RU2854730C2 - Новое производное аминобензола, обладающее ингибирующим рост раковых клеток эффектом, и профилактическая или терапевтическая фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области органической химии и включает соединение химической формулы 1, его фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные соединения, представленные в формуле изобретения, а также фармацевтическую композицию, содержащую указанные соединения. В химической формуле 1 L₁ представляет собой простую связь, R₁ представляет собой пиридинил или имидазолил, R₁ является незамещенным или замещен C_1-4 алкилом, R₂ представляет собой -N(R₉)-L₂-R₅, L₂ представляет собой простую связь, R₅ представляет собой пиридинил, R₅ замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4 галогеналкила и С_3-6 циклоалкила, R₉ представляет собой водород, каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, X представляет собой CН и Y представляет собой СО. Технический результат: соединения химической формулы 1, которые связываются с сайтом связывания пальмитата, который опосредует пальмитоилирование TEAD и ингибирует рост in vitro клеточной линии с мутацией пути Hippo. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 58 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему новую структуру, которое можно успешно использовать для профилактики или лечения рака или опухолей.

Предпосылки создания изобретения

Сигнальный путь Hippo влияет на размер и количество клеток, составляющих орган, а также на развитие органов и рост клеток. Кроме того, ненадлежащая регуляция сигнального пути Hippo связана с развитием нескольких видов рака (рака молочной железы, рака головы и шеи, рака толстой кишки, рака яичников, рака печени, рака головного мозга, рака предстательной железы, мезотелиомы, саркомы и т.д.).

Гены NF2, Mst1/2 и Lats1/2, составляющие сигнальную систему Hippo, мутированы при многих карциномах. Мутации таких супрессоров опухоли вызывают устойчивое связывание YAP/TAZ и TEAD, вызывая экспрессию генов, связанных с ростом раковых клеток. Сигнальная система Hippo состоит из нескольких компонентов, таких как NF2 (нейрофиброматоз типа 2), Mst1/2 (Ste20-подобные киназы 1 и 2 млекопитающих), Lats1/2 (большой опухолевый супрессор 1/2), YAP/TAZ (yes-ассоциированный белок/белок-регулятор транскрипции, содержащий домен WW) и TEAD (ассоциированные с усиленной транскрипцией домены).

Когда YAP и TAZ чрезмерно активируются одной или несколькими мутациями в сигнальном пути Hippo, это приводит к разрастанию тканей и образованию опухолей, что обратно коррелирует с выживаемостью онкологических больных. Активация YAP/TAZ регулируется ответом ряда генов-супрессоров опухолей, которые составляют сигнальный путь Hippo. NF2, Mst1/2 и Lats1/2 существуют как типичные гены-супрессоры опухолей. Когда фосфорилирование Latsl/2, вызываемое Mstl/2, опосредовано активацией NF2, который является высшей молекулой, стимулируется фосфорилирование YAP и TAZ, существующих в цитоплазме. Фосфорилированные YAP и TAZ подвергаются процессу убиквитинирования, а затем разлагаются протеасомой. Таким образом, когда сигнальная система Hippo включается, YAP и TAZ отключаются. Напротив, в условиях, когда гены-супрессоры опухолей выключены, т.е. когда передача сигналов Hippo выключена, YAP и TAZ включаются и транслоцируются в ядро, которое связывается с четырьмя белками семейства TEAD (TEAD1/2/3/4) и индуцирует экспрессию генов-мишеней, таких как CTGF (фактор роста соединительной ткани), CYR61 (богатый цистеином ангиогенный индуктор 61), Gli2 (цинковый палец 2 семейства GLI), Birc2/5 (содержащий бакуловирусный IAP-повтор 2/5), FGF (фактор роста фибробластов). Таким образом, гены, включаемые комплексом YAP/TAZ-фактор транскрипции, регулируют рост клеток, миграцию клеток и апоптоз.

Аномалии в сигнальной системе Hippo были обнаружены при нескольких карциномах, и сообщалось о некоторых результатах исследований по разработке противораковых лекарственных средств, нацеленных на YAP-TEAD. Кроме того, значимость сигнальной системы Hippo была выявлена в процессе приобретения устойчивости после применения существующих одобренных противораковых лекарственных средств, и в настоящее время проводится несколько исследований, чтобы продемонстрировать потенциал нацеленных на YAP-TEAD противораковых лекарственных средств в качестве комбинированных терапевтических средств для лечения лекарственной устойчивости.

Поэтому существует необходимость в разработке низкомолекулярного ингибитора для лечения рака, вызванного нарушением регуляции сигнальной системы Hippo.

В связи с этим авторы настоящего изобретения изучили лекарственные средства, которые можно успешно использовать для лечения рака, при котором регуляция передачи сигналов Hippo отключена, и в результате обнаружили, что ингибитор YAP-TEAD по настоящему изобретению, описанный ниже, связывается с сайтом связывания пальмитата, который опосредует пальмитоилирование TEAD, а также ингибирует рост in vitro клеточной линии с мутацией пути Hippo. Благодаря этому было обнаружено, что ингибитор YAP-TEAD по настоящему изобретению можно успешно использовать для лечения рака или опухолей, при которых передача сигналов Hippo отключена, и завершили настоящее изобретение.

Подробное описание изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является создание соединения, имеющего новую структуру, которое можно успешно использовать для профилактики или лечения рака или опухолей.

Техническое решение

Для достижения вышеуказанной цели в настоящей заявке предложено соединение, представленное следующей химической формулой 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 1]

[Химическая формула 2]

в химическая формулах 1 и 2

L₁ представляет собой простую связь, C_1-6 алкилен, С₂-₄ алкенилен или С₂-₄ алкинилен,

R₁ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S,

Ri является незамещенным или замещен галогеном, C_1-4 алкилом, C_1-4 тиоалкилом, C_1-4галогеналкилом, C_1-4 алкокси, C_1-4 тиоалкокси, C_1-4 галогеналкокси, С_2-4 алкенилом, С₂-₄ алкинилом, С₃-₆ циклоалкилом, амино, нитро, циано, (C_1-4 алкил) амино или ди (C_1-4 алкил)амино,

R₂ представляет собой -N(R₉)-L₂-Rs, ,

L₂ представляет собой простую связь, С₁-₆ алкилен, С₂-₄ алкенилен или С₂-₄ алкинилен,

R₅ представляет собой С₃-₇ циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S,

R₅ является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С₁-₄ галогеналкила, С_1-4 галогеналкокси, С₁-₄ тиоалкила и С₃-₆ циклоалкила,

каждый R₆ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-6 алкил, С_1-6 галогеналкил, С_1-6 алкокси или С₃-₇ циклоалкил,

R₉ представляет собой водород, галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 галогеналкокси или С₃-₆ циклоалкил,

каждый R₃ независимо представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил или C_1-4 алкокси,

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C_1-4 алкил, -CH₂N(R₇)₂ или 5- или 6-членное гетероалифатическое кольцо, содержащее один или два атома N, которое замещено R₇,

каждый R₇ независимо представляет собой водород или C_1-4 алкил,

X представляет собой CR₈ или N,

R₃ представляет собой водород или галоген, и

Y представляет собой СО, CS или SO₂.

Предпочтительно, L₁ представляет собой простую связь или -СН=СН-.

Предпочтительно, R₁ представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пирролидинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил,

где R₁ является незамещенным или замещен галогеном, С_1-4 алкилом, С₁-₄ тиоалкилом, С₁-₄ галогеналкилом, С_1-4 алкокси, С_1-4 галогеналкокси, амино, нитро, циано, (С_1-4 алкил) амино или ди(С_1-4 алкил)амино.

Предпочтительно, L₂ представляет собой простую связь, метилен (-СН₂-) или этилен (-СН₂-СН₂-).

Предпочтительно R₅ представляет собой циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, пиримидинил или тиазолил,

где R₅ является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 галогеналкила, С_1-4 галогеналкокси, С_1-4 тиоалкила и С₃-_б циклоалкила.

Предпочтительно каждый R₆ независимо представляет собой водород, фтор, хлор, дифторметил или трифторметил.

Предпочтительно R₉ представляет собой водород.

Предпочтительно каждый R₃ независимо представляет собой водород или метокси.

Предпочтительно все R₄ представляют собой водород, или

один из R₄ представляет собой водород, а другой представляет собой -CH₂N(R₇)₂ или 5- или 6-членное гетероалифатическое кольцо, содержащее один или два атома N, которое замещено R₇.

Предпочтительно X представляет собой СН, CF или N.

Предпочтительно соединение, представленное химической формулой 1, представляет собой соединение, представленное следующей химической формулой 3:

[Химическая формула 3]

в химической формуле 3

X представляет собой СН, CF или N,

А представляет собой бензол, пиридин, пиримидин, имидазол, пиразол, триазол, тетразол или оксадиазол,

R' представляет собой водород, галоген, C_1-4 алкил или С₁-₄ алкокси,

L₁ представляет собой простую связь, C₁-₆ алкилен или С₂-₄ алкенилен,

В представляет собой бензол, пиридин, пиримидин, тиазолил, циклопентил или циклогексил,

каждый R'' независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, C_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, С_1-4 тиоалкокси, C_1-4 галогеналкокси, С₂-₄ алкенил, С₂-₄ алкинил или С₃-₆ циклоалкил,

n'' представляет собой целое число от 1 до 3,

L₂ представляет собой простую связь или С₁-₆ алкилен,

R''' представляет собой водород или -CH₂-N (СН₃)₂, и

R₃ представляет собой водород или С₁-₄ алкокси.

Предпочтительно соединение, представленное химической формулой 1, представляет собой соединение, представленное следующей химической формулой 4:

[Химическая формула 4]

в химической формуле 4

X представляет собой СН, CF или N,

А представляет собой бензол, пиридин, пиримидин, имидазол, пиразол, триазол, тетразол или оксадиазол,

R' представляет собой водород, галоген, С₁-₄ алкил или С_1-4 алкокси,

L₁ представляет собой простую связь, С₁-_б алкилен или С₂-₄ алкенилен,

каждый R₆ независимо представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил, С₁-₆ галогеналкил, C_1-6 алкокси или С₃-₇ циклоалкил,

R₃ представляет собой водород или С₁-₄ алкокси, и

R''' представляет собой водород или -CH₂-N(СН₃)₂.

Репрезентативными примерами соединений, представленных химической формулой 1 или химической формулой 2, являются следующие:

1) N-(6-(циклогексиламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)акриламид,

2) N-(4-(циклогексиламино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

3) N-(3-(пиридин-2-ил)-4-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)амино)фенил)акриламид,

4) N-(3-(пиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

5) N-(2-метокси-5-(пиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

6) N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((5(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

7) N-(4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

8) N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

9) N-(4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

10) N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Нимидазол-4-ил)фенил)акриламид,

11) N-(б-((4-фторбензил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)акриламид,

12) N-(4-((4-фторбензил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

13) N-(3-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

14) N-(4-(пиридин-2-ил)-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)фенил)акриламид,

15) N-(3-(пиримидин-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

16) N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(пиримидин-4-ил)фенил)акриламид,

17) N-(3-(пиридин-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

18) N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-4-ил)фенил)акриламид,

19) N-(4-(5-хлор-4-фтор-1Н-индол-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

20) N-(4-((5-циклопропилпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

21) N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

22) N-(6-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)амино)-5-фенилпиридин-3-ил)акриламид,

23) (Е)-N-(3-(4-фторстирил)-4-((2-(тиазол-2- ил)этил)амино)фенил)акриламид,

24) (Е)-N-(3-(4-фторстирил)-4 -((2-(тиазол-2-ил)этил)амино)фенил)этансульфонамид,

25) N-(4-(циклогексиламино)-3-(пиридин-3-ил)фенил)акриламид,

26) N-(4-(циклопентиламино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

27) (Е)-N-(5-(4-фторстирил)-6-((2-(тиазол-2-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)акриламид,

28) (Е)-N-(5-(4-фторстирил)-6-((2-(тиазол-2-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)этансульфонамид,

29) N-(3-фтор-5-(пиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

30) N-(4-((5-хлор-4-циклопропилпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

31) N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

32) (Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)-2-бутенамид,

33) N-(4-((5-изопропилпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламид,

34) N-(4-((5-этинилпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламид,

35) N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((4-(трифторметил)фенил)амино)фенил)акриламид,

36) N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

37) N-(4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламид,

38) N-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

39) N-(2'-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)акриламид,

40) N-(4-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

41) N-(5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-6-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиридин-3-ил)акриламид,

42) N-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-((4-(трифторметил)фенил)амино)фенил)акриламид,

43) N-(4-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

44) N-(4-((2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

45) N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((4-(трифторметокси)фенил)амино)фенил)акриламид,

46) N-(4-((3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

47) N-(4-((4-хлорфенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4 -ил)фенил)акриламид,

48) N-(4-((5-бром-6-метилпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

49) N-(4-((5-хлор-6-метилпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

50) N-(4-((5-хлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

51) N-(4-((5-бром-4-хлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

52) N-(4-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

53) N-(4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламид,

54) N-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламид,

55) N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламид и

56) N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламид.

Кроме того, в качестве примера, соединение, представленное химической формулой 1 в соответствии с настоящим изобретением, можно получить как показано на следующей Схеме реакций 1, и соединение, представленное химической формулой 2 в соответствии с настоящим изобретением можно получить как показано на следующей Схеме реакций 2:

[Схема реакций 1]

[Схема реакций 2]

В Схемах реакций 1 и 2 остальные заместители, за исключением X' и X'', такие же, как определено выше, а X' и X'' объяснены ниже.

Каждая стадия 1 Схем реакций 1 и 2 представляет собой реакцию аминного замещения, и каждая стадия 2 представляет собой реакцию сочетания Сузуки, где порядок стадий 1 и 2 может быть изменен в зависимости от реакционной способности каждого реагента. В данном случае X' представляет собой заместитель для реакции сочетания Сузуки и может представлять собой -В(ОН)₂, трибутилстаннил и т.п., но не ограничивается этим.

Каждая стадия 3 Схем реакций 1 и 2 представляет собой реакцию восстановления нитрогруппы, и реакцию можно осуществить с использованием палладиевого катализатора в присутствии водорода, но не ограничиваясь этим.

Каждая стадия 4 Схем реакций 1 и 2 представляет собой реакцию аминогруппы с карбонильной группой или сульфонильной группой, и X'' может представлять собой гидрокси или галоген (например, хлор), но не ограничивается этим.

Способ получения может быть более подробно описан в Примерах, описанных ниже.

Кроме того, предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения рака или опухолей, включающая соединение, представленное химической формулой 1 или 2, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

При использовании в настоящей заявке термин "профилактика" относится к любому действию по задержке или ингибированию возникновения, распространения или рецидива вышеуказанных заболеваний путем введения композиции по настоящему изобретению, а "лечение" относится к любому действию, направленному на улучшение или изменение симптомов вышеуказанных заболеваний в лучшую сторону путем введения композиции по настоящему изобретению.

Полезные эффекты

Соединение, представленное химической формулой 1 или 2 настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль можно успешно использовать для профилактики или лечения рака или опухолей.

Подробное описание вариантов осуществления

Далее представлены предпочтительные примеры для облегчения понимания настоящего изобретения. Однако следующие примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1: Получение N-(6-(циклогексиламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)акриламида

2-Бром-1-фтор-4-нитробензол (5,0 ммоль, 1,1 г, 1,0 экв) растворяли в циклогексанамине (1,5 мл) и затем оставляли для взаимодействия при 140°С в течение ночи. После завершения реакции температуру понижали до комнатной температуры. К этой смеси добавляли воду (30 мл), перемешивали в течение 1 часа и полученное твердое вещество фильтровали с получением 2-бром-N-циклогексил-4-нитроанилина (1,3 г, выход: 86%).

(Стадия 2)

В герметичной пробирке 2-бром-Ы-циклогексил-4-нитроанилин (1,0 ммоль, 0,29 г, 1,0 экв) растворяли в смешанном растворе (2,2 мл) 1,4-диоксана и воды (1,4-диоксан:вода = 10:1 (об:об)). К этой смеси последовательно добавляли фенилбороновую кислоту (1,2 ммоль, 0,15 г, 1,2 экв), карбонат натрия (2,0 ммоль, 0,21 г, 2,0 экв) и (Ph₃P)₄Pd (0,05 ммоль, 0,057 г, 0,05 экв) и оставляли для взаимодействия при 100°С в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат:гексан = 1:10 (об:об)) с получением Ы-циклогексил-5-нитро-[1,1''-бифенил]-2-амина (0,24 г, выход: 81%).

(Стадия 3)

N-циклогексил-5-нитро-[1,1'-бифенил]-2-амин (0,8 ммоль, 0,24 г, 1,0 экв) растворяли в метаноле (10 мл) и затем добавляли Pd/C (24 мг) и оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (Н₂) при 1 атм. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением N_--циклогексил-[1,1'-бифенил]-2,5-диамина (0,24 г, выход: 100%).

(Стадия 4)

N-циклогексил-[1,1'-бифенил]-2,5-диамин (0,1 ммоль, 0,026 г, 1,0 экв), акриловую кислоту (0,12 ммоль, 0,0086 г, 1,2 экв), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,2 г) и триэтиламин (0,1 мл) растворяли в дихлорметане (1 мл) и оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции дихлорметан удаляли и полученное вещество очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 1 (0,011 г, выход: 35%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,30 (м, 8Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=16,9 Гц, 1Н), 6,23 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 5,70-5,63 (м, 1Н), 3,82 (шир. с, 1Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,68-1,64 (м, 3Н), 1,36-1,30 (м, 2Н), 1,17 (тд, J=11,7, 3,8 Гц, 1Н), 1,10-1,02 (м, 2Н).

Пример 2: Получение N-(4-(циклогексиламино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

В герметичной пробирке 2-бром-N-циклогексил-4-нитроанилин (0,5 ммоль, 0,15 г, 1,0 экв) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и затем последовательно добавляли 2-(трибутилстаннил)пиридин (0,6 ммоль, 0,2 мл, 1,2 экв) и (Ph₃P)₄Pd (0,05 ммоль, 0, 057 г, 0,05 экв) и оставляли для взаимодействия при 150°С в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат:гексан = 1:5 (об:об)) с получением N-циклогексил-4-нитро-2-(пиридин-2-ил)анилина (0,1 г, выход: 67%).

(Стадия 2)

N-циклогексил-4-нитро-2-(пиридин-2-ил)анилин (1,0 ммоль, 0,29 г, 1,0 экв) растворяли в метаноле (10 мл) и затем добавляли Pd/C (30 мг) и смесь оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (Н₂) при 1 атм. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением N¹-циклогексил-2-(пиридин-2-ил)бензол-1,4-диамина (0,27 г, выход: 100%).

(Стадия 3)

N¹-циклогексил-2-(пиридин-2-ил)бензол-1,4-диамин (0,1 ммоль, 0,027 г, 1,0 экв), акриловую кислоту (0,12 ммоль, 0,0086 г, 1,2 экв), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (0,091 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,1 мл) растворяли в дихлорметане (1 мл) и оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции дихлорметан удаляли и полученное вещество очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 2 (13 мг, выход: 42%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=16,8 Гц, 2Н), 6,23 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,71 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,45-3,43 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,64-1,57 (м, 1Н) 1,45-1,23 (м, 5Н).

Пример 3: Получение N-(3-(пиридин-2-ил)-4-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (6 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали цис-4-(трифторметил)-циклогексан-1-амин вместо циклогексиламина на стадии 1 Примера 1 и использовали 2-трибутилстаннилпиридин вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=l,4 Гц, 1Н), 7,77-7,62 (м, 4Н), 7,29 (дд, J=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,39 (дд, J=17,2, 4,8 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=16,8, 10,1 Гц, 1Н), 5,68 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,35-3,20 (м, 1Н), 2,27-2,23 (м, 2Н), 2,15-1,98 (м, 2Н), 1,50-1,38 (м, 2Н), 1,25-1,20 (м, 2Н).

Пример 4: Получение N-(3-(пиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

В герметичной пробирке 2-бром-1-фтор-4-нитробензол (4,54 ммоль, 1,0 г, 1,0 экв) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и затем последовательно добавляли 2-(трибутилстаннил)пиридин (5,0 ммоль, 1,84 г, 1,1 экв) и (Ph₃P)₄Pd (0,45 ммоль, 0,52 г, 0,1 экв) и оставляли для взаимодействия при 150°С в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат:гексан = 1:3 (об:об)) с получением 2-(2-фтор-5-нитрофенил)пиридина (0,68 г, выход: 68%).

(Стадия 2)

2-(2-Фтор-5-нитрофенил)пиридин (3,7 ммоль, 0,599 г, 1,2 экв) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и затем добавляли 55% NaH (10,0 ммоль, 0,43 г) и перемешивали в течение 10 минут.К этой смеси добавляли 5-(трифторметил)пиридин-2-амин (3,1 ммоль, 0,68 г, 1,0 экв) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция была завершена, реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли дистиллированную воду (30 мл). Полученное твердое вещество фильтровали с получением N-(4-нитро-2-(пиридин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (0,64 г, выход: 57%).

(Стадия 3)

N-(4-нитро-2-(пиридин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (1,77 ммоль, 0,64 г), Fe (17,7 ммоль, 0,99 г), NH₄Cl (1,77 ммоль, 0,094 г) и 70% раствор этанола (10 мл) добавляли последовательно в колбу и затем оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции Fe и NH₄Cl удаляли с получением 2-(пиридин-2-ил)-N¹-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензол-1,4-диамина (0,62 г, выход: 100%).

(Стадия 4)

2-(Пиридин-2-ил)-N¹-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензол-1,4-диамин (0,1 ммоль, 0,033 г, 1,0 экв), акриловую кислоту (0,12 ммоль, 0,0086 г, 1,2 экв), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (HATU; 0,12 ммоль, 0,004 6 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,3 ммоль, 0,052 мл) растворяли в дихлорметане (1 мл) и оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции дихлорметан удаляли и полученное вещество очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 4 (8 мг, 20%).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 11,42 (с, 1Н), 8,69 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,31-8,26 (м, 2Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,62 (ДД, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 5,80 (д, J=10,3 Гц, 1H).

Пример 5: Получение N-(2-метокси-5-(пиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (6 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензол вместо 2-бром-1-фтор-4-нитробензола на стадии 1 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 12,37 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,60 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,93-7,70 (м, 3H), 7,62 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=6,6, 5,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,44 (дд, J=16,8, 1,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=16,8, 10,1 Гц, 1Н), 5,76 (дд, J=10,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н).

Пример 6: Получение N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 2 0%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,34 (с, 1Н), 8,07-7,92 (м, 2Н), 7,72-7,66 (м, 2Н), 7,73-7,65 (м, 1Н), 7,37 (шир. с, 1Н), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,50-6,32 (м, 2Н), 5,77 (дд, J=9,9, 1,9 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н).

Пример 7: Получение N-(4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 47%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,67 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,99-7,77 (м, 3Н), 7,57 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 6,50-6,35 (м, 2Н), 5,78 (дд, J=9,8, 1,9 Гц, 1Н).

Пример 8: Получение N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 3 6%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 4,5-дихлор-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,64 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 8,07-7,01 (м, 2Н), 7, 90-7, 84 (м, 2Н), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,39-7,26 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,51-6,30 (м, 2Н), 5,77 (дд, J=9,8, 1,9 Гц, 1Н).

Пример 9: Получение N-(4-{(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 12%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 11,83 (с, 1Н), 8,65 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=16,7, 10,2 Гц, 1Н), 5,79 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3H).

Пример 10: Получение N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 45%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 4,5-дихлор-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,86 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,49-7,45 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,44 (дд, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,25 (дд, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,74 (дд, J=10,3, 1,6 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н).

Пример 11: Получение N-(6-((4-фторбензил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (16 мг, выход: 47%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали 4-фторбензиламин вместо циклогексанамина на стадии 1 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,29 (м, 8Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,56 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 6,21 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,68 (дд, J=10,2, 0,9 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (м, 3Н).

Пример 12: Получение N-(4-((4-фторбензил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 53%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали 4-фторбензиламин вместо циклогексанамина на стадии 1 Примера 1 и использовали 2-трибутилстаннилпиридин вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (шир. с, 1Н) 8,53 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72-7,71 (м, 2Н), 7,54 (шир. с, 1Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 7,20 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,6, 4,5 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,40 (ддд, J=16,8, 7,3, 1,0 Гц, 1Н), 6,24 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,69 (дд, J=10,3, 0,8 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н).

Пример 13: Получение N-(3-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 25%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 5-хлор-2-(трибутилстаннил)пиридин вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,93 (с, 1Н), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,24-8,19 (м, 2Н), 7,80-7,56 (м, 4Н), 7,31 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,28 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=10,9 Гц, 1Н).

Пример 14: Получение N-(4-(пиридин-2-ил)-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)фенил)акриламида

В герметичной пробирке 2-бром-5-нитроанилин (1,0 ммоль, 0,21 г, 1,0 экв) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и затем последовательно добавляли 2-(трибутилстаннил)пиридин (1,2 ммоль, 0,44 г, 1,2 экв) и (Ph₃P)₄Pd (0,1 ммоль, 0,11 г, 0,1 экв) и оставляли для взаимодействия при 150°С в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат:гексан = 1:3(об:об)) с получением 5-нитро-2-(пиридин-2-ил)анилина (0,15 г, выход: 7 0%).

(Стадия 2)

5-Нитро-2-(пиридин-2-ил)анилин (0,69 ммоль, 0,15 г, 1,0 экв), Cu(ОАс)₂ (1,72 ммоль, 0,31 г, 2,5 экв), (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (1,4 ммоль, 0,2 7 г, 2,0 экв) и дихлорметан (10 мл) последовательно добавляли в колбу и затем перемешивали. К этой смеси добавляли пиридин (2,76 ммоль, 0,2 2 г, 4,0 экв) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции Cu(ОАс)₂ удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гексан = 1:3(об:об)) с получением 5-нитро-2-(пиридин-2-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)анилина (0,22 г, выход: 88%).

(Стадия 3)

5-Нитро-2-(пиридин-2-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)анилин (0,61 ммоль, 0,22 г, 1,0 экв), Fe (6 ммоль, 0,33 г, 10 экв), NH₄Cl (0,61 ммоль, 0, 032 г, 1,0 экв) и 70% раствор этанола (10 мл) добавляли в колбу и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции Fe и NH₄Cl удаляли с получением 6-(пиридин-2-ил)-N¹-(4-(трифторметил)фенил)бензол-1,3-диамина (0,2 г, выход: 99%).

(Стадия 4)

6-(Пиридин-2-ил)-N¹-(4-(трифторметил) фенил) бензол-1,3-диамин (0,1 ммоль, 0,033 г, 1,0 экв), акриловую кислоту (0,1 ммоль, 0,0072 г, 1,0 экв), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (0,12 ммоль, 0,0046 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл) растворяли в дихлорметане (1 мл) и оставляли для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции дихлорметан удаляли и полученное вещество очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 14 (13 мг, выход: 33%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,85 (с, 1Н), 8,62 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 7, 83-7, 75 (м, 2Н), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,31-7,24 (м, 3Н), 7,22 (дд, J=6,8, 5,2 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=16,8, 0,4 Гц, 1Н), 6,25 (дд, J=16,8, 10,3 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=10,8 Гц, 1Н).

Пример 15: Получение N-(3-(пиримидин-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход: 12%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 4-(трибутилстаннил)пиримидин вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 11,48 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,78 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,53-8,29 (м, 3H), 7,84-7,61 (м, 3H), 7,35 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,80 (д, J=10,3 Гц, 1Н).

Пример 16: Получение N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(пиримидин-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 19%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 4-(трибутилстаннил)пиримидин вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 4,5-дихлор-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 11,33 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,78 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,27-8,14 (м, 2Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,33 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,46 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,79 (д, J=10,3 Гц, 1Н).

Пример 17: Получение N-(3-(пиридин-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (16 мг, выход: 42%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 4-(трибутилстаннил)пиридин вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,65-8,64 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,69-7,59 (м, 3H), 7,41-7,30 (м, 3H), 6,66 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,52-6,39 (м, 2Н), 6,26 (дд, J=16,8, 10,3 Гц, 1Н), 5,82 (д, J=10,3 Гц, 1Н).

Пример 18: Получение N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил) амино)-3-(пиридин-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 3 6%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 4-(трибутилстаннил)пиридин вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 4,5-дихлор-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,63-8,62 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,65-7,55 (м, 3H), 7,32-7,31 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,46 (дд, J=16,8, 0,7 Гц, 1Н), 6,34-6,22 (м, 2Н), 5,80 (дд, J=10,2, 0,8 Гц, 1Н).

Пример 19: Получение N-(4-(5-хлор-4-фтор-1Н-индол-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 48%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 5-хлор-4-фтор-1Н-индол вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,58 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,16-8,06 (м, 2Н), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,30 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=6,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=8,6, 7,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=3,l Гц, 1Н), 6,50 (дд, J=14,8, 12,5 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 5,88-5,77 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н).

Пример 20: Получение N-(4-((5-циклопропилпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (3 мг, выход: 9%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 5-циклопропилпиридин-1-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,82 (с, 1Н), 8,65 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,23-8,00 (м, 3H), 7,81-7,65 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,31 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 7,16 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 6,26 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,75 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 1,82-1,75 (м, 1Н), 0,93-0,86 (м, 2Н), 0,62-0,55 (м, 2Н).

Пример 21: Получение N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 22%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 12,56 (с, 1Н), 8,76 (д, J=8, 9 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,92-7,75 (м, 2Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 6,47 (д, J=16,8 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 5,80 (д, J=10,2 Гц, 1H).

Пример 22: Получение N-(6-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)амино)-5-фенилпиридин-3-ил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 34%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что соответственно использовали транс-4-аминоциклогексан-1-ол и 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин вместо циклогексанамина и 2-бром-1-фтор-4-нитробензола на стадии 1 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,76 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,46-7,31 (м, 6Н), 6,43-6,35 (м, 1Н), 6,27 (дд, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 5,73 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 4,41-4,33 (м, 1Н), 3,94-3,83 (м, 1Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 2Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,50-1, 40 (м, 2Н), 1,15-1,04 (м, 2Н).

Пример 23: Получение (Е)-N-(3-(4-фторстирил)-4-((2-(тиазол-2-ил)зтил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 3 6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали 2-(тиазол-2-ил)этан-1-амин вместо циклогексанамина на стадии 1 Примера 1 и использовали (Е)-(4-фторстирил)бороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,72-7,59 (м, 3H), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,21 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,08-6,97 (м, 3H), 6,87 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,25 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 4,53 (шир. с, 1Н), 3,56 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,33 (т, J=6,3 Гц, 2Н).

Пример 24: Получение (Е)-N-(3-(4-фторстирил)-4-((2-(тиазол-2-ил)зтил)амино)фенил)зтансульфонамида

Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 18%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали 2-(тиазол-2-ил)этан-1-амин вместо циклогексанамина на стадии 1 Примера 1, использовали (Е)-(4-фторстирил)бороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1, a N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид не использовали, и этенсульфонилхлорид использовали вместо акриловой кислоты на стадии 4 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,67 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,08-7,05 (м, 3H), 6,98 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,59-6,53 (м, 1Н), 6,18 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 6,51 (шир. с, 1Н), 5,90 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 4,71 (шир. с, 1Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,36 (т, J=6,2 Гц, 2Н).

Пример 25: Получение N-(4-(циклогексиламино)-3-(пиридин-Зил) фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 22%) получали таким же способом, как в Примере 2, за исключением того, что использовали 3-(трибутилстаннил)пиридин вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 2.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,56 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,27 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,68-6,64 (м, 2Н), 6,36 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 5,68-5,57 (м, 1Н), 3,25-3,21 (м, 1Н), 1,95-1,88 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 2Н), 1,40-0,95 (м, 6Н).

Пример 26: Получение N-(4-(циклопентиламино)-3-{пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (4 мг, выход: 14%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали циклопентанамин вместо циклогексанамина на стадии 1 Примера 1 и использовали 2-трибутилстаннилпиридин вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8, 07 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,48-7,41 (м, 2Н), 7,10-7,02 (м, 3H), 6,96 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 6,43 (д, J=16,9 Гц, 1Н), 6,26 (дд, J=16,8, 10,3 Гц, 1Н), 5,77 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,63-3,62 (м, 1Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,52-1,46 (м, 2Н), 1,25-1,20 (м, 2Н).

Пример 27: Получение (Е)-N-(5-(4-фторстирил)-6-{(2-(тиазол-2-ил)зтил)амино)пиридин-3-ил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 45%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что соответственно использовали 2-(тиазол-2-ил)этан-1-амин и 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин вместо циклогексанамина и 2-бром-1-фтор-4-нитробензола на стадии 1 Примера 1 и использовали (Е)-(4-фторстирил)бороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,07 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,67 (д, J=3,l Гц, 1Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,21 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 6,92 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,42 (д, J=16,9 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,74 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 3,85 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,35 (т, J=6,2 Гц, 2Н).

Пример 28: Получение (Е)-N-(5-(4-фторстирил)-6-{(2-(тиазол-2-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)этансульфонамида

Указанное в заголовке соединение (4 мг, выход: 11%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что соответственно использовали 2-(тиазол-2-ил)этан-1-амин и 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин вместо циклогексанамина и 2-бром-1-фтор-4-нитробензола на стадии 1 Примера 1, использовали (Е) -(4-фторстирил)бороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1, a N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид не использовали, и этенсульфонилхлорид использовали вместо акриловой кислоты на стадии 4 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,22 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,92 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,57 (дд, J=16,5, 9,9 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 5,94 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 5,59 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 3,89-3,86 (м, 2Н), 3,40-3,29 (м, 3H).

Пример 29: Получение N-(3-фтор-5-(пиридин-2-ил)-4-{{5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 25%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-бром-2,3-дифтор-5-нитробензол вместо 2-бром-1-фтор-4-нитробензола на стадии 1 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,51 (с, 1Н), 8,72 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,87-7,74 (м, 2Н), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,65-7,56 (м, 2Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 6,60-6,48 (м, 2Н), 6,29 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,87 (д, J=10,6 Гц, 1Н).

Пример 30: Получение N-(4-({5-хлор-4-циклопропилпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 30%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 5-хлор-4-циклопропилпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,90 (с, 1Н), 8,67 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=11,9, 4,5 Гц, 2Н), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 6,45 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,35-6,23 (м, 2Н), 5,80-5,71 (м, 1Н), 2,19-2,13 (м, 1Н), 1,16-1,02 (м, 2Н), 0,81-0,66 (м, 2Н).

Пример 31: Получение N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (3 мг, выход: 9%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 4-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 11,34 (с, 1Н), 8,44 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,86 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3H).

Пример 32: Получение (Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)-2-бутенамида

Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 52%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4, использовали 4-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4 и использовали HCl соль (Е)-4-(диметиламино)2-бутеноилхлорида вместо акриловой кислоты, a HATU не использовали на стадии 4 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,41 (с, 1Н), 10,31 (шир. с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,35 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,00 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,81-6,74 (м, 1Н), 6,55 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3H), 3,89 (шир. с, 2Н), 2,74 (с, 6Н).

Пример 33: Получение N-(4-((5-изопропилпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (3 мг, выход: 8%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 5-изопропилпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,82 (шир. с, 1Н), 8,66 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,12-8,04 (м, 2Н), 7,79-7,72 (м, 2Н), 7,43-7,32 (м, 3H), 7,23 (т, J=5, 6 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=16,8 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 5,76 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,83 (дт, J=13,8, 6,8 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 1H).

Пример 34: Получение N-(4-((5-этинилпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 58%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 5-этинилпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,48 (с, 1Н), 8,38 (дд, J=5,2, 3,3 Гц, 2Н), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,26 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3H), 3,10 (с, 1Н).

Пример 35: Получение N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((4-(трифторметил)фенил)амино)фенил)акриламида

В герметично закрываемой пробирке 2-бром-4-нитроанилин (4,6 ммоль, 1,0 г, 1,0 экв) растворяли в 1,4-диоксане (9 мл) и затем добавляли последовательно 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол (5,5 ммоль, 2,1 г, 1,2 экв) и (Ph₃P)₄Pd (0,46 ммоль, 0,53 г, 0,1 экв) и оставляли для взаимодействия при 150°С в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат:гексан = 1:1 (об:об)) с получением 2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-нитроанилина (0,64 г, выход: 64%).

(Стадия 2)

2-(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-нитроанилин (5,1 ммоль, 1,1 г, 1,0 экв), Cu(ОАс)₂ (6,1 ммоль, 1,1 г, 1,2 экв), (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (6,1 ммоль, 1,2 г, 1,2 экв) и дихлорметан (25 мл) последовательно добавляли в колбу и затем перемешивали. К этой смеси добавляли триэтиламин (10 ммоль, 1,0 г, 2,0 экв) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции Cu(ОАс)₂ удаляли и полученное вещество очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гексан = 1:3 (об:об)) с получением 2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-нитро-N-(4-(трифторметил)фенил)анилина (1,2 г, выход: 67%).

(Стадия 3)

2-(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-нитро-N-(4-(трифторметил) фенил) анилин (3,1 ммоль, 1,1 г, 1,0 экв), Fe (31 ммоль, 1,7 г, 10 экв), NH₄Cl (3,1 ммоль, 0,17 г, 1,0 экв) и 70% раствор этанола (15 мл) добавляли в колбу и затем перемешивали при 4 0°С в течение 4 часов. После завершения реакции Fe и NH₄Cl удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат) с получением 2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-N¹-(4-(трифторметил)фенил)бензол-1,4-диамина (0,60 г, выход: 5 9%).

(Стадия 4)

2-(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)-N¹-(4-(трифторметил)фенил)бензол-1,4-диамин (1,8 ммоль, 0,60 г, 1,0 экв), акриловую кислоту (2,2 ммоль, 0,16 г, 1,2 экв), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (2,7 ммоль, 0,52 г, 1,5 экв) и триэтиламин (0,76 мл) растворяли в дихлорметане (9 мл) и оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции дихлорметан удаляли и полученное вещество выделяли и очищали колоночной хроматографией (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, выход: 51%).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,18 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,57 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,45 (дд, J=17,0, 10,1 Гц, 1Н), 6,26 (дд, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,75 (дд, J=10,2, 1,8 Гц, 1Н), 3, 67 (с, 3H).

Пример 36: Получение N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход: 12%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 12,09 (с, 1Н), 8,82 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,42 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,15 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=16,7, 10,2 Гц, 1Н), 5,79 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3H).

Пример 37: Получение N-(4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 2 4%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,71 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,45 (д, J=2, 1 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,68 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,82 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3H) один протон отсутствует из-за наложения.

Пример 38: Получение N-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 20%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали соответственно 1-бром-2,3-дифтор-5-нитробензол и 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-бром-1-фтор-4-нитробензола и 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,81 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (м, 2Н), 6,51 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=10,l Гц, 1Н), 3,85 (с, 3H) один протон отсутствует из-за наложения.

Пример 39: Получение N-(2'-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 18%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали соответственно 5-(трифторметил)пиридин-2-амин и 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин вместо циклогексанамина и 2-бром-1-фтор-4-нитробензола на стадии 1 Примера 1 и использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо фенилбороновой кислоты на стадии 2 Примера 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 12,42 (с, 1Н), 8,80 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 8,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (т, J=7,9 Гц, 3H), 7,32 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=10,3 Гц, 1Н) один протон отсутствует из-за наложения

Пример 40: Получение N- (4-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (6 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали (3-фтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту вместо 4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты на стадии 2 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,17 (с, 1Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,46-7,34 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,20 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,90 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 6,48 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 5,81 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3H) один протон отсутствует из-за наложения.

Пример 41: Получение N-(5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-6-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиридин-3-ил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (6 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали 3-бром-5-нитропиридин-2-амин вместо 2-бром-4-нитроанилина на стадии 2 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,29 (дд, J=15,9, 2,5 Гц, 2Н), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,59-7,49 (м, 3H), 6,43 (дд, J=15,0, 5,9 Гц, 2Н), 5,82 (дд, J=9,6, 2,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3H).

Пример 42: Получение N-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-((4-(трифторметил)фенил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 18%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола на стадии 1 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,21 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,53 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=17,0, 10,1 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,76 (дд, J=10,l, 1,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3H).

Пример 43: Получение N-(4-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 24%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали (3-хлор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту вместо 4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты на стадии 2 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,14 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,58-7,34 (м, 4Н), 7,23 (д, J=19,3 Гц, 3H), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,47 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,80 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3H).

Пример 44: Получение N-(4-((2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 19%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали (2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту вместо 4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты на стадии 2 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,18 (с, 1Н), 8,06 (д, J=l,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,12 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,79 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3H).

Пример 45: Получение N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((4-(трифторметокси)фенил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 20%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали (4-(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту вместо 4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты на стадии 2 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,18 (с, 1Н), 8,06 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,12 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,79 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3H).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,78 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2, 1 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,72-7,66 (м, 2Н), 7,57 (тд, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,29 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,43 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 6,35-6,25 (м, 1Н), 5,73 (дд, J=10,1, 1,1 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3H).

Пример 46: Получение N-(4-((3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход: 12%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали (3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту вместо 4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты на стадии 2 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,32 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,49 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,65 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,80 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3H).

Пример 47: Получение N-(4-((4-хлорфенил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 42%) получали таким же способом, как в Примере 35, за исключением того, что использовали (4-хлорфенил)бороновую кислоту вместо 4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты на стадии 2 Примера 35.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9,69 (с, 1Н), 8,03 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 3H), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,44 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,28 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,76 (т, J=8,l Гц, 1Н), 3,71 (с, 3H).

Пример 48: Получение N-(4-((5-бром-6-метилпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 17%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 5-бром-6-метилпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,76 (с, 1Н), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,39 (м, 3H), 7,25-7,17 (м, 2Н), 6,57 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 5,77 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).

Пример 49: Получение N-(4-((5-хлор-6-метилпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 27%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 5-хлор-6-метилпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,71 (с, 1Н), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=15,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,28-7,15 (м, 2Н), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,77 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).

Пример 50: Получение N-(4-((5-хлорпиридин-2-ил) амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 2 8%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 4-хлорпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,94 (с, 1Н), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=6,9, 2,2 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,28 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3H).

Пример 51: Получение N-(4-((5-бром-4-хлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 23%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 5-бром-4-хлорпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 11,08 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,22 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,25-7,14 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,45 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,77 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3H).

Пример 52: Получение N-(4-((5-бромпиридин-2-ил) амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход: 13%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 5-бромпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10,91 (с, 1Н), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=10,2, 3,6 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=16,7 Гц, 1Н), 6,28 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3H).

Пример 53: Получение N-(4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (3 мг, выход: 7%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 11,36 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 8,63 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,48-6,38 (м, 1Н), 6,26 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 5,75 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3H).

Пример 54: Получение N-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 39%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 4-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,19 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,35 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,00 (д, J=5,2 Гц, 1Н) 6,55 (д, J=2, 1 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,26 (дд, J=17,0, 1,7 Гц, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 3,96 (с, 3H).

Пример 55: Получение N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 39%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 3,4-дихлорпиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,15 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,06-8,04 (м, 2Н), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,54 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,24 (дд, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,73 (дд, J=10,l, 1,8 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3H)

Пример 56: Получение N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)акриламида

Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 35%) получали таким же способом, как в Примере 4, за исключением того, что использовали 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина на стадии 1 Примера 4 и использовали 2-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-амин вместо 5-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 2 Примера 4.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 11,59 (с, 1Н), 8,93 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,46 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,49 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=16,8, 10,2 Гц, 1Н), 5,82 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3H), один протон отсутствует из-за наложения.

Экспериментальный пример 1: Испытание на ингибирование активности фактора транскрипции TEAD

Активность соединений, полученных в Примерах, в отношении фактора транскрипции TEAD измеряли методом люциферазного анализа ONE-Glo™ (Promega, № по каталогу Е6110) с использованием рекомбинантной клеточной линии Hippo Pathway TEAD reporter-MCF7 (BPS Bioscience, №по каталогу 60618).

В частности, клеточная линия TEAD Reporter-MCF7 содержит ген люциферазы светлячка, экспрессия которого регулируется под контролем элементов ответа TEAD в MCF7, которая представляет собой клеточную линию рака молочной железы человека. В клеточной линии нефосфорилированный YAP/TAZ существует в ядре в нестрессовом состоянии, что непрерывно индуцирует экспрессию люциферазного репортера.

Клетки TEAD Reporter-MCF7 подготавливали в 100 мкл клеточной культуральной среды (среда MEM, 10% FBS, 1% P/S, 400 мкг/мл Генетицина, 1% N-этилацетата А, 1 мМ NA пирувата, 10 мкг/мл инсулина) в белом 96-луночном микропланшете с прозрачным дном. Подготовленный планшет инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов и затем обрабатывали предварительно полученными соединениями Примеров в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 1 и 10 мкМ, что повторяли три раза для всех растворов обработки. Планшеты, обработанные соединениями Примеров, инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. В белый 96-луночный микропланшет с прозрачным дном добавляли 100 мкл/лунка водного раствора субстрата, содержащего люциферин, тем самым инициируя ферментативную реакцию. Реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 5 минут и люминесценцию (время интегрирования 1000 мсек) измеряли с использованием многорежимного микропланшет-ридера Flexstation3. В соответствии с инструкциями для люциферазного анализа ONE-Glo™, активность фермента люциферазы, которая представляет собой активность фактора транскрипции TEAD, измеряли хемилюминесцентным методом и рассчитывали ингибирующую активность соединения по настоящему изобретению. Результаты каждого соединения анализировали с использованием Microsoft Excel, а значения IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Результаты показаны в Таблице 1 ниже.

Экспериментальный Пример 2: Испытание на ингибирование роста клеток

Рост клеток для соединений, полученных в Примерах, измеряли при помощи люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega, № по каталогу G7571) с использованием клеточных линий мезотелиомы человека NCI-H226 (addexbio), NCI-Н28 (Корейский банк клеточных линий) и MSTO-211H (elabscience). Этот метод оценки представляет собой метод, в котором фермент люцифераза, когда он активируется посредством АТФ, вытекающим из живых клеток, реагирует с субстратом люциферином, и активность фермента в это время измеряется для подтверждения жизнеспособности клеток.

В частности, клетки NCI-H226, NCI-H28 и MST0-211H подготавливали в 100 мкл клеточной культуральной среды (среда RPMI, 10% FBS, 1% P/S, 4,5 г/л D-глюкозы, 2,383 г/л буфера HEPES, L-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 110 мг/л пирувата натрия) в белом 96-луночном микропланшете с прозрачным дном. Подготовленный планшет инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов и затем обрабатывали предварительно полученными соединениями Примеров в концентрациях 0,001, 0,01, 0,1, 1 и 10 мкМ, что повторяли три раза для всех растворов обработки. Планшеты, обработанные соединениями Примеров, инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°С. В белый 96-луночный микропланшет с прозрачным дном добавляли 100 мкл/лунка водного раствора субстрата, содержащего люциферин, тем самым инициируя ферментативную реакцию. Реакцию осуществляли при комнатной температуре в темноте в течение 10 минут и люминесценцию измеряли с использованием многорежимного микропланшет-ридера Flexstation3. В соответствии с инструкциями для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Cel1Titer-Glo®, активность фермента люциферазы, которая представляет собой количество АТФ, измеряли хемилюминесцентным методом и рассчитывали ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению. Результаты каждого соединения анализировали с использованием Microsoft Excel, а значения 1С₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Результаты показаны в Таблицах 1 и 2 ниже.

Claims (43)

1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 1]

в химической формуле 1

L₁ представляет собой простую связь,

R₁ представляет собой пиридинил или имидазолил,

R₁ является незамещенным или замещен C_1-4 алкилом,

R₂ представляет собой -N(R₉)-L₂-R₅,

L₂ представляет собой простую связь,

R₅ представляет собой пиридинил,

R₅ замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4 галогеналкила и С₃-₆ циклоалкила,

R₉ представляет собой водород,

каждый R₃ независимо представляет собой водород,

каждый R₄ независимо представляет собой водород,

X представляет собой CН и

Y представляет собой СО.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение представляет собой соединение, представленное следующей химической формулой 3:

[Химическая формула 3]

в химической формуле 3

X представляет собой СН,

А представляет собой пиридин или имидазол,

R' представляет собой водород или С_1-4 алкил,

L₁ представляет собой простую связь,

В представляет собой пиридинил,

каждый R'' независимо представляет собой галоген, С_1-4 галогеналкил или С₃ ^_ ₆ циклоалкил,

n'' представляет собой целое число от 1 до 2,

L₂ представляет собой простую связь,

R''' представляет собой водород, и

R₃ представляет собой водород.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой любое соединение, выбранное из группы, состоящей из:

4) N-(3-(пиридин-2-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида,

6) N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида,

7) N-(4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида,

8) N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида,

9) N-(4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламид,

10) N-(4-((4,5-дихлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида,

21) N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида,

30) N-(4-((5-хлор-4-циклопропилпиридин-2-ил)амино)-3-(пиридин-2-ил)фенил)акриламида,

31) N-(3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)акриламида,

36) N-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида,

50) N-(4-((5-хлорпиридин-2-ил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)акриламида.

4. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения рака или опухолей, которая связывается с сайтом связывания пальмитата, который опосредует пальмитоилирование TEAD и ингибирует рост in vitro клеточной линии с мутацией пути Hippo, включающая соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.