RU2855873C2 - Бициклические гетероарильные производные как ингибиторы эктонуклеотид пирофосфатазы фосфодиэстеразы 1 - Google Patents
Бициклические гетероарильные производные как ингибиторы эктонуклеотид пирофосфатазы фосфодиэстеразы 1Info
- Publication number
- RU2855873C2 RU2855873C2 RU2021132845A RU2021132845A RU2855873C2 RU 2855873 C2 RU2855873 C2 RU 2855873C2 RU 2021132845 A RU2021132845 A RU 2021132845A RU 2021132845 A RU2021132845 A RU 2021132845A RU 2855873 C2 RU2855873 C2 RU 2855873C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- phenyl
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к соединению, имеющему формулу (I), его фармацевтически приемлемой соли, конкретным соединениям, указанным в п. 16, а также фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора фермента эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1 (ENPP1), содержащей такое соединение, и их применению для производства лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, опосредованного ферментом эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1, выбранного из рака, воспалительного заболевания, метаболического заболевания и вирусного заболевания. В общей формуле (I) a, b, d и e представляют собой CH или С, когда они присоединены к любому из R4, R5 или R6; или один или два из a, b, d и e представляют собой N, а остальные из a, b, d и e представляют собой CH или С, когда они присоединены к любому из R4, R5 или R6; один из y и z представляет собой N, а другой из y и z представляет собой CR7; или y и z оба представляют собой CR7, где каждый R7 независимо представляет собой атом водорода, алкил, гидроксигруппу или галоген; alk представляет собой C1-C6 алкилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами; alk1 представляет собой C1-C6 алкилен; n равен 1; m равен 0; Ar представляет собой фенил; Rw и Rx каждый представляет собой гидроксигруппу; R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или галоген; R4 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, C1-C6 алкоксикарбонил, аминокарбонил или C1-C6 алкиламинокарбонил; и R5 и R6 каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, гидроксигруппу, галоген, галоген C1-C6 алкил или аминогруппу. 4 н. и 35 з.п. ф-лы, 2 табл., 103 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении описаны определенные бициклические гетероарильные фосфонатные и боронатные соединения, которые ингибируют активность фермента эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1 (ENPP1) и поэтому могут применяться для лечения заболеваний, поддающихся лечению посредством ингибирования ENPP1. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Фермент ENPP1 присутствует в широком ряде типов тканей и клеток, таких как лимфоциты, макрофаги, печень, мозг, сердце, почки, клетки гладких мышц сосудов и хондроциты. ENPP1 гидролизует АТФ и другие нуклеозидтрифосфаты и высвобождает АМФ или другие нуклеозидмонофосфаты, а также пирофосфат (PPi) (Kato K et al. 2012 PNAS 109:16876-16881; Hessle L et al. 2002 PNAS 99:9445-9449). Этот фермент может также гидролизовать другие монофосфатные эфиры нуклеозидов (Kato K et al. 2012 PNAS 109:16876-16881). ENPP1 был идентифицирован как доминантная 2’-3’-cGAMP гидролаза в культурах клеток, экстрактах тканей и крови (Li L et al. 2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048). В тканях и крови у ENPP1-нокаут мышей отсутствует активность 2’-3’-cGAMP гидролазы. Повышенный уровень ENPP1 ассоциирован с кальцификацией аортального клапана (CAVD) и болезнью отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (CPPD), воспалительным заболеванием, возникающим вследствие отложения кристаллов CPPD в суставах и окружающих их тканях (Cote N et al. 2012 Eur J Pharmacol 689:139-146; Johnson K et al. 2001 Arthritis Rheum 44:1071). Экспрессия ENPP1 повышена при гепатоцеллюлярной карциноме, глиобластоме, меланоме, раке яичка, раке поджелудочной железы, раке щитовидной железы и раке груди, и ассоциирована с резистентностью к химиотерапии (см. Lau WM et al. 2013 PLoS One 8:5; Bageritz J et al. 2014 Mol Cell Oncology 1:3; Bageritz J et al. 2014 Cell Death, Differentiation 21:929-940; Umar A et al. 2009 Mol Cell Proteomics 8:1278-1294). Повышенная экспрессия ENPP1 и варианты ENPP1 ассоциированы также с инсулинорезистентностью и диабетом 2 типа (Meyre D et al. 2005 Nat Genet 37:863-867; Maddux BA et al. 1995 Nature 373:448-451; Rey D et al. 2012 Mol Biol Rep 39:7687-7693), и сообщалось, что активность фермента ENPP1 необходима для ингибирования сигналов рецептора инсулина (Chin CN et al. 2009 Eur J Pharmacol 606:17-24).
Цикло-ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS) представляет собой образ-распознающий рецептор, который синтезирует эндогенные сигнализирующие молекулы cGAMP из АТФ и ГТФ в ответ на присутствие ДНК из вирусов, бактерий, поврежденных митохондрий или раковых клеток. Молекула cGAMP затем связывается со стимулятором генов интерферона (STING), который инициирует ответ, активирующий естественный иммунитет и приводящий к выработке интеферона I типа, противовирусных и иммуностимулирующих цитокинов (Sun L et al. 2013 Science 339:786-791; Wu J et al. 2013 Science 339:826-830; Gao D et al. 2013 Science 341:903-906; Li X et al. 2013 Science 341:1390-1394; Schoggins JW et al. 2014 Nature 505:691-695; Wassermann R et al. 2015 Cell Host Microbe 17:799-810; Watson RO et al. 2015 Cell Host Microbe 17:811-819; Collins A et al. 2015 Cell Host Microbe 17:820-828; West A et al. 2015 Nature 520:533-557; Woo SR et al. 2014 Immunity 41:830-842; Deng L et al. 2014 Immunity 41:843-852; Chen Q et al. 2016 Nat Immunol 17:1142-1148). Фермент cGAS, мессенджер cGAMP и STING также участвуют в защите хозяина от РНК вирусов и в иммунном контроле развития опухоли (Aguirre S et al. 2012 PLoS Pathog 8: e1002934; Barber GN 2015 Nat Rev Immunol 15:760-770). ENPP1 был идентифицирован как фермент, который естественным образом гидролизует cGAMP и поэтому противодействует естественному иммунному ответу против инфекционных агентов, поврежденных клеток и раковых клеток (Li L et al. 2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048). Эффективность негидролизуемых аналогов cGAMP в индуцировании функционального иммунного ответа выше, чем у природного гидролизуемого cGAMP (Li L et al. 2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048; Corrales L et al. 2015 Cell Rep 11:1018-1030). Было показано, что вирусная инфекция усиливается при сверхэкспрессии ENPP1 и ослабляется при подавлении ENPP1 (Wang J et al. 2018 Mol Immunol 95:56-63).
Ингибиторы гидролиза cGAMP поэтому могут применяться для повышения эффективности иммунного ответа против раковых клеток и опухолей, а также против инфекций РНК- или ДНК-вирусов или бактерий. Ингибиторы ENPP1 и cGAMP или гидролиза нуклеозидтрифосфата могут также применяться для лечения воспалительных заболеваний, ассоциированных с повышенным уровнем нуклеотидазы, пониженным уровнем никлеозидтрифосфата, пониженным уровнем cGAMP или пониженным уровнем нуклеозидмонофосфатных эфиров, или заболеваний, ассоциированных с повышенным уровнем нуклеозида или нуклеозид монофосфата. По этим причинам ENPP1 является привлекательной терапевтической мишенью для лечения заболеваний.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение описанных выше потребностей и обеспечивает соответствующие преимущества.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее формулу (I):
… (I)
где:
a, b, d и e представляют собой CH; или один или два из a, b, d и e представляют собой N, и остальные из a, b, d и e представляют собой CH;
один из y и z представляет собой N, и другой из y и z представляет собой CR7; или y и z оба представляют собой CR7, где каждый R7 независимо представляет собой атом водорода, алкил, гидрокси-группу или галоген;
alk представляет собой алкилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
alk1 представляет собой алкилен, где один атом углерода в алкиленовой цепи может быть заменен на кислород, и алкиленовая цепочка необязательно замещена одним, двумя или тремя галогенами;
m и n независимо равны 0 или 1; при условии что по меньшей мере один из m и n равен 1;
Ar представляет собой арил или гетероарил;
Q представляет собой -P(O)(Ra)(Rb) или -B(Rw)(Rx), где Ra и Rb независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(CH2)OCOORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен, и Rd представляет собой алкил), -S-(CH2)2SCORe (где Re представляет собой алкил) или -NRg-(CHR)OCORf (где R представляет собой атом водорода, алкил, гидроксиметил, тиометил, метилтиометил, амидинопропил, индол-3-илметил, индол-4-илметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, фенил или фенилалкил (где фенил в отдельности или как часть фенилалкила необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси-группы, галогена, гидрокси-группы, циано-группы или нитро-группы), Rf представляет собой алкил или бензил, и Rg представляет собой атом водорода или вместе с R образует –(CH2)3-); или Ra и Rb вместе с атомом фосфора, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее формулу (a):
… (a)
где Ar2 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 - 3 атомами галогена; и
Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен и Rd представляет собой алкил), -S-(CH2)2SCORe (где Re представляет собой алкил) или -NRg-(CHR)OCORf (где R представляет собой атом водорода, алкил, гидроксиметил, тиометил, метилтиометил, амидинопропил, индол-3-илметил, индол-4-илметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, фенил или фенилалкил (где фенил в отдельности или как часть фенилалкила необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси-группы, галогена, гидрокси-группы, циано-группы или нитро-группы), Rf представляет собой алкил или бензил, и Rg представляет собой атом водорода или вместе с R образует –(CH2)3-); или
Rw и Rx вместе с атомом бора, к которому они присоединены, могут образовывать
-O(CRR’)2O- или -O(CRR’)3O-, где каждый R и R’ независимо представляет собой атом водорода или метил;
-O(CRR’)2O- или -O(CRR’)3O-, где каждый R и R’ независимо представляет собой атом водорода или метил;
R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группц, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу или циано-группу;
R4 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, алкилтио-группу, алкилсульфонил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу, циано-группу, карбокси-группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил; и
R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, гидрокси-группу, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкокси-группу, алкоксиалкокси-группу, гидроксиалкиламино-группу, алкоксиалкиламино-группу, амино-группу, аминоалкил, аминоалкокси-группу, аминоалкиламино-группу, гетероциклил, гетероциклилокси-группу, гетероциклиламино-группу (где гетероциклил отдельно или как часть гетероциклилокси-группы и гетероциклиламино-группы необязательно замещен на Rh, Rj или Rk, независимо выбранные из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), гетероциклилалкил, гетероциклилалкилокси-группу, гетероциклилалкиламино-группу (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле, гетероциклилалкилокси-группе и гетероциклилалкиламино-группе необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), циклоалкилокси-группу, фенилокси-группу или гетероарилокси-группу (где фенил в фенилокси-группе и гетероарил в гетероарилокси-группе необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из этих необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси-группы, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, галогеналкокси-группы и циано-группы); или
его фармацевтически приемлемая соль;
при условии что:
1. когда формула (I) имеет структуру
и:
(i) Rw и Rx каждый представляют собой –OH, тогда не представляет собой 4-((6-амино-2-бутокси-8-метокси-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 4-((5,6-дихлор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 5-фтор-2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-фтор-4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 4-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-фтор-5-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 3-(1H-индазол-1-илметил)фенил; 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-индол-1-илметил)фенил; 4-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 3-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 2-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)-3-фторфенил; 4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-фторфенил; 5-(1H-бензимидазол-1-илметил)-2-фторфенил; 4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-фторфенил; 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)-5-фторфенил; 5-(1H-бензимидазол-1-илметил)-2-метоксифенил; 3-(1H-бензимидазол-1-илметил)-4-метоксифенил; 2-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-пиримидинил, 6-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-пиридинил или 4-(2-этокси-7-карбокси-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил;
(ii) -B(Rw)(Rx) представляет собой , тогда не представляет собой 2-(1H-бензо[d]имидазол-1-илметил)фенил, 2-(1H-индол-1-илметил)фенил, 3-(1H-индазол-1-илметил)фенил-, 4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метилфенил, 4-(2-метил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(6-амино- 8-метокси-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси-9H-пурин-9-илметил)фенил, 3-фтор-4-(6-амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(6-амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(6-амино-2-бутокси-8-метокси-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(1H-Индол-1-илметил)фенил, 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил, 3-(7-метоксикарбонил-1H-индол-1-илметил)фенил, 4-(7-метоксикарбонил-1H-индол-1-илметил)фенил, 4-(2-этокси-7-метоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил или 4-(2-этокси-7-этоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; и
(iii) -B(Rw)(Rx) представляет собой , тогда не представляет собой 4-(2-этокси-7-этоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; и
2. когда Q представляет собой -P(O)(Ra)(Rb), то один из m и n равен 1, а другой из m и n равен 0;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором аспекте настоящего изобретения, описано соединение, имеющее формулу (IA):
… (IA)
где:
a, b, d и e представляют собой CH; или один или два из a, b, d и e представляют собой N, а остальные из a, b, d и e представляют собой CH;
один из y и z представляет собой N, и другой из y и z представляет собой CR7; или y и z оба представляют собой CR7, где каждый R7 независимо представляет собой атом водорода, алкил, гидрокси-группу или галоген;
alk представляет собой алкилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
alk1 представляет собой алкилен, где один атом углерода в алкиленовой цепи может быть заменен на кислород, и алкиленовая цепочка необязательно замещена одним, двумя или тремя галогенами;
m и n независимо равны 0 или 1; при условии что по меньшей мере один из m и n равен 1;
Ar представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил;
Q представляет собой -P(O)(Ra)(Rb) или -B(Rw)(Rx), где Ra, Rb, Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен, и Rd представляет собой алкил), -S-(CH2)2SCORe (где Re представляет собой алкил) или -NRg-(CHR)OCORf (где R представляет собой атом водорода, алкил, гидроксиметил, тиометил, метилтиометил, амидинопропил, индол-3-илметил, индол-4-илметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, фенил или фенилалкил (где фенил в отдельности или как часть фенилалкила необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси-группы, галогена, гидрокси-группы, циано-группы или нитро-группы), Rf представляет собой алкил или бензил, и Rg представляет собой атом водорода или вместе с R образует –(CH2)3-); или Ra и Rb вместе с атомом фосфора, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее формулу (a):
… (a)
где Ar2 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 - 3 атомами галогена; или
Rw и Rx вместе с атомом бора, к которому они присоединены, могут образовывать
-O(CRR’)2O- или -O(CRR’)3O- где каждый R и R’ независимо представляет собой атом водорода или метил;
-O(CRR’)2O- или -O(CRR’)3O- где каждый R и R’ независимо представляет собой атом водорода или метил;
R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу или циано-группу;
R4 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, алкилтио-группу, алкилсульфонил, галогена, галогеналкил, галогеналкокси-группу, циано-группу, карбокси-группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил; и
R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, гидрокси-группу, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группы, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкокси-группу, алкоксиалкокси-группу, гидроксиалкиламино-группу, алкоксиалкиламино-группу, амино-группу, аминоалкил, аминоалкокси-группу, аминоалкиламино-группу, гетероциклил, гетероциклилокси-группу, гетероциклиламино-группу (где гетероциклил отдельно или как часть гетероциклилокси-группы и гетероциклиламино-группы необязательно замещен заместителями Rh, Rj или Rk, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), гетероциклилалкил, гетероциклилалкилокси-группу, гетероциклилалкиламино-группу (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле, гетероциклилалкилокси-группе и гетероциклилалкиламино-группе необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), циклоалкилокси-группу, фенилокси-группу или гетероарилокси-группу (где фенил в фенилокси-группе и гетероарил в гетероарилокси-группе необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из этих необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси-группы, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, галогеналкокси-группы и циано-группы); или
его фармацевтически приемлемая соль;
при условии что:
1. когда соединение, имеющее формулу (IA), имеет структуру
,
где Ar представляет собой арил или гетероарил и:
(i) Rw и Rx каждый представляют собой –OH, тогда не представляет собой 4-((6-амино-2-бутокси-8-метокси-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 4-((5,6-дихлор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 5-фтор-2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-фтор-4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 4-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-фтор-5-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 3-(1H-индазол-1-илметил)фенил; 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-индол-1-илметил)фенил; 4-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 3-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 2-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)-3-фторфенил; 4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-фторфенил; 5-(1H-бензимидазол-1-илметил)-2-фторфенил; 4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-фторфенил; 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)-5-фторфенил; 5-(1H-бензимидазол-1-илметил)-2-метоксифенил; 3-(1H-бензимидазол-1-илметил)-4-метоксифенил; 2-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-пиримидинил, 6-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-пиридинил или 4-(2-этокси-7-карбокси-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил;
(ii) -B(Rw)(Rx) представляет собой , тогда не представляет собой 2-(1H-бензо[d]имидазол-1-илметил)фенил, 2-(1H-индол-1-илметил)фенил, 3-(1H-индазол-1-илметил)фенил-, 4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метилфенил, 4-(2-метил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(6-амино- 8-метокси-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси-9H-пурин-9-илметил)фенил, 3-фтор-4-(6-амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(6-амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(6-амино-2-бутокси-8-метокси-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(1H-Индол-1-илметил)фенил, 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил, 3-(7-метоксикарбонил-1H-индол-1-илметил)фенил, 4-(7-метоксикарбонил-1H-индол-1-илметил)фенил, 4-(2-этокси-7-метоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил или 4-(2-этокси-7-этоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; и
(iii) -B(Rw)(Rx) представляет собой , тогда не представляет собой 4-(2-этокси-7-этоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; и
2. когда Q представляет собой -P(O)(Ra)(Rb), то один из m и n равен 1, а другой из m и n равен 0;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором аспекте настоящего изобретения, описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, например, имеющее формулу (I) или (IA) (или любой из их вариантов, описанных в настоящем тексте) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В третьем аспекте настоящего изобретения описаны способы лечения заболевания, опосредуемого ENPP1, у пациента, предпочтительно у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение пациенту соединения, имеющего формулу (I) или (IA) (или любого из их вариантов, описанных в настоящем тексте), или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления, заболевание представляет собой рак, такой как гепатоцеллюлярная карцинома, глиобластома, меланома, рак яичка, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы и рак груди. В другом варианте осуществления, заболевание представляет собой воспалительное заболевание, например, кальцификацию аортального клапана и отложение кристаллов пирофосфата кальция дигидрата. В другом варианте осуществления, заболевание представляет собой метаболическое заболевание например, диабет 2 типа, или вирусную инфекцию.
В четвертом аспекте настоящего изобретения описано соединение, имеющее формулу (I) или (IA) (или любой из их вариантов, описанных в настоящем тексте), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства. В одном варианте осуществления, лекарственное средство предназначено для применения в лечении рака, такого как гепатоцеллюлярная карцинома, глиобластома, меланома, рак яичка, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы и рак груди. В другом варианте осуществления, лекарственное средство предназначено для применения в лечении воспалительного заболевания, например, кальцификации аортального клапана и отложения кристаллов пирофосфата кальция дигидрата. В другом варианте осуществления, лекарственное средство предназначено для применения в лечении метаболического заболевания, например, диабета 2 типа, или вирусного заболевания.
В пятом аспекте настоящего изобретения описано применение соединения, имеющего формулу (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли (или любых из их вариантов, описанных в настоящем тексте), в производстве лекарственного средства для лечения у пациента заболевания, при котором активность ENPP1 вносит вклад в патологию и/или симптомы данного заболевания. В одном варианте осуществления, заболевание представляет собой рак, такой как гепатоцеллюлярная карцинома, глиобластома, меланома, рак яичка, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы и рак груди. В другом варианте осуществления, заболевание представляет собой воспалительное заболевание например, кальцификацию аортального клапана и отложение кристаллов пирофосфата кальция дигидрата. В другом варианте осуществления, заболевание представляет собой метаболическое заболевание, например, диабет 2 типа, или вирусную инфекцию
В любом из перечисленных выше аспектов, включающих лечение рака, дополнительными вариантами осуществления являются варианты, включающие введение соединения, имеющего формулу (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли (или любых из их вариантов, описанных в настоящем тексте) в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным противораковым средством. В случае применения комбинированной терапии, указанные средства вводят одновременно или последовательно.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иное, перечисленные далее термины, используемые в Описании и Формуле изобретения, имеют указанные далее значения.
“Алкил” означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил и т.п.
“Алкилен” означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, если не указано иное, например, метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.
“Алкенил” означает линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, содержащий двойную связь, например, этенил, пропенил, 2-пропенил и т.п.
“Алкилтио” означает -SR радикал, в котором R представляет собой алкил, определение которому дано выше, например, метилтио, этилтио и т.п.
“Алкилсульфонил” означает -SO2R радикал, в котором R представляет собой алкил, определение которому дано выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.
“Амино” означает –NH2.
“Аминокарбонил” означает -CONH2.
“Алкиламинокарбонил” означает -CONHR радикал, в котором R представляет собой алкил, определение которому дано выше, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил и т.п.
“Аминосульфонил” означает -SO2NH2.
“Алкиламиносульфонил” означает - SO2NHR радикал, в котором R представляет собой алкил, определение которому дано выше, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил и т.п.
“Алкиламино” означает -NHR радикал, в котором R представляет собой алкил, определение которому дано выше, например, метиламино-группу, этиламино-группу, пропиламино-группу или 2-пропиламино-группу и т.п.
“Аминоалкил” означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещенный группой
–NR’R”, где R’ и R” независимо представляют собой атом водорода или алкил, определение которому дано выше, например, аминометил, аминоэтил, метиламинометил и т.п.
–NR’R”, где R’ и R” независимо представляют собой атом водорода или алкил, определение которому дано выше, например, аминометил, аминоэтил, метиламинометил и т.п.
“Аминоалкиламино” означает –NRaRb радикал, в котором Ra представляет собой атом водорода или алкил, и Rb представляет собой аминоалкил, определение которому дано выше, например, аминоэтиламино-группу, диметиламиноэтиламино-группу, диэтиламиноэтиламино-группу, диметиламинопропиламино-группу, диэтиламинопропиламино-группу и т.п.
“Аминоалкилокси” означает –ORa радикал, в котором Ra представляет собой аминоалкил, определение которому дано выше, например, аминоэтилокси-группу, диметиламиноэтилокси-группу, диэтиламиноэтилокси-группу, диметиламинопропилокси-группу, диэтиламинопропилокси-группу и т.п.
“Алкокси” означает -OR радикал, в котором R представляет собой алкил, определение которому дано выше, например, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу или 2-пропокси-группу, н-, изо- или трет-бутокси-группу и т.п.
“Алкоксиалкил” означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещенный по меньшей мере одной алкокси-группой, например одной или двумя алкокси-группами, определение которым дано выше, например, 2-метоксиэтил, 1-, 2- или 3-метоксипропил, 2-этоксиэтил и т.п.
“Алкоксиалкиламино” означает –NRR’ радикал, в котором R представляет собой атом водорода или алкил, и R’ представляет собой алкоксиалкил, определение которому дано выше, например, метоксиэтиламино-группу, этоксиэтиламино-группу, пропоксипропиламино-группу, этоксипропиламино-группу и т.п.
“Алкоксиалкилокси” или “алкоксиалкокси” означает –(O)R радикал, в котором R представляет собой алкоксиалкил, определение которому дано выше, например, метоксиэтокси-группу, этоксиэтокси-группу и т.п.
“Арил” означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов в кольце, например, фенил или нафтил.
“Фенилокси” означает -OR радикал, в котором R представляет собой фенил.
“Циклоалкил” означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и т.п.
“Циклоалкилокси” означает -OR радикал, в котором R представляет собой циклоалкил (включая специфические гетероциклильные кольца), определение которому дано выше, например, циклопропилокси-группу и т.п.
“Карбокси” означает –COOH.
“Диалкиламинокарбонил” означает -CONHRR’, где R и R’ независимо представляют собой алкил, определение которому дано выше, например, диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил и т.п.
“Диалкиламиносульфонил” означает -SO2NHRR’, где R и R’ независимо представляют собой алкил, определение которому дано выше, например, диметиламиносульфонил, метилэтиламиносульфонил и т.п.
“Диалкиламино” означает -NRR’ радикал, в котором R и R’ представляют собой алкил, определение которому дано выше, например, диметиламино-группу, метилэтиламино-группу и т.п.
“Галоген” означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.
“Галогеналкил” означает алкильный радикал, определение которому дано выше, который замещен одним или больше атомами галогенов, например 1-5 атомами галогенов, такими как фтор или хлор, включая замещенные разными галогенами, например, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 и т.п. Когда алкил замещен только фтором, в настоящем тексте он может именоваться фторалкилом.
“Галогеналкокси” означает –OR радикал, в котором R представляет собой галогеналкил, определение которому дано выше например, -OCF3, -OCHF2 и т.п. Когда R представляет собой галогеналкил, в котором алкил замещен только фтором, в настоящем тексте он может именоваться фторалкокси.
“Гидроксиалкил” означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещенный одной или двумя гидрокси-группами, при условии что если присутствуют две гидрокси-группы, они не могут находиться у одного атома углерода. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваются только ими) гидроксиметил, 2-гидрокси-этил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.
“Гидроксиалкиламино” означает –NRaRb радикал, в котором Ra представляет собой атом водорода или алкил, и Rb представляет собой гидроксиалкил, определение которому дано выше, например, гидроксиэтиламино-группу, гидроксипропиламино-группу и т.п.
“Гидроксиалкилокси” означает –ORa радикал, в котором Ra представляет собой гидроксиалкил, определение которому дано выше, например, гидроксиэтилокси-группу, гидроксипропилокси-группу и т.п.
“Гетероциклил” означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу, содержащую от 4 до 8 атомов в кольце, где один или два атома в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S(O)n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, а остальные атомы в кольце представляют собой C. Кроме того, один или два атома углерода в гетероциклильном кольце необязательно могут быть заменены на –CO- группу. Конкретнее, термин “гетероциклил” включает (но не ограничивается только ими) пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидро-пиранил, тиоморфолино и т.п. Когда гетероциклильное кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две двойные связи в кольце, при условии что кольцо не является ароматическим. Когда гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один атом азота, в настоящем тексте ее также называют гетероциклоамино, и она является подвидом гетероциклильной группы.
“Гетероциклилалкил” или “гетероциклоалкил” означает –(алкилен)-R радикал, в котором R представляет собой гетероциклильное кольцо (включая специфические гетероциклильные кольца), определение которому дано выше, например, тетрагидрофуранилметил, пиперазинилметил, морфолинилэтил и т.п.
“Гетероциклиламино” означает -NRR’ радикал, в котором R представляет собой атом водорода или алкил, и R’ представляет собой гетероциклил (включая специфические гетероциклильные кольца), определение которому дано выше.
“Гетероциклилалкиламино” или “гетероциклоалкиламино” означает -NRR’ радикал, в котором R представляет собой атом водорода или алкил, и R' представляет собой гетероциклилалкильное кольцо (включая специфические гетероциклильные кольца), определение которому дано выше например, тетрагидрофуранилметиламино-группу, пиперазинилэтиламино-группу, морфолинилэтиламино-группу, пиперидинилметиламино-группу и т.п.
“Гетероциклилокси” означает -OR радикал, в котором R представляет собой гетероциклил (включая специфические гетероциклильные кольца), определение которому дано выше.
“Гетероциклилалкилокси” или “гетероциклоалкилокси” означает -OR радикал, в котором R представляет собой гетероциклилалкильное кольцо (включая специфические гетероциклильные кольца), определение которому дано выше, например, тетрагидрофуранилметилокси-группу, пиперазинилэтилокси-группу, морфолинилэтилокси-группу, пиперидинилметилокси-группу и т.п.
“Гетероарил” означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, если не указано иное, где один или больше (в одном варианте осуществления, один, два или три) атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, а остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваются только ими) пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил и т.п. В настоящем тексте термины “гетероарил” и “арил” являются взаимно исключающими. Когда гетероарильное кольцо содержит 5 или 6 атомов в кольце, в настоящем тексте его также именуют 5- или 6-членным гетероарилом.
“Гетероарилокси” означает -OR радикал, в котором R представляет собой гетероарил (включая специфические гетероарильные кольца), определение которому дано выше.
Настоящее изобретение включает также защищенные производные соединений по настоящему изобретению (I). Например, когда соединения по настоящему изобретению содержат такие группы как гидрокси-группа, карбоксильная группа, тиольная группа или любая группа, содержащая атом(ы) азота, эти группы могут быть защищены подходящими защитными группами. Полный список подходящих защитных групп можно найти в работе T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), полное содержание которой включено в настоящий текст посредством ссылки. Защищенные производные соединений по настоящему изобретению можно получить способами, хорошо известными в данной области.
Настоящее изобретение включает также полиморфные формы и дейтерированные формы соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает целевой фармакологической активностью материнского соединения. Такие соли включают: кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорасульфокислота, глюкогептоновая кислота, 4,4’-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или соли, сформированные когда кислый протон, присутствующий в материнском соединении, либо замещен на ион металла, например, на ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; либо скоординирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в книге Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, полное содержание которой включено в настоящий текст посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, можно выделить в оптически активных или рацемических формах. В данной области хорошо известно как получать оптически активные формы, например путем расщепления вещества. Все хиральные, диастереомерные формы, все смеси хиральных или диастереомерных форм, и рацемические формы входят в объем настоящего изобретения, за исключением случаев, когда особо указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Квалифицированному специалисту в данной области также будет понятно, что когда соединение обозначено как (R)-стереоизомер, оно может содержать соответствующий (S)-стероизомер в виде примеси, т.е. (S) стереоизомер содержится в количестве менее 5%, предпочтительно менее 2% по весу, а когда обозначается как смесь R и S изомеров, то количества R или S изомера в смеси составляет больше примерно 5%, предпочтительно больше 2% вес/вес.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров и/или геометрических изомеров. Все возможные таутомеры, а также цис- и транс-изомеры, в виде индивидуальных форм или их смесей, входят в объем настоящего изобретения. Например, гидрокси-замещенное соединение, имеющее формулу (I), может сущестовать в виде изображенных ниже таутомеров:
Кроме того, при использовании в настоящем тексте термин “алкил” включает все возможные изомерные формы указанной алкильной группы. Кроме того, когда циклические группы, такие как арил, гетероарил, гетероциклил, являются замещенными, настоящее изобретение включает все изомеры положения. Кроме того, все гидраты соединения по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые структуры, приведенные в настоящем тексте, изображены с одним или больше плавающими заместителями. Если иное не указано особо или не следует явным образом из контекста, заместитель(-ли) могут быть у любого атома кольца, у которого заместитель изображен, где это химически возможно и разрешено с позиций валентности. Например, в структуре: , заместитель R4 может заменять любой атом водорода в 6-членной ароматической части бициклической кольцевой системы, включая атом водорода у CH, когда a представляет собой CH.
Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неприродные количества изотопов одного или больше атомов, составляющих такие соединения. Неприродные количества изотопа можно определить как находящиеся в пределах от природного количества до количества 100% от общего количества рассматриваемых атомов. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, такое как соединение, имеющее формулу (I) (и любые его варианты, описанные в настоящем тексте, включая иллюстративные примеры соединений), включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 1251, соответственно. Изотопно-меченые соединения (например, соединения, меченые изотопами 3H и 14C), могут быть полезны в анализах распределения соединения или субстрата в тканях. Изотопы трития (т.е. 3H) и углерода-14 (т.е. 14C) могут быть полезны благодаря легкости получения и детектируемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H), может дать определенные терапевтические преимущества благодаря больше метаболической устойчивости (например, увеличение времени жизни in vivo или уменьшение необходимой дозировки). В некоторых вариантах осуществления, в описанных в настоящем тексте соединениях, включая соединения из приведенной ниже таблицы 1, один или больше атомов водорода заменены на 2H или 3H, или один или больше атомов углерода заменены на 13C- или 14C-обогащенный углерод. Позитронно-активные изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 15F, могут применяться для исследований методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для оценки занятости рецепторов субстрата. Изотопно меченые соединения можно в целом получить по методикам, аналогичным раскрытым на Схемах или в Примерах ниже, путем замены немеченого изотопами реагента на изотопно-меченый реагент.
“Оксо” или “карбонил” означает =(O) группу.
“Необязательно” или “необязательный” означает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место, но не обязательно, и что настоящее описание включает случаи, где событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда они не имеют места. Например, термин “гетероциклильная группа, необязательно замещенная алкильной группой” означает, что данный алкил может и не присутствовать, и описание включает ситуации, где гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и ситуациями, где гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклильная группа не замещена алкилом.
Термин “фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество” означает носитель или вспомогательное вещество, которое может применяться для получения фармацевтических композиций, которое в целом безопасно, нетоксично и не является биологически или как-либо еще нежелательным, и включает носитель или вспомогательное вещество, которое приемлемо для ветеринарного применения. А также для применения в фармакологических средствах для людей. Термин “фармацевтически приемлемый носитель/вспомогательное вещество” при использовани в настоящей спецификации и в Формуле изобретения, включает как одно, так и больше одного такого вспомогательного вещества.
Термин “примерно” или “около” при использовании в настоящем тексте относится к численным значениям, которые он модифицирует, означая, что такое значение является вариабельным в пределах некоторой погрешности. Когда в таблице или на графике для среднего значения не приводится конкретных пределов погрешности, такого как, например, значение стандартной погрешности, то термин «примерно» следует понимать как обозначающий диапазон, охватывающий ± 10%, предпочтительно ± 5%, от указанного значения, причем диапазон является включительным.
Термин “заболевание” при использовании в настоящем тексте в целом является синонимичным и использующимся взаимозаменяемо с терминами «нарушение», «синдром» и «состояние» (применительно к медицинскому или патологическому состоянию), и отражает аномальное состояние организма человека или животного, или одной из его частей, которое нарушает нормальное функционирование, обычно проявляется в отличительных признаках и симптомах, и вызывает уменьшение продолжительности или качества жизни человека или животного.
Термин “пациент” в целом является синонимом термина «субъект» и включает всех млекопитающих, включая человека. Примеры пациентов включают человека, сельскохозяйственных животных, таких как коровы, козы, овцы, свиньи и кролики, а также животных-компаньонов, таких как собаки, кошки и лошади. Предпочтительно, пациентом является человек.
Термины "ингибирование" и "подавление" или любые их вариации применительно к EPPI включают любое измеримое уменьшение или полное подавление с достижением целевого результата. Например, может иметь место подавление активности EPPI по сравнению с нормой примерно, максимально или минимально на примерно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше, или в любом диапазоне между этими значениями.
Понятие “лечение” или “лечить” заболевание включает:
(1) предотвращение заболевания, т.е. предотвращение появления или развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое может быть подвержено или предрасположено к заболеванию, но еще не имеет его или не проявляет симптомов данного заболевания;
(2) подавление заболевания, т.е. остановку или ослабление развития заболевания или его клинических симптомов; или
(3) облегчение степени тяжести заболевания, т.е. вызывание регресса заболевания или его клинических симптомов.
Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для обеспечения лечения заболевания. “Терапевтически эффективное количество” варьируется в зависимости от конкретного соединения, заболевания и его степени тяжести, а также от возраста, веса тела и т.д. млекопитающего, подвергающегося лечению.
Репрезентативные соединения, имеющие формулу (I), приведены ниже в таблице 1:
| Соед. | Структура | Название |
| 1 | 4-((5,6-диметокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 2 | 4-((6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 3 | 4-((6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 4 | 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 5 | 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 6 | 4-((6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 7 | 4-((5-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 8 | 4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 9 | (4-((4-гидрокси-1H-пирроло[3,2-c] пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 10 | 4-((5,6-диметоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 11 | 4-((6-аминопурин-9-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 12 | (4-((6-амино-7H-пурин-7-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 13 | (4-((1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 14 | (4-((5-(метилсульфонил)-1H-бензо[d] имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 15 | 4-((5-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 16 | 4-((6-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 17 | 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты трифторацетатная соль | |
| 18 | 4-((6-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты трифторацетатная соль | |
| 19 | 4-((5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенилбороновой кислоты трифторацетатная соль | |
| 20 | 1-((4-(дигидрокси-боранил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота | |
| 21 | 4-((6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 22 | (4-((7-фтор-4-оксо-3,4-дигидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил) метил)фенил)бороновая кислота | |
| 23 | (4-((4-амино-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 24 | (4-((5-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновая кислота | |
| 25 | (4-((6-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d] имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 26 | 4-((5-метоксииндол-1-ил) метил)фенилбороновая кислота | |
| 27 | 4-((4-хлорпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил) метил)фенилбороновая кислота | |
| 28 | 4-((5-циано-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 29 | 4-((5-карбамоил-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 30 | 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 31 | 4-((5-карбамоил-3-метилиндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 32 | 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 33 | 4-((5-карбамоил-2-этил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 34 | 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 35 | 3-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота трифторацетатной соли | |
| 36 | (4-((5-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d] имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 37 | 4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 38 | 3-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты трифторацетатная соль | |
| 39 | 1-(4-боронобензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетатная соль (1/1) | |
| 40 | 2,2,2-трифторацетатная соль (4-((6-(метоксикарбонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (1/1) | |
| 41 | 2,2,2-трифторацетатная соль (4-((5-(метоксикарбонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (1/1) | |
| 42 | 4-((5-(этоксикарбонил)-3-метилиндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 43 | 1-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-3-метилиндол-5-карбоновая кислота | |
| 44 | 1-(4-боронобензил)-3-хлор-1H-индол-5-карбоновая кислота | |
| 45 | 4-((5-метокси-6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенил-бороновая кислота | |
| 46 | 4-((6-метокси-5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил-бороновая кислота | |
| 47 | (4-((6-карбамоил-2-этил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 48 | 4-((5-(метоксикарбонил)индазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 49 | 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 50 | 4-((6-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 51 | (4-((5-карбамоил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 52 | 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 53 | 4-((4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 54 | 4-((4-гидроксииндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 55 | (4-((4-гидрокси-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенил)фосфоновая кислота | |
| 56 | (4-((4-гидрокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенил)фосфоновая кислота | |
| 57 | (4-((5-карбамоил-1H-индол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 58 | (4-((1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 59 | 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 60 | (4-((5-циано-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 61 | 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 62 | 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 63 | (4-((5-фтор-4-оксо-3,4-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 64 | 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 65 | 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 67 | 4-((5-карбамоил-4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 68 | 4-((4-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 69 | 4-((6-цианоимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 70 | 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 71 | 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 72 | 4-((4-гидрокси-2-метилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 73 | 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 74 | 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 75 | 4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 76 | 4-((4-гидрокси-2-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 77 | 4-((5-карбамоил-2-метилпирроло[3,2-b] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 78 | 4-((5-циано-2-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 79 | 4-((5-карбамоил-2-изопропилпирроло[3,2-b] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 80 | 4-((5-циано-2-изопропилпирроло[3,2-b] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 81 | 4-((4-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 82 | 4-((7-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 83 | 4-((4,6-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 84 | 4-((5,7-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 85 | 4-((4-фтор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 86 | 4-((7-фтор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 87 | 4-(имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил)фенилбороновая кислота | |
| 88 | 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 89 | 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 90 | 4-((7-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 91 | 4-((7-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 92 | 4-((7-хлор-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 93 | 4-((4-гидрокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты соль с муравьиной кислотой | |
| 94 | 4-((7-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 95 | 4-((4-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 96 | 4-((4-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 97 | 4-((4-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 98 | 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 99 | 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 100 | 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 101 | 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 102 | 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 103 | 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 104 | 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 105 | 4-((4-амино-5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 106 | 4-((2-этил-4-гидроксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 107 | 4-((4-гидрокси-2-изопропилпирроло[3,2-c] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 108 | 4-((5-карбамоил-4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 109 | 4-((5-карбамоил-4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 110 | 4-(имидазо[4,5-b]пиразин-1-илметил)фенилбороновая кислота | |
| 111 | 4-(пирроло[2,3-b]пиразин-5-илметил)фенилбороновая кислота | |
| 112 | 4-((2-карбамоилпирроло[2,3-b]пиразин-5-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 113 | 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 114 | (4-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 115 | (4-((4-оксо-3,4-дигидро-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 116 | 4-((4-гидроксипирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 117 | 4-((2-карбамоилпирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 118 | 4-((7-хлоримидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 119 | 4-((7-хлоримидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 120 | 4-((5-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновая кислота и 4-((6-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (1:1 смесь) | |
| 121 | 4-((4-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 122 | 4-((7-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 123 | 4-((4-аминоимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 124 | 4-((4-амино-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 125 | 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 126 | 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 127 | (4-((5-гидрокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 128 | (4-((5-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновая кислота | |
| 129 | (4-((6-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновая кислота | |
| 130 | 4-((4-(дифторметил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 131 | 3,5-дифтор-4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 132 | 3,5-дифтор-4-((4-гидроксипирроло[3,2-c] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 133 | 4-((4-(фторметил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 134 | 4-((5-фтор-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d] пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 135 | 4-((4-амино-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 136 | 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 137 | 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 138 | 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 139 | 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 140 | 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 141 | (4-((4-гидрокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновая кислота | |
| 142 | 4-((5-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 143 | 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 144 | (4-((5-карбамоил-2-метил-1H-имидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 145 | 4-((5-гидроксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 146 | 4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота | |
| 147 | диизопропил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат | |
| 148 | 1-((4-(ди((изопропоксикарбонил)окси) метоксифосфорил)фенил)метил)имидазо[4,5-b] пиридин-5-карбоксамид | |
| 149 | ((4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил(((2,2-диметилпропаноил) окси)метокси)фосфорил)окси)метил 2,2-диметилпропаноат | |
| 150 | 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота | |
| 151 | дифенил 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат | |
| 152 | (4-((5-гидрокси-2-метил-1H-имидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 153 | (4-((5-гидрокси-2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота | |
| 154 | (((4-((5-гидрокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)фосфорил)бис(окси)) бис(метилен) диизопропил бис(карбонат) | |
| 155 | (((4-((5-гидрокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)фосфорил)бис(окси)) бис(метилен) бис(2,2-диметилпропаноат) |
Варианты осуществления:
Вариант осуществления A
В варианте осуществления A, описано соединение, имеющее формулу (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль, как описано выше в Кратком описании изобретения.
В первом подварианте A, соединение имеет приведенную выше в Кратком описании изобретения формулу (I) или (IA), или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль. В рамках первого подварианта A, соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой
-P(O)(Ra)(Rb) или -B(Rw)(Rx), где Ra, Rb, Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен и Rd представляет собой алкил), -S-(CH2)2SCORe (где Re представляет собой алкил) или -NRg-(CHR)OCORf (где R представляет собой атом водорода, алкил, гидроксиметил, тиометил, метилтиометил, амидинопропил, индол-3-илметил, индол-4-илметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, фенил или фенилалкил (где фенил в отдельности или как часть фенилалкила необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси-группы, галогена, гидрокси-группы, циано-группы или нитро-группы), Rf представляет собой алкил или бензил, и Rg представляет собой атом водорода или вместе с R образует –(CH2)3-); или Ra и Rb вместе с атомом фосфора, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее формулу (a):
-P(O)(Ra)(Rb) или -B(Rw)(Rx), где Ra, Rb, Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен и Rd представляет собой алкил), -S-(CH2)2SCORe (где Re представляет собой алкил) или -NRg-(CHR)OCORf (где R представляет собой атом водорода, алкил, гидроксиметил, тиометил, метилтиометил, амидинопропил, индол-3-илметил, индол-4-илметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, фенил или фенилалкил (где фенил в отдельности или как часть фенилалкила необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси-группы, галогена, гидрокси-группы, циано-группы или нитро-группы), Rf представляет собой алкил или бензил, и Rg представляет собой атом водорода или вместе с R образует –(CH2)3-); или Ra и Rb вместе с атомом фосфора, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее формулу (a):
… (a)
где Ar2 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 - 3 атомами галогена; и
Rw и Rx вместе с атомом бора, к которому они присоединены, могут образовывать -O(CRR’)2O- или -O(CRR’)3O-, где каждый R и R’ независимо представляет собой атом водорода или метил.
Во втором подварианте A, соединение имеет приведенную выше в Кратком описании изобретения формулу (IA) или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления B
В варианте осуществления B, соединение по любому из вариантов осуществления A и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ia) или (Ib):
(Bi) В подварианте (Bi) варианта осуществления B, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (Ia).
(Bii) В подварианте (Bii) варианта осуществления B, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (Ib).
(Biii) В подварианте (Biii) варианта осуществления B, соединение, имеющее формулу (Ia) и (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где y представляет собой N, и z представляет собой CR7.
Вариант осуществления C
В варианте осуществления C, соединение по любому из вариантов осуществления A и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ic) или (Id):
(Ci) В подварианте (Ci) варианта осуществления C, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (Ic).
(Cii) В подварианте (Cii) варианта осуществления C, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (Id).
Вариант осуществления D
В варианте осуществления D, соединение по любому из вариантов осуществления A и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ie) или (If):
(Di) В подварианте (Di) варианта осуществления D, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (Ie).
(Dii) В подварианте (Dii) варианта осуществления D, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (If).
Вариант осуществления D1
В варианте осуществления D, соединение по любому из вариантов осуществления A и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ig) или (Ih):
где R7 представляет собой алкил, галоген или гидрокси-группу.
(D1i) В подварианте (D1i) варианта осуществления D, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (Ig).
(D1ii) В подварианте (Dii) варианта осуществления D, соединение или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру (Ih).
(D1iii) В подварианте (Dii) варианта осуществления D, соединение формулы (Ig) и (Ih) или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R7 представляет собой алкил.
Вариант осуществления E
В варианте осуществления E, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где a, b, d и e представляют собой CH или C, когда они присоединены к любому из R4, R5 и R6.
Вариант осуществления F
В варианте осуществления F, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где a представляет собой N, и b, d и e представляют собой CH или C, когда они присоединены к любому из R4, R5 и R6.
Вариант осуществления G
В варианте осуществления G, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и их подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где a и d представляют собой N, и b, и e представляют собой CH или C, когда они присоединены к любому из R4, R5 и R6.
Вариант осуществления H
В варианте осуществления H, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где b представляет собой N, и a, c и e представляют собой CH или C, когда они присоединены к любому из R4, R5 и R6.
Вариант осуществления I
В варианте осуществления I, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где b и e представляют собой N, и a и d представляют собой CH или C, когда они присоединены к любому из R4, R5 и R6.
В подварианте Ii, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где b и e представляют собой N, a представляет собой C-R5, d представляет собой C-R6, и R5 представляет собой гидроксил. Как описано выше, подвариант Ii, где R5 представляет собой гидроксил, может существовать в таутомерных формах, изображенных ниже:
.
Вариант осуществления J
В варианте осуществления J, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и их подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где b и e представляют собой N, и a и d представляют собой CH или C, когда они присоединены к любому из R4, R5 и R6.
Вариант осуществления K
В варианте осуществления K, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D и D1 и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где d представляет собой N, и a, b и e представляют собой CH или C, когда они присоединены к любому из R4, R5 и R6.
Вариант осуществления L
(Li). В подварианте Li, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J и K и их подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой -P(O)(OH)2.
(Lii). В подварианте Lii, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J и K и их подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой -B(OH)2.
(Liii). В подварианте Liii, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J и K и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой -P(O)(Ra)(Rb). В подварианте (Liii), в первой группе соединений Ra и Rb независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкил, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(CH2)OCOORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен, и Rd представляет собой алкил) и -S-(CH2)2SCORe (где Re представляет собой алкил). Предпочтительно, Ra и Rb независимо выбраны из алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкил, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил) и -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен, и Rd представляет собой алкил, такой как метил, изопропил, н-пропил, изобутил или н-бутил). Предпочтительно, Ra и Rb независимо представляют собой гидрокси-группу, алкокси-группу, -Oфенил (где фенил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкокси-группы, галогена, галогеналкил, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил) или -NH-(CHR)OCORf (где R представляет собой алкил, Rf представляет собой алкил, такой как метил, изопропил, н-пропил, изобутил, н-бутил или бензил), предпочтительно гидрокси-группу или алкокси-группу.
В подварианте (Liii), во второй группе соединений Ra выбран из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен и Rd представляет собой алкил) и -S-(CH2)2SCORe (где Re представляет собой алкил), и Rb выбран из -NRg-(CHR)OCORf (где R представляет собой атом водорода, алкил, гидроксиметил, тиометил, метилтиометил, амидинопропил, индол-3-илметил, индол-4-илметил, карбоксиметил, карбоксиэтил, аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, фенил или фенилалкил (где фенил в отдельности или как часть фенилалкила необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси-группы, галогена, гидрокси-группы, циано-группы или нитро-группы), Rf представляет собой алкил или бензил, и Rg представляет собой атом водорода или вместе с R образует –(CH2)3-). Предпочтительно, Ra выбран из алкокси-группы и -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано-группы или нитро-группы), и Rb выбран из -NRg-(CHR)OCORf (где R представляет собой алкил, такой как метил, изопропил, н-пропил, изобутил, н-бутил).
В подварианте (Liii), в третьей группе соединений, Ra и Rb вместе с атомом фосфора, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее формулу (a):
… (a)
где Ar1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 - 3 атомами галогена. Предпочтительно, Ar1 представляет собой фенил, замещенный 1-3 галогенами, или пиридинил.
(Liv). В подварианте Liv, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J и K и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой -B(Rw)(Rx). В подварианте (Liv), в первой группе соединений, Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкил, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил) или -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен, и Rd представляет собой алкил). Предпочтительно, Rw и Rx независимо выбраны из алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкил, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил) и -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен, и Rd представляет собой алкил, такой как метил, изопропил, н-пропил, изобутил или н-бутил). Предпочтительно, Rw и Rx независимо представляют собой гидрокси-группу, алкокси-группу или -Oфенил (где фенил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкокси-группы, галогена, галогеналкил, циано-группы или нитро-группы).
В подварианте (Liv), во второй группе соединений, Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы и алкокси-группы.
В подварианте (Liii), в третьей группе соединений, Rw и Rx вместе с атомом бора, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее формулу (b) или (c):
Вариант осуществления M
В варианте осуществления M, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K и L и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой арил или гетероарил.
(Mi). В подварианте Mi варианта осуществления M, соединение по варианту осуществления M или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой фенил. В одном подварианте подварианта Mi, соединение по подварианту Mi или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q присоединен к атому углерода фенильного кольца, находящегося в мета-положении к атому углерода, соединяющему фенильное кольцо с остальной частью соединения, имеющего формулу (I). В другом подварианте подварианта Mi, соединение по подварианту Mi или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q присоединен к атому углерода фенильного кольца, находящегося в пара-положении к атому углерода, соединяющему фенильное кольцо с остальной частью соединения, имеющего формулу (I) и (Ia) - (Ih), соответственно.
(Mii). В подварианте Mii варианта осуществления M, соединения по варианту осуществления M являются такими, где Ar представляет собой гетероарил. В одном подварианте подварианта Mii, соединение по подварианту Mii или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил или имидазолил. В другом подварианте варианта осуществления Mii, соединение по подварианту Mii или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой 6-членное кольцо, такое как пиридинил, пиримидинил или пиридазинил, где Q присоединен к атому углерода в пиридинильном, пиримидинильном или пиридазинильном кольце, который находится в мета-положении к атому углерода, присоединяющему это пиридинильное, пиримидинильное или пиридазинильное кольцо к остальной части соединения, имеющего формулу (I) и (Ia) - (Ih), соответственно.
В подварианте Mii, в другой группе соединений Ar представляет собой бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил или бензоксазолил.
Вариант осуществления N
В варианте осуществления N, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K и L и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой гетероциклил.
(Ni). В подварианте Ni варианта осуществления N, соединение по подварианту Ni или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой пирролидинил, пиперидинил или гомопиперидинил, предпочтительно Ar представляет собой пиперидин-4-ил, где Q присоединен к атому азота пиперидинильного кольца через alk1.
Вариант осуществления O
В варианте осуществления O, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M и N и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где alk и alk1 независимо представляют собой метилен, этилен или пропилен. В первом подвариант, alk и alk1 представляют собой метилен, предпочтительно alk и alk1 представляют собой метилен, когда Ar представляет собой 6-членное кольцо. Во втором подварианте, alk представляет собой метилен, и alk1 отсутствует (т.е. m равен 0).
Вариант осуществления P
В варианте осуществления P, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, D, D1, E, F, G, H, J, K, L, M и O и входящих в него подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R7 представляет собой атом водорода, метил, изопропил или фтор. В первом подварианте варианта осуществления P, соединения являются такими, где R7 представляет собой атом водорода, метил или фтор. Во втором подварианте варианта осуществления P, соединения являются такими, где R7 представляет собой атом водорода. Во втором подварианте варианта осуществления P, соединения являются такими, где R7 представляет собой метил или изопропил.
Вариант осуществления Q
В варианте осуществления Q, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O и P и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, метил, этил, метокси-группу, фтор, трифторметил, трифторметокси-группу или циано-группу. В первом подварианте варианта осуществления Q, соединения являются такими, где R2 и R3 представляют собой атом водорода.
Вариант осуществления R
В варианте осуществления R, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P и Q и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R4 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, алкилсульфонил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу, циано-группу, карбокси-группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
(Ri) В подварианте (Ri) варианта осуществления R, соединения являются такими, где R4 представляет собой атом водорода, метил, метокси-группу, этокси-группу, фтор, хлор, трифторметил, циано-группу или трифторметилокси-группу. В первом подварианте (Ri), соединения являются такими, где R4 представляет собой атом водорода, метокси-группу или этокси-группу. Во втором подварианте of (Ri), соединения такие, где R4 представляет собой атом водорода.
(Rii) В подварианте (Rii) варианта осуществления R, R4 представляет собой циано-группу, карбокси-группу, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил. В рамках (Rii), в одной группе соединений, R4 представляет собой циано-группу, карбокси-группу, метоксикарбонил, метилсульфонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил или диметиламиносульфонил. В рамках (Rii), в другой группе соединений, R4 представляет собой циано-группу, карбокси-группу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метилсульфонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил или диметиламиносульфонил. В рамках (Rii), в другой группе соединений, R4 представляет собой аминокарбонил, метиламинокарбонил или диметиламинокарбонил. В рамках R(ii) и входящих в него групп, в другой группе соединений R4 присоединен к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы (I), как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы (для ясности, 6-членное кольцо, включающее a, b, d и e из формулы (I), было показано в качестве примера. Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что в вариантах осуществления, охватывающих одно или больше из соединений формул (Ia) - (Ih), R4 присоединен к тому же атому углерода в 6-членном кольце, содержащем a, b, d и e, как описано выше).
(Riii) В подварианте (Riii) варианта осуществления R, соединения являются такими, где R4 представляет собой алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, и R4 присоединен к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
Вариант осуществления S
(Si) В варианте осуществления Si, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q и R и входящих в них подвариантов (или групп), или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, гидрокси-группу, амино-группу, галоген, галогеналкил или галогеналкокси-группу. В первом подварианте варианта осуществления (Si), соединения являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, алкокси-группу, амино-группу или гидрокси-группу. Во втором подварианте варианта осуществления (Si), соединения являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой алкокси-группу, такую как метокси-, этокси- или пропокси-группа, и присоединены к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы. В третьем подварианте варианта осуществления (Si), соединения являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода. В четвертом подварианте варианта осуществления (Si), соединения являются такими, где R5 присоединен к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы. В рамках четвертого подварианта, в одной группе соединений R5 представляет собой гидрокси-группу, и R4 и R6 представляют собой атом водорода.
(Mii) В варианте осуществления Mii, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q и R и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль ткаие, где:
R5 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, гидрокси-группу, галоген, галогеналкил или галогеналкокси-группу; и
R6 представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкокси-группу, алкоксиалкокси-группу, гидроксиалкиламино-группу, алкоксиалкиламино-группу, аминоалкил, аминоалкокси-группу, аминоалкиламино-группу, гетероциклил, гетероциклилокси-группу, гетероциклиламино-группу (где гетероциклил отдельно или как часть гетероциклилокси-группы и гетероциклиламино-группы необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), гетероциклилалкил, гетероциклилалкилокси-группу, гетероциклилалкиламино-группу (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле, гетероциклилалкилокси-группе и гетероциклилалкиламино-группе необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), циклоалкилокси-группу, фенилокси-группу или гетероарилокси-группу (где фенил в фенилокси-группе и гетероарил в гетероарилокси-группе необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из этих необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси-группы, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, галогеналкокси-группы и циано-группы).
В первом подварианте варианта осуществления Mii, R5 представляет собой атом водорода, метокси-группу, этокси-группу или гидрокси-группу, предпочтительно R5 представляет собой метокси-группу или этокси-группу; и R6 представляет собой 2-гидроксиэтилокси-группу, 3-гидроксипропилокси-группу, 2-метоксиэтилокси-группу, 2-этоксиэтилокси-группу, 3-метоксипропилокси-группу, 3-этоксипропилокси-группу, 2-аминоэтилокси-группу, 2-метиламиноэтилокси-группу, 2-диметиламиноэтилокси-группу, 2-диэтиламиноэтилокси-группу, 3-аминопропилокси-группу, 3-метиламинопропилокси-группу, 3-диметиламинопропилокси-группу, 3-диэтиламинопропилокси-группу, пирролидинилокси-группу, пиперидинилокси-группу, пирролидинилметилокси-группу, пиперидинилметилокси-группу, пирролидинилэтилокси-группу, пиперидинилэтилокси-группу, 2-гидроксиэтиламино-группу, 3-гидроксипропиламино-группу, 2-метоксиэтиламино-группу, 2-этоксиэтиламино-группу, 3-метоксипропиламино-группу, 3-этоксипропиламино-группу, 2-аминоэтиламино-группу, 2-метиламиноэтиламино-группу, 2-диметиламиноэтиламино-группу, 2-диэтиламиноэтиламино-группу, 3-аминопропиламино-группу, 3-метиламинопропиламино-группу, 3-диметиламинопропиламино-группу, 3-диэтиламинопропиламино-группу, пирролидиниламино-группу, пиперидиниламино-группу, пирролидинилметиламино-группу, пиперидинилметиламино-группу, пирролидинилэтиламино-группу или пиперидинилэтиламино-группу (где пирролидинил и пиперидинил в каждой из указанных выше групп, в отдельности или как часть другой группы, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, гидрокси-группы или метокси-группы). Предпочтительно, R5 и R6 присоединены к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
(Miii) В варианте осуществления Mi, соединение по любому из вариантов осуществления A, B, C, D, D1, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q и R и входящих в них подвариантов, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкокси-группу, алкоксиалкокси-группу, гидроксиалкиламино-группу, алкоксиалкиламино-группу, аминоалкил, аминоалкокси-группу, аминоалкиламино-группу, гетероциклил, гетероциклилокси-группу, гетероциклиламино-группу (где гетероциклил отдельно или как часть гетероциклилокси-группы и гетероциклиламино-группы необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), гетероциклилалкил, гетероциклилалкилокси-группу, гетероциклилалкиламино-группу (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле, гетероциклилалкилокси-группе и гетероциклилалкиламино-группе необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), циклоалкилокси-группу, фенилокси-группу или гетероарилокси-группу (где фенил в фенилокси-группе и гетероарил в гетероарилокси-группе необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из этих необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси-группы, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, галогеналкокси-группы и циано-группы).
В первом подварианте варианта осуществления Miii, R5 и R6 независимо представляют собой 2-гидроксиэтилокси-группу, 3-гидроксипропилокси-группу, 2-метоксиэтилокси-группу, 2-этоксиэтилокси-группу, 3-метоксипропилокси-группу, 3-этоксипропилокси-группу, 2-аминоэтилокси-группу, 2-метиламиноэтилокси-группу, 2-диметиламиноэтилокси-группу, 2-диэтиламиноэтилокси-группу, 3-аминопропилокси-группу, 3-метиламинопропилокси-группу, 3-диметиламинопропилокси-группу, 3-диэтиламинопропилокси-группу, пирролидинилокси-группу, пиперидинилокси-группу, пирролидинилметилокси-группу, пиперидинилметилокси-группу, пирролидинилэтилокси-группу, пиперидинилэтилокси-группу, 2-гидроксиэтиламино-группу, 3-гидроксипропиламино-группу, 2-метоксиэтиламино-группу, 2-этоксиэтиламино-группу, 3-метоксипропиламино-группу, 3-этоксипропиламино-группу, 2-аминоэтиламино-группу, 2-метиламиноэтиламино-группу, 2-диметиламиноэтиламино-группу, 2-диэтиламиноэтиламино-группу, 3-аминопропиламино-группу, 3-метиламинопропиламино-группу, 3-диметиламинопропиламино-группу, 3-диэтиламинопропиламино-группу, пирролидиниламино-группу, пиперидиниламино-группу, пирролидинилметиламино-группу, пиперидинилметиламино-группу, пирролидинилэтиламино-группу или пиперидинилэтиламино-группу (где пирролидинил и пиперидинил в каждой из указанных выше групп, в отдельности или как часть другой группы, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, гидрокси-группы или метокси-группы). Предпочтительно, R5 и R6 присоединены к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают приведенные ниже варианты осуществления 1 - 58:
1. В варианте осуществления 1 описано соединение, имеющее формулу (I):
… (I)
где:
a, b, d и e представляют собой CH; или один или два из a, b, d и e представляют собой N, и остальные из a, b, d и e представляют собой CH;
один из y и z представляет собой N, и другой из y и z представляет собой CR7; или y и z оба представляют собой CR7, где каждый R7 независимо представляет собой атом водорода, алкил, гидрокси-группу или галоген;
alk представляет собой алкилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
alk1 представляет собой алкилен, где один атом углерода в алкиленовой цепи может быть заменен на кислород, и алкиленовая цепочка необязательно замещена одним, двумя или тремя галогенами;
m и n независимо равны 0 или 1; при условии что по меньшей мере один из m и n равен 1;
Ar представляет собой арил или гетероарил;
Q представляет собой -B(Rw)(Rx), где Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы, алкокси-группы, -Oарил (где арил необязательно замещен 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, амино-группы, алкиламино-группы, диалкиламино-группы, циано-группы или нитро-группы), -O-(CH2)OCORc (где Rc представляет собой алкил), -O-(alk2)ORd (где alk2 представляет собой алкилен, и Rd представляет собой алкил); или
Rw и Rx вместе с атомом бора, к которому они присоединены, могут образовывать
-O(CRR’)2O- или -O(CRR’)3O-, где каждый R и R’ независимо представляет собой атом водорода или метил;
-O(CRR’)2O- или -O(CRR’)3O-, где каждый R и R’ независимо представляет собой атом водорода или метил;
R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу или циано-группу;
R4 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, алкилтио-группу, алкилсульфонил, галогена, галогеналкил, галогеналкокси-группу, циано-группу, карбокси-группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил; и
R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, гидрокси-группу, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкокси-группу, алкоксиалкокси-группу, гидроксиалкиламино-группу, алкоксиалкиламино-группу, амино-группу, аминоалкил, аминоалкокси-группу, аминоалкиламино-группу, гетероциклил, гетероциклилокси-группу, гетероциклиламино-группу (где гетероциклил отдельно или как часть гетероциклилокси-группы и гетероциклиламино-группы необязательно замещен заместителями Rh, Rj, или Rk, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), гетероциклилалкил, гетероциклилалкилокси-группу, гетероциклилалкиламино-группу (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле, гетероциклилалкилокси-группе и гетероциклилалкиламино-группе необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), циклоалкилокси-группу, фенилокси-группу или гетероарилокси-группу (где фенил в фенилокси-группе и гетероарил в гетероарилокси-группе необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из этих необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси-группы, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, галогеналкокси-группы и циано-группы); или
его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что когда формула (I) имеет структуру
и:
(i) Q представляет собой -B(OH)2, тогда не представляет собой 4-((6-амино-2-бутокси-8-метокси-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 4-((5,6-дихлор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 5-фтор-2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-фтор-4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 4-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-((5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-фтор-5-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 3-(1H-индазол-1-илметил)фенил; 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-индол-1-илметил)фенил; 4-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 3-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 2-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)-3-фторфенил; 4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-фторфенил; 5-(1H-бензимидазол-1-илметил)-2-фторфенил; 4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-фторфенил; 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)-5-фторфенил; 5-(1H-бензимидазол-1-илметил)-2-метоксифенил; 3-(1H-бензимидазол-1-илметил)-4-метоксифенил; 2-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-пиримидинил, 6-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-пиридинил или 4-(2-этокси-7-карбокси-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил;
(ii) Q представляет собой , тогда не представляет собой 2-(1H-бензо[d]имидазол-1-илметил)фенил, 2-(1H-индол-1-илметил)фенил, 3-(1H-индазол-1-илметил)фенил-, 4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метилфенил, 4-(2-метил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(6-амино- 8-метокси-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси-9H-пурин-9-илметил)фенил, 3-фтор-4-(6-амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(6-амино-8-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(6-амино-2-бутокси-8-метокси-9H-пурин-9-илметил)фенил, 4-(1H-Индол-1-илметил)фенил, 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил, 3-(7-метоксикарбонил-1H-индол-1-илметил)фенил, 4-(7-метоксикарбонил-1H-индол-1-илметил)фенил, 4-(2-этокси-7-метоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил или 4-(2-этокси-7-этоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; и
(iii) Q представляет собой , тогда не представляет собой 4-(2-этокси-7-этоксикарбонил-1H-бензимидазол-1-илметил)фенил.
2. В варианте осуществления 2, соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ia) или (Ib):
.
3. В варианте осуществления 3, соединение по варианту осуществления 2 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ia).
4. В варианте осуществления 4, соединение по варианту осуществления 2 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ib).
5. В варианте осуществления 5, соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ic) или (Id):
6. В варианте осуществления 6, соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ic).
7. В варианте осуществления 7, соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Id).
8. В варианте осуществления 8, соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ie) или (If):
9. В варианте осуществления 9, соединение по варианту осуществления 8 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ie).
10. В варианте осуществления 18, соединение по варианту осуществления 8 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (If).
11. В варианте осуществления 11, соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ig) или (Ih):
где R7 представляет собой алкил, галоген или гидрокси-группу.
12. В варианте осуществления 12, соединение по варианту осуществления 11 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ig).
13. В варианте осуществления 13, соединение по варианту осуществления 11 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ih).
14. В варианте осуществления 14, соединение по варианту осуществления 12 или 13, или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R7 представляет собой алкил.
15. В варианте осуществления 15, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где a, b, d и e представляют собой CH.
16. В варианте осуществления 16, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где a представляет собой N, и b, d и e представляют собой CH.
17. В варианте осуществления 17, соединение по любому из вариантов осуществления 1 – 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где a и d представляют собой N, и b и e представляют собой CH.
18. В варианте осуществления 18, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где b представляет собой N, и a, c и e являются такими, где CH.
19. В варианте осуществления 19, соединение по любому из вариантов осуществления 1 – 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где b и e представляют собой N, и a и d являются такими, где CH.
20. В варианте осуществления 20, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где d представляет собой N, и a, b и e представляют собой CH.
21. В варианте осуществления 21, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где один из d и e представляет собой N, и остальные из a, b, d и e представляют собой CH.
21a. В варианте осуществления 21a, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 14 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где a и e представляют собой N, и b и d представляют собой CH.
21b. В варианте осуществления 21b, соединение по варианту осуществления 21 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ii):
21c. В варианте осуществления 21c, соединение по варианту осуществления 21 или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (Ij):
где R7 представляет собой алкил, галоген или гидрокси-группу.
21d. В варианте осуществления 21d, соединение по варианту осуществления 21b и 21c или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R7 представляет собой алкил.
21e. В варианте осуществления 21d, соединение по варианту осуществления 21b и 21c или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R7 представляет собой метил или изопропил.
22. В варианте осуществления 22, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 21e или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой -B(OH)2.
23. В варианте осуществления 23, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 21e или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой -B(Rw)(Rx), где Rw и Rx независимо выбраны из гидрокси-группы и алкокси-группы.
24. В варианте осуществления 24, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 21e или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q представляет собой -B(Rw)(Rx), где Rw и Rx вместе с атомом бора, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее формулу (b) или (c):
25. В варианте осуществления 25, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 24 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой фенил.
26. В варианте осуществления 26, соединение по варианту осуществления 25 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Q присоединен к атому углерода в фенильном кольце, который находится в пара-положении к атому углерода, соединяющему фенильное кольцо с остальной частью соединения, имеющего формулу (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (If) и (Ig).
27. В варианте осуществления 27, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 24 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой гетероарил.
28. В варианте осуществления 28, соединение по варианту осуществления 27 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где Ar представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил или имидазолил.
29. В варианте осуществления 29, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 28 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где alk и alk1 независимо представляют собой метилен, этилен или пропилен.
30. В варианте осуществления 30, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 28 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где alk и alk1 представляют собой метилен.
31. В варианте осуществления 31, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 4 и 8 - 20, 21a и 22 - 30 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R7 представляет собой атом водорода, метил, изопропил или фтор.
32. В варианте осуществления 32, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 4 и 8 - 20, 21a и 22 - 30 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R7 представляет собой атом водорода, метил или фтор.
33. В варианте осуществления 33, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 32 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, метил, этил, метокси-группу, фтор, трифторметил, трифторметокси-группу или циано-группу.
34. В варианте осуществления 34, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 32 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R2 и R3 представляют собой атом водорода.
35. В варианте осуществления 35, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 34 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R4 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, алкилсульфонил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу, циано-группу, карбокси-группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
36. В варианте осуществления 36, соединение по варианту осуществления 35 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R4 представляет собой атом водорода, метил, метокси-группу, этокси-группу, фтор, хлор, трифторметил, циано-группу или трифторметилокси-группу.
37. В варианте осуществления 37, соединение по любому из вариантов осуществления 1 – 35 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R4 представляет собой циано-группу, карбокси-группу, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
38. В варианте осуществления 38, соединение по варианту осуществления 37 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R4 представляет собой циано-группу, карбокси-группу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метилсульфонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил или диметиламиносульфонил.
39. В варианте осуществления 39, соединение по варианту осуществления 37 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R4 присоединен к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
40. В варианте осуществления 40, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 39 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 представляют собой атом водорода.
41. В варианте осуществления 41, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 36 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, гидрокси-группу, амино-группу, галоген, галогеналкил или галогеналкокси-группу.
42. В варианте осуществления 42, соединение по варианту осуществления 41 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 присоединен к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
43. В варианте осуществления 43, соединение по варианту осуществления 42 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 представляет собой гидрокси-группу, и R4 и R6 представляют собой атом водорода.
44. В варианте осуществления 44, соединение по варианту осуществления 41 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 присоединены к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
45. В варианте осуществления 45, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 36 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси-группу, гидрокси-группу, галоген, галогеналкил или галогеналкокси-группу; и
R6 представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкокси-группу, алкоксиалкокси-группу, гидроксиалкиламино-группу, алкоксиалкиламино-группу, аминоалкил, аминоалкокси-группу, аминоалкиламино-группу, гетероциклил, гетероциклилокси-группу, гетероциклиламино-группу (где гетероциклил отдельно или как часть гетероциклилокси-группы и гетероциклиламино-группы необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), гетероциклилалкил, гетероциклилалкилокси-группу, гетероциклилалкиламино-группу (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле, гетероциклилалкилокси-группе и гетероциклилалкиламино-группе необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), циклоалкилокси-группу, фенилокси-группу или гетероарилокси-группу (где фенил в фенилокси-группе и гетероарил в гетероарилокси-группе необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из этих необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси-группы, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, галогеналкокси-группы и циано-группы).
46. В варианте осуществления 46, соединение по варианту осуществления 45 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 представляет собой атом водорода, метокси-группу, этокси-группу или гидрокси-группу, и R6 представляет собой 2-гидроксиэтилокси-группу, 3-гидроксипропилокси-группу, 2-метоксиэтилокси-группу, 2-этоксиэтилокси-группу, 3-метоксипропилокси-группу, 3-этоксипропилокси-группу, 2-аминоэтилокси-группу, 2-метиламиноэтилокси-группу, 2-диметиламиноэтилокси-группу, 2-диэтиламиноэтилокси-группу, 3-аминопропилокси-группу, 3-метиламинопропилокси-группу, 3-диметиламинопропилокси-группу, 3-диэтиламинопропилокси-группу, пирролидинилокси-группу, пиперидинилокси-группу, пирролидинилметилокси-группу, пиперидинилметилокси-группу, пирролидинилэтилокси-группу, пиперидинилэтилокси-группу, 2-гидроксиэтиламино-группу, 3-гидроксипропиламино-группу, 2-метоксиэтиламино-группу, 2-этоксиэтиламино-группу, 3-метоксипропиламино-группу, 3-этоксипропиламино-группу, 2-аминоэтиламино-группу, 2-метиламиноэтиламино-группу, 2-диметиламиноэтиламино-группу, 2-диэтиламиноэтиламино-группу, 3-аминопропиламино-группу, 3-метиламинопропиламино-группу, 3-диметиламинопропиламино-группу, 3-диэтиламинопропиламино-группу, пирролидиниламино-группу, пиперидиниламино-группу, пирролидинилметиламино-группу, пиперидинилметиламино-группу, пирролидинилэтиламино-группу или пиперидинилэтиламино-группу (где пирролидинил и пиперидинил в каждой из указанных выше групп, в отдельности или как часть другой группы, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, гидрокси-группы или метокси-группы).
47. В варианте осуществления 47, соединение по варианту осуществления 45 или 46 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 присоединены к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
48. В варианте осуществления 48, соединение по любому из вариантов осуществления 1 - 36 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкокси-группу, алкоксиалкокси-группу, гидроксиалкиламино-группу, алкоксиалкиламино-группу, аминоалкил, аминоалкокси-группу, аминоалкиламино-группу, гетероциклил, гетероциклилокси-группу, гетероциклиламино-группу (где гетероциклил отдельно или как часть гетероциклилокси-группы и гетероциклиламино-группы необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), гетероциклилалкил, гетероциклилалкилокси-группу, гетероциклилалкиламино-группу (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле, гетероциклилалкилокси-группе и гетероциклилалкиламино-группе необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила), циклоалкилокси-группу, фенилокси-группу или гетероарилокси-группу (где фенил в фенилокси-группе и гетероарил в гетероарилокси-группе необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из этих необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси-группы, алкокси-группы, галогена, галогеналкила, галогеналкокси-группы и циано-группы).
49. В варианте осуществления 49, соединение по варианту осуществления 48 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 независимо представляют собой 2-гидроксиэтилокси-группу, 3-гидроксипропилокси-группу, 2-метоксиэтилокси-группу, 2-этоксиэтилокси-группу, 3-метоксипропилокси-группу, 3-этоксипропилокси-группу, 2-аминоэтилокси-группу, 2-метиламиноэтилокси-группу, 2-диметиламиноэтилокси-группу, 2-диэтиламиноэтилокси-группу, 3-аминопропилокси-группу, 3-метиламинопропилокси-группу, 3-диметиламинопропилокси-группу, 3-диэтиламинопропилокси-группу, пирролидинилокси-группу, пиперидинилокси-группу, пирролидинилметилокси-группу, пиперидинилметилокси-группу, пирролидинилэтилокси-группу, пиперидинилэтилокси-группу, 2-гидроксиэтиламино-группу, 3-гидроксипропиламино-группу, 2-метоксиэтиламино-группу, 2-этоксиэтиламино-группу, 3-метоксипропиламино-группу, 3-этоксипропиламино-группу, 2-аминоэтиламино-группу, 2-метиламиноэтиламино-группу, 2-диметиламиноэтиламино-группу, 2-диэтиламиноэтиламино-группу, 3-аминопропиламино-группу, 3-метиламинопропиламино-группу, 3-диметиламинопропиламино-группу, 3-диэтиламинопропиламино-группу, пирролидиниламино-группу, пиперидиниламино-группу, пирролидинилметиламино-группу, пиперидинилметиламино-группу, пирролидинилэтиламино-группу или пиперидинилэтиламино-группу (где пирролидинил и пиперидинил в каждой из указанных выше групп, в отдельности или как часть другой группы необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, гидрокси-группы или метокси-группы).
50. В варианте осуществления 50, соединение по варианту осуществления 48 или 49 или его фармацевтически приемлемая соль являются такими, где R5 и R6 присоединены к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы I, как изображено ниже
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
51. В варианте осуществления 51, описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1 - 50 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
52. В варианте осуществления 52 описан способ лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого ENPP1, у пациента, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1 - 50 или его фармацевтически приемлемой соли.
53. В варианте осуществления 53, способ по п. 52 такой, в котором заболевание или патологическое состояние представляет собой рак, воспалительное заболевание, метаболическое заболевание или вирусное заболевание.
54. В варианте осуществления 54, способ по п. 52 такой, в котором заболевание или патологическое состояние представляет собой рак.
55. В варианте осуществления 55, способ по п. 52 такой, в котором заболевание или патологическое состояние представляет собой рак, где рак представляет собой гепатоцеллюлярную карциному, глиобластому, меланому, рак яичка, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы или рак груди.
56. В варианте осуществления 56, способ по п. 54 или 55 такой, в котором соединение по любому из пп. 1 - 50 вводят с противораковым средством.
Общая схема синтеза
Соединения по настоящему изобретению можно получить способами, изображенными на показанных ниже схемах реакций.
Исходные материалы и реагенты, использовавшиеся в получении соединений, были либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.), либо были получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области, по методикам, описанным в таких источниках как Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) и Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Приведенные схемы являются исключительно иллюстративными для некоторых способов, которыми соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, и возможны различные модификации этих схем, понятные квалифицированным специалистам в данной области. Исходные вещества и интермедиаты, а также финальные продукты реакций могут быть выделены и очищены при необходимости, с использованием стандартных методов, включая (но не ограничиваясь только ими) фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы стандартными методами, включая определение физических констант и спектральных данных.
Если не указано иное, описанные в настоящем тексте реакции проводились при атмосферном давлении в диапазоне температур от примерно –78°C до примерно 150°C, например от примерно 0°C до примерно 125°C, например при температуре около комнатной, например, около 20°C.
Соединения, имеющие формулу (I), где Ar представляет собой арил или гетероарил, n равен 1, m равен 0, а остальные группы имеют значения, указанные в Кратком описании изобретения, можно получить как проиллюстрировано и описано ниже на Схеме 1.
Схема 1
Арилирование соединения, имеющего формулу 1, где a, b, d, e, y и z имеют значения, указанные в Кратком описании изобретения, и R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в Кратком описании изобретения, или используются группы-прекурсоры (например, гидрокси-группа представляет собой группу-прекурсор для алкокси-группы, и т.д.), бороновой кислотой формулы 2, где Ar представляет собой арил или гетероарил, в условиях реакции Сузуки (Suzuki, A Journal of Organometallic Chemistry. 576: 147–168, и процитированные в этой работе ссылки) дает спиртовое соединение, имеющее формулу 3. Реакцию проводят в условиях палладиевого или никелевого катализа с применением основания, такого как карбонат лития, натрия, калия или цезия; трет-бутоксид лития, натрия или калия; гидроксид лития, натрия или калия; фосфатных оснований, таких как трикалия фосфат; или любого другого органического или неорганического основания, в растворителях, включающих смеси воды и органических растворителей, таких как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, толуол, этанол или метанол, диметилформамид (ДМФА) и т.п., при комнатной температуре или при нагревании. Соединения, имеющие формулу 1, такие как 5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол, 6-метокси-1H-бензо[d]имидазол, 6-хлор-9H-пурин-2-амин, 6-хлор-9H-пурин, 5-метокси-1H-индол, 5,6-диметокси-1H-индол, 9H-пурин-6-амин, 1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил, метил 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид, 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота, 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-ол, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин, являются коммерчески доступными.
Превращение гидроксила в соединении, имеющем формулу 3, в уходящую группу в соединении, имеющем формулу 4, представляющую собой галогенид, можно осуществить по реакции Аппеля (Appel, R Angewandte Chemie International Edition in English. 14:801–811) путем обработки соединения 3 галогенирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид, тетрахлорид углерода, тетрабромид углерода, бром, метилиодид или иод, в присутствии трифенилфосфина. Галогеновую группу в соединении формулы 4 можно заместить различными боронатными или фосфитными нуклеофилами, с получением соединения, имеющего формулу (I). Например, реакция соединения 4 с триэтилфосфитом при нагревании в отсутствии или в присутствии апротонного органического растворителя, такого как ДМФА или ТГФ, с последующим гидролизом полученного триэтилфосфоната дает соединение, имеющее формулу (I), где Q представляет собой -P(O)(OH)2. Триэтилфосфонат можно гидролизовать в присутствии бром- или хлор-триметилсилана в дихлорметане, или хлороводорода в воде, или триметилсилилиодида в дихлорметане при комнатной температуре или при нагревании. Соединения, имеющие формулу (I), где Q представляет собой -B(OH)2, можно получить реакцией соединения 4 с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом, с последующим гидролизом полученной 4-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланильной группы методами, хорошо известными в данной области. Соединения, имеющие формулу (I), можно превратить в другие соединения, имеющие формулу (I), методом, хорошо известным в данной области. Например, диэтил (4-((5-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфонат превращают в (4-((5-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновую кислоту реакцией с бромтриметилсиланом в дихлорметане при комнатной температуре.
Соединения, имеющие формулу (I), где Ar представляет собой арил или гетероарил, n равен 1, m равен 0, и остальные группы имеют значения, указанные в Кратком описании изобретения, можно получить как проиллюстрировано и описано ниже на Схеме 2.
Схема 2
Реакция соединения, имеющего формулу 1, с соединением, имеющим формулу 5 или 5’, где Ar, alk имеют значения, указанные в Кратком описании изобретения, и R2 и R3 имеют значения, указанные в Кратком описании изобретения, или представляют собой их группу-прекурсор, а LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, в присутствии карбонатных, гидроксидных или алкоксидных (например, трет-бутоксид) оснований, при нагревании или при комнатной температуре, дает соединение, имеющее формулу 6 или 7, соответственно. Соединение, имеющее формулу 6, можно превратить в соединение 7, где LG представляет собой галоген, методами, хорошо известными в данной области. Соединения формулы 5 либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены методами, хорошо известными в данной области. Соединения, имеющие формулу 7, можно затем превратить в соединения, имеющие формулу (I) (см.выше на Схеме 1).
Альтернативно, соединения, имеющие формулу (I), где Q представляет собой бороновую кислоту, могут быть получены путем замещения уходящей группы в соединениях формулы 8 соединениями формулы 1. Реакцию проводят путем обработки смеси соединений формул 1 и 8 карбонатными, гидроксидными или алкоксидными (например, трет-бутоксид) основаниями или другими органическими или неорганическими основаниями, в растворителях, таких как ацетонитрил, ДМФА или ТГФ и т.п., при комнатной температуре или при нагревании. Соединения формулы 8 либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены методами, хорошо известными в данной области. Соединения, имеющие формулу 1, такие как 5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол, 6-метокси-1H-бензо[d]имидазол, 6-хлор-9H-пурин-2-амин, 6-хлор-9H-пурин, 5-метокси-1H-индол, 5,6-диметокси-1H-индол, 9H-пурин-6-амин, 1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил, метил 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид, 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота, 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-ол, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин, 5-метансульфонил-1H-1,3-бензодиазол, являются коммерчески доступными. Соединения, имеющие формулу 8, такие как (4-(бромметил)фенил)бороновая кислота, являются коммерчески доступными. Соединения, имеющие формулу 5, такие как 1-бром-4-(бромметил)бензол, 5-бром-2-(бромметил)пиридин, являются коммерчески доступными.
Тестирование
ENPP1-ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению можно протестировать с помощью in vitro экспериментов, описанных ниже в Биологических Примерах 1 и 2.
Введение и фармацевтическая композиция
В целом, соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любым из путей введения, приемлемых для средств с аналогичным назначением. Терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению могут находиться в диапазоне от примерно 0.01 до примерно 500 мг на кг веса тела пациента в сутки, которые можно вводить в виде одной или нескольких доз. Подходящий диапазон дозировок может составлять от примерно 0.1 до примерно 250 мг/кг в сутки; от примерно 0.5 до примерно 100 мг/кг в сутки. Подходящая дозировка может составлять от примерно 0.01 до примерно250 мг/кг в сутки, от примерно 0.05 до примерно100 мг/кг в сутки, или от примерно 0.1 до примерно50 мг/кг в сутки. В рамках указанных диапазонов, дозировка может составлять от примерно 0.05 до примерно 0.5, от примерно 0.5 до примерно 5, или от примерно 5 до примерно 50 мг/кг в сутки. Для перорального введения, композиции могут выпускаться в форме таблеток, содержащих от примерно 1.0 до примерно 1000 миллиграммов действующего вещества, в частности примерно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграммов действующего вещества. Актуальное количество соединения по настоящему изобретению, т.е. действующего вещества, зависит от множества факторов, таких как степень тяжести заболевания, подвергающегося лечению, возраст и относительное состояние здоровья пациента, эффективность применяемого соединения, путь и форма введения, и другие факторы.
В целом, соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических композиций одним из следующих способов: перорально , системно (например, чрезкожно, интраназально или посредством парентерального ведения). Предпочтительным способом введения является пероральный, с удобным режимом ежесуточного введения, который можно адаптировать в зависимости от степени тяжести заболевания. Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, капсул, полутвердых веществ, порошков, препаратов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей, или могут применяться любые другие подходящие виды композиций.
Выбор препарата зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарства (например, для перорального введения предпочтительными являются препараты в форме таблеток, пилюль или капсул, включая таблетки, пилюли или капсулы с кишечнорастворимым покрытием или с замедленным высвобождением) и биодоступность лекарственной субстанции. Недавно были разработаны фармацевтические формы специально для лекарственных средств, обладающих плохой биодоступностью, на основе принципа повышения биодоступности за счет увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, в пантенте США № 4,107,288 описан фармацевтический препарат, содержащий частицы с диапазоном размеров от 10 до 1000 нм, в котором действующее вещество находится в матриксе из сшитых макромолекул. В патенте США № 5,145,684 описано получение фармацевтического препарата, в котором лекарственная субстанция измельчена до размера наночастиц (средний размер частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергирована в жидкой среде, что в результате дает лекарственный препарат, демонстрирующий поразительно высокую биодоступность.
Композиции в целом состоят из соединения по настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Приемлемые вспомогательные вещества нетоксичны, помогают введению и не оказывают отрицательного влияния на терапевтическую эффективность соединения по настоящему изобретению. Такое вспомогательное вещество может представлять собой любое твердое, жидкое, полутвердое или, в случае аэрозольной композиции, газообразное вспомогательное вещество, доступное квалифицированным специалистам в данной области.
Твердые фармацевтические вспомогательные вещества включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое молоко и т.п. Жидкие и полутвердые вспомогательные вещества могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д. Предпочтительные жидкие носители, особенно для инъецируемых растворов, включают воду, раствор соли, водный раствор декстрозы и гликоли.
Сжатые газы могут применяться для диспергирования соединения по настоящему изобретению в аэрозольной форме. Инертными газами, подходящими для использования с этой целью, являются азот, диоксид углерода и т.д.
Другие подходящие фармацевтические вспомогательные вещества и их готовые формы описаны в книге Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000).
Количество соединения в препарате может варьироваться во всем диапазоне, используемом квалифицированными специалистами в данной области. В типичном случае препарат содержит примерно 0.01-99.99 вес. % соединения по настоящему изобретению относительно общего веса препарата, где остальное количество составляют одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Например, соединение может содержаться в препарате в количестве примерно 1-80 вес. %.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или больше другими лекарственными средствами в лечении заболеваний или патологических состояний, для которых соединения по настоящему изобретению или указанные другие лекарственные средства могут найти применение. Указанные другие лекарственные средства можно вводить способами и в количествах, обычно используемыми для них, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению применяется одновременно с одним или больше другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в однократной дозированной форме, содержащей указанные другие лекарственные соединения и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия может также включать виды терапии, при которых соединение по настоящему изобретению и одно или больше других лекарственных средств вводят с различными перекрывающимися интервалами. В настоящее изобретение входит также случай, когда при использовании в комбинации с одним или больше другими действующими веществами соединения по настоящему изобретению и другое действующее вещество могут применяться в меньших дозировках, чем когда каждое из них применяется в отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению также включают такие, которые содержат одно или больше других лекарственных средств, помимо соединения по настоящему изобретению.
Описанные выше комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим лекарственным средством, но также комбинации с двумя или больше другими лекарственными средствами. Аналогично, соединение по настоящему изобретению может применяться в комбинации с другими лекарственными средствами, использующимися для профилактики, лечения, ослабления степени тяжести или уменьшения риска возникновения заболеваний или патологических состояний, при которых применяется соединение по настоящему изобретению. Указанные другие лекарственные средства можно вводить способами и в количествах, обычно используемыми для них, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению применяется одновременно с одним или больше другими лекарствеными средствами, может применяться фармацевтическая композиция, содержащая указанные другие лекарственные средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению также включают такие, которые содержат одно или больше других лекарственных средств, помимо соединения по настоящему изобретению. Весовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго действующего вещества может варьироваться и зависит от эффективной дозировки каждого ингредиента. Обычно применяют эффективные дозировки каждого ингредиента.
Когда нуждающийся в лечении субъект болеет раком или находится в зоне риска заболевания раком, такому субъекту может вводиться соединение по настоящему изобретению в любой комбинации с одним или больше другими противораковыми средствами. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше из противораковых средств представляют собой проапоптозные средства. Примеры противораковых средств включают (но не ограничиваются только ими) любые из следующих: госсифол, дженасенс, полифенол E, хлорфузин, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, лиганд семейства TNF, индуцирующий апоптоз (TRAIL), 5-аза-2’-деоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (GleevecTM), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412 или PD184352, ТаксолTM называемый также “паклитаксел”, который представляет собой хорошо известное противораковое средство, работающее за счет усиления и стабилизации формирования микротрубочек, и аналоги ТаксолаTM, такие как TaxotereTM. Соединения, имеющий базовый таксановый скелет как общую структурную отличительную черту, также показали способность останавливать клетки на стадии G2-M благодаря стабилизации микротрубочек, и они могут применяться для лечения рака в комбинации с соединениями по настоящему изобретению.
Другие примеры противораковых средств для применения в комбинации с соединением по настоящему изобретению включают ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002; Syk ингибиторы; антитела (например, ритуксан); MET ингибитор, такой как форетиниб, карбозатиниб или кризотиниб; VEGFR ингибитор, такой как сунитиниб, сорфениб, регорафиниб, ленватиниб, вандетаниб, карбозантиниб, акситиниб; EGFR ингибитор, такой как афатиниб, бриваниб, карбозатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, нератиниб, лапатиниб; PI3K ингибитор, такой как XL147, XL765, BKM120 (бупарлисиб), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235 (дактолисиб), CAL101 (иделалисиб), GSK2636771, TG100-115; MTOR ингибитор, такой как тапамицин (сиролимус), темсиролимус, эверолимус, XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235, GDC0349; MEK ингибитор, такой как AZD6244, траметиниб, PD184352, пимасертиниб, GDC-0973, AZD8330; и ингибитор протеасом, такой как карфилзомиб, MLN9708, деланзомиб или бортезомиб.
Другие противораковые средства, которые можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; аминоглютетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспрагагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бисульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазихон; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эзорубцин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксорудин; флударабин фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или Ril2), интерферон альфа-2a; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1a; интерферон гамма-1 b; ипроплатин; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; левпролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрон гидрохлорид; масопрокол; майтанзин; мехлорэтамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митонотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазингидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластин сульфат; винкристин сульфат; виндезин; виндезин сульфат; винепидин сульфат; винглицинат сульфат; винлеурозин сульфат; винорелбин тартрат; винкрозидин сульфат; винзолидин сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицин гидрохлорид.
Другие противораковые средства, которые можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, такие как 8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он, использовавшийся для определения противоопухолевой активности в HGS и RT4 моделях опухоли (Пример 4 ниже: В HGS модели, группа на плацебо достигала размера опухоли 645 в день 42 после инокулирования, в то время как у животных, которым вводили 20/кг соединения, размер опухоли составлял 55 мм3, что говорит о значительной противоопухолевой активности и вызывании регресса опухоли), включают: 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; ALL-TK антагонисты; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализующий морфогенетический белок 1; антиандроген, рак простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олгигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ara-CDP-DL-PTBA; аргинин деаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; BCR/ABL антагонисты; бензохлорины; бензоилстауроспорин; бета-лактамные производные; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновая кислота; Bfgf ингибитор; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; хрящевой ингибитор; карцелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналоги комбретастатин; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; проивзодные криптофицина A; курацин A; циклопентаантрахиноны; циклоплатам; ципермицин; цитарабин фосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; декстразоксан; дексверапамил; диазихон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенил спиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфломитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналоги эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозид фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстин; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицин гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глюкатиона; хепсульфам; херегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие белки; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иодоксирубицин; ипомеанол, 4-; иропласт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; джасплакинолид; кахагалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; леинамицин; ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкемия-ингибирующий фактор; альфа-интерферон лейкоцитов; левпролид + эстроген + прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналоги линейного полиамина; липофильный дисахарид пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лондиамин; лосоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; масопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; MIF ингибитор; мифепристон; милтефозин; миримостим; несовпадающая двухцепочечная РНК; мтогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональные антитела, хорионический гонадотропный гормон; мопидамол; ингибитор гена множественной устойчивости к лекарственным препаратам; терапия на основе множественного онкосупрессора-1; противораковое средство типа горчичного газа; микапероксид B; экстракт микобактериальных клеточных стенок; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон + пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; низамицин; модуляторы окиси азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризокцин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаза; пелдесин; пентосан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе белка А; ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриннуклеозид фосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras фарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; рения Re 186 этидронат; ризокцин; рибосомы; R11 ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; Sdi 1 миметики; семустин; сенесценс производное 1; смысловые олигонуклееотиды; ингибиторы трансдукции сигнала; модуляторы трансдукции сигнала; одноцепочечный антиген-связывающий белок; сизофуран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозовая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфиносин; ингибитор суперактивного вазоактивного пептида кишечника; сурадиста; сурамин; свейнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилиум; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфасин; агонист рецептора тимапоэтина; тимотринан; гормон, стимулирующий рак щитовидной железы; олова этил этиопурпурин; тирапазамин; бихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназ; тирфосфтины; ингибиторы UBC; убенимекс; рост-ингибирующий фактор из мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторная система, генная терапия эритроцитов; веларесол; верамин; вердины; вертепорфины; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласорб; и зиностатин стималамер.
Другие противораковые средства, которые можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуфил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают (но не ограничиваются только ими) аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин). Примеры антиметаболитов включают (но не ограничиваются только ими) аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат) или пиримидиновые аналоги (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры природных веществ, которые могут применяться в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) алкалоиды барвинка (например, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), энзимы (например, L-аспарагиназы) или биологические модификаторы ответа (например, интерферон-альфа).
Примеры алкилирующих агентов, которые могут применяться в комбинации с соединением по настоящему изобретению), включают (но не ограничиваются только ими) азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорумбацил, мелфалан, и т.д.), этилeнимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, и т.д.), или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают (но не ограничиваются только ими) аналоги фолиевой кислоты, или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксуридин, цитарабин), аналоги пуринов (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры гормонов и антагонистов, которые могут применяться в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерон капроат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинил эстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестростерон пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (например, левпролид). Другие агенты, которые могут применяться в способах и композициях по настоящему изобретению для лечения или профилактики рака, включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевину), производные метилгидразина (например, прокарбазин), супрессант надпочечников (например, митотан, аминоглютетимид).
Примеры противораковых средств, которые работают путем остановки клеток в фазе G2-V благодаря стабилизации микротрубочек и которые могут применяться в комбинации с необратимым Btk ингибитором, включают (но не ограничиваются только ими) следующие лекарства, доступные на рынке и находящиеся на стадии разработки: эрбулозол (также известен как R-55104), доластатин 10 (также известен как DLS-10 и NSC-376128), мивобулин изетионат (также известен как CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (также известен как NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, также известен как E-7010), алториртины (такие как алториртин A и алториртин C), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотин гидрохлорид (также известен как LU-103793 и NSC-D-669356), эпотилоны (такие как эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (также известен как дезоксиэпотилон A или dEpoA), эпотилон D (также известен как KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилон B N-оксид, эпотилон A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (также известен как BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (также известен как дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон), ауристатин PE (также известен как NSC-654663), соблидотин (также известен как TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, также известен как LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, также известен как LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), винкристин сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, также известен как WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF-223651 (BASF, также известен как ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (также известен как LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, также известен как AVE-8063A и CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, также известен как AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин A, канаденсол, центауреидин (также известен как NSC-106969), T-138067 (Tularik, также известен как T-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, также известен как DDE-261 и WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), онкоцидин A1 (также известен как BTO-956 и DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), фиджианолид B, лаулималид, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, также известен как SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, также известен как MF-569), наркозин (также известен как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, также известен как MF-191), TMPN (Arizona State University), ванадоцен ацетилацетонат, T-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (также известен как NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, также известен как T-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, дезаэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибаэозид, карибаэолин, галихондрин B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-Фенилагистин (также известен как NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, также известен как D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (также известен как SPA-110, соль с трифторуксусной кислотой) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатин фосфат натрия, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) и SSR-250411 (Sanofi).
Другие примеры противораковых соединений для применения в комбинации с соединением по настоящему изобретению включают ингибиторы иммунных контрольных точек. Примеры ингибиторов иммунных контрольных точек включают ингибиторы (малые молекулы или биологические молекулы) молекул иммунных контрольных точек, таких как CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD39, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM киназа, аргиназа, CD137 (также известен как 4-1BB), ICOS, A2AR, A2BR, HIF-2α, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 и PD-L2. В некоторых вариантах осуществления, молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу стимулирующей контрольной точки, выбранную из CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR, CD137 и STING. В некоторых вариантах осуществления, молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу ингибирующей контрольной точки, выбранную из B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, аргиназы, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT и VISTA. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или больше средств, выбранных из KIR ингибиторов, TIGIT ингибиторов, LAIR1 ингибиторов, CD160 ингибиторов, 2B4 ингибиторов и TGFR бета ингибиторов.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1, например, анти-PD-1 моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-1 моноклональное антитело представляет собой ниволумаб, пембролизумаб (также известен как MK-3475), пидилизумаб, SHR-1210, PDR001 или AMP-224. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-1 моноклональное антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб или PDR001. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-1 моноклональное антитело представляет собой пембролизумаб.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор PD-L1, например, анти-PD-L1 моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 моноклональное антитело представляет собой BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (также известен как RG7446) или MSB0010718C. В некоторых вариантах осуществления, анти-PD-L1 моноклональное антитело представляет собой MPDL3280A (атезолизумаб) или MEDI4736 (дурвалумаб).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, например, анти-CTLA-4 антитело. В некоторых вариантах осуществления, анти-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб или тремелимумаб. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор LAG3, например, анти-LAG3 антитело. В некоторых вариантах осуществления, анти-LAG3 антитело представляет собой BMS-986016 или LAG525. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор GITR, например, анти-GITR антитело. В некоторых вариантах осуществления, анти-GITR антитело представляет собой TRX518, MK-4166, INCAGN01876 или MK-1248. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор OX40, например, анти-OX40 антитело или OX40L гибридный белок. В некоторых вариантах осуществления, анти-OX40 антитело представляет собой MEDI0562, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 или LAG525. В некоторых вариантах осуществления, OX40L гибридный белок представляет собой MEDI6383.
Примеры
Описанные далее примеры получения соединений, имеющих формулу (I), приведены для того, чтобы квалифицированные специалисты в данной области более ясно поняли и смогли реализовать на практике настоящее изобретение. Эти примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, а являются иллюстративными и репрезентативными.
Все применявшиеся растворители были коммерчески доступны и использовались без дополнительной очистки. Реакции в стандартном случае проводились в безводных растворителях в инертной атмосфере азота.
1H спектры записывали при 400 МГц или 300 МГц в случае протонных спектров, на ЯМР-спектрометре Bruker 400, оснащенном датчиком Bruker 400 BBO, или Bruker BBFO ULTRASHIELD™300 AVANCE III, соответственно. Все дейтерированные растворители содержали 0.03% - 0.05% об/об тетраметилсилана, которые применялся в качестве стандарта (принимался за δ 0.00 для 1H и 13C).
LCMS анализы проводили на SHIMADZU LCMS, состоящем из UFLC 20-AD и LCMS 2020 МС-детектора. Диодно-матричный детектор сканировал в диапазоне 190-400 нм. Масс-спектрометр был оснащен источником электроспрея (ESI), работающим в режиме положительно или отрицательно заряженных ионов. Масс-спектрометр сканировал в диапазоне m/z 90-900, время сканирования составляло 0.5 - 3.0 с.
ВЭЖХ анализ проводили на приборе SHIMADZU UFLC с двумя насосами LC20 AD и диодно-матричным детектором SPD-M20A. Использовали колонку XBridge C18, 3.5 мкм, 4.6 × 100 мм. Использовали линейный градиент, начиная с 90% A (A: 0.05% ТФУК в воде) и заканчивая 95% B (B: 0.05% ТФУК в MeCN) в течение 10 минут с общим временем анализа 15 мин. Температура колонки составляла 40°C, скорость потока 1.5 мл/мин. Диодно-матричный детектор сканировал в диапазоне 200-400 нм.
Тонкослойную хроматографию (ТСЗ) проводили на Alugram® (Silica gel 60 F254) от Mancherey-Nagel, и обычно использовали УФ-свет для визуализации пятен. В некоторых случаях использовали также дополнительные методы визуализации. В этих случаях ТСХ-пластины проявляли иодом (обычно добавляя примерно 1 г I2 на 10 г силикагеля и тщательно перемешивая), нингидрином (коммерчески доступен от Aldrich), или Magic Stain (генерировали смешиванием 25г (NH4)6Mo7O24.4H2O, 5 г (NH4)2Ce(IV)(NO3)6 в 450 мл воды и 50 мл конц. H2SO4) для визуализации соединений. Флэш-хроматографию проводили с использованием 40-63 мкм (230-400 меш) силикагеля от Silicycle по методикам, аналогичным описанным в работе Still, W.C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923. Типичными растворителями, применявшимися для флэш-хроматографии или тонкослойной хроматографии, были смеси хлороформ/метанол, дихлорметан/метанол, этилацетат/метанол и гексан/этилацетат.
Примеры синтезов
Пример 1
Синтез 4-((5,6-диметокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
В перемешиваемый раствор 5,6-диметокси-1H-1,3-бензодиазола (50 мг, 0.281 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3.00 мл) добавляли карбонат цезия (183 мг, 0.562 ммоль, 2.00 экв.). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (91 мг, 0.421 ммоль, 1.50 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, твердый осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep C18 OBD Column 19×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 10% B до 25% B за 7 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 48.4 мг (54%) целевого соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 313.2 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.18-8.14 (м, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.75-7.72 (м, 2H), 7.25-7.20 (м, 3H), 7.11 (с, 1H), 5.45 (с, 2H), 3.74 (с, 3H), 3.72 (с, 3H).
Пример 2
Синтез 4-((6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты (2a) и 4-((6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (2b)
Стадия 1: 4-((6-хлор-7H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((6-хлорпурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты
В раствор 6-хлор-9H-пурина (300 мг, 1.941 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (625 мг, 2.909 ммоль, 1.50 экв.) и карбонат калия (537 мг, 3.882 ммоль, 2.00 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле, и твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток растирали в дихлорметане. Осадок отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили в вакууме, получая 450 мг (80%) смеси 4-((6-хлор-7H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((6-хлорпурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновая кислота
В смесь 4-((6-хлор-7H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((6-хлорпурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (200 мг, 0.694 ммоль, 1.00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 6н. раствор соляной кислоты (4 мл) по каплям при комнатной температуре. После кипячения в течение 2 часов, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде и фильтровали. Фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep Фенил OBD Column, 19×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 8% B до 15% B в течение 10 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 8.02 мин. 8.2 мг (4% выход) 4-((6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты (2a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 271.2 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.14 (ушир.с, 1H), 8.39 (с, 1H), 8.08 (ушир.с, 2H), 7.96 (с, 1H), 7.74 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.27 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 5.57 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 9.35 мин. 11.2 мг (6% выход) 4-((6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (2b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 271.2 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.98 (ушир.с, 1H), 8.25-8.02 (м, 4H), 7.74 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 7.24 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 5.38 (с, 2H).
Пример 3
Синтез 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты (3a) и 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (3b)
Стадия 1: 4-((2-амино-6-хлорпурин-7-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((2-амино-6-хлорпурин-9-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 6-хлор-9H-пурин-2-амина (100 мг, 0.590 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (127 мг, 0.590 ммоль, 1.00 экв.) и карбонат калия (204 мг, 1.474 ммоль, 2.50 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле, и твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток растирали в дихлорметане. Осадок отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили в вакууме, получая 200 мг (86% выход, 77% чистота) смеси 4-((2-амино-6-хлорпурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((2-амино-6-хлорпурин-9-ил)метил) фенилбороновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновая кислота
В смесь 4-((6-хлор-7H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((6-хлорпурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (200 мг, 0.507 ммоль, 1.00 экв., 77% чистота) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 6н. раствор соляной кислоты (4 мл) по каплям при комнатной температуре. После кипячения в течение 2 часов, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде и фильтровали, получая 3.7 мл прозрачного раствора, который очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×250 мм, 10 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 10% B до 20% B за 7 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 5.17 мин. 17.5 мг (12% выход) 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты (3a) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 286.2 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.73 (ушир.с, 1H), 8.15-8.04 (м, 3H), 7.78-7.72 (м, 2H), 7.25-7.18 (м, 2H), 6.14 (с, 2H), 5.42 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.45 мин. 13.0 мг (9% выход) 4-((2-амино-6-оксо-1H-пурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (3b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 286.2 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.60 (ушир.с, 1H), 8.04 (с, 2H), 7.76-7.72 (м, 3H), 7.17-7.14 (м, 2H), 6.46 (с, 2H), 5.18 (с, 2H).
Пример 4
Синтез 4-((6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (4a) и 4-((5-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (4b)
Смесь 5-метоксибензимидазола (100 мг, 0.675 ммоль, 1.00 экв.) и карбоната цезия (449 мг, 1.350 ммоль, 2.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (174 мг, 0.810 ммоль, 1.20 экв.). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep Фенил OBD Column, 19 x 150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% ТФУК), Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 30% B до 35% B в течение 10 минут, 220 & 254 нм. Получали две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 8.02 мин. 47.8 мг (25%) 4-((6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества (4a). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 283.2 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 9.31-9.17 (м, 1H), 8.18 (ушир.с, 2H), 7.87-7.72 (м, 3H), 7.54-7.25 (м, 3H), 7.18-7.05 (м, 1H), 5.66-5.60 (м, 2H), 3.80-3.62 (м, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 9.35 мин. 36.3 мг (17%) 4-((5-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (4b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 283.2 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 9.44-9.31 (м, 1H), 8.22 (ушир.с, 2H), 7.88-7.65 (м, 3H), 7.39-7.22 (м, 3H), 7.17-7.05 (м, 1H), 5.68-5.60 (м, 2H), 3.82-3.76 (м, 3H).
Пример 5
Синтез 4-((5,6-диметоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
В перемешиваемый раствор 5,6-диметокси-1H-индола (150 мг, 0.847 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (51 мг, 1.271 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле, 1.50 экв.) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (218 мг, 1.016 ммоль, 1.20 экв.). Полученную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили водой и фильтровали. Фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19 x 250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 45% B до 45% B за 7 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 63.7 мг (24%) 4-((5,6-диметоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 312.0 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 7.99 (с, 2H), 7.71 (д, J = 5.7 Гц, 2H), 7.42-7.03 (м, 5H), 6.34 (с, 1H), 5.36 (с, 2H), 3.74 (с, 6H).
Пример 6
Синтез 4-((6-аминопурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты (6a) и 4-((6-аминопурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (6b)
В смесь 9H-пурин-6-амина (150 мг, 1.110 ммоль, 1.00 экв.) и карбоната цезия (724 мг, 2.222 ммоль, 2.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (286 мг, 1.333 ммоль, 1.20 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания при 80°C в течение 3 часов, реакционную смесь обрабатывали 2н. раствором HCl (2 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 x 250 мм, 10 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% ТФУК), Подвижная фаза B: метанол; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 19% B до 27% B за 7 минут, 220 & 254 нм. Получали две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt) = 4.22 мин. 79.6 мг (23%) 4-((6-аминопурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты гидрохлорида (6a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 270.3 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 14.52 (ушир.с, 1H), 9.38 (с, 1H), 9.16 (с, 1H), 9.02 (с, 1H), 8.64 (с, 1H), 8.21 (ушир.с, 2H), 7.77 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.41 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 5.63 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt) = 5.53 мин. 34.8 мг (11%) 4-((6-аминопурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (76b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 270.2 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 8.71 (ушир.с, 2H), 8.52 (с, 1H), 8.40 (с, 1H), 8.14 (ушир.с, 2H), 7.76 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.28 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.45 (с, 2H).
Пример 7
Синтез 4-((6-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (7a) и 4-((5-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (7b)
В суспензию гидрида натрия (112 мг, 2.79 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле, 2.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли раствор 1H-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила (200 мг, 1.40 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 0°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 минут при этой температуре, добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (360 мг, 1.68 ммоль, 1.20 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, гасили 1н. раствором соляной кислоты (2 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep C18 OBD Column, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 21% B до 21% B в течение 10 минут; 220 & 254 нм. Получали две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt) = 8.77 мин. 42.4 мг (11% выход) 4-((6-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (7a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 278.3 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 8.72 (с, 1H), 8.21 (с, 1H), 8.05 (с, 2H), 7.85-7.82 (м, 1H), 7.75 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.60-7.58 (м, 1H), 7.32 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.57 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt) = 10.18 мин. 79.1 мг (20% выход) 4-((5-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (7b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 278.3 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 8.68 (с, 1H), 8.24 (с, 1H), 8.05 (с, 2H), 7.80-7.71 (м, 3H), 7.63-7.59 (м, 1H), 7.27 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.58 (с, 2H).
Пример 8
Синтез (4-((5-фтор-4-оксо-3,4-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил) бороновой кислоты
Стадия 1: 4-((4-хлор-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил-бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной в Примере 7, за исключением того, что 4-хлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (300 мг, 1.75 ммоль, 1.00 экв.) использовали вместо 1H-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила. Выход: 0.45 г (69%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 306.2 (M+1).
Стадия 2: (4-((5-фтор-4-оксо-3,4-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил) фенил)бороновая кислота
4-((4-Хлор-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилбороновую кислоту (150 мг, 0.49 ммоль, 82% чистота, 1.00 экв.) растворяли в смеси соляной кислоты (4 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 48 часов при 80°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×250 мм, 10 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 23% B до 23% B в течение 6 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 6.1 мг (4%) (4-((5-фтор-4-оксо-3,4-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил) бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 288.2 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.03 (с, 1H), 8.02 (с, 2H), 7.90 (д, J = 4.0 Гц, 1H), 7.72 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.19-7.13 (м, 3H), 5.27 (с, 2H). 19F-ЯМР: (376 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ -166.3 (1F).
Пример 9
Синтез (4-((4-амино-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)бороновой кислоты
В герметично закрывающуюся пробирку помещали 4-((4-хлор-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-метил)фенилбороновую кислоту (продукт из Примера 8 стадия 1) 150 мг, 0.49 ммоль, 1.00 экв.), этанол (10 мл) и аммиак (4 мл) при комнатной температуре, соответственно. После перемешивания при 90°C в течение 48 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 16% B до 16% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 41 мг (29%) (4-((4-амино-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 287.3 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.07 (с, 1H), 8.02 (с, 2H), 7.71 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.20 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.14 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.97 (с, 2H), 5.27 (с, 2H). 19F-ЯМР: (376 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ -168.2 (1F).
Пример 10
Синтез 4-((5-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, описанной в Примере 7, за исключением того, что 5-метоксииндол (100 мг, 0.679 ммоль, 1.00 экв.) использовали вместо 1H-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила. Выход: 61.8 мг (32%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 282.3 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 8.00 (с, 2H), 7.75-7.68 (м, 2H), 7.45-7.43 (м, 1H), 7.29 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.15-7.05 (м, 3H), 6.74-6.70 (м, 1H), 6.40-6.37 (м, 1H), 5.37 (с, 2H), 3.74 (с, 3H).
Пример 11
Синтез (4-((4-гидрокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты
Стадия 1: 4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
В раствор NaOMe в метаноле (20 мл, 30%) добавляли 4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (1.00 г, 6.554 ммоль, 1.00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при 120°C в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель упаривали досуха, получая 0.7 г (58%) 4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридина в виде светло-желтого твердого вещества. 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.48 (с, 1H), 7.70 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 7.32-7.25 (м, 1H), 7.02 (дд, J = 5.9, 1.0 Гц, 1H), 6.48-6.44 (м, 1H), 3.94 (с, 3H).
Стадия 2: 4-((4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)-фенилбороновая кислота
В раствор 4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (400.0 мг, 2.16 ммоль, 80% чистота,1.00 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли NaH (207.3 мг, 8.64 моль, 4.00 экв.) при 0°C в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 30 минут при этой температуре, добавляли раствор 4-(бромметил)фенилбороновой кислоты (640.4 мг, 2.98 ммоль, 1.38 экв.) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, гасили 2н. раствором соляной кислоты и упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ацетонитриле и перемешивали в течение 30 минут. Твердый осадок отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали досуха, получая 0.45 г (63%) 4-((4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. 0.25 г этого вещества дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: Sunfire prep C18 column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 7% B до 25% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 88.7 мг 4-((4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 283.3 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.00 (с, 2H), 7.77-7.61 (м, 3H), 7.44 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.20-7.04 (м, 3H), 6.53 (дд, J = 3.2, 0.9 Гц, 1H), 5.41 (с, 2H), 3.95 (с, 3H).
Стадия 3: (4-((4-гидрокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота
В суспензию 4-((4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (0.20 г, 0.709 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (10.00 мл) добавляли BBr3 (3.55 г, 14.18 ммоль, 20.00 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение в течение ночи при комнатной температуре, смесь гасили метанолом (10 мл) при -20°C, оставляли нагреваться до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19*250 мм, 10 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 10% B до 30% B в течение 10 минут; 254/220 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 59.8 мг (31%) 4-((4-гидроксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)-фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 269.2 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.78 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.01 (с, 2H), 7.80-7.63 (м, 2H), 7.20 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 7.12 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 6.98 (дд, J = 7.2, 5.8 Гц, 1H), 6.53 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.32 (с, 2H).
Пример 12
Синтез (4-((4-гидрокси-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (12a) и 4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (12b)
Стадия 1: 4-((4-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((4-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 4-хлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (150 мг, 0.977 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (252 мг, 1.172 ммоль, 1.20 экв.) и карбонат цезия (636 мг, 1.954 ммоль, 2.00 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), и твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в дихлорметане (10 мл). Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном (10 мл x 3) и сушили в вакууме, получая 200 мг (71%) смеси 4-((4-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((4-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 288.2 (M+1).
Стадия 2: 4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В смесь 4-((4-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((4-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (180 мг, 0.62 ммоль, 1.00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 6н. раствор соляной кислоты (5 мл) по каплям при комнатной температуре. После кипчения в течение ночи, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде и фильтровали. Фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep Фенил OBD Column, 19×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 8% B до 15% B в течение 10 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 8.02 мин. 80.2 мг (44% выход) 4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (13a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 270.3 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.26-11.24 (м, 1H), 8.30 (с, 1H), 8.00 (с, 2H), 7.72 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 7.26 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 7.10-7.06 (м, 1H), 6.54 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.65 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 9.35 мин. 17.2 мг (10% выход) 4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (13b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 270.3 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.90 (с, 1H), 9.21 (с, 1H), 7.80-7.74 (м, 2H), 7.47-7.10 (м, 5H), 6.78-6.66 (м, 1H), 5.58 (с, 2H).
Пример 13
Синтез 4-((4-хлорпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
В раствор 4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (150 мг, 0.98 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли гидрид натрия (47 мг, 1.97 ммоль, 2.00 экв., 60% чистота) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C, добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (253 мг, 1.18 ммоль, 1.20 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, гасили 2н. раствором соляной кислоты и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и отфильтровывали твердый осадок. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в дихлорметане. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили в вакууме, получая 250 мг (85% чистота) 4-((4-хлорпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)-фенилбороновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Полученный сырой продукт (50 мг) очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19 × 250 мм, 10 мкм; Подвижная фаза A: вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 46% B до 46% B в течение 5 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 3.6 мг (6%) 4-((4-хлорпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 287.2 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 7.99 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 7.74-7.71 (м, 3H), 7.60-7.57 (м, 1H), 7.18 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 6.64-6.63 (м, 1H), 5.50 (с, 2H).
Пример 14
Синтез трифторацетатной соли 4-((6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14a), трифторацетатной соли 4-((5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенилбороновой кислоты (14b), трифторацетатной соли 3-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты (14c), трифторацетатной соли 1-((4-(дигидрокси-боранил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-6-карбоновой кислоты (14d), трифторацетатной соли 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14e) и трифторацетатной соли 4-((6-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: трифторацетатная соль 4-((6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14a) и трифторацетатная соль 4-((5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14b)
В раствор метил 1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата (500 мг, 2.838 ммоль, 1.00 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (170 мг, 4.257 ммоль, 1.50 экв., 60% чистота) при 0°C. После перемешивания в течение 20 минут, добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (732 мг, 3.406 ммоль, 1.20 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия , сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 500 мг смеси трифторацетатной соли 4-((6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14a) и трифторацетатной соли 4-((5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенилбороновой кислоты (14b). 250 мг полученной смеси очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% ТФУК), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 12% B до 18% B в течение 17 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 12.77 мин. 70.3 мг (6% выход) трифторацетатной соли 4-((6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (14a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 311.2 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.05-9.01 (м, 1H), 8.43-8.10 (м, 3H), 7.94-7.76 (м, 5H), 7.29 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 5.71-5.69 (м, 2H), 3.86-3.82 (м, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 14.7 мин. 80.8 мг (6% выход) трифторацетатной соли 4-((5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества (14b). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 311.2 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.05-9.01 (м, 1H), 8.34 (с, 1H), 7.96-7.85 (м, 2H), 7.77-7.50 (м, 5H), 7.36-7.32 (м, 2H), 5.60 (с, 2H), 3.87 (с, 3H).
Стадия 2: трифторацетатная соль 3-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты (14c), трифторацетатная соль 1-((4-(дигидрокси-боранил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-6-карбоновой кислоты (14d), трифторацетатная соль 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14e) и трифторацетатная соль 4-((6-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14f).
Смесь трифторацетатной соли 4-((6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты) и трифторацетатной соли 4-((5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14a и 14b) (250 мг, 1 экв.) растворяли в водном амииаке (10 мл). После перемешивания при 80°C в течение 12 часов в герметично закрытой пробирке, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% ТФУК), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% B до 15% B в течение 14 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая четыре фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.25 мин. 16.8 мг (5% выход) трифторацетатной соли 3-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты (14c) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.2 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.07 (с, 1H), 8.20 (с, 1H), 7.94-7.75 (м, 4H), 7.30 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.65 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.92 мин. 20.6 мг (6% выход) трифторацетатной соли 1-((4-(дигидрокси-боранил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты (14d) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.3 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.81(ушир.с, 1H), 8.68 (с, 1H), 8.26-7.85 (м, 4H), 7.76-7.61 (м, 3H), 7.35-7.28 (м, 2H), 5.57 (с, 2H).
Фракция 3: время удерживания (Rt): 10.22 мин. 42.8 мг (13% выход) трифторацетатной соли 4-((6-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14e) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 296.2 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.27 (с, 1H), 8.28 (с, 1H), 8.11 (с, 1H), 7.97-7.73 (м, 5H), 7.50-7.20 (м, 5H), 5.68 (с, 2H).
Фракция 4: время удерживания (Rt): 11.84 мин. 53.0 мг (16% выход) трифторацетатной соли 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (14f) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 296.2 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.20 (с, 1H), 8.31 (с, 1H), 8.11 (с, 1H), 7.94-7.88 (м, 1H), 7.79-7.73 (м, 3H), 7.43 (с, 1H), 7.44-7.29 (м, 3H), 5.66 (с, 2H).
Пример 15
Синтез 4-((5-циано-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 3-оксо-1,2-дигидроиндазол-5-карбонитрила
Метил 5-циано-2-фторбензоат (500 мг, 2.79 ммоль, 1.00 экв.) растворяли в гидразин моногидрате (50 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1:2), получая 310 мг (68% выход) 3-оксо-1,2-дигидроиндазол-5-карбонитрила в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((5-циано-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 3-оксо-1,2-дигидроиндазол-5-карбонитрила (100 мг, 0.63 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (127 мг, 1.26 ммоль, 2.00 экв.) и 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (162 мг, 0.75 ммоль, 1.20 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при 80°C, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: Sunfire Prep C18 column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 7% B до 52% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 50 мг (27%) 4-((5-циано-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 294.3 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.32 (с, 1H), 8.19 (с, 1H), 8.01 (с, 2H), 7.77-7.62 (м, 4H), 7.15 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.45 (с, 2H).
Пример 16
Синтез 4-((5-карбамоил-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 3-оксо-1,2-дигидроиндазол-5-карбоксамид
3-оксо-1,2-дигидроиндазол-5-карбонитрил (400 мг, 2.51 ммоль, 1.00 экв.) растворяли в воде (0.4 мл, 22.20 ммоль) и концентрированной серной кислоте (2.4 мл, 45.03 ммоль, 17.91 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания при 100°C в течение 1 часа, смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл x 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:2), получая 120 мг (22%) 3-оксо-1,2-дигидроиндазол-5-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((5-карбамоил-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 3-оксо-1,2-дигидроиндазол-5-карбоксамида (120 мг, 0.68 ммоль, 80%, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (24 мг, 1.02 ммоль, 1.50 экв.) при 0°C в атмосфере аргона. Перемешивая 30 минут при этой температуре, добавляли раствор 4-(бромметил)фенилбороновой кислоты (175 мг, 0.81 ммоль, 1.20 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакцию гасили 2н. раствором соляной кислоты (5 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: Sunfire Prep C18 column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 5% B до 35% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 33.5 мг (16%) 4-((5-карбамоил-3-оксо-2H-индазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 312.3 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.97 (с, 1H), 8.23 (с, 1H), 7.97 (с, 2H), 7.96-7.78 (м, 2H), 7.69 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.55 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.17-7.11 (м, 3H), 5.39 (с, 2H).
Пример 17
Синтез 1-(4-боронобензил)-3-хлор-1H-индол-5-карбоновой кислоты (17a) и 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (17b)
Стадия 1: метил 3-хлор-1H-индол-5-карбоксилат
Метил 1H-индол-5-карбоксилат (240 мг, 1.370 ммоль, 1.00 экв.) и N-хлорсукцинимид (366 мг, 2.740 ммоль, 2.00 экв.) растворяли в метаноле (5 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 99:1), получая 170 мг (57%) метил 3-хлор-1H-индол-5-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 210.1 (M+1).
Стадия 2: 4-((3-хлор-5-(метоксикарбонил)индол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В перемешиваемую смесь метил 3-хлор-1H-индол-5-карбоксилата (160 мг, 0.740 ммоль, 1.00 экв., 97% чистота) и карбоната калия (205 мг, 1.481 ммоль, 2.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (175 мг, 0.814 ммоль, 1.10 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 210 мг (81%) 4-((3-хлор-5-(метоксикарбонил)индол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 344.2 (M+1).
Стадия 3: 1-(4-боронобензил)-3-хлор-1H-индол-5-карбоновая кислота (17a) и 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (17b)
4-((3-Хлор-5-(метоксикарбонил)индол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (210 мг, 1.00 экв., 98% чистота) растворяли в диоксане (3 мл) и водном амииаке (12 мл). После перемешивания при 80°C в течение 48 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: Sunfire Prep C18 column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 31% B до 48% B в течение 8 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 4.5 мин. 55.1 мг (27% выход) 1-(4-боронобензил)-3-хлор-1H-индол-5-карбоновой кислоты (17a) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 330.2 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.70 (с, 1H), 8.14 (с, 1H), 8.02 (с, 2H), 7.86 (с, 1H), 7.81-7.61 (м, 4H), 7.21-7.18 (м, 2H), 5.46 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.62 мин. 58.4 мг (29% выход) 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (17b) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 329.3 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.13 (с, 1H), 8.01-7.90 (м, 3H), 7.81-7.71 (м, 4H), 7.58 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.21-7.18 (м, 3H), 5.45 (с, 2H).
Пример 18
Синтез 4-((5-карбамоил-3-метилиндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (18a), 4-((5-(этоксикарбонил)-3-метилиндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (18b) и 1-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-3-метилиндол-5-карбоновой кислоты (18c)
Стадия 1: 4-((5-(этоксикарбонил)-3-метилиндол-1-ил)метил)-фенилбороновая кислота (18b) и 1-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-3-метилиндол-5-карбоновая кислота (18c)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным в Примере 7, за исключением того, что этил 3-метил-1H-индол-5-карбоксилат (100 мг, 0.49 ммоль, 1.00 экв.) использовали вместо 1H-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол (20:1)), получая две фракции:
Фракция 1: 50 мг (26%) 4-((5-(этоксикарбонил)-3-метилиндол-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (18b) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 338.3 (M+1).
Фракция 2: 100 мг (85% чистота) 1-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-3-метилиндол-5-карбоновой кислоты (18c) в виде не совсем белого твердого вещества, которое дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 28% B до 64% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 43.2 мг (27%) 1-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)-3-метилиндол-5-карбоновой кислоты (18c) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.3 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.42 (с, 1H), 8.17 (с, 1H), 7.99 (с, 2H), 7.71-7.66 (м, 3H), 7.46 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.34 (с, 1H), 7.14 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.38 (с, 2H), 2.29 (с, 3H).
Стадия 2: 4-((5-карбамоил-3-метилиндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (18a)
В смесь 4-((5-(этоксикарбонил)-3-метилиндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (18b) (50 мг, 0.13 ммоль, 1.00 экв., 87% чистота) и диоксана (3 мл) добавляли водный амииак (3 мл). После перемешивания в течение ночи при 80°C, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 28% B до 64% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая 4.9 мг (12%) 4-((5-карбамоил-3-метилиндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (18a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 309.2 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.18 (с, 1H), 8.45 (с, 1H), 8.13 (с, 1H), 7.86 (с, 1H), 7.68-7.62 (м, 3H), 7.43-7.39 (м, 1H), 7.31-7.27 (м, 1H), 7.14-7.10 (м, 3H), 5.37 (с, 2H), 2.30 (с, 3H).
Пример 19
Синтез 4-((6-метокси-5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил-бороновой кислоты (19a), 4-((5-метокси-6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенил-бороновой кислоты (19b), 4-((6-карбамоил-5-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенилбороновой кислоты (19c) и 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (19d)
Стадия 1: метил 4,5-диамино-2-метоксибензоат
В раствор метил 4-амино-2-метокси-5-нитробензоата (1.00 г, 4.421 ммоль, 1.00 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (200 мг, 0.20 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода (2-3 атм). Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 760 мг (85%) метил 4,5-диамино-2-метоксибензоата в виде желтого масла.
Стадия 2: метил 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
В растворе метил 4,5-диамино-2-метоксибензоата (710 мг, 3.535 ммоль, 1.00 экв., 97%) в ДМФА (10 мл) растворяли имидазол гидрохлорид (37 мг, 0.354 ммоль, 0.10 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при 150°C. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая метил 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (510 мг, 59%) в виде желтого масла.
Стадия 3: смесь 4-((6-метокси-5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенил-бороновой кислоты (19a) и 4-((5-метокси-6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенил-бороновой кислоты (19b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным в Примере 7, за исключением того, что метил 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (480 мг, 1.979 ммоль, 1.00 экв., 85% чистота) использовали вместо 1H-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила. Выход: 600 мг (86% чистота) смеси 4-((6-метокси-5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил-бороновой кислоты (19a) и 4-((5-метокси-6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-фенил-бороновой кислоты (19b). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 341.3 (M+1).
Стадия 4: 4-((6-карбамоил-5-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (19c) и 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновая кислота (19d)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным в Примере 14 на стадии 2, за исключением того, что смесь 4-((6-метокси-5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((5-метокси-6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (250 мг, 0.712 ммоль, 1.00 экв., 97% чистота) использовали в качестве исходного материала. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л бикарбонат аммония + 0.1% водный амииак), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 10% B до 15% B в течение 10 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.38 мин. 24.4 мг (10% выход) 4-((6-карбамоил-5-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (19c) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 326.3 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.45 (с, 1H), 7.96 (с, 1H), 7.78-7.59 (м, 3H), 7.50-7.35 (м, 2H), 7.21-7.18 (м, 2H), 5.51 (с, 2H), 3.92 (с, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.88 мин. 23.9 мг (9% выход) 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (19d) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 326.3 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.38 (с, 1H), 8.15-8.06 (м, 3H), 7.77-7.67 (м, 3H), 7.46 (с, 1H), 7.34-7.26 (м, 3H), 5.52 (с, 2H), 3.88 (с, 3H).
Пример 20
Синтез (4-((6-карбамоил-2-этил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (20a) и 4-((5-карбамоил-2-этил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (20b)
Стадия 1: метил 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
В раствор метил 3,4-диаминобензоата (500 мг, 3.01 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметил-пропенамиде (5 мл) добавляли 1H-имидазол гидрохлорид (63 мг, 0.60 ммоль, 0.20 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов при 140°C, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/ этилацетат = 7:3), получая 0.36 г (51%) метил 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества. 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.79-12.33 (ушир.с, 1H), 8.08 (с, 1H), 7.78 (дд, J = 8.4, 1.6 Гц, 1H), 7.55 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 3.85 (с, 3H), 2.87 (кв, J = 8.0 Гц, 2H), 1.33 (т, J = 7.6 Гц, 3H).
Стадия 2: 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота
В раствор метил 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата (300 мг, 1.47 ммоль, 1.00 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли гидроксид натрия (176 мг, 4.41 ммоль, 3.00 экв.) и воду (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, смесь доводили до pH = 3 добавлением 2н. раствора хлороводорода (3 мл), при этом выпадал белый осадок. Твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая 0.25 г (89%) 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3: 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
2-Этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновую кислоту (250 мг, 1.31 ммоль, 1.00 экв.) добавляли в тионилхлорид (15 мл), получая суспензию, которую перемешивали 1 час при 80°C. Смесь упаривали при пониженном давлении, получая промежуточный ацилхлорид в виде коричневого твердого вещества, которое суспендировали в дихлорметане и медленно добавляли в перемешиваемый раствор аммиака в метаноле (10 мл, 7 M, 70 ммоль, 53.26 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и упаривали при пониженном давлении, получая 0.23 г (92%) 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4: (4-((6-карбамоил-2-этил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота (20a) и 4-((5-карбамоил-2-этил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (20b)
В суспензию гидрида натрия (44 мг, 1.82 ммоль, 1.50 экв.) в N, N-диметилформамиде (5 мл) добавляли раствор 2-этил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамида (230 мг, 1.22 ммоль, 1.00 экв.) в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C, добавляли раствор 4-(бромметил) фенилбороновой кислоты (313 мг, 1.46 ммоль, 1.20 экв.) в N, N-диметилформамиде (2 мл) при той же температуре. Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили 2н. раствором хлороводорода (5 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge C18 OBD column, 100 Å, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 7% B до 14% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt) = 5.35 мин. 23.4 мг (5% выход) (4-((6-карбамоил-2-этил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (20a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 323.8 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.04 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 8.01 (с, 2H), 7.90 (с, 1H), 7.78-7.70 (м, 3H), 7.62 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.26 (с, 1H), 7.04 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 5.52 (с, 2H), 2.86 (кв, J = 7.5 Гц, 2H), 1.28 (т, J = 7.5 Гц, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt) = 7.13 мин. 17.5 мг (4% выход) 4-((5-карбамоил-2-этил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (20b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 324.4 (M+1). 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.69 (с, 0.7 HCOOH), 8.16 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 8.13 (с, 0.7HCOOH), 8.02 (с, 2H), 7.92 (с, 1H), 7.76-7.70 (м, 3H), 7.50 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.23 (с, 1H), 7.04 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 5.52 (с, 2H), 2.86 (кв, J = 7.5 Гц, 2H), 1.28 (т, J = 7.5 Гц, 3H).
Пример 21
Синтез 4-((5-(метоксикарбонил)индазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (21a), 1-(4-боронобензил)-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (21b) и 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (21c)
Стадия 1: 4-((5-(метоксикарбонил)индазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (21a)
В перемешиваемый раствор метил 1H-индазол-5-карбоксилата (300 мг, 1.70 ммоль, 1.00 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (439 мг, 2.04 ммоль, 1.20 экв.) и карбонат калия (471 мг, 3.41 ммоль, 2.00 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при 80°C, полученную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: Sunfire prep C18 column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 28% B до 36% B в течение 11 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая указанное в заголовке соединение. Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.8 мин. 220 мг (37% выход) 4-((5-(метоксикарбонил)индазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (21a) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.51 (дд, J = 1.6, 0.8 Гц, 1H), 8.32 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 8.01 (с, 2H), 7.97 – 7.89 (м, 1H), 7.81 (м, 1H), 7.74 – 7.66 (м, 2H), 7.18 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.71 (с, 2H), 3.87 (д, J = 1.5 Гц, 3H).
Стадия 2: 1-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)индазол-5-карбоновая кислота и 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Раствор 4-((5-(метоксикарбонил)индазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (21a) (220 мг, 0.64 ммоль, 1.00 экв., 90% чистота) в водном амииаке (10 мл) перемешивали в течение 1.5 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: Sunfire prep C18 column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 5% B до 50% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 5.42 мин. 32.8 мг (17%) 1-((4-(дигидроксиборанил)фенил)метил)индазол-5-карбоновой кислоты (22c) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.2 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 12.79 (с, 1H), 8.50 – 8.42 (м, 1H), 8.33 – 8.25 (м, 1H), 8.04 – 7.87 (м, 3H), 7.82 – 7.67 (м, 3H), 7.24 – 7.14 (м, 2H), 5.71 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.50 мин. 50.9 мг (27% выход) 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (22d) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 295.9 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.37 (д, J = 1.3 Гц, 1H), 8.25 (д, J = 0.9 Гц, 1H), 8.01 (с, 3H), 7.91 (дд, J = 8.8, 1.6 Гц, 1H), 7.78 – 7.67 (м, 3H), 7.33 – 7.27 (м, 1H), 7.22 – 7.13 (м, 2H), 5.70 (с, 2H).
Пример 22
Синтез (4-((6-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (22a) и (4-((5-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил) бороновой кислоты (22b)
Стадия 1: метил 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
В перемешиваемый раствор метил 3,4-диаминобензоата (1.00 г, 6.02 ммоль, 1.00 экв.) в диметилацетамиде (15 мл) добавляли имидазол гидрохлорид (307 мг, 3.01 ммоль, 0.50 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 8 часов при 150°C, смесь выливали в воду. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат = 4:1), получая 0.95 г (71% выход) метил 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 2-Метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота
В перемешиваемый раствор метил 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата (500 мг, 2.63 ммоль, 1.00 экв., 86%) в MeOH (5.00 мл) и H2O (5.00 мл) добавляли NaOH (210 мг, 5.23 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часа при комнатной температуре, смесь подкисляли до pH 4~5 концентрированной соляной кислотой при 0°C. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая 300 мг (74% выход) 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты.
Стадия 3: 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
Суспензию 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1.70 ммоль, 1.00 экв.) в тионилхлориде (10 мл) перемешивали 1 час при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (10 мл) и медленно добавляли в перемешиваемый раствор аммиака в метаноле (10 мл, 7 M, 70 ммоль, 41.11 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и упаривали при пониженном давлении, получая 180 мг (60% выход) 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 176.25 (M+1).
Стадия 4: (4-((6-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)-бороновая кислота (22a) и (4-((5-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-фенил)бороновая кислота (22b)
В суспензию гидрида натрия (43 мг, 1.78 ммоль, 2.0 экв.) в N, N-диметилформамиде (8 мл) добавляли 1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (180 мг, 0.89 ммоль, 1.00 экв., 80%) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C, добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (230 мг, 1.07 ммоль, 1.20 экв.) при этой же температуре, и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили 2н. раствором соляной кислоты и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ на колонке: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент:от 2% B до 9% B в течение 10 минут; 254/220 нм; RT1: 7.62; RT2: 9.32; объем введения: мл; Число проходов. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.62 мин. 84 мг (29% выход) 4-((6-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (22a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.3 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.95 – 12.63 (с, 0.3 HCOOH), δ 8.20 – 7.91 (м, 4H), 7.73 (д, J = 7.8 Гц, 3H), 7.50 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.24 (с, 1H), 7.07 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 5.51 (с, 2H), 2.53 (с, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 9.32 мин. 110 мг (37% выход) 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (22b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.3 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.14 (с, 1H), 8.05 (с, 2H), 7.92 (с, 1H), 7.74 (д, J = 7.7 Гц, 3H), 7.58 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.28 (с, 1H), 7.07 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.51 (с, 2H), 2.54 (д, J = 2.2 Гц, 3H).
Пример 23
Синтез 4-((6-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (23a) и 4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (23b)
Стадия 1: метил 2-изопропил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 22, за исключением того, что N,N-диметилизобутирамид (5 мл) использовали вместо диметилацетамида.
Стадия 2: 2-изопропил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 22, за исключением того, что использовали метил 2-изопропил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (220 мг) и гидроксид натрия (121 мг, 3.02 ммоль 3.00 экв.).
Стадия 3: 2-изопропил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-изопропил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновую кислоту (180 мг).
Стадия 4: 4-((6-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновая кислота (23a) и 4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (23b)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-изопропил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (160 мг). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка XBridge C18 OBD column, 100 Å, 19×250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 7% B до 15% B в течение 7 минут; 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции.
Фракция 1: время удерживания (Rt) = 5.55 мин. 43.4 мг (16% выход) 4-((6-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (23a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 338.3 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.06-8.01 (м, 3H), 7.90 (с, 1H), 7.76-7.67 (м, 3H), 7.62 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.59 (с, 1H), 7.00 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.56 (с, 2H), 3.31-3.22 (м, 1H), 1.24 (д, J = 6.8 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt) = 7.22 мин. 37.6 мг (13% выход) 4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (23b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 338.4 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.16 (с, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.91 (с, 1H), 7.74-7.70 (м, 3H), 7.46 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.24 (с, 1H), 7.00 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 5.55 (с, 2H), 3.31-3.22 (м, 1H), 1.24 (д, J = 6.8 Гц, 6H).
Пример 24
Синтез 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты
Стадия 1: метил 3-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат и метил 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
Метил 1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (1.50 г, 8.51 ммоль, 1.00 экв.) растворяли в MeOH (20.00 мл). Затем добавляли 1-бром-4-(бромметил)бензол (2.56 г, 10.22 ммоль, 1.20 экв.) и Cs2CO3 (3.61 г, 11.07 ммоль, 1.30 экв.). После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/MеOH = 98:2), получая 2.3 г (77% выход) смеси метил 3-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата и метил 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата в виде желтого твердого вещества
Стадия 2: 3-((4-(диэтоксифосфорил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата и метил 1-((4-(диэтоксифосфорил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата
В смесь метил 3-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата и метил 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата (1.20 г, 3.44 ммоль, 1.00 экв., 99%) в ТГФ (15.00 мл) добавляли диэтилфосфит (0.62 г, 4.47 ммоль, 1.30 экв.), Cs2CO3 (1.68 г, 5.16 ммоль, 1.50 экв.) и Pd(PPh3)4 (398 мг, 0.34 ммоль, 0.10 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь подвергали обработке излучением 3 часа при 100°C в микроволновом реакторе. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/MeOH 96:4), получая 0.8 г (56% выход) смеси метил 3-((4-(диэтоксифосфорил) фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата и метил 1-((4-(диэтоксифосфорил)фенил) метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (соотношение = 1:1).
Стадия 3: диэтил 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил-фосфонат
Смесь метил 3-((4-(диэтоксифосфорил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата и метил 1-((4-(диэтоксифосфорил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата (700 мг, 1.69 ммоль, 1.00 экв.) добавляли в NH3-H2O (15.00 мл). После перемешивания в течение 2 часов при 80°C, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке XBridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% NH3/H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 13% B до 16% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT 5.48 мин; Объем введения: мл; получали 80 мг (12% выход) диэтил 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил-фосфоната в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 388.00 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8.46 (с, 1H), 8.30 (дд, J = 1.7, 0.7 Гц, 1H), 7.93 – 7.69 (м, 3H), 7.56 – 7.35 (м, 3H), 5.66 (с, 2H), 4.10 (м, 4H), 1.31 (м, 6H).
Стадия 4: 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота
В перемешиваемый раствор диэтил 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (75.00 мг, 0.19 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (5.00 мл) по каплям добавляли бромтриметилсилан (296.40 мг, 1.97 ммоль, 10.00 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением MeOH (5 мл). После упаривания при пониженном давлении, сырой продукт промывали гексаном (5 мл) и смесью MeOH/ ДХМ = 1:1(5 мл x 2), получая 25.3 мг (39% выход) 4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 332.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.40 (д, J = 4.0 Гц, 1H), 8.31 (д, J = 1.5 Гц, 1H), 8.14 (с, 1H), 7.97 (дд, J = 8.7, 1.5 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.74 – 7.61 (м, 2H), 7.48 (дд, J = 8.1, 3.2 Гц, 3H), 5.76 (с, 2H).
Пример 25
Синтез диэтил (4-((4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенил)фосфоната (25a) и 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (25b)
Стадия 1: 4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
К 4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридину (1.00 г, 6.51 ммоль, 1.00 экв.) добавляли NaOMe (17.00 мл, 30% в MeOH) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 12 часов при 120°C в масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая 4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (520 мг, 52.29% выход) в виде белого твердого вещества.МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 149.95 (M+1).
Стадия 2: диэтил 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат (96a)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (250.00 мг, 1.68 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (772 мг, 2.51 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN:MеOH = 4:1; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 25% B до 40% B в течение 10 минут; 254,220 нм; RT1: 6.48 мин; RT2: 7.75 мин), получая указанное в заголовке соединение.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.48 мин. 100 мг (15.9% выход) диэтил 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната (25a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 376.10 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.42 (с, 1H), 7.86 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 7.76 – 7.62 (м, 2H), 7.45 – 7.35 (м, 2H), 7.21 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 5.61 (с, 2H), 4.05 – 3.91 (м, 7H), 1.20 (т, J = 7.0 Гц, 6H).
Стадия 3: 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота (25b)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 35, за исключением того, что использовали диэтил 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-фенилфосфонат (100.00 мг, 0.27 ммоль), получая 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (25b, 16.2 мг, 19.6%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 306.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д./D2O) δ 11.90 (с, 1H), 9.22 (с, 1H), 7.72 – 7.62 (м, 2H), 7.48 – 7.37 (м, 3H), 6.68 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.64 (с, 2H).
Пример 26
Синтез диэтил (4-((5-карбамоил-1H-индазол-1-ил)метил)фенил)фосфоната (26a) и 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (26b)
Стадия 1: 1H-индазол-5-карбоксамид
Метил 1H-индазол-5-карбоксилат (500 мг, 2.84 ммоль, 1.00 экв.) в NH3.H2O (10 мл) перемешивали в течение 12 часов при 80°C в масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры, смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: дихлорметан / метиловый спирт 93:7), получая 1H-индазол-5-карбоксамид (122 мг, 23.3%выход) в виде не совсем белого твердого вещества.МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 162.20 (M+1).
Стадия 2: диэтил 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (26a)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-индазол-5-карбоксамид (122 мг, 0.76 ммоль) и 4-(бромметил)фенилфосфонат (348.74 мг, 1.14 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 25% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм, RT1: 6.17 мин; RT2: 8.20 мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая указанное в заголовке соединение.
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.17 мин. 89 мг (44.9% выход) диэтил 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (26a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 388.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.38 (с, 1H), 8.31 – 8.25 (м, 1H), 8.00 (с, 1H), 7.93 (дд, J = 8.9, 1.5 Гц, 1H), 7.77 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.67 (дд, J = 12.9, 7.9 Гц, 2H), 7.34 (дд, J = 8.0, 3.9 Гц, 3H), 5.79 (с, 2H), 3.98 (м, 4H), 1.20 (т, J = 7.0 Гц, 6H).
Стадия 3: 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота (26b)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-карбамоилиндазол-1-ил)метил)фенил-фосфонат (89 мг, 0.23 ммоль).(26b, 27.4 мг, 35.7%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 330.15 (M-1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.37 (д, J = 1.4 Гц, 1H), 8.26 (с, 1H), 7.98 (с, 1H), 7.91 (дд, J = 8.7, 1.6 Гц, 1H), 7.74 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.59 (дд, J = 12.5, 7.9 Гц, 2H), 7.49 – 6.89 (м, 3H), 5.72 (с, 2H).
Пример 28
Синтез смеси (4-((5-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)-бороновой кислоты (28a) и 4-((6-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (28b)
Стадия 1: 5-метансульфонил-1H-1,3-бензодиазол
В перемешиваемый раствор 4-метансульфонилбензол-1,2-диамина (150 мг, 0.81 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли HMDS (130 мг, 0.805 ммоль, 1.00 экв.). После перемешивания в течение ночи при 120°C, полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали метанолом и сушили в вакууме, получая 150 мг (84%) 5-метансульфонил-1H-1,3-бензодиазола в виде серого твердого вещества.
Стадия 2: смесь 4-((5-метансульфонил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((6-метансульфонил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
В перемешиваемый раствор 5-метансульфонил-1H-1,3-бензодиазола (150 мг, 0.68 ммоль, 1.00 экв., 89%) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-(бромметил) фенилбороновую кислоту (175 мг, 0.82 ммоль, 1.20 экв.) и карбонат калия (188 мг, 1.36 ммоль, 2.00 экв.) при 0°C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл), и твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали и очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: Колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×250 мм, 10 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л бикарбонат аммония), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 20% B до 25% B за 7 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая 44.5 мг (18%) смеси 4-((5-метансульфонил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (97a) и 4-((6-метансульфонил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (97b) (соотношение 1:1) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 331.2 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.71-8.67 (м, 1H), 8.22-8.15 (м, 1H), 8.05 (с, 2H), 7.92-7.73 (м, 4H), 7.28-7.25 (м, 2H), 5.64-5.59 (м, 2H), 3.20-3.18 (м, 3H).
Пример 29
Синтез смеси (4-((5-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновой кислоты (29a) и (4-((6-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновой кислоты (29b)
Стадия 1: 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбонитрил и 3-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбонитрил
В раствор 1H-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила (400 мг, 2.794 ммоль, 1.00 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли порошок гидроксида калия (204 мг, 3.633 ммоль, 1.30 экв.) и 1-бром-4-(бромметил)бензол (838 мг, 3.353 ммоль, 1.20 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 97:3), получая 510 мг смеси 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила и 3-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: диэтил 4-((5-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат и диэтил 4-((6-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат
В смесь 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила и 3-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-5-карбонитрила (210 мг, 0.666 ммоль, 1.00 экв., 99% чистота) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (77 мг, 0.067 ммоль, 0.10 экв.), карбонат цезия (282 мг, 0.866 ммоль, 1.30 экв.) и диэтилфосфонат (110 мг, 0.799 ммоль, 1.20 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь подвергали обработке излучением при 100°C в микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 95:5), получая 225 мг (90%) смеси диэтил 4-((5-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфоната и диэтил 4-((6-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната в виде желтого твердого вещества (соотношение = 1:1). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 370.35 (M+1).
Стадия 3: (4-((5-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновая кислота (29a) и (4-((6-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновая кислота (29b)
В смесь диэтил 4-((5-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната и диэтил 4-((6-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (210 мг, 0.563 ммоль, 1.00 экв., 99% чистота) в дихлорметане (5 мл) добавляли бромтриметилсилан (1.72 г, 11.257 ммоль, 20 экв.) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях. Колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column, 19×250 мм, 10 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л бикарбонат аммония), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 4% B до 18% B за 7 минут, 220 & 254 нм. Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая 119.5 мг (66%) смеси (4-((5-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)-фосфоновой кислоты (29a) и (4-((6-циано-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновой кислоты (29b) в виде белого твердого вещества (соотношение = 1:1). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 314.2 (M+1). 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.69 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 8.22 (с, 1H), 7.84 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.72-7.53 (м, 3H), 7.36-6.80 (м, 4H), 5.54(с, 2 H).
Пример 30
Синтез 4-((5-карбамоил-4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 4-амино-5-хлор-2-метоксибензоат
В перемешиваемый раствор метил 4-амино-2-метоксибензоата (5.00 г, 27.595 ммоль, 1.00 экв.) в ДМФА (50.00 мл) добавляли NCS (3.70 г, 27.709 ммоль, 1.00 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 70°C в масляной бане и затем гасили водой при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрования, фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc (30:70), получая метил 4-амино-5-хлор-2-метоксибензоат (4.9 г, 82.4% выход) в виде желто-зеленого твердого вещества.
Стадия 2: 4-амино-5-хлор-3-иод-2-метоксибензоат
В раствор метил 4-амино-5-хлор-2-метоксибензоата (0.80 г, 3.71 ммоль, 1.00 экв.) в AcOH (20.00 мл) добавляли NIS (0.83 г, 3.71 ммоль, 1.00 экв.). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 6:1), получая 1.0 г (79% выход) метил 4-амино-5-хлор-3-иод-2-метоксибензоата в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: метил 7-хлор-4-метокси-2-(триметилсилил)-1H-индол-5-карбоксилат
В смесь метил 4-амино-5-хлор-3-иод-2-метоксибензоата (1.00 г, 2.93 ммоль, 1.00 экв.) в ТГФ (30.00 мл) добавляли этинилтриметилсилан (0.48 г, 5.85 ммоль, 2.00 экв.), K2CO3 (0.81 г, 5.86 ммоль, 2.00 экв.), X-Phos (0.28 г, 0.59 ммоль, 0.20 экв.) и Pd(PPh3)4, (0.34 г, 0.29 ммоль, 0.10 экв.). После перемешивания в течение ночи при 80°C в атмосфере аргона, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток выливали в воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 120 г (элюент: петролейный эфир-этилацетат 100%, 8:1), получая метил 7-хлор-4-метокси-2-(триметилсилил)-1H-индол-5-карбоксилат (350 мг, 31% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4: метил 7-хлор-4-метокси-1H-индол-5-карбоксилат
В смесь метил 7-хлор-4-метокси-2-(триметилсилил)-1H-индол-5-карбоксилата (350.00 мг, 1.122 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (10.00 мл) добавляли ТФУК (2 мл). После перемешивания 3 часа при комнатной температуре, реакционную смесь выливали в воду. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир-этилацетат 100%, 8:1), получая метил 7-хлор-4-метокси-1H-индол-5-карбоксилат (250 мг, 87% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5: метил 4-метокси-1H-индол-5-карбоксилат
В смесь метил 7-хлор-4-метокси-1H-индол-5-карбоксилата (265 мг, 1.10 ммоль, 1.00 экв.) в MeOH (5.00 мл) добавляли Pd/C (30 мг). После перемешивания в течение 24 часов, полученную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали метанолом, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 40 г (элюент: петролейный эфир-этилацетат 100%, 5:1), получая 4-метокси-1H-индол-5-карбоксамид (210 мг, 94.9% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 6: 4-метокси-1H-индол-5-карбоксамид
Смесь метил 4-метокси-1H-индол-5-карбоксилата (210 мг, 1.02 ммоль, 1.00 экв.) в водном амииаке (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 100 г (элюент: MeOH/ДХМ 100%, 5:95), получая 4-метокси-1H-индол-5-карбоксамид (150 мг, 77% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 7: 4-((5-карбамоил-4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-индол-5-карбоксамид (150 мг, 0.79 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 9% B до 35% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT: 2.95 мин), получая 8.8 мг (3.3% выход) 4-((5-карбамоил-4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 325.30 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.01 (с, 2H), 7.79 – 7.46 (м, 5H), 7.34 (с, 1H), 7.18 (дд, J = 16.9, 8.1 Гц, 3H), 6.75 (с, 1H), 5.43 (с, 2H), 4.10 (д, J = 1.8 Гц, 3H).
Пример 31
Синтез 4-((4-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: индол-4-карбоксамид
В раствор 1H-индол-4-карбонитрила (100 мг, 0.70 ммоль, 1.00 экв.) в смеси EtOH (4.00 мл) и H2O (1.00 мл) добавляли катализатор Паркинса (30.05 мг, 0.070 ммоль, 0.10 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 часов при 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении, получая индол-4-карбоксамид (85 мг, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((4-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали индол-4-карбоксамид (85 мг, 0.53 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 18% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT: 6.93 мин), получая 53.4 мг (33.1% выход) 4-((4-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 295.25 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.00 (д, J = 4.4 Гц, 2H), 7.72 (с, 1H), 7.70 – 7.67 (м, 2H), 7.61 – 7.54 (м, 2H), 7.47 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 7.22 (с, 1H), 7.17 – 7.08 (м, 3H), 6.95 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 5.47 (с, 2H).
Пример 32
Синтез 4-(имидазо[4,5-c]пиридин-3-илметил)фенилбороновой кислоты (32a) и 4-(имидазо[4,5-c]пиридин-1-илметил)фенилбороновой кислоты (32b)
Смесь указнных в заголовке соединений синтезировали по методике, описанной в Примере 13, за исключением того, что использовали 3,5-диазаиндол (238 мг, 1.998 ммоль, 1.00 экв.). Выход: 112.1 мг (21% чистота) смеси 4-(имидазо[4,5-c]пиридин-3-илметил) фенилбороновой кислоты (32a) и 4-(имидазо[4,5-c]пиридин-1-илметил)фенилбороновой кислоты (32b). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 254.3 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.27-9.21 (м, 1H), 8.49-8.40 (м, 1H), 8.23-8.17 (м, 1H), 7.84-7.78 (м, 3H), 7.39-7.29 (м, 2H), 5.68-5.62 (м, 2H).
Пример 33
Синтез 4-((6-цианоимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (33a) и 4-((6-цианоимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (33b)
Стадия 1: 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбонитрил
Раствор 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамида (80 мг, 0.493 ммоль, 1.00 экв.) в POCl3 (8.00 мл) перемешивали в течение 3 часов при 110°C в масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЭА/ MеOH 85:15), получая 88 мг (55% выход) 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбонитрила в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: смесь 4-((6-цианоимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (33a) и 4-((6-цианоимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (33b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбонитрил (78 мг, 0.54 ммоль). Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях. (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 5% B до 30% B в течение 10 минут; 254/220 нм), получали 26.2 мг (34% выход) смеси 4-((6-цианоимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (33a) и 4-((6-цианоимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (33b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 279.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.10 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 8.88 (дд, J = 8.6, 2.5 Гц, 1H), 8.56 – 8.44 (м, 1H), 8.08 (с, 2H), 7.76 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.35 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 5.64 (д, J = 23.7 Гц, 2H).
Пример 34
Синтез 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (34a) и 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (34b)
Стадия 1: 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 Примера 33, за исключением того, что использовали 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (150 мг,0.93 ммоль). Выход: 130 мг (91.0%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (34a) и 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота (34b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил (150 мг, 1.04 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 5 B до 30 B за 10 минут; 254/220 нм; RT1: 8.82 минут; RT2: 9.12 минут), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 8.82 мин. 20.7 мг (7.07% выход) 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (34b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 278.85 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.98 (с, 1H), 8.23 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 8.07 (с, 2H), 7.89 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.75 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.31 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 5.61 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 9.12 мин. 16.4 мг (5.42% выход) 4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (34a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 279.20 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.94 (с, 1H), 8.36 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 8.07 (с, 2H), 7.93 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.78 – 7.72 (м, 2H), 7.29 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.56 (с, 2H).
Пример 35
Синтез 4-((4-гидроксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-индол (200 мг, 1.36 ммоль). Выход: 200 мг (52.0%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((4-гидроксииндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (180 мг, 0.640 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (5.00 мл) добавляли BBr3 (1.00 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XSelect CSH Prep C18 OBD Column,, 19*250 мм,5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 41% B до 42% B за 7 минут; 254/220 нм; RT: 6.3 мин), получая 17.8 мг (9.3% выход) 4-((4-гидроксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 268.10 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.40 (с, 1H), 8.01 (с, 2H), 7.74 – 7.65 (м, 2H), 7.31 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.11 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.92 – 6.78 (м, 2H), 6.52 (дд, J = 3.2, 0.6 Гц, 1H), 6.37 (дд, J = 6.7, 1.7 Гц, 1H), 5.34 (с, 2H).
Пример 36
Синтез 4-((4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (36a) и 4-((7-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (36b)
Стадия 1: 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((7-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол (200 мг, 1.35 ммоль). Выход: 220 мг (57.2%) смеси 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((7-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (соотношение = 1:1) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (36a) и 4-((7-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (36b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 35, за исключением того, что использовали 4-((4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (150 мг, 0.532 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 19 мм X 250 мм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 10% B до 30% B за 7 минут; 254/220 нм; RT1: 6.67 минут; RT2: 6.99 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.67 мин. 41.2 мг (28.0% выход) 4-((7-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (36b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 269.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.97 (с, 1H), 8.25 (с, 1H), 8.01 (с, 2H), 7.85 – 7.65 (м, 2H), 7.26 – 7.06 (м, 3H), 6.96 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 6.59 (дд, J = 7.7, 1.0 Гц, 1H), 5.63 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.99 мин. 11.9 мг (8.1% выход) 4-((4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (36a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 269.30 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.77 (с, 1H), 8.24 (с, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.77 – 7.69 (м, 2H), 7.22 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.90 (т, J = 7.9 Гц, 2H), 6.54 (дд, J = 7.6, 1.1 Гц, 1H), 5.43 (с, 2H).
Пример 37
Синтез 4-((4-гидрокси-2-метилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (37a) и 4-((4-гидрокси-2-метилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил) фенилбороновой кислоты (37b)
Стадия 1: 4-метокси-2-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин
В перемешиваемый раствор 2-метоксипиридин-3,4-диамина (300 мг, 2.156 ммоль, 1.00 экв.) в MeOH (5.00 мл) добавляли Pd/C (210 мг, 1.078 ммоль, 0.5 экв.) и ацетальдегид (95 мг, 1.617 ммоль, 1.50 экв.). После перемешивания в течение 12 часов при 120°C в масляной бане, смесь упаривали при пониженном давлении. После перемешивания в течение 24 часов, полученную смесь фильтровали через целит, и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 3:2), получая 4-метокси-2-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин (300 мг, 56.3% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((4-гидрокси-2-метилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (37a) и 4-((4-гидрокси-2-метилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил) фенилбороновая кислота (37b)
NaH (101 мг, 4.204 ммоль, 2 экв.) помещали в трехгорлую колбу, которую продували азотом при комнатной температуре. Раствор 4-метокси-2-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (343 мг, 2.10 ммоль, 1.00 экв.) в ДМФА (6.00 мл) добавляли при 0oC. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (542 мг, 2.522 ммоль, 1.20 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали в течение еще 1 часа при комнатной температуре, затем гасили соляной кислотой (3н., 5.0 мл) и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 100Å, 5 мкм, 19 мм X 250 мм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% B до 12% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT1: 7.13 минут; RT2: 8.42 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.13 мин. 32.7 мг (5.3% выход) 4-((4-гидрокси-2-метилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (37b). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 284.25 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.27 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 8.06 (с, 2H), 7.73 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.09 (дд, J = 11.1, 7.1 Гц, 3H), 6.51 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 5.73 (с, 2H), 2.35 (с, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.42 мин. 3.7 мг (0.6% выход) 4-((4-гидрокси-2-метилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (37a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 284.25(M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.12 (с, 1H), 8.45 (с, 2H), 7.73 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.05 (д, J = 7.6 Гц, 3H), 6.52 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 5.38 (с, 2H), 2.39 (с, 3H).
Пример 38
Синтез 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (38a) и 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (38b)
Стадия 1: 2-этил-4-метокси-1H-имидазо[4,5-c]пиридин
Данное вещество синтезировали по методике, описанной для стадии 1 в Примере 37, за исключением того, что использовали 2-метоксипиридин-3,4-диамин (500 мг, 3.59 ммоль) и пропионовый альдегид (208 мг, 3.59 ммоль). Выход: 200 мг (30.8%).
Стадия 2: 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (38a) и 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил) фенилбороновая кислота (38b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 37, за исключением того, что использовали 2-этил-4-метокси-1H-имидазо[4,5-c]пиридин (350 мг, 1.975 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 8% B до 25% B в течение 10 минут; 254/220 нм; RT1: 5.08 минут; RT2: 6.10 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 5.08 мин. 12.7 мг (2.1% выход) 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (38b). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 298.25 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.27 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 8.15 (д, J = 39.2 Гц, 2H), 7.73 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.13 – 7.03 (м, 3H), 6.55 (д, J = 6.9 Гц, 1H), 5.75 (с, 2H), 2.67 (кв, J = 7.5 Гц, 2H), 1.16 (т, J = 7.5 Гц, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.10 мин. 13.8 мг (2.3% выход) 4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (38a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 298.20 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.11 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 8.10 (с, 2H), 7.74 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.06 (дд, J = 29.5, 7.0 Гц, 3H), 6.52 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 5.39 (с, 2H), 2.71 (кв, J = 7.5 Гц, 2H), 1.21 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 39
Синтез 4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (39a) и соли 4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил) фенилбороновой кислоты с муравьиной кислотой (39a)
Стадия 1: 2-изопропил-4-метокси-1H-имидазо[4,5-c]пиридин
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 37, за исключением того, что использовали 2-метоксипиридин-3,4-диамин (500 мг, 3.59 ммоль) и изомасляный альдегид (285 мг, 3.952 ммоль). Выход: 370 мг (46.2%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 192.25 (M+1).
Стадия 2: 4-((2-изопропил-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота (39a) и 4-((2-изопропил-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота (39b)
Данные соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-изопропил-4-метокси-1H-имидазо[4,5-c] пиридин (370 мг, 1.935 ммоль), и остаток растворяли в метаноле (5 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 420 мг (58.6% выход) смеси 4-((2-изопропил-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((2-изопропил-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (соотношение = 1:1) в виде коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 325.90 (M+1).
Стадия 3: 4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота (39a) и формиатная соль 4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (39a)
В раствор смеси 4-((2-изопропил-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((2-изопропил-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты) (420 мг, 1.033 ммоль, 1.00 экв., 80%) в ацетонитриле (10.00 мл) добавляли TMSI (1.29 г, 6.458 ммоль, 5 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°C. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 9% B до 20% B в течение 10 минут; 254/220 нм; RT1: 8.12 минут; RT2: 8.90 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 8.12 мин. 74.2 мг (19.5% выход) 4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (39b) в виде формиатной соли (светло-желтое твердое вещество). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 312.25 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ11.27 (д, J = 5.8 Гц, 1H), 8.14 (с, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.73 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.09 (дд, J = 16.9, 7.1 Гц, 3H), 6.56 (д, J = 6.9 Гц, 1H), 5.80 (с, 2H), 3.10 (м, 1H), 1.12 (д, J = 6.7 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.90 мин. 108.3 мг (33.0% выход) 4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (39a) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 312.30 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.11 (д, J = 5.9 Гц, 1H), 8.05 (с, 2H), 7.74 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.10 (т, J = 6.5 Гц, 1H), 7.00 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.57 – 6.44 (м, 1H), 5.44 (с, 2H), 3.19 – 3.09 (м, 1H), 1.18 (д, J = 6.8 Гц, 6H).
Пример 40
Синтез 4-((4-гидрокси-2-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 4-метокси-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин
В перемешиваемый раствор 3-иод-2-метоксипиридин-4-амина (500 мг, 2.00 ммоль, 1.00 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли K2CO3 (552 мг, 4.0 ммоль, 2.00 экв.), Pd(PPh3)4 (231 мг, 0.200 ммоль, 0.10 экв.), XPhos (191 мг, 0.400 ммоль, 0.20 экв.) и пропин (1 M в ТГФ) (6.00 мл, 6.000 ммоль, 3.00 экв.) в атмосфере аргона. Реакционную смесь кипятили в течение 8 часов. После упаривания при пониженном давлении для удаления ТГФ, остаток очищали методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ EtOAc, градиент от 100:0 до 85:15), получая 4-метокси-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (150 мг, 35.6%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 163.25 (M+1).
Стадия 2: 4-((4-метокси-2-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Данное соединение синтезировали по методике, описанной для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-метокси-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (150 мг, 0.712 ммоль). Выход: 150 мг (66.2%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.30 (M+1).
Стадия 3: 4-((4-гидрокси-2-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 4-((4-метокси-2-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (150 мг, 0.52 ммоль, 1.00 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли TMSI (0.5 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 90°C, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 15% B до 70% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT: 6.3 мин), получая 4-((4-гидрокси-2-метилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (25.8 мг, 17.6% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 283.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.63 (д, J = 5.5 Гц, 1H), 8.02 (с, 2H), 7.77 – 7.68 (м, 2H), 7.12 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.96 – 6.86 (м, 2H), 6.42 (д, J = 7.1 Гц, 1H), 5.23 (с, 2H), 2.31 (д, J = 1.0 Гц, 3H).
Пример 41
Синтез 4-((5-карбамоил-2-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид
В раствор 5-хлор-2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (500.00 мг, 3.001 ммоль, 1.00 экв.) в 7 M растворе NH3 (газ) в MeOH (15.00 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (122.54 мг, 0.150 ммоль, 0.05 экв.). Полученную смесь продували монооксидом углерода 5 минут и перемешивали 6 часов при 120°C в атмосфере монооксида углерода (20 атм.). Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 1:1), получая 400 мг (72.2% выход) 2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((5-карбамоил-2-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид (150 мг, 0.856 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 100 мм X 5 мкм, 19 мм X 250 мм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 20% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 67.3 мг (25.1% выход) 4-((5-карбамоил-2-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.25 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.00 (с, 3H), 7.92 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.38 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 6.96 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.54 (с, 1H), 5.50 (с, 2H), 2.44 (с, 3H).
Пример 42
Синтез 4-((5-циано-2-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, описанной для стадии 1 в Примере 33, за исключением того, что использовали 2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид (250 мг, 1.43 ммоль). Выход: 75 мг (78.0%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((5-циано-2-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, описанной для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонитрил (175 мг, 1.113 ммоль), и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 100 мм X 5 мкм, 19 мм X 250 мм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 30% B до 40% B в течение 7 минут; 254, 220 нм), получая 4-((5-циано-2-метилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновую кислоту (74.5 мг, 22.5% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 292.25 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.07 – 7.99 (м, 3H), 7.71 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.65 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.96 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 6.62 (с, 1H), 5.54 (с, 2H), 2.45 (с, 3H).
Пример 43
Синтез 4-((5-карбамоил-2-изопропилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 6-хлор-2-(3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-амин
В раствор 6-хлор-2-иодпиридин-3-амина (900 мг, 3.537 ммоль, 1.00 экв.) в ацетонитриле (10.00 мл) добавляли TEA (8 мл), CuI (33.68 мг, 0.177 ммоль, 0.05 экв.), Pd(PPh3)4 (408.71 мг, 0.354 ммоль, 0.10 экв.) и 3-метил-1-бутин (265 мг, 3.891 ммоль, 1.1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/ этилацетат 2:3), получая 6-хлор-2-(3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-амин (620 мг, 90% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 5-хлор-2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
В раствор 6-хлор-2-(3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-амина (580 мг, 2.980 ммоль, 1.00 экв.) в сухом ДМФА (5.00 мл) добавляли t-BuOK (669 мг, 5.959 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре, реакционную смесь выливали в холодную воду, при этом выпадал коричневый осадок. Твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе, получая 5-хлор-2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (440 мг, 75.9% выход) в виде коричневого твердого вещества
Стадия 3: 2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, описанной для стадии 1 в Примере 41, за исключением того, что использовали 5-хлор-2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (500 мг, 2.569 ммоль). Выход: 390 мг (63.7%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4: 4-((5-карбамоил-2-изопропилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид (150 мг, 0.74 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 20% B до 38% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 4-((5-карбамоил-2-изопропилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (76.1 мг, 29.5% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 338.30 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 7.98 (д, J = 15.7 Гц, 3H), 7.89 – 7.74 (м, 2H), 7.67 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.40 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.87 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 6.54 (с, 1H), 5.54 (с, 2H), 3.09 (септ, J = 6.8 Гц, 1H), 1.22 (д, J = 6.7 Гц, 6H).
Пример 44
Синтез 4-((5-циано-2-изопропилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, описанной для стадии 1 в Примере 33, за исключением того, что использовали 2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид (150 мг, 0.74 ммоль). Выход: 35 мг (15.8%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 186.20 (M+1).
Стадия 2: 4-((5-циано-2-изопропилпирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонитрил (35 мг, 0.19 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 15% B до 65% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 4-((5-циано-2-изопропилпирроло[3,2-b] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (38.6 мг, 63.3% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 320.30 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.06 – 7.87 (м, 3H), 7.65 (м, 3H), 6.88 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 6.64 (с, 1H), 5.57 (с, 2H), 3.11 (септ, J = 6.8 Гц, 1H), 1.21 (д, J = 6.7 Гц, 6H).
Пример 45
Синтез 4-((4-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (45a) и 4-((7-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (45b).
Стадия 1: 4-хлор-1H-1,3-бензодиазол
В суспензию 3-хлорбензол-1,2-диамина (200 мг, 1.403 ммоль, 1.00 экв.) в H2O (5.00 мл) добавляли HCOOH (129 мг, 2.805 ммоль, 2.0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь доводили до pH= 9 добавлением 2 M раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха, получая 4-хлор-1H-1,3-бензодиазол (180 мг, 84.1% выход) в виде коричнево-желтого твердого вещества..
Стадия 2: 4-((4-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (45a) и 4-((7-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (45b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-хлор-1H-1,3-бензодиазол (180 мг, 1.18 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 20% B до 30% B в течение 7 минут; 254,220 нм; RT1: 6.45 минут; RT2: 7.58 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.45 мин. 30.0 мг (7.6% выход) 4-((4-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (45a) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 287.15 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.50 (с, 1H), 8.07 (с, 2H), 7.75 – 7.63 (м, 2H), 7.47 (м, 1H), 7.30 – 7.12 (м, 4H), 5.51 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 7.58 мин. 33.3 мг (8.4% выход) 4-((7-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (45b) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 287.10 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.49 (д, J = 12.1 Гц, 1H), 8.04 (с, 2H), 7.75 – 7.63 (м, 3H), 7.29 – 7.14 (м, 2H), 7.00 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 5.75 (с, 2H).
Пример 46
Синтез 4-((4,6-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (46a) и 4-((5,7-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (46a)
Стадия 1: 4,6-дихлор-1H-1,3-бензодиазол
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 45, за исключением того, что использовали 3,5-дихлорбензол-1,2-диамин (300.00 мг, 1.70 ммоль). Выход: 280 мг (88.4%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((4,6-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((5,7-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4,6-дихлор-1H-1,3-бензодиазол (150 мг, 0.802 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 35% B до 40% B в течение 10 минут; 254/220 нм; RT1: 7.03 минут; RT2: 8.47 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.03 мин. 27.9 мг (10.3% выход) 4-((5,7-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (46b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 321.20 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.56 (с, 1H), 8.02 (с, 2H), 7.78 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.36 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.00 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 5.74 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.47 мин. 17.4 мг (6.8% выход) 4-((4,6-дихлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (46a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 321.15 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.56 (с, 1H), 8.11 (с, 2H), 7.76 – 7.65 (м, 3H), 7.39 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.25 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.51 (с, 2H).
Пример 47
Синтез 4-((4-фтор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (47a) и 4-((7-фтор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (47b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-фтор-1H-1,3-бензодиазол (150 мг, 1.102 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 10% B до 35% B в течение 10 минут; 254/220 нм; RT1: 8.3 минут; RT2: 8.98 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 8.30 мин. 57.7 мг (18.8% выход) 4-((4-фтор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (47a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 271.20 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.45 (с, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.75 – 7.68 (м, 2H), 7.33 (м, 1H), 7.27 – 7.21 (м, 1H), 7.17 (м, 2H), 6.99 (м, 1H), 5.51 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.98 мин. 90.4 мг (29.5% выход) 4-((7-фтор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (47b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 271.25 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.45 (с, 1H), 8.06 (с, 2H), 7.74 – 7.68 (м, 2H), 7.49 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.15 (м, 3H), 7.01 (дд, J = 11.5, 8.0 Гц, 1H), 5.55 (с, 2H).
Пример 48
Синтез 4-(имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил)фенилбороновой кислоты (48a) и 4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил)фенилбороновой кислоты (48b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 3H-имидазо[4,5-b]пиридин (150.00 мг, 1.259 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, , 100Å, 5 мкм, 19 мм X 250 мм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 7% B до 17% B в течение 7 минут; 254, 220 нм; RT1: 7.70 минут; RT2: 9.88 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.70 мин. 55.9 мг (16.3% выход) 4-(имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил)фенилбороновой кислоты (48a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 254.25 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.65 (с, 1H), 8.38 (дд, J = 4.7, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (с, 2H), 7.93 (дд, J = 8.1, 1.6 Гц, 1H), 7.75 – 7.69 (м, 2H), 7.39 – 7.10 (м, 3H), 5.52 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 9.88 мин. 73.3 мг (22.7% выход) 4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил)фенилбороновой кислоты (48b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 254.20 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.59 (с, 1H), 8.35 (дд, J = 4.8, 1.5 Гц, 1H), 8.09 (дд, J = 8.1, 1.5 Гц, 1H), 8.02 (д, J = 4.5 Гц, 2H), 7.74 – 7.67 (м, 2H), 7.31 – 7.22 (м, 3H), 5.49 (с, 2H).
Пример 49
Синтез 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (49a) и 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (49b).
Стадия 1: 2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 37, за исключением того, что использовали пиридин-2,3-диамин (300 мг, 2.749 ммоль) и изомасляный альдегид (198 мг, 2.749). Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир 3:2), получая 2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (210 мг, 26.1% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота и 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (210 мг, 1.30 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 100Å, 5 мкм, 19 мм X 250 мм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 10% B до 35% B в течение 8 минут; 254,220 нм; RT1: 3.60 минут; RT2: 6.72 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 3.60 мин. 8.0 мг (2.0% выход) 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (49a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 296.30 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.28 – 7.93 (м, 4H), 7.75 – 7.67 (м, 2H), 7.39 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.12 (дд, J = 7.6, 6.3 Гц, 1H), 5.80 (с, 2H), 3.20 – 3.08 (м, 1H), 1.32 (д, J = 6.9 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.72 мин. 14.6 мг (3.6% выход) 4-((2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (49b) в виде коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 296.25 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.28 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 8.14 – 7.86 (м, 3H), 7.69 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.25 (дд, J = 7.9, 4.8 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.54 (с, 2H), 3.22 (д, J = 6.7 Гц, 1H), 1.18 (д, J = 6.7 Гц, 6H).
Пример 50
Синтез 4-((7-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (50a) и 4-((7-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (50b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 7-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин (150 мг, 0.977 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 100Å, 5 мкм, 19 мм X 250 мм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 20% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT1: 6.58 минут; RT2: 6.72 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.58 мин. 12.6 мг (4.5% выход) 4-((7-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (50a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 287.85 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.25 (д, J = 1.3 Гц, 1H), 8.56 (д, J = 1.3 Гц, 1H), 8.37 (с, 2H), 8.23 (с, 1H), 7.80 – 7.73 (м, 2H), 7.40 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 5.66 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.72 мин. 29.6 мг (10.5% выход) 4-((7-хлоримидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (50b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 288.20 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.96 (с, 1H), 8.66 (с, 1H), 8.32 (с, 1H), 8.05 (с, 2H), 7.74 – 7.72 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.08-7.06 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 5.77 (с, 2H).
Пример 51
Синтез 4-((7-хлор-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 7-хлор-2-изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин
В перемешиваемый раствор 5-хлорпиридин-3,4-диамина (300 мг, 2.09 ммоль, 1.00 экв.) в N,N-диметилизобутирамиде (6.00 мл, 0.21 ммоль, 0.02 экв.) добавляли имидазол гидрохлорид (328 мг, 3.13 ммоль, 1.50 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов при 140°C, смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 9:11), получая 7-хлор-2-изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин (150 мг, 34.9% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((7-хлор-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 7-хлор-2-изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин (150 мг, 0.77 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 5% B до 22% B в течение 7 минут; 254,220 нм), получая 4-((7-хлор-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновую кислоту (30.7 мг, 11.9% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 330.20 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.98 (с, 1H), 8.46 (с, 1H), 8.10 (д, J = 16.3 Гц, 2H), 7.77 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.37 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 5.61 (с, 2H), 3.19 – 3.11 (м, 1H), 1.42 – 1.18 (м, 6H).
Пример 52
Синтез соли 4-((4-гидрокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты с муравьиной кислотой (52a), 4-((7-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (52b) и 4-((4-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (52c)
Стадия 1: 4-метокси-2-метил-1H-1,3-бензодиазол
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 37, за исключением того, что использовали 3-метоксибензол-1,2-диамин (500 мг, 3.62 ммоль). Выход: 250 мг (27.5%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 163.25 (M+1).
Стадия 2: 4-((7-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (52b) и 4-((4-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (52c)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-метокси-2-метил-1H-1,3-бензодиазол (0.25 г, 1.54 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 20% B до 30% B в течение 7 минут; 254,220 нм; RT1: 9.05 минут; RT2: 11.02 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 9.05 мин. 22.2 мг (4.8% выход) 4-((7-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (52b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 296.90 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 7.99 (с, 2H), 7.75 – 7.66 (м, 2H), 7.13 -6.94 (дд, J = 8.1, 0.9 Гц, 1H), 7.04 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.00 – 6.94 (м, 2H), 6.73 (дд, J = 7.9, 0.9 Гц, 1H), 5.60 (с, 2H), 3.78 (с, 3H), 2.39 (с, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 11.02 мин. 110 мг (23.7% выход) 4-((4-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (52c) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 296.90 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.01 (с, 2H), 7.73 – 7.66 (м, 2H), 7.08 – 6.96 (м, 4H), 6.65 (дд, J = 7.3, 1.5 Гц, 1H), 5.41 (с, 2H), 3.90 (с, 3H), 2.45 (с, 3H).
Стадия 3: соль 4-((4-гидрокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты с 2.0 молями муравьиной кислоты (52a)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 35, за исключением того, что использовали 4-((4-метокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил-бороновую кислоту (80 мг, 0.27 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 5% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT1: 5.78 мин), получая соль 4-((4-гидрокси-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты с муравьиной кислотой (52a, 16.3 мг, 21.4% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 282.90 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 9.63 (с, 1H), 8.15 (с, 2H), 8.06 (с, 1H), 7.72 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.06 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.96 – 6.78 (м, 2H), 6.51 (дд, J = 7.7, 1.1 Гц, 1H), 5.40 (с, 2H), 2.48 (с, 3H).
Пример 53
Синтез 4-((4-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 41, за исключением того, что использовали 4-хлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридин (220 мг, 1.43 ммоль). Выход: 160 мг (50.1%) в виде фиолетового твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 162.99 (M+1).
Стадия 2: 4-((4-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-карбоксамид (82.00 мг, 0.506 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 20% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT: 9.05 мин) Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 4% B до 12% B в течение 7.5 минут; 254/220 нм), получая 4-((4-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (19.2 мг, 12.8% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.25 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.72 (с, 1H), 8.58 (с, 1H), 8.38 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 8.08 (с, 2H), 7.80 – 7.67 (м, 4H), 7.30 – 7.20 (м, 2H), 5.58 (с, 2H).
Пример 54
Синтез 4-((4-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (150 мг, 1.102 ммоль). Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил:MеOH = 4:1; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 35% B до 55% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT: 7.27 мин), получая 4-((4-фторпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (157.9 мг, 50.8% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 271.10 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.33 – 8.22 (м, 1H), 8.01 (д, J = 1.9 Гц, 2H), 7.71 (д, J = 7.9 Гц, 3H), 7.18 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 7.02 (дд, J = 10.8, 5.6 Гц, 1H), 6.62 (т, J = 2.7 Гц, 1H), 5.51 (с, 2H).
Пример 55
Синтез 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (55a), и 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (55b)
Стадия 1: 4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
В раствор 30% NaOMe в MeOH (10.00 мл) добавляли 4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (500.00 мг, 1 экв.). Полученную смесь перемешивали 2 часа при 140°C. После охлаждения до комнатной температуры, реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (300 мг, 60.54% выход) в виде желтого твердого вещества
Стадия 2: 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (55a)
В раствор 4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (280 мг, 1.840 ммоль, 1.00 экв., 98%) в ДМФА (10.00 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (474 мг, 2.21 ммоль, 1.2 экв.) и карбонат цезия (1.20 г, 3.68 ммоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 20% B до 30% B в течение 10 минут; 254/220 нм; RT1: 5.02 минут; RT2: 9.17 мин), получали 100 мг (18.4% выход) 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (55a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 284.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.18 (с, 1H), 8.02 (с, 2H), 7.90 (д, J = 6.1 Гц, 1H), 7.72 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.32 (д, J = 6.1 Гц, 1H), 7.16 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 5.64 (с, 2H), 4.00 (с, 3H).
Стадия 3: 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 4-((4-метоксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (55a, 85.00 мг, 0.300 ммоль, 1.00 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли TMSI (1.0 мл.. После перемешивания в течение 1 часа при 90°C, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 10% B до 71% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT: 5.83 мин), получая 4-((4-гидроксипиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (55c, 57.0 мг, 67.8% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 270.20 (M+1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11.05 (д, J = 5.7 Гц, 1H), 8.06 (д, J = 0.8 Гц, 2H), 7.82 – 7.69 (м, 2H), 7.25 – 7.12 (м, 3H), 6.70 – 6.61 (м, 1H), 5.54 (с, 2H).
Пример 56
Синтез 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (56a) и 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (56b)
Стадия 1: N-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
Метил 1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (500 мг, 1.00 экв.) растворяли в растворе CH3NH2 (10.00 мл, 30% в MeOH). После перемешивания в течение ночи при 80°C, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 100 г (элюент: петролейный эфир-этилацетат 100%, 1:3), получая N-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (300 мг, 60.3% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (56a) и 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилюороновая кислота (56b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали N-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (200 мг, 1.142 ммоль). Получали две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 5.02 мин. 77.7 мг (21.8% выход) 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (56b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.30 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.56 (с, 1H), 8.43 – 8.34 (м, 1H), 8.03 (с, 3H), 7.79 – 7.68 (м, 4H), 7.31 – 7.20 (м, 2H), 5.55 (с, 2H), 2.79 (д, J = 4.5 Гц, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.65 мин. 41.3 мг (11.5% выход) 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (56a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.30 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.53 (с, 1H), 8.38 (т, J = 4.5 Гц, 1H), 8.20 (д, J = 1.5 Гц, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.74 (дд, J = 8.3, 1.5 Гц, 3H), 7.56 (дд, J = 8.5, 0.7 Гц, 1H), 7.31 – 7.22 (м, 2H), 5.53 (с, 2H), 2.80 (д, J = 4.5 Гц, 3H).
Пример 57
Синтез диэтил 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоната (57a), 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (57b) и 4-((4-гидроксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (57c)
Стадия 1: диэтил 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфонат (57a)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-индол (250 мг, 1.70 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (782 мг, 2.55 ммоль), получая диэтил 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфонат (57a, 355 мг, 55.0%) в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 374.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 7.71 – 7.58 (м, 2H), 7.40 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 7.27 (дд, J = 8.1, 3.9 Гц, 2H), 7.09 – 6.96 (м, 2H), 6.60 – 6.48 (м, 2H), 5.49 (с, 2H), 3.97 (dqd, J = 8.3, 7.0, 2.7 Гц, 4H), 3.87 (с, 3H), 1.20 (т, J = 7.0 Гц, 6H).
Стадия 2: 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (57b)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфонат (170.00 мг, 0.46 ммоль), получая 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (57b, 85 мг, 50.0%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 318.05 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 7.59 (дд, J = 12.8, 7.8 Гц, 2H), 7.39 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.20 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.01 (д, J = 5.7 Гц, 2H), 6.52 (д, J = 11.2 Гц, 2H), 5.44 (с, 2H), 3.87 (с, 3H).
Стадия 3: 4-((4-гидроксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота (57c)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 35, за исключением того, что использовали 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (70.00 мг, 0.22 ммоль), получая 4-((4-метоксииндол-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (57c, 20.3 мг, 50.0%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 304.05 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 7.63 – 7.50 (м, 2H), 7.29 (д, J = 3.5 Гц, 1H), 7.19 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.98 – 6.70 (м, 2H), 6.51 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 6.38 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 5.33 (с, 2H).
Пример 58
Синтез 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (58a) и 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (58b)
Стадия 1: 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид
Метил 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксилат (200 мг, 1.13 ммоль) растворяли в NH3-H2O (10 мл) в герметично закрытой пробирке. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха, получая 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид (180 мг, 98.3% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота (58a) и 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (58b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид (80 мг, 0.493 ммоль). Получали две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 13.05 мин. 28.9 мг (18.9% выход) 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (58b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.30 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.98 (д, J = 1.0 Гц, 1H), 8.72 (с, 1H), 8.24 (с, 1H), 8.14 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.08 (д, J = 4.4 Гц, 2H), 7.75 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.60 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 7.26 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.66 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 14.0 мин. 21.2 мг (13.9% выход) 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (58a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.30 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.88 (с, 1H), 8.76 (с, 1H), 8.28 (с, 1H), 8.11 – 8.03 (м, 3H), 7.76 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.56 (с, 1H), 7.35 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.67 (с, 2H).
Пример 59
Синтез 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (59a) и 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (59b)
Стадия 1: N-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид
В раствор 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (250 мг, 1.5 ммоль, 1.00 экв.) в ДМФА (5.00 мл) добавляли HATU (641 мг, 1.69 ммоль, 1.1 экв.), TEA (465 мг, 4.60 ммоль, 3 экв.) и метиламин (71 мг, 2.30 ммоль, 1.5 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1.0 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат/метанол = 19:1), получая N-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид (120 мг, 44.5% выход) в виде коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 177.20 (M+1).
Стадия 2: 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил) фенилбороновая кислота (59a) и 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (59b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали N-метил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид (120 мг, 0.681 ммоль). Получали две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 13.05 мин. 27.9 мг (13.2% выход) 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (59b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 311.05 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.98 (с, 1H), 8.78 (д, J = 6.2 Гц, 1H), 8.71 (с, 1H), 8.21 (с, 1H), 8.06 (д, J = 2.2 Гц, 2H), 7.75 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.26 (д, J = 7.3 Гц, 2H), 5.66 (с, 2H), 2.82 (д, J = 4.1 Гц, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 14.0 мин. 32.6 мг (15.0% выход) 4-((6-(метилкарбамоил)имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (59a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 311.05 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.89 (с, 1H), 8.75 (с, 1H), 8.68 (с, 1H), 8.26 (с, 1H), 8.07 (с, 2H), 7.76 (д, J = 7.4 Гц, 2H), 7.34 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 5.67 (с, 2H), 2.83 (с, 3H).
Пример 60
Синтез 4-((4-амино-5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 5-метил-4-нитро-1H-1,3-бензодиазол и 5-метил-6-нитро-1H-1,3-бензодиазол
5-Метилбензимидазол (6.0 г, 45.40 ммоль) растворяли в концентрированной H2SO4 (20 мл) и охлаждали до 0°C. Порциями добавляли KNO3 (1.68 г, 16.646 ммоль, 1.10 экв.). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь выливали на лед и добавляли Na2CO3 до pH >8. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое желтое вещество перекристаллизовывали из 50%-ной смеси MeOH/вода (80 мл), получая смесь 5-метил-4-нитро-1H-1,3-бензодиазола и 5-метил-6-нитро-1H-1,3-бензодиазола (2.0 г, 74.6% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-нитро-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота и 6-нитро-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота
Смесь 5-метил-4-нитро-1H-1,3-бензодиазола и 5-метил-6-нитро-1H-1,3-бензодиазола (2.00 г, 11.289 ммоль, 1.00 экв.) растворяли в воде (30.00 мл) и t-BuOH (30.00 мл). Добавляли KMnO4 (7.14 г, 45.156 ммоль, 4 экв.), и после перемешивания в течение 24 часов при 90°C, полученную смесь фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Смесь выливали в воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/MеOH 90:10), получая смесь 4-нитро-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 21.4% выход).
Стадия 3: 4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид и 6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 23, за исключением того, что использовали смесь 4-нитро-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2.41 ммоль). Получали смесь 4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида и 6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида, 150 мг (32.1% выход)
Стадия 4: (4-((5-карбамоил-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота и (4-((5-карбамоил-6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали смесь 4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида и 6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (150 мг 0.73 ммоль). Получали смесь (4-((5-карбамоил-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты и (4-((5-карбамоил-6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (150 мг, 32.1% выход).
Стадия 5: 4-((4-амино-5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор смеси (4-((5-карбамоил-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил) фенил)бороновой кислоты и (4-((5-карбамоил-6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил) фенил)бороновой кислоты (100 мг, 0.294 ммоль, 1.00 экв.) в MeOH (5 мл) добавляли Pd/C (20 мг). После перемешивания в течение 60 часов при комнатной температуре, полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 8% B до 15% B за 12 минут; 254/220 нм; RT: 7.8 мин), получая 4-((4-амино-5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (3.2 мг, 3.1% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 311.30 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.25 (с, 1H), 8.04 (д, J = 4.2 Гц, 2H), 7.79 – 7.69 (м, 4H), 7.34 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.11 (с, 1H), 6.84 (с, 1H), 6.07 (с, 2H), 5.33 (с, 2H).
Пример 61
Синтез 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (61a) и 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (61b)
Стадия 1: 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 58, за исключением того, что использовали метил 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилат (400 мг, 2.26 ммоль). Выход: 350 мг (83.1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (61a) и 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота (61b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (100 мг, 0.62 ммоль). Получали две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 13.05 мин. 40.4 мг (21.3% выход) 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (61a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.83 (с, 1H), 8.17 – 8.05 (м, 4H), 7.98 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.75 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.56 – 7.49 (м, 1H), 7.30 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.58 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 14.0 мин. 44.8 мг (23.6% выход) 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (61b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.30 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.78 (с, 1H), 8.26 – 8.18 (м, 2H), 8.09 (д, J = 4.0 Гц, 2H), 7.99 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.74 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.66 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 7.42 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.60 (с, 2H).
Пример 62
Синтез 4-((2-этил-4-гидроксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 2-этил-4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин
В перемешиваемый раствор 3-иод-2-метоксипиридин-4-амина (2.00 г, 7.999 ммоль, 1.00 экв.) в ТГФ (400 мл) добавляли K2CO3 (2.21 г, 15.998 ммоль, 2.00 экв.), Pd(PPh3)4 (0.92 г, 0.800 ммоль, 0.10 экв.) и XPhos (0.76 г, 1.600 ммоль, 0.20 экв.) в атмосфере 1-бутина (3.00 экв.). Реакционную смесь кипятили в течение 24 часов. После упаривания при пониженном давлении, остаток очищали методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (PE/EtOAc, градиент от 100:0 до 85:15), получая 2-этил-4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (350 мг, 23.1% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((2-этил-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 2-этил-4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (250.00 мг, 1.419 ммоль). Выход: 268 мг (58.2% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 4-((2-этил-4-гидроксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-((2-этил-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (268 мг, 0.864 ммоль). Выход: 75.9 мг (29.3%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.10 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.62 (д, J = 4.9 Гц, 1H), 8.01 (с, 2H), 7.73 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.12 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 6.93 (д, J = 9.0 Гц, 2H), 6.42 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.24 (с, 2H), 2.76 (кв, J = 7.4 Гц, 2H), 1.19 (т, J = 7.4 Гц, 3H).
Пример 63
Синтез 4-((4-гидрокси-2-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 2-изопропил-4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 37, за исключением того, что использовали 3-иод-2-метоксипиридин-4-амин (0.60 г, 2.40 ммоль) и 3-метил-1-бутин (0.33 г, 4.799 ммоль). Выход: 0.25 г (54.8%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((2-изопропил-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 2-изопропил-4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (250 мг, 1.314 ммоль). Выход: 230 мг (54.0%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 325.35 (M+1).
Стадия 3: 4-((4-гидрокси-2-изопропилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-((2-изопропил-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (130.00 мг, 0.30 ммоль). Выход: 75.9 мг (29.3%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 311.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.75 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 8.00 (с, 2H), 7.71 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.92 (дд, J = 17.2, 7.1 Гц, 3H), 6.39 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 5.37 (с, 2H), 2.92 (септ, J = 6.7 Гц, 1H), 1.15 (д, J = 6.7 Гц, 6H).
Пример 64
Синтез 4-((5-карбамоил-4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (64a) и соли 4-((5-карбамоил-4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты с 0.5 экв. паратолуолсульфокислоты (64b)
Стадия 1: метил 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
В раствор метил 3,4-диамино-2-метоксибензоата (0.50 г, 2.548 ммоль, 1.00 экв.) в ДМФА (10.00 мл) добавляли 1H-имидазол гидрохлорид (0.35 г, 1 экв.). После перемешивания при 140°C в течение 24 часов, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир = 1:3), получая метил 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (0.4 г, 76.1% выход).
Стадия 2: 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
Смесь метил 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата (0.40 г, 1 экв.) в NH3H2O (10.00 мл) перемешивали при 80°C в течение 48 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле 40 г (элюент: петролейный эфир-этилацетат 100%, 2:1), получая 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (0.25 г, 36.2% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 3: 4-((5-карбамоил-4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (250 мг, 1.31 ммоль), получая (120 мг, 20% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 326.30 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.45 (т, J = 1.8 Гц, 1H), 8.05 (д, J = 2.5 Гц, 2H), 7.78 – 7.64 (м, 4H), 7.43 (с, 1H), 7.22 (дд, J = 16.8, 8.2 Гц, 3H), 5.50 (с, 2H), 4.43 (т, J = 1.8 Гц, 3H).
Стадия 4: 4-((5-карбамоил-4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота; пара-толуолсульфонат (64b)
В раствор 4-((5-карбамоил-4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (85 мг, 0.261 ммоль, 1.00 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли LiI (70.0 мг, 0.523 ммоль, 2.00 экв.) и п-толуолсульфокислоту (90 мг, 0.523 ммоль, 2.00 экв.). После перемешивания в течение 2 часов при 85°C, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 5% B до 36% B в течение 7 минут; 254/220 нм; RT1: 6 мин), получая соль 4-((5-карбамоил-4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты с 0.5 экв. пара-толуолсульфокислоты (64b, 21.1 мг, 16.0% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 312.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 8.75 (с, 1H), 7.75 – 7.65 (м, 3H), 7.49 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.27 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.15 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 5.52 (с, 2H), 2.27 (с, 2H).
Пример 65
Синтез 4-(имидазо[4,5-b]пиразин-1-илметил)фенилбороновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-имидазо[4,5-b]пиразин (150 мг, 1.249 ммоль). Выход: 172.4 мг (42.6%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 255.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.95 (с, 1H), 8.52 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.40 (д, J = 2.7 Гц, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.79 – 7.69 (м, 2H), 7.31 – 7.25 (м, 2H), 5.52 (с, 2H).
Пример 66
Синтез 4-(пирроло[2,3-b]пиразин-5-илметил)фенилбороновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 5H-пирроло[2,3-b]пиразин (200.00 мг, 1.679 ммоль). Выход: 190 мг (44.7%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 253.90 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.42 (м, 1H), 8.26 (м, 1H), 8.05 – 7.98 (м, 2H), 7.77 – 7.66 (м, 2H), 7.23 – 7.15 (м, 2H), 6.69 (м, 1H), 5.48 (д, J = 3.4 Гц, 2H).
Пример 67
Синтез 4-((2-карбамоилпирроло[2,3-b]пиразин-5-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 41, за исключением того, что использовали 2-бром-5H-пирроло[2,3-b]пиразин (500 мг, 2.525 ммоль). Выход: 500 мг (90.0%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 4-((2-карбамоилпирроло[2,3-b]пиразин-5-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-карбоксамид (300 мг, 1.85 ммоль). Выход: 131.3 мг (23.0%) в виде оранжевого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.94 (с, 1H), 8.23 – 8.13 (м, 2H), 8.03 (с, 2H), 7.73 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 7.63 (с, 1H), 7.22 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 6.81 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 5.55 (с, 2H).
Пример 68
Синтез 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (68a) и 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (68b)
Стадия 1: 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 41, за исключением того, что использовали 6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (500.00 мг, 2.525 ммоль). Выход: 480 мг (90.5%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 163.10 (M+1).
Стадия 2: 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота (68a) и 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (68b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид (490 мг, 3.022 ммоль). Получали две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 3.53 мин. 34.7 мг (3.9% выход) 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (68a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.10 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.89 (с, 1H), 8.72 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 8.57 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 8.14 (с, 1H), 8.05 (д, J = 1.9 Гц, 2H), 7.74 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.52 (с, 1H), 7.28 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.55 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 4.00 мин. 4.2 мг (0.5% выход) 4-((6-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (68b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.10 (M+1) 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.95 (с, 1H), 8.80 (с, 1H), 8.38 (с, 1H), 8.25 (с, 3H), 7.79 – 7.67 (м, 3H), 7.44 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.94 (с, 2H).
Пример 69
Синтез (4-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали бензимидазол (234.00 мг, 1.981 ммоль). Выход: 221.4 мг (44.2%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 253.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.53 (д, J = 11.8 Гц, 1H), 8.05 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.83 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.73 (т, J = 7.0 Гц, 2H), 7.55 – 7.46 (м, 1H), 7.30 – 7.15 (м, 4H), 5.51 (д, J = 5.8 Гц, 2H).
Пример 70
Синтез 4-((6-метоксипурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (70a) и 4-((6-метоксипурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты (70b)
Стадия 1: 4-((6-метоксипурин-9-ил)метил)фенилбороновая кислота (70a) и 4-((6-метоксипурин-7-ил)метил)фенилбороновая кислота (70b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 6-метокси-9H-пурин (200 мг, 1.332 ммоль). Получали две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 8.5 мин. 140 мг (35.9% выход) 4-((6-метоксипурин-9-ил)метил)фенилбороновой кислоты (70a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 285.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.51 (д, J = 6.0 Гц, 2H), 8.03 (с, 2H), 7.76 – 7.68 (м, 2H), 7.27 – 7.20 (м, 2H), 5.46 (с, 2H), 4.07 (с, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.9 мин. 72.2 мг (18.8% выход) 4-((6-метоксипурин-7-ил)метил)фенилбороновой кислоты (70b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 285.25 (M+1).1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.67 (с, 1H), 8.52 (с, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.76 – 7.69 (м, 2H), 7.24 – 7.17 (м, 2H), 5.54 (с, 2H), 4.02 (с, 3H).
Пример 71
Синтез (4-((4-оксо-3,4-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил) бороновой кислоты
Стадия 1: 4-((4-метоксипирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-метокси-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (200 мг, 1.341 ммоль). Выход: 270 мг (71.1%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 284.15 (M+1).
Стадия 2: (4-((4-оксо-3,4-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил) бороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 35, за исключением того, что использовали 4-((4-метоксипирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилбороновую кислоту (270.00 мг, 0.95 ммоль). Выход: 129.9 мг (50.2%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 270.30 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.90 (с, 1H), 8.00 (с, 2H), 7.88 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 7.73 – 7.66 (м, 2H), 7.14 (д, J = 7.9 Гц, 3H), 6.48 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 5.32 (с, 2H).
Пример 72
Синтез 4-((4-гидроксипирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 4-((4-метоксипирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (200 мг, 1.35 ммоль). Выход: 270 мг (70.9%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 283.10 (M+1).
Стадия 2: 4-((4-гидроксипирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 35, за исключением того, что использовали 4-((4-метоксипирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (230.00 мг, 0.81 ммоль). Выход: 47.8 мг (21.4%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 267.05 (M-1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.95 (с, 1H), 7.69 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.31 (д, J = 13.6 Гц, 1H), 7.14 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 6.49 (д, J = 13.9 Гц, 2H), 6.05 (с, 1H), 5.40 (с, 2H).
Пример 73
Синтез 4-((2-карбамоилпирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 41, за исключением того, что использовали 2-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (300 мг, 1.95 ммоль). Выход: 227 мг (63.8%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 162.9 (M+1).
Стадия 2: 4-((2-карбамоилпирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-карбоксамид (100.00 мг, 0.62 ммоль). Выход: 4.2 мг (2.3%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 297.30 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (с, 1H), 8.38 – 7.99 (м, 4H), 7.74 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.57 (с, 1H), 7.26 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 6.78 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 5.61 (с, 2H).
Пример 74
Синтез 4-((7-хлоримидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (74a) и 4-((7-хлоримидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (74b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (300.00 мг, 1.954 ммоль). Получали две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 4.92 мин. 36.2 мг (6.1% выход) 4-((7-хлоримидазо [4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (74a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 288.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.72 (с, 1H), 8.33 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 8.04 (д, J = 3.3 Гц, 2H), 7.78 – 7.69 (м, 2H), 7.46 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 7.32 – 7.23 (м, 2H), 5.53 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 5.08 мин. 23.3 мг (4.0% выход) 4-((7-хлоримидазо [4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (74) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 288.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.78 (с, 1H), 8.38 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 8.04 (д, J = 3.4 Гц, 2H), 7.78 – 7.69 (м, 2H), 7.37 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 5.75 (с, 2H).
Пример 75
Синтез 4-((5-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (75a) и 4-((6-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты. (75b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 5-хлор-1H-бензо[d]имидазол (150 мг, 0.97 ммоль). Выход: 92.3 мг (32.0%) смеси 4-((5-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты и 4-((6-хлор-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (соотношение = 1:1) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 287.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.50 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 8.05 (д, J = 1.5 Гц, 2H), 7.81 – 7.63 (м, 3H), 7.54 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.32 – 7.18 (м, 3H), 5.53 (с, 2H).
Пример 76
Синтез 4-((4-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (76a) и 4-((7-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты. (76b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-бензо[d]имидазол-4-карбонитрил (120 мг, 0.84 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (Колонка: C18 Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 14% B до 20% B за 12 минут; 254/220 нм; RT1 = 7.32 минут; RT2 = 8.00 мин), получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.32 мин. 48.6 мг (14.5% выход) 4-((4-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 278.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 8.63 (с, 1H), 7.77 (дд, J = 42.8, 7.6 Гц, 4H), 7.50 – 6.92 (м, 3H), 5.55 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.00 мин. 7.6 мг (2.3% выход) 4-((7-циано-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (7.6 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 278.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) 8.14 – 8.04 (м, 1H), 8.06 (с, 3H), 7.79 – 7.70 (м, 3H), 7.45 – 7.26 (м, 1H), 7.10 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 5.76 (с, 2H).
Пример 77
Синтез 4-((4-аминоимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-амин (300 мг, 2.24 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 1% B до 15% B за 8 минут; 254/220 нм;), получая 4-((4-аминоимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (160.9 мг, 26.7% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 269.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 8.34 (с, 1H), 8.18 (с, 1H), 7.73 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.61 (д, J = 6.1 Гц, 1H), 7.24 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.84 (д, J = 6.1 Гц, 1H), 5.44 (с, 2H).
Пример 78
Синтез 4-((4-амино-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-1,3-бензодиазол-4-амин (100 мг, 0.75 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 15% B до 35% B в течение 7 минут; 254,220 нм), получая 4-((4-амино-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (37.2 мг, 19% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 268.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.16 (с, 1H), 8.02 (с, 2H), 7.73 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.21 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.86 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 6.60 (дд, J = 8.1, 1.0 Гц, 1H), 6.35 (дд, J = 7.6, 0.9 Гц, 1H), 5.39 (с, 2H), 5.26 (с, 2H).
Пример 79
Синтез 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (79a), 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (79b) и (4-((5-гидрокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновой кислоты (79c)
Стадия 1: 6-метоксипиридин-2,3-диамин
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 5 в Примере 30, за исключением того, что использовали 6-метокси-2-нитропиридин-3-амин (2.00 г, 11.83 ммоль). Выход: 910 мг (45.6%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 139.90 (M+1).
Стадия 2: 5-метокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин
Раствор 6-метоксипиридин-2,3-диамина (910 мг, 6.54 ммоль, 1.00 экв.) в муравьиной кислоте (30 мл) перемешивали 8 часов при 105°C в масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры, смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат/ петролейный эфир = 100:0), получая 5-метокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (810 мг, 78.6% выход) в виде розового твердого вещества.
Стадия 3: 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (79a) и 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновая кислота (79b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 5-метокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (810 мг, 5.43 ммоль ). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: C18 Column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 16% B до 20% B в течение 10 минут; 254/220 нм; RT1: 7.8 минут; RT2: 9.0 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 7.8 мин. 310 мг (17.2% выход) 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (79a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 284.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.47 (с, 1H), 8.04 (д, J = 3.3 Гц, 2H), 7.86 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.79 – 7.70 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.68 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 5.49 (с, 2H), 3.87 (с, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 9.0 мин. 254.2 мг (15.9% выход) 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (79b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 284.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.39 (с, 1H), 8.07 – 7.95 (м, 3H), 7.75 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.37 (дд, J = 7.7, 5.8 Гц, 2H), 6.71 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 5.42 (с, 2H), 3.90 (д, J = 4.4 Гц, 3H).
Стадия 4: (4-((5-гидрокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота (79c)
В перемешиваемый раствор 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (100 мг, 0.353 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (4.00 мл) добавляли BBr3 (3.00 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре, смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 3% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (65.4 мг, 66.9% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 270.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.63 (с, 1H), 8.21 (с, 1H), 8.06 (с, 2H), 7.75 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.69 (д, J = 9.1 Гц, 1H), 7.25 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 6.20 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 5.41 (с, 2H).
Пример 80
Синтез (4-((5-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновой кислоты (80a) и (4-((6-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил) бороновой кислоты (80b)
Стадия 1: метил 1-(4-бром-2-метилбензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат и метил 1-(4-бром-2-метилбензил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат.
Метил 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (1.60 г, 9.082 ммоль, 1.00 экв.) растворяли в MeOH (30.00 мл). Добавляли 4-бром-1-(бромметил)-2-метилбензол (2.88 г, 10.898 ммоль, 1.20 экв.) и Cs2CO3 (3.85 г, 11.806 ммоль, 1.30 экв.). После перемешивания в течение 12 часа при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток выливали в воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/MEOH 97:3), получая 2.7 г (81.9% выход) смеси 1-(4-бром-2-метилбензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и метил 1-(4-бром-2-метилбензил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: метил 1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат и метил 1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат
В смесь 1-(4-бром-2-метилбензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и метил 1-(4-бром-2-метилбензил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (1.50 г, 4.134 ммоль, 1.00 экв., 99%) в диоксане (20.00 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (2.14 г, 8.268 ммоль, 2.00 экв.), KOAc (1.01 г, 10.335 ммоль, 2.50 экв.) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (338 мг, 0.413 ммоль, 0.10 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6.5 часов при 90°C, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат/петролейный эфир = 1:2), получая смесь метил 1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и метил 1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата, 1.4 г (79% выход) в виде желтого масла.
Стадия 3: (4-((5-(метоксикарбонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил) бороновая кислота и (4-((6-(метоксикарбонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновая кислота.
В раствор 1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и метил 1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (1.40 г, 3.446 ммоль, 1.00 экв.) в ТГФ (20 мл) и H2O (5 мл) добавляли NaIO4 (2.21 г, 10.337 ммоль, 3.00 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли 3н. раствор HCl (10.00 мл). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат/метанол 19:1), получая смесь (4-((5-(метоксикарбонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновой кислоты и (4-((6-(метоксикарбонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновой кислоты 0.8 г (71% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4: (4-((5-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил) бороновая кислота (80a) и (4-((6-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновая кислота (80b).
Смесь 4-((5-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-3-метил-фенилбороновой кислоты и 4-((6-(метоксикарбонил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)-3-метилфенилбороновой кислоты) (120 мг, 0.370 ммоль, 1.00 экв.) растворяли в водном амииаке (10 мл). После перемешивания при 80°C в течение 24 часов, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 15% B до 25% B в течение 7 минут; 254,220 нм; RT1: 6.68 минут; RT2: 7.22 мин.). Фракции, содержащие целевые продукты, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.68 мин. 9.4 мг (7.8% выход) (4-((5-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновой кислоты (80a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.3 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.42 – 8.25 (м, 2H), 8.09 – 7.94 (м, 3H), 7.77 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.55 – 7.40 (м, 2H), 7.27 (с, 1H), 6.68 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 5.56 (с, 2H), 2.31 (д, J = 2.6 Гц, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 7.22 мин. 5.8 мг (5.1% выход) (4-((6-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-3-метилфенил)бороновой кислоты (80b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 310.3 (M+1). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.37 (д, J = 2.1 Гц, 1H), 8.28 (с, 1H), 8.09 – 7.94 (м, 3H), 7.77 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.55 – 7.40 (м, 2H), 7.27 (с, 1H), 6.68 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 5.56 (с, 2H), 2.31 (д, J = 2.6 Гц, 3H).
Пример 81
Синтез 4-((4-(дифторметил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 1H-1,3-бензодиазол-4-илметанол
В перемешиваемый раствор 1H-1,3-бензодиазол-4-карбоновой кислоты (2.00 г, 12.34 ммоль, 1.00 экв.) в ТГФ (30.00 мл) добавляли LiAlH4 (9 мл, 2.5 M в ТГФ) порциями при -70°C в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, реакцию гасили метанолом при комнатной температуре и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 3:7), получая 1H-1,3-бензодиазол-4-илметанол (1.20 г, 66.0% выход) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 2: 1H-1,3-бензодиазол-4-карбальдегида
В перемешиваемый раствор 1H-1,3-бензодиазол-4-илметанола (1.20 г, 8.10 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (25.00 мл) добавляли реагент Десс-Мартина (6870.32 мг, 16.20 ммоль, 2.00 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат = 42:58), получая 1H-1,3-бензодиазол-4-карбальдегид (400 мг, 33.8%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-1,3-бензодиазол-4-карбальдегид (400.00 мг, 2.74 ммоль) и 1-бром-4-(бромметил)бензол (1.03 г, 4.12 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир /этилацетат = 4:6), получая 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-4-карбальдегид (400 мг, 43.1% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 1-((4-бромфенил)метил)-4-(дифторметил)-1,3-бензодиазол
В перемешиваемый раствор 1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-4-карбальдегида (420 мг, 1.33 ммоль, 1.00 экв.) в ДХЭ (10 мл) добавляли BAST (Бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид, 0.5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, полученную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир / этилацетат = 32:68), получая сырой продукт, который дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 54% B до 95% B за 8 минут; 254/220 нм; RT1: 7.3 мин), получая 1-((4-бромфенил)метил)-4-(дифторметил)-1,3-бензодиазол (120 мг, 25.3% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: 4-(дифторметил)-1-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-метил)-1,3-бензодиазол
В перемешиваемую смесь 1-((4-бромфенил)метил)-4-(дифторметил)-1,3-бензодиазола (120 мг, 0.36 ммоль, 1.00 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли KOAc (70 мг, 0.71 ммоль, 2.00 экв.), бис(пинаколато)диборон (180 мг, 0.1 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (26 мг, 0.036 ммоль, 0.10 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 12 часов при 100°C в масляной бане, полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир / этилацетат = 3:7), получая 4-(дифторметил)-1-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол (130 мг, 86.41% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 4-((4-(дифторметил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 80, за исключением того, что использовали 4-(дифторметил)-1-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол (110.00 мг, 0.29 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 10% B до 50% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 4-((4-(дифторметил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (10.8 мг, 12.3% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 303.05 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.55 (с, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.72 (м, 3H), 7.31 (м, 5H), 5.56 (с, 2H).
Пример 82
Синтез 3,5-дифтор-4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 4-метокси-1H-имидазо[4,5-c]пиридин
Раствор 4-хлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (1.00 г, 6.51 ммоль, 1.00 экв.) в метаноляте натрия (17 мл, 30%-ный раствор в MeOH) перемешивали в течение 12 часов при 120°C. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 4-метокси-1H-имидазо[4,5-c]пиридин (520 мг, 50%) в виде белого твердого вещества
Стадия 2: 1-((4-бром-2,6-дифторфенил)метил)-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 80, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-имидазо[4,5-c]пиридин (520 мг, 3.49 ммоль) и 5-бром-2-(бромметил)-1,3-дифторбензол (1.20 г, 4.18 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 10% B до 50% B в течение 7 минут; 254/220 нм;), получая 1-((4-бром-2,6-дифторфенил)метил)-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин (420 мг, 33.4% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 1-((2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) метил)-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 80, за исключением того, что использовали 1-((4-бром-2,6-дифторфенил)метил)-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин (370 мг, 1.05 ммоль). Выход: 400 мг (81.6%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 401.90 (M+1).
Стадия 4: 3,5-дифтор-4-((4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 80, за исключением того, что использовали 1-((4-бром-2,6-дифторфенил)метил)-4-метоксиимидазо[4,5-c]пиридин (370 мг, 1.05 ммоль). Выход: 23.2 мг (16.0%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 306.00 (M+1). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.22 (с, 1H), 8.48 (с, 2H), 8.07 (с, 1H), 7.47 (д, J = 8.3 Гц, 2H), 7.20 (т, J = 5.8 Гц, 1H), 6.46 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 5.50 (с, 2H).
Пример 83
Синтез 3,5-дифтор-4-((4-гидроксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 82, за исключением того, что использовали 4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (2.00 г, 13.11 ммоль). Выход: 840 мг (38.2%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 149.15 (M+1).
Стадия 2: 1-((4-бром-2,6-дифторфенил)метил)-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 80, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (0.80 г, 5.40 ммоль) и 5-бром-2-(бромметил)-1,3-дифторбензол (1.70 г, 5.939 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/MеOH 98:2), получая 1-((4-бром-2,6-дифторфенил)метил)-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин (1.1 г, 57.7% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 353.17 (M+1).
Стадия 3: 1-((2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) метил)-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 80, за исключением того, что использовали 1-((4-бром-2,6-дифторфенил)метил)-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин (500 мг, 1.42 ммоль). Выход: 310 мг (54.2%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 401.10 (M+1).
Стадия 4: 3,5-дифтор-4-((4-гидроксипирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 80, за исключением того, что использовали 1-((2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метил)-4-метоксипирроло[3,2-c]пиридин (150.00 мг, 0.41 ммоль). Выход: 23.8 мг (20.6%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 305.05 (M+1). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.81 (с, 1H), 8.42 (с, 2H), 7.42 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.04 (д, J = 7.0 Гц, 2H), 6.50 (дд, J = 14.4, 5.2 Гц, 2H), 5.35 (с, 2H).
Пример 84
Синтез 4-((4-(фторметил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 1H-1,3-бензодиазол-4-илметанол.
В перемешиваемый раствор 1H-1,3-бензодиазол-4-карбоновой кислоты (1.83 г, 11.29 ммоль, 1.00 экв.) в ТГФ (30 мл) добавляли LiAlH4 (9 мл, 2.5 моль/л) порциями при -70°C в атмосфере аргона. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакцию гасили метанолом при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 3:7), получая 1H-1,3-бензодиазол-4-илметанол (1.1 г, 48.0% выход) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 2: (1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-4-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-1,3-бензодиазол-4-илметанол (300 мг, 2.03 ммоль) и 1-бром-4- (бромметил)бензол (557 мг, 2.23 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХЭ / MеOH 95:5), получая (1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-4-ил)метанол (350 мг, 52.6% выход) в виде коричневого масла. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 317.10 (M+1).
Стадия 3: 1-((4-бромфенил)метил)-4-(фторметил)-1,3-бензодиазол.
В перемешиваемый раствор (1-((4-бромфенил)метил)-1,3-бензодиазол-4-ил)метанола (300 мг, 0.95 ммоль, 1.00 экв.) в ДХЭ (8.00 мл) добавляли BAST (0.70 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 50:50), получая 1-((4-бромфенил) метил)-4-(фторметил)-1,3-бензодиазол (160 мг, 70.8% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4: 4-(фторметил)-1-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) метил)-1,3-бензодиазол.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 80, за исключением того, что использовали 1-((4-бромфенил) метил)-4-(фторметил)-1,3-бензодиазола (160 мг, 0.50 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 40:60), получая 4-(фторметил)-1-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол (146 мг, 74.0% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 5: 4-((4-(фторметил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 3 в Примере 80, за исключением того, что использовали 4-(фторметил)-1-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метил)-1,3-бензодиазол (126 мг, 0.34 ммоль). Выход: 24.6 мг (24.3%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 285.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.49 (с, 1H), 8.00 (с, 2H), 7.77 – 7.69 (м, 2H), 7.54 (м, 1H), 7.33 – 7.19 (м, 4H), 5.85 (с, 1H), 5.69 (с, 1H), 5.53 (с, 2H).
Пример 85
Синтез 4-((4-бром-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (85a) и 4-((5-фтор-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил) фенилфосфоновой кислоты (85b)
Стадия 1: диэтил 4-((4-хлор-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил-фосфонат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 22, за исключением того, что использовали 4-хлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (0.55 г, 3.21 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (1.18 г, 3.84 ммоль). Выход: 600 мг (47.1%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 398.10 (M+1).
Стадия 2: 4-((4-бром-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновая кислота (85a)
В раствор диэтил 4-((4-хлор-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-метил) фенилфосфоната (540 мг, 1.36 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (10.00 мл) добавляли бромтриметилсилан (2 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 8% B до 64% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 400 мг 4-((4-бром-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (85a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 386.15(M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.63 (с, 1H), 7.90 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 7.54 (м, 7.9 Гц, 2H), 7.15 (д, J = 2.5 Гц, 2H), 5.43 (с, 2H).
Стадия 3: 4-((5-фтор-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил) фенилфосфоновая кислота (85b)
В раствор 4-((4-бром-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил-фосфоновой кислоты (100.00 мг, 0.31 ммоль) в ТГФ (5.00 мл) добавляли HCl (5.00 мл, 1M). После перемешивания в течение 3 часов при 80°C, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 8% B до 64% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 4-((5-фтор-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил) фенилфосфоновую кислоту (85b, 5.5 мг, 6.0% выход). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 324.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ7.91 (с, 1H), 7.58 (дд, J = 12.2, 7.7 Гц, 2H), 7.20 – 7.09 (м, 3H), 5.28 (с, 2H).
Пример 86
Синтез 4-((4-амино-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты
4-((4-бром-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (100 мг, 0.29 ммоль, 1.00 экв.) растворяли в MeOH (3 мл) и водном амииаке (10 мл). После перемешивания при 80°C в течение 5 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% B до 18% B в течение 7 минут; 254,220 нм), получая 4-((4-амино-5-фторпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (56.4 мг) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 323.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.09 (с, 1H), 7.53 (дд, J = 11.7, 7.8 Гц, 2H), 7.18 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 7.10 (дд, J = 8.2, 2.8 Гц, 2H), 6.96 (с, 2H), 5.26 (с, 2H).
Пример 87
Синтез диэтил 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (87a), диэтил 4-((6-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (87b) и 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (87c)
Стадия 1: метил 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
В перемешиваемый раствор метил 3,4-диаминобензоата (2.00 г, 12.00 ммоль, 1.0 экв.) в диметилацетамиде (25 мл) добавляли имидазол гидрохлорид (1.00 г, 9.57 ммоль, 0.79 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при 120°C в масляной бане, смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: Петролейный эфир / этилацетат = 10:1), получая метил 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (1.71 г, 73.1%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
Раствор метил 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилата (500.00 мг, 2.63 ммоль, 1 экв.) в NH3.H2O (15 мл) перемешивали 24 часа при 80°C в масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры, смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: дихлорметан/ метанол 92:8), получая 2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (200 мг, 42.6% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: диэтил 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфонат (87a) и диэтил 4-((6-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфонат (87b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали (2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (200 мг, 1.14 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (421 мг, 1.37 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л H4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 18% B до 23% B в течение 7 минут; 254,220 нм; RT1 = 6.83 минут, RT2 = 7.50 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.83 мин. 100 мг (12.5% выход) диэтил 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (87a) в виде белого твердого вещества. MS (E SI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 402.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.15 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.95 (с, 1H), 7.80 – 7.61 (м, 3H), 7.50 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.30 – 7.20 (м, 3H), 5.61 (с, 2H), 3.98 (м, 4H), 2.53 (с, 3H), 1.20 (т, J = 7.0 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 7.50 мин. 63.4 мг (9.14% выход) диэтил 4-((6-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (87b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 402.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.04 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.90 (с, 1H), 7.80 – 7.63 (м, 3H), 7.60 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.2 (с, 3H), 5.62 (с, 2H), 4.09 – 3.86 (м, 4H), 2.53 (с, 3H), 1.20 (т, J = 7.0 Гц, 6H).
Стадия 3: 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота (87c)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (90 мг, 0.22 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN: MеOH = 4:1; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 2% B до 20% B в течение 7 минут; 254,220 нм), получая 4-((5-карбамоил-2-метил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (23.6 мг, 27.3% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 346.10 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 8.14 (с, 1H), 7.77 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 – 7.44 (м, 3H), 7.2 (с, 2H), 5.58 (с, 2H), 2.60 (с, 3H).
Пример 88
Синтез 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты
Стадия 1: метил 4,5-диамино-2-метоксибензоат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 5 в Примере 30 , за исключением того, что использовали метил 4-амино-2-метокси-5-нитробензоат (1.00 г, 4.42 ммоль). Выход: 760 мг (85.6%).
Стадия 2: метил 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат
В раствор метил 4,5-диамино-2-метоксибензоата (700 мг, 3.49 ммоль, 1.0 экв.) в ДМФА (10.00 мл) добавляли имидазол гидрохлорид (368 мг, 3.49 ммоль, 1.0 экв.). После перемешивания в течение 24 часов при 150°C. реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая метил 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (500 мг, 68.0% выход) в виде желтого масла.
Стадия 3: 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 87, за исключением того, что использовали метил 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (500 мг, 2.43 ммоль). Выход: 280 мг (70.2%).
Стадия 4: диэтил 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфонат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 6-метокси-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (230 мг, 1.20 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (369 мг, 1.20 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 17% B до 27% B в течение 10 минут; 254,220 нм), получая 50 мг (10% выход) диэтил 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфоната в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 418.30 (M+1).
Стадия 5: 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (50 мг 0.12 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN: MEOH=4:1; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 2% B до 20% B в течение 7 минут; 254,220 нм), получая 4-((5-карбамоил-6-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (21.2 мг, 46.58% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 362.2 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.67 (с, 1H), 8.08 (с, 1H), 7.69 – 7.59 (м, 3H), 7.51 (с, 1H), 7.40 (дд, J = 8.2, 3.2 Гц, 2H), 7.32 (с, 1H), 5.60 (с, 2H), (с, 3H).
Пример 89
Синтез диэтил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната (89a), диэтил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфоната (89b) и 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (89c)
Стадия 1: 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 41, за исключением того, что использовали 5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (500 мг, 2.53 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: дихлорметан / метиловый спирт = 9:1), получая 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (400 мг, 84.9% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: диэтил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат (89a) и диэтил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфонат (89b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (400 мг, 2.47 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (1.14 г, 3.70 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: Sunfire prep C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN: MеOH = 4:1; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 25% B до 30% B в течение 7 минут; 254,220 нм; RT1: 6.17 минут; RT2: 8.20 мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.17 мин. 160 мг (18.2% выход) диэтил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната (89A) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 389.10 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.85 (с, 1H), 8.15 (с, 2H), 8.00 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.70 (дд, J = 13.0, 7.7 Гц, 2H), 7.57 – 7.36 (м, 3H), 5.69 (с, 2H), 3.98 (м, 4H), 1.20 (м, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 8.20 мин. 81.6 мг (8.47% выход) диэтил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфоната (89b) в виде белого масла. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 388.80 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО- d6, м.д.) δ 8.81 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 8.23 (д, J = 7.2 Гц, 2H), 8.01 (дд, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 7.72 – 7.55 (м, 5H), 5.70 (с, 2H), 3.97 (т, J = 7.6 Гц, 4H), 1.30 – 1.18 (м, 6H).
Стадия 3: 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота (89c)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат (110 мг, 0.28 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250,5 мкм; Подвижная фаза А: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 5% B до 14% B в течение 7 минут; 254,220 нм), получая 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (89c, 27.1 мг, 27.9% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 333.05 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 9.03 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 8.21 – 8.11 (м, 2H), 8.08 – 7.98 (м, 1H), 7.72 – 7.56 (м, 3H), 7.43 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.67 (с, 2H).
Пример 90
Синтез диэтил 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (90a), диэтил 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (90b), 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (90c) и этокси (4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил)фосфиновой кислоты (90d)
Стадия 1: N-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 14, за исключением того, что использовали метил 1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (500 мг, 2.84 ммоль) и 30%-ный метиламин в MeOH (10.00 мл). Выход: 500 мг (90.70%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 176.25 (M+1).
Стадия 2: диэтил 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфонат (90a) и диэтил 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил) фенилфосфонат (90b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали N-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид (200 мг, 1.14 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (526 мг, 1.71 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge prep OBD C18 Column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 18% B до 19% B за 15 минут; 254/220 нм, RT1: 10.08 минут; RT2: 12.3 мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 10.08 мин. 150 мг (31.8% выход) диэтил 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (90a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 402.30 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.51 (с, 1H), 8.39 (д, J = 4.7 Гц, 1H), 8.18 (дд, J = 1.7, 0.7 Гц, 1H), 7.76 – 7.61 (м, 3H), 7.54 (дд, J = 8.6, 0.7 Гц, 1H), 7.44 – 7.36 (м, 2H), 5.61 (с, 2H), 3.95 (м, 4H), 2.80 – 2.74 (м, 3H), 1.18 (т, J = 7.0 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 12.3 мин. 120 мг (25.9% выход) диэтил 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (90b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 402.3 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.53 (с, 1H), 8.38 (д, J = 4.7 Гц, 1H), 8.01 (т, J = 1.2 Гц, 1H), 7.75 – 7.63 (м, 4H), 7.38 (дд, J = 8.2, 3.7 Гц, 2H), 5.63 (с, 2H), 3.95 (м, 4H), 2.76 (д, J = 4.5 Гц, 3H), 1.18 (т, J = 7.1 Гц, 6H).
Стадия 3: 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота (90c) и этокси(4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил) фосфиновая кислота (90d)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (150 мг, 0.37 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 5% B до 17% B за 5 минут; 254,220 нм; RT1: 4.92 минут, RT2: 5.05 мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 4.92 мин. 7.2 мг (5.6% выход) 4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (90c) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 344.05 (M-1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.86 (с, 1H), 8.48 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 8.22 (с, 1H), 7.81 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.72 – 7.59 (м, 3H), 7.41 (дд, J = 8.1, 3.3 Гц, 2H), 5.65 (с, 2H), 2.84 – 2.77 (м, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 5.05 мин. 3.3 мг (2.2% выход) этокси(4-((5-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил)фосфиновой кислоты (90d) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 374.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.53 (с, 1H), 8.41 (с, 1H), 8.20 (с, 1H), 7.79 – 7.51 (м, 5H), 7.38 (с, 2H), 5.60 (с, 2H), 3.80 (м, 2H), 2.80 (д, J = 4.1 Гц, 3H), 1.15-1.11 (д, J = 6.9 Гц, 3H).
Пример 91
Синтез 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (91a) и этокси(4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил)фосфиновой кислоты (91b)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (100 мг, 0.25 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 5% B до 17% B за 5 минут; 254,220 нм; RT1: 6.13 минут, RT2: 7.25 мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.13 мин. 28.8 мг (27.5% выход) 4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты (91a). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 346.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.55 (с, 1H),8.40 (с, 1H), 8.02 (с, 1H), 7.72 (с, 2H), 7.65 (дд, J = 12.8, 7.8 Гц, 2H), 7.35 (д, J = 5.4 Гц, 2H), 5.61 (с, 2H), 2.79 (д, J = 4.2 Гц, 3H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 7.25 мин. 24.5 мг (21.4% выход) этокси(4-((6-(метилкарбамоил)-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил)фосфиновой кислоты (91b). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 374.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.55 (с, 1H), 8.40 (с, 1H), 8.03 (с, 1H), 7.72 (с, 2H), 7.65 (с, 2H), 7.36 (с, 2H), 5.62 (с, 2H), 3.80 (с, 2H), 2.79 (д, J = 4.3 Гц, 3H), 1.12 (т, J = 7.0 Гц, 3H).
Пример 92
Синтез диэтил 4-((4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (92a), диэтил (4-((7-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоната (92b), диэтил (4-((4-гидрокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоната (92c) и (4-((4-гидрокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновой кислоты (92d)
Стадия 1: диэтил 4-((4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (92a) и диэтил 4-((4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (92b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 4-метокси-1H-1,3-бензодиазол (200 мг, 1.35 ммоль) и 4-(бромметил)фенилфосфонат (622 мг, 2.03 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge prep OBD C18 Column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 18% B до 19% B за 15 минут; 254/220 нм, RT1: 6.50 минут; RT2: 7.22 мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 6.50 мин. 100 мг (19.8% выход) диэтил 4-((4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (92a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 375.10 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.28 (с, 1H), 7.71 – 7.60 (м, 2H), 7.40 – 7.32 (м, 2H), 7.10 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 7.03 (дд, J = 8.1, 1.0 Гц, 1H), 6.69 (дд, J = 7.8, 1.0 Гц, 1H), 5.54 (с, 2H), 3.95 (м, 7H), 1.17 (т, J = 7.1 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 7.22 мин. 120.9 мг (23.6% выход) диэтил 4-((7-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфоната (92b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 375.30 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.30 (с, 1H), 7.70 – 7.59 (м, 2H), 7.34 – 7.26 (м, 2H), 7.23 (дд, J = 8.2, 0.8 Гц, 1H), 7.12 – 7.08 (м, 1H), 6.78 – 6.71 (м, 1H), 5.64 (с, 2H), 3.95 (м, 4H), 3.76 (с, 3H), 1.17 (т, J = 7.0 Гц, 6H).
Стадия 2: диэтил 4-((4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (92c)
В раствор диэтил 4-((4-метокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенил-фосфоната (100 мг, 0.27 ммоль, 1.00 экв.) в ДХМ (5.00 мл) добавляли BBr3 (0.50 мл, 5.289 ммоль, 19.80 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 19*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 8% B до 64% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая диэтил 4-((4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (92c, 52 мг, 54.02%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 361.10 (M+1).
Стадия 3: (4-((4-гидрокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновоая кислота (92d)
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((4-гидрокси-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилфосфонат (52.00 мг, 0.144 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge prep OBD C18 Column, 30×150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 18% B до 19% B за 15 минут; 254/220 нм), получая (4-((4-гидрокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)фосфоновую кислоту (92d, 17.9 мг, 38.2%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 305.05 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.00 (с, 1H), 8.47 (с, 1H), 7.70 – 7.57 (м, 2H), 7.36 (с, 2H), 7.26 (с, 1H), 7.14 – 6.97 (м, 1H), 6.91 (д, J = 8.1 Гц, 2H), 6.60 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 5.53 (с, 2H).
Пример 93
Синтез 4-((5-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты
Стадия 1: индол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 14, за исключением того, что использовали метил 1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат (2.00 г, 11.42 ммоль). Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир = 7:1), получая индол-5-карбоксамид (0.6 г, 33% выход) в виде серого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 161.25 (M+1).
Стадия 2: диэтил 4-((5-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилфосфонат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали индол-5-карбоксамид (130 мг, 0.81 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (374 мг, 1.22 ммоль). Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 89:11), получая диэтил 4-((5-карбамоилиндол-1-ил)метил) фенилфосфонат (162 мг, 33.1% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 387.25 (M+1).
Стадия 3: 4-((5-карбамоилиндол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-карбамоилиндол-1-ил)метил)-фенилфосфонат (162.00 мг, 0.42 ммоль). Выход: 18.0 мг, (12.8%) в виде розового твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 331.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.17 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.83 (с, 1H), 7.72 – 7.52 (м, 4H), 7.45 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.24 (дд, J = 8.1, 3.3 Гц, 2H), 7.11 (с, 1H), 6.60 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 5.51 (с, 2H).
Пример 94
Синтез 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты
Стадия 1: 3-хлор-1H-индол-5-карбоксамид
В перемешиваемый раствор индол-5-карбоксамида (0.30 г, 1.873 ммоль, 1.00 экв.) в MeOH (12.00 мл) добавляли NCS (0.30 г, 2.0 ммоль, 1.20 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 44:56), получая 3-хлор-1H-индол-5-карбоксамид (0.38 г, 90% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 195.02 (M+1)
Стадия 2: диэтил 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилфосфонат
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 3-хлор-1H-индол-5-карбоксамид (150 мг, 0.77 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (291 мг, 0.948 ммоль). Выход: 300 мг (91.0%) в виде желтого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z:421.25 (M+1).
Стадия 3: 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-карбамоил-3-хлориндол-1-ил)метил)-фенилфосфонат (150 мг, 0.356 ммоль). Выход: 33.1 мг (23.0%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 365.04 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.13 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.99 (с, 1H), 7.83 (с, 1H), 7.76 (дд, J = 8.7, 1.7 Гц, 1H), 7.67 – 7.52 (м, 3H), 7.26 (м, 3H), 5.49 (с, 2H).
Пример 95
Синтез 4-((5-гидроксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 4-((5-метоксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
В раствор 5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (150 мг, 1.012 ммоль, 1.00 экв.) в ДМФА (5.00 мл) добавляли 4-(бромметил)фенилбороновую кислоту (261 мг, 1.215 ммоль, 1.20 экв.) и Cs2CO3 (660 мг, 2.025 ммоль, 2.00 экв.). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: YMC-Actus Triart C18, 30*250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 16% B до 46% B в течение 7 минут; 254,220 нм), получая 4-((5-метоксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (95 мг, 33% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 283.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.01 (д, J = 3.2 Гц, 2H), 7.78 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.65 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 7.14 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.54 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.45 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 5.40 (с, 2H), 3.84 (с, 3H).
Стадия 2: 4-((5-гидроксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 4 в Примере 79, за исключением того, что использовали 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (66 мг, 0.233 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.1% муравьиной кислоты), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 1% B до 15% B за 8 минут; 254/220 нм), получая 4-((5-гидроксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновую кислоту (25.7 мг, 40.7% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 269.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 11.45 (с, 1H), 8.03 (с, 2H), 7.72 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 7.65 (д, J = 9.5 Гц, 1H), 7.34 (д, J = 2.9 Гц, 1H), 7.14 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.02 – 5.93 (м, 2H), 5.30 (с, 2H).
Пример 96
Синтез 4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (96a) и 4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил) фенилбороновой кислоты (96b)
Стадия 1: 5-хлор-2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин
Раствор 6-хлорпиридин-2,3-диамина (1.0 г, 6.96 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали 12 часов при 135°C в масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры, выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали метанолом и сушили в вакууме, получая 5-хлор-2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (1.1 г, 77%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид
В перемешиваемый раствор NH3 (газ) (80.00 мл, 7 M) в MeOH добавляли 5-хлор-2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (1.10 г, 5.6 ммоль, 1.00экв.) и Pd(dppf)Cl2 (523 мг, 0.716 ммоль, 0.10 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при 120°C под давлением 20 атм в автоклаве, заполненном монооксидом углерода, смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ / MеOH = 95:5), получая 2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (769 мг, 55% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3: 4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил) фенилбороновая кислота (96a) и 4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота (96b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 2-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (150 мг, 0.734 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 15% B до 35% B в течение 7 минут; 254,220 нм; RT1: 3.2 минут; RT2: 4.5 минут;). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 3.2 мин. 87.2 мг (34.8% выход) 4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилбороновой кислоты (96a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 339.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 8.11 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.98 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 7.9 Гц, 2H), 7.12 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 5.66 (с, 2H), 3.22 (п, J = 6.8 Гц, 1H), 1.17 (д, J = 6.7 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 4.5 мин. 78.1 мг (31.4% выход) 4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновой кислоты (96b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 339.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.95 (кв, J = 8.4 Гц, 2H), 7.69 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 7.03 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 5.56 (с, 2H), 3.30 (п, J = 6.8 Гц, 1H), 1.23 (д, J = 6.7 Гц, 6H).
Пример 97
Синтез диизопропил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната (97a) и диизопропил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфоната (97b)
Стадия 1: диизопропил 4-метилфенилфосфонат
В перемешиваемый раствор 1-иод-4-метилбензола (2.00 г, 9.173 ммоль, 1.00 экв.) в ацетонитриле (60 мл) добавляли диизопропилфосфит (2.88 г, 17.33 ммоль, 1.89 экв.) и трет-бутоксид натрия (1.76 г, 18.35 ммоль, 2.00 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре при облучении УФ-светом, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 64:36), получая диизопропил 4-метилфенилфосфонат (1.7 г, 72.3% выход) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: диизопропил 4-(бромметил)фенилфосфонат
В перемешиваемый раствор диизопропил 4-метилфенилфосфоната (2.00 г, 7.80 ммоль, 1.00 экв.) в CCl4 (50.00 мл) добавляли NBS (1.39 г, 7.81 ммоль, 1.00 экв.) и BPO (0.20 г, 0.780 ммоль, 0.10 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при 70°C, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат/петролейный эфир = 70:30), получая диизопропил 4-(бромметил)фенилфосфонат (1.3 г, 49.7% выход) в виде бесцветного масла.
Стадия 3: диизопропил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил) фенилфосфонат (97a) и диизопропил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил) метил)фенилфосфонат (97b)
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 2-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (150 мг, 0.851 ммоль) и диизопропил 4-(бромметил) фенилфосфонат (372 мг, 1.11 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 30% B до 35% B за 9 минут; 254,220 нм; RT1: 5.5 минут; RT2: 6.3 минут;). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 5.5 мин. 39.4 мг (10.0% выход) диизопропил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]-пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната (97a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 417.35 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.84 (с, 1H), 8.18 – 8.07 (м, 2H), 7.99 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.75 – 7.44 (м, 5H), 5.68 (с, 2H), 4.52 (м, 2H), 1.26 (д, J = 6.2 Гц, 6H), 1.14 (д, J = 6.2 Гц, 6H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 6.3 мин. 28.7 мг (7.4% выход) диизопропил 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]-пиридин-3-ил)метил)фенилфосфоната (97b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 417.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.80 (с, 1H), 8.27 – 8.17 (м, 2H), 8.00 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.76 – 7.63 (м, 3H), 7.57 (м, 2H), 5.69 (с, 2H), 4.52 (м, 2H), 1.25 (д, J = 6.1 Гц, 6H), 1.14 (д, J = 6.2 Гц, 6H).
Пример 98
Синтез 1-((4-(ди((изопропоксикарбонил)окси)метоксифосфорил)фенил)метил) имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамида
В перемешиваемый раствор 4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил) фенилфосфоновой кислоты (100 мг, 0.301 ммоль) в NMP (4.00 мл) добавляли TEA (0.42 мл, 4.134 ммоль, 10.00 экв.) и хлорметил изопропил карбонат (459 мг, 3.01 ммоль, 10.00 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при 50°C, смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep OBD C18 Column, 30×150мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ацетонитрил; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 10% B до 70% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 1-((4-(ди((изопропоксикарбонил) окси)метоксифосфорил)фенил)-метил)имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксамид (36.8 мг, 19.8% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 565.40 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.85 (с, 1H), 8.13 (д, J = 8.3 Гц, 2H), 7.99 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.69 (м, 2H), 7.58 – 7.47 (м, 3H), 5.72 – 5.56 (м, 6H), 4.69 (п, J = 6.2 Гц, 2H), 1.11 (м, 12H).
Пример 99
Синтез ((4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил(((2,2-диметил-пропаноил)окси)метокси)фосфорил)окси)метил 2,2-диметилпропаноата
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным ниже в Примере 103, за исключением того, что использовали хлорметил 2,2-диметилпропаноат (680 мг, 4.515 ммоль). Выход: 52.8 мг (20.2%). МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 561.45 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 8.86 (с, 1H), 8.16 – 8.10 (м, 2H), 7.99 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.68 (дд, J = 13.7, 8.0 Гц, 2H), 7.57-7.52 (м, 3H), 5.81 – 5.48 (м, 6H), 0.90 (с, 18H).
Пример 100
Синтез 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновой кислоты
Стадия 1: диэтил 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 55, за исключением того, что использовали 5-метокси-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (250 мг, 1.676 ммоль) и диэтил 4-(бромметил)фенилфосфонат (566 мг, 1.844 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 25% B до 35% B в течение 10 минут; 254/220 нм), получая диэтил 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат (149 мг, 23.7% выход) в виде коричневого масла. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 376.25 (M+1)
Стадия 2: 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, описанным для стадии 2 в Примере 85, за исключением того, что использовали диэтил 4-((5-метоксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат (149 мг, 0.397 ммоль). Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: C18 column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 20% B до 30% B в течение 7 минут; 254/220 нм), получая 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоновую кислоту (39.0 мг, 28.7% выход) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 306.20 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/D2O, м.д.) δ 8.16 (с, 1H), 7.69 (д, J = 9.3 Гц, 1H), 7.61 – 7.50 (м, 2H), 7.17 (дд, J = 8.2, 2.7 Гц, 2H), 6.20 (д, J = 9.3 Гц, 1H), 5.34 (с, 2H).
Пример 101
Синтез дифенил 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната (101a) и дифенил 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфоната (101b)
Стадия 1: 6-(бензилокси)-3-нитропиридин-2-амин
В смесь 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (10.00 г, 57.62 ммоль, 1.00 экв.) и бензилового спирта (12.46 г, 115.23 ммоль, 2.00 экв.) в ДМФА (150.00 мл) медленно добавляли NaH (4.61 г, 115.23 ммоль, 2.00 экв., 60%) при 0°C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакцию гасили ледяной водой. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая 6-(бензилокси)-3-нитропиридин-2-амин (12 г, 84.9% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 6-(бензилокси)пиридин-2,3-диамин
В перемешиваемый раствор 6-(бензилокси)-3-нитропиридин-2-амина (13.00 г, 53.01 ммоль, 1.00 экв.) в H2O (78.00 мл) и изопропилового спирта (230.00 мл) добавляли Fe (8.88 г, 159.01 ммоль, 3.00 экв.) и NH4Cl (12.8 г, 238.54 ммоль, 4.50 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов при 100°C в масляной бане, смесь фильтровали через целит, и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 71:29), получая 6-(бензилокси)пиридин-2,3-диамин (6.3 г, 50.2% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3: 5-(бензилокси)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин
В перемешиваемый раствор 6-(бензилокси)пиридин-2,3-диамина (12.00 г, 55.75 ммоль, 1.00 экв.) в триметоксиметане (250.00 мл) добавляли ТФУК (1.00 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью метиленхлорид/н-гексан (1:2, 150 мл x2), получая 5-(бензилокси)-1H-имидазо[4,5-b] пиридин (10 г, 79.6% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4: дифенил 4-((5-(бензилокси)имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил) фенилфосфонат и дифенил 4-((5-(бензилокси)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил) фенилфосфонат.
Указанные в заголовке соединения синтезировали способом, описанным для стадии 1 в Примере 2, за исключением того, что использовали 5-(бензилокси)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (500 мг, 2.22 ммоль) и 4-(бромметил)фенилфосфонат (984 мг, 2.44 ммоль). Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент: этилацетат / петролейный эфир = 100:0), получая смесь дифенил 4-((5-(бензилокси) имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната и дифенил 4-((5-(бензилокси) имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфоната (645 мг, 53.1% выход, соотношение = 1:2) в виде коричневого масла. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 548.15 (M+1).
Стадия 5: дифенил 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфонат (101a) и дифенил 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфонат (101b)
В смесь дифенил 4-((5-(бензилокси)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенил-фосфоната и дифенил 4-((5-(бензилокси)имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил-фосфоната (600 мг, 1.1 ммоль) в MeOH (25.00 мл) добавляли Pd/C (200 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре, полученную смесь фильтровали через целит, и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: X Bridge Shield RP18 OBD Column, 30*150 мм, 5 мкм; Подвижная фаза A: Вода (0.05% NH3H2O), Подвижная фаза B: ACN; Скорость потока: 60 мл/мин; Градиент: от 26% B до 33% B за 12 минут; 254/220 нм; RT1: 10.05; RT2: 11.0). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизовывали, получая две фракции:
Фракция 1: время удерживания (Rt): 10.05 мин. 30.9 мг (5.6% выход) дифенил 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилфосфоната (106a) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 458.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 11.62 (с, 1H), 8.21 (с, 1H), 7.92 (дд, J = 13.7, 8.0 Гц, 2H), 7.65 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 7.43 (дд, J = 8.1, 4.2 Гц, 2H), 7.34 (т, J = 7.9 Гц, 4H), 7.22 – 7.12 (м, 6H), 6.20 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 5.52 (с, 2H).
Фракция 2: время удерживания (Rt): 11.0 мин. 79.6 мг (14.2% выход) дифенил 4-((5-гидроксиимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенилфосфоната (106b) в виде белого твердого вещества. МС (ESI, режим регистрации положительно заряженных ионов) m/z: 458.25 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.) δ 10.77 (с, 1H), 8.25 (с, 1H), 7.90 (дд, J = 13.1, 8.0 Гц, 3H), 7.35 (т, J = 7.8 Гц, 6H), 7.17 (д, J = 8.2 Гц, 6H), 6.53 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 5.47 (с, 2H).
Биологические примеры
Пример 1
Анализ гидролиза pNP-TMP под действием ENPP1
п-Нитрофенилтимидин 5'-монофосфат (pNP-TMP) представляет собой синтезированный субстрат для ENPP1. Оценку ферментативной активности ENPP1 с pNP-TMP в качестве субстрата проводили следующим образом:
Сначала в реакционном объеме 60 мкл смешивали 7.5 нг очищенного ENPP1 с соединениями, имеющими формулу (I) (тестируемое соединение), в диапазоне концентраций от 13.7 пкM до 10 мкМ. Инкубирование ENPP1 с соединениями проводили при 25°С в течение 10 минут. Реакции с ДМСО (с ENPP1, но без добавления тестируемого соединения) показали самую высокую скорость реакции (Макс. активность). Для каждого разведения соединения, включали лунки с буфером для проведения анализа (50 мM Tris-HCl, pH 8.8, 250 мM NaCl, 0.1 мг/мл BSA, 1% ДМСО), но без ENPP1, в качестве контроля для вычитания поглощения тестируемого соединения при 405 нм.
Затем, после 10 минут инкубирования ENPP1 и тестируемого соединения, начинали тест посредством переноса 50 мкл описанного выше реакционного раствора ENPP1/тестируемое соединение в 50 мкл 1 мM раствора pNP-TMP в буфере для проведения анализа, что давало общий объем реакционной смеси 100 мкл, в 96-луночном планшете с прозрачным дном. Поглощение при 405 нм регистрировали немеделенно в кинетическом режиме на мультимодальном планшет-ридере PerkinElmer 2300 Enspire.
Для каждого ингибитора вычисляли специфичную активность ENPP1 по следующему уравнению: ENPP1 активность (пкмоль/мин/мкг) = скорректированный Vмакс (OD 405 нм/мин) X коэффициент конверсии (пкмоль/OD 405 нм)/количество фермента (мкг).
Скорректированный Vмакс = V0 X (Km + (S))/(S). В данном тесте, Km = 232 мкM, (S) = 500 мкM. Скорректированный Vмакс = 1.464 X V0.
V0 = (OD 405 нм с ENPP1 – OD 405 нм ENPP1 холостой)/минуты. OD 405 нм откладывали на графике, за вычетом холостого опыта, как зависимость от времени (минут), начальная линейная скорость составляла V0, за вычетом холостого опыта, относительно времени (минуты), начальная линейная скорость составляла V0.
Коэффициент конверсии (мкмоль/OD 405 нм) определяли, строя график количества стандарта, 4-нитрофенола (Sigma-Aldrich, Catalog # 241326), в зависимости от поглощения при 405 нм. Угол наклона соответствует коэффициенту конверсии. Процент активности ENPP1 для каждого образца вычисляли по следующему уравнению:
% активости фермента = активность фермента в образце/Макс. активность X 100%.
Для определения значения IC50 для каждого соединения, значения концентраций соединений и процента активности фермента вводили в GraphPad Prism (GraphPad Prism version 7.0 for Windows, GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com), и использовали Prism's Transform analysis для перевода значений по оси x (концентрация соединения) в логарифмы. Проводили нелинейный регрессионный анализ сигмоиды с переменным угловым коэффициентом, используя следующее уравнение: Y = Дно + (Вершина - Дно)/(1+10^((LogIC50 -X)*уклон)).
Значения Ki для каждого соединения вычисляли по наблюдающимся значениям IC50 посредством анализа на GraphPad с использованием уравнения Ченга-Прусоффа: Ki = IC50/(1+(S)/KM). (S) в данном случае равно 500 мкM, и KM составляет 232 мкM.
Значение Ki для репрезентативных соединений, имеющих формулу (I), из таблицы 1 (см.выше) приведены ниже в таблице 2:
Таблица 2
| Ki (pNP-TMP) | ||
| Группа A (< 10 нм) | Группа B (< 100 нм) | Группа C (< 1000 нм) |
| Соед. 9,15, 17, 36, 37, 59, 70, 77, 96, 106, 125, 127, 144, 146 | Соед. 1, 5, 23, 65, 41, 32, 34, 55, 56, 63, 64, 73, 75, 95, 105, 107, 134, 136, 138, 150 | Соед. 3, 7, 12, 24, 49, 74, 98, 130, 142, 143 |
Пример 2
Анализ гидролиза 2’3’-cGAMP под действием ENPP1
ENPP1 катализирует гидролиз 2’3’-cGAMP до 5’-AMP и 5’-GMP, и поэтому ферментативную активность ENPP1 с 2’3’-cGAMP в качестве субстрата мониторят, замеряя количество продукта 5’-AMP. Набор AMP-Glo для проведения анализа от Promega (каталожный номер V5012) использовали для оценки выработки 5’-AMP.
Сначала ENPP1 и тестируемое соединение инкубировали в буфере для проведения анализа (50 мM Tris-HCl, pH 8.8, 250 мM NaCl, 0.1 мг/мл BSA, 1% ДМСО) в следующих условиях: концентрация ENPP1: 1.25 нМ; концентрация тестируемого соединения варьируется в диапазоне от 68 пкM до 20 мкM. Это инкубирование проводили при 25°С в течение 10 минут.
Затем, после 10 минут инкубирования ENPP1 и тестируемого соединения, на отдельном планшете готовили 15 мкл субстрата 2’3’-cGAMP в концентрации 200 мкM в буфере для проведения анализа. Затем 15 мкл проинкубированного раствора ENPP1/соединение переносили в 200 мкM раствор 2’3’-cGAMP для запуска реакции. 30 мкл смеси инкубировали 30 минут при 25°С. Во всех этих анализах включали в тест ДМСО-контроль без добавления соединения, который давал максимальную выработку 5’-AMP (Макс. RLU). Через 30 минут реакцию останавливали нагреванием при 90°С в течение 3 минут.
Затем использовали набор Promega AMP-Glo для детектирования выработки 5’-AMP как меры активности фермента ENPP1. Для этого 10 мкл из описанной выше реакционной смеси (30 мкл) на образец переносили в 384-луночный белый микропланшет для измерения выработки 5’-AMP. В каждую лунку добавляли 10 мкл AMP-Glo Reagent I, хорошо перемешивали и инкубировали 1 час при 25°С. В это время готовили AMP-детектирующий раствор и добавляли 20 мкл в каждую лунку, и результирующий раствор инкубировали 1 час при 25°С. Для каждой концентрации ингибитора тест проводили в двух повторностях. Сигнал люминисценции (измеряется в относительных единицах люминисценции, RLU) регистрировали с помощью мультимодального планшет-ридера PerkinElmer 2300 Enspire.
% ингибирования вычисляли по следующему уравнению: % ингибирования = (Макс. RLU – RLU в образце)/Макс. RLU X 100%.
Значения IC50 для каждого соединения определяли, загружая концентрации соединений и процент ингибирования в GraphPad Prism (GraphPad Prism version 7.0 for Windows, GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com), и проводили нелинейный регрессионный анализ сигмоиды с переменным угловым коэффициентом.
Значения Ki для каждого соединения вычисляли по наблюдающимся значениям IC50 посредством анализа на GraphPad с использованием уравнения Ченга-Прусоффа: Ki = IC50/(1+(S)/KM). (S) в данном случае равно 100 мкM, и KM составляет 32 мкM.
Примеры препаратов
Далее описаны репрезентативные фармацевтические препараты, содержащие соединение по настоящему изобретению.
Препарат в форме таблетки
Перечисленные далее ингредиенты тщательно смешивали и прессовали в таблетки с насечкой.
| Ингредиент | Количество на таблетку, мг |
| соединение по настоящему изобретению | 400 |
| кукурузный крахмал | 50 |
| кроскармелоза натрия | 25 |
| лактоза | 120 |
| стеарат магния | 5 |
Препарат в форме капсулы
Перечисленные далее ингредиенты тщательно смешивали и загружали в твердую желатиновую капсулу.
| Ингредиент | Количество на таблетку, мг |
| соединение по настоящему изобретению | 200 |
| сухая лактоза | 148 |
| стеарат магния | 2 |
Препарат для инъекций
Соединение по настоящему изобретению (например, соединение 1) в 2% HPMC, 1% Tween 80 в деионизированной воде, pH 2.2 (метансульфокислота), в достаточном количестве, по меньшей мере 20 мг/мл.
Композиция для ингаляции
Для приготовления фармацевтической композиции для ингаляционной терапии, 20 мг соединения по настоящему изобретению смешивали с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0.9%-ного раствора хлорида натрия. Смесь помещали в прибор для проведения ингаляций, такой как небулайзер, подходящий для ингаляционного введения.
Композиция геля для наружного применения
Для приготовления фармацевтической композиции в виде геля для наружного применения, 100 мг соединения по настоящему изобретению смешивали с 1.75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта USP. Полученную гелеобразную смесь затем помещали в контейнеры, такие как тубы, подходящие для наружного нанесения.
Композиция раствора для закапывания в глаза
Для приготовления фармацевтической композиции в виде раствора для закапывания в глаза, 100 мг соединения по настоящему изобретению смешивали с 0.9 г NaCl в 100 мл очищенной воды и фильтровали через фильтр 0.2 мкм. Полученный изотонический раствор затем помещали в контейнер для офтальмологического применения, такой как контейнер для глазных капель, который подходит для закапывания состава в глаза.
Раствор для назального спрея
Для приготовления фармацевтической композиции в виде раствора для назального спрея, 10 г соединения по настоящему изобретению смешивали с 30 мл 0.05M фосфатного буферного раствора (pH 4.4). Полученный раствор заливали в устройство для назального введения, позволяющее вводить 100 мкл спрея при каждом применении.
Claims (147)
1. Соединение, имеющее формулу (I)
(I),
где a, b, d и e представляют собой CH или С, когда они присоединены к любому из R4, R5 или R6; или один или два из a, b, d и e представляют собой N, а остальные из a, b, d и e представляют собой CH или С, когда они присоединены к любому из R4, R5 или R6;
один из y и z представляет собой N, а другой из y и z представляет собой CR7; или y и z оба представляют собой CR7, где каждый R7 независимо представляет собой атом водорода, алкил, гидроксигруппу или галоген;
alk представляет собой C1-C6 алкилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
alk1 представляет собой C1-C6 алкилен;
n равен 1; m равен 0;
Ar представляет собой фенил;
Rw и Rx каждый представляет собой гидроксигруппу;
R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или галоген;
R4 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, C1-C6 алкоксикарбонил, аминокарбонил или C1-C6 алкиламинокарбонил; и
R5 и R6 каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, гидроксигруппу, галоген, галоген C1-C6 алкил или аминогруппу; или
его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение исключается; и
при условии, что когда формула (I) имеет структуру
и
Rw и Rx каждый представляет собой гидроксигруппу, тогда не представляет собой 4-((5,6-дихлор-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 5-фтор-2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-фтор-4-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 2-фтор-5-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-((2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)метил)фенил; 3-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 3-(1H-индазол-1-илметил)фенил; 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)фенил; 4-(1H-индол-1-илметил)фенил; 4-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 3-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 2-((6-амино-9H-пурин-9-ил)метил)фенил; 4-(1H-бензимидазол-1-илметил)-3-фторфенил; 5-(1H-бензимидазол-1-илметил)-2-фторфенил; или 2-(1H-бензимидазол-1-илметил)-5-фторфенил.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (Ij)
(Ij),
где R7 представляет собой C1-C6 алкил, галоген или гидроксигруппу.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 представляет собой C1-C6 алкил.
4. Соединение по п. 1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где a, b, d и e представляют собой CH или С, когда они присоединены к любому из R4, R5 или R6.
5. Соединение п. 1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где a и d представляют собой N; и b и e представляют собой CH или С, когда они присоединены к любому из R4, R5 или R6.
6. Соединение п. 1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где d представляет собой N; и a, b и e представляют собой CH или С, когда они присоединены к любому из R4, R5 или R6.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где -B(Rw)(Rx) присоединен к атому углерода в фенильном кольце, который находится в пара-положении к атому углерода, соединяющему фенильное кольцо с остальной частью соединения, имеющего формулу (I) и (Ij).
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где alk представляет собой метилен.
9. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 представляет собой атом водорода, метил, изопропил или фтор.
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, метил, этил или фтор.
11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой цианогруппу, C1-C6 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6 алкиламинокарбонил.
12. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 присоединен к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы (I) и (Ij), как изображено ниже
,
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 каждый представляет собой атом водорода.
14. Соединение по любому из пп. 1 и 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 присоединен к 6-членному кольцу, включающему a, b, d и e из формулы (I) и (Ij), как изображено ниже
,
где волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы
и где R5 представляет собой гидроксигруппу и R4 и R6 каждый представляет собой атом водорода.
15. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
16. Соединение, выбранное из следующих:
4-((5-карбамоил-2-этил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
(4-((5-карбамоил-2-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((5-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d]имидазоl-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль; и
4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота в виде соли с трифторуксусной кислотой, имеющая следующую структуру:
.
17. Соединение по п. 16, выбранное из следующих:
4-((5-карбамоил-2-этил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль; и
4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 16, выбранное из следующих:
4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль; и
4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п. 16, выбранное из следующих:
(4-((5-карбамоил-2-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль; и
4-((5-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d]имидазоl-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п. 16, выбранное из следующих:
4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль;
4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль; и
4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота в виде соли с трифторуксусной кислотой, имеющая следующую структуру:
.
21. Соединение по п. 16, выбранное из следующих:
4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль; и
4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота, имеющая следующую структуру:
,
или ее фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((5-карбамоил-2-этил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
23. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((5-карбамоил-2-изопропил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
24. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((2-этил-4-гидроксиимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
25. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((4-гидрокси-2-изопропилимидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
26. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
(4-((5-карбамоил-2-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенил)бороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
27. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((5-карбамоил-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)фенил)бороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
28. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((5-карбамоилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
29. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((5-цианоимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
30. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((5-карбамоил-2-изопропилимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту, имеющую следующую структуру:
.
31. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой
4-((5-карбамоил-1,3-бензодиазол-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту в виде соли с трифторуксусной кислотой, имеющую следующую структуру:
.
32. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1, содержащая соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
33. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-31 для производства лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, опосредованного ферментом эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1, выбранного из рака, воспалительного заболевания, метаболического заболевания и вирусного заболевания.
34. Применение по п. 33, где заболевание или патологическое состояние представляет собой рак.
35. Применение по п. 34, где рак представляет собой гепатоцеллюлярную карциному, глиобластому, меланому, рак яичка, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы или рак груди.
36. Применение по любому из пп. 33-35, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят с противораковым средством.
37. Применение по п. 36, где указанное противораковое средство представляет собой ингибитор иммунных контрольных точек.
38. Применение по п. 37, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой анти-PD-1 моноклональное антитело или анти-PDL1 моноклональное антитело.
39. Применение по п. 38, где ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб (MEDI4736), атезолизумаб (MPDL3280A), (PDR001) или камрелизумаб (SHR-1210).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/833,455 | 2019-04-12 | ||
| US62/881,111 | 2019-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021132845A RU2021132845A (ru) | 2023-05-12 |
| RU2855873C2 true RU2855873C2 (ru) | 2026-02-04 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125592A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives |
| WO2008063300A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-29 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acids and esters as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| WO2018119328A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Mavupharma, Inc. | Phosphodiesterase inhibitors and methods of microbial treatment |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125592A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives |
| WO2008063300A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-29 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acids and esters as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| WO2018119328A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Mavupharma, Inc. | Phosphodiesterase inhibitors and methods of microbial treatment |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A S Kumar, "Alternative synthesis of telmisartan via Suzuki coupling", 2010, page 135-141, найдено в интернет: https://www.scholarsresearchlibrary.com/articles/alternative-synthesis-of-telmisartan-via-suzuki-coupling.pdf, дата обращения 03.11.2023. * |
| SABIN LLONA-MINGUEZ ET AL, "Discovery of the First Potent and Selective Inhibitors of Human dCTP Pyrophosphatase 1", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2016, vol. 59, No. 3, page 1140-1148. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12029744B2 (en) | Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| EP3902787A1 (en) | Quinazoline derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| US9676778B2 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as JAK3 inhibitors | |
| WO2015120049A1 (en) | Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors | |
| US11254651B2 (en) | Histone methyltransferase inhibitors | |
| WO2022212488A1 (en) | Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| RU2855873C2 (ru) | Бициклические гетероарильные производные как ингибиторы эктонуклеотид пирофосфатазы фосфодиэстеразы 1 | |
| KR102957780B1 (ko) | 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제 포스포디에스테라제 1 억제제로서의 두고리 헤테로아릴 유도체 | |
| HK40098924A (en) | Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| US20240209005A1 (en) | Bicyclic heteroaryl boronate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| WO2025117697A1 (en) | 7-aza bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| HK40068961B (en) | Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| HK40068961A (en) | Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| WO2024148272A1 (en) | Aza bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors | |
| WO2025207514A1 (en) | Bicyclic heteroaryl sulfanediimine derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors |