 15

<210> 59

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 59

Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp Asn Lys Leu

1 5 10 15

<210> 60

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 60

Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His

1 5 10 15

Thr Pro Ile

<210> 61

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 61

Lys Val Thr Ser Ala Met Gln Thr Met Leu Phe Thr Met Leu Arg

1 5 10 15

<210> 62

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 62

Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val

1 5 10 15

<210> 63

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 63

Thr Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr

1 5 10 15

Asn Val Val

<210> 64

<211> 18

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(18)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 64

Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala

1 5 10 15

Ala Ile

<210> 65

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 65

Ser Phe Ser Ala Ser Thr Ser Ala Phe Val Glu Thr Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 66

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 66

Tyr Leu Ala Thr Ala Leu Leu Thr Leu Gln Gln Ile Glu Leu Lys

1 5 10 15

<210> 67

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 67

Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala

1 5 10 15

<210> 68

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 68

Ser Ile Leu Ser Pro Leu Tyr Ala Phe Ala Ser Glu Ala Ala Arg Val

1 5 10 15

Val

<210> 69

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 69

Val Met Phe Thr Pro Leu Val Pro Phe Trp Ile Thr Ile Ala Tyr

1 5 10 15

<210> 70

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 70

Leu Leu Leu Asp Asp Phe Val Glu Ile Ile Lys Ser Gln Asp Leu

1 5 10 15

<210> 71

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 71

Ser Leu Leu Met Pro Ile Leu Thr Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala

1 5 10 15

<210> 72

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 72

Tyr Phe Ile Ala Ser Phe Arg Leu Phe Ala Arg Thr Arg Ser Met

1 5 10 15

<210> 73

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 73

Tyr Ser Leu Phe Asp Met Ser Lys Phe Pro Leu Lys Leu Arg Gly

1 5 10 15

<210> 74

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 74

Lys Ala Tyr Lys Ile Glu Glu Leu Phe Tyr Ser Tyr Ala Thr His

1 5 10 15

<210> 75

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 75

Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu

1 5 10 15

<210> 76

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 76

Thr Thr Phe Thr Tyr Ala Ser Ala Leu Trp Glu Ile Gln Gln Val

1 5 10 15

<210> 77

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 77

Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly

1 5 10 15

<210> 78

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 78

Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro

1 5 10 15

<210> 79

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 79

His Ser Ile Gly Phe Asp Tyr Val Tyr Asn Pro Phe Met Ile Asp

1 5 10 15

<210> 80

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 80

Arg Thr Ile Leu Gly Ser Ala Leu Leu Glu Asp Glu Phe Thr Pro Phe

1 5 10 15

<210> 81

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 81

Val Val Tyr Arg Gly Thr Thr Thr Tyr Lys Leu Asn Val Gly Asp

1 5 10 15

<210> 82

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 82

Gln Ile Asn Asp Met Ile Leu Ser Leu Leu Ser Lys Gly Arg Leu

1 5 10 15

<210> 83

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 83

Thr Gly Val Glu His Val Thr Phe Phe Ile Tyr Asn Lys Ile Val

1 5 10 15

<210> 84

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 84

Val Thr Leu Ala Ile Leu Thr Ala Leu Arg Leu Cys Ala Tyr Cys

1 5 10 15

<210> 85

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 85

Tyr Thr Val Glu Leu Gly Thr Glu Val Asn Glu Phe Ala Cys Val

1 5 10 15

<210> 86

<211> 18

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(18)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 86

Arg Thr Ile Lys Gly Thr His His Trp Leu Leu Leu Thr Ile Leu Thr

1 5 10 15

Ser Leu

<210> 87

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 87

Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu

1 5 10 15

<210> 88

<211> 25

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(25)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 88

Val Thr Asp Val Thr Gln Leu Tyr Leu Gly Gly Met Ser Tyr Tyr Cys

1 5 10 15

Lys Ser His Lys Pro Pro Ile Ser Phe

20 25

<210> 89

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 89

Ser Gln Ala Trp Gln Pro Gly Val Ala Met Pro Asn Leu Tyr Lys Met

1 5 10 15

<210> 90

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 90

Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val

1 5 10 15

<210> 91

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 91

Tyr Val Tyr Ile Gly Asp Pro Ala Gln Leu Pro Ala Pro Arg Thr Leu

1 5 10 15

Leu

<210> 92

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 92

Tyr Thr Met Ala Asp Leu Val Tyr Ala Leu Arg His Phe Asp Glu

1 5 10 15

<210> 93

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 93

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

1 5 10 15

Val Val Leu

<210> 94

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 94

Phe Val Asp Gly Val Pro Phe Val Val Ser Thr Gly Tyr His Phe

1 5 10 15

<210> 95

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 95

Lys Gly Val Ala Pro Gly Thr Ala Val Leu Arg Gln Trp Leu Pro Thr

1 5 10 15

Gly Thr Leu

<210> 96

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 96

Tyr Tyr Leu Phe Asp Glu Ser Gly Glu Phe Lys Leu Ala Ser His

1 5 10 15

<210> 97

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 97

Ile Ser Met Asp Asn Ser Pro Asn Leu Ala Trp Pro Leu Ile Val Thr

1 5 10 15

Ala

<210> 98

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 98

Tyr Tyr His Thr Thr Asp Pro Ser Phe Leu Gly Arg Tyr Met Ser Ala

1 5 10 15

Leu

<210> 99

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 99

Val Val Ala Asp Ala Val Ile Lys Thr Leu Gln Pro Val Ser Glu Leu

1 5 10 15

<210> 100

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 100

Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe

1 5 10 15

<210> 101

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 101

Thr Thr Ala Ala Lys Leu Met Val Val Ile Pro Asp Tyr Asn Thr Tyr

1 5 10 15

<210> 102

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 102

Leu Gln Lys Ala Ala Ile Thr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Gln Tyr

1 5 10 15

<210> 103

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 103

Ala Thr Ile Pro Ile Gln Ala Ser Leu Pro Phe Gly Trp Leu Ile

1 5 10 15

<210> 104

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 104

Lys Gln Gly Asp Asp Tyr Val Tyr Leu Pro Tyr Pro Asp Pro Ser Arg

1 5 10 15

Ile

<210> 105

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 105

Ser Thr Val Phe Pro Pro Thr Ser Phe Gly Pro Leu Val Arg Lys

1 5 10 15

<210> 106

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(19)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 106

Ile Val Asn Gly Val Arg Arg Ser Phe Tyr Val Tyr Ala Asn Gly Gly

1 5 10 15

Lys Gly Phe

<210> 107

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 107

Asp Thr Tyr Pro Ser Leu Glu Thr Ile Gln Ile Thr Ile Ser Ser Phe

1 5 10 15

<210> 108

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 108

Val Leu Val Pro His Val Gly Glu Ile Pro Val Ala Tyr Arg Lys

1 5 10 15

<210> 109

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 109

Leu Gln Thr Pro Phe Glu Ile Lys Leu Ala Lys Lys Phe Asp Thr Phe

1 5 10 15

<210> 110

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 110

Asn Val Ile Pro Thr Ile Thr Gln Met Asn Leu Lys Tyr Ala Ile

1 5 10 15

<210> 111

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 111

Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

1 5 10 15

<210> 112

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 112

Ala Thr Leu Pro Lys Gly Ile Met Met Asn Val Ala Lys Tyr Thr

1 5 10 15

<210> 113

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 113

Lys Met Ala Asp Gln Ala Met Thr Gln Met Tyr Lys Gln Ala Arg

1 5 10 15

<210> 114

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 114

Ser Val Gly Pro Lys Gln Ala Ser Leu Asn Gly Val Thr Leu Ile

1 5 10 15

<210> 115

<211> 20

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(20)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 115

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

1 5 10 15

Tyr Asn Tyr Leu

20

<210> 116

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 116

Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met Leu

1 5 10 15

<210> 117

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 117

Leu Thr Tyr Thr Gly Ala Ile Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe

1 5 10 15

<210> 118

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 118

Tyr Val Leu Pro Asn Asp Asp Thr Leu Arg Val Glu Ala Phe Glu

1 5 10 15

<210> 119

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 119

Ala Met Asp Glu Phe Ile Glu Arg Tyr Lys Leu Glu Gly Tyr Ala

1 5 10 15

<210> 120

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 120

Asn Met Met Val Thr Asn Asn Thr Phe Thr Leu Lys Gly Gly Ala

1 5 10 15

<210> 121

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 121

Val Met Pro Leu Ser Ala Pro Thr Leu Val Pro Gln Glu His Tyr

1 5 10 15

<210> 122

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 122

Lys Leu Phe Asp Arg Tyr Phe Lys Tyr Trp Asp Gln Thr Tyr His

1 5 10 15

<210> 123

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 123

Tyr Leu Asn Ser Thr Asn Val Thr Ile Ala Thr Tyr Cys Thr Gly

1 5 10 15

<210> 124

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 124

Tyr Ser Asp Val Glu Asn Pro His Leu Met Gly Trp Asp Tyr Pro

1 5 10 15

<210> 125

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 125

Arg Leu Tyr Tyr Asp Ser Met Ser Tyr Glu Asp Gln Asp Ala Leu

1 5 10 15

<210> 126

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 126

Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile

1 5 10 15

<210> 127

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 127

Tyr Val Asp Asn Ser Ser Leu Thr Ile Lys Lys Pro Asn Glu Leu

1 5 10 15

<210> 128

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 128

Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu

1 5 10 15

<210> 129

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 129

Met Phe Leu Ala Arg Gly Ile Val Phe Met Cys Val Glu Tyr Cys

1 5 10 15

<210> 130

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 130

Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu

1 5 10 15

<210> 131

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 131

Tyr Thr Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val

1 5 10 15

<210> 132

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 132

Tyr Thr Val Glu Glu Ala Lys Thr Val Leu Lys Lys Cys Lys Ser

1 5 10 15

<210> 133

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 133

Ala Met Tyr Thr Pro His Thr Val Leu Gln Ala Val Gly Ala Cys

1 5 10 15

<210> 134

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 134

Lys Val Asp Gly Val Val Gln Gln Leu Pro Glu Thr Tyr Phe Thr

1 5 10 15

<210> 135

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 135

Thr Val Val Ile Gly Thr Ser Lys Phe Tyr Gly Gly Trp His Asn Met

1 5 10 15

<210> 136

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 136

Tyr Ala Lys Pro Phe Leu Asn Lys Val Val Ser Thr Thr Thr Asn Ile

1 5 10 15

<210> 137

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 137

Arg Ile Phe Thr Ile Gly Thr Val Thr Leu Lys Gln Gly Glu Ile

1 5 10 15

<210> 138

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 138

His Thr Ile Asp Gly Ser Ser Gly Val Val Asn Pro Val Met Glu Pro

1 5 10 15

Ile

<210> 139

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 139

Thr Val Tyr Glu Lys Leu Lys Pro Val Leu Asp Trp Leu Glu Glu

1 5 10 15

<210> 140

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 140

Phe Leu Thr Glu Asn Leu Leu Leu Tyr Ile Asp Ile Asn Gly Asn

1 5 10 15

<210> 141

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 141

Ser Leu Tyr Val Asn Lys His Ala Phe His Thr Pro Ala Phe Asp

1 5 10 15

<210> 142

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 142

Lys Ala Pro Lys Glu Ile Ile Phe Leu Glu Gly Glu Thr Leu Pro

1 5 10 15

<210> 143

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 143

Val Leu Ser Glu Ala Arg Gln His Leu Lys Asp Gly Thr Cys Gly Leu

1 5 10 15

<210> 144

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 144

Arg Phe Lys Glu Ser Pro Phe Glu Leu Glu Asp Phe Ile Pro Met

1 5 10 15

<210> 145

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 145

Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val

1 5 10 15

<210> 146

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 146

Ser Gln Leu Gly Gly Leu His Leu Leu Ile Gly Leu Ala Lys Arg

1 5 10 15

<210> 147

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 147

Ala Val Ala Ser Lys Ile Leu Gly Leu Pro Thr Gln Thr Val Asp

1 5 10 15

<210> 148

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 148

Phe Gly Ala Asp Pro Ile His Ser Leu Arg Val Cys Val Asp Thr

1 5 10 15

<210> 149

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 149

Phe Val Phe Pro Leu Asn Ser Ile Ile Lys Thr Ile Gln Pro Arg

1 5 10 15

<210> 150

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 150

Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe

1 5 10 15

<210> 151

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 151

Ser Gly Phe Ala Ala Tyr Ser Arg Tyr Arg Ile Gly Asn Tyr Lys

1 5 10 15

<210> 152

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 152

Phe Val Ser Asp Ala Asp Ser Thr Leu Ile Gly Asp Cys Ala Thr

1 5 10 15

<210> 153

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 153

Leu Gln Ala Glu Asn Val Thr Gly Leu Phe Lys Asp Cys Ser Lys

1 5 10 15

<210> 154

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 154

Val Ala Thr Ser Arg Thr Leu Ser Tyr Tyr Lys Leu Gly Ala Ser

1 5 10 15

<210> 155

<211> 17

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(17)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 155

Tyr Leu Lys Ser Pro Asn Phe Ser Lys Leu Ile Asn Ile Ile Ile Trp

1 5 10 15

Phe

<210> 156

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 156

Phe Val Val Glu Val Val Asp Lys Tyr Phe Asp Cys Tyr Asp Gly

1 5 10 15

<210> 157

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 157

Ile Leu Lys Pro Ala Asn Asn Ser Leu Lys Ile Thr Glu Glu Val

1 5 10 15

<210> 158

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 158

Leu Gln Leu Pro Gln Gly Thr Thr Leu Pro Lys Gly Phe Tyr Ala

1 5 10 15

<210> 159

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 159

Leu Leu Tyr Asp Ala Asn Tyr Phe Leu Cys Trp His Thr Asn Cys

1 5 10 15

<210> 160

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 160

Ser Val Val Ser Lys Val Val Lys Val Thr Ile Asp Tyr Thr Glu

1 5 10 15

<210> 161

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 161

Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser

1 5 10 15

<210> 162

<211> 16

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(16)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 162

Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu

1 5 10 15

<210> 163

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 163

Leu Leu Ala Asp Lys Phe Pro Val Leu His Asp Ile Gly Asn Pro

1 5 10 15

<210> 164

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 164

Lys Val Gln Ile Gly Glu Tyr Thr Phe Glu Lys Gly Asp Tyr Gly

1 5 10 15

<210> 165

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 165

Leu Ala Leu Ser Lys Gly Val His Phe Val Cys Asn Leu Leu Leu

1 5 10 15

<210> 166

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 166

Met Leu Asn Pro Asn Tyr Glu Asp Leu Leu Ile Arg Lys Ser Asn

1 5 10 15

<210> 167

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 167

Ala Val Ala Asn Gly Asp Ser Glu Val Val Leu Lys Lys Leu Lys

1 5 10 15

<210> 168

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 168

Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp

1 5 10 15

<210> 169

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 169

Ser Ala Lys Ser Ala Ser Val Tyr Tyr Ser Gln Leu Met Cys Gln

1 5 10 15

<210> 170

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 170

Ser Thr Asp Val Val Tyr Arg Ala Phe Asp Ile Tyr Asn Asp Lys

1 5 10 15

<210> 171

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 171

Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys

1 5 10 15

<210> 172

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 172

Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu

1 5 10 15

<210> 173

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 173

Phe Leu Arg Asp Gly Trp Glu Ile Val Lys Phe Ile Ser Thr Cys

1 5 10 15

<210> 174

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 174

Gly Leu Asn Asp Asn Leu Leu Glu Ile Leu Gln Lys Glu Lys Val

1 5 10 15

<210> 175

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 175

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly

1 5 10 15

<210> 176

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 176

Leu Leu Leu Asp Arg Leu Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met Ser Gly

1 5 10 15

<210> 177

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 177

Val Val Asn Val Val Thr Thr Lys Ile Ala Leu Lys Gly Gly Lys

1 5 10 15

<210> 178

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 178

Tyr Val Arg Asn Leu Gln His Arg Leu Tyr Glu Cys Leu Tyr Arg

1 5 10 15

<210> 179

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 179

Cys Thr Asp Asp Asn Ala Leu Ala Tyr Tyr Asn Thr Thr Lys Gly

1 5 10 15

<210> 180

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 180

Arg Val Val Phe Asn Gly Val Ser Phe Ser Thr Phe Glu Glu Ala

1 5 10 15

<210> 181

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 181

Thr Gln Ala Pro Thr His Leu Ser Val Asp Thr Lys Phe Lys Thr

1 5 10 15

<210> 182

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 182

Val Val Asn Ala Ala Asn Val Tyr Leu Lys His Gly Gly Gly Val

1 5 10 15

<210> 183

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 183

Tyr Ala Phe Glu His Ile Val Tyr Gly Asp Phe Ser His Ser Gln

1 5 10 15

<210> 184

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 184

Tyr Tyr Arg Tyr Asn Leu Pro Thr Met Cys Asp Ile Arg Gln Leu

1 5 10 15

<210> 185

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 185

Tyr Ile Val Asp Ser Val Thr Val Lys Asn Gly Ser Ile His Leu

1 5 10 15

<210> 186

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 186

His Val Gln Leu Ser Leu Pro Val Leu Gln Val Arg Asp Val Leu

1 5 10 15

<210> 187

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 187

Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile

1 5 10 15

<210> 188

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 188

Met Val Met Cys Gly Gly Ser Leu Tyr Val Lys Pro Gly Gly Thr

1 5 10 15

<210> 189

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 189

Arg Ile Thr Gly Leu Tyr Pro Thr Leu Asn Ile Ser Asp Glu Phe

1 5 10 15

<210> 190

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 190

Tyr Leu Pro Gln Asn Ala Val Val Lys Ile Tyr Cys Pro Ala Cys

1 5 10 15

<210> 191

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 191

Arg Ile Ile Pro Ala Arg Ala Arg Val Glu Cys Phe Asp Lys Phe

1 5 10 15

<210> 192

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 192

Ala Ser Phe Asp Asn Phe Lys Phe Val Cys Asp Asn Ile Lys Phe

1 5 10 15

<210> 193

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 193

Thr Ile Lys Pro Val Thr Tyr Lys Leu Asp Gly Val Val Cys Thr

1 5 10 15

<210> 194

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 194

Val Ala Arg Asp Leu Ser Leu Gln Phe Lys Arg Pro Ile Asn Pro

1 5 10 15

<210> 195

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 195

Tyr Leu Ala Ser Gly Gly Gln Pro Ile Thr Asn Cys Val Lys Met

1 5 10 15

<210> 196

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 196

Phe Ser Asn Ser Gly Ser Asp Val Leu Tyr Gln Pro Pro Gln Thr

1 5 10 15

<210> 197

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 197

Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe Gly Arg Arg Gly Pro Glu

1 5 10 15

<210> 198

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 198

Asn Thr Ala Ser Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu

1 5 10 15

<210> 199

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 199

Arg Val Asp Gly Gln Val Asp Leu Phe Arg Asn Ala Arg Asn Gly

1 5 10 15

<210> 200

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 200

Ser Ala Phe Tyr Ile Leu Pro Ser Ile Ile Ser Asn Glu Lys Gln

1 5 10 15

<210> 201

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 201

Ser Leu Pro Ile Asn Val Ile Val Phe Asp Gly Lys Ser Lys Cys

1 5 10 15

<210> 202

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 202

Tyr Ile Thr Gly Gly Val Val Gln Leu Thr Ser Gln Trp Leu Thr

1 5 10 15

<210> 203

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 203

Tyr Val Met His Ala Asn Tyr Ile Phe Trp Arg Asn Thr Asn Pro

1 5 10 15

<210> 204

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 204

Ala Asn Asp Pro Val Gly Phe Thr Leu Lys Asn Thr Val Cys Thr

1 5 10 15

<210> 205

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 205

Leu Gln Ala Gly Asn Ala Thr Glu Val Pro Ala Asn Ser Thr Val

1 5 10 15

<210> 206

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 206

His Leu Arg Ile Ala Gly His His Leu Gly Arg Cys Asp Ile Lys

1 5 10 15

<210> 207

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 207

His Ser Leu Ser His Phe Val Asn Leu Asp Asn Leu Arg Ala Asn

1 5 10 15

<210> 208

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 208

Ile Thr His Asp Val Ser Ser Ala Ile Asn Arg Pro Gln Ile Gly

1 5 10 15

<210> 209

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 209

Lys Ser Phe Asp Leu Gly Asp Glu Leu Gly Thr Asp Pro Tyr Glu

1 5 10 15

<210> 210

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 210

Leu Ala Thr His Gly Leu Ala Ala Val Asn Ser Val Pro Trp Asp

1 5 10 15

<210> 211

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 211

Lys Thr Ile Gly Pro Asp Met Phe Leu Gly Thr Cys Arg Arg Cys

1 5 10 15

<210> 212

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 212

Leu Ala Leu Gly Gly Ser Val Ala Ile Lys Ile Thr Glu His Ser

1 5 10 15

<210> 213

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 213

Lys Arg Val Asp Trp Thr Ile Glu Tyr Pro Ile Ile Gly Asp Glu

1 5 10 15

<210> 214

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 214

Lys Ser Asp Gly Thr Gly Thr Ile Tyr Thr Glu Leu Glu Pro Pro

1 5 10 15

<210> 215

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 215

Tyr Val Phe Cys Thr Val Asn Ala Leu Pro Glu Thr Thr Ala Asp

1 5 10 15

<210> 216

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 216

Leu Thr Tyr Asn Lys Val Glu Asn Met Thr Pro Arg Asp Leu Gly

1 5 10 15

<210> 217

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 217

Leu Val Gln Ala Gly Asn Val Gln Leu Arg Val Ile Gly His Ser

1 5 10 15

<210> 218

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 218

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg

1 5 10 15

<210> 219

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 219

Tyr Phe Val Val Lys Arg His Thr Phe Ser Asn Tyr Gln His Glu

1 5 10 15

<210> 220

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 220

Phe Val Leu Ala Ala Val Tyr Arg Ile Asn Trp Ile Thr Gly Gly

1 5 10 15

<210> 221

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 221

Tyr Val Asp Thr Pro Asn Asn Thr Asp Phe Ser Arg Val Ser Ala

1 5 10 15

<210> 222

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 222

Ile Phe Phe Ile Thr Gly Asn Thr Leu Gln Cys Ile Met Leu Val

1 5 10 15

<210> 223

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 223

Asn Val Asn Arg Phe Asn Val Ala Ile Thr Arg Ala Lys Val Gly

1 5 10 15

<210> 224

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 224

Thr Leu Lys Glu Ile Leu Val Thr Tyr Asn Cys Cys Asp Asp Asp

1 5 10 15

<210> 225

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 225

Phe Ile Thr Glu Ser Lys Pro Ser Val Glu Gln Arg Lys Gln Asp

1 5 10 15

<210> 226

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 226

Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr

1 5 10 15

<210> 227

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 227

Tyr Leu Phe Gln His Ala Asn Leu Asp Ser Cys Lys Arg Val Leu

1 5 10 15

<210> 228

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 228

Trp Thr Asn Ala Gly Asp Tyr Ile Leu Ala Asn Thr Cys Thr Glu

1 5 10 15

<210> 229

<211> 15

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<220>

<221> Пептид

<222> (1)..(15)

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 229

Ser Leu Ser His Arg Phe Tyr Arg Leu Ala Asn Glu Cys Ala Gln

1 5 10 15

<210> 230

<211> 1273

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Шиповидный белок коронавируса-2, вызывающего тяжелый острый

респираторный синдром

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(1273)

<223> Шиповидный белок

<400> 230

Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val

1 5 10 15

Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe

20 25 30

Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu

35 40 45

His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp

50 55 60

Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp

65 70 75 80

Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu

85 90 95

Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser

100 105 110

Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile

115 120 125

Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr

130 135 140

Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr

145 150 155 160

Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu

165 170 175

Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe

180 185 190

Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr

195 200 205

Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu

210 215 220

Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr

225 230 235 240

Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser

245 250 255

Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro

260 265 270

Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala

275 280 285

Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys

290 295 300

Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val

305 310 315 320

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

325 330 335

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

340 345 350

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

355 360 365

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

370 375 380

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

385 390 395 400

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

405 410 415

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

420 425 430

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

435 440 445

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

450 455 460

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

465 470 475 480

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

485 490 495

Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

500 505 510

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

515 520 525

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn

530 535 540

Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu

545 550 555 560

Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val

565 570 575

Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe

580 585 590

Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val

595 600 605

Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile

610 615 620

His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser

625 630 635 640

Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val

645 650 655

Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala

660 665 670

Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala

675 680 685

Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser

690 695 700

Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile

705 710 715 720

Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val

725 730 735

Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu

740 745 750

Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr

755 760 765

Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln

770 775 780

Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe

785 790 795 800

Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser

805 810 815

Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly

820 825 830

Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp

835 840 845

Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu

850 855 860

Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly

865 870 875 880

Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile

885 890 895

Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr

900 905 910

Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn

915 920 925

Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala

930 935 940

Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn

945 950 955 960

Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val

965 970 975

Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln

980 985 990

Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val

995 1000 1005

Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn

1010 1015 1020

Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys

1025 1030 1035

Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro

1040 1045 1050

Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val

1055 1060 1065

Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His

1070 1075 1080

Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn

1085 1090 1095

Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln

1100 1105 1110

Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val

1115 1120 1125

Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro

1130 1135 1140

Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn

1145 1150 1155

His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn

1160 1165 1170

Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu

1175 1180 1185

Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu

1190 1195 1200

Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu

1205 1210 1215

Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met

1220 1225 1230

Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys

1235 1240 1245

Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro

1250 1255 1260

Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr

1265 1270

<210> 231

<211> 253

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Рецептор-связывающий домен шиповидного белка

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(253)

<223> Рецептор-связывающий домен

<400> 231

Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg

1 5 10 15

Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val

20 25 30

Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys

35 40 45

Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn

50 55 60

Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile

65 70 75 80

Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro

85 90 95

Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp

100 105 110

Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys

115 120 125

Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln

130 135 140

Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe

145 150 155 160

Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln

165 170 175

Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala

180 185 190

Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys

195 200 205

Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu

210 215 220

Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala

225 230 235 240

Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu

245 250

<210> 232

<211> 38

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Домен HR2 шиповидного белка

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(38)

<223> HR2

<400> 232

Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn

1 5 10 15

Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn

20 25 30

Glu Ser Leu Ile Asp Leu

35

<210> 233

<211> 243

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Аминокислотная последовательность B4001

<220>

<221> САЙТ

<223> B4001

<400> 233

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Ile Glu Pro Lys Ser Cys Asp

100 105 110

Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

130 135 140

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

145 150 155 160

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly

165 170 175

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

180 185 190

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

195 200 205

Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

210 215 220

Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu

225 230 235 240

Gly Gly Leu

<210> 234

<211> 93

<212> Белок

<213> homo sapiens

<400> 234

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala

85 90

<210> 235

<211> 19

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Сигнальный Пептид

<220>

<221> SIGNAL

<222> (1)..(19)

<223> Сигнальный Пептид

<400> 235

Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val Gln Cys

<210> 236

<211> 22

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Сигнальный Пептид

<220>

<221> Сигнальный

<222> (1)..(22)

<223> Сигнальный Пептид

<400> 236

Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly

1 5 10 15

Ala Val Phe Val Ser Pro

20

<210> 237

<211> 428

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(428)

<223> VB2040

<400> 237

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn

35 40 45

Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln

50 55 60

Asp Gly Asn Ala Ala Ile Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

65 70 75 80

Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu

85 90 95

Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly

100 105 110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg

115 120 125

Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val

130 135 140

Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val

165 170 175

Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

180 185 190

Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met

195 200 205

Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg

210 215 220

Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Ile Thr Asn Leu

225 230 235 240

Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr

245 250 255

Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val

260 265 270

Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser

275 280 285

Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser

290 295 300

Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr

305 310 315 320

Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly

325 330 335

Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly

340 345 350

Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro

355 360 365

Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro

370 375 380

Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr

385 390 395 400

Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val

405 410 415

Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

420 425

<210> 238

<211> 534

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(534)

<223> VB2041

<400> 238

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val

35 40 45

Asn Pro Tyr Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Phe Leu

50 55 60

Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Ser

65 70 75 80

Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala

85 90 95

Ile Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Phe Ala Ile Gly

100 105 110

Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser

115 120 125

His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala

130 135 140

Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr

145 150 155 160

Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly

165 170 175

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn

180 185 190

Lys Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile

195 200 205

Asp Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln

210 215 220

Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Glu Ile

225 230 235 240

Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp Asn Lys Leu Ser Gly Gly

245 250 255

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu

260 265 270

Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro

275 280 285

Tyr Asn Met Arg Val Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

290 295 300

Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys

305 310 315 320

Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Gly Gly Gly Gly Ser

325 330 335

Gly Gly Gly Gly Ser Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val

340 345 350

Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg

355 360 365

Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser

370 375 380

Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp

385 390 395 400

Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp

405 410 415

Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr

420 425 430

Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn

435 440 445

Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr

450 455 460

Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser

465 470 475 480

Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly

485 490 495

Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn

500 505 510

Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu

515 520 525

Leu His Ala Pro Ala Thr

530

<210> 239

<211> 672

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(672)

<223> VB2042

<400> 239

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val

35 40 45

Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr

50 55 60

Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

65 70 75 80

Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr

85 90 95

Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly

100 105 110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn

115 120 125

Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu

145 150 155 160

Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His

165 170 175

Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe

180 185 190

Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu

195 200 205

Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser

210 215 220

Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala

225 230 235 240

Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile

245 250 255

Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp

260 265 270

Thr Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala

275 280 285

Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly

290 295 300

Ser Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe

305 310 315 320

Gly Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr

325 330 335

Asp Asn Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Phe Leu

340 345 350

Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Ser

355 360 365

Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala

370 375 380

Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Asp Ala

385 390 395 400

Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr

405 410 415

Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

420 425 430

Gly Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln

435 440 445

Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

450 455 460

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn

465 470 475 480

Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe

485 490 495

Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala

500 505 510

Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys

515 520 525

Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val

530 535 540

Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala

545 550 555 560

Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp

565 570 575

Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser

580 585 590

Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser

595 600 605

Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala

610 615 620

Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro

625 630 635 640

Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro

645 650 655

Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

660 665 670

<210> 240

<211> 787

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(787)

<223> VB2043

<400> 240

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val

35 40 45

Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr

50 55 60

Gln Asn Asn Val Phe Met Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

65 70 75 80

Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile

85 90 95

Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly Gly Gly

100 105 110

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn

115 120 125

Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe

130 135 140

Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala Ile Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val

165 170 175

Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly

180 185 190

Ser Gly Gly Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro

195 200 205

Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly

210 215 220

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu

225 230 235 240

Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu

245 250 255

Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met

275 280 285

Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly

290 295 300

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala

305 310 315 320

Met Val Arg Met Tyr Ile Phe Phe Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp Lys

325 330 335

Ser Tyr Val His Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg

340 345 350

Val Trp Thr Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala

355 360 365

Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly

370 375 380

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala

385 390 395 400

Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu

405 410 415

Val Tyr Asp Asn Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

420 425 430

Ser Leu Leu Met Pro Ile Leu Thr Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala Tyr

435 440 445

Thr Val Glu Leu Gly Thr Glu Val Asn Glu Phe Ala Cys Val Gly Gly

450 455 460

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn

465 470 475 480

Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val

485 490 495

Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

500 505 510

Thr Val Tyr Thr Lys Val Asp Gly Val Asp Val Glu Leu Phe Glu Asn

515 520 525

Lys Thr Thr Leu Pro Val Asn Val Ala Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly

530 535 540

Gly Gly Gly Ser Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val

545 550 555 560

Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr

565 570 575

Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

580 585 590

Gly Ser Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala

595 600 605

Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn

610 615 620

Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr

625 630 635 640

Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe

645 650 655

Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg

660 665 670

Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys

675 680 685

Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn

690 695 700

Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe

705 710 715 720

Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile

725 730 735

Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys

740 745 750

Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly

755 760 765

Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala

770 775 780

Pro Ala Thr

785

<210> 241

<211> 940

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(940)

<223> VB2044

<400> 241

Lys Met Phe Asp Ala Tyr Val Asn Thr Phe Ser Ser Thr Phe Asn Val

1 5 10 15

Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Gly

20 25 30

Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn

35 40 45

Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile

50 55 60

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ala Asn Pro Lys Thr

65 70 75 80

Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val

85 90 95

Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met Gly Gly

100 105 110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Val Tyr Thr Lys Val Asp Gly

115 120 125

Val Asp Val Glu Leu Phe Glu Asn Lys Thr Thr Leu Pro Val Asn Val

130 135 140

Ala Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys

145 150 155 160

Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu

165 170 175

Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly

180 185 190

Gly Gly Gly Ser Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val

195 200 205

Lys Asn Leu Val Gln Gln Glu Ser Pro Phe Val Met Met Ser Ala Pro

210 215 220

Pro Ala Gln Tyr Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

225 230 235 240

Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val

245 250 255

Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

260 265 270

Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

275 280 285

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

290 295 300

Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys

305 310 315 320

Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp

325 330 335

Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met

340 345 350

Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met

355 360 365

Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser

370 375 380

Gly Gly Gly Gly Ser Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg

385 390 395 400

Met Tyr Ile Phe Phe Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp Lys Ser Tyr Val

405 410 415

His Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp Thr

420 425 430

Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala Asn

435 440 445

Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser

450 455 460

Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly

465 470 475 480

Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp

485 490 495

Asn Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Leu

500 505 510

Met Pro Ile Leu Thr Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala Tyr Thr Val Glu

515 520 525

Leu Gly Thr Glu Val Asn Glu Phe Ala Cys Val Gly Gly Gly Gly Ser

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp

545 550 555 560

Phe Asn Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe

565 570 575

Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

580 585 590

Gly Gly Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe

595 600 605

Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly

610 615 620

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Val Ile Ser Thr Ser His Lys

625 630 635 640

Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys

645 650 655

Ser Val Leu Tyr Tyr Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser

660 665 670

Gly Gly Gly Gly Ser Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly

675 680 685

Phe Lys Met Asn Tyr Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly

690 695 700

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Phe Gly Asp Asp Thr Val Ile Glu

705 710 715 720

Val Gln Gly Tyr Lys Ser Val Asn Ile Thr Phe Glu Leu Asp Glu Arg

725 730 735

Ile Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Ile Thr Asn Leu

740 745 750

Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr

755 760 765

Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val

770 775 780

Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser

785 790 795 800

Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser

805 810 815

Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr

820 825 830

Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly

835 840 845

Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly

850 855 860

Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro

865 870 875 880

Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro

885 890 895

Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr

900 905 910

Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val

915 920 925

Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

930 935 940

<210> 242

<211> 672

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(672)

<223> VB2045

<400> 242

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val

35 40 45

Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr

50 55 60

Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

65 70 75 80

Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr

85 90 95

Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly

100 105 110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn

115 120 125

Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu

145 150 155 160

Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His

165 170 175

Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe

180 185 190

Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu

195 200 205

Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser

210 215 220

Gly Gly Gly Gly Ser Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val

225 230 235 240

Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg

245 250 255

Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser

260 265 270

Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp

275 280 285

Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp

290 295 300

Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr

305 310 315 320

Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn

325 330 335

Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr

340 345 350

Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser

355 360 365

Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly

370 375 380

Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn

385 390 395 400

Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu

405 410 415

Leu His Ala Pro Ala Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

420 425 430

Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met

435 440 445

Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly

450 455 460

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp Thr Leu Met Asn Val

465 470 475 480

Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe

485 490 495

Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

500 505 510

Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile

515 520 525

Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp Asn Lys Leu Ser

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr

545 550 555 560

Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys

565 570 575

His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly

580 585 590

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala

595 600 605

Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala

610 615 620

Leu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Ala Asn Pro

625 630 635 640

Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe

645 650 655

Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met

660 665 670

<210> 243

<211> 672

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(672)

<223> VB2046

<400> 243

Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg

1 5 10 15

Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val

20 25 30

Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys

35 40 45

Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn

50 55 60

Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile

65 70 75 80

Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro

85 90 95

Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp

100 105 110

Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys

115 120 125

Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln

130 135 140

Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe

145 150 155 160

Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln

165 170 175

Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala

180 185 190

Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Thr Tyr Arg Arg

195 200 205

Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr Gln Val Asn Gly Tyr

210 215 220

Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Val

225 230 235 240

Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr Val Ala

245 250 255

Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr Gln Asn Asn Val Phe

260 265 270

Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys Gly

275 280 285

Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu Thr

290 295 300

Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val

325 330 335

Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly

340 345 350

Ser Gly Gly Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro

355 360 365

Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly

370 375 380

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu

385 390 395 400

Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu

405 410 415

Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

420 425 430

Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met

435 440 445

Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly

450 455 460

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp Thr Leu Met Asn Val

465 470 475 480

Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe

485 490 495

Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

500 505 510

Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile

515 520 525

Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp Asn Lys Leu Ser

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr

545 550 555 560

Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys

565 570 575

His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly

580 585 590

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala

595 600 605

Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala

610 615 620

Leu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Ala Asn Pro

625 630 635 640

Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe

645 650 655

Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met

660 665 670

<210> 244

<211> 552

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(552)

<223> VB2047

<400> 244

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe His Val Ile Ser Thr Ser His

20 25 30

Lys Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe

35 40 45

Lys Ser Val Leu Tyr Tyr Gln Asn Asn Val Phe Met Tyr Phe Ile Lys

50 55 60

Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu

65 70 75 80

Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Met Leu Ser Asp Thr Leu

85 90 95

Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly Phe

100 105 110

Glu Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

115 120 125

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Arg Ser Phe Ile Glu

130 135 140

Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu Arg Phe

145 150 155 160

Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Arg Ala Met Pro Asn Met Leu

165 170 175

Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp

180 185 190

Val Met Arg Ile Met Thr Trp Arg Val Trp Thr Leu Met Asn Val Leu

195 200 205

Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu

210 215 220

Tyr Ile Ile Lys Leu Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe

225 230 235 240

Gly Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr

245 250 255

Asp Asn Lys Leu Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe

260 265 270

Asn Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala

275 280 285

Gln Asp Gly Asn Ala Ala Ile Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr

290 295 300

Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn

305 310 315 320

Ala Leu Leu Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg

325 330 335

Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu

340 345 350

Arg Lys His Phe Ser Met Met Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

355 360 365

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

370 375 380

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

385 390 395 400

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

405 410 415

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

420 425 430

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala

435 440 445

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

450 455 460

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

465 470 475 480

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

485 490 495

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

500 505 510

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

515 520 525

Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

530 535 540

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

545 550

<210> 245

<211> 469

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(469)

<223> VB2048

<400> 245

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val

35 40 45

Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr

50 55 60

Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

65 70 75 80

Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr

85 90 95

Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly

100 105 110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn

115 120 125

Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu

145 150 155 160

Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His

165 170 175

Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe

180 185 190

Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu

195 200 205

Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser

210 215 220

Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala

225 230 235 240

Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile

245 250 255

Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp

260 265 270

Thr Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala

275 280 285

Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly

290 295 300

Ser Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe

305 310 315 320

Gly Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr

325 330 335

Asp Asn Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Phe Leu

340 345 350

Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala Met Ser

355 360 365

Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala

370 375 380

Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Asp Ala

385 390 395 400

Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr

405 410 415

Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

420 425 430

Gly Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln

435 440 445

Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

450 455 460

His Phe Ser Met Met

465

<210> 246

<211> 193

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(193)

<223> VB2049

<400> 246

Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg

1 5 10 15

Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val

20 25 30

Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys

35 40 45

Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn

50 55 60

Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile

65 70 75 80

Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro

85 90 95

Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp

100 105 110

Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys

115 120 125

Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln

130 135 140

Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe

145 150 155 160

Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln

165 170 175

Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala

180 185 190

Thr

<210> 247

<211> 737

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(737)

<223> VB2050

<400> 247

Lys Met Phe Asp Ala Tyr Val Asn Thr Phe Ser Ser Thr Phe Asn Val

1 5 10 15

Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Gly

20 25 30

Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn

35 40 45

Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile

50 55 60

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ala Asn Pro Lys Thr

65 70 75 80

Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val

85 90 95

Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met Gly Gly

100 105 110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Val Tyr Thr Lys Val Asp Gly

115 120 125

Val Asp Val Glu Leu Phe Glu Asn Lys Thr Thr Leu Pro Val Asn Val

130 135 140

Ala Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys

145 150 155 160

Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu

165 170 175

Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly

180 185 190

Gly Gly Gly Ser Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val

195 200 205

Lys Asn Leu Val Gln Gln Glu Ser Pro Phe Val Met Met Ser Ala Pro

210 215 220

Pro Ala Gln Tyr Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

225 230 235 240

Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val

245 250 255

Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

260 265 270

Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

275 280 285

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

290 295 300

Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys

305 310 315 320

Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp

325 330 335

Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met

340 345 350

Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met

355 360 365

Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser

370 375 380

Gly Gly Gly Gly Ser Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg

385 390 395 400

Met Tyr Ile Phe Phe Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp Lys Ser Tyr Val

405 410 415

His Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp Thr

420 425 430

Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala Asn

435 440 445

Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser

450 455 460

Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly

465 470 475 480

Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp

485 490 495

Asn Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Leu

500 505 510

Met Pro Ile Leu Thr Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala Tyr Thr Val Glu

515 520 525

Leu Gly Thr Glu Val Asn Glu Phe Ala Cys Val Gly Gly Gly Gly Ser

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp

545 550 555 560

Phe Asn Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe

565 570 575

Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

580 585 590

Gly Gly Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe

595 600 605

Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly

610 615 620

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Val Ile Ser Thr Ser His Lys

625 630 635 640

Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys

645 650 655

Ser Val Leu Tyr Tyr Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser

660 665 670

Gly Gly Gly Gly Ser Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly

675 680 685

Phe Lys Met Asn Tyr Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly

690 695 700

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Phe Gly Asp Asp Thr Val Ile Glu

705 710 715 720

Val Gln Gly Tyr Lys Ser Val Asn Ile Thr Phe Glu Leu Asp Glu Arg

725 730 735

Ile

<210> 248

<211> 1273

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(1273)

<223> VB2051

<400> 248

Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val

1 5 10 15

Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe

20 25 30

Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu

35 40 45

His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp

50 55 60

Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp

65 70 75 80

Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu

85 90 95

Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser

100 105 110

Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile

115 120 125

Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr

130 135 140

Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr

145 150 155 160

Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu

165 170 175

Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe

180 185 190

Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr

195 200 205

Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu

210 215 220

Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr

225 230 235 240

Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser

245 250 255

Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro

260 265 270

Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala

275 280 285

Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys

290 295 300

Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val

305 310 315 320

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

325 330 335

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

340 345 350

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

355 360 365

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

370 375 380

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

385 390 395 400

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

405 410 415

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

420 425 430

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

435 440 445

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

450 455 460

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

465 470 475 480

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

485 490 495

Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

500 505 510

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

515 520 525

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn

530 535 540

Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu

545 550 555 560

Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val

565 570 575

Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe

580 585 590

Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val

595 600 605

Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile

610 615 620

His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser

625 630 635 640

Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val

645 650 655

Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala

660 665 670

Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala

675 680 685

Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser

690 695 700

Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile

705 710 715 720

Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val

725 730 735

Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu

740 745 750

Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr

755 760 765

Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln

770 775 780

Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe

785 790 795 800

Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser

805 810 815

Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly

820 825 830

Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp

835 840 845

Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu

850 855 860

Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly

865 870 875 880

Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile

885 890 895

Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr

900 905 910

Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn

915 920 925

Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala

930 935 940

Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn

945 950 955 960

Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val

965 970 975

Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln

980 985 990

Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val

995 1000 1005

Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn

1010 1015 1020

Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys

1025 1030 1035

Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro

1040 1045 1050

Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val

1055 1060 1065

Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His

1070 1075 1080

Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn

1085 1090 1095

Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln

1100 1105 1110

Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val

1115 1120 1125

Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro

1130 1135 1140

Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn

1145 1150 1155

His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn

1160 1165 1170

Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu

1175 1180 1185

Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu

1190 1195 1200

Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu

1205 1210 1215

Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met

1220 1225 1230

Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys

1235 1240 1245

Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro

1250 1255 1260

Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr

1265 1270

<210> 249

<211> 49

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> Альтернативный HR2 домен

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(49)

<223> HR2

<400> 249

Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn

1 5 10 15

Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn

20 25 30

Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile

35 40 45

Lys

<210> 250

<211> 796

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(796)

<223> VB2053

<400> 250

Lys Met Phe Asp Ala Tyr Val Asn Thr Phe Ser Ser Thr Phe Asn Val

1 5 10 15

Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Gly

20 25 30

Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn

35 40 45

Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile

50 55 60

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ala Asn Pro Lys Thr

65 70 75 80

Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val

85 90 95

Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met Gly Gly

100 105 110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Val Tyr Thr Lys Val Asp Gly

115 120 125

Val Asp Val Glu Leu Phe Glu Asn Lys Thr Thr Leu Pro Val Asn Val

130 135 140

Ala Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys

145 150 155 160

Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu

165 170 175

Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly

180 185 190

Gly Gly Gly Ser Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val

195 200 205

Lys Asn Leu Val Gln Gln Glu Ser Pro Phe Val Met Met Ser Ala Pro

210 215 220

Pro Ala Gln Tyr Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

225 230 235 240

Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val

245 250 255

Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

260 265 270

Gly Gly His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

275 280 285

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

290 295 300

Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys

305 310 315 320

Val Thr Leu Ala Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp

325 330 335

Ala Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met

340 345 350

Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met

355 360 365

Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser

370 375 380

Gly Gly Gly Gly Ser Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg

385 390 395 400

Met Tyr Ile Phe Phe Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp Lys Ser Tyr Val

405 410 415

His Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp Thr

420 425 430

Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala Asn

435 440 445

Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser

450 455 460

Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly

465 470 475 480

Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp

485 490 495

Asn Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Leu

500 505 510

Met Pro Ile Leu Thr Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala Tyr Thr Val Glu

515 520 525

Leu Gly Thr Glu Val Asn Glu Phe Ala Cys Val Gly Gly Gly Gly Ser

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp

545 550 555 560

Phe Asn Leu Val Ala Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe

565 570 575

Ala Gln Asp Gly Asn Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

580 585 590

Gly Gly Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe

595 600 605

Asn Ile Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly

610 615 620

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Val Ile Ser Thr Ser His Lys

625 630 635 640

Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys

645 650 655

Ser Val Leu Tyr Tyr Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser

660 665 670

Gly Gly Gly Gly Ser Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly

675 680 685

Phe Lys Met Asn Tyr Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly

690 695 700

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Phe Gly Asp Asp Thr Val Ile Glu

705 710 715 720

Val Gln Gly Tyr Lys Ser Val Asn Ile Thr Phe Glu Leu Asp Glu Arg

725 730 735

Ile Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Asp Leu Gly

740 745 750

Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile

755 760 765

Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp

770 775 780

Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys

785 790 795

<210> 251

<211> 999

<212> Белок

<213> Неизвестный

<220>

<223> антигенная единица

<220>

<221> САЙТ

<222> (1)..(999)

<223> VB2054

<400> 251

Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn

1 5 10 15

Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn

20 25 30

Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile

35 40 45

Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Met Phe Asp Ala

50 55 60

Tyr Val Asn Thr Phe Ser Ser Thr Phe Asn Val Arg Val Tyr Ser Thr

65 70 75 80

Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

85 90 95

Ser Ser Gly Gly Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro

100 105 110

Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe

130 135 140

Val Arg Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala

145 150 155 160

Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

165 170 175

Gly Gly Ser Thr Val Tyr Thr Lys Val Asp Gly Val Asp Val Glu Leu

180 185 190

Phe Glu Asn Lys Thr Thr Leu Pro Val Asn Val Ala Phe Gly Gly Gly

195 200 205

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu

210 215 220

Asn Arg Gly Met Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro

225 230 235 240

Tyr Asn Met Arg Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

245 250 255

Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Val Gln

260 265 270

Gln Glu Ser Pro Phe Val Met Met Ser Ala Pro Pro Ala Gln Tyr Glu

275 280 285

Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Met Leu Ser Asp Thr

290 295 300

Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly

305 310 315 320

Phe Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Phe Ala

325 330 335

Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala

340 345 350

Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

355 360 365

Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu

370 375 380

Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly

385 390 395 400

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg

405 410 415

Ile Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val

420 425 430

Met Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

435 440 445

Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg Met Tyr Ile Phe Phe

450 455 460

Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp Lys Ser Tyr Val His Val Gly Gly Gly

465 470 475 480

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Trp Thr Leu Met Asn Val Leu

485 490 495

Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu

500 505 510

Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ala

515 520 525

Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Glu

530 535 540

Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp Asn Lys Leu Ser Gly

545 550 555 560

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Leu Met Pro Ile Leu Thr

565 570 575

Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala Tyr Thr Val Glu Leu Gly Thr Glu Val

580 585 590

Asn Glu Phe Ala Cys Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

595 600 605

Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala

610 615 620

Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn

625 630 635 640

Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly

645 650 655

Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys Gln Ala

660 665 670

Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

675 680 685

Gly Gly Gly His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val

690 695 700

Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr

705 710 715 720

Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

725 730 735

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

740 745 750

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

755 760 765

Gly Gly Ser Phe Gly Asp Asp Thr Val Ile Glu Val Gln Gly Tyr Lys

770 775 780

Ser Val Asn Ile Thr Phe Glu Leu Asp Glu Arg Ile Gly Gly Gly Gly

785 790 795 800

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu

805 810 815

Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys

820 825 830

Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala

835 840 845

Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn

850 855 860

Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly

865 870 875 880

Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp

885 890 895

Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp

900 905 910

Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu

915 920 925

Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile

930 935 940

Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu

945 950 955 960

Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr

965 970 975

Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu

980 985 990

Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

995

<210> 252

<211> 1305

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 252

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgaata ttactaacct gtgcccattc ggcgaggtgt tcaacgcaac ccggtttgca 780

agcgtgtacg catggaacag aaagcggatt agcaactgcg tcgccgacta cagcgtgctc 840

tacaacagcg catcattctc cacattcaag tgttacggag tgtcacccac taagctgaac 900

gacctctgct tcacaaatgt ctacgccgat tccttcgtga tccggggaga tgaagtcagg 960

cagattgcac caggacagac tggcaaaatc gctgactaca actataagct gccagacgat 1020

ttcactggct gcgtgattgc atggaacagc aataacctgg actcaaaggt cggcggtaat 1080

tataactacc tgtatcggct gttcagaaag agcaacctga agcccttcga gcgggacatc 1140

tccaccgaaa tctaccaggc aggctcaaca ccctgcaacg gagtggaagg cttcaactgc 1200

tatttccccc tgcagtctta cggttttcag ccaacaaacg gtgtgggcta tcagccatac 1260

agggtggtcg tgctgagctt cgaactgctc catgcccccg ctaca 1305

<210> 253

<211> 435

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 253

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala

245 250 255

Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn

260 265 270

Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr

275 280 285

Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe

290 295 300

Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg

305 310 315 320

Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys

325 330 335

Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn

340 345 350

Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe

355 360 365

Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile

370 375 380

Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys

385 390 395 400

Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly

405 410 415

Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala

420 425 430

Pro Ala Thr

435

<210> 254

<211> 1395

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 254

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcgag tccagcccac agaatcaatc gtgcggtttc caaacatcac caatctctgc 780

cccttcggag aagtgtttaa tgccacacgg tttgcctcag tgtatgcctg gaaccggaag 840

agaatctcca actgcgtggc agactattct gtgctgtaca acagcgcctc cttctctact 900

ttcaagtgct acggcgtgtc tcctactaag ctgaacgatc tctgcttcac aaacgtgtat 960

gccgattcct ttgtgatcag aggagacgaa gtgcgacaga ttgctcctgg acagaccggg 1020

aagattgccg actacaacta taagctgcca gacgatttca ctggctgcgt tattgcctgg 1080

aattcaaaca acctcgattc caaagtgggc gggaattata actacctcta tagactgttc 1140

cgtaagtcta acctgaagcc attcgagcgt gatattagca ccgaaatcta ccaggcaggt 1200

tcaactcctt gtaacggagt ggagggattc aactgctact tcccactgca gtcctatggg 1260

ttccagccta caaacggagt ggggtaccag ccttatcggg tcgttgtgct gtcctttgag 1320

ctgctccacg ctcctgcaac tgtttgcgga cctaagaaat ccaccaacct ggtgaagaac 1380

aagtgcgtga atttc 1395

<210> 255

<211> 465

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 255

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe

465

<210> 256

<211> 4311

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 256

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctggtga acctgacaac cagaacccag ctgcctcctg cttataccaa tagttttact 780

cggggcgtct actaccctga caaagtgttt cggagcagtg tgctgcatag cacccaggac 840

ctgttcctcc ccttcttcag taatgtcact tggttccatg caatccacgt gtcaggtact 900

aatggtacaa aaaggttcga caacccagtt ctgcccttca atgacggcgt ttacttcgcc 960

agtaccgaaa agtctaatat cattcgtggt tggatcttcg gaacaaccct ggacagtaag 1020

acccagtctc tgctcattgt taataacgcc acaaatgtcg tgatcaaagt ttgtgaattt 1080

cagttttgta acgatccatt cctgggcgtc tactaccata agaataataa gagctggatg 1140

gaaagcgagt ttcgagtcta cagcagtgcc aataattgta cattcgagta cgtttctcag 1200

cctttcctga tggacctgga gggcaagcag ggaaatttca aaaatctccg tgaatttgtc 1260

tttaagaata ttgacggcta cttcaaaatc tacagcaagc acaccccgat taatctggtt 1320

cgagacctgc cacagggctt cagtgcactg gagcccctgg ttgatctgcc aatcggaatt 1380

aatatcacta ggttccagac cctgctggca ctgcatcgta gttacctcac acctggggat 1440

tctagttccg gctggactgc tggggcagcc gcctactatg tgggatatct ccagcctcgc 1500

acatttctgc tgaagtataa tgagaacggt actattaccg acgcagtgga ctgtgcactc 1560

gacccactga gtgagactaa atgcaccctc aaaagtttca ccgtcgagaa gggtatctac 1620

cagacatcca atttccgcgt gcagcctact gagtccatcg tgcgcttccc aaatatcacc 1680

aatctgtgcc cattcggtga agttttcaat gctactcgct ttgctagtgt ttacgcatgg 1740

aacagaaaga ggatctcaaa ctgcgtggct gactatagcg ttctgtacaa ttctgcaagt 1800

ttttctactt ttaaatgtta cggcgttagt cctaccaaac tgaacgacct ctgtttcacc 1860

aacgtctacg ctgactcttt cgtcatccgg ggcgatgaag ttcgacagat cgccccaggc 1920

cagacaggaa agatcgcaga ctacaattac aagctgccag atgacttcac cggctgcgtt 1980

attgcctgga actccaataa tctggacagc aaagtgggtg ggaactacaa ctacctctac 2040

cgcctcttca gaaagagtaa tctgaagccg tttgagcgcg atatttccac cgaaatctat 2100

caggccggaa gcacaccgtg caatggagtc gaagggttca attgttactt tccgctccag 2160

agctacgggt tccagcccac aaatggggtt ggatatcagc cttacagggt ggttgttctg 2220

tcttttgagc tgctgcatgc accagctacc gtctgcgggc ccaagaagag caccaatctc 2280

gtcaagaaca agtgcgtgaa tttcaacttc aacgggctca ccgggaccgg cgtcctgaca 2340

gagtctaata agaaatttct gcccttccag cagtttggaa gagacatcgc tgataccaca 2400

gacgccgtcc gggatcccca gacactggaa atcctcgaca tcacaccatg tagctttggg 2460

ggagttagcg tcattacacc aggaactaat actagcaatc aggtggccgt cctgtaccag 2520

gacgtgaatt gtacagaagt tccagtcgct atccacgcag accagctgac cccgacttgg 2580

cgcgtgtact ccacaggatc taacgtgttc cagacacgtg ccggctgcct gattggggct 2640

gagcacgtca acaattctta cgagtgtgac attcccatcg gagccggaat ctgtgcttct 2700

taccagaccc agacaaactc tccttcagga gccggatccg ttgcttctca gtcaatcatc 2760

gcctatacta tgagcctggg tgccgaaaac tctgttgctt attctaacaa tagcattgct 2820

atcccgacca atttcaccat ctctgtcacc actgagatcc tgccagtctc catgaccaag 2880

acctccgtcg actgtacaat gtatatttgt ggagactcaa ccgagtgctc taacctcctg 2940

ctgcagtatg gatccttctg cacccagctc aacagggcac tgaccggaat tgctgtcgaa 3000

caggacaaga acactcagga ggtcttcgca caggtcaagc agatatacaa gaccccccct 3060

atcaaagact ttgggggatt caacttctcc cagatcctcc ccgatccttc taagccatca 3120

aagcggagtt tcattgagga tctgctcttc aacaaggtca ccctcgctga cgctggcttc 3180

attaagcagt acggagactg tctgggggac atcgcagcaa gagacctgat ctgcgcccag 3240

aagttcaacg gactgacagt cctgccgccc ctgctcactg atgaaatgat cgcccagtat 3300

acaagtgctc tgctcgccgg aaccatcact tccgggtgga ccttcggagc aggcgcagcc 3360

ctgcagatcc ctttcgccat gcagatggcc taccggttca atggcatcgg cgtgacccag 3420

aatgtcctgt atgagaatca gaagctgatc gcaaatcagt tcaacagcgc catcggaaaa 3480

attcaggact cactctctag taccgcctca gccctgggaa aactccagga tgttgtgaac 3540

cagaatgctc aggctctcaa cactctggtt aaacagctca gcagcaattt cggtgccatt 3600

agctccgtcc tgaatgacat cctcagccgt ctcgatccac cggaagctga agtccagatc 3660

gatcgtctca tcacaggacg actgcagagc ctgcagacct acgtgaccca gcagctcatc 3720

cgcgctgccg aaattcgagc cagcgccaat ctcgcagcta caaaaatgag cgagtgcgtc 3780

ctgggacagt ccaagagagt tgatttctgc gggaagggct atcatctcat gtctttccca 3840

cagtctgcac cacacggcgt ggttttcctg cacgtcacct acgtcccagc ccaggagaag 3900

aactttacca ccgctccagc catttgtcat gacggcaaag cccattttcc gcgcgaagga 3960

gttttcgtca gcaatgggac tcactggttt gtcactcagc gcaatttcta tgaaccacag 4020

attattacaa ccgataatac cttcgtcagt ggtaattgtg acgtagtgat cggcatcgtt 4080

aacaatacag tctatgatcc gctgcagcct gagctcgaca gcttcaagga ggagctggac 4140

aagtacttca agaaccacac cagccctgac gtggatctcg gcgacatttc tggcattaat 4200

gcctctgtcg tcaatatcca gaaggaaatc gaccgactga atgaagtcgc aaagaatctg 4260

aacgagagtc tgattgatct gcaggagctg ggaaaatacg aacagtacat c 4311

<210> 257

<211> 1437

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 257

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr

245 250 255

Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser

260 265 270

Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn

275 280 285

Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys

290 295 300

Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala

305 310 315 320

Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr

325 330 335

Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn

340 345 350

Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu

355 360 365

Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe

370 375 380

Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln

385 390 395 400

Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu

405 410 415

Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser

420 425 430

Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser

435 440 445

Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg

450 455 460

Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp

465 470 475 480

Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr

485 490 495

Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile

500 505 510

Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys

515 520 525

Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn

530 535 540

Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr

545 550 555 560

Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser

565 570 575

Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr

580 585 590

Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly

595 600 605

Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala

610 615 620

Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly

625 630 635 640

Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe

645 650 655

Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val

660 665 670

Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu

675 680 685

Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser

690 695 700

Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln

705 710 715 720

Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg

725 730 735

Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys

740 745 750

Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

755 760 765

Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys

770 775 780

Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr

785 790 795 800

Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro

805 810 815

Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser

820 825 830

Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro

835 840 845

Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser

850 855 860

Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala

865 870 875 880

Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly

885 890 895

Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Ser Gly Ala Gly

900 905 910

Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala

915 920 925

Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn

930 935 940

Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys

945 950 955 960

Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys

965 970 975

Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg

980 985 990

Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val

995 1000 1005

Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp

1010 1015 1020

Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys

1025 1030 1035

Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val

1040 1045 1050

Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu

1055 1060 1065

Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn

1070 1075 1080

Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala

1085 1090 1095

Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp

1100 1105 1110

Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln

1115 1120 1125

Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu

1130 1135 1140

Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile

1145 1150 1155

Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly

1160 1165 1170

Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr

1175 1180 1185

Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val

1190 1195 1200

Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val

1205 1210 1215

Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr

1220 1225 1230

Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser

1235 1240 1245

Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln

1250 1255 1260

Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser

1265 1270 1275

Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr

1280 1285 1290

Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile

1295 1300 1305

Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val

1310 1315 1320

Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu

1325 1330 1335

Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys

1340 1345 1350

Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu

1355 1360 1365

Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe

1370 1375 1380

Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly

1385 1390 1395

Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu

1400 1405 1410

Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln

1415 1420 1425

Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile

1430 1435

<210> 258

<211> 2133

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 258

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgatga cttatcgcag actgatctcc atgatggggt tcaagatgaa ctaccaggtc 780

aatggctatc ccaacatgtt cggtgggggt ggttctggcg ggggtggaag ccacgtgatc 840

tctacctccc acaagctggt cctgtccgtg aacccctacg tggcctccat caaaaacttt 900

aagtccgtgc tctattatca gaataacgtg ttcatgggtg gagggggctc tggaggtggc 960

gggtcatact ttattaaggg cctgaataac ctcaacaggg ggatggtgct gtatctcaac 1020

accctgactc tcgccgtgcc ttacaatatg cgcgtgggtg gtggtggctc tggcggtggc 1080

ggttctatgc tgtctgatac actgaagaat ctgtccgacc gagtggtgtt cgtcctgtgg 1140

gcacacggtt tcgagctgtc agggggtgga gggtctggcg gaggcgggca tttcgccatc 1200

ggtctcgccc tgtattaccc ttccgcacgg atcgtctata ctgcctgttc ccatgcagca 1260

gtcgggggtg gagggtccgg cggaggtggc tccaggtctt ttattgagga cctcctgttc 1320

aacaaggtga ccctggctct gatgatcgag cggtttgtct ccctggctat tgatgcatac 1380

ccaggtggcg gagggtcagg tggaggcggg tcccgggcta tgcccaacat gctgagaatc 1440

atggcatctc tggtgctcat ggtgtacatg cctgcaagct gggtcatgcg aattatgaca 1500

tgggggggag gcggtagcgg tggcggaggc tcaagagtct ggacactcat gaacgtgctg 1560

actctcgtgt acaaagtgtt tgcttacgcc aatcgcaaca ggtttctgta cattatcaag 1620

ctctccggtg gcggaggttc cgggggaggg ggcgcccagt tcgctccatc cgcctcagca 1680

ttcttcggta tgagtcggat cgagattgtc gataccgtgt ctgcactggt ctatgacaat 1740

aagctgagcg gaggtggtgg gtccggcggt ggggggttcc tgaacaggtt cacaaccact 1800

ctcaacgact ttaatctggt cgccatgtca agcgtcgaac tcaagcattt cttctttgcc 1860

caggatggca acgcagctat ctccggtgga ggaggtagtg gcggcggtgg atcttccggc 1920

gatgctacca ccgcctacgc taattccgtg tttaacattt gccaggctgt gactgctaac 1980

gtgaatgcac tgctgtctgg tggcgggggc agcgggggcg ggggtactgc caaccctaag 2040

actcccaagt acaaattcgt ccgcatccag cctggccaga ctttcttcgt gaacgagttt 2100

tacgcttatc tgcggaagca ctttagcatg atg 2133

<210> 259

<211> 711

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 259

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met

245 250 255

Asn Tyr Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu

275 280 285

Ser Val Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu

290 295 300

Tyr Tyr Gln Asn Asn Val Phe Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

305 310 315 320

Gly Ser Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val

325 330 335

Leu Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val

340 345 350

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Leu Ser Asp Thr Leu

355 360 365

Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val Leu Trp Ala His Gly Phe

370 375 380

Glu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Phe Ala Ile

385 390 395 400

Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val Tyr Thr Ala Cys

405 410 415

Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg

420 425 430

Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Leu Met

435 440 445

Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro Gly Gly Gly

450 455 460

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile

465 470 475 480

Met Ala Ser Leu Val Leu Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met

485 490 495

Arg Ile Met Thr Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg

500 505 510

Val Trp Thr Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val Phe Ala

515 520 525

Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ser Gly Gly

530 535 540

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala

545 550 555 560

Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu

565 570 575

Val Tyr Asp Asn Lys Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

580 585 590

Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala

595 600 605

Met Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn

610 615 620

Ala Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly

625 630 635 640

Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile Cys Gln Ala

645 650 655

Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

660 665 670

Gly Gly Gly Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg

675 680 685

Ile Gln Pro Gly Gln Thr Phe Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu

690 695 700

Arg Lys His Phe Ser Met Met

705 710

<210> 260

<211> 1911

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 260

atgaactttg gtctgcggct gattttcctc gtcctgactc tcaagggcgt ccagtgccag 60

gtccagctca ctcagagccc cgcctctctg gcagtgagcc tggggcagag agctactatt 120

agctgcaggg ctagtaaaag cgtgtcaacc agcggttatt catacatgca ttggtatcag 180

cagaaacccg gtcagccacc taagctcctc atctacctca cttccaacct ggaatctggt 240

gtgccagcac gcttttcagg ctccggaagt ggcacagact tcaccctgaa tatccaccca 300

gtggaagaag aggacgccgc tacatactat tgtcagcaca gccgggaact gccatggact 360

tttggtgggg gcactaagct ggagattaag agagggggtg gaggttctgg cggagggggt 420

tcaggaggag gcgggtccca ggtccagctc cagcagtctg gtccagacct cgtgaaacct 480

ggtgcttcag tcaccatcag ttgcaaagct agtggctatg ctttctcaag tagctggatg 540

agctggctca aacagcgtcc cggcaaagga ctggagtgga ttgggtggat cttcccaaga 600

gacggtgaca ccaactataa cggtaaattc aaggggaaag ccactctgac cgccgacaag 660

tcaagcagta cagcttatat gcagctcagt agcctcacta gtgaggacag cgccgtgtat 720

ttttgcgcaa ggaggggcga ctatcactat gggatggact attggggaca gggcacctct 780

gtcaccgtga gttctgagct gaaaaccccc ctcggtgaca ctactcacac cgaacccaaa 840

tcctgtgaca cccctccccc ttgccctcgc tgtcctggtg gtggcagttc agggggtggg 900

agcgggggcc agcctagaga gccacaggtc tatacactcc ctccctctag agaagagatg 960

accaaaaatc aggtgtcact gacatgcctg gtcaagggtt tctacccaag cgacattgca 1020

gtggaatggg agtcaagtgg ccagccagag aacaattata acactacacc tccaatgctc 1080

gacagcgatg gtagtttctt tctctattcc aagctgacag tcgacaaatc tagatggcag 1140

cagggcaata tcttcagctg ttcagtgatg catgaggccc tgcacaaccg gttcactcag 1200

aagagcctgt cactctcccc cgggaagggc ctcggaggtc tgagggtcca gcctactgaa 1260

tccatcgtcc ggttcccaaa tattaccaac ctctgccctt tcggagaggt cttcaatgcc 1320

acacgctttg ccagtgtcta tgcctggaat cgcaagagga ttagtaactg cgtggcagac 1380

tatagtgtgc tgtacaactc agcttctttc tcaacattca aatgctatgg agtgtcacca 1440

accaaactca acgatctgtg cttcactaat gtctatgctg actcctttgt cattaggggg 1500

gatgaggtcc gccagattgc ccctggtcag accgggaaga ttgccgacta taactataag 1560

ctcccagatg acttcactgg ctgcgtgatc gcctggaata gcaacaacct cgattccaag 1620

gtgggcggca attacaacta cctctataga ctgtttcgaa agagtaatct caaaccattt 1680

gagcgggaca tcagcacaga aatctatcag gctggatcta caccttgcaa cggcgtcgaa 1740

gggttcaact gttacttccc actccagtct tacggttttc agcccactaa cggggtgggg 1800

taccagccct atcgggtggt cgtcctgagt ttcgaactcc tgcacgcccc cgcaacagtc 1860

tgcgggccca aaaagtccac taacctggtg aagaacaagt gcgtgaactt c 1911

<210> 261

<211> 637

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 261

Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val

20 25 30

Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val

35 40 45

Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

50 55 60

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly

65 70 75 80

Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

85 90 95

Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

100 105 110

His Ser Arg Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu

115 120 125

Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro

145 150 155 160

Gly Ala Ser Val Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser

165 170 175

Ser Ser Trp Met Ser Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu

180 185 190

Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Arg Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly

195 200 205

Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr

210 215 220

Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr

225 230 235 240

Phe Cys Ala Arg Arg Gly Asp Tyr His Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly

245 250 255

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly

260 265 270

Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys

275 280 285

Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln

290 295 300

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

305 310 315 320

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

325 330 335

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn

340 345 350

Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

355 360 365

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile

370 375 380

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln

385 390 395 400

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val

405 410 415

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

420 425 430

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

435 440 445

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

450 455 460

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

465 470 475 480

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

485 490 495

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

500 505 510

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

515 520 525

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

530 535 540

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

545 550 555 560

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

565 570 575

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

580 585 590

Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

595 600 605

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

610 615 620

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

625 630 635

<210> 262

<211> 4827

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 262

atgaatttcg gcctgaggct gatttttctc gtgctgactc tgaaaggagt gcagtgtcag 60

gtccagctga ctcagtctcc agcctcactg gccgtgtcac tgggacagcg cgccactatc 120

tcatgcaggg cctctaaaag cgtgtcaact agcggatatt cctacatgca ttggtaccag 180

cagaaacccg gccagccacc taaactgctc atctatctca catccaacct ggaatccgga 240

gtgccagcca ggttcagtgg aagcggatcc ggtaccgact tcaccctgaa tatccaccca 300

gtcgaagagg aagatgcagc tacatattac tgccagcatt cacgggaact cccatggacc 360

tttggaggcg ggacaaaact ggaaatcaaa cggggcgggg gcggatctgg aggcggggga 420

agcgggggcg gaggtagtca ggtccagctc cagcagtcag gccctgacct cgtcaagccc 480

ggcgccagtg tcacaattag ttgcaaggct tccgggtacg cttttagctc ctcatggatg 540

tcctggctca agcagcgccc tggcaaaggc ctcgaatgga tcggctggat cttcccaagg 600

gacggcgata caaactataa tggcaagttt aaaggcaagg ccactctcac cgccgacaaa 660

tctagctcta ccgcatatat gcagctctct tccctgacct cagaagactc cgctgtctat 720

ttctgcgccc gaaggggaga ctaccactac gggatggatt actggggaca gggcaccagc 780

gtgacagtct ctagcgaact caagactcca ctgggcgata ccacccatac agagcctaag 840

agttgtgata ccccaccacc ctgcccacgg tgccctgggg gtggaagctc cgggggcggt 900

tccggtggac agcctcgtga accccaggtg tacaccctgc caccttcacg agaagagatg 960

acaaagaatc aggtctcact gacctgtctc gtcaaggggt tctacccttc agacattgca 1020

gtggagtggg agtcaagcgg acagcctgag aataactaca acaccacccc tccaatgctg 1080

gactctgatg gaagcttctt cctgtatagc aagctgactg tcgataaatc acgctggcag 1140

cagggcaata tcttcagttg ctcagtgatg cacgaagctc tgcacaatcg tttcactcag 1200

aaatctctct ctctgtcccc tggcaagggc ctcggtggcc tggtcaacct cactacaagg 1260

acccagctcc ctccagccta cactaactca ttcactcggg gcgtctacta cccagataaa 1320

gtcttcagaa gcagcgttct ccattctacc caggacctct tcctgccttt cttttcaaat 1380

gtcacttggt ttcacgcaat ccacgtctcc gggaccaacg gcacaaaacg gttcgataat 1440

ccagttctcc ctttcaatga tggggtctat ttcgcttcta ccgaaaagtc taacatcatt 1500

cggggttgga tctttgggac tacactggat tccaaaactc agtctctcct cattgtcaat 1560

aatgcaacta atgttgttat taaggtctgt gagtttcagt tctgcaatga cccattcctg 1620

ggggtctatt accacaagaa taacaagtcc tggatggagt ccgaatttcg agtctattcc 1680

agcgccaata actgtacatt cgaatacgtt agtcagcctt tcctgatgga tctggagggt 1740

aaacagggca acttcaagaa cctgcgcgag tttgttttta agaatattga tgggtatttc 1800

aagatatact ccaagcatac acctatcaac ctggttagag acctgccaca gggtttttca 1860

gcactggaac ctctggtcga cctccctatt ggaatcaaca tcacacgatt ccagaccctc 1920

ctcgctctcc accgttcata tctgaccccc ggcgacagta gctctggctg gaccgcagga 1980

gcagctgcat actatgtcgg gtacctgcag cctaggacat tcctgctgaa gtacaacgaa 2040

aatggaacaa tcacagatgc tgtggattgt gcactcgatc cactgtcaga gaccaagtgt 2100

actctcaaaa gcttcaccgt cgaaaagggg atctaccaga cttcaaattt tcgggtgcag 2160

ccaactgagt ctatcgtccg atttcctaac atcactaatc tctgtccatt tggcgaggtg 2220

tttaacgcta cccgctttgc aagtgtttac gcctggaaca ggaagcggat ctccaattgc 2280

gtggctgatt attcagtcct gtacaacagc gccagttttt ctacttttaa atgctatgga 2340

gtgagtccca ccaagctgaa tgacctctgc ttcactaatg tttatgcaga ttcatttgtg 2400

atccgagggg atgaagtgag acagatcgcc cctggacaga ccggaaaaat tgccgactat 2460

aactacaaac tcccagacga tttcacaggt tgcgttatcg catggaactc aaacaatctg 2520

gactctaaag tcggcggaaa ctataactac ctctacaggc tcttcagaaa gtctaacctg 2580

aaaccttttg agagggatat cagcacagag atatatcagg ctggttccac accctgtaac 2640

ggcgttgagg gttttaattg ttacttccct ctccagtctt acggtttcca gcctacaaat 2700

ggagtgggtt atcagcccta ccgcgtcgtg gtgctcagct ttgaactgct ccatgctcct 2760

gcaactgttt gtggtcccaa aaagtccacc aatctggtta agaacaagtg tgtgaacttt 2820

aactttaatg ggctgaccgg aacaggcgtc ctcacagaaa gcaacaaaaa attcctccct 2880

ttccagcagt tcggtaggga tatcgccgat acaaccgacg cagtgaggga tcctcagaca 2940

ctggaaatcc tggacatcac accatgctcc ttcggaggcg tttccgttat cacaccagga 3000

actaatacct ccaaccaggt ggccgtcctc taccaggacg tgaactgtac agaagtgccc 3060

gtcgctatcc atgctgacca gctgaccccc acatggcggg tctactcaac tggttctaac 3120

gtgttccaga caagggctgg ctgtctcatt ggtgccgagc acgtgaacaa ctcttatgaa 3180

tgcgacatcc ctatcggggc cggaatttgc gcttcatacc agacccagac taatagtccc 3240

tccggagccg gctctgtcgc atcccagtca atcattgcct atactatgag tctgggtgcc 3300

gagaacagcg tggcatactc taacaattca atcgctatcc ctacaaattt cactatttct 3360

gtgacaacag aaatcctgcc agtttccatg acaaaaacct cagttgactg cacaatgtac 3420

atttgtggag actccaccga gtgcagtaat ctcctgctgc agtacggttc cttttgcact 3480

cagctcaatc gggccctcac cggtatcgct gtcgaacagg ataaaaacac tcaggaagtt 3540

tttgcacagg tgaaacagat atataagaca cctcccatca aggactttgg tggcttcaac 3600

ttttcccaga tcctgcctga tccaagtaaa ccatctaaac ggagctttat tgaagacctc 3660

ctgttcaaca aagtgacact ggccgatgcc ggcttcatta agcagtatgg agattgcctc 3720

ggggacatcg cagcccggga cctgatctgt gctcagaagt ttaacggtct gactgttctc 3780

ccccctctgc tgactgatga aatgattgca cagtatacaa gcgccctcct cgcaggcacc 3840

atcacctcag ggtggacctt tggtgctgga gcagccctgc agatcccttt cgccatgcag 3900

atggcctaca ggttcaatgg aatcggggtg acccagaatg tgctctacga aaatcagaag 3960

ctcattgcca atcagtttaa ttccgctatt ggaaaaatcc aggactccct gtcatccaca 4020

gctagtgctc tcggaaaact gcaggacgtg gtgaaccaga acgctcaggc actgaacacc 4080

ctggtcaagc agctctccag taactttgga gccatctctt cagtcctgaa cgacattctg 4140

tcccgtctcg atccccccga ggctgaagtg cagattgatc ggctgattac agggcggctg 4200

cagtccctgc agacatacgt gacccagcag ctgatccgcg ccgcagagat tcgggcaagc 4260

gccaatctcg ccgctaccaa gatgtctgag tgcgttctgg ggcagagtaa acgggtggac 4320

ttctgtggaa aaggatacca tctcatgtct tttcctcaga gtgcccccca cggcgtggtc 4380

ttcctgcatg tcacatacgt ccctgctcag gaaaagaact ttaccacagc accagctatc 4440

tgtcatgatg gcaaagccca ttttccacga gagggtgttt tcgtttctaa tgggacccac 4500

tggtttgtga ctcagagaaa cttttacgaa ccacagatta tcaccaccga caatactttc 4560

gtcagcggaa actgtgatgt ggttatcgga atcgtcaaca ataccgtgta cgatcctctg 4620

cagccagagc tggacagctt caaggaagaa ctggataagt actttaagaa ccatacttca 4680

cccgatgtgg acctcggaga tatctcagga attaatgcat ccgtcgtcaa catccagaag 4740

gagatcgatc ggctgaatga agttgctaaa aatctgaacg aatcactcat tgacctccag 4800

gaactcggca aatacgaaca gtacatt 4827

<210> 263

<211> 1609

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 263

Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val

20 25 30

Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val

35 40 45

Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

50 55 60

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly

65 70 75 80

Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

85 90 95

Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

100 105 110

His Ser Arg Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu

115 120 125

Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro

145 150 155 160

Gly Ala Ser Val Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser

165 170 175

Ser Ser Trp Met Ser Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu

180 185 190

Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Arg Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly

195 200 205

Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr

210 215 220

Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr

225 230 235 240

Phe Cys Ala Arg Arg Gly Asp Tyr His Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly

245 250 255

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly

260 265 270

Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys

275 280 285

Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gln

290 295 300

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

305 310 315 320

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

325 330 335

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn

340 345 350

Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

355 360 365

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile

370 375 380

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln

385 390 395 400

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Val Asn

405 410 415

Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe Thr

420 425 430

Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu His

435 440 445

Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp Phe

450 455 460

His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn

465 470 475 480

Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu Lys

485 490 495

Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys

500 505 510

Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys

515 520 525

Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr Tyr

530 535 540

His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser

545 550 555 560

Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met

565 570 575

Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val

580 585 590

Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro

595 600 605

Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro

610 615 620

Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu

625 630 635 640

Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly

645 650 655

Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg

660 665 670

Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val

675 680 685

Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser

690 695 700

Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln

705 710 715 720

Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro

725 730 735

Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp

740 745 750

Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr

755 760 765

Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr

770 775 780

Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val

785 790 795 800

Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys

805 810 815

Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val

820 825 830

Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr

835 840 845

Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu

850 855 860

Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn

865 870 875 880

Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe

885 890 895

Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu

900 905 910

Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys

915 920 925

Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly

930 935 940

Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro

945 950 955 960

Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg

965 970 975

Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly

980 985 990

Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala

995 1000 1005

Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile

1010 1015 1020

His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly

1025 1030 1035

Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu

1040 1045 1050

His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly

1055 1060 1065

Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Ser Gly Ala

1070 1075 1080

Gly Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu

1085 1090 1095

Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile

1100 1105 1110

Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val

1115 1120 1125

Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly

1130 1135 1140

Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe

1145 1150 1155

Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln

1160 1165 1170

Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr

1175 1180 1185

Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln

1190 1195 1200

Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu

1205 1210 1215

Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile

1220 1225 1230

Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu

1235 1240 1245

Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu

1250 1255 1260

Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala

1265 1270 1275

Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu

1280 1285 1290

Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile

1295 1300 1305

Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala

1310 1315 1320

Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser

1325 1330 1335

Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln

1340 1345 1350

Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn

1355 1360 1365

Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu

1370 1375 1380

Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly

1385 1390 1395

Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg

1400 1405 1410

Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met

1415 1420 1425

Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly

1430 1435 1440

Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly

1445 1450 1455

Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn

1460 1465 1470

Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe

1475 1480 1485

Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val

1490 1495 1500

Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn

1505 1510 1515

Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn

1520 1525 1530

Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys

1535 1540 1545

Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val

1550 1555 1560

Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile

1565 1570 1575

Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn

1580 1585 1590

Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr

1595 1600 1605

Ile

<210> 264

<211> 1500

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 264

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact ttgccatcgg actggccctc tactatccct ctgccagaat cgtgtacact 780

gcctgtagcc atgccgctgt gggtggcggg ggatcaggtg gcggagggtc ccgagtccag 840

cccacagaat caatcgtgcg gtttccaaac atcaccaatc tctgcccctt cggagaagtg 900

tttaatgcca cacggtttgc ctcagtgtat gcctggaacc ggaagagaat ctccaactgc 960

gtggcagact attctgtgct gtacaacagc gcctccttct ctactttcaa gtgctacggc 1020

gtgtctccta ctaagctgaa cgatctctgc ttcacaaacg tgtatgccga ttcctttgtg 1080

atcagaggag acgaagtgcg acagattgct cctggacaga ccgggaagat tgccgactac 1140

aactataagc tgccagacga tttcactggc tgcgttattg cctggaattc aaacaacctc 1200

gattccaaag tgggcgggaa ttataactac ctctatagac tgttccgtaa gtctaacctg 1260

aagccattcg agcgtgatat tagcaccgaa atctaccagg caggttcaac tccttgtaac 1320

ggagtggagg gattcaactg ctacttccca ctgcagtcct atgggttcca gcctacaaac 1380

ggagtggggt accagcctta tcgggtcgtt gtgctgtcct ttgagctgct ccacgctcct 1440

gcaactgttt gcggacctaa gaaatccacc aacctggtga agaacaagtg cgtgaatttc 1500

<210> 265

<211> 500

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 265

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

275 280 285

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

290 295 300

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

305 310 315 320

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

325 330 335

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

340 345 350

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

355 360 365

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

370 375 380

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

385 390 395 400

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg

405 410 415

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

420 425 430

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr

435 440 445

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr

450 455 460

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

465 470 475 480

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

485 490 495

Cys Val Asn Phe

500

<210> 266

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 266

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgttcg tgaacgagtt ctacgcctat ctgagaaagc acttctccat gatggggggc 780

ggaggtagtg gcggaggtgg ctcccgagtc cagcccacag aatcaatcgt gcggtttcca 840

aacatcacca atctctgccc cttcggagaa gtgtttaatg ccacacggtt tgcctcagtg 900

tatgcctgga accggaagag aatctccaac tgcgtggcag actattctgt gctgtacaac 960

agcgcctcct tctctacttt caagtgctac ggcgtgtctc ctactaagct gaacgatctc 1020

tgcttcacaa acgtgtatgc cgattccttt gtgatcagag gagacgaagt gcgacagatt 1080

gctcctggac agaccgggaa gattgccgac tacaactata agctgccaga cgatttcact 1140

ggctgcgtta ttgcctggaa ttcaaacaac ctcgattcca aagtgggcgg gaattataac 1200

tacctctata gactgttccg taagtctaac ctgaagccat tcgagcgtga tattagcacc 1260

gaaatctacc aggcaggttc aactccttgt aacggagtgg agggattcaa ctgctacttc 1320

ccactgcagt cctatgggtt ccagcctaca aacggagtgg ggtaccagcc ttatcgggtc 1380

gttgtgctgt cctttgagct gctccacgct cctgcaactg tttgcggacc taagaaatcc 1440

accaacctgg tgaagaacaa gtgcgtgaat ttc 1473

<210> 267

<211> 491

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 267

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser

245 250 255

Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro

260 265 270

Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe

275 280 285

Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn

290 295 300

Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn

305 310 315 320

Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys

325 330 335

Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile

340 345 350

Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile

355 360 365

Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile

370 375 380

Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn

385 390 395 400

Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg

405 410 415

Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly

420 425 430

Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln

435 440 445

Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser

450 455 460

Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser

465 470 475 480

Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

485 490

<210> 268

<211> 1578

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 268

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact tcgcaatcgg gctcgcactg tactatccta gtgccaggat cgtgtatacc 780

gcttgtagtc acgcagctgt gggcggcgga ggttctggcg gtgggggatc tttcgtgaac 840

gagttctatg cttacctgcg caaacacttc tccatgatgg gcggtggagg gtctggcggg 900

ggaggctcac gggtccagcc tacagagtct attgtgcggt ttcccaatat caccaatctg 960

tgcccatttg gcgaggtgtt taacgcaacc aggttcgcct ctgtctatgc atggaatcgg 1020

aagcggatca gtaactgcgt cgctgattac tctgtcctgt ataacagcgc ctctttcagc 1080

acctttaagt gctacggcgt ctctcccacc aagctgaacg acctgtgctt cactaacgtg 1140

tacgccgata gctttgtgat ccggggcgac gaggtccgcc agattgctcc cggccagacc 1200

ggaaagatcg ctgactacaa ctacaaactg cctgacgatt tcaccggttg cgtgatcgct 1260

tggaatagta acaatctcga cagcaaagtc ggcgggaact ataactacct ctaccggctc 1320

tttagaaaga gcaacctgaa gccttttgaa cgggatatta gcaccgaaat ctaccaggca 1380

ggcagcaccc cttgcaatgg cgtcgagggc ttcaactgct atttcccact ccagtcttat 1440

ggcttccagc ctaccaatgg cgtgggatat cagccatatc gcgtggtggt cctctccttt 1500

gagctcctgc atgctccagc caccgtgtgc ggtccaaaaa agagcactaa cctcgtcaag 1560

aacaagtgcg tcaacttt 1578

<210> 269

<211> 526

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 269

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg

290 295 300

Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu

305 310 315 320

Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr

325 330 335

Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val

340 345 350

Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser

355 360 365

Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser

370 375 380

Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr

385 390 395 400

Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly

405 410 415

Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly

420 425 430

Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro

435 440 445

Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro

450 455 460

Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr

465 470 475 480

Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val

485 490 495

Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro

500 505 510

Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

515 520 525

<210> 270

<211> 1653

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 270

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact tcgccattgg cctcgccctg tattaccctt ctgcccggat cgtgtataca 780

gcatgctctc acgctgcagt ggggggcggt ggctccggcg gtggcggaag ctttgtgaac 840

gagttctatg cctacctgag aaagcacttc tctatgatgg gtggcggagg ctccggaggg 900

ggtggctctc tggtgaagcc ttctttctac gtctactcca gagtgaagaa tctcggaggt 960

ggcggttctg gtggcggagg ttctagggtc cagccaaccg aatccatcgt gcgattcccc 1020

aatatcacaa acctgtgccc ttttggggag gtgttcaatg ctaccagatt tgcctcagtg 1080

tacgcatgga acagaaagag gattagtaac tgcgtggccg actatagcgt gctgtataac 1140

agcgccagct tctctacctt caagtgctac ggcgtgtctc ctaccaagct caacgatctc 1200

tgcttcacca acgtgtatgc cgattccttc gtcattaggg gcgatgaggt gcgacagatc 1260

gcccctggac agaccggaaa gatcgccgat tataactaca aactgcctga tgacttcacc 1320

ggttgcgtga tcgcctggaa ctccaacaac ctggactcca aggtcggtgg caactataat 1380

tacctgtaca ggctgttcag gaagtccaat ctgaagcctt ttgaacgaga tatcagcacc 1440

gaaatctacc aggccggatc taccccatgc aacggtgtcg aaggctttaa ctgttacttt 1500

cctctccaga gttatggctt ccagccaacc aatggggtgg gctatcagcc ttatcgagtg 1560

gtcgtgctgt cctttgaact cctgcatgcc ccagctactg tctgtggccc caagaaatcc 1620

accaatctcg tgaaaaacaa gtgcgtcaat ttc 1653

<210> 271

<211> 551

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 271

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

290 295 300

Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Gly Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile

325 330 335

Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe

340 345 350

Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile

355 360 365

Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe

370 375 380

Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu

385 390 395 400

Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu

405 410 415

Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn

420 425 430

Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser

435 440 445

Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg

450 455 460

Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr

465 470 475 480

Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe

485 490 495

Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly

500 505 510

Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu

515 520 525

His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val

530 535 540

Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

545 550

<210> 272

<211> 1485

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 272

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact ttgccatcgg actggccctg tactatcctt ctgccagaat cgtgtacacc 780

gcctgttctc atgccgctgt gggtctgggc ggactgcgag tccagcccac agaatcaatc 840

gtgcggtttc caaacatcac caatctctgc cccttcggag aagtgtttaa tgccacacgg 900

tttgcctcag tgtatgcctg gaaccggaag agaatctcca actgcgtggc agactattct 960

gtgctgtaca acagcgcctc cttctctact ttcaagtgct acggcgtgtc tcctactaag 1020

ctgaacgatc tctgcttcac aaacgtgtat gccgattcct ttgtgatcag aggagacgaa 1080

gtgcgacaga ttgctcctgg acagaccggg aagattgccg actacaacta taagctgcca 1140

gacgatttca ctggctgcgt tattgcctgg aattcaaaca acctcgattc caaagtgggc 1200

gggaattata actacctcta tagactgttc cgtaagtcta acctgaagcc attcgagcgt 1260

gatattagca ccgaaatcta ccaggcaggt tcaactcctt gtaacggagt ggagggattc 1320

aactgctact tcccactgca gtcctatggg ttccagccta caaacggagt ggggtaccag 1380

ccttatcggg tcgttgtgct gtcctttgag ctgctccacg ctcctgcaac tgtttgcgga 1440

cctaagaaat ccaccaacct ggtgaagaac aagtgcgtga atttc 1485

<210> 273

<211> 495

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 273

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Leu Gly Gly Leu

260 265 270

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

275 280 285

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

290 295 300

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

305 310 315 320

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

325 330 335

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

340 345 350

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

355 360 365

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

370 375 380

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

385 390 395 400

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

405 410 415

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

435 440 445

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

450 455 460

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

465 470 475 480

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

485 490 495

<210> 274

<211> 1500

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 274

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact tcgccattgg cctggccctg tactatccct ccgccagaat cgtgtacacc 780

gcttgtagtc acgccgcagt ggggctcgga ggcctgggtc tcggcggact gcgagtccag 840

cccacagaat caatcgtgcg gtttccaaac atcaccaatc tctgcccctt cggagaagtg 900

tttaatgcca cacggtttgc ctcagtgtat gcctggaacc ggaagagaat ctccaactgc 960

gtggcagact attctgtgct gtacaacagc gcctccttct ctactttcaa gtgctacggc 1020

gtgtctccta ctaagctgaa cgatctctgc ttcacaaacg tgtatgccga ttcctttgtg 1080

atcagaggag acgaagtgcg acagattgct cctggacaga ccgggaagat tgccgactac 1140

aactataagc tgccagacga tttcactggc tgcgttattg cctggaattc aaacaacctc 1200

gattccaaag tgggcgggaa ttataactac ctctatagac tgttccgtaa gtctaacctg 1260

aagccattcg agcgtgatat tagcaccgaa atctaccagg caggttcaac tccttgtaac 1320

ggagtggagg gattcaactg ctacttccca ctgcagtcct atgggttcca gcctacaaac 1380

ggagtggggt accagcctta tcgggtcgtt gtgctgtcct ttgagctgct ccacgctcct 1440

gcaactgttt gcggacctaa gaaatccacc aacctggtga agaacaagtg cgtgaatttc 1500

<210> 275

<211> 500

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 275

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Leu Gly Gly Leu

260 265 270

Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

275 280 285

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

290 295 300

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

305 310 315 320

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

325 330 335

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

340 345 350

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

355 360 365

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

370 375 380

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

385 390 395 400

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg

405 410 415

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

420 425 430

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr

435 440 445

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr

450 455 460

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

465 470 475 480

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

485 490 495

Cys Val Asn Phe

500

<210> 276

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 276

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgttcg tgaacgagtt ctacgcctat ctgagaaagc acttcagcat gatgggactg 780

ggcggtctgc gagtccagcc cacagaatca atcgtgcggt ttccaaacat caccaatctc 840

tgccccttcg gagaagtgtt taatgccaca cggtttgcct cagtgtatgc ctggaaccgg 900

aagagaatct ccaactgcgt ggcagactat tctgtgctgt acaacagcgc ctccttctct 960

actttcaagt gctacggcgt gtctcctact aagctgaacg atctctgctt cacaaacgtg 1020

tatgccgatt cctttgtgat cagaggagac gaagtgcgac agattgctcc tggacagacc 1080

gggaagattg ccgactacaa ctataagctg ccagacgatt tcactggctg cgttattgcc 1140

tggaattcaa acaacctcga ttccaaagtg ggcgggaatt ataactacct ctatagactg 1200

ttccgtaagt ctaacctgaa gccattcgag cgtgatatta gcaccgaaat ctaccaggca 1260

ggttcaactc cttgtaacgg agtggaggga ttcaactgct acttcccact gcagtcctat 1320

gggttccagc ctacaaacgg agtggggtac cagccttatc gggtcgttgt gctgtccttt 1380

gagctgctcc acgctcctgc aactgtttgc ggacctaaga aatccaccaa cctggtgaag 1440

aacaagtgcg tgaatttc 1458

<210> 277

<211> 486

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 277

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser

245 250 255

Met Met Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val

260 265 270

Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn

275 280 285

Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser

290 295 300

Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser

305 310 315 320

Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys

325 330 335

Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val

340 345 350

Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr

355 360 365

Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn

370 375 380

Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu

385 390 395 400

Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu

405 410 415

Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn

420 425 430

Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val

435 440 445

Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His

450 455 460

Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys

465 470 475 480

Asn Lys Cys Val Asn Phe

485

<210> 278

<211> 1563

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 278

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcatt ttgccattgg actggcactc tattacccaa gtgccaggat cgtctacact 780

gcctgcagtc acgcagccgt cgggggaggc ggttctggag ggggtggctc tttcgtgaac 840

gagttttacg cctacctgag gaagcacttt agcatgatgg gcctcggggg tctccgcgtg 900

cagccaacag aatccattgt ccgcttcccc aatattacaa acctgtgccc attcggagaa 960

gtgtttaatg ccaccagatt cgcctccgtg tatgcttgga acagaaagcg catctctaac 1020

tgcgtcgccg actacagtgt gctgtacaac agcgcaagtt tttccacatt caagtgttat 1080

ggggtgtcac caaccaaact gaacgatctc tgcttcacaa acgtgtacgc cgactccttc 1140

gtcatccgcg gcgacgaagt gagacagatc gcacccgggc agactggaaa gatcgcagac 1200

tataactaca agctgccaga cgatttcacc gggtgcgtca ttgcctggaa cagcaataac 1260

ctcgacagca aagtgggggg caattacaac tatctgtata gactgttccg caagtccaac 1320

ctgaaaccct ttgagagaga catcagtaca gaaatctatc aggccggttc tacaccatgt 1380

aatggtgtcg aagggttcaa ctgctacttc cctctgcagt catatggctt ccagccaact 1440

aatggggtgg gataccagcc ttatagggtg gtcgtgctga gctttgagct gctgcacgca 1500

cccgccaccg tgtgcgggcc aaaaaagtcc actaacctgg tgaagaacaa gtgcgtcaat 1560

ttc 1563

<210> 279

<211> 521

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 279

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu

290 295 300

Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu

305 310 315 320

Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys

325 330 335

Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala

340 345 350

Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn

355 360 365

Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly

370 375 380

Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp

385 390 395 400

Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp

405 410 415

Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu

420 425 430

Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile

435 440 445

Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu

450 455 460

Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr

465 470 475 480

Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu

485 490 495

Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn

500 505 510

Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

515 520

<210> 280

<211> 1638

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 280

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact tcgcaatcgg actcgcactg tattacccct cagccaggat cgtgtatact 780

gcatgcagtc acgctgccgt cggcggcggg ggtagtgggg gaggcggatc ctttgtgaat 840

gagttctatg cctacctgag aaagcacttc agcatgatgg gcggtggggg aagcggcggt 900

ggaggatccc tcgtgaaacc ctccttctat gtctactcac gggtgaagaa cctgggcctc 960

ggaggtctca gagtccagcc taccgagtct atcgtgaggt ttccaaacat cactaatctg 1020

tgccctttcg gagaagtgtt taacgccacc cggtttgcct cagtgtacgc ttggaatagg 1080

aagcggatct caaattgcgt ggcagattac agcgtgctgt acaactccgc ctcattcagt 1140

acattcaagt gctatggcgt gagcccaacc aagctgaacg atctgtgctt cacaaacgtg 1200

tacgcagatt ccttcgtcat cagaggggat gaagtcagac agatcgctcc aggccagaca 1260

ggaaagatcg cagattataa ttataaactc cctgacgatt tcaccggatg cgtgatcgcc 1320

tggaacagta ataacctgga ttcaaaagtg ggcggtaact ataattacct gtacagactg 1380

ttcaggaaga gcaacctgaa gccatttgaa cgcgacattt ccaccgaaat ctaccaggca 1440

ggaagcacac cctgtaatgg cgtggagggc tttaactgct atttccccct gcagtcctat 1500

ggttttcagc ccacaaatgg ggtggggtac cagccctacc gggtcgtggt gctgagcttc 1560

gaactcctgc acgcaccagc cactgtctgt ggacccaaga aatccactaa cctcgtgaag 1620

aacaagtgcg tgaacttc 1638

<210> 281

<211> 546

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 281

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

290 295 300

Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Gly Leu

305 310 315 320

Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn

325 330 335

Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe

340 345 350

Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala

355 360 365

Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys

370 375 380

Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val

385 390 395 400

Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala

405 410 415

Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp

420 425 430

Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser

435 440 445

Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser

450 455 460

Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala

465 470 475 480

Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro

485 490 495

Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro

500 505 510

Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

515 520 525

Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val

530 535 540

Asn Phe

545

<210> 282

<211> 1518

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 282

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact tcgctatcgg actggccctc tactatcctt ccgctcggat tgtctacact 780

gcctgcagcc atgctgcagt gacccagaaa tcactgagcc tcagccctgg caaaggtctg 840

ggaggcctca gagtccagcc tactgagagc atcgtgcgct tcccaaacat cacaaacctg 900

tgcccttttg gagaagtctt caatgccact cggtttgctt cagtctatgc ttggaatagg 960

aagcggatta gcaattgcgt ggccgactac tcagtgctgt acaatagcgc aagtttcagc 1020

accttcaagt gctatggagt ctccccaacc aaactcaatg acctgtgctt caccaacgtg 1080

tacgctgata gctttgtgat cagaggtgac gaagtgcgcc agattgcccc tggtcagacc 1140

ggaaagattg ccgactacaa ttacaaactg ccagacgatt tcacaggatg cgtgatcgct 1200

tggaatagca acaacctgga ctctaaagtg gggggcaact acaattacct gtaccggctc 1260

tttcgcaagt ctaacctgaa gccttttgag agagacatta gcaccgaaat ctaccaggct 1320

ggaagcacac catgcaacgg agtggagggc ttcaattgct acttccctct ccagagctat 1380

ggttttcagc ccactaacgg tgtcggttac cagccataca gagtggtcgt gctgtcattt 1440

gagctgctcc atgcccccgc tacagtctgt ggacctaaaa agagcaccaa tctggtgaag 1500

aacaaatgcg tcaacttc 1518

<210> 283

<211> 506

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 283

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Thr Gln Lys Ser Leu

260 265 270

Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr

275 280 285

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

290 295 300

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

305 310 315 320

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

325 330 335

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

340 345 350

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

355 360 365

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala

370 375 380

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

385 390 395 400

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

405 410 415

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

420 425 430

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

435 440 445

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

450 455 460

Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

465 470 475 480

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

485 490 495

Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

500 505

<210> 284

<211> 1671

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 284

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcatt tcgccattgg tctggcactc tactacccat cagccagaat cgtgtacacc 780

gcctgctccc atgctgcagt gggtggaggg ggaagcggag gcgggggatc tttcgtcaac 840

gaattctacg cctacctgcg gaagcacttc agcatgatgg gcggcggggg cagcggaggg 900

ggtgggtcac tcgtgaagcc aagcttctac gtctactcta gagtgaagaa cctgacccag 960

aagtcactgt ccctgtcacc tggcaagggt ctcggaggcc tcagggtgca gccaaccgaa 1020

agcattgtgc gatttcccaa catcactaat ctctgtccct ttggcgaagt gttcaacgca 1080

acccggtttg catcagtgta tgcctggaat cggaagagga tctccaactg cgtggccgat 1140

tacagcgtgc tgtataattc agccagcttc tccactttca agtgctacgg ggtctctcct 1200

accaaactca acgacctctg ctttaccaat gtctacgctg acagctttgt gatccggggc 1260

gatgaagtcc ggcagattgc accaggacag accgggaaaa tcgccgatta caactataag 1320

ctgcccgacg atttcacagg ctgcgtgatc gcctggaatt ctaacaatct ggatagcaag 1380

gtgggcggaa attacaacta tctgtaccga ctgttccgga agtcaaatct gaagcccttt 1440

gaacgggata tctccaccga aatctatcag gccggaagta ctccctgcaa cggggtggaa 1500

gggttcaact gttactttcc cctccagtct tacggattcc agcctaccaa cggagtgggc 1560

taccagccct atagagtggt cgtgctgtcc tttgagctgc tgcacgcccc agctacagtg 1620

tgcggcccta agaagtcaac caacctcgtg aaaaataagt gcgtcaattt t 1671

<210> 285

<211> 557

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 285

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

290 295 300

Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Thr Gln

305 310 315 320

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val

325 330 335

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

340 345 350

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

355 360 365

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

370 375 380

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

385 390 395 400

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

405 410 415

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

420 425 430

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

435 440 445

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

450 455 460

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

465 470 475 480

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

485 490 495

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

500 505 510

Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

515 520 525

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

530 535 540

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

545 550 555

<210> 286

<211> 1509

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 286

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact ttgccatcgg cctggccctg tactatccct ctgccagaat cgtgtacact 780

gcctgctctc atgctgccgt gagcctgtct ctgagccctg gcaaaggact gggtggcctc 840

cgagtccagc ccacagaatc aatcgtgcgg tttccaaaca tcaccaatct ctgccccttc 900

ggagaagtgt ttaatgccac acggtttgcc tcagtgtatg cctggaaccg gaagagaatc 960

tccaactgcg tggcagacta ttctgtgctg tacaacagcg cctccttctc tactttcaag 1020

tgctacggcg tgtctcctac taagctgaac gatctctgct tcacaaacgt gtatgccgat 1080

tcctttgtga tcagaggaga cgaagtgcga cagattgctc ctggacagac cgggaagatt 1140

gccgactaca actataagct gccagacgat ttcactggct gcgttattgc ctggaattca 1200

aacaacctcg attccaaagt gggcgggaat tataactacc tctatagact gttccgtaag 1260

tctaacctga agccattcga gcgtgatatt agcaccgaaa tctaccaggc aggttcaact 1320

ccttgtaacg gagtggaggg attcaactgc tacttcccac tgcagtccta tgggttccag 1380

cctacaaacg gagtggggta ccagccttat cgggtcgttg tgctgtcctt tgagctgctc 1440

cacgctcctg caactgtttg cggacctaag aaatccacca acctggtgaa gaacaagtgc 1500

gtgaatttc 1509

<210> 287

<211> 503

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 287

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Ser Leu Ser Leu Ser

260 265 270

Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile

275 280 285

Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe

290 295 300

Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile

305 310 315 320

Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe

325 330 335

Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu

340 345 350

Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu

355 360 365

Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn

370 375 380

Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser

385 390 395 400

Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg

405 410 415

Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr

420 425 430

Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe

435 440 445

Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly

450 455 460

Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu

465 470 475 480

His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val

485 490 495

Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

500

<210> 288

<211> 1662

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 288

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact tcgccattgg gctggctctg tattacccct cagccagaat cgtctatacc 780

gcatgctccc atgcagctgt cgggggtggc ggtagtgggg ggggcggtag cttcgtcaat 840

gagttctacg cctacctgag gaaacatttc tccatgatgg gtggcggggg aagtggcggg 900

ggtggcagtc tggtgaagcc ctccttctac gtgtattctc gagtgaagaa tctctccctc 960

agtctgtccc ctggcaaagg tctggggggc ctcagggtgc agcccaccga gtccatcgtc 1020

aggttcccca acatcacaaa cctgtgcccc tttggggagg tcttcaacgc cactcgcttt 1080

gcttctgtct acgcttggaa caggaagcga atcagtaact gcgtcgccga ttactccgtg 1140

ctgtataatt ccgcctcatt cagcaccttc aagtgctacg gcgtgtctcc taccaagctc 1200

aacgatctct gcttcaccaa tgtctacgca gacagtttcg tgatcagagg cgatgaggtc 1260

cgccagattg ccccagggca gaccggaaaa atcgccgact ataattacaa gctgcctgat 1320

gacttcaccg ggtgcgtgat cgcatggaat tccaacaacc tcgactccaa agtgggaggg 1380

aactacaact atctgtaccg cctgttcaga aagagcaacc tgaaaccttt tgagagggat 1440

atctcaactg aaatctatca ggccgggtcc accccatgta atggggtgga agggttcaac 1500

tgctatttcc ctctgcagtc ctacgggttc cagcctacca atggagtcgg ctaccagccc 1560

tacagagtcg tggtgctgtc tttcgaactc ctgcacgccc ctgccaccgt ctgcggccca 1620

aagaaatcca ccaatctggt gaaaaataag tgcgtcaact tt 1662

<210> 289

<211> 554

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 289

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

290 295 300

Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr

325 330 335

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

340 345 350

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

355 360 365

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

370 375 380

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

385 390 395 400

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

405 410 415

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala

420 425 430

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

435 440 445

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

450 455 460

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

465 470 475 480

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

485 490 495

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

500 505 510

Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

515 520 525

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

530 535 540

Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

545 550

<210> 290

<211> 1731

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 290

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcact ttgcaatcgg actcgccctg tactacccta gcgccaggat tgtctatacc 780

gcatgcagcc acgccgctgt ggggggaggc ggtagcgggg gaggcggtag ttttgtcaac 840

gagttctacg catatctgcg gaagcacttc agcatgatgg gagggggtgg cagcggaggg 900

ggaggttctc tggtcaagcc tagcttttac gtgtacagtc gagtcaagaa cctcggtgga 960

tcagccggtg ggtcaggatc tggctctagc ggtggaagca gtggtgcatc tggaaccggt 1020

acagctggcg gtactggatc tggaagcggg accggaagcg ggagagtgca gcccacagag 1080

tcaatcgtgc ggtttcctaa catcacaaac ctctgcccat ttggggaggt gttcaacgcc 1140

accaggtttg cttccgtcta tgcctggaat aggaagcgca ttagcaattg cgtggccgac 1200

tattcagtgc tgtacaactc tgcttccttc agcacattca agtgttacgg cgtgagcccc 1260

accaagctca atgacctgtg ctttaccaac gtgtatgccg actctttcgt gatcaggggg 1320

gacgaggtcc gacagattgc ccctggccag acagggaaga ttgctgacta taactacaaa 1380

ctgcccgacg atttcactgg ctgcgtcatc gcatggaaca gcaacaatct ggacagcaaa 1440

gtgggcggga attacaatta cctgtatagg ctcttccgca aaagtaatct gaagcccttc 1500

gagagggata tcagcactga aatctatcag gccggctcaa ctccttgcaa tggagtcgaa 1560

gggttcaact gctatttccc tctgcagagc tatggttttc agcccactaa cggggtggga 1620

tatcagccat atcgggtcgt ggtgctgtca ttcgagctgc tgcatgcacc tgccacagtg 1680

tgcggaccta agaagagcac taacctggtc aagaacaagt gcgtgaattt t 1731

<210> 291

<211> 577

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 291

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

290 295 300

Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Gly Gly

305 310 315 320

Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser Gly Ala

325 330 335

Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gly

340 345 350

Ser Gly Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

355 360 365

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

370 375 380

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

385 390 395 400

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

405 410 415

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

420 425 430

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

435 440 445

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

450 455 460

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

465 470 475 480

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

485 490 495

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

500 505 510

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

515 520 525

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

530 535 540

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

545 550 555 560

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

565 570 575

Phe

<210> 292

<211> 1731

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 292

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcatt tcgctattgg cctggctctc tactacccaa gcgcaaggat tgtctacacc 780

gcctgtagcc atgcagccgt cggtgggggc gggagtgggg gcggcgggag ctttgtgaac 840

gaattctacg cctatctgag gaagcacttt agcatgatgg gcggcggggg aagcggcggg 900

gggggatccc tggtcaaacc tagcttttac gtgtactcac gggtcaagaa tctgggcggg 960

tctggagggg gctccgaagg tggagggagc gagggaggcg ggagcgaagg gggcgggtcc 1020

gagggtgggg gcagcgaggg agggggcagc ggcggcggaa gtagggtcca gcccacagag 1080

tccattgtga ggttcccaaa catcaccaat ctctgccctt tcggcgaagt cttcaacgcc 1140

actaggtttg ccagtgtcta cgcttggaat agaaagcgca ttagcaactg cgtggccgat 1200

tactccgtcc tgtacaatag cgccagcttt tccaccttca agtgctacgg agtgagccct 1260

accaagctga acgacctctg tttcacaaac gtgtacgccg atagcttcgt gattagagga 1320

gacgaggtgc ggcagattgc ccctgggcag accggcaaga tcgccgacta caattacaag 1380

ctgcccgacg actttaccgg ctgcgtcatc gcctggaata gcaacaacct cgacagtaaa 1440

gtggggggca attataacta cctctataga ctgttccgaa agagcaatct gaagccattt 1500

gagcgggata tcagcaccga aatctaccag gctggaagca ccccatgcaa cggggtggaa 1560

gggttcaact gctactttcc actgcagagc tacggcttcc agcccactaa tggagtgggc 1620

tatcagccct atagagtggt ggtcctcagc ttcgaactgc tgcatgctcc cgccaccgtg 1680

tgcgggccta agaaatccac caatctggtg aagaacaagt gcgtgaattt c 1731

<210> 293

<211> 577

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 293

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg

245 250 255

Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser

260 265 270

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys

275 280 285

His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu

290 295 300

Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Gly Gly

305 310 315 320

Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu

325 330 335

Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly

340 345 350

Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

355 360 365

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

370 375 380

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

385 390 395 400

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

405 410 415

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

420 425 430

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

435 440 445

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

450 455 460

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

465 470 475 480

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

485 490 495

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

500 505 510

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

515 520 525

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

530 535 540

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

545 550 555 560

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

565 570 575

Phe

<210> 294

<211> 1395

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 294

atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60

gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120

cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180

cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240

tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300

gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360

ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420

ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540

tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600

accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660

gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720

ggcctgcgag tccagcccac agaatcaatc gtgcggtttc caaacatcac caatctctgc 780

cccttcggag aagtgtttaa tgccacacgg tttgcctcag tgtatgcctg gaaccggaag 840

agaatctcca actgcgtggc agactattct gtgctgtaca acagcgcctc cttctctact 900

ttcaagtgct acggcgtgtc tcctactaag ctgaacgatc tctgcttcac aaacgtgtat 960

gccgattcct ttgtgatcag aggagacgaa gtgcgacaga ttgctcctgg acagaccggg 1020

aacattgccg actacaacta taagctgcca gacgatttca ctggctgcgt tattgcctgg 1080

aattcaaaca acctcgattc caaagtgggc gggaattata actacctcta tagactgttc 1140

cgtaagtcta acctgaagcc attcgagcgt gatattagca ccgaaatcta ccaggcaggt 1200

tcaactcctt gtaacggagt gaagggattc aactgctact tcccactgca gtcctatggg 1260

ttccagccta catatggagt ggggtaccag ccttatcggg tcgttgtgct gtcctttgag 1320

ctgctccacg ctcctgcaac tgtttgcgga cctaagaaat ccaccaacct ggtgaagaac 1380

aagtgcgtga atttc 1395

<210> 295

<211> 465

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 295

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe

465

<210> 296

<211> 724

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 296

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly

465 470 475 480

Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly

485 490 495

Ser Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

500 505 510

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

515 520 525

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

530 535 540

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

545 550 555 560

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

565 570 575

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

580 585 590

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

595 600 605

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

610 615 620

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg

625 630 635 640

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

645 650 655

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr

660 665 670

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr

675 680 685

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

690 695 700

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

705 710 715 720

Cys Val Asn Phe

<210> 297

<211> 724

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 297

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser

465 470 475 480

Ser Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser

485 490 495

Gly Thr Gly Ser Gly Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

500 505 510

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

515 520 525

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

530 535 540

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

545 550 555 560

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

565 570 575

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

580 585 590

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

595 600 605

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

610 615 620

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg

625 630 635 640

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

645 650 655

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr

660 665 670

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr

675 680 685

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

690 695 700

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

705 710 715 720

Cys Val Asn Phe

<210> 298

<211> 704

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 298

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly

465 470 475 480

Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr

485 490 495

Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser

500 505 510

Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr

515 520 525

Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly

530 535 540

Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala

545 550 555 560

Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly

565 570 575

Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe

580 585 590

Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val

595 600 605

Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu

610 615 620

Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser

625 630 635 640

Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln

645 650 655

Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg

660 665 670

Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys

675 680 685

Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

690 695 700

<210> 299

<211> 701

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 299

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val

465 470 475 480

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

485 490 495

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

500 505 510

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

515 520 525

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

530 535 540

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

545 550 555 560

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

565 570 575

Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

580 585 590

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

595 600 605

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

610 615 620

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

625 630 635 640

Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

645 650 655

Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

660 665 670

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

675 680 685

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

690 695 700

<210> 300

<211> 724

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 300

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly

465 470 475 480

Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly

485 490 495

Ser Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

500 505 510

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

515 520 525

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

530 535 540

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

545 550 555 560

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

565 570 575

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

580 585 590

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

595 600 605

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

610 615 620

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg

625 630 635 640

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

645 650 655

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr

660 665 670

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr

675 680 685

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

690 695 700

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

705 710 715 720

Cys Val Asn Phe

<210> 301

<211> 724

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 301

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser

465 470 475 480

Ser Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser

485 490 495

Gly Thr Gly Ser Gly Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

500 505 510

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

515 520 525

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

530 535 540

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

545 550 555 560

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

565 570 575

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

580 585 590

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

595 600 605

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

610 615 620

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg

625 630 635 640

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

645 650 655

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr

660 665 670

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr

675 680 685

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

690 695 700

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

705 710 715 720

Cys Val Asn Phe

<210> 302

<211> 724

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 302

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly

465 470 475 480

Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly

485 490 495

Ser Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

500 505 510

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

515 520 525

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

530 535 540

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

545 550 555 560

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

565 570 575

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

580 585 590

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

595 600 605

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

610 615 620

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Arg Tyr Arg Leu Phe Arg

625 630 635 640

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

645 650 655

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr

660 665 670

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr

675 680 685

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

690 695 700

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

705 710 715 720

Cys Val Asn Phe

<210> 303

<211> 724

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Конструкция VB

<400> 303

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile

35 40 45

Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile

50 55 60

Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu

65 70 75 80

Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys

85 90 95

Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr

100 105 110

Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

130 135 140

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

145 150 155 160

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln

165 170 175

Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

180 185 190

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

195 200 205

Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

210 215 220

Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly

225 230 235 240

Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

245 250 255

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

260 265 270

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

275 280 285

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

290 295 300

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

305 310 315 320

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

325 330 335

Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

340 345 350

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

355 360 365

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

370 375 380

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

385 390 395 400

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

405 410 415

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

420 425 430

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

435 440 445

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn

450 455 460

Phe Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser

465 470 475 480

Ser Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser

485 490 495

Gly Thr Gly Ser Gly Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe

500 505 510

Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

515 520 525

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys

530 535 540

Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe

545 550 555 560

Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

565 570 575

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln

580 585 590

Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu

595 600 605

Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

610 615 620

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Arg Tyr Arg Leu Phe Arg

625 630 635 640

Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr

645 650 655

Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr

660 665 670

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr

675 680 685

Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro

690 695 700

Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

705 710 715 720

Cys Val Asn Phe

<210> 304

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 304

Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

1 5 10 15

<210> 305

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 305

Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 306

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 306

Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

1 5 10 15

<210> 307

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 307

Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu

1 5 10 15

<210> 308

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 308

Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

1 5 10 15

<210> 309

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 309

Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

1 5 10 15

<210> 310

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 310

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

<210> 311

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 311

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser

1 5 10 15

<210> 312

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 312

Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

1 5 10 15

<210> 313

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 313

Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

1 5 10 15

<210> 314

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 314

Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

1 5 10 15

<210> 315

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 315

Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe

1 5 10 15

<210> 316

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 316

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln

1 5 10 15

<210> 317

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 317

Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn

1 5 10 15

<210> 318

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 318

Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu

1 5 10 15

<210> 319

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 319

Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu

1 5 10 15

<210> 320

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 320

Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His

1 5 10 15

<210> 321

<211> 260

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нацеливающая последовательность Pan Hla

<400> 321

Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val Gln Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala

20 25 30

Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile

35 40 45

Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys

50 55 60

Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg

65 70 75 80

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn

85 90 95

Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys

100 105 110

Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile

130 135 140

Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val

145 150 155 160

Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr Gly Met

165 170 175

Asn Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp

180 185 190

Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Thr Tyr Pro Asp Asp Phe Lys Gly

195 200 205

Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln

210 215 220

Leu Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

225 230 235 240

Gly Asp Tyr Tyr Gly Pro Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu

245 250 255

Thr Val Ser Ser

260

<210> 322

<211> 20

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 322

Asp Leu Phe Met Arg Ile Phe Thr Ile Gly Thr Val Thr Leu Lys Gln

1 5 10 15

Gly Glu Ile Lys

20

<210> 323

<211> 40

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 323

Thr Ile Pro Ile Gln Ala Ser Leu Pro Phe Gly Trp Leu Ile Val Gly

1 5 10 15

Val Ala Leu Leu Ala Val Phe Gln Ser Ala Ser Lys Ile Ile Thr Leu

20 25 30

Lys Lys Arg Trp Gln Leu Ala Leu

35 40

<210> 324

<211> 24

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 324

Val Ala Ala Gly Leu Glu Ala Pro Phe Leu Tyr Leu Tyr Ala Leu Val

1 5 10 15

Tyr Phe Leu Gln Ser Ile Asn Phe

20

<210> 325

<211> 35

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 325

Ile Pro Tyr Asn Ser Val Thr Ser Ser Ile Val Ile Thr Ser Gly Asp

1 5 10 15

Gly Thr Thr Ser Pro Ile Ser Glu His Asp Tyr Gln Ile Gly Gly Tyr

20 25 30

Thr Glu Lys

35

<210> 326

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 326

Val Leu His Ser Tyr Phe Thr Ser Asp Tyr Tyr Gln Leu Tyr Ser Thr

1 5 10 15

Gln Leu

<210> 327

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 327

Ser Thr Asp Thr Gly Val Glu His Val Thr Phe Phe Ile Tyr Asn Lys

1 5 10 15

<210> 328

<211> 30

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 328

Leu Pro Asn Asn Thr Ala Ser Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly

1 5 10 15

Lys Glu Asp Leu Lys Phe Pro Arg Gly Gln Gly Val Pro Ile

20 25 30

<210> 329

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 329

Lys Met Lys Asp Leu Ser Pro Arg Trp Tyr Phe Tyr Tyr Leu

1 5 10

<210> 330

<211> 19

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 330

Asn Ala Ala Ile Val Leu Gln Leu Pro Gln Gly Thr Thr Leu Pro Lys

1 5 10 15

Gly Phe Tyr

<210> 331

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 331

Asp Ala Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu Asp Arg Leu Asn Gln Leu

1 5 10 15

<210> 332

<211> 26

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 332

Lys Ser Ala Ala Glu Ala Ser Lys Lys Pro Arg Gln Lys Arg Thr Ala

1 5 10 15

Thr Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe

20 25

<210> 333

<211> 37

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 333

Asp Tyr Lys His Trp Pro Gln Ile Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser

1 5 10 15

Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Gly Met Glu Val Thr Pro Ser Gly

20 25 30

Thr Trp Leu Thr Tyr

35

<210> 334

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 334

Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu Leu

1 5 10 15

<210> 335

<211> 26

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 335

Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu Leu Asn Lys His Ile Asp Ala Tyr

1 5 10 15

Lys Thr Phe Pro Pro Thr Glu Pro Lys Lys

20 25

<210> 336

<211> 33

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 336

Thr Gln Ala Leu Pro Gln Arg Gln Lys Lys Gln Gln Thr Val Thr Leu

1 5 10 15

Leu Pro Ala Ala Asp Leu Asp Asp Phe Ser Lys Gln Leu Gln Gln Ser

20 25 30

Met

<210> 337

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 337

Leu Leu Met Pro Leu Lys Ala Pro Lys Glu Ile Ile Phe Leu

1 5 10

<210> 338

<211> 19

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 338

Phe Gly Asp Asp Thr Val Ile Glu Val Gln Gly Tyr Lys Ser Val Asn

1 5 10 15

Ile Thr Phe

<210> 339

<211> 25

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 339

Val Tyr Leu Ala Val Phe Asp Lys Asn Leu Tyr Asp Lys Leu Val Ser

1 5 10 15

Ser Phe Leu Glu Met Lys Ser Glu Lys

20 25

<210> 340

<211> 29

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 340

Lys Ile Lys Pro His Asn Ser His Glu Gly Lys Thr Phe Tyr Val Leu

1 5 10 15

Pro Asn Asp Asp Thr Leu Arg Val Glu Ala Phe Glu Tyr

20 25

<210> 341

<211> 19

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 341

Thr Thr Glu Val Val Gly Asp Ile Ile Leu Lys Pro Ala Asn Asn Ser

1 5 10 15

Leu Lys Ile

<210> 342

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 342

Thr Asn Tyr Met Pro Tyr Phe Phe Thr Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 343

<211> 24

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 343

Leu Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg Met Tyr Ile Phe

1 5 10 15

Phe Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp

20

<210> 344

<211> 33

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 344

Arg Pro Ile Asn Pro Thr Asp Gln Ser Ser Tyr Ile Val Asp Ser Val

1 5 10 15

Thr Val Lys Asn Gly Ser Ile His Leu Tyr Phe Asp Lys Ala Gly Gln

20 25 30

Lys

<210> 345

<211> 32

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 345

Asp Ser Ala Glu Val Ala Val Lys Met Phe Asp Ala Tyr Val Asn Thr

1 5 10 15

Phe Ser Ser Thr Phe Asn Val Pro Met Glu Lys Leu Lys Thr Leu Val

20 25 30

<210> 346

<211> 29

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 346

Phe Leu His Phe Leu Pro Arg Val Phe Ser Ala Val Gly Asn Ile Cys

1 5 10 15

Tyr Thr Pro Ser Lys Leu Ile Glu Tyr Thr Asp Phe Ala

20 25

<210> 347

<211> 31

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 347

Tyr Glu Ser Leu Arg Pro Asp Thr Arg Tyr Val Leu Met Asp Gly Ser

1 5 10 15

Ile Ile Gln Phe Pro Asn Thr Tyr Leu Glu Gly Ser Val Arg Val

20 25 30

<210> 348

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 348

Val Tyr Gln Cys Ala Met Arg Pro Asn Phe Thr Ile Lys Gly Ser Phe

1 5 10 15

Leu

<210> 349

<211> 20

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 349

Phe Pro Lys Ser Asp Gly Thr Gly Thr Ile Tyr Thr Glu Leu Glu Pro

1 5 10 15

Pro Cys Arg Phe

20

<210> 350

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 350

Asp Gly Asp Met Val Pro His Ile Ser Arg Gln Arg Leu Thr Lys Tyr

1 5 10 15

Thr Met

<210> 351

<211> 20

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 351

His Val Asp Thr Asp Leu Thr Lys Pro Tyr Ile Lys Trp Asp Leu Leu

1 5 10 15

Lys Tyr Asp Phe

20

<210> 352

<211> 23

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 352

Asp Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu

1 5 10 15

Ala Arg Lys His Thr Thr Cys

20

<210> 353

<211> 48

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 353

Thr Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Lys His Pro Asn Gln Glu Tyr Ala Asp Val Phe His Leu Tyr

20 25 30

Leu Gln Tyr Ile Arg Lys Leu His Asp Glu Leu Thr Gly His Met Leu

35 40 45

<210> 354

<211> 29

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 354

Arg Leu Lys Leu Phe Ala Ala Glu Thr Leu Lys Ala Thr Glu Glu Thr

1 5 10 15

Phe Lys Leu Ser Tyr Gly Ile Ala Thr Val Arg Glu Val

20 25

<210> 355

<211> 21

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 355

Met Pro Leu Ser Ala Pro Thr Leu Val Pro Gln Glu His Tyr Val Arg

1 5 10 15

Ile Thr Gly Leu Tyr

20

<210> 356

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 356

Ala Gln Leu Pro Ala Pro Arg Thr Leu Leu Thr Lys Gly Thr Leu

1 5 10 15

<210> 357

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 357

Arg Pro Gln Ile Gly Val Val Arg Glu Phe Leu Thr Arg Asn Pro Ala

1 5 10 15

Trp

<210> 358

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 358

Thr Thr Leu Pro Val Asn Val Ala Phe Glu Leu

1 5 10

<210> 359

<211> 23

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 359

Lys Val Asp Gly Val Val Gln Gln Leu Pro Glu Thr Tyr Phe Thr Gln

1 5 10 15

Ser Arg Asn Leu Gln Glu Phe

20

<210> 360

<211> 36

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 360

Phe Tyr Pro Lys Leu Gln Ser Ser Gln Ala Trp Gln Pro Gly Val Ala

1 5 10 15

Met Pro Asn Leu Tyr Lys Met Gln Arg Met Leu Leu Glu Lys Cys Asp

20 25 30

Leu Gln Asn Tyr

35

<210> 361

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 361

Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val Ile His Phe Gly Ala Gly Ser

1 5 10 15

Asp Lys

<210> 362

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 362

Thr Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile

1 5 10

<210> 363

<211> 21

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 363

Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His

1 5 10 15

Thr Pro Ile Asn Leu

20

<210> 364

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 364

Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr

1 5 10 15

<210> 365

<211> 29

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 365

Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe Thr

1 5 10 15

Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val

20 25

<210> 366

<211> 19

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 366

Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu

1 5 10 15

Cys Pro Phe

<210> 367

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 367

Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg

1 5 10 15

<210> 368

<211> 22

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 368

Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe

1 5 10 15

Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

20

<210> 369

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 369

Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr

1 5 10 15

Lys Leu

<210> 370

<211> 40

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 370

Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

1 5 10 15

Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys

20 25 30

Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe

35 40

<210> 371

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 371

His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr

1 5 10

<210> 372

<211> 30

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 372

Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu

1 5 10 15

Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr

20 25 30

<210> 373

<211> 19

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 373

Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile

1 5 10 15

Lys Asp Phe

<210> 374

<211> 27

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 374

Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp

1 5 10 15

Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu

20 25

<210> 375

<211> 42

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 375

Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn

1 5 10 15

Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile

20 25 30

Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys

35 40

<210> 376

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 376

Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe

1 5 10 15

<210> 377

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 377

Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu

1 5 10 15

Val

<210> 378

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 378

Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val

1 5 10

<210> 379

<211> 29

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 379

Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe

1 5 10 15

Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe

20 25

<210> 380

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 380

Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe

1 5 10

<210> 381

<211> 21

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 381

Val Ser Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn

1 5 10 15

Leu Asn Ser Ser Arg

20

<210> 382

<211> 21

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 382

Asp Ser Asn Gly Thr Ile Thr Val Glu Glu Leu Lys Lys Leu Leu Glu

1 5 10 15

Gln Trp Asn Leu Val

20

<210> 383

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 383

Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ile

1 5 10 15

Phe Leu

<210> 384

<211> 28

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 384

Gly Leu Met Trp Leu Ser Tyr Phe Ile Ala Ser Phe Arg Leu Phe Ala

1 5 10 15

Arg Thr Arg Ser Met Trp Ser Phe Asn Pro Glu Thr

20 25

<210> 385

<211> 33

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 385

His Leu Arg Ile Ala Gly His His Leu Gly Arg Cys Asp Ile Lys Asp

1 5 10 15

Leu Pro Lys Glu Ile Thr Val Ala Thr Ser Arg Thr Leu Ser Tyr Tyr

20 25 30

Lys

<210> 386

<211> 102

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 386

Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu

1 5 10 15

Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp

20 25 30

Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu

35 40 45

Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly

50 55 60

Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp

65 70 75 80

Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp

85 90 95

Ile Phe Gly Thr Thr Leu

100

<210> 387

<211> 109

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 387

Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr

1 5 10 15

Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe

20 25 30

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

35 40 45

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

50 55 60

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

65 70 75 80

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

85 90 95

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val

100 105

<210> 388

<211> 69

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 388

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

1 5 10 15

Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

20 25 30

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

35 40 45

Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr

50 55 60

Gly Thr Gly Val Leu

65

<210> 389

<211> 99

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 389

Gln Glu Leu Ile Arg Gln Gly Thr Asp Tyr Lys His Trp Pro Gln Ile

1 5 10 15

Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile

20 25 30

Gly Met Glu Val Thr Pro Ser Gly Thr Trp Leu Thr Tyr Thr Gly Ala

35 40 45

Ile Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu

50 55 60

Leu Asn Lys His Ile Asp Ala Tyr Lys Thr Phe Pro Pro Thr Glu Pro

65 70 75 80

Lys Lys Asp Lys Lys Lys Lys Ala Asp Glu Thr Gln Ala Leu Pro Gln

85 90 95

Arg Gln Lys

<210> 390

<211> 79

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 390

Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val

1 5 10 15

Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn

20 25 30

Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr

35 40 45

Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser

50 55 60

Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser

65 70 75

<210> 391

<211> 54

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 391

Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe

1 5 10 15

Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val

20 25 30

Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp

35 40 45

Gly Lys Ala His Phe Pro

50

<210> 392

<211> 43

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 392

Asp Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly

1 5 10 15

Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr

20 25 30

Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro

35 40

<210> 393

<211> 48

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 393

Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu

1 5 10 15

Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr

20 25 30

Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln

35 40 45

<210> 394

<211> 52

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 394

Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser

1 5 10 15

Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp

20 25 30

Pro Trp Tyr Ile Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val

35 40 45

Met Val Thr Ile

50

<210> 395

<211> 80

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 395

Ala Ser Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu Asp Leu Lys

1 5 10 15

Phe Pro Arg Gly Gln Gly Val Pro Ile Asn Thr Asn Ser Ser Pro Asp

20 25 30

Asp Gln Ile Gly Tyr Tyr Arg Arg Ala Thr Arg Arg Ile Arg Gly Gly

35 40 45

Asp Gly Lys Met Lys Asp Leu Ser Pro Arg Trp Tyr Phe Tyr Tyr Leu

50 55 60

Gly Thr Gly Pro Glu Ala Gly Leu Pro Tyr Gly Ala Asn Lys Asp Gly

65 70 75 80

<210> 396

<211> 41

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 396

Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg

1 5 10 15

Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr

20 25 30

Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro

35 40

<210> 397

<211> 59

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 397

His His Leu Gly Arg Cys Asp Ile Lys Asp Leu Pro Lys Glu Ile Thr

1 5 10 15

Val Ala Thr Ser Arg Thr Leu Ser Tyr Tyr Lys Leu Gly Ala Ser Gln

20 25 30

Arg Val Ala Gly Asp Ser Gly Phe Ala Ala Tyr Ser Arg Tyr Arg Ile

35 40 45

Gly Asn Tyr Lys Leu Asn Thr Asp His Ser Ser

50 55

<210> 398

<211> 69

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 398

Ser Ser Ile Val Ile Thr Ser Gly Asp Gly Thr Thr Ser Pro Ile Ser

1 5 10 15

Glu His Asp Tyr Gln Ile Gly Gly Tyr Thr Glu Lys Trp Glu Ser Gly

20 25 30

Val Lys Asp Cys Val Val Leu His Ser Tyr Phe Thr Ser Asp Tyr Tyr

35 40 45

Gln Leu Tyr Ser Thr Gln Leu Ser Thr Asp Thr Gly Val Glu His Val

50 55 60

Thr Phe Phe Ile Tyr

65

<210> 399

<211> 48

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 399

Leu Leu Phe Val Thr Val Tyr Ser His Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly

1 5 10 15

Leu Glu Ala Pro Phe Leu Tyr Leu Tyr Ala Leu Val Tyr Phe Leu Gln

20 25 30

Ser Ile Asn Phe Val Arg Ile Ile Met Arg Leu Trp Leu Cys Trp Lys

35 40 45

<210> 400

<211> 59

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 400

Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly

1 5 10 15

Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg

20 25 30

Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro

35 40 45

Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn

50 55

<210> 401

<211> 61

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 401

Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile

1 5 10 15

Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr

20 25 30

Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn

35 40 45

Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr

50 55 60

<210> 402

<211> 49

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 402

Leu Phe Leu Ala Phe Val Val Phe Leu Leu Val Thr Leu Ala Ile Leu

1 5 10 15

Thr Ala Leu Arg Leu Cys Ala Tyr Cys Cys Asn Ile Val Asn Val Ser

20 25 30

Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Asn

35 40 45

Ser

<210> 403

<211> 33

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 403

Met Asp Leu Phe Met Arg Ile Phe Thr Ile Gly Thr Val Thr Leu Lys

1 5 10 15

Gln Gly Glu Ile Lys Asp Ala Thr Pro Ser Asp Phe Val Arg Ala Thr

20 25 30

Ala

<210> 404

<211> 31

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 404

Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile

1 5 10 15

Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln

20 25 30

<210> 405

<211> 30

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 405

Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His

1 5 10 15

Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile

20 25 30

<210> 406

<211> 42

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 406

Gln Thr Val Thr Lys Lys Ser Ala Ala Glu Ala Ser Lys Lys Pro Arg

1 5 10 15

Gln Lys Arg Thr Ala Thr Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe Gly

20 25 30

Arg Arg Gly Pro Glu Gln Thr Gln Gly Asn

35 40

<210> 407

<211> 32

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 407

Val Pro Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val

1 5 10 15

Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile

20 25 30

<210> 408

<211> 41

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 408

Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu

1 5 10 15

Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr

20 25 30

Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala

35 40

<210> 409

<211> 37

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 409

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

20 25 30

Gly Cys Val Ile Ala

35

<210> 410

<211> 44

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 410

Pro Phe Gly Trp Leu Ile Val Gly Val Ala Leu Leu Ala Val Phe Gln

1 5 10 15

Ser Ala Ser Lys Ile Ile Thr Leu Lys Lys Arg Trp Gln Leu Ala Leu

20 25 30

Ser Lys Gly Val His Phe Val Cys Asn Leu Leu Leu

35 40

<210> 411

<211> 34

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 411

Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln

1 5 10 15

Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser

20 25 30

Gln Ile

<210> 412

<211> 35

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 412

Cys Leu Val Gly Leu Met Trp Leu Ser Tyr Phe Ile Ala Ser Phe Arg

1 5 10 15

Leu Phe Ala Arg Thr Arg Ser Met Trp Ser Phe Asn Pro Glu Thr Asn

20 25 30

Ile Leu Leu

35

<210> 413

<211> 36

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 413

Pro Ala Arg Met Ala Gly Asn Gly Gly Asp Ala Ala Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Leu Leu Asp Arg Leu Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met Ser Gly Lys Gly

20 25 30

Gln Gln Gln Gln

35

<210> 414

<211> 32

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 414

Met Ala Asp Ser Asn Gly Thr Ile Thr Val Glu Glu Leu Lys Lys Leu

1 5 10 15

Leu Glu Gln Trp Asn Leu Val Ile Gly Phe Leu Phe Leu Thr Trp Ile

20 25 30

<210> 415

<211> 33

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 415

Trp Ile Cys Leu Leu Gln Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu

1 5 10 15

Tyr Ile Ile Lys Leu Ile Phe Leu Trp Leu Leu Trp Pro Val Thr Leu

20 25 30

Ala

<210> 416

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 416

Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile

1 5 10 15

<210> 417

<211> 25

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 417

Phe Gly Asp Asp Thr Val Ile Glu Val Gln Gly Tyr Lys Ser Val Asn

1 5 10 15

Ile Thr Phe Glu Leu Asp Glu Arg Ile

20 25

<210> 418

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 418

Tyr Thr Val Glu Leu Gly Thr Glu Val Asn Glu Phe Ala Cys Val

1 5 10 15

<210> 419

<211> 19

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 419

Val Gln Gln Glu Ser Pro Phe Val Met Met Ser Ala Pro Pro Ala Gln

1 5 10 15

Tyr Glu Leu

<210> 420

<211> 29

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 420

Val Gln Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg Met Tyr Ile Phe Phe

1 5 10 15

Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp Lys Ser Tyr Val His Val

20 25

<210> 421

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 421

Lys Met Phe Asp Ala Tyr Val Asn Thr Phe Ser Ser Thr Phe Asn Val

1 5 10 15

<210> 422

<211> 20

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 422

Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro

1 5 10 15

Gly Gln Thr Phe

20

<210> 423

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 423

Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala

1 5 10 15

Met

<210> 424

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 424

Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp

1 5 10 15

<210> 425

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 425

Arg Val Trp Thr Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val

1 5 10 15

<210> 426

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 426

Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu

1 5 10 15

<210> 427

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 427

Ser Leu Leu Met Pro Ile Leu Thr Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala

1 5 10 15

<210> 428

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 428

Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala

1 5 10 15

Ala Ile

<210> 429

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 429

Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu

1 5 10 15

<210> 430

<211> 28

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 430

Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Val Phe Asn Ile

1 5 10 15

Cys Gln Ala Val Thr Ala Asn Val Asn Ala Leu Leu

20 25

<210> 431

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 431

Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met

1 5 10 15

<210> 432

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 432

Ala Ser Ile Lys Asn Phe Lys Ser Val Leu Tyr Tyr Gln Asn Asn Val

1 5 10 15

Phe Met

<210> 433

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 433

Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro

1 5 10 15

<210> 434

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 434

His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr

1 5 10 15

Val

<210> 435

<211> 25

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 435

His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg Ile Val

1 5 10 15

Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val

20 25

<210> 436

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 436

Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp Asn Lys Leu

1 5 10 15

<210> 437

<211> 25

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 437

Met Thr Tyr Arg Arg Leu Ile Ser Met Met Gly Phe Lys Met Asn Tyr

1 5 10 15

Gln Val Asn Gly Tyr Pro Asn Met Phe

20 25

<210> 438

<211> 24

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 438

Met Leu Ser Asp Thr Leu Lys Asn Leu Ser Asp Arg Val Val Phe Val

1 5 10 15

Leu Trp Ala His Gly Phe Glu Leu

20

<210> 439

<211> 26

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 439

Thr Val Tyr Thr Lys Val Asp Gly Val Asp Val Glu Leu Phe Glu Asn

1 5 10 15

Lys Thr Thr Leu Pro Val Asn Val Ala Phe

20 25

<210> 440

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 440

Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val

1 5 10 15

<210> 441

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 441

Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly

1 5 10 15

<210> 442

<211> 23

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 442

Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr

1 5 10 15

Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile

20

<210> 443

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 443

Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala

1 5 10 15

<210> 444

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 444

Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu

1 5 10 15

<210> 445

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 445

Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr

1 5 10 15

<210> 446

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 446

Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

1 5 10 15

<210> 447

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 447

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr

1 5 10 15

<210> 448

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 448

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn

1 5 10 15

<210> 449

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 449

Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg

1 5 10 15

<210> 450

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 450

Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn

1 5 10 15

<210> 451

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 451

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala

1 5 10 15

<210> 452

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 452

Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

1 5 10 15

<210> 453

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 453

Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 454

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 454

Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala

1 5 10 15

<210> 455

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 455

Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser

1 5 10 15

<210> 456

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 456

Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys

1 5 10 15

<210> 457

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 457

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly

1 5 10 15

<210> 458

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 458

Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

1 5 10 15

<210> 459

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 459

Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

1 5 10 15

<210> 460

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 460

Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu

1 5 10 15

<210> 461

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 461

Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr

1 5 10 15

<210> 462

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 462

Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

1 5 10 15

<210> 463

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 463

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

<210> 464

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 464

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile

1 5 10 15

<210> 465

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 465

Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp

1 5 10 15

<210> 466

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 466

Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg

1 5 10 15

<210> 467

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 467

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala

1 5 10 15

<210> 468

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 468

Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

<210> 469

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 469

Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys

1 5 10 15

<210> 470

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 470

Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp

1 5 10 15

<210> 471

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 471

Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr

1 5 10 15

<210> 472

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 472

Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro

1 5 10 15

<210> 473

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 473

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe

1 5 10 15

<210> 474

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 474

Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

1 5 10 15

<210> 475

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 475

Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

1 5 10 15

<210> 476

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 476

Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser

1 5 10 15

<210> 477

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 477

Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu

1 5 10 15

<210> 478

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 478

Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

1 5 10 15

<210> 479

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 479

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly

1 5 10 15

<210> 480

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 480

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn

1 5 10 15

<210> 481

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 481

Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 482

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 482

Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe

1 5 10 15

<210> 483

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 483

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser

1 5 10 15

<210> 484

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 484

Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

1 5 10 15

<210> 485

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 485

Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu

1 5 10 15

<210> 486

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 486

Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile

1 5 10 15

<210> 487

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 487

Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu

1 5 10 15

<210> 488

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 488

Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln

1 5 10 15

<210> 489

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 489

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser

1 5 10 15

<210> 490

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 490

Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

1 5 10 15

<210> 491

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 491

Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

1 5 10 15

<210> 492

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 492

Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe

1 5 10 15

<210> 493

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 493

Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr

1 5 10 15

<210> 494

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 494

Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

1 5 10 15

<210> 495

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 495

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr

1 5 10 15

<210> 496

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 496

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln

1 5 10 15

<210> 497

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 497

Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn

1 5 10 15

<210> 498

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 498

Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly

1 5 10 15

<210> 499

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 499

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro

1 5 10 15

<210> 500

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 500

Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

1 5 10 15

<210> 501

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 501

Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu

1 5 10 15

<210> 502

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 502

Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu

1 5 10 15

<210> 503

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 503

Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His

1 5 10 15

<210> 504

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 504

Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala

1 5 10 15

<210> 505

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 505

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

1 5 10

<210> 506

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 506

Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn

1 5 10 15

<210> 507

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 507

Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe Thr Arg

1 5 10 15

<210> 508

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 508

Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr

1 5 10 15

<210> 509

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 509

Tyr Thr Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val

1 5 10 15

<210> 510

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 510

Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser

1 5 10 15

<210> 511

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 511

Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu His Ser

1 5 10 15

<210> 512

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 512

Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu

1 5 10 15

<210> 513

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 513

Arg Ser Ser Val Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe

1 5 10 15

<210> 514

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 514

Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val

1 5 10 15

<210> 515

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 515

Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp Phe His

1 5 10 15

<210> 516

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 516

Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val

1 5 10 15

<210> 517

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 517

Ser Asn Val Thr Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn

1 5 10 15

<210> 518

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 518

Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg

1 5 10 15

<210> 519

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 519

Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro

1 5 10 15

<210> 520

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 520

Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe

1 5 10 15

<210> 521

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 521

Thr Lys Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val

1 5 10 15

<210> 522

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 522

Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser

1 5 10 15

<210> 523

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 523

Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 524

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 524

Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg

1 5 10 15

<210> 525

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 525

Phe Ala Ser Thr Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe

1 5 10 15

<210> 526

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 526

Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu

1 5 10 15

<210> 527

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 527

Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys Thr

1 5 10 15

<210> 528

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 528

Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu

1 5 10 15

<210> 529

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 529

Thr Thr Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn

1 5 10 15

<210> 530

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 530

Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val

1 5 10 15

<210> 531

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 531

Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys Val

1 5 10 15

<210> 532

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 532

Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln

1 5 10 15

<210> 533

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 533

Thr Asn Val Val Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp

1 5 10 15

<210> 534

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 534

Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly

1 5 10 15

<210> 535

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 535

Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr Tyr His

1 5 10 15

<210> 536

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 536

Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys

1 5 10 15

<210> 537

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 537

Phe Leu Gly Val Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu

1 5 10 15

<210> 538

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 538

Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg

1 5 10 15

<210> 539

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 539

Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser

1 5 10 15

<210> 540

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 540

Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys

1 5 10 15

<210> 541

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 541

Glu Phe Arg Val Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr

1 5 10 15

<210> 542

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 542

Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro

1 5 10 15

<210> 543

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 543

Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp

1 5 10 15

<210> 544

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 544

Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys

1 5 10 15

<210> 545

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 545

Ser Gln Pro Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe

1 5 10 15

<210> 546

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 546

Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg

1 5 10 15

<210> 547

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 547

Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe

1 5 10 15

<210> 548

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 548

Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp

1 5 10 15

<210> 549

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 549

Asn Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys

1 5 10 15

<210> 550

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 550

Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys

1 5 10 15

<210> 551

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 551

Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile

1 5 10 15

<210> 552

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 552

Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg

1 5 10 15

<210> 553

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 553

Tyr Ser Lys His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln

1 5 10 15

<210> 554

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 554

Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala

1 5 10 15

<210> 555

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 555

Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro Leu

1 5 10 15

<210> 556

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 556

Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro

1 5 10 15

<210> 557

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 557

Phe Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn

1 5 10 15

<210> 558

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 558

Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe

1 5 10 15

<210> 559

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 559

Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu Leu

1 5 10 15

<210> 560

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 560

Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg

1 5 10 15

<210> 561

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 561

Thr Arg Phe Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr

1 5 10 15

<210> 562

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 562

Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser

1 5 10 15

<210> 563

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 563

Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly Trp

1 5 10 15

<210> 564

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 564

Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala

1 5 10 15

<210> 565

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 565

Gly Asp Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr

1 5 10 15

<210> 566

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 566

Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu

1 5 10 15

<210> 567

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 567

Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr

1 5 10 15

<210> 568

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 568

Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys

1 5 10 15

<210> 569

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 569

Gly Tyr Leu Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn

1 5 10 15

<210> 570

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 570

Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr

1 5 10 15

<210> 571

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 571

Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp

1 5 10 15

<210> 572

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 572

Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp

1 5 10 15

<210> 573

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 573

Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu

1 5 10 15

<210> 574

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 574

Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr

1 5 10 15

<210> 575

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 575

Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe

1 5 10 15

<210> 576

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 576

Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys

1 5 10 15

<210> 577

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 577

Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln

1 5 10 15

<210> 578

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 578

Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe

1 5 10 15

<210> 579

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 579

Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro

1 5 10 15

<210> 580

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 580

Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile

1 5 10 15

<210> 581

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 581

Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro

1 5 10 15

<210> 582

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 582

Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

<210> 583

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 583

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe

1 5 10 15

<210> 584

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 584

Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe

1 5 10 15

<210> 585

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 585

Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg

1 5 10 15

<210> 586

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 586

Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

1 5 10 15

<210> 587

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 587

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn

1 5 10 15

<210> 588

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 588

Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile

1 5 10 15

<210> 589

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 589

Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val

1 5 10 15

<210> 590

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 590

Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

1 5 10 15

<210> 591

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 591

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn

1 5 10 15

<210> 592

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 592

Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe

1 5 10 15

<210> 593

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 593

Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys

1 5 10 15

<210> 594

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 594

Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

1 5 10 15

<210> 595

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 595

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys

1 5 10 15

<210> 596

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 596

Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu

1 5 10 15

<210> 597

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 597

Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn

1 5 10 15

<210> 598

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 598

Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

1 5 10 15

<210> 599

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 599

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile

1 5 10 15

<210> 600

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 600

Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu

1 5 10 15

<210> 601

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 601

Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile

1 5 10 15

<210> 602

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 602

Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

<210> 603

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 603

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile

1 5 10 15

<210> 604

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 604

Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn

1 5 10 15

<210> 605

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 605

Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro

1 5 10 15

<210> 606

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 606

Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

1 5 10 15

<210> 607

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 607

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile

1 5 10 15

<210> 608

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 608

Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser

1 5 10 15

<210> 609

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 609

Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp

1 5 10 15

<210> 610

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 610

Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

1 5 10 15

<210> 611

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 611

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn

1 5 10 15

<210> 612

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 612

Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg

1 5 10 15

<210> 613

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 613

Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys

1 5 10 15

<210> 614

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 614

Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

1 5 10 15

<210> 615

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 615

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg

1 5 10 15

<210> 616

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 616

Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr

1 5 10 15

<210> 617

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 617

Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln

1 5 10 15

<210> 618

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 618

Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

1 5 10 15

<210> 619

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 619

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly

1 5 10 15

<210> 620

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 620

Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe

1 5 10 15

<210> 621

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 621

Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe

1 5 10 15

<210> 622

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 622

Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

1 5 10 15

<210> 623

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 623

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln

1 5 10 15

<210> 624

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 624

Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly

1 5 10 15

<210> 625

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 625

Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln

1 5 10 15

<210> 626

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 626

Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

1 5 10 15

<210> 627

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 627

Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser

1 5 10 15

<210> 628

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 628

Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu

1 5 10 15

<210> 629

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 629

Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala

1 5 10 15

<210> 630

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 630

Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

1 5 10 15

<210> 631

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 631

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser

1 5 10 15

<210> 632

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 632

Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val

1 5 10 15

<210> 633

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 633

Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys

1 5 10 15

<210> 634

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 634

Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn

1 5 10 15

<210> 635

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 635

Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu

1 5 10 15

<210> 636

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 636

Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly

1 5 10 15

<210> 637

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 637

Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu

1 5 10 15

<210> 638

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 638

Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys

1 5 10 15

<210> 639

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 639

Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe

1 5 10 15

<210> 640

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 640

Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly

1 5 10 15

<210> 641

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 641

Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala

1 5 10 15

<210> 642

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 642

Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp

1 5 10 15

<210> 643

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 643

Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp

1 5 10 15

<210> 644

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 644

Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu

1 5 10 15

<210> 645

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 645

Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp

1 5 10 15

<210> 646

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 646

Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys

1 5 10 15

<210> 647

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 647

Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly

1 5 10 15

<210> 648

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 648

Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile

1 5 10 15

<210> 649

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 649

Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr

1 5 10 15

<210> 650

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 650

Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn

1 5 10 15

<210> 651

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 651

Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala Val

1 5 10 15

<210> 652

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 652

Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp

1 5 10 15

<210> 653

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 653

Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr

1 5 10 15

<210> 654

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 654

Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val

1 5 10 15

<210> 655

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 655

Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile His Ala

1 5 10 15

<210> 656

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 656

Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr

1 5 10 15

<210> 657

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 657

Val Pro Val Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg

1 5 10 15

<210> 658

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 658

Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr

1 5 10 15

<210> 659

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 659

Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val

1 5 10 15

<210> 660

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 660

Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg

1 5 10 15

<210> 661

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 661

Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu

1 5 10 15

<210> 662

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 662

Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu

1 5 10 15

<210> 663

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 663

Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val Asn Asn

1 5 10 15

<210> 664

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 664

Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys

1 5 10 15

<210> 665

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 665

Gly Ala Glu His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile

1 5 10 15

<210> 666

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 666

Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile

1 5 10 15

<210> 667

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 667

Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr

1 5 10 15

<210> 668

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 668

Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr

1 5 10 15

<210> 669

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 669

Ala Gly Ile Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg

1 5 10 15

<210> 670

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 670

Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser

1 5 10 15

<210> 671

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 671

Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala Ser Gln

1 5 10 15

<210> 672

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 672

Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala

1 5 10 15

<210> 673

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 673

Ala Arg Ser Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser

1 5 10 15

<210> 674

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 674

Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu

1 5 10 15

<210> 675

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 675

Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala

1 5 10 15

<210> 676

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 676

Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn

1 5 10 15

<210> 677

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 677

Gly Ala Glu Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile

1 5 10 15

<210> 678

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 678

Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe

1 5 10 15

<210> 679

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 679

Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val

1 5 10 15

<210> 680

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 680

Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile

1 5 10 15

<210> 681

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 681

Thr Asn Phe Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser

1 5 10 15

<210> 682

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 682

Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr

1 5 10 15

<210> 683

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 683

Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys

1 5 10 15

<210> 684

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 684

Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile

1 5 10 15

<210> 685

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 685

Thr Lys Thr Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser

1 5 10 15

<210> 686

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 686

Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser

1 5 10 15

<210> 687

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 687

Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu

1 5 10 15

<210> 688

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 688

Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser

1 5 10 15

<210> 689

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 689

Glu Cys Ser Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln

1 5 10 15

<210> 690

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 690

Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala

1 5 10 15

<210> 691

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 691

Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr Gly Ile

1 5 10 15

<210> 692

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 692

Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln

1 5 10 15

<210> 693

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 693

Asn Arg Ala Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr

1 5 10 15

<210> 694

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 694

Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe

1 5 10 15

<210> 695

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 695

Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys

1 5 10 15

<210> 696

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 696

Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys

1 5 10 15

<210> 697

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 697

Glu Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile

1 5 10 15

<210> 698

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 698

Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly

1 5 10 15

<210> 699

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 699

Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe Asn Phe

1 5 10 15

<210> 700

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 700

Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu

1 5 10 15

<210> 701

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 701

Asp Phe Gly Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser

1 5 10 15

<210> 702

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 702

Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys

1 5 10 15

<210> 703

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 703

Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile

1 5 10 15

<210> 704

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 704

Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu

1 5 10 15

<210> 705

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 705

Pro Ser Lys Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val

1 5 10 15

<210> 706

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 706

Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp

1 5 10 15

<210> 707

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 707

Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile

1 5 10 15

<210> 708

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 708

Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly

1 5 10 15

<210> 709

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 709

Leu Ala Asp Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly

1 5 10 15

<210> 710

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 710

Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala

1 5 10 15

<210> 711

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 711

Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile

1 5 10 15

<210> 712

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 712

Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys

1 5 10 15

<210> 713

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 713

Ile Ala Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu

1 5 10 15

<210> 714

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 714

Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro

1 5 10 15

<210> 715

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 715

Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr

1 5 10 15

<210> 716

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 716

Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile

1 5 10 15

<210> 717

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 717

Val Leu Pro Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr

1 5 10 15

<210> 718

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 718

Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu

1 5 10 15

<210> 719

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 719

Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile

1 5 10 15

<210> 720

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 720

Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp

1 5 10 15

<210> 721

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 721

Ala Leu Leu Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala

1 5 10 15

<210> 722

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 722

Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu

1 5 10 15

<210> 723

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 723

Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe

1 5 10 15

<210> 724

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 724

Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met

1 5 10 15

<210> 725

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 725

Ala Ala Leu Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe

1 5 10 15

<210> 726

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 726

Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly

1 5 10 15

<210> 727

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 727

Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn

1 5 10 15

<210> 728

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 728

Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu

1 5 10 15

<210> 729

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 729

Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu

1 5 10 15

<210> 730

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 730

Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln

1 5 10 15

<210> 731

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 731

Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala

1 5 10 15

<210> 732

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 732

Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile

1 5 10 15

<210> 733

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 733

Ala Asn Gln Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu

1 5 10 15

<210> 734

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 734

Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala

1 5 10 15

<210> 735

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 735

Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly

1 5 10 15

<210> 736

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 736

Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp

1 5 10 15

<210> 737

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 737

Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln

1 5 10 15

<210> 738

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 738

Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala

1 5 10 15

<210> 739

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 739

Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu

1 5 10 15

<210> 740

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 740

Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu

1 5 10 15

<210> 741

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 741

Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe

1 5 10 15

<210> 742

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 742

Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser

1 5 10 15

<210> 743

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 743

Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn

1 5 10 15

<210> 744

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 744

Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser

1 5 10 15

<210> 745

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 745

Ala Ile Ser Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys

1 5 10 15

<210> 746

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 746

Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu

1 5 10 15

<210> 747

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 747

Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp

1 5 10 15

<210> 748

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 748

Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr

1 5 10 15

<210> 749

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 749

Glu Ala Glu Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln

1 5 10 15

<210> 750

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 750

Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr

1 5 10 15

<210> 751

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 751

Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln

1 5 10 15

<210> 752

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 752

Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg

1 5 10 15

<210> 753

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 753

Leu Gln Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile

1 5 10 15

<210> 754

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 754

Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala

1 5 10 15

<210> 755

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 755

Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala

1 5 10 15

<210> 756

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 756

Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser

1 5 10 15

<210> 757

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 757

Ala Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu

1 5 10 15

<210> 758

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 758

Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys

1 5 10 15

<210> 759

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 759

Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp Phe

1 5 10 15

<210> 760

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 760

Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly

1 5 10 15

<210> 761

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 761

Gln Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met

1 5 10 15

<210> 762

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 762

Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln

1 5 10 15

<210> 763

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 763

Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala Pro His

1 5 10 15

<210> 764

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 764

His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe

1 5 10 15

<210> 765

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 765

Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr

1 5 10 15

<210> 766

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 766

Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala

1 5 10 15

<210> 767

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 767

Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn

1 5 10 15

<210> 768

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 768

His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala

1 5 10 15

<210> 769

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 769

Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys

1 5 10 15

<210> 770

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 770

Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys

1 5 10 15

<210> 771

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 771

Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro

1 5 10 15

<210> 772

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 772

Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val

1 5 10 15

<210> 773

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 773

Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn

1 5 10 15

<210> 774

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 774

His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp

1 5 10 15

<210> 775

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 775

Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln

1 5 10 15

<210> 776

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 776

Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr

1 5 10 15

<210> 777

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 777

Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile

1 5 10 15

<210> 778

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 778

Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp

1 5 10 15

<210> 779

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 779

Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val

1 5 10 15

<210> 780

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 780

Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys

1 5 10 15

<210> 781

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 781

Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile

1 5 10 15

<210> 782

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 782

Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn

1 5 10 15

<210> 783

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 783

Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr

1 5 10 15

<210> 784

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 784

Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln

1 5 10 15

<210> 785

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 785

Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp

1 5 10 15

<210> 786

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 786

Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu

1 5 10 15

<210> 787

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 787

Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys

1 5 10 15

<210> 788

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 788

Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn

1 5 10 15

<210> 789

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 789

Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro

1 5 10 15

<210> 790

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 790

Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu

1 5 10 15

<210> 791

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 791

Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser

1 5 10 15

<210> 792

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 792

Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala

1 5 10 15

<210> 793

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 793

Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn

1 5 10 15

<210> 794

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 794

Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu

1 5 10 15

<210> 795

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 795

Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu

1 5 10 15

<210> 796

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 796

Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala

1 5 10 15

<210> 797

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 797

Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn

1 5 10 15

<210> 798

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 798

Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile

1 5 10 15

<210> 799

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 799

Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu

1 5 10 15

<210> 800

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 800

Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr

1 5 10 15

<210> 801

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Бетакоронавирусный эпитоп

<400> 801

Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile

1 5 10 15

<210> 802

<211> 223

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность рецептор-связывающего домена

<400> 802

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

210 215 220

<210> 803

<211> 223

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутированная последовательность рецептор-связывающего домена

<400> 803

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

210 215 220

<210> 804

<211> 223

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутированная последовательность рецептор-связывающего домена

<400> 804

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

210 215 220

<210> 805

<211> 223

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутированная последовательность рецептор-связывающего домена

<400> 805

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Arg Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe

210 215 220

<210> 806

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 806

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 807

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 807

Gly Gly Gly Ser Ser

1 5

<210> 808

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 808

Gly Gly Gly Ser Gly

1 5

<210> 809

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 809

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 810

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 810

Leu Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 811

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 811

Gly Leu Gly Gly Ser

1 5

<210> 812

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 812

Gly Gly Leu Gly Ser

1 5

<210> 813

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 813

Gly Gly Gly Leu Ser

1 5

<210> 814

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 814

Gly Gly Gly Gly Leu

1 5

<210> 815

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 815

Leu Gly Gly Ser Gly

1 5

<210> 816

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 816

Gly Leu Gly Ser Gly

1 5

<210> 817

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 817

Gly Gly Leu Ser Gly

1 5

<210> 818

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 818

Gly Gly Gly Leu Gly

1 5

<210> 819

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 819

Leu Gly Gly Ser Ser

1 5

<210> 820

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 820

Gly Leu Gly Ser Ser

1 5

<210> 821

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 821

Gly Gly Leu Ser Ser

1 5

<210> 822

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 822

Gly Gly Gly Ser Leu

1 5

<210> 823

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 823

Leu Gly Leu Gly Ser

1 5

<210> 824

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 824

Gly Leu Gly Leu Ser

1 5

<210> 825

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 825

Gly Leu Leu Gly Ser

1 5

<210> 826

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 826

Leu Gly Gly Leu Ser

1 5

<210> 827

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 827

Gly Leu Gly Gly Leu

1 5

<210> 828

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 828

Leu Gly Leu Ser Gly

1 5

<210> 829

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 829

Gly Leu Leu Ser Gly

1 5

<210> 830

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 830

Gly Gly Leu Ser Leu

1 5

<210> 831

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 831

Gly Gly Leu Leu Gly

1 5

<210> 832

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 832

Gly Leu Gly Ser Leu

1 5

<210> 833

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 833

Leu Gly Leu Ser Ser

1 5

<210> 834

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 834

Gly Gly Leu Leu Ser

1 5

<210> 835

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 835

Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 836

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 836

Gly Leu Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 837

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 837

Gly Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 838

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 838

Gly Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 839

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 839

Gly Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 840

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 840

Leu Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 841

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 841

Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 842

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 842

Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 843

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 843

Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 844

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 844

Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 845

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 845

Leu Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 846

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 846

Gly Leu Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 847

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 847

Gly Gly Leu Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 848

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 848

Gly Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 849

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 849

Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 850

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 850

Leu Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 851

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 851

Gly Leu Gly Gly Ser Gly Leu Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 852

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 852

Gly Gly Leu Gly Ser Gly Gly Leu Gly Ser

1 5 10

<210> 853

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 853

Gly Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Leu Ser

1 5 10

<210> 854

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 854

Gly Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Leu

1 5 10

<210> 855

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 855

Leu Gly Gly Ser Gly Leu Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 856

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 856

Gly Leu Gly Ser Gly Gly Leu Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 857

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 857

Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly

1 5 10

<210> 858

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 858

Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Leu Gly

1 5 10

<210> 859

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 859

Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser Leu

1 5 10

<210> 860

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 860

Leu Gly Gly Ser Ser Leu Gly Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 861

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 861

Gly Leu Gly Ser Ser Gly Leu Gly Ser Ser

1 5 10

<210> 862

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 862

Gly Gly Leu Ser Ser Gly Gly Leu Ser Ser

1 5 10

<210> 863

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 863

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu

1 5 10 15

<210> 864

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 864

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu

1 5 10

<210> 865

<211> 4

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 865

Gly Ser Ala Thr

1

<210> 866

<211> 36

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 866

Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser

1 5 10 15

Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly

20 25 30

Thr Gly Ser Gly

35

<210> 867

<211> 36

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 867

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly

1 5 10 15

Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser

20 25 30

Gly Gly Gly Ser

35

<210> 868

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 868

Gly Leu Ser Gly Leu

1 5

<---

Claims (38)

1. Вакцина против бетакороновируса, содержащая иммунологически эффективное количество:

(i) полинуклеотида, содержащего нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, где антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, или

(ii) полипептида, кодируемого полинуклеотидом, как определено в (i), или

(iii) димерного белка, состоящего из двух полипептидов, кодируемых полинуклеотидом, как определено в (i), и

фармацевтически приемлемый носитель.

2. Вакцина по п. 1, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть.

3. Вакцина по п. 2, где вирусный поверхностный белок выбран из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы.

4. Вакцина по п. 2 или 3, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой полноразмерный шиповидный белок или часть шиповидного белка.

5. Вакцина по п. 4, где часть шиповидного белка представляет собой выбранную из группы, состоящей из рецептор-связывающего домена (RBD), домена гептадного повтора 1 (HR1) и домена гептадного повтора 2 (HR2).

6. Вакцина по п. 5, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или представляет собой RBD или часть RBD.

7. Вакцина по п. 6, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 231, или SEQ ID NO: 802, или SEQ ID NO: 803, или SEQ ID NO: 804, или SEQ ID NO: 805, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности, или где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью аминокислот 243 - 465 последовательности SEQ ID NO: 255, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности, или

где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса содержит или состоит из аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 246, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 77%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90%, как например, по меньшей мере 91%, как например, по меньшей мере 92%, как например, по меньшей мере 93%, как например, по меньшей мере 94%, как например, по меньшей мере 95%, как например, по меньшей мере 96%, как например, по меньшей мере 97%, как например, по меньшей мере 98% или, как например, по меньшей мере 99% идентичности последовательности или, как например, 100% идентичности последовательности.

8. Вакцина по п. 1, где по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса представляет собой Т-клеточный эпитоп.

9. Вакцина по п. 8, где антигенная единица содержит множество Т-клеточных эпитопов, таких как Т-клеточные эпитопы, которые сохраняются между различными родами, и/или видами, и/или штаммами бетакоронавируса, предпочтительно между SARS-Cov2 и SARS-CoV.

10. Вакцина по п. 8 или 9, где Т-клеточный эпитоп выбран из эпитопов, имеющих аминокислотную последовательность согласно любому из SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 444.

11. Вакцина по любому из пп. 8-10, где антигенная единица дополнительно содержит по меньшей мере один эпитоп бетакоронавируса, который представляет собой полноразмерный вирусный поверхностный белок бетакоронавируса или его часть, такой как вирусный поверхностный белок, выбранный из группы, состоящей из белка оболочки, шиповидного белка, мембранного белка и гемагглютинин эстеразы.

12. Вакцина по любому из предшествующих пунктов, где нацеливающая единица выбрана из анти-pan HLA класса II и MIP-1α и предпочтительно выбрана из анти-pan HLA класса II и MIP-1α человека.

13. Вакцина по любому из предшествующих пунктов, где вакцина содержит полинуклеотид, где предпочтительно полинуклеотид дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую сигнальный пептид.

14. Вакцина по п. 1, где вакцина содержит полинуклеотид, который содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 294.

15. Вакцина по п. 1, где вакцина содержит полинуклеотид, который содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 295, предпочтительно кодирующую полипептид согласно SEQ ID NO: 295.

16. Вакцина по любому из предшествующих пунктов, где вакцина содержит полинуклеотид, который содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 233.

17. Вакцина по п. 16, где полипептид дополнительно содержит антигенную единицу, содержащую или предпочтительно состоящую из множества Т-клеточных эпитопов и одного или более линкеров, предпочтительно одного или более неиммуногенных и/или гибких линкеров.

18. Полинуклеотид, кодирующий полипептид, как определено в любом из пп. 1-17, причем указанный полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, причем антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакороновируса.

19. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п. 18.

20. Клетка-хозяин для экспрессии полипептида, содержащая полинуклеотид по п. 18 или содержащая вектор по п. 19.

21. Полипептид, кодируемый полинуклеотидом по п. 18, причем указанный полипептид содержит аминокислотную последовательность, содержащую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, причем антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакороновируса.

22. Димерный белок, состоящий из двух полипептидов по п. 21, где предпочтительно димерный белок представляет собой гомодимерный белок, причем указанные полипептиды содержат аминокислотную последовательность, содержащую нацеливающую единицу, единицу димеризации и антигенную единицу, причем антигенная единица содержит по меньшей мере один эпитоп бетакороновируса.

23. Применение полинуклеотида по п. 18, или полипептида по п. 21, или димерного белка по п. 22 для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой бетакороновирусом.

24. Способ получения вакцины по любому из пп. 1-12, где вакцина содержит полипептид или димерный белок и где указанный способ предусматривает:

a) трансфекцию клеток полинуклеотидом, как определено в любом из пп. 1-12,

b) культивирование клеток,

c) сбор и очистку димерного белка или полипептида, экспрессированного клетками, и

d) смешивание димерного белка или полипептида, полученного на стадии с), с фармацевтически приемлемым носителем.

25. Способ получения вакцины по любому из пп. 1-17, где вакцина содержит полинуклеотид, как определено в любом из пп. 1-17, и где способ предусматривает:

a) получение полинуклеотида,

b) необязательно клонирование полинуклеотида в вектор экспрессии и

c) смешивание полинуклеотида, полученного на стадии а), или вектора, полученного на стадии b), с фармацевтически приемлемым носителем.

26. Применение вакцины по любому из пп. 1-17 для лечения инфекции, вызванной бетакоронавирусом, или для профилактики бетакоронавирусной инфекции.