RU2858309C2 - Применение изатуксимаба для лечения рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к биотехнологии. Представлены способы лечения множественной миеломы, в частности, такой как рефрактерная множественная миелома или рецидивирующая миелома у индивидуума, который получил от одного до трех предшествующих видов терапии в отношении множественной миеломы. Способы предусматривают введение индивидууму антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона в определенных количествах. Изобретение используется для лечения множественной миеломы у пациента. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 7 ил., 12 табл., 5 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 62/944809, поданной 6 декабря 2019 года; заявки на европейский патент № 20315186.5, поданной 17 апреля 2020 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 63/023198, поданной 11 мая 2020 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 63/037353, поданной 10 июня 2020 года; и находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 63/094833, поданной 21 октября 2020 года; содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки в своем полном объеме.

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ПЕРЕЧНЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ В ТЕКСТОВОМ ФАЙЛЕ В ФОРМАТЕ ASCII

[0002] Содержание нижеследующего представленного текстового файла в формате ASCII включено в данный документ посредством ссылки в его полном объеме: машиночитаемая форма (CRF) перечня последовательностей (название файла: 183952033040SEQLIST.txt, дата записи: 4 декабря 2020 года, размер: 10 Кбайт).

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0003] Настоящее изобретение относится к способам лечения множественной миеломы путем введения антитела к CD38 в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное заболевание из плазматических клеток, которое характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток в костном мозге (BM) и выработкой чрезмерных количеств моноклонального иммуноглобулина (обычно типа IgG или IgA или свободной легкой цепи в моче, т. е. парапротеина, M-белка или M-компонента). Пациенты с ММ могут испытывать боль в костях, переломы костей, усталость, анемию, инфекции, гиперкальциемию и проблемы с почками (Rollig et al. (2015) Lancet. 385(9983):2197-208). При MM особенно выражена экспрессия CD38, поскольку > 98% пациентов являются положительными в отношении этого белка (Goldmacher et al. (1994) Blood. 84(9):3017-25; Lin et al.(2004) Am J Clin Pathol. 121(4):482-8). Сильная и однородная экспрессия CD38 на злокачественных клональных клетках ММ контрастирует с паттерном ограниченной экспрессии на нормальных клетках, указывая на то, что этот антиген может быть применим для специфического нацеливания на опухолевые клетки.

[0005] Текущая цель терапии ММ заключается в эффективном контроле заболевания, насколько это возможно, максимальном повышении качества жизни и продлении выживаемости. Динамика заболевания для каждого пациента отличается, однако рецидивы неизбежны, а глубина и продолжительность ответа на каждое лечение после рецидива обычно уменьшаются. В целом, пациенты с MM будут получать режимы лечения на протяжении их жизни, которые включают такие средства, как ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб) и иммуномодулирующие средства или "IMiD®" (например, леналидомид, помалидомид и талидомид), моноклональные антитела (например, элотузумаб), ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) (например, панобиностат), отдельно или в комбинации. Однако как только пациент становится невосприимчивым к этим средствам, выживаемость ограничивается, и необходимы новые варианты лечения для лечения пациентов после неудачной трансплантации стволовых клеток (SCT), химиотерапии, ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiD®). Несмотря на резкое улучшение результатов лечения пациентов с помощью новых видов терапии, ММ остается неизлечимым заболеванием. Таким образом, сохраняется неудовлетворенная медицинская потребность лечения пациентов, которые ранее получили от одной до трех предшествующих линий терапии в отношении множественной миеломы.

[0006] Все приведенные в данном документе ссылочные материалы, в том числе заявки на патенты, патентные публикации и номера доступа в UniProtKB/Swiss-Prot, включены в данный документ посредством ссылки в их полном объеме, как если бы каждый отдельный ссылочный материал был специально и отдельно указан для включения в качестве ссылки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Представлен способ лечения индивидуума-человека, у которого имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг, где индивидуум получил по меньшей мере один предшествующий вид терапии (например, от одного до трех предшествующих видов терапии) в отношении множественной миеломы, и где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает общую выживаемость (OS) индивидуума. Представлен способ лечения индивидуума-человека, у которого имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг, где индивидуум получил более трех предшествующих видов терапии в отношении множественной миеломы, и где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает общую выживаемость (OS) индивидуума.

[0008] Также представлен способ лечения индивидуума-человека, у которого имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг, где индивидуум получил по меньшей мере один предшествующий вид терапии (например, от одного до трех предшествующих видов терапии) в отношении множественной миеломы, и где лечение продлевает общую выживаемость (OS) индивидуума.

[0009] Также представлен способ лечения индивидуума-человека, у которого имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг, где индивидуум получил более трех предшествующих видов терапии в отношении множественной миеломы, и где лечение продлевает общую выживаемость (OS) индивидуума.

[0010] В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения индивидуума-человека, у которого имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг, где индивидуум получил по меньшей мере один предшествующий вид терапии (например, от одного до трех предшествующих видов терапии) в отношении множественной миеломы, и где индивидуум является отрицательным по минимальному остаточному заболеванию с порогом 10^-5 или меньше после лечения.

[0011] В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения индивидуума-человека, у которого имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг, где индивидуум получил по меньшей мере один предшествующий вид терапии (например, от одного до трех предшествующих видов терапии) в отношении множественной миеломы, и где у индивидуума имеется почечная недостаточность в начале лечения.

[0012] В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил один предшествующий вид терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил более одного предшествующего вида терапии в отношении множественной миеломы (например, два предшествующих вида терапии или три предшествующих вида терапии). В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил более трех предшествующих видов терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил предшествующий вид терапии с помощью ингибитора протеасом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил предшествующий вид терапии с помощью иммуномодулирующего лекарственного средства (например, талидомида, леналидомида и/или помалидомида). В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил предшествующий вид терапии с помощью ингибитора протеасом и иммуномодулирующего лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума классифицирована стадия I или стадия II согласно пересмотренной Международной системе стадирования для множественной миеломы (R-ISS) в начале лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума классифицирована стадия III согласно R-ISS в начале лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не проведена классификация согласно R-ISS в начале лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется одна или несколько цитогенетических аномалий, выбранных из группы, состоящей из del(17p), t(4;14) и t(14;16). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность в начале лечения. В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет от 65 лет до менее чем 75 лет в начале лечения. В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет 75 лет или больше в начале лечения.

[0013] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит вариабельную область тяжелой цепи (V_H), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи (V_L), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 или SEQ ID NO: 9. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изатуксимаб.

[0014] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, карфилзомиб и дексаметазон вводятся в первом 28-дневном цикле, где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла, карфилзомиб вводится в дозе 20 мг/м² в дни 1 и 2 и в дозе 56 мг/м² в дни 8, 9, 15 и 16 первого 28-дневного цикла и дексаметазон вводится в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, карфилзомиб и дексаметазон дополнительно вводятся в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла, где антитело к CD38 вводится в дозе 20 мг/м² в дни 1 и 15 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, карфилзомиб вводится в дозе 56 мг/м² в каждый из дней 1, 2, 8, 9, 15 и 16 одного или нескольких одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла и дексаметазон вводится в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 одного или нескольких одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, и где антитело к CD38 вводят до карфилзомиба в дни 1, 8 и 15 первого 28-дневного цикла; и где дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 22 первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, и где антитело к CD38 вводят до карфилзомиба в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла, следующего за первым 28-дневным циклом; и где дексаметазон вводят до карфилзомиба в день 8 каждого 28-дневного цикла, следующего за первым 28-дневным циклом. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления карфилзомиб вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят перорально.

[0015] В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным по MRD с порогом 10^-4, 10^-5, 10^-6 или меньше после лечения.

[0016] Также в данном документе представлен набор, содержащий антитело к CD38, для применения в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном для лечения индивидуума с множественной миеломой в соответствии с любым из способов, представленных в данном документе.

[0017] Также представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в способе лечения множественной миеломы у индивидуума, при этом способ предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводится в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводится в дозе 20 мг, где индивидуум получил по меньшей мере один предшествующий вид терапии (например, от одного до трех предшествующих видов терапии) в отношении множественной миеломы, и где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) индивидуума.

[0018] Также представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в способе лечения множественной миеломы у индивидуума, при этом способ предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводится в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводится в дозе 20 мг, где индивидуум получил более трех предшествующих видов терапии в отношении множественной миеломы, и где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) индивидуума.

[0019] В некоторых вариантах осуществления представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в способе лечения множественной миеломы у индивидуума, при этом способ предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводится в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводится в дозе 20 мг, где индивидуум получил по меньшей мере один предшествующий вид терапии в отношении множественной миеломы, и где индивидуум является отрицательным по минимальному остаточному заболеванию с порогом 10^-5 или меньше после лечения.

[0020] В некоторых вариантах осуществления представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в способе лечения множественной миеломы у индивидуума, при этом способ предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона, где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводится в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводится в дозе 20 мг, где индивидуум получил по меньшей мере один предшествующий вид терапии в отношении множественной миеломы, и где у индивидуума имеется почечная недостаточность в начале лечения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0021] На фиг. 1 представлена схема дизайна исследования клинического испытания, описанного в примерах.

[0022] На фиг. 2 представлен иллюстративный график введения для антитела к CD38 (например, изатуксимаба), карфилзомиба и дексаметазона.

[0023] На фиг. 3 показаны кривые Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (PFS) для пациентов, получающих изатуксимаб+карфилзомиб+дексаметазон (IKd), в сравнении с пациентами, получающими карфилзомиб+дексаметазон (Kd).

[0024] На фиг. 4 показана форест-диаграмма для выживаемости без прогрессирования при анализах подгрупп. Кружочки представляют отношение рисков, а горизонтальные отрезки простираются от нижней границы до верхней границы 95% доверительного интервала оценки отношения рисков.

[0025] На фиг. 5 показаны кривые Каплана-Мейера времени до следующего лечения (TNT) для пациентов, получающих изатуксимаб+карфилзомиб+дексаметазон (IKd), в сравнении с пациентами, получающими карфилзомиб+дексаметазон (Kd).

[0026] На фиг. 6 показаны кривые Каплана-Мейера выживаемость без прогрессирования по статусу минимального остаточного заболевания (MRD) для пациентов, получающих изатуксимаб+карфилзомиб+дексаметазон (IKd), в сравнении с пациентами, получающими карфилзомиб+дексаметазон (Kd).

[0027] На фиг. 7 показана другая форест-диаграмма для выживаемости без прогрессирования при анализах подгрупп. Кружочки представляют отношение рисков, а горизонтальные отрезки простираются от нижней границы до верхней границы 95% доверительного интервала оценки отношения рисков.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[0028] Используемая в данном подробном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включают ссылку на форму множественного числа, если в содержании явно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на "молекулу" необязательно включает комбинацию двух или более таких молекул и т. п.

[0029] "Устойчивый ответ" относится к устойчивому эффекту в отношении предупреждения или отсрочки прогрессирования заболевания (например, множественной миеломы) и/или к улучшению одного или нескольких критериев ответа после прекращения лечения. Например, в случае множественной миеломы ответ на лечение может быть измерен в соответствии с критериями Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473. (См. также таблицу A ниже и таблицу B в данном документе). В некоторых вариантах осуществления продолжительность устойчивого ответа является по меньшей мере такой же, как продолжительность лечения, в по меньшей мере 1,5X, 2,0X, 2,5X или 3,0X раза больше продолжительности лечения.

Таблица A. Стандартные критерии ответа согласно Международной рабочей группе по изучению миеломы (IMWG)

Ответ	Критерии согласно IMWG
Полный ответ (CR)	• отрицательная иммунофиксация в сыворотке крови и моче, и • исчезновение всех плазмоцитом мягких тканей, и • < 5% плазматических клеток в аспиратах костного мозга. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Строгий полный ответ (sCR)	CR, как определено выше, плюс: • нормальное соотношение свободных легких цепей (от 0,26 до 1,65) и • отсутствие клональных клеток в костном мозге по данным иммуногистохимического анализа (соотношение κ/λ ≤ 4:1 или ≥ 1:2 для пациентов с κ и λ, соответственно, после подсчета ≥ 100 плазматических клеток) Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Очень хороший частичный ответ (VGPR)	• М-белок в сыворотке крови и моче, выявляемый с помощью иммунофиксации, но не электрофореза, или • ≥ 90% снижение уровня М-белка в сыворотке крови плюс уровня М-белка в моче < 100 мг/24 часа. • ≥ 90% снижение суммы произведений максимальных перпендикулярных диаметров (SPD) плазмоцитомы мягких тканей по сравнению с исходным уровнем. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Частичный ответ (PR)	• ≥ 50% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на ≥90% или до < 200 мг/24 часа. • В дополнение к перечисленным выше критериям, если присутствуют на исходном уровне, также требуется уменьшение размера (суммы произведений максимальных перпендикулярных диаметров или "SPD") форм плазмацитомы мягких тканей на ≥ 50%. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Минимальный ответ (MR)	≥ 25%, но < 49% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на 50-89%, что все еще превышает 200 мг/24 часов. В дополнение к перечисленным выше критериям, если они присутствуют на исходном уровне, также требуется уменьшение размера (SPD) плазмоцитом мягких тканей на ≥ 50%. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Стабильное заболевание (SD)	• Не отвечающее критериям CR, VGPR, PR, MR или прогрессирования заболевания. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Прогрессирование заболевания (PD)	Любой 1 или несколько из следующих критериев: Повышение на ≥ 25% от самого низкого подтвержденного значения любого 1 из следующих критериев: • М-белок в сыворотке крови (абсолютное повышение должно составлять ≥ 0,5 г/дл); • повышение уровня M-белка в сыворотке крови на ≥ 1 г/дл, если самый низкий уровень M-компонента составлял ≥ 5 г/дл; • М-компонент в моче (абсолютное повышение должно составлять ≥ 200 мг/24 часа); появление нового(-ых) очага(-ов) поражения, повышение на ≥ 50% от наименьшего значения SPD > 1 очага поражения или повышение на ≥ 50% самого длинного диаметра предшествующего очага поражения > 1 см по короткой оси; Для PD необходимы две последовательные оценки по M-белку.

ǂSPD, сумма произведений максимальных перпендикулярных диаметров измеренных очагов поражений

[0030] Термин "фармацевтический состав" относится к препарату, который представлен в такой форме, которая обеспечивает осуществление биологической активности активного ингредиента, и который не содержит дополнительных компонентов, неприемлемо токсичных для субъекта, которому будут вводить состав. Такие составы являются стерильными. "Фармацевтически приемлемые" вспомогательные вещества (среды-носители, добавки) представляют собой вспомогательные вещества, которые в разумных пределах можно вводить субъекту-млекопитающему для обеспечения эффективной дозы используемого активного ингредиента.

[0031] Используемый в данном документе термин "лечение" относится к клиническому вмешательству, предназначенному для изменения естественного течения заболевания или клетки (например, раковой клетки), подлежащих лечению, в ходе течения клинической патологии. Требуемые эффекты лечения включают снижение скорости прогрессирования заболевания, облегчение или смягчение болезненного состояния, а также ремиссию или улучшение прогноза. Например, индивидуум успешно "подвергается лечению", если один или несколько симптомов, ассоциированных с раком, являются смягченными или устраненными, включая без ограничения снижение пролиферации (или разрушение) раковых клеток, уменьшение симптомов, вызванных заболеванием, повышение качества жизни страдающих заболеванием, уменьшение дозы других медикаментов, требуемых для лечения заболевания, и/или продление выживаемости индивидуумов.

[0032] Используемый в данном документе термин "отсрочка прогрессирования заболевания" означает задержку, препятствование, замедление, торможение, стабилизацию и/или перенесение сроков развития заболевания (такого как рак). Эта отсрочка может быть различной продолжительности по времени, в зависимости от истории болезни и/или индивидуума, подлежащего лечению. Как очевидно для специалиста в данной области, достаточная или значительная отсрочка может фактически включать предупреждение, в том смысле, что у индивидуума не развивается заболевание. Например, может быть отсрочена поздняя стадия рака, такая как развитие метастазов.

[0033] "Эффективное количество" представляет собой по меньшей мере минимальное количество, требуемое для достижения измеримого улучшения или предупреждения конкретного нарушения. Эффективное количество в данном документе может меняться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и вес индивидуума/пациента, а также способность антитела вызывать требуемый ответ у индивидуума. Эффективное количество также представляет собой количество, при котором терапевтически благоприятные эффекты превосходят любые токсические или вредные эффекты лечения. В случае профилактического применения полезные или требуемые результаты включают такие результаты, как устранение или снижение риска, уменьшение тяжести или отсрочка начала заболевания, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, наблюдающиеся в ходе развития заболевания. В случае терапевтического применения полезные или требуемые результаты включают такие клинические результаты, как уменьшение одного или нескольких симптомов, вызванных заболеванием, повышение качества жизни индивидуумов, страдающих заболеванием, снижение дозы других медикаментов, требуемых для лечения заболевания, усиление эффекта другого медикамента, такого как нацеливание, отсрочка прогрессирования заболевания и/или продление выживаемости. В случае рака или опухоли эффективное количество лекарственного средства может оказывать эффект, заключающийся в снижении количества раковых клеток, уменьшении размера опухоли, подавлении (т. е. замедлении до некоторой степени или, желательно, прекращении) инфильтрации раковых клеток в периферические органы, подавлении (т. е. замедлении до некоторой степени и, желательно, прекращении) метастазирования опухоли, подавлении до некоторой степени роста опухоли и/или облегчении до некоторой степени одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением. Эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений. Для целей настоящего изобретения эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для осуществления профилактического или терапевтического лечения либо непосредственно, либо опосредованно. Как понятно в клиническом контексте, эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может быть достигнуто или не достигнуто в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией. Таким образом, "эффективное количество" можно рассматривать в контексте введения одного или нескольких терапевтических средств, и при этом можно считать, что одно средство вводят в эффективном количестве, если в сочетании с одним или несколькими другими средствами может быть достигнут или достигается требуемый результат.

[0034] Используемая в данном документе фраза "в сочетании с" относится к введению одного лечебного воздействия в дополнение к другому лечебному воздействию. Таким образом, фраза "в сочетании с" относится к введению одного лечебного воздействия до, во время или после введения индивидууму другого лечебного воздействия.

[0035] Термины "субъект" или "индивидуум" для целей лечения относятся к любому животному организму, классифицируемому как млекопитающее, включающему людей, домашних и сельскохозяйственных животных, животных зоопарков, животных, используемых в спорте, или домашних питомцев, таких как собаки, лошади, кошки, коровы и т. д. Предпочтительно млекопитающее является человеком.

[0036] Термин "антитело" в данном документе используется в самом широком смысле и, в частности, охватывает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела), поликлональные антитела и полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), а также фрагменты антител, при условии, что они проявляют требуемую биологическую активность.

[0037] Легкие цепи человека обычно классифицируют как легкие каппа- и лямбда-цепи, и тяжелые цепи человека обычно классифицируют как мю, дельта, гамма, альфа или эпсилон, и они определяют изотип антитела IgM, IgD, IgG, IgA и IgE соответственно. IgG имеет несколько подклассов, включая без ограничения IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. IgM имеет подклассы, включающие без ограничения IgM1 и IgM2. IgA аналогичным образом подразделяют на подклассы, включая без ограничения IgA1 и IgA2. В пределах полноразмерных легких и тяжелых цепей вариабельные и константные домены обычно соединены с помощью "J"-области из приблизительно 12 или больше аминокислот, при этом тяжелая цепь также содержит "D"-область из приблизительно 10 или больше аминокислот. См., например, Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989), который включен в полном объеме посредством ссылки для всех целей. Вариабельные области каждой пары легкая/тяжелая цепь обычно образуют антигенсвязывающий сайт. Вариабельные домены антител обычно характеризуются одинаковой общей структурой из относительно консервативных каркасных областей (FR), соединенных с помощью трех гипервариабельных областей, также называемых определяющими комплементарность областями или CDR. CDR из двух цепей каждой пары обычно выровнены с помощью каркасных областей, что может обеспечивать связывание со специфическим эпитопом. От аминоконца к карбоксильному концу вариабельные домены как легкой, так и тяжелой цепей, как правило содержат, по порядку, домены FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4.

[0038] Термин "совокупность CDR" обозначает группу из трех CDR, которые содержатся в одной вариабельной области, способной связывать антиген. Точные границы этих CDR были определены по-разному в соответствии с различными системами. Система, описанная Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд. (1987) и (1991)), не только предусматривает однозначную систему нумерации остатков, применимую к любой вариабельной области антитела, но также предусматривает точные границы остатков, определяющие три CDR. Эти CDR могут называться CDR согласно Kabat.

[0039] Используемый в данном документе термин "Fc" относится к последовательности фрагмента, не являющегося антигенсвязывающим, которая получена в результате расщепления антитела или получена другими способами, в мономерной или мультимерной форме, и может содержать шарнирную область. Исходный иммуноглобулиновый источник нативного Fc предпочтительно имеет человеческое происхождение и может представлять собой любой из иммуноглобулинов. Молекулы Fc составлены из мономерных полипептидов, которые могут быть связаны в димерные или мультимерные формы посредством ковалентной (т. е. дисульфидных связей) и нековалентной связей. Количество межмолекулярных дисульфидных связей между мономерными субъединицами нативных молекул Fc варьирует от 1 до 4 в зависимости от класса (например, IgG, IgA и IgE) или подкласса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2 и IgG4). Одним примером Fc является димер с дисульфидной связью, образуемый в результате расщепления IgG папаином. Используемый в данном документе термин "нативный Fc" является общим для мономерных, димерных и мультимерных форм.

[0040] Используемый в данном документе термин "общая частота ответа" или "ORR" относится к доле индивидуумов/пациентов со строгим полным ответом (sCR), полным ответом (CR), очень хорошим частичным ответом (VGPR) и частичным ответом (PR), измеряемым IRC с использованием критериев ответа IMWG, описанных в Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346 и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473. См. также таблицу A и таблицу B в данном документе.

Обзор

[0041] В данном документе представлены способы лечения или отсрочки прогрессирования множественной миеломы у индивидуума, который получил один, два, три или более трех предшествующих видов терапии в отношении множественной миеломы. Способы предусматривают введение индивидууму эффективного количества антитела к CD38 (например, изатуксимаба), карфилзомиба и дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) индивидуума по сравнению с индивидуумом, который не получает лечение. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) у индивидуума по сравнению с индивидуумом, получающим лечение карфилзомибом и дексаметазоном, но без антитела к CD38 (например, изатуксимаба). В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным по минимальному остаточному заболеванию (MRD) (например, с порогом 10^-4 или меньше, 10^-5 или меньше или 10^-6 или меньше) после лечения.

Антитела к CD38

[0042] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 связывается с CD38 человека. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6). В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична (например, на по меньшей мере любое значение из 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, включая любой диапазон между этими значениями) SEQ ID NO: 7. В качестве дополнения или альтернативы в некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична (например, на по меньшей мере любое значение из 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, включая любой диапазон между этими значениями) SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит V_H, который содержит SEQ ID NO: 7, и V_L, который содержит SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9.

QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 7)

DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR (SEQ ID NO: 8)

DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR (SEQ ID NO: 9)

[0043] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изатуксимаб (регистрационный номер CAS: 1461640-62-9). Изатуксимаб, также известный как hu38SB19 и SAR650984, представляет собой антитело к CD38, описанное в WO 2008/047242 и патенте США № 8153765, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки в их полном объеме.

[0044] Тяжелая цепь изатуксимаба содержит аминокислотную последовательность:

QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY

AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS

ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS

GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG

PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN

STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE

LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW

QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG (SEQ ID NO: 10)

и легкая цепь изатуксимаба содержит аминокислотную последовательность:

DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD

RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP

SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT

LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC (SEQ ID NO: 11)

[0045] Антитела к CD38 могут быть получены с применением рекомбинантных способов. Для рекомбинантного получения антитела к антигену нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело, выделяют и вставляют в реплицируемый вектор для дальнейшего клонирования (амплификации ДНК) или для экспрессии. ДНК, кодирующая антитело, может быть легко выделена и секвенирована с применением обычных процедур (например, с использованием олигонуклеотидных зондов, которые способны специфически связываться с генами, кодирующими тяжелую и легкую цепи антитела). Многие векторы являются доступными. В основном компоненты вектора включают без ограничения одно или несколько из следующего: сигнальную последовательность, точку начала репликации, один или несколько маркерных генов, энхансерный элемент, промотор и последовательность терминации транскрипции. Вектором обычно трансформируют клетку-хозяина, подходящую для экспрессии нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку или прокариотическую клетку. В некоторых вариантах осуществления эукариотическая клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего. Примерами применимых линий клеток-хозяев млекопитающих являются линия клеток почки обезьяны CV1, трансформированная с помощью SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); линия клеток почки эмбриона человека (клетки 293 или 293, субклонированные для роста в суспензионной культуре, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); клетки почки новорожденного хомячка (BHK, ATCC CCL 10); клетки Сертоли мыши (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); клетки почки обезьяны (CV1 ATCC CCL 70); клетки почки африканской зеленой мартышки (VERO-76, ATCC CRL-1587); клетки карциномы шейки матки человека (HELA, ATCC CCL 2); клетки почки собаки (MDCK, ATCC CCL 34); клетки печени крысы линии Buffalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); клетки легкого человека (W138, ATCC CCL 75); клетки печени человека (Hep G2, HB 8065); клетки опухоли молочной железы мыши (MMT 060562, ATCC CCL51); клетки TRI (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); клетки MRC 5; клетки FS4 и линия клеток гепатомы человека (Hep G2). Другие применимые линии клеток-хозяев, являющихся клетками млекопитающих, включают клетки яичника китайского хомячка (CHO), включая клетки DHFR-CHO (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)), и линии клеток миеломы, такие как NS0 и Sp2/0. Обзор некоторых линий клеток-хозяев, являющихся клетками млекопитающих, подходящих для продуцирования антител, см., например, в Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K. C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268. Антитело к CD38, полученное из клеток, может быть очищено с применением, например, хроматографии с гидроксиапатитом, хроматографии с гидрофобным взаимодействием, гель-электрофореза, диализа и аффинной хроматографии, при этом аффинная хроматография является одной из типично предпочтительных стадий очистки. В целом, различные методики получения антител для применения в исследовании, тестировании и клинических областях применения хорошо известны из уровня техники, согласуются с вышеописанными методиками и/или считаются подходящими для специалиста в данной области.

Карфилзомиб

[0046] Карфилзомиб представляет собой синтетический тетрапептид, состоящий из морфолин-4-ацетильного, L-2-амино-4-фенилбутаноильного, L-лейцильного и L-фенилаланильного остатка, соединенных в последовательность, при этом C-конец соединен с аминогруппой в (2S)-2-амино-4-метил-1-[(2R)-2-метилоксиран-2-ил]-1-оксопентан-1-оне посредством амидной связи. Химическая структура карфилзомиба показана ниже:

[0047] Карфилзомиб характеризуется молекулярной формулой C₄₀H₅₇N₅O₇ и молекулярной массой 719,91 г/моль. Регистрационный номер CAS для карфилзомиба представляет собой 868540-17-4. Карфилзомиб представляет собой ингибитор протеасом, который составляют для внутривенного введение. Карфилзомиб продается под товарным знаком KYPROLIS®.

Дексаметазон

[0048] Химическим названием дексаметазона является 1-дегидро-16-альфа-метил-9-альфа-фторгидрокортизон, и дексаметазон характеризуется следующей химической структурой:

[0049] Дексаметазон характеризуется молекулярной формулой C₂₂H₂₉FO₅ и молекулярной массой 392,461 г/моль. Дексаметазон коммерчески доступен в виде составов для перорального и внутривенного введения. Иллюстративные торговые наименования дексаметазона включают, например, DECADRON, MAXIDEX, HEXADROL, DEXACORT, DEXASONE, ORADEXON, SUPERPREDNOL, DEXALONА и другие.

Фармацевтические композиции и составы

[0050] Также в данном документе представлены фармацевтические композиции и составы, например, для лечения множественной миеломы (такой как рефрактерная множественная миелома или рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома), содержащие антитело к CD38 (такое как изатуксимаб), карфилзомиб или дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления каждое из антитела к CD38 (например, изатуксимаба), карфилзомиба и дексаметазона представлено в виде отдельной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и составы дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель.

[0051] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, описанное в данном документе (такое как изатуксимаб), находится в составе, содержащем приблизительно 20 мг/мл (500 мг/25 мл) антитела, приблизительно 20 мM гистидина, приблизительно 10% (вес/объем) сахарозы, приблизительно 0,02% (вес/объем) полисорбата 80 при рН 6,0. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, описанное в данном документе (такое как изатуксимаб), находится в составе, содержащем приблизительно 20 мг/мл антитела, приблизительно 100 мг/мл сахарозы, 2,22 мг/мл моногидрата гидрохлорида гистидина, приблизительно 1,46 мг/мл гистидина и приблизительно 0,2 мг/мл полисорбата 80. В некоторых вариантах осуществления состав содержит воду для инъекции (WFI), такую как стерильная вода для инъекции (SWFI). В некоторых вариантах осуществления состав является стерильным. В некоторых вариантах осуществления однократное применение состава предусматривает 5 мл состава (т. е. 100 мг антитела к CD38). В некоторых вариантах осуществления 5 мл состава для однократного применения обеспечено, например, в бесцветном прозрачном стеклянном флаконе типа 16 мл, снабженном эластомерной пробкой. В некоторых вариантах осуществления объем заполнения флакона установлен таким образом, чтобы гарантировать извлечение 5 мл. В некоторых вариантах осуществления объем заполнения составляет 5,4 мл. В некоторых вариантах осуществления однократное применение состава предусматривает 25 мл состава (т. е. 500 мг антитела к CD38). В некоторых вариантах осуществления 25 мл состава для однократного применения обеспечено, например, в 30 мл бесцветном прозрачном стеклянном флаконе, снабженном эластомерной пробкой. В некоторых вариантах осуществления объем заполнения флакона установлен таким образом, чтобы гарантировать извлечение 25 мл. В некоторых вариантах осуществления состав является стабильным в течение по меньшей мере приблизительно 6, 12, 18, 24, 30 или 36 месяцев, включая любой диапазон между этими значениями, при температуре от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C и защите от света. В некоторых вариантах осуществления состав разбавляют для инфузии в 0,9% хлориде натрия или 5% декстрозе. В некоторых вариантах осуществления разбавленный раствор для инфузии является стабильным в течение не более чем приблизительно 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 или 48 часов, включая любой диапазон между этими значениями, при от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C. В некоторых вариантах осуществления разбавленный раствор для инфузии является стабильным после хранения при от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C в течение дополнительных 8 часов (включая время инфузии) при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления разбавленный раствор для инфузии является стабильным в присутствии света. В некоторых вариантах осуществления пакет, в котором хранят разбавленный раствор для инфузии, изготовлен из полиолефинов (PO), полиэтилена (PE), полипропилена (PP), поливинилхлорида (PVC) с ди(этилгексил)фталатом (DEHP) или этиленвинилацетатом (EVA). В некоторых вариантах осуществления трубка, используемая для инфузии, изготовлена из PE, PVC (с DEHP и без такового), полибутилдиена (PBD) или полиуретана (PU) со встроенным фильтром (полиэфирсульфон (PES), полисульфон или нейлон).

[0052] Фармацевтические составы на основе карфилзомиба и дексаметазона являются коммерчески доступными. Например, карфилзомиб известен под товарным знаком KYPROLIS®. Дексаметазон известен под различными торговыми наименованиями (описанными в другом месте данного документа), включая DECADRON, MAXIDEX и HEXADROL. В некоторых вариантах осуществления карфилзомиб и/или дексаметазон обеспечиваются в отдельных контейнерах. В некоторых вариантах осуществления каждый из карфилзомиба и/или дексаметазона применяют и/или подготавливают для введения индивидууму, как описано в информации о применении, доступной с коммерчески доступным продуктом.

Способы лечения

[0053] В данном документе представлены способы лечения или отсрочки прогрессирования множественной миеломы (такой как рецидивирующая множественная миелома или рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома) у индивидуума (например, индивидуума-человека), предусматривающие введение индивидууму эффективного количества антитела к CD38 (например, антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6)), карфилзомиба и дексаметазона, где индивидуум получил один, два, три или более чем три предшествующих вида терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил не более трех предшествующих видов терапии (или линий терапии). В некоторых вариантах осуществления лечение антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе, продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления лечение антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе, продлевает общую выживаемость (OS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления лечение антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе, приводит к более низкому минимальному остаточному заболеванию (MRD), например, по сравнению с лечением карфилзомибом, дексаметазоном и без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным по MRD после лечения антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным по минимальному остаточному заболеванию (MRD) с порогом 10^-4 или меньше после лечения (например, где "10^-4" означает, что в образце костного мозга, полученного от индивидуума после начала лечения, имеется менее 1 опухолевой клетки на 10⁴ клеток костного мозга), 10^-5 или меньше после лечения (например, где "10^-5" означает, что в образце костного мозга, полученного от индивидуума после начала лечения, имеется менее 1 опухолевой клетки на 10⁵ клеток костного мозга), или 10^-6 или меньше после лечения (например, где "10^-6" означает, что в образце костного мозга, полученного от индивидуума после начала лечения, имеется менее 1 опухолевой клетки на 10⁶ клеток костного мозга). В некоторых вариантах осуществления MRD оценивают посредством секвенирования нового поколения (NGS). В некоторых вариантах осуществления MRD оценивают посредством проточной цитометрии нового поколения (NGF). В качестве дополнения или альтернативы в некоторых вариантах осуществления MRD оценивают посредством сканирования с помощью позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (PET-CT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум демонстрирует почечную недостаточность до лечения (например, в начале лечения) антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если индивидуум характеризуется клиренсом креатинина, составляющим менее 60 мл/минута/1,72 м² (исследование MDRD или "модификация рациона при почечном заболевании"). В некоторых вариантах осуществления лечение антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе, улучшает почечную функцию у индивидуума.

[0054] В некоторых вариантах осуществления лечение считают новой линией терапии, если выполняется одно из следующих трех условий:

1. Новая линия лечения начинается после досрочного завершения предыдущей линии. Если режим лечения по какой-либо причине досрочно завершают и начинают другой режим, то его можно рассматривать в качестве новой линии терапии. Например, режим считается досрочно завершенным, если прием всех лекарственных средств в данном режиме был остановлен. Например, режим не считается досрочно завершенным, если были отменены некоторые из лекарственных средств режима, но не все. В некоторых вариантах осуществления причины досрочного завершения, добавления, замены или трансплантация стволовых клеток (SCT) не влияют на способ подсчета линий. Причины изменения могут включать, например, окончание запланированной терапии, токсичность, прогрессирование, отсутствие ответа, недостаточный ответ.

2. Незапланированное добавление или замена 1 или нескольких лекарственных средств в рамках существующего режима. Незапланированное добавление нового лекарственного средства или замена на другое лекарственное средство (или комбинацию лекарственных средств) по любой причине может считаться новой линией терапии.

3. Трансплантация стволовых клеток (SCT). У индивидуумов, подвергающихся > 1 SCT, за исключением случая запланированной тандемной SCT с предварительно определенным интервалом (например, 3 месяца), каждую SCT (аутологичную или аллогенную) можно рассматривать как новую линию терапии независимо от того, являются ли применяемые режимы кондиционирования одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления запланированную тандемную SCT считают 1 линией. В некоторых вариантах осуществления запланированные индуцирование и/или консолидация, поддержание с помощью любой SCT (начальной, повторной, аутологичной или аллогенной), как правило, считаются 1 линией терапии.

[0055] В некоторых вариантах осуществления множественная миелома является трудно поддающейся лечению. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется плохой прогноз.

[0056] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется множественная миелома, например, рецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется измеряемое заболевание в соответствии с одним или нескольким из следующих критериев: M-белок в сыворотке крови ≥ 0,5 г/дл, измеряемый с применением иммуноэлектрофореза белка в сыворотке крови, и/или M-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа, измеряемый с применением иммуноэлектрофореза белка в моче. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с множественной миеломой (например, рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой) получил по меньшей мере один, по меньшей мере два, по меньшей мере три или не более трех предшествующих видов терапии (или линий терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил предшествующий вид терапии с помощью ингибитора протеасом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил предшествующий вид терапии с помощью иммуномодулирующего лекарственного средства (например, талидомида, леналидомида и/или помалидомида). В некоторых вариантах осуществления индивидуум получил предшествующий вид терапии с помощью ингибитора протеасом и иммуномодулирующего лекарственного средства.

[0057] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствует первичная рефрактерная множественная миелома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с первичной рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, у которого никогда не достигался по меньшей мере минимальный ответ (MR) ни при каком виде терапии (или линии терапии) в ходе течения заболевания. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствует заболевание, измеряемое только по уровню свободных легких цепей (FLC). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предшествующее лечение антителом к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предшествующего вида терапии (или предыдущую линию терапии) с помощью изатуксимаба. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не демонстрировал прогрессирования заболевания (PD) в ходе предшествующего вида терапии (или предыдущей линии терапии) с помощью антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не демонстрировал прогрессирование в пределах 60 дней после окончания вида терапии (или линии терапии) с помощью антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не смог достигнуть по меньшей мере минимального ответа на вид терапии (или линию терапии), включающий антитело к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, который получил предшествующий вид терапии (или линию терапии), включающий антитело к CD38, не был невосприимчивым к антителу к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предшествующее лечение карфилзомибом. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума нет аллергии (или отсутствует известная аллергия) на CAPTISOL® (производное циклодекстрина, применяемое для растворения карфилзомиба). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не является гиперчувствительным или не продемонстрировал гиперчувствительность к сахарозе, гистидину (в виде основания и гидрохлоридной соли), полисорбату 80 или любому из компонентов (активному веществу или вспомогательному веществу) антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона, которые не поддаются премедикации стероидами или блокаторами H2-рецепторов, что могло бы препятствовать дальнейшему лечению этими средствами. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не имеет противопоказаний к дексаметазону. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подвергался предшествующей трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с активным заболеванием "трансплантат против хозяина" (любой степени и/или принимал иммуносупрессивное лечение в пределах 2 месяцев до начала лечения). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствует известный амилоидоз или сопутствующий лейкоз из плазматических клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуума отсутствуют плевральные выпоты, требующие торакоцентеза, или асциты, требующие парацентеза, или какие-либо серьезные процедуры, например, плазмаферез, лечебная лучевая терапия, серьезное хирургическое вмешательство (кроме кифопластики). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не характеризуется показателем общего состояния (PS) > 2 согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не характеризуется числом тромбоцитов < 50000 клеток/мкл, если < 50% ядерных клеток костного мозга (ВМ) составляют плазматические клетки, и < 30000 клеток/мкл, если ≥ 50% ядерных клеток ВМ составляют плазматические клетки. В некоторых вариантах осуществления индивидуума не характеризуется абсолютным количеством нейтрофилов (ANC) < 1000 мк/л (1×10⁹/л). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не характеризуется клиренсом креатинина < 15 мл/минута/1,73 м² (уравнение из исследования Модификация рациона при почечном заболевании [MDRD]). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не характеризуется уровнем общего билирубина > 1,5 x верхней границы нормы (ULN), за исключением известного синдрома Жильбера. В некоторых вариантах осуществления индивидуума не характеризуется скорректированным уровнем кальция в сыворотке крови > 14 мг/дл (> 3,5 ммоль/л). В некоторых вариантах осуществления индивидуума не характеризуется уровнем аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT) > 3 x ULN. В некоторых вариантах осуществления индивидуума не характеризуется текущей токсичностью (за исключением алопеции и перечисленного в пункте выше) вследствие любого предшествующего вида противомиеломной терапии со степенью > 1 (общие критерии токсичности Национального института рака для нежелательных явлений [NCI-CTCAE], версия 4.03). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствует предшествующая злокачественная опухоль. В некоторых вариантах осуществления подвергнутый адекватному лечению базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, или поверхностный (pTis, pTa и pT1) рак мочевого пузыря, или рак предстательной железы с низким риском, или любая злокачественная опухоль in situ после лечебной терапии, а также любой другой рак, терапия которого была завершена за ≥ 5 лет до начала лечения антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, и которым индивидуум не болел на протяжении ≥ 5 лет, не считается предшествующей злокачественной опухолью. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не характеризуется инфарктом миокарда, тяжелой/нестабильной стенокардией, коронарным/периферическим артериальным шунтированием, застойной сердечной недостаточностью III или IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, аритмиями со степенью ≥ 3, инсультом или транзиторной ишемической атакой. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не характеризуется инфарктом миокарда, тяжелой/нестабильной стенокардией, коронарным/периферическим артериальным шунтированием, застойной сердечной недостаточностью III или IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, аритмиями ≥ 3 степени, инсультом или транзиторной ишемической атакой в пределах шести месяцев до начала лечения антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не характеризуется фракцией выброса левого желудочка (LVEF) < 40%. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствуют или не известно наличие заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (AIDS), или заболевания, вызванного HIV, требующего противоретровирусного лечения, или наличие активной инфекции гепатита A, B (определяемого как известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg)) или C (определяемого как известные количественные результаты по рибонуклеиновой кислоте (РНК) вируса гепатита С (HCV), превышающие нижние пределы выявления анализа, или положительный результат на антиген HCV). В некоторых вариантах осуществления в течение 3 месяцев до начала лечения антителом CD38, карфилзомибом и дексаметазоном у индивидуума отсутствует любое из следующего: устойчивая к лечению пептическая язвенная болезнь, эрозивный эзофагит или гастрит, инфекционное или воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, эмболия сосудов легкого или другое неконтролируемое тромбоэмболическое событие.

[0058] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона в 28-дневных циклах (например, одном или нескольких 28-дневных циклах).

[0059] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона в первом 28-дневном цикле (т. е. цикл 1), где антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводится в дни 1, 8, 15 и 22; карфилзомиб вводится в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и дексаметазон вводится в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23. См., например, фиг. 2. В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона в одном или нескольких дополнительных 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла (например, цикле 2 и далее), где антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводится в дни 1 и 15; карфилзомиб вводится в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и дексаметазон вводится в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23. См., например, фиг. 2.

[0060] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона в первом 28-дневном цикле (т. е. цикле 1), где антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводится в дозе 10 мг/кг в дни 1, 8, 15 и 22; карфилзомиб вводится в дозе 20 мг/м² в дни 1 и 2 и в дозе 56 мг/м² в дни 8, 9, 15 и 16 и дексаметазон вводится в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23. См., например, таблицу D в данном документе. В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона в одном или нескольких дополнительных 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла (например, цикле 2 и далее), где антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводится в дозе 10 мг/кг в дни 1 и 15; карфилзомиб вводится в дозе 56 мг/м² в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и дексаметазон вводится в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23. См., например, таблицу D в данном документе.

[0061] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб), карфилзомиб и дексаметазон вводят одновременно. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб), карфилзомиб и дексаметазон вводят совместно. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб), карфилзомиб и дексаметазон вводят последовательно. В некоторых вариантах осуществления, в которых антитело к CD38 (например, изатуксимаб), карфилзомиб и дексаметазон вводят последовательно, дексаметазон вводят до антитела к CD38 и антитело к CD38 вводят до карфилзомиба в те дни каждого 28-дневного цикла, когда вводят все три из антитела к CD38, карфилзомиба и дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления, в которых антитело к CD38 (например, изатуксимаб), карфилзомиб и дексаметазон вводят последовательно, дексаметазон вводят до карфилзомиба в те дни каждого из 28-дневных циклов, когда отсутствует введение антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (такое как изатуксимаб) вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления карфилзомиб вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят внутривенно или перорально. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят внутривенно в дни каждого 28-дневного цикла.

[0062] В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума измеряют как период времени от начала лечения до первого проявления прогрессирования заболевания (PD). В некоторых вариантах осуществления PD оценивают в соответствии с критериями из Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473. (См. также таблицу A и таблицу B ). В некоторых вариантах осуществления PFS измеряют как время от начала лечения до времени смерти. В некоторых вариантах осуществления способы и пути применения, представленные в данном документе, приводят к улучшенной (например, продленной) выживаемости без прогрессирования (PFS) индивидуума по сравнению с индивидуумом, у которого имеется множественная миелома (такая как рефрактерная множественная миелома или рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома), который получил лечение, предусматривающее карфилзомиб и дексаметазон без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления лечение увеличивает PFS индивидуума.

[0063] В некоторых вариантах осуществления общую выживаемость (OS) измеряют как период времени от начала лечения до смерти. В некоторых вариантах осуществления лечение увеличивает OS индивидуума по сравнению с индивидуумом, у которого имеется множественная миелома (такая как рефрактерная множественная миелома или рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома), который получил лечение, предусматривающее карфилзомиб и дексаметазон без антитела к CD38.

[0064] В некоторых вариантах осуществления время до первого ответа у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, короче, чем время до первого ответа у индивидуума, получающего лечение карфилзомибом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления "время до первого ответа" относится к продолжительности времени между датой первой дозы и датой появления первого признака ответа (см., например, таблицу А ). В некоторых вариантах осуществления продолжительность ответа (DOR) у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном, больше, чем DOR у индивидуума, получающего лечение карфилзомибом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления DOR относится ко времени от даты ответа у индивидуума (или индивидуумов), достигшего частичного ответа (PR) или лучше, до даты первого задокументированного прогрессирования заболевания (PD) или смерти, в зависимости от того, что наступит первым.

[0065] В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным по минимальному остаточному заболеванию (MRD) или "MRD-отрицательным" после лечения антителом к CD38, карфилзомибом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления статус MRD измеряют с помощью проточной цитометрии нового поколения (NGF). В некоторых вариантах осуществления фраза "MRD-отрицательный, как измерено с помощью NGF" (или "MRD-отрицательный, как выявлено с помощью проточной цитометрии") относится к отсутствию фенотипически аберрантных клональных плазматических клеток (таких как клетки множественной миеломы) в аспиратах костного мозга (например, с применением стандартной операционной процедуры проточной цитометрии с высокой пропускной способностью EUROFLOW™ для выявления MRD при множественной миеломе (см. Flores-Montero et al. (2017) Leukemia. 31: 2094-2103) или эквивалентного метода) с минимальной чувствительностью, составляющей, например, 1 из 10⁴ ядерных клеток (или 10^-4), 1 из 10⁵ ядерных клеток (или 10^-5), 1 из 10⁶ ядерных клеток (или 10^-6) или 1 из 10⁷ ядерных клеток (или 10^-7). В некоторых вариантах осуществления статус MRD измеряют с помощью секвенирования нового поколения (NGS). В некоторых вариантах осуществления фраза "MRD-отрицательный, как измерено с помощью NGS" (или "MRD-отрицательный, как выявлено с помощью секвенирования") относится к отсутствию клональных плазматических клеток (например, клеток множественной миеломы) в аспиратах костного мозга; при этом присутствие клона определяют как по меньшей мере два идентичных рида при секвенировании, полученных после секвенирования ДНК аспиратов костного мозга (например, с применением платформы секвенирования с высокой пропускной способностью LYMPHOSIGHT® или эквивалентного метода) с минимальной чувствительностью, составляющей, например, 1 из 10⁴ ядерных клеток (или 10^-4), 1 из 10⁵ ядерных клеток (или 10^-5), 1 из 10⁶ ядерных клеток (или 10^-6) или выше. В некоторых вариантах осуществления минимальная чувствительность составляет 1 клетку на 10⁶ ядерных клеток ("10^-6"). В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным как по визуализации, так и по MRD (или "отрицательным по визуализации+MRD"). В некоторых вариантах осуществления фраза "отрицательный по визуализации+MRD" относится к (a) MRD-отрицательности, как выявлено с помощью NGF, или MRD-отрицательности, как выявлено с помощью NGS, и (b) исчезновению каждого участка повышенного захвата меченого вещества, обнаруженного на исходном уровне или предыдущей позитронно-эмиссионной томографии (PET)/компьютерной томографии (Ct), или уменьшение до < максимального стандартизованного значения захвата в пуле крови средостения, или уменьшение до значения, меньшего, чем у окружающей нормальной ткани. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является "устойчиво MRD-отрицательным". В некоторых вариантах осуществления фраза "устойчиво MRD-отрицательный" относится к индивидууму, для которого было подтверждено, что он является отрицательным по визуализации+MRD, в два момента времени после начала лечения, при этом моменты времени разнесены не менее чем на 1 год. В некоторых вариантах осуществления минимальное остаточное заболевание (MRD) оценивают посредством NGF или NGS с применением образца костного мозга, собранного у индивидуума, который получил лечение антителом к CD38 (например, изатуксимабом), карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которого оценивают по MRD, достиг полного ответа или лучше (т. е. >CR) или достиг очень хорошего частичного ответа или лучше (т. е. > VGPR) во время или после лечения антителом к CD38 (например, изатуксимабом), карфилзомибом и дексаметазоном, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума, получающий лечение антителом к CD38 (например, изатуксимабом), карфилзомибом и дексаметазоном, который достигает MRD-отрицательного статуса, имеется почечная недостаточность, например, eGFR < 60 мл/минута/1,73 м², в начале лечения, во время лечения или после лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38 (например, изатуксимабом), карфилзомибом и дексаметазоном, который достигает MRD-отрицательного статуса, классифицирована стадия III согласно ISS при постановке диагноза. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38 (например, изатуксимабом), карфилзомибом и дексаметазоном, который достигает MRD-отрицательного статуса, имеется одна или несколько цитогенетических аномалий, выбранных из t(4;14) и gain(1q21). В некоторых вариантах осуществления индивидуум, получающий лечение антителом к CD38 (например, изатуксимабом), карфилзомибом и дексаметазоном, который достигает MRD-отрицательного статуса, является ранее проходившим интенсивное лечение, например, он получил ≥3 предшествующих линий терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, получающий лечение антителом к CD38 (например, изатуксимабом), карфилзомибом и дексаметазоном, который достигает MRD-отрицательного статуса, был невосприимчив к леналидомиду в своем последнем режиме (например, в последнем режиме лечения в отношении множественной миеломы).

[0066] В некоторых вариантах осуществления любого из способов получения антител к CD38 для применения, описанного в данном документе, возраст индивидуума составляет менее 65 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет от 65 лет до менее 75 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет 75 лет или больше. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является женщиной (например, фертильной женщиной детородного возраста). В некоторых вариантах осуществления, если индивидуум является женщиной и может забеременеть, то индивидуум может применять эффективный метод контрацепции во время лечения антителом к CD38 и в течение пяти месяцев после введения последней дозы антитела к CD38.

[0067] В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергался одному предшествующему виду терапии (или предшествующей линии терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергался более чем одному (например, двум, трем или более трех) предшествующему виду терапии (или предшествующей линии терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергался более чем одному, но не более чем трем предшествующим видам терапии (или предшествующим линиям терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергался более чем трем предшествующим видам терапии (или предшествующим линиям терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется стадия I или стадия II согласно пересмотренной Международной системе стадирования множественной миеломы (R-ISS). В некоторых вариантах осуществления стадию I согласно R-ISS множественной миеломы определяется как (a) уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови менее чем 3,5 мг/л, (b) альбумин в сыворотке крови, превышающий или равный 3,5 г/дл, (c) стандартный риск хромосомных/цитогенетических аномалий, выявляемый с помощью межфазной флуоресцентной гибридизации in situ (iFISH), и (d) нормальный уровень лактатдегидрогеназы (LDH) в сыворотке крови. В некоторых вариантах осуществления стадия II согласно R-ISS множественной миеломы определяет как стадия, отличная от стадии I или стадии III согласно R-ISS. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется стадия III согласно пересмотренной Международной системе стадирования множественной миеломы (R-ISS). В некоторых вариантах осуществления стадия III согласно R-ISS множественной миеломы определяется как (a) уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови, составляющий более приблизительно 5,5 мг/л, и либо (b) цитогенетическая аномалия высокого риска, выявляемая с помощью межфазной флуоресцентной гибридизации in situ (iFISH), либо (c) уровень лактатдегидрогеназы (LDH) в сыворотке крови, превышающий верхний предел нормы. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется цитогенетическая аномалия (CA) высокого риска. В некоторых вариантах осуществления цитогенетическая аномалия высокого риска предусматривает одно или несколько из del(17p), t(4:14) и/или t(14;16). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не проведена классификация согласно R-ISS. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не проведена классификация согласно R-ISS вследствие неубедительного результата iFISH.

[0068] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется одна или несколько цитогенетических аномалий высокого риска, выбранных из del(17p), t(4:14) и t(14:16). В качестве дополнения или альтернативы в некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеются цитогенетические аномалии del(1p), gain(1q) или как del(1p), так и gain(1q).

Внутривенное введение антитела к CD38

[0069] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят путем внутривенной инфузий, где каждую инфузию осуществляют из объема (например, фиксированного объема), составляющего 250 мл. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает инфузионная реакция (IR) во время или после введения антитела к CD38 путем внутривенной инфузии из объема 250 мл. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума возникает только легкая IR во время или после введения антитела к CD38 путем внутривенной инфузии из объема 250 мл.

[0070] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму в первом 28-дневном цикле. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл в каждый из дней 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 1 первого 28-дневного цикла при скорости инфузии 25 мл/час в течение первого часа, и скорость инфузии увеличивают на 25 мл/час каждые 30 минут по истечении первого часа до максимальной скорости инфузии 150 мл/час до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 1 первого 28-дневного цикла при скорости инфузии 12,5 мл/час в течение первых 30 минут, где скорость инфузии увеличивают на 25 мл/час каждые 30 минут по истечении первых 30 минут до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 первого 28-дневного цикла не превышает любое из приблизительно 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8. 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,2, 6,3, 6,4, или 6,5 часа, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 3,3 до приблизительно 6,1 часа, включая любое значение в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 3,2 до 5,5 часа, как например от приблизительно 3,36 до приблизительно 5,32 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 3,8 до 4,2 часа, как например приблизительно 3,94 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии включает временные перерывы до завершения инфузии.

[0071] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 8 первого 28-дневного цикла при скорости инфузии 50 мл/час в течение первых 30 минут, 100 мл/час в течение вторых 30 минут, 200 мл/час в течение третьих 30 минут и 300 мл/час по истечении третьих 30 минут до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 8 первого 28-дневного цикла при скорости инфузии 25 мл/час в течение первых 30 минут, и скорость инфузии увеличивают на 50 мл/час каждые 30 минут по истечении первых 30 минут до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 первого 28-дневного цикла не превышает любое из приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, или 4,0 часа, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 8 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 часа, включая любое значение в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 8 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1,4 до 2,7 часа, как например от приблизительно 1,52 до приблизительно 2,6 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 8 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1,5 до 2,0 часа, как например приблизительно 1,88 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) включает временные перерывы до завершения инфузии.

[0072] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 15 первого 28-дневного цикла при скорости инфузии 200 мл/час до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 15 первого 28-дневного цикла при скорости инфузии 100 мл/час в течение первых 30 минут, и скорость инфузии увеличивают на 50 мл/час каждые 30 минут по истечении первых 30 минут до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 15 первого 28-дневного цикла не превышает любое из приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, или 4,0 часа, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1,2 до приблизительно 3,4 часа, включая любое значение в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 15 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1 до 2 часа, как например от приблизительно 1,03 до приблизительно 1,87 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии в день 15 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1 до 1,5 часа, как например приблизительно 1,27 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) включает временные перерывы до завершения инфузии.

[0073] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 22 первого 28-дневного цикла со скоростью инфузии 200 мл/час до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 22 первого 28-дневного цикла при скорости инфузии 100 мл/час в течение первых 30 минут, и при этом скорость инфузии увеличивают на 50 мл/час каждые 30 минут по истечении первых 30 минут до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 22 первого 28-дневного цикла не превышает любое из приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, или 4,0 часа, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 22 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1,1 до приблизительно 2 часов, включая любое значение в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 22 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1 до 2 часов, как например от приблизительно 1,18 до приблизительно 1,52 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 22 первого 28-дневного цикла составляет от приблизительно 1 до 1,5 часа, как например приблизительно 1,27 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) включает временные перерывы до завершения инфузии.

[0074] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) дополнительно вводятся в течение одного или нескольких последующих 28-дневных циклов (например, после первого 28-дневного цикла) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл в каждый из дней 1 и 15 каждого последующего 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) при скорости инфузии 200 мл/час до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) при скорости инфузии 100 мл/час в течение первых 30 минут, и при этом скорость инфузии увеличивают на 50 мл/час каждые 30 минут по истечении первых 30 минут до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, после первого 28-дневного цикла) составляет не превышает любое из приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, или 4,0 часа, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) составляет от приблизительно 1,1 до приблизительно 1,6 часа, включая любое значение в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) составляет от приблизительно 1 до 2 часов, как например от приблизительно 1,19 до приблизительно 1,41 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) составляет от приблизительно 1 до 1,5 часа, как например приблизительно 1,27 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) включает временные перерывы до завершения инфузии. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 15 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) при скорости инфузии 200 мл/час до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (например, изатуксимаб) вводят индивидууму путем внутривенной инфузии в день 15 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) при скорости инфузии 100 мл/час в течение первых 30 минут, и при этом скорость инфузии увеличивают на 50 мл/час каждые 30 минут по истечении первых 30 минут до тех пор, пока путем инфузии не будет введено антитело к CD38 (например, изатуксимаб) в объеме 250 мл. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 15 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) не превышает любое из приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, или 4,0 часа, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) составляет от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,6 часа, включая любое значение в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) составляет от приблизительно 1 до 2 часов, как например от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,46 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) составляет от приблизительно 1 до 1,5 часа, как например приблизительно 1,27 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) включает временные перерывы до завершения инфузии.

[0075] В некоторых вариантах осуществления продолжительность каждой инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 15 первого 28-дневного цикла или после него (например, включая день 22 первого 28-дневного цикла, а также день 1 и день 15 каждого последующего 28-дневного цикла) не превышает любое из приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, или 4,0 часа, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления продолжительность каждой инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 15 первого 28-дневного цикла или после него (например, включая день 22 первого 28-дневного цикла и день 1 и день 15 каждого последующего 28-дневного цикла) составляет от приблизительно 0,7 до приблизительно 3,4 часа, включая любое значение в пределах этого диапазона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность каждой инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 15 первого 28-дневного цикла или после него (например, включая день 22 первого 28-дневного цикла и день 1 и день 15 каждого последующего 28-дневного цикла) составляет от приблизительно 1 до 2 часов, как например от приблизительно 1,13 до приблизительно 1,53 часа. В некоторых вариантах осуществления продолжительность инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла (например, следующего за первым 28-дневным циклом) составляет от приблизительно 1 до 1,5 часа, как например приблизительно 1,25 часа.

[0076] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает инфузионная реакция (IR) во время или после введения (например, внутривенной инфузии) антитела к CD38 (такого как изатуксимаб) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл. В некоторых вариантах осуществления введение антитела к CD38 (например, путем внутривенной инфузии) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл не вызывает у индивидуума возникновение IR во время или после введения. IR относится к нарушению, характеризующемуся нежелательной реакцией на внутривенную инфузию антитела к CD38 (например, изатуксимаба). IR может возникнуть во время инфузии или в пределах 24 часов после инфузии (как например через 24 часа с момента начала инфузии). Признаки или симптомы IR включают одно или несколько из следующего: парестезию, боль в груди, кашель, заложенность носа, чихание, раздражение горла, прурит, обморок, покраснение, озноб, лихорадку, крапивницу, ангионевротический отек, сыпь, кожные реакции, зуд, макулопапулезную сыпь, тахикардию, гипотензию, одышку, тошноту, рвоту, головную боль, боль в спине, дискомфорт в груди или боль в груди некардиального происхождения, боль в животе, спазмы в животе, бронхоспазм, ларингоспазм, свистящее дыхание, отек дыхательных путей, чрезмерное потоотделение и эритему. (Подробнее см., например, Doessegger et al. (2015) Clin & Trans Immunol. 4(7): e39.) Таким образом, в некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает какого-либо одного или нескольких из этих признаков или симптомов.

[0077] В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получает (например, не нуждается) премедикацию, т. е. лекарственный препарат, вводимый перед инфузией антитела к CD38 (например, изатуксимаба) с целью предупреждения или сведения к минимуму IR. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получает (например, не нуждается) лекарственный препарат (например, профилактический лекарственный препарат) для предупреждения или сведения к минимуму IR после завершения инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает отсроченная инфузионная реакция после введения (например, внутривенной инфузии) антитела к CD38 (такого как изатуксимаб) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает отсроченная инфузионная реакция в пределах любого из приблизительно 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, или 3,0 часа после введения (например, внутривенной инфузии) антитело к CD38 (такого как изатуксимаб) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получает (например, не нуждается) постмедикацию, т. е. лекарственный препарат, вводимый после инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл с целью предупреждения или сведения к минимуму IR. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получает (например, не нуждается) постмедикацию в пределах по меньшей мере любого из приблизительно 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 или 3 часа после инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл, например, с целью предупреждения или сведения к минимуму IR. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получает премедикацию или постмедикацию с помощью любого одного или нескольких из анальгетика (например, ацетаминофена или парацетамола), антагониста H2-рецепторов или антацида (такого как ранитидин, циметидин, омепразол или эзомепразол), противовоспалительного средства (такого как кортикостероид или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство) и/или антигистаминного средства (такого как дифенгидрамин, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин) с целью предупреждения или сведения к минимуму IR перед инфузией антитела к CD38 (такого как изатуксимаб) в дозе 10 мг/кг из объема 250 мл.

[0078] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума возникает легкая IR после введения антитела к CD38 (такого как изатуксимаб). В некоторых вариантах осуществления легкая IR представляет собой IR, тяжесть которой не превышает степень 1 или степень 2, как определено в общих терминологических критериях Национального института рака для нежелательных явлений версии 4.03 (NCI-CTCAE v. 4.03). NCI-CTCAE v. 4.03 общедоступны в сети Интернет по адресу evs(dot)nci(dot)nih(dot)gov/ftp1/CTCAE/About(dot)html. В некоторых вариантах осуществления IR представляет собой IR степени 1, если у индивидуума возникает легкая временная реакция (например, один или несколько признаков/симптомов, описанных в данном документе, как например, в пределах 24 часов после начала инфузии), при которой прерывание инфузии не показано и/или при которой вмешательство не показано. В некоторых вариантах осуществления IR представляет собой IR степени 2, если у индивидуума возникает реакция (например, один или несколько признаков/симптомов, описанных в данном документе, как например, в пределах 24 часов после начала инфузии), при которой инфузию прерывают и/или при которой показано вмешательство, и где индивидуум проявляет быстрый ответ на лечение (т. е. лечение в отношении одного или нескольких признаков или симптомов IR, таких как описанные в данном документе), как например, в пределах любого периода из приблизительно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 или 14 часов после введения лечения в отношении IR (включая любой диапазон между этими значениями). В некоторых вариантах осуществления лечение в отношении IR включает одно или несколько из кратковременного прерывания инфузии, применения кислорода, введения бронходилататоров, введения кортикостероидов, введения блокаторов гистаминовых рецепторов и возобновления инфузии с более медленной скоростью.

[0079] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума возникает легкая IR (например, IR степени 1 или степени 2) во время или после первой внутривенной инфузии 10 мг/кг антитела к CD38 (такого как изатуксимаб) из фиксированного объема 250 мл, например, во время инфузии в день 1 первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает IR (или не возникает дальнейшая IR) во время второй или последующей инфузии антитела к CD38 (например, изатуксимаба) из фиксированного объема 250 мл. Например, в некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает IR (или не возникает дальнейшая IR) во время инфузии 10 мг/кг антитела к CD38 (такого как изатуксимаб) из фиксированного объема 250 мл в любой из дней 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла и в любой из дней 1 и 15 любого последующего 28-дневного цикла.

[0080] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает умеренная или тяжелая IR после инфузии антитела к CD38 из объема 250 мл, например, в соответствии со способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не возникает IR степени 3, 4 или 5, как определено в общих терминологических критериях Национального института рака для нежелательных явлений версии 4.03 (NCI-CTCAE v. 4.03). В некоторых вариантах осуществления IR представляет собой IR степени 3, если у индивидуума возникают продолжительные признаки/симптомы IR (как например, описанные в данном документе) и не происходит быстрый ответ на лечение в отношении IR и/или на прерывание инфузии. В некоторых вариантах осуществления IR представляет собой IR степени 3, если у индивидуума возникают повторяющиеся признаки/симптомы IR (как например, описанные в данном документе) после первоначального улучшения. В некоторых вариантах осуществления IR представляет собой IR степени 3, если требуется госпитализация индивидуума вследствие признаков/симптомов IR (как например, описанных в данном документе). В некоторых вариантах осуществления IR представляет собой IR степени 4, если признаки/симптомы (как например, описанные в данном документе) представляют опасность для жизни и/или требуют срочного вмешательства. В некоторых вариантах осуществления IR представляет собой IR степени 5, если признаки/симптомы IR приводят к смерти.

[0081] В некоторых вариантах осуществления дозу антитела к CD38 (такого как изатуксимаб), вводимую из объема 250 мл, не снижают во время лечения, например, независимо от того, испытывает ли индивидуум IR или нет.

Готовые изделия или наборы

[0082] В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены готовое изделие или набор, содержащие антитело к CD38 (такое как изатуксимаб). В некоторых вариантах осуществления готовое изделие или набор дополнительно содержат карфилзомиб и/или дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления готовое изделие или набор дополнительно содержат листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в сочетании с карфилзомибом и дексаметазоном для лечения или отсрочки прогрессирования множественной миеломы (например, рефрактерной множественной миеломы или рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы) у индивидуума, который получил 1-3 предшествующих вида терапии (или предшествующих линий терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления набор содержит изатуксимаб, карфилзомиб и дексаметазон.

[0083] Описание считается достаточным, чтобы дать возможность специалисту в данной области применять настоящее изобретение на практике. Различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к представленным и описанным в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области из изложенного выше описания и попадут в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, упоминаемые в данном документе, настоящим включены посредством ссылки в их полном объеме для всех целей.

ПРИМЕРЫ

[0084] Настоящее изобретение станет более понятным при обращении к нижеследующим примерам. Тем не менее, их не следует истолковывать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Понятно, что описанные в данном документе примеры и варианты осуществления служат только в качестве иллюстрации, и что различные модификации или изменения с их учетом будут понятны специалистам в данной области, и они должны быть включены в сущность и содержание данной заявки, а также объем прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1A. Рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III, сравнивающее изатуксимаб (SAR650984) в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном в низкой дозе с карфилзомибом и дексаметазоном в низкой дозе у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой

[0085] В данном примере описывается многоцентровое, международное, рандомизированное, открытое, исследование фазы III в параллельных группах с участием 2 групп лечения, оценивающее клиническую пользу изатуксимаба в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (группа лечения "IKd") в сравнении с карфилзомибом и дексаметазоном дважды в неделю (группа лечения "Kd") у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы, ранее получавших лечение с помощью 1-3 предшествующих линий.

I. Цели исследования

A. Первичная цель

[0086] Первичной целью (т. е. первичной конечной точкой) данного исследования является демонстрация пользы изатуксимаба в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (IKd) в пролонгировании PFS с применением критериев согласно IMWG по сравнению с карфилзомибом и дексаметазоном (Kd) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной MM, ранее получавших лечение с помощью 1-3 линий терапии.

[0087] Выживаемость без прогрессирования определена как время от даты рандомизации до даты первого документирования прогрессирования заболевания или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит первым. Ответ и прогрессирование определяли в соответствии с критериями IMWG (см. Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473). Прогрессирование на основании парапротеина подтверждается на основании 2 последовательных оценок.

[0088] Следующие процедуры оценки заболевания проводили на момент скрининга (для критериев соответствия), в день 1 цикла 1 до введения исследуемого лечения (исходный уровень для оценки ответа), в день 1 каждого цикла во время лечения вплоть до прогрессирования, окончания лечения (ЕОТ), а для пациентов, досрочно завершивших исследуемое лечение без PD, каждый месяц во время последующего наблюдения до PD (даже для пациентов, которые начнут дальнейшую противомиеломную терапию без PD).

Количественное определение М-белка (сыворотка крови и 24-часовая моча, иммуноэлектрофорез белка и иммунофиксация). После дня 1 цикла 1 иммунофиксацию проводили в случае невыявляемого М-белка (в сыворотке крови и моче).

Количественное определение свободных легких цепей в сыворотке крови.

Количественное определение иммуноглобулинов.

Аспирация костного мозга (или биопсия по клиническим показаниям) на исходном уровне (вовлечение костного мозга в заболевание, FISH и MRD), а затем в случае VGPR или лучше.

Оценка заболевания кости:

- обследование скелета или низкодозная компьютерная томография (СТ) всего тела на исходном уровне, затем один раз в год и в любое время во время исследования при наличии клинических показаний.

Оценка экстрамедуллярного заболевания (плазмацитомы) (включая костную плазмацитому):

- если об экстрамедуллярном заболевании известно на исходном уровне, проводили СТ-сканирование или магнитную резонансную томографию (MRI) на исходном уровне, повторяли каждые 12 недель (± 1 неделя) до достижения PD (даже для пациентов, которые начнут дальнейшую противомиеломную терапию без PD) и при наличии клинических показаний;

- если на исходном уровне подозревали экстрамедуллярное заболевание (плазмацитому), проводили СТ-сканирование или MRI на исходном уровне, и в случае подтверждения плазмацитомы, СТ-сканирование или MRI повторяли каждые 12 недель (± 1 неделя) до достижения PD (даже для пациентов, которые начнут дальнейшую противомиеломную терапию без PD) и при наличии клинических показаний;

- в любое время во время исследуемого лечения в случае подозрения на прогрессирование существующей плазмацитомы или при наличии клинических показаний у пациента с отсутствием предыдущего положительного результата визуализации экстрамедуллярного заболевания.

[0089] Для оценки очагов поражения кости и экстрамедуллярного заболевания на всем протяжении исследования для каждого отдельного пациента следует использовать одну и ту же методику (обследование скелета или низкодозное СТ-сканирование всего тела; СТ-сканирование или MRI).

[0090] Прогрессирование заболевания (критерии согласно IMWG) определено для пациентов с измеряемым М-белком в сыворотке крови и/или моче как любое из следующего (биологические критерии в 2 последовательных оценках):

повышение на ≥ 25% M-компонента в сыворотке крови от наименьшего значения (абсолютное повышение должно составлять ≥ 0,5 г/дл); повышения M-компонента в сыворотке крови на ≥ 1 г/дл в 2 последовательных оценках достаточно для определения рецидива, если начальный уровень M-компонента составляет ≥ 5 г/дл, и/или

повышение на ≥ 25% M-компонента в моче от наименьшего значения (абсолютное повышение должно составлять ≥ 200 мг/24 часа) и/или

определенное развитие новых очагов поражения в кости или экстрамедуллярного заболевания мягких тканей или увеличение на ≥ 50% от наименьшего значения суммы перпендикулярных диаметров существующих очагов поражения в виде экстрамедуллярного заболевания мягких тканей, если наблюдалось > 1 очага поражения или увеличение на ≥ 50% самого длинного диаметра предшествующего очага поражения в виде экстрамедуллярного заболевания мягких тканей > 1 см по короткой оси.

[0091] Клиническое ухудшение считалось прогрессированием в первичном анализе PFS, если независимый наблюдательный комитет считал зарегистрированные клинические данные подтверждающими клиническое прогрессирование. В случае гиперкальциемии проводили полную оценку заболевания, чтобы идентифицировать любой измеряемый параметр прогрессирования миеломы (например, М-белок в сыворотке крови и моче, оценку литических очагов поражения и оценку плазмацитомы), а также должны были быть исключены возможные альтернативные причины гиперкальциемии. Прогрессирование не диагностировали только по прогрессированию FLC. Пациенты с заболеванием, измеряемым только по FLC, не допускались к участию в протоколе. Если М-белок в сыворотке крови и моче опускался ниже уровня критерия соответствия по результатам лабораторных исследований эффективности, проведенных в день 1 цикла 1, прогрессирование и общий ответ оценивали в соответствии с критериями в таблицах A и B , приведенных ниже.

Таблица A. Стандартные критерии ответа согласно Международной рабочей группе по изучению миеломы (IMWG)

Ответ	Критерии согласно IMWG
Полный ответ (CR)	• отрицательная иммунофиксация в сыворотке крови и моче, и • исчезновение всех плазмоцитом мягких тканей, и • < 5% плазматических клеток в BMA. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Строгий полный ответ (sCR)	CR, как определено выше, плюс: • нормальное соотношение FLC (от 0,26 до 1,65) и • отсутствие клональных клеток в ВМ по данным иммуногистохимического анализа (соотношение κ/λ ≤ 4:1 или ≥ 1:2 для пациентов с κ и λ, соответственно, после подсчета ≥ 100 плазматических клеток). Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Очень хороший частичный ответ (VGPR)	• М-белок в сыворотке крови и моче, выявляемый с помощью иммунофиксации, но не электрофореза, или • ≥ 90% снижение уровня М-белка в сыворотке крови плюс уровня М-белка в моче < 100 мг/24 часа. • ≥ 90% снижение суммы произведений максимальных перпендикулярных диаметров плазмоцитомы мягких тканей по сравнению с исходным уровнем. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Частичный ответ (PR)	• ≥ 50% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на ≥90% или до < 200 мг/24 часа. • В дополнение к перечисленным выше критериям, если они присутствуют на исходном уровне, также требуется уменьшение размера (суммы произведений максимальных перпендикулярных диаметров) форм плазмацитомы мягких тканей на ≥ 50%. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Минимальный ответ (MR)	≥ 25%, но < 49% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на 50-89%, что все еще превышает 200 мг/24 часов. В дополнение к перечисленным выше критериям, если они присутствуют на исходном уровне, также требуется уменьшение размера (SPD) плазмоцитом мягких тканей на ≥ 50%. Необходимы две последовательные оценки. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Стабильное заболевание (SD)	• Не отвечающее критериям CR, VGPR, PR, MR или прогрессирования заболевания. Отсутствуют известные проявления прогрессирования заболевания или новые очаги поражения в кости, если выполнялись рентгенографические исследования.
Прогрессирование заболевания (PD)	Любой 1 или несколько из следующих критериев: Повышение на ≥ 25% от самого низкого подтвержденного значения любого 1 из следующих критериев: • М-белок в сыворотке крови (абсолютное повышение должно составлять ≥ 0,5 г/дл); • повышение уровня M-белка в сыворотке крови на ≥ 1 г/дл, если самый низкий уровень M-компонента составлял ≥ 5 г/дл; • М-компонент в моче (абсолютное повышение должно составлять ≥ 200 мг/24 часа); появление нового(-ых) очага(-ов) поражения, повышение на ≥ 50% от наименьшего значения SPD > 1 очага поражения или повышение на ≥ 50% самого длинного диаметра предшествующего очага поражения > 1 см по короткой оси; Для PD необходимы две последовательные оценки по M-белку.

Таблица B. Критерии минимального остаточного заболевания согласно IMWG (требуется CR, как определено в таблице A)

Ответ	Критерии согласно IMWG
Устойчиво MRD-отрицательный	Отрицательность по MRD в костном мозге (NGF или NGS, или оба) и при визуализации, как определено ниже, подтвержденная с интервалом минимум в 1 год. Последующие оценивания могут применяться для дальнейшего уточнения продолжительности отрицательности (например, MRD-отрицательный через 5 лет).
MRD-отрицательный, как определено с помощью проточной цитометрии	Отсутствие фенотипически аберрантных клональных плазматических клеток в BMA, определенное с помощью NGF с использованием стандартной операционной процедуры EuroFlow для выявления MRD при множественной миеломе (или валидированного эквивалентного метода) с минимальной чувствительностью, составляющей 1 из 105 ядерных клеток или выше
MRD-отрицательный, как определено с помощью секвенирования	Отсутствие клональных плазматических клеток в BMA, определенное с помощью при NGS, при этом присутствие клона определяют как менее чем два идентичных рида секвенирования, полученных после секвенирования ДНК из образцов BMA с использованием платформы LymphoSIGHT (или валидированного эквивалентного метода) с минимальной чувствительностью, составляющей 1 из 105 ядерных клеток или выше
Положительный по визуализации MRD-отрицательный	Отрицательность по MRD, как определено с помощью NGF или NGS, плюс исчезновение каждой области повышенного захвата меченого вещества, обнаруженного на исходном уровне или предшествующей РЕТ/СТ, или уменьшение до значения менее SUV в пуле крови средостения, или уменьшение до значения, меньшего, чем у окружающей нормальной ткани.

Сокращения для таблиц A и B. CR=полный ответ, FLC=свободная легкая цепь, IMWG=Международная рабочая группа по изучению миеломы, M=моноклональный, MRD=минимальное остаточное заболевание, NGF=проточная цитометрия нового поколения, NGS=секвенирование нового поколения, PD=прогрессирование заболевания, PET=позитронно-эмиссионная томография, MR=незначительный ответ, PR=частичный ответ, sCR=строгий полный ответ, SD=стабильное заболевание, SPD=сумма произведений максимальных перпендикулярных диаметров измеренных очагов поражения, SUV=максимальное стандартизированное значение поглощения, VGPR=очень хороший частичный ответ.

B. Ключевые вторичные конечные точки эффективности

[0092] Ключевыми вторичными конечными точками эффективности являются следующими.

ORR. Лучший общий ответ для каждого пациента оценивали, чтобы определить ORR, определяемый как доля пациентов со строгим полным ответом (sCR), CR, VGPR и PR в качестве лучшего общего ответа, оцененного с помощью критериев ответа согласно IMWG (см. таблицу A ). Биопсию костного мозга проводили для оценки sCR по решению исследователя.

Показатель частоты VGPR или лучше. Определяли как долю пациентов с sCR, CR и VGPR.

Показатель частоты VGPR или лучше с отрицательностью по MRD. Определяли как долю пациентов, у которых MRD, оцениваемое с помощью секвенирования, является отрицательным в любое время после первой дозы исследуемого лечения. Минимальное остаточное заболевание оценивали с помощью секвенирования нового поколения в образцах костного мозга (ВМ) от пациентов, достигших VGPR или лучше, для определения глубины ответа на молекулярном уровне. Порог отрицательности составляет по меньшей мере 10^-5. Аспираты костного мозга (ВМА) собирали на момент скрининге и во время подтверждения VGPR или лучше. Если у пациента присутствовал VGPR или лучше, но он определялся как положительный по MRD, через 3 месяца (3 цикла) собирали еще один образец ВМ, чтобы идентифицировать позднюю отрицательность. Третий образец собирали еще через 3 месяца, если пациент оставался положительным по MRD и все еще проходил лечение. Получали не более 3 образцов костного мозга во время лечения, за исключением случаев, когда пациент достигал CR после третьего положительного по MRD образца ВМ, взятого во время VGPR. В этом случае собирали не более 3 дополнительных образцов ВМ. Следовательно, пациенту проводили максимум 6 ВМА (не более 3 на категорию ответа). Однако, поскольку ВМА является инвазивной процедурой, с целью максимального ограничения количества ВМА давались следующие рекомендации.

- Для пациентов с CR без предшествующего документирования VGPR. Первый образец костного мозга для оценки MRD брали во время подтверждения CR (т. е. во второй момент времени, показывающей CR). Если пациента определяли как положительного по MRD через 3 месяца (3 цикла), собирали еще один образец ВМ для идентификации поздней отрицательности. Третий образец собирали еще через 3 месяца, если пациент оставался положительным по MRD и все еще проходил лечение.

- Для пациентов с VGPR. Первый образец костного мозга собирали при подтверждении VGPR во второй момент времени или в более поздний момент времени по решению исследователя на основании кинетики снижения М-белка и/или при достижении фазы плато (плато определяется как изменение менее чем на 20% на протяжении 12 недель). Если MRD является положительным в первом ВМА, то второй ВМА собирали через 3 месяца (3 цикла) для идентификации поздней отрицательности. В случае, если MRD все еще остается положительным во втором ВМА, полученном, пока пациент характеризовался VGPR, время проведения третьей ВМА могло было быть отложено до достижения CR. В случае, если пациент достигал и пациент был положительным по MRD в последней ВМА, проведенной во время VGPR, ВМА будут выполнять для оценки MRD во время подтверждения CR. После выполнения первой ВМА во время CR и в случае, если пациент был положительным по MRD в этой ВМА, проведение дополнительной ВМА, запланированной протоколом, могло обсуждаться с пациентом.

Показатель частоты CR. Определяли как долю пациентов с sCR и CR. Пациенты с продемонстрированной интерференцией изатуксимаба будут рассматриваться в категории BOR, соответствующей оценке М-белка, полученной без интерференции, если будет доступен анализ на интерференцию с антителом захвата.

OS. Определяли как время от даты рандомизации до смерти от любой причины.

C. Другие вторичные конечные точки эффективности

[0093] Другие вторичные конечные точки эффективности оценивали следующим образом.

Продолжительность ответа (DOR). Определяли как время от даты первого определенного IRC ответа для пациентов, достигших PR или лучше, до даты первого задокументированного прогрессирования заболевания (PD) или смерти, в зависимости от того, что наступит первым.

Время до прогрессирования (TTP). Определяли как время от рандомизации до даты первого документирования PD.

PFS2 Определяли как время от даты рандомизации до даты первого документирования PD после начала дальнейшего противомиеломного лечения или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит первым.

Время до первого ответа. Определяли как время от рандомизации до даты первого ответа (PR или лучше), который подтверждался впоследствии.

Время до наилучшего ответа. Определяли как время от рандомизации до даты первого появления лучшего общего ответа (PR или лучше), который подтверждался впоследствии.

D. Конечные точки безопасности

[0094] Безопасность с точки зрения возникших при лечении нежелательных явлений (TEAE), нежелательных явлений (AE), серьезных нежелательных явлений (SAE), ассоциированных с инфузией реакций (IAR), показателя общего состояния согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS, см. Oken et al. Toxicity and Response Criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5:649-55), лабораторных параметров, показателей жизненных функций и результатов физикального обследования оценивали и сообщали на протяжении всего исследования.

[0095] Данные о нежелательных явлениях собирали на протяжении всего исследования. Возникшие при лечении АЕ определяли как АЕ, которые развиваются, ухудшаются или становятся серьезными во время периода лечения. Период лечения определяли как время от введения первой дозы исследуемого лечения до 30 дней после введения последней дозы исследуемого лечения. Нежелательные явления и лабораторные параметры будут распределять по степеням с использованием NCI-CTCAE версии 4.03 (см., например, https://www(dot)eortc(dot)be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5×7.pdf).

E. Результаты лечения по оценке пациента

[0096] Показатели результатов лечения по оценке пациента включали опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) с 30 вопросами (QLQ C30), модуль миеломы в EORTC с 20 пунктами (QLQ-MY20) и показатель по Европейскому опроснику оценки качества жизни с 5 измерениями и 5 уровнями для каждого измерения (EQ-5D-5L). (См., например, https://qol(dot)eortc(dot)org/questionnaires/ and https://euroqol(dot)org/eq-5d-instruments/eq-5d-5l-about/).

[0097] Все 3 опросника разработаны для самостоятельного заполнения. Все результаты лечения по оценке пациента заполнялись в исследовательском центре самим пациентом. Чтобы свести к минимуму любые смещения, пациенты заполняли ePRO до оценок клиницистом и обсуждения их клинического состояния, плана лечения, АЕ и любых других связанных тем, которые могли повлиять на восприятие и ощущения пациента до ответа на вопросы.

F. Фармакокинетика

[0098] Фармакокинетическое (РК) оценивание изатуксимаба проводили у всех пациентов в группе IKd. Образцы крови собирали у всех пациентов, получавших лечение изатуксимабом до цикла 10, с применением стратегии выборочного отбора образцов для оценки РК-профиля изатуксимаба с помощью популяционного подхода РК. В подгруппе из примерно 12 пациентов из группы IKd собирали образцы крови в выбранные моменты времени в день 15 цикла 1 для РК-оценивания карфилзомиба. Измеряемые РК-параметры включают без ограничения параметры, перечисленные в таблице С , приведенной ниже.

Таблица C. Иллюстративные фармакокинетические параметры

Параметры	Определение
Ceoi	Концентрация, наблюдаемая в конце IV инфузии
Cmax	Максимальная концентрация, наблюдаемая после первой инфузии
tmax	Время до достижения Cmax
Clast	Последняя наблюдаемая концентрация выше нижнего предела количественного определения
tlast	Время Clast
Ctrough	Концентрация в плазме крови, наблюдаемая непосредственно перед введением лечения во время повторного введения дозы
AUClast	Площадь под кривой концентрации в плазме крови в зависимости от времени, рассчитываемая с применением метода трапеций от времени 0 до tlast
AUC	Площадь под кривой концентрации в плазме крови в зависимости от времени, экстраполированная до бесконечности в соответствии со следующим уравнением: AUC= AUClast+Clast/λz.

F. Иммуногенность

[0099] Антитела человека к лекарственному средству (ADA), направленные на изатуксимаб, будут оценивать у пациентов IKd только в день 1 перед введением изатуксимаба от цикла 1 по цикл 10.

G. Исследовательские конечные точки

[0100] Образцы крови собирали в день 1 цикла 1. ДНК лейкоцитов экстрагировали и анализировали на наличие иммунных генетических детерминант (таких как полиморфизмы Fcγ-рецептора) и устанавливали корреляцию с параметрами клинического ответа.

[0101] Только в группе IKd во всех моментах времени собирали дополнительный образец крови для оценки потенциальной интерференции изатуксимаба с оценкой М-белка до цикла 30. Этот образец собирали после цикла 30 и вплоть до прогрессирования заболевания только у пациентов, которые достигали по меньшей мере VGPR в этом цикле. В случае остановки приема изатуксимаба до прогрессирования, образец для анализа интерференции собирали вплоть до 3 месяцев или до PD, в зависимости от того, что наступит первым. После дня 1 цикла 1 у всех пациентов анализировали подвергнутый иммунофиксации образец в случае, если М-белок составлял 0 г/дл. Кроме того, для идентификации пациентов с потенциальной интерференцией изатуксимаба подвергнутые иммунофиксации образцы анализировали также у пациентов с М-белком в сыворотке крови ≤ 0,2 г/дл.

[0102] Помимо 3 цитогенетических аномалий (del(17p), t(4:14) и t(14:16)), оцениваемых посредством флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на исходном уровне для определения стадии согласно R-ISS, что является фактором стратификации, оценивали и другие цитогенетические аномалии, такие как без ограничения делеция del(1p) и gain(1q), и устанавливали их корреляцию с параметрами клинического ответа.

[0103] Каждую из описанных выше оценок выбирали для применения в данном исследовании и считали хорошо обоснованной и подходящей в условиях гематоонкологии.

II. Дизайн исследования

[0104] После подтверждения критериев соответствия (которые более подробно описаны ниже) пациентов распределяли методом случайного выбора с применением системы технологии интерактивного ответа (IRT) в соотношении 3:2 (экспериментальная группа лечения: контрольная группа лечения) в одну из двух групп лечения, показанных в таблице D , представленной ниже. Общее ожидаемое число пациентов составляло 300 человек (180 пациентов в группе IKd и 120 пациентов в группе Kd). Схематическое изображение дизайна исследования представлено на фиг. 1.

Таблица D. Группы лечения в исследовании

ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ	Цикл 1 (28-дневный цикл)	Циклы > 2 (28-дневные циклы)
IKd (экспериментальная) изатуксимаб+ карфилзомиб+ дексаметазон	Изатуксимаб: 10 мг/кг в дни 1, 8, 15 и 22 Карфилзомиб: 20 мг/м2 в дни 1-2, затем 56 мг/м2 в дни 8-9 и 15-16 Дексаметазон: 20 мг в дни 1-2, 8-9, 15-16 и 22-23	Изатуксимаб: 10 мг/кг в дни 1 и 15 Карфилзомиб: 56 мг/м2 в дни 1-2, 8-9 и 15-16 Дексаметазон: 20 мг в дни 1-2, 8-9, 15-16 и 22-23
Kd (контроль) карфилзомиб+ дексаметазон	Карфилзомиб: 20 мг/м2 в дни 1-2, затем 56 мг/м2 в дни 8-9 и 15-16 Дексаметазон: 20 мг в дни 1-2, 8-9, 15-16 и 22-23	Карфилзомиб: 56 мг/м2 в дни 1-2, 8-9 и 15-16 Дексаметазон: 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22

[0105] Рандомизацию стратифицировали по количеству предшествующих линий терапии (1 в сравнении с более чем 1) и стадии согласно R-ISS (I или II в сравнении с III в сравнении с не классифицированными). См. Palumbo A, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2015;33(26):3863-9. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания, неприемлемых нежелательных явлений (например, неприемлемой токсичности) или желания пациента прекратить, в зависимости от того, что наступало первым.

A. Продолжительность участия в исследовании для каждого пациента

[0106] Каждого пациента считали участником исследования от момента подписания информированного согласия до смерти, отзыва согласия или даты завершения сбора данных для анализа общей выживаемости, в зависимости от того, что наступит первым.

[0107] Продолжительность исследования для пациента включала период скрининга вплоть до 3 недель. Продолжительность каждого цикла лечения составляла 28 дней. Пациенты продолжали прием исследуемого лечения до прогрессирования заболевания, неприемлемых АЕ, желания пациента прекратить или до любой другой причины. Сообщали обо всех АЕ, возникающих после подписания информированного согласия вплоть до 30 дней после последнего введения исследуемого лечения.

[0108] После досрочного завершения исследуемого лечения пациенты возвращались в исследовательский центр через 30 дней после введения последней дозы исследуемого лечения для завершения лечения или перед началом дальнейшей противомиеломной терапии, в зависимости от того, что наступит первым, проведения оценок по окончанию лечения (EOT) и через 90 дней после введения последней дозы исследуемого лечения для заполнения опросников HRQL.

[0109] Связанные АЕ и все SAE, независимо от взаимосвязи с исследуемым лечением, продолжающиеся на момент досрочного завершения исследуемого лечения, отслеживали во время периода последующего наблюдения до их устранения или стабилизации. Во время периода последующего наблюдения данные обо всех (серьезных или несерьезных) новых АЕ, связанных с исследуемым лечением, и любой второй первичной злокачественной опухоли собирали и отслеживали до их устранения или стабилизации.

[0110] Последующее наблюдение за пациентами, которые досрочно завершили исследуемое лечение в связи с прогрессированием заболевания (PD), проводили каждые 3 месяца (12 недель) путем заполнения HRQL при первом визите FU (через 90 дней после последнего исследуемого лечения), отслеживания дальнейших противомиеломных видов терапии, вторых первичных злокачественных опухолей, PFS2 и выживаемости до смерти или даты завершения сбора данных для анализа PFS, в зависимости от того, что наступит первым. Последующее наблюдение за пациентами, которые досрочно завершили исследуемое лечение до документирования PD, проводили каждые 4 недели до прогрессирования заболевания (даже в случае пациентов, которые начинали дальнейшую противомиеломную терапию без PD), путем заполнения HRQL через 90 дней после последнего исследуемого лечения, а затем после подтверждения прогрессирования заболевания каждые 3 месяца (12 недель) путем отслеживания дальнейших противомиеломных видов терапии, вторых первичных злокачественных опухолей, PFS2 и выживания до смерти или даты завершения сбора данных для анализа PFS, в зависимости от того, что наступит первым.

[0111] Для всех пациентов, живых на момент даты завершения сбора данных для анализа PFS, собирали статус выживаемости приблизительно через один год после даты завершения сбора данных для анализа PFS и в дальнейшем ежегодно вплоть до 3 лет после даты завершения сбора данных для анализа PFS.

[0112] Пациенты, продолжавшие лечение на момент даты завершения сбора данных для анализа PFS или даты завершения сбора данных для анализа OS и получавшие пользу от исследуемого лечения, продолжали исследуемое лечение до прогрессирования заболевания, неприемлемых АЕ, желания пациента прекратить дальнейшее исследуемое лечение или любых других причин. Для циклов, вводимых после дат завершения сбора данных, продолжали собирать данные обо всех текущих SAE (связанных или нет) и всех текущих связанных несерьезных AE на эту дату завершения сбора данных, всех новых связанных AE (серьезных или нет), IP введении и причине EOT. Если пациент получил менее 10 циклов на дату завершения сбора данных для анализа PFS, сбор образцов для выявления антител к лекарственным средствам (ADA)/PK прекращали. В случае положительного или неубедительного результата последнего выявления ADA через 3 месяца проводится дополнительный сбор образцов для выявления ADA. Дальнейший сбор образцов для выявления ADA не проводили, даже если этот собранный через 3 месяца образец был положительным.

B. Определение окончания клинического испытания (все пациенты)

[0113] Анализ PFS (анализ первичной конечной точки) определяется на основе наступления событий, и даты завершения сбора данных для анализа PFS является дата, когда произошло 159 событий PFS (прогрессирование или смерть, в зависимости от того, что наступит первым) (около 36 месяцев с момента рандомизации первого пациента). Дата завершения сбора данных для анализа OS наступала через приблизительно 3 года после даты завершения сбора данных для первичного анализа PFS. Первичный анализ PFS соответствовал либо положительному промежуточному анализу, либо окончательному анализу PFS.

III. Выбор пациентов

A. Критерии включения

[0114] Пациентов считали соответствующими критериям для включения, если они удовлетворяли все нижеследующие критерии.

Множественная миелома.

Измеряемое заболевание. М-белок в сыворотке крови ≥ 0,5 г/дл, измеренный с применением иммуноэлектрофореза белка в сыворотке крови, и/или М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа, измеренный с применением иммуноэлектрофореза белка в моче.

Пациент с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ с по меньшей мере 1 предшествующей линией и не более 3 предшествующими линиями, включающими IMiD® и ингибиторы протеасом.

Пациент дал добровольное письменное информированное согласие перед проведением любых процедур, связанных с исследованием, не являющихся частью обычной медицинской помощи.

[0115] Линия терапии состояла из ≥ 1 полного цикла одного средства, режима, состоящего из комбинации нескольких лекарственных средств, или запланированной последовательной терапии по различным режимам. Лечение считали новой линией терапии, если выполнялось любое 1 из следующих 3 условий (см., например, Rajkumar et al. Guidelines for the determination of the number of prior lines of therapy in multiple myeloma. Blood 2015;127(7):921-2).

i. Новая линия лечения начинается после досрочного завершения предыдущей линии.

Если режим лечения по какой-либо причине досрочно завершают и начинают другой режим, то его следует рассматривать в качестве новой линии терапии. Режим считается досрочно завершенным, если прием всех лекарственных средств в данном режиме был остановлен. Режим не считается досрочно завершенным, если были отменены некоторые из лекарственных средств режима, но не все. Причины досрочного завершения, добавления, замены или трансплантация стволовых клеток (SCT) не влияют на способ подсчета линий. Принято считать, что причины для изменения могут включать окончание запланированной терапии, токсичность, прогрессирование, отсутствие ответа, недостаточный ответ.

ii. Незапланированное добавление или замена 1 или нескольких лекарственных средств в рамках существующего режима.

Незапланированное добавление нового лекарственного средства или переключение на другое лекарственное средство (или комбинацию лекарственных средств) по любой причине считаются новой линией терапии.

Трансплантация стволовых клеток (SCT) У пациентов, подвергающихся > 1 SCT, за исключением случая запланированной тандемной SCT с предварительно определенным интервалом (например, 3 месяца), каждую SCT (аутологичную или аллогенную) следует рассматривать как новую линию терапии независимо от того, являются ли применяемые режимы кондиционирования одинаковыми или разными. Рекомендовалось также фиксировать данные о типе SCT. Запланированная тандемная SCT считалась 1 линией. Запланированные индуцирование и/или консолидация, поддержание с помощью любой SCT (начальной, повторной, аутологичной или аллогенной) считалось 1 линией.

iii. Прерывания и модификации дозы

Если режим прерывался или досрочно завершался по какой-либо причине и введение того же лекарственного средства или комбинации возобновляли без какого-либо другого промежуточного режима, то его следовало подсчитывать как одну линию. Однако если режим прерывался или досрочно завершался по какой-либо причине, а затем возобновлялся в более поздний момент времени, но в промежутке между этим вводили 1 или несколько других режимов, или режим модифицировали за счет добавления 1 или нескольких средств, то его следовало подсчитывать как 2 линии. Модификацию введения доз в рамках одного режима не следует считать новой линией терапии.

B. Критерии исключения

[0116] Пациентов, которые удовлетворяли все вышеперечисленные критерии включения, подвергали скринингу в отношении следующих критериев исключения.

Менее 18 лет (или установленный законом возраст совершеннолетия в стране, если возраст совершеннолетия > 18 лет).

Первичная рефрактерная ММ, определяемая как заболевание, при котором у пациентов никогда не достигался по меньшей мере MR при любом лечении в ходе течения заболевания.

Пациент с заболеванием, с измеряемым только по уровню свободных легких цепей (FLC) в сыворотке крови.

Пациент, получавший предшествующее лечением с помощью mAb к CD38, с прогрессированием в течение или в пределах 60 дней после окончания лечения с помощью mAb к CD38, или не достигший по меньшей мере MR на лечение (т. е. невосприимчивый к антителу к CD38).

Любое лечение противомиеломным лекарственным средством в пределах 14 дней до рандомизации, включая дексаметазон.

Пациенты, которые получали любые другие экспериментальные лекарственные средства или вид терапии, запрещенные для данного исследования, в пределах 28 дней до рандомизации.

Предшествующее лечение карфилзомибом.

Аллергия на CAPTISOL® (производное циклодекстрина, используемое для солюбилизации карфилзомиба) в анамнезе, предшествующая гиперчувствительность к сахарозе, гистидину (в виде основания и гидрохлоридной соли), полисорбату 80 или любому из компонентов (активное вещество или вспомогательное вещество) исследуемого лечения, которые не поддаются премедикации стероидами или H2-блокаторами, что могло бы препятствовать дальнейшему лечению этими средствами.

Пациенты с противопоказаниями к дексаметазону.

Предшествующая трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с активным заболеванием "трансплантат против хозяина" (любой степени и/или принимал иммуносупрессивное лечение в пределах 2 месяцев до рандомизации).

Известный амилоидоз или сопутствующий лейкоз из плазматических клеток.

Плевральные выпоты, требующие торакоцентеза, или асциты, требующие парацентеза, или какие-либо серьезные процедуры в пределах 14 дней до рандомизации, например, плазмаферез, лечебная лучевая терапия, серьезное хирургическое вмешательство (кроме кифопластики).

Показатель общего состояния (PS) согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) > 2.

Тромбоциты < 50000 клеток/мкл, если < 50% ядерных клеток BM представляют собой плазматические клетки, и < 30000 клеток/мкл, если ≥ 50% ядерных клеток BM представляют собой плазматические клетки. Переливание тромбоцитов не допускается в пределах 3 дней до скринингового гематологического теста.

Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) < 1000 мк/л (1×10⁹/л). Для достижения этого уровня не допускается применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF).

Клиренс креатинина < 15 мл/минута/1,73 м² (формула из исследования Модификации рациона при почечном заболевании [MDRD]: скорость клубочковой фильтрации (мл/минута/1,73 м²)=175 x (Scr) - 1,154 x (возраст) - 0,203 x (0,742 для женщин) x (1,212 для афроамериканцев); Scr представляет собой креатин в сыворотке крови, выраженный в мг/дл; возраст выражен в годах).

Общий билирубин >1,5 x верхней границы нормы (ULN), за исключением известного синдрома Жильбера.

Скорректированный кальций в сыворотке крови > 14 мг/дл (> 3,5 ммоль/л).

Аспартатаминотрансфераза (AST) и/или аланинаминотрансфераза (ALT) > 3 x ULN.

Текущая токсичность (за исключением алопеции и перечисленного в пункте выше) вследствие любого предшествующего вида противомиеломной терапии со степенью > 1 (общие критерии токсичности Национального института рака для нежелательных явлений [NCI-CTCAE], версия 4.03).

Предшествующая злокачественная опухоль. Допускается подвергнутый адекватному лечению базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, или поверхностный (pTis, pTa и pT1) рак мочевого пузыря, или рак предстательной железы с низким риском, или любая злокачественная опухоль in situ после лечебной терапии, а также любой другой рак, терапия которого было завершена за ≥ 5 лет до рандомизации, и котором пациент не болел в течение ≥ 5 лет.

Любое из следующего в пределах 6 месяцев до рандомизации: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое артериальное шунтирование, застойная сердечная недостаточность (CHF) III или IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, аритмии ≥ 3 степени, инсульт или транзиторная ишемическая атака.

Фракция выброса левого желудочка (LVEF) < 40%.

Известное заболевание, связанное с AIDS, или заболевание, вызванное HIV, требующее противоретровирусного лечения, или наличие активной инфекции гепатита A, B (определяемой как известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg)) или C (определяемой как известные количественные результаты по РНК HCV, превышающие нижние пределы выявления анализа, или положительный результат на антиген HCV).

Любое из следующего в пределах 3 месяцев до рандомизации: устойчивая к лечению пептическая язвенная болезнь, эрозивный эзофагит или гастрит, инфекционное или воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, эмболия сосудов легкого или другое неконтролируемое тромбоэмболическое событие.

Любое тяжелое острое или хроническое состояние здоровья, которое могло бы нарушить способность пациента участвовать в исследовании или помешать интерпретации результатов исследования (например, системная инфекция, кроме случает проведения противоинфекционной терапии), или пациент, который не в состоянии соблюдать процедуры исследования.

Пациенты-женщины, которые являются беременными или кормящими.

Женщины с репродуктивным потенциалом (WOCBP), не защищенные высокоэффективным методом контрацепции и/или которые не желают или не способны проходить тестирование в отношение беременности.

Участник-мужчина с партнершей, женщиной с репродуктивным потенциалом, не защищенной высокоэффективным методом контрацепции.

IV. Исследуемые виды лечения

A. Экспериментальные лекарственные препараты (IMP)

i. Изатуксимаб (IV введение)

[0117] Изатуксимаб составлен в виде концентрированного раствора для инфузии во флаконах, содержащих 20 мг/мл (500 мг/25 мл) изатуксимаба в 20 мM гистидина, 10% (вес/объем) сахарозы, 0,02% (вес/объем) полисорбата 80, буфер pH 6,0. Изатуксимаб обеспечивается для парентерального введения в виде стерильного, непирогенного, инъекционного, бесцветного концентрата 20 мг/мл для получения раствора для инфузии, который может содержать частицы от белого до грязно-белого цвета и расфасован в стеклянные 30-мл флаконы, снабженные эластомерной крышкой. Каждый флакон содержит номинальный объем с 500 мг изатуксимаба. Объем заполнения устанавливают таким образом, чтобы обеспечить извлечение 25 мл. Для введения пациентам соответствующий объем изатуксимаба разбавляется в пакете для инфузии с 0,9% раствором натрия хлорида. Конечный объем инфузии, соответствующий дозе изатуксимаба, вводят в течение периода времени, который зависит от вводимой дозы и основан на количестве белка, вводимом в час.

[0118] Изатуксимаб вводят в дозе 10 мг/кг пациентам в группе IКd посредством внутривенной инфузии в дни 1, 8, 15 и 22 в течение первого 28-дневного цикла, а затем в дни 1 и 15 в течение каждого последующего 28-дневного цикла. (Продолжительность всех циклов составляла 28 дней.) В случаях токсичности применяли модификации дозы (более подробно описаны ниже).

ii. Карфилзомиб (IV введение)

[0119] В данном исследовании применяют карфилзомиб (Kyprolis®) из доступных коммерческих поставок, где это применимо; в иных случаях его перемаркирует спонсором в соответствии с руководством надлежащей производственной практики (GMP) перед тем, как поставки предоставляются исследовательским центрам. Подробная информация касательно состава, хранения и процедур обращения с карфилзомибом приведена в листке-вкладыше к коммерческой упаковке. Перед введением лиофилизированный продукт восстанавливают водой для инъекций до конечной концентрации карфилзомиба 2 мг/мл.

iii. Дексаметазон (пероральное или IV введение)

[0120] В данном исследовании применяют дексаметазон из доступных коммерческих поставок, где это применимо; в иных случаях его перемаркирует спонсором в соответствии с руководством надлежащей производственной практики (GMP) перед тем, как поставки предоставляются исследовательским центрам. Подробная информация касательно состава и процедур обращения с дексаметазоном приведена в листке-вкладыше к коммерческой упаковке.

B. Неэкспериментальные лекарственные препараты (NIMP) - премедикация для предупреждения инфузионных реакций (IR)

[0121] Все пациенты, распределенные в группу IКd, получают премедикацию перед инфузией изатуксимаба, чтобы снизить риск и тяжесть IAR, обычно наблюдаемых при введении моноклональных антител. Рекомендованными средствами премедикации являются дифенгидрамин 25-50 мг IV (или эквивалент, например, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин, в зависимости от местной регистрации и доступности, внутривенный путь был предпочтительным для по меньшей мере первых 4 инфузий), дексаметазон per os/IV (доза представлена ниже), ранитидин 50 мг IV (или эквивалент - другие зарегистрированные антагонисты H2-рецепторов (например, циметидин), пероральные ингибиторы протонного насоса (например, омепразол, эзомепразол) и ацетаминофен 650-1000 мг per os за 15-30 минут (но не более 60 минут) до инфузии изатуксимаба. После завершения режима премедикации сразу же начинают инфузию изатуксимаба.

[0122] В день инфузии изатуксимаба вводятся следующие NIMP в следующем порядке:

ацетаминофен (парацетамол) от 650 мг до 1000 мг per os; затем

ранитидин 50 мг IV (или эквивалент); затем

дифенгидрамин 25 мг - 50 мг IV (или эквивалент); затем

дексаметазон 20 мг IV (который также является частью исследуемого лечения).

[0123] Если дексаметазон вводили внутривенно, то премедикации вводили в следующем порядке:

ацетаминофен 650 мг - 1000 мг per os; затем

ранитидин 50 мг IV (или эквивалент); затем

дифенгидрамин 25 мг - 50 мг IV (или эквивалент); затем

Дексаметазон 40 мг IV (или 20 мг IV в случае пациентов в возрасте ≥ 75 лет).

[0124] В регионах, в которых отсутствует внутривенный состав дифенгидрамина или его эквивалента, допускается применение состава per os перед первой инфузией изатуксимаба. В этом случае его принимают за один-два часа до начала инфузии изатуксимаба.

[0125] Если карфилзомиб вводят без изатуксимаба (пациентам, распределенным в группу Kd, и в дни 2, 8 и 16 пациентам, распределенным в группу IKd), дексаметазон вводят за по меньшей мере 30 минут до инфузии карфилзомиба.

[0126] В случае преждевременного прекращения введения дексаметазона и продолжения другого исследуемого лечения, может рассматриваться стероидная премедикация с помощью метилпреднизолона 100 мг IV, если по мнению исследователя премедикация для предупреждения IAR все еще необходима при введении изатуксимаба и/или карфилзомиба.

[0127] Для пациентов, у которых после 4 последовательных введений изатуксимаба не возникала IAR, исследователь может пересмотреть необходимость в специфической премедикации изатуксимаба для предупреждения IAR.

V. Дозировка и график

[0128] Не ограничивается число циклов, которые вводятся при отсутствии серьезной токсичности, прогрессирования заболевания или любых других критериев досрочного завершения лечения. Диагноз PD, поставленный на основании лабораторных критериев, подтверждали 2 последовательными измерениями до досрочного завершения лечения Лечение продолжали до подтверждения PD.

[0129] Коррекция дозы (отсрочка дозы, пропуск дозы и снижение дозы в случае карфилзомиба и дексаметазона) разрешалась для последующих циклов лечения на основании индивидуальной переносимости пациента. Дополнительные подробности касательно коррекций дозы представлены ниже. При инфузии изатуксимаба снижение дозы не допускалось.

A. Исследуемые виды лечения (IMP)

[0130] Исследуемое лечение определяется как изатуксимаб/карфилзомиб/дексаметазон в экспериментальной группе IKd и карфилзомиб/дексаметазон в контрольной группе Kd.

[0131] Как изатуксимаб, так и карфилзомиб могут индуцировать IAR, и перед их введением требуется премедикация.

[0132] Пациенты, распределенные в группу IKd, регулярно получали виды премедикации, которые также включали дексаметазон, перед инфузией изатуксимаба для снижения риска и тяжести IAR, обычно наблюдаемых при использовании mAb и карфилзомиба. Дексаметазон вводили до карфилзомиба пациентам, распределенным в группу Kd. Пациентам, распределенным в группу IKd, дексаметазон вводили до карфилзомиба, если отсутствовала инфузии изатуксимаба (например, в дни 2, 9 и 16 в цикле 1 и в дни 2, 8, 9 и 16 в дальнейших циклах).

[0133] Перед 2 первыми введениями карфилзомиба (в день 1 и день 2 цикла 1) требовалась гидратация. Гидратацию следовало начинать перорально за по меньшей мере 48 часов до дня 1 цикла 1. Гидратацию для последующих инфузий в пределах цикла 1 и последующих циклов проводили на усмотрение исследователя. (Подробности о гидратации приведены ниже.) Для определения дозы карфилзомиба у пациентов с площадью поверхности тела (BSA) > 2,2 м² будут использовать значение 2,2 м² .

i. Группа IKd (экспериментальная группа)

[0134] Введение лекарственного средства (после премедикации, как описано ниже) пациентам, получавшим лечение комбинацией изатуксимаба, карфилзомиба и дексаметазона, было следующим:

[0135] дексаметазон 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 в 28-дневном цикле, за 15-30 минут (но не более 60 минут) до изатуксимаба или за по меньшей мере 30 минут до карфилзомиба в дни, когда введение изатуксимаба отсутствует. Дексаметазон вводили IV в дни введения изатуксимаба и/или карфилзомиба и PO в остальные дни. При введении дексаметазона постинфузионная профилактика не требовалась.

[0136] Изатуксимаб вводили IV в дозе 10 мг/кг еженедельно в течение первого месяца (например, 28-дневный цикл), а затем Q2W в течение каждого последующего 28-дневного цикла. Скорость инфузии изатуксимаба начинали при значении 175 мг/час. Первая инфузия . Инфузию начинали при значении 175 мг/час. В отсутствие IАR спустя 1 час инфузии скорость инфузии увеличивали с шагом повышения 50 мг/час каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час. Последующие инфузии . Инфузию начинали при значении 175 мг/час. В отсутствие IАR спустя 1 час инфузии скорость инфузии увеличивали с шагом повышения 100 мг/час каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час.

[0137] Карфилзомиб (после соответствующей гидратации) вводят IV на протяжении 30 минут в дозе 20 мг/м² в дни 1 и 2, 56 мг/м² в дни 8, 9, 15 и 16 цикла 1, а затем 56 мг/м² в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 всех последующих циклов. Инфузия карфилзомиба следовала за инфузией изатуксимаба и начиналась сразу после окончания инфузии изатуксимаба. Дозу повышали до 56 мг/м² в день 8 и для последующих введений, если у пациента не возникала какая-либо токсичность со степенью > 2 (за исключением неосложненной гематологической токсичности (токсичности, связанной с исследуемым лечением) или излеченного синдрома лизиса опухоли (TLS)).

ii. Группа Kd (контрольная группа)

[0138] Введение лекарственного средства пациентам, получавшим лечение комбинацией карфилзомиба и дексаметазона, осуществляли следующим образом:

[0139] дексаметазон 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23, за по меньшей мере 30 минут до карфилзомиба в дни введения карфилзомиба. Дексаметазон вводили IV в дни введения карфилзомиба и PO в остальные дни.

[0140] Карфилзомиб (после соответствующей гидратации) вводили IV на протяжении 30 минут в дозе 20 мг/м² в дни 1 и 2, 56 мг/м² в дни 8, 9, 15 и 16 цикла 1, а затем 56 мг/м² в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 всех последующих циклов. Дозу повышали до 56 мг/м² в день 8 и для последующих введений, если у пациента не возникала какая-либо токсичность, превышающая степень 2 (за исключением неосложненной гематологической токсичности (токсичности, связанной с исследуемым лечением) или излеченного (TLS)).

B. Гидратация для введения карфилзомиба

[0141] За по меньшей мере 48 часов до дня 1 цикла 1 проводили пероральную гидратацию следующим образом: 30 мл/кг/день (приблизительно 6-8 стаканов жидкости в день), продолжая вплоть до времени лечения. Соблюдение пациентом требований оценивали перед началом лечения, которое должно было быть отложено, если пероральная гидратация не была адекватной. Пероральную гидратацию продолжали для инфузий в пределах цикла 1, а в цикле 2 и далее на усмотрение исследователя. В случае возникновения синдрома лизиса опухоли (TLS) после введения предшествующего исследуемого лечения гидратацию для последующих инфузий проводили по мере необходимости на усмотрение исследователя.

[0142] Пациенты с заболеванием сердца (таким как CHF и кардиомиопатия) или отеком легких в анамнезе, находились под тщательным наблюдением на предмет признаков перегрузки жидкостью. У пациентов с гипертонией в медицинском анамнезе контролировали кровяное давление перед началом лечения.

[0143] Внутривенную гидратацию проводили непосредственно перед ведением карфилзомиба в D1 и D2 во время цикла 1, а также на усмотрение исследователя после цикла 1. Внутривенная гидратация состояла из 500 мл физиологического раствора или другой подходящей IV жидкости до инфузии карфилзомиба на протяжении 30-60 минут. Целью программы гидратации являлось поддержание стабильного диуреза (например, ≥ 2 л/день). Во время этого периода пациентов периодически контролировали на предмет наличия признаков перегрузки жидкостью.

[0144] В дни, когда вводили как изатуксимаб, так и карфилзомиб, объем инфузии изатуксимаба учитывается в гидратации, требуемой перед инфузией карфилзомиба. Если объем инфузии изатуксимаба не достигал по меньшей мере 500 мл, проводили дополнительную гидратацию для достижения по меньшей мере 500 мл. В этом случае дополнительный объем вводили до начала инфузии изатуксимаба. Общий объем гидратации мог быть меньше 500 мл (не менее 250 мл) или поддерживаться на уровне 500 мл. Для пациентов с пограничной фракцией выброса левого желудочка (LVEF) и/или для тех, у кого существует риск сердечной декомпенсации, по мнению исследователя, гидратацию проводили в течение более длительного времени. Инфузию карфилзомиба начинали после завершения инфузии изатуксимаба.

C. Модификации дозы

[0145] Коррекция дозы (отсрочку дозы, пропуск дозы и снижение дозы (только в случае карфилзомиба и/или дексаметазона)) разрешалась для последующих циклов лечения на основании индивидуальной переносимости пациента. У пациентов мог быть пропуск дозы (изатуксимаба, и/или карфилзомиба, и/или дексаметазона) в пределах цикла, если возникала токсичность, и пациент не восстанавливался в течение 3 дней после запланированного дня инфузии/введения. Введение исследуемого лечения (изатуксимаба, и/или карфилзомиба, и/или дексаметазона) досрочно завершали в случае АЕ, которое сохранялось, несмотря на соответствующие модификации дозы, или любого другого АЕ, которое, по мнению исследователя, требовало досрочного завершения. Все изменения во введении исследуемого лечения регистрировали. Пациенты получали следующий цикл исследуемого лечения после восстановления от токсичности, исходя из критериев, оцененных исследователем.

[0146] Стадии снижения дозы для карфилзомиба и дексаметазона показаны в таблицах E1 и E2 соответственно, приведенных ниже.

Таблица E1. Уровни дозы для снижения дозы карфилзомиба

Начальная доза (IV)	Уровень дозы -1	Уровень дозы -2	Уровень дозы -3
20 мг/м²	15 мг/м²	11 мг/м²	-
56 мг/м²	45 мг/м²	36 мг/м²	27 мг/м²

Таблица E2. Уровни дозы для снижения дозы дексаметазона

Начальная доза (PO/IV)	Уровень дозы -1	Уровень дозы -2	Уровень дозы -3
20 мг	12 мг	8 мг	4 мг

[0147] При инфузии изатуксимаба снижение дозы не допускалось.

V. Оценка заболевания

[0148] Решения, принимаемые исследователем касательно того, разрешать или не разрешать субъектам продолжать лечение, основывались на данных эффективности (полученных из местных и/или центральных лабораторий), радиологических оценках и оценках костного мозга, выполненных на протяжении всего исследования или, если это указано, в соответствии с критериями IMWG. Эталонными значениями для оценки ответа на лечение были значения, измеренные в образцах, взятых у каждого пациента в день 1 цикла 1 перед лечением (см. раздел I. A. Первичная цель , представленный выше). Краткое изложение оценок и график представлены в таблице F , приведенной ниже. Характеристики заболевания, включая подтип М-белка, степень поражения заболеванием костного мозга и экстрамедуллярное заболевание, цитогенетические показатели (оцениваемые центральной лабораторией) и R-ISS, также следует регистрировать на исходном уровне.

Таблица F. Оценки и график

	Время проведения	Оценка
Характеристики пациента и анамнез заболевания	Исходный уровень	Демографические данные Миелома в анамнезе и предшествующее противомиеломное лечение FISH (del[17p], t[4:14], t[14:16]) для определения стадии согласно R-ISS
Оценка эффективности †	Исходный уровень День 1 всех циклов EOT‡ Последующее наблюдение (для пациентов, которые досрочно завершили исследуемое лечение без PD)	М-белок в сыворотке крови М-белок в моче Свободные легкие цепи в сыворотке крови Количественное определение иммуноглобулинов
	Исходный уровень При указано для документирования общего ответа	Вовлечение заболевания костного мозга (инфильтрация плазматических клеток)
	Исходный уровень, а затем ежегодно	Оценка литического заболевания в костях
	Каждые 12 недель (если присутствует на исходном уровне)	Оценка экстрамедуллярного заболевания по выбору исследователя, с применением критериев ответа/неудачи лечения согласно IMWG
Безопасность	Непрерывно на протяжении всего периода исследования	Нежелательные явления Основные показатели жизнедеятельности Физикальное обследование Гематология Биохимический анализ крови Антитела к лекарственному средству Электрокардиограмма
РК изатуксимаба	Дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 День 1 последующих циклов вплоть до 10 циклов	РК параметры изатуксимаба с помощью ELISA Популяционное PK моделирование
Результаты лечения по оценке пациента	День 1 всех циклов EOT‡ 90 дней после последнего введения	EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-MY20 EQ-5D-5L

†Общий ответ и прогрессирование заболевания будут оценивать по критериям согласно Международной группе по изучению миеломы (Kumar et al 2016).

‡Визит EOT будет проходить через 30 дней после последнего введения исследуемого лечения или перед началом дальнейшей противомиеломной терапии, в зависимости от того, что происходило первым.

ELISA: иммуноферментный анализ; EORTC: Европейская организация по исследованию и лечению рака; EOT: окончание лечения; EQ-5D-5L: EuroQoL с 5 измерениями и 5 уровнями для каждого измерения; FISH: флуоресцентная гибридизация in situ; PD: прогрессирование заболевания; PK: фармакокинетические показатели; QLQ-C30: основной модуль опросника качества жизни; QLQ-MY20: модуль опросника качества жизни при миеломе; R-ISS: показатель согласно пересмотренной Международной системе стадирования.

[0149] Критерии согласно IMWG 2016 года (см., например, Kumar S, Paiva B, Anderson KC et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. The Lancet. Oncology, 17(8), e328-e346 (2016)) применяют для оценки ответа и прогрессирования заболевания. Оценки выполняли в первый день каждого цикла и при прекращении лечения. Первичной конечной точкой эффективности является PFS, определяемая как время от рандомизации до либо первого документированного случая прогрессирования заболевания, либо смерти пациента от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше. Ответ оценивали на протяжении последующего наблюдения и до прогрессирования заболевания у пациентов, которые досрочно завершили терапию до прогрессирования заболевания. Также проводили анализы PFS в подгруппах (например, по статусу цитогенетического риска, числу предшествующих линий лечения). Для оценки MRD использовали секвенирование нового поколения (NGS).

[0150] Оценки безопасности включают жизненно важные показатели, гематологические и биохимические оценки, физикальный осмотр, электрокардиограммы и АЕ: их отслеживали на протяжении всего исследования. АЕ оценивали в соответствии с общими терминологическими критериями АЕ Национального института рака для нежелательных явлений версии 4.03. Иммуногенность оценивали во время исследуемого лечения. Проводили непрямой тест Кумбса на исходном уровне и после начала лечения только в группе изатуксимаба плюс карфилзомиб/дексаметазон.

[0151] Оценки результатов лечения по оценке пациента (PRO) измеряли в день 1 каждого цикла, в конце лечения и через 90 дней после введения исследуемого лечения с применением инструментов PRO/HRQoL и полезность для здоровья (опросники качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака C30 и MY20 [EORTC QLQ-C30 и QLQMY20] и опросник EuroQoL EQ-5D-5L).

Пример 1B. Первоначальные результаты исследования фазы III, описанного в примере 1А

[0152] 302 пациента рандомизировали следующим образом: 179 пациентов распределили в группу изатуксимаб+карфилзомиб+дексаметазон (Isa+car+dex), и 123 пациента распределили в группу карфилзомиб+дексаметазон (car+ dex). Характеристики пациентов были хорошо сбалансированы в обеих группах. Медианный возраст составлял 64 года (диапазон: 33-90). 25,8% пациентов характеризовались стадией I согласно R-ISS, 59,6% пациентов характеризовались стадией II согласно R-ISS, и 7,9% пациентов характеризовались стадией III согласно R-ISS. 44% пациентов получали 1 предшествующую линию терапии в отношении множественной миеломы, 33% получали две предшествующие линии, и 23% получали ≥ 3 предшествующих линий. 90% пациентов получали предшествующий вид терапии с помощью ингибитора протеасом, и 78% пациентов получали предшествующий вид терапии с помощью иммуномодулирующего лекарственного средства (т. е. IMiD®). Медиана числа предшествующих линий составляла 2. 24% пациентов характеризовались цитогенетическими показателями высокого риска (т. е. одной или несколькими из следующих хромосомных/цитогенетических аномалий: del(17p), t(4;14) и t(14;16)).

[0153] Как обсуждалось в примере 1А, пациенты в экспериментальной группе получали изатуксимаб путем внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг один раз в неделю в течение четырех недель, затем раз в две неделю в течение 28-дневных циклов в комбинации с карфилзомибом два раза в неделю в дозе 20/56 мг/м² и дексаметазоном в стандартной дозе на протяжении лечения. Пациенты в контрольной группе получали карфилзомиб два раза в неделю в дозе 20/56 мг/м² и дексаметазон в стандартной дозе на протяжении лечения. Первичной конечной точкой данного исследования была выживаемость без прогрессирования. Вторичные конечные точки включали общую частоту ответа (ORR), частоту очень хорошего частичного ответа или выше (> VGPR), минимальное остаточное заболевание (MRD), частоту полного ответа (CR), общую выживаемость (OS) и безопасность.

[0154] При медиане последующего наблюдения, составляющей 20,7 месяца, и 103 событиях выживаемости без прогрессирования (PFS) по данным IRC (независимого наблюдательного комитета) медиана PFS в группе isa+car+dex не была достигнута. Медиана PFS в группе car+dex составляла 19,15 месяца (HR 0,531 (99% CI 0,318-0,889), одностороннее p=0,0007). Таким образом, предварительно определенная граница эффективности (p=0,005) была перейдена. Польза в отношении PFS была сопоставимой в разных подгруппах. Общая частота ответа (ORR) (т. е. % пациентов, достигающих частичного ответа (PR) или лучше) составляла 86,6% в группе isa+car+dex в сравнении с 82,9% в группе car+dex (одностороннее p=0,1930). 72,6% пациентов в группе isa+car+dex достигали ≥ VGPR (очень хороший частичный ответ) по сравнению с 56,1% пациентов в группе car+dex (p=0,0011). 39,7% пациентов в группе isa+car+dex достигали полного ответа (CR) в сравнении с 27,6% пациентов в группе car+dex. Частота отрицательности по MRD (10^-5) в популяции с назначенным лечением составляла 29,6% (53/179) в группе isa+car+dex в сравнении с 13,0% (16/123) в группе car+dex.

[0155] 52,0% пациентов в группе isa+car+dex продолжали лечение в сравнении с 30,9% пациентов в группе car+dex. Основными причинами для досрочного завершения лечения были прогрессирование заболевания (29,1% в группе isa+car+dex в сравнении с 39,8% в группе car+dex) и нежелательные явления (8,4% в группе isa+car+dex в сравнении с 13,8% в группе car+dex). Возникшие при лечении нежелательные эффекты (TEAE) со степенью ≥ 3 наблюдали у 76,8% пациентов в группе isa+car+dex в сравнении с 67,2% пациентов в группе car+dex. Возникшие при лечении серьезные нежелательные явления (TE-SAE) и смертельные TEAE были подобными в обоих группах: 59,3% пациентов в группе isa+car+dex испытывали TE-SAE в сравнении с 57,4% пациентов в группе car-dex; и 3,4% пациентов в группе isa+car+dex испытывали смертельные TEAE в сравнении с 3,3% пациентов в группе car+dex. Инфузионные реакции регистрировали у 45,8% (0,6% со степенью 3-4) пациентов в группе isa+car+dex и 3,3% (0% со степенью 3-4) пациентов в группе car+dex. Респираторные инфекции со степенью ≥ 3 (по группам) наблюдали у 32,2% пациентов в группе isa+car+dex в сравнении с 23,8% пациентов в группе car+dex. Сердечную недостаточность со степенью ≥ 3 (по группам) регистрировали у 4,0% пациентов в группе isa+car+dex в сравнении с 4,1% пациентов в группе car+dex. По результатам лабораторных исследований тромбоцитопению со степенью 3-4 регистрировали у 29,9% пациентов в группе isa+car+dex в сравнении с 23,8% пациентов в группе car+dex; нейтропению регистрировали у 19,2% пациентов в группе isa+car+dex в сравнении с 7,4% пациентов в группе car+dex.

[0156] Добавление изатуксимаба к карфилзомибу+дексаметазону обеспечило превосходное, статистически значимое улучшение PFS с клинически значимым улучшением глубины ответа (т. е. MRD) по сравнению со стандартом лечения карфилзомибом+дексаметазоном (т. е. без изатуксимаба) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой. Добавление изатуксимаба к карфилзомибу+дексаметазону значительно снизило риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению со стандартом лечения карфилзомибом+дексаметазоном (т. е. без изатуксимаба). Комбинация изатуксимаб+карфилзомиб+дексаметазон хорошо переносилась, характеризовалась контролируемой безопасностью и благоприятным профилем польза-риск. В этом исследовании не было выявлено новых сообщений о проблемах безопасности.

Пример 1C. Дальнейшие результаты исследования фазы III, описанного в примере 1А

[0157] В данном примере представлены дополнительные подробности касательно клинического испытания фазы III, описанного в примере 1А , и промежуточные результаты испытания.

[0158] Пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, которые удовлетворили критерии включения и исключения, описанные в примере 1А, рандомизировали в две группы исследования следующим образом: на каждых трех пациентов, рандомизированных в группу IKd (изатуксимаб+карфилзомиб+дексаметазон), приходилось 2 пациента, рандомизированые в группу Kd (карфилзомиб+дексаметазон). См. таблицу D , приведенную выше. Все пациенты подвергались от 1 до 3 предшествующих линий лечения в отношении множественной миеломы. Ни один из пациентов не получал предшествующую терапию с помощью карфилзомиба. Ни один из пациентов не был невосприимчив к предшествующей терапии с помощью антитела к CD38. Пациентов стратифицировали в соответствии с предшествующими линиями терапии (т. е. 1 предшествующая линия в сравнении с > 1) и показателем согласно R-ISS (т. е. I или II в сравнении с III в сравнении с неклассифицированными) для обеспечения равного распределения подгрупп участников в каждую группу. (Дополнительные подробности о R-ISS описаны в Palumbo A, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2015;33(26):3863-9.)

[0159] Ключевые демографические данные и исходные характеристики пациентов показаны в таблице G , представленной ниже. Характеристики пациентов были сбалансированы в обеих группах. Для цитогенетических анализов del17p определяли с применением отсечения 50%, а t(4;14) и 4(14;16) определяли с применением отсечения 30%. 3 пациента в группе IKd (1,7%) и 2 пациента в группе Kd (1,6%) получали > 3 предшествующих линий терапии в отношении множественной миеломы.

Таблица G. Демографические данные и исходные характеристики пациентов

Популяция ITT	Isa-Kd (n=179)	Kd (n=123)
Возраст в годах, медиана (диапазон)	65,0 (37-86)	63,0 (33-90)
Возраст в годах, в зависимости от категории, n (%)
< 65	88 (49,2)	66 (53,7)
65 - < 75	74 (41,3)	47 (38,2)
≥ 75	17 (9,5)	10 (8,1)
CrCl < 60 мл/минута/1,73 м 2 (MDRD)*, n (%)	43 (26,1)	18 (16,2)
Стадия согласно ISS на исходном уровне, n (%)
Стадия I	89 (48,7)	71 (57,7)
Стадия II	63 (35,2)	31 (25,2)
Стадия III	26 (14,5)	20 (16,3)
Цитогенетический риск на исходном уровне † , %
Высокий	42 (23,5)	31 (25,2)
Стандартный	114 (63,7)	78 (63,4)
Отсутствует	23 (12,8)	14 (11,4)
Предшествующие линии терапии, медиана (диапазон) †	2 (1-4)	2 (1-4)
1, n (%)	79 (44,1)	55 (44,7)
2, n (%)	64 (35,8)	36 (29,3)
3, n (%)	33 (18,4)	30 (24,4)
Предшествующие ингибиторы протеасом	166 (92,7)	105 (85,4)
Предшествующие IMiD	136 (76,0)	100 (81,3)
Невосприимчивые пациенты, n (%)
IMiD	78 (43,6)	58 (47,2)
Леналидомид	57 (31,8)	42 (34,1)
PI	56 (31,3)	44 (35,8)
Последний режим	89 (49,7)	73 (59,3)

CrCl - клиренс креатинина; d - дексаметазон; IMiD - иммуномодулирующее лекарственное средство; Isa - изатуксимаб; ITT - пациенты с назначенным лечением; K - карфилзомиб, MDRD - модификация рациона при почечном заболевании; ISS - Международная система стадирования; PI - ингибитор протеасом.

[0160] Лечение продолжали до тех пор, пока пациенты не демонстрировали прогрессирование заболевания (PD), не испытывали неприемлемую токсичность или не решали покинуть исследование,

[0161] Первичные конечные точки исследования включали выживаемость без прогрессирования (PFS) согласно оценке независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичные конечные точки исследования включали общую частоту ответа (ORR), частоту ответа, превышающую очень хороший частичный ответ или равную ему (> VGPR), отрицательность по минимальному остаточному заболеванию (MRD), частоту полного ответа (CR) и общую выживаемость (OS).

Результаты

[0162] При последующем наблюдении на протяжении 20,7 месяца пациенты распределились следующим образом. Из 179 пациентов в группе IKd получали лечение 177. 84 (46,9%) пациента в группе IKd досрочно завершили лечение. 52 (29,1%) досрочно завершили из-за прогрессирования заболевания (PD); 15 (8,4%) досрочно завершили из-за нежелательных явлений (AE), и 6 (3,4%) досрочно завершили из-за других причин. 93 (52%) пациента в группе IKd продолжали лечение. Из 123 пациентов в группе Kd получали лечение 122. 84 (68,3%) пациента в группе Kd досрочно завершили лечение. 49 (39,8%) досрочно завершили из-за прогрессирования заболевания (PD); 17 (13,8%) досрочно завершили из-за нежелательных явлений (AE), и 4 (3,3%) досрочно завершили из-за других причин. 38 (30,9%) пациента в группе Kd продолжали лечение. Более высокая процентная доля пациентов в группе IKd продолжала лечение по сравнению с группой Kd (т. е. ~37% пациентов в группе IKd досрочно завершили лечение из-за PD или AE по сравнению с ~54% в группе Kd).

[0163] Промежуточный анализ PFS, проведенный независимым наблюдательным комитетом (IRC), показал, что медиана PFS (mPFS) в группе IKd еще не была достигнута, тогда как mPFS в группе Kd составила 19,15 месяца (95% CI: 15,770 - NE). HR 0,531 (99% CI: 0,318-0,889), p=0,0007. Пациенты, получавшие IKd, демонстрировали улучшение PFS, при этом риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 47% по сравнению с пациентами в группе Kd. См. фиг. 3. В отношении PFS проводили анализы в подгруппах. Как показано на фиг. 4, во всех подгруппах наблюдалось преимущество IKd в сравнении с Kd. Сопоставимый эффект лечения в случае IKd наблюдали во всех проанализированных подгруппах (например, возраст, исходная функция почек (eGFR), число предшествующих линий терапии, предшествующее лечение ингибиторами протеасом в последней линии, предшествующее лечение иммуномодулирующими препаратами в последней линии, цитогенетический статус высокого риска, стадирование согласно ISS при включении в исследование и невосприимчивость к леналидомиду).

[0164] Более глубокие ответы наблюдали у пациентов, получавших лечение с помощью IKd, по сравнению с пациентами, получавшими лечение с помощью Kd, что соответствовало улучшению PFS. Общая частота ответа (ORR) пациентов в группе IKd составляла 86%, тогда как ORR пациентов в группе Kd составляла 82% (p=0,19, стратифицированный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля; односторонний уровень значимости 0,025). 72,6% пациентов в группе IKd достигали VGPR или лучше по сравнению с 56,1% пациентов в группе Kd (p=0,0011). 39,7% пациентов в группе IKd достигали CR по сравнению с 27,6% пациентов в группе Kd. Кроме того, в группе IKd больше пациентов были MRD-отрицательными (т. е. "отрицательными по минимальному остаточному заболеванию" с порогом 10^-5, что оценивали с помощью секвенирования нового поколения (NGS)), чем в группе Kd. Среди пациентов с назначенным лечением 53/179 (29,6%) в группе IKd были MRD-отрицательными по сравнению с 16/123 (13%) в группе Kd. Среди пациентов в исследовании, которые достигали VGPR или лучше, 53/128 (41,4%) в группе IKd были MRD-отрицательными по сравнению с 16/70 (22,9%) в группе Kd.

[0165] Лечение с помощью IKd приводило к заметной отсрочке по времени до следующего лечения по сравнению с лечением с помощью Kd, что согласуется с улучшением PFS. См. фиг. 5 и таблицу H .

Таблица H. Время до следующего лечения

Популяция ITT	Isa-Kd (n=179)	Kd (n=123)
Оценки Каплана-Мейера TNT в месяцах
Медиана (95% CI)	NR	NR
Пациенты с дальнейшим противомиеломным лечением, n (%)	47 (26,3)	53 (43,1)
Основные виды лечения, n (%)
Алкилирующие средства	26 (55,3)	21 (39,6)
Ингибиторы протеасом	16 (34,0)	11 (20,8)
Бортезомиб	11 (23,4)	9 (17,0)
Карфилзомиб	2 (4,3)	1 (1,9)
Иксазомиб	6 (12,8)	1 (1,9)
Иммуномодуляторы	39 (83,0)	42 (79,2)
Леналидомид	19 (40,4)	23 (43,4)
Помалидомид	24 (51,1)	21 (39,6)
Талидомид	5 (10,6)	4 (7,5)
Моноклональные антитела	11 (23,4)	29 (54,7)
Даратумумаб	10 (21,3)	25 (47,2)
Дальнейшая трансплантация	6 (12,8)	5 (9,4)

[0166] При последующем наблюдении в течение 20,73 месяца данные об общей выживаемости (OS) не были готовы на момент анализа.

[0167] Воздействие исследуемых видов лечения в каждой группе лечения показано в таблице I . Высокая относительная интенсивность доз как изатуксимаба, так и карфилзомиба в группе IKd демонстрирует целесообразность комбинации.

Таблица I. Воздействие исследуемых видов лечения

Популяция для оценки безопасности	Isa-Kd (n=177)	Kd (n=122)
Медиана продолжительности лечения, недели (диапазон)	80 (1-111)	61,4 (1-114)
Относительная интенсивность доз, медиана (диапазон)
Изатуксимаб	94,27 (66,7-108,2)	-
Карфилзомиб	91,18 (18,2-108,7)	91,35 (41,8-108,6)
Дексаметазон	84,78 (24,5-101,1)	88,37 (27,4-101,6)
Общее количество циклов	2813	1663
Отсроченные циклы, n (%)	304 (10,8)	160 (9,6)
От 4 до 7 дней	176 (6,3)	96 (5,8)
Более 7 дней	128 (4,6)	64 (3,8)

[0168] Большее число пациентов в группе IKd испытывали возникшие при лечении нежелательные явления (TEAE) со степенью > 3, чем в группе Kd (76,8% в IKd в сравнении с 67,2% в Kd). Добавление изатуксимаба к карфилзомибу в комбинации карфилзомиб+дексаметазон не привело к увеличению смертности, серьезным TEAE или событиям, приведшим к досрочному завершению лечения. IKd характеризуется контролируемым профилем безопасности без новых сообщений о проблемах безопасности. Инфузионные реакции (IR) в основном возникали во время первой инфузии и в основном характеризовались степенью 1 или 2.

Выводы

[0169] Добавление изатуксимаба к Kd привело к статистически значимому улучшению PFS с HR 0,531, что соответствует снижению риска прогрессирования или смерти на 47%. IKd демонстрировал систематическую пользу во многих подгруппах, включая пациентов, трудно поддающихся лечению с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью (пожилые, с цитогенетическим статусом высокого риска, с почечной недостаточностью). IKd демонстрировал более глубокий ответ по сравнению с Kd, при этом частота отрицательности по MRD составляла 30% в сравнении с 13% в популяции ITT. IKd демонстрировал контролируемый профиль безопасности и благоприятное соотношение риск/польза у пациентов с рецидивирующей ММ.

Пример 1D. Глубина ответа и кинетика ответа на изатуксимаб плюс карфилзомиб и дексаметазон при рецидивирующей множественной миеломе

Введение

[0170] Достижение статуса отрицательности по минимальному остаточному заболеванию (MRD-) при множественной миеломе (MM) ассоциировано с улучшением выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Изатуксимаб (Isa) представляет собой одобренное моноклональное IgG каппа антитело к CD38. Анализировали глубину ответа, включая MRD-, долгосрочные исходы и кинетику ответа опухоли в исследовании, описанном в примере 1А. Также выполняли измерение с помощью масс-спектрометрии М-белка в сыворотке крови, чтобы преодолеть интерференцию с Isa в стандартном анализе иммунофиксации.

Методы

[0171] В примере 1A описывается рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы 3, в котором изучали Isa плюс карфилзомиб и дексаметазон (Isa-Kd) в сравнении с Kd у пациентов с рецидивирующей ММ, которые получили 1-3 линии терапии. Первичная конечная точка PFS и вторичные конечные точки, представляющие собой общую частоту ответа (ORR), частоту очень хорошего частичного ответа или лучше (≥ VGPR) и полного ответа (CR), определялись независимым наблюдательным комитетом (IRC), исходя из центральных данных по М-белку, обзора центральных данных по визуализации и локальных данных по инфильтрации костного мозга плазматическими клетками в соответствии с критериями согласно Международной группе по изучению миеломы (см., например, Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473). MRD (т. е. минимальное остаточное заболевание) оценивали в аспиратах костного мозга от пациентов, достигших ≥ VGPR, с помощью секвенирования нового поколения при уровне чувствительности 10^-5. Проводили масс-спектрометрический анализ для измерения М-белка в сыворотке крови без интерференции Isa. Отношение рисков и соответствующий доверительный интервал оценивали с применением модели пропорциональных рисков Кокса. Вторичные конечные точки сравнивали между группами лечения с применением критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля. Всех рандомизированных пациентов, не достигших MRD- или без оценки MRD, анализировали как MRD+.

Результаты

[0172] Как обсуждалось в примере 1A, рандомизировали 302 пациента (179, получавших Isa-Kd, 123, получавших Kd). При медиане последующего наблюдения 20,7 месяца более глубокие ответы наблюдали у пациентов, получавших Isa-Kd, чем у получавших Kd. 72,6% пациентов в группе Isa-Kd достигали ≥ VGPR в сравнении с 56,1% пациентов в группе Kd (номинальный p=0,011). 39,7% пациентов в группе Isa-kd достигали ≥ CR в сравнении с 27,6% пациентов в группе Kd. MRD- наблюдали у 53/179 (30%) пациентов в группе Isa-Kd в сравнении с 16/123 (13%) пациентов в группе Kd (номинальный p=0,0004). (См. также, например, примеры 1B и 1C). 20,1% (36/179) пациентов в группе Isa-Kd достигали как CR, так и MRD-, по сравнению с 10,6% (13/123) пациентов в группе Kd. Выживаемость без прогрессирования (PFS) в зависимости от статуса по MRD в обеих группах лечения (т. е. Isa-Kd в сравнении с Kd) показана на фиг. 6. Отношение рисков (HR) свидетельствует в пользу Isa-Kd, а не Kd, как у MRD- пациентов (HR 0,578, 95% CI: 0,052-6,405), так и MRD+ пациентов (HR 0,670, 95% CI: 0,452-0,993). MRD- пациенты характеризовались более длительной PFS, чем MRD+ пациенты. В пределах группы Isa-Kd статус MRD-отрицательности мог быть получен у пациентов с почечной недостаточностью, т. е. с eGFR < 60 мл/минута/1,73 м², (26,5% MRD- в сравнении с 25,9% MRD+); со стадией III согласно ISS при постановке диагноза (32,1% MRD- в сравнении с 27,8% MRD+); с t(4;14) [13,2% MRD- в сравнении с 11,9% MRD+], с gain(1q21) [45,3% MRD- в сравнении с 40,5% MRD+]; у получавших интенсивное предварительное лечение ≥ 3 предшествующими линиями (22,6% MRD- в сравнении с 19,0% MRD+) или невосприимчивых к леналидомиду в последнем режиме (18,9% MRD- в сравнении с 20,6% MRD+). В пределах группы Isa-Kd статус MRD-отрицательности достигался реже у пациентов, невосприимчивых к ингибитору протеасом (PI) [18,9% MRD- в сравнении с 36,5% MRD+) или с del(17p), [3,8% MRD- в сравнении с 12,7% MRD+].

[0173] Исследовали интерференцию изатуксимаба с М-белком: образцы от 27 пациентов с почти CR (с иммунофиксацией (IF), положительной только по каппа-цепи IgG в сыворотке крови) или потенциальным CR (остаточный М-белок в сыворотке крови ≤ 0,5 г/дл с IF, положительной по каппа-цепи IgG) в группе Isa-Kd тестировали с помощью масс-спектрометрии. Из них 11 пациентов с почти CR или потенциальным CR характеризовались документированными < 5% плазматических клеток в костном мозге и были отрицательными по результатам масс-спектрометрии (уровень остаточного М-белка миеломы ниже предела количественного определения (LOQ) при иммунофиксации в центральной лаборатории). Кроме того, из 11 пациентов с почти CR или потенциальным CR, 7 также были MRD-. Эти результаты подтверждают, что обе из текущей частоты CR и частоты CR с MRD- занижены (потенциальная скорректированная частота CR составляет 45,8%; потенциальная скорректированная частота CR с MRD- составляет 24%).

[0174] Ответы на лечение быстро наступали в обеих группах. У отвечающих на лечение медианное время до первого ответа составляло 32,0 (28-259) дня в группе Isa-Kd в сравнении с 33,0 (27-251) дня в группе Kd. У отвечающих на лечение медианное время до наилучшего ответа составляло 120,0 (29-568) дня в группе Isa-Kd в сравнении с 104,5 (29-507) дня в группе Kd. У отвечающих на лечение медианное время до первого CR составляло 184,0 (30-568) дня в группе Isa-Kd в сравнении с 229,5 (58-507) дня в группе Kd. У отвечающих на лечение медианное время до первого ≥ VGPR составляло 88,0 (28-432) дня в группе Isa-Kd в сравнении с 90,0 (29-491) дня в группе Kd. В дополнение к увеличению глубины ответа, качество жизни, измеренное по показателям общего состояния здоровья в опроснике качества жизни-C30 от Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), сохранялось у пациентов, получавших лечение с помощью Isa-Kd, согласно описательным анализам.

Выводы

[0175] Отмечали клинически значимое улучшение глубины ответа у пациентов, получавших лечение с помощью Isa-Kd, в сравнении с пациентами, получавшими лечение с помощью Kd. Частота CR, составляющая 39,7%, в группе Isa-Kd исследования была занижена из-за интерференции. Результаты масс-спектрометрии показывают, что CR мог быть достигнут у приблизительно половины пациентов с 1-3 предшествующими линиями, которые получали лечение с помощью Isa-Kd. Больше пациентов в группе Isa-Kd, чем в группе Kd, достигали отрицательности по MRD (30% в сравнении с 13%), и по меньшей мере в два раза больше пациентов в группе Isa-Kd достигали CR MRD-, чем в группе Kd (20,1% в сравнении с 10,6%; скорректированное 24% в сравнении с 10,6% соответственно). Достижение отрицательности по MRD было ассоциировано с более длительной PFS в обеих группах.

Пример 1E. Дальнейшие результаты исследования фазы III, описанного в примере 1А

[0176] У соответствующих критериям пациентов имелась рецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома с одной - тремя предшествующими линиями терапии и измеряемыми признаками заболевания (M-белок в сыворотке крови ≥ 0,5 г/дл и/или M-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа). Пациентов исключали, если у них имелась первичная рефрактерная множественная миелома по критериям ответа согласно Международной группе по изучению миеломы (IMWG) (см., например, Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473), заболевание, измеряемое только по уровню свободных легких цепей, или показатель общего состояния согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы > 2. Пациентов исключали, если они получали противомиеломное лечение в пределах 14 дней от рандомизации, предшествующее лечение карфилзомибом, были невосприимчивы к терапии антителом к CD38 или имели противопоказание к дексаметазону. Также исключали пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) в соответствии с формулой модификации рациона при почечном заболевании < 15 мл/минута/1,73 м² или фракцией выброса левого желудочка < 40%. Включали пациентов с предшествующими легочными сопутствующими заболеваниями, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких. Пациентов рандомизировали, как обсуждалось выше, и рандомизацию стратифицировали, как обсуждалось выше. Пациенты в каждой группе получали лечение, как указано в таблице D .

Конечные точки и оценки эффективности

[0177] Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования, согласно данным независимого комитета по оценке ответов (IRC) в слепом режиме. IRC рассматривал оценки заболевания в отношении ответа и прогрессирования (центральное рентгенологическое оценивание, количественное определение М-белка в центральной лаборатории и локальная аспирация костного мозга для выявления инфильтрации плазматических клеток, при необходимости). Ключевые вторичные конечные точки эффективности включали общую частоту ответа в соответствии с критериями ответа согласно IMWG, частоту очень хорошего частичного ответа (VGPR) или лучше, частоту отрицательности по минимальному остаточному заболеванию (MRD), частоту полного ответа (CR) и общую выживаемость.

[0178] MRD оценивали с помощью секвенирования нового поколения с минимальной чувствительностью 1 из 10⁵ ядерных клеток у пациентов, достигающих ≥ VGPR. Цитогенетические показатели оценивали с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) во время скрининга в центральной лаборатории с пороговым значением 50% для del(17p) и 30% для t(4;14), t(14;16) и gain(1q21). Цитогенетический статус высокого риска определяли как наличие del(17p), t(4;14) или t(14;16).

[0179] Оценки эффективности выполняли в день 1 каждого цикла и при прекращении лечения. Оценки безопасности включали регистрацию нежелательных явлений, лабораторных параметров (оба показателя оценивали согласно общим терминологическим критериям Национального информационного центра рака (NCIC-CTC) версии 4.03), показателей жизненных функций, электрокардиограммы и показателя общего состояния согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы. Анализы эффективности проводили в популяции с назначенным лечением и обобщали с учетом рандомизированного лечения. Анализы безопасности и степень воздействия исследуемого лечения оценивали и обобщали по фактическому лечению, получаемому в пределах популяции безопасности.

Пациенты и лечение

[0180] Демографические данные и клинические характеристики были хорошо сбалансированы на исходном уровне ( таблица J ). Медианный возраст составлял 64 года (диапазон 33-90 лет). Медианное число предшествующих линий составляло 2 (диапазон 1-4) и было аналогичным между группами: 44%, 33% и 23% получили 1, 2 и ≥ 3 предшествующих линий соответственно. Один пациент (группа изатуксимаба) и два пациента (контрольная группа) получили четыре предшествующих линии. В целом, 45% пациентов были невосприимчивы к иммуномодулирующим лекарственным средствам, в том числе 32,8% невосприимчивы к леналидомиду. В группе изатуксимаба 23,5% пациентов имели цитогенетические показатели высокого риска, подобно контрольной группе (25,2%). На исходном уровне у 26,1% пациентов имелась почечная недостаточность (eGFR < 60 мл/минута/1,73 м²) в группе изатуксимаба в сравнении с 16,2% в контрольной группе.

Таблица J. Демографические данные, заболевание на исходном уровне и клинические характеристики в рандомизированной популяции

	Isa-Kd (n=179)	Kd (n=123)
Возраст (лет)
Медиана (диапазон)	65,0 (37-86)	63,0 (33-90)
Возрастная группа (лет) [n (%)]
< 65	88 (49,2)	66 (53,7)
От ≥65 до <75	74 (41,3)	47 (38,2)
≥ 75	17 (9,5)	10 (8,1)
Пол [n (%)]
Женский	78 (43,6)	55 (44,7)
Мужской	101 (56,4)	68 (55,3)
Раса [n (%)]
Европеоиды	131 (73,2)	83 (67,5)
Негроидная раса или афроамериканцы	5 (2,8)	4 (3,3)
Монголоиды	26 (14,5)	24 (19,5)
Другие/не сообщается	17 (9,5)	12 (9,8)
eGFR (MDRD)*, [n (%)]
< 60 мл/минута/1,73 м²	43 (26,1)	18 (16,2)
≥ 60 мл/минута/1,73 м²	122 (73,9)	93 (83,8)
Показатель общего состояния согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы [n(%)]
0	95 (53,1)	73 (59,3)
1	73 (40,8)	45 (36,6)
2	10 (5,6)	5 (4,1)
3	1 (0,6)	0
Подтип множественной миеломы при включении в исследование [n (%)]
Количество	179	123
Иммуноглобулин G	126 (70,4)	85 (69,1)
Иммуноглобулин A	38 (21,2)	30 (24,4)
Иммуноглобулин D	4 (2,2)	1 (0,8)
Только легкая каппа-цепь (образцы мочи)	5 (2,8)	4 (3,3)
Только легкая лямбда-цепь (образцы мочи)	6 (3,4)	3 (2,4)
Бета 2-микроглобулин (мг/л) [n (%)]
< 3,5	103 (57,5)	79 (64,2)
От ≥3,5 до <5,5	50 (27,9)	24 (19,5)
≥ 5,5	26 (14,5)	20 (16,3)
LDH в сыворотке крови (МЕ/л) [n (%)]
≤ ULN	132 (75,0)	105 (86,1)
> ULN	44 (25,0)	17 (13,9)
Время от первоначальной постановки диагноза MM до рандомизации (лет)
Медиана (диапазон)	3,23 (0,4-17,9)	3,33 (0,2-21,3)
Стадия согласно Международной системе стадирования при включении в исследование [n (%)]
Стадия I	89 (49,7)	71 (57,7)
Стадия II	63 (35,2)	31 (25,2)
Стадия III	26 (14,5)	20 (16,3)
Неизвестно	1 (0,6)	1 (0,8)
Цитогенетический риск, определяемый в соответствии с пересмотренной Международной системой стадирования
CA высокого риска†	42 (23,5)	31 (25,2)
CA стандартного риска	114 (63,7)	78 (63,4)
Неизвестно или отсутствует	23 (12,8)	14 (11,4)
Количество предшествующих линий
Медиана (диапазон)	2 (1-4)	2 (1-4)
Аутологичная трансплантация [n (%)]	116 (64,8)	69 (56,1)
Основные виды противомиеломной терапии по классу и средству [n (%)]
Алкилирующие средства	169 (94,4)	101 (82,1)
Ингибиторы протеасом	166 (92,7)	105 (85,4)
Иммуномодуляторы	136 (76,0)	100 (81,3)
Леналидомид	72 (40,2)	59 (48,0)
Кортикостероиды	179 (100)	123 (100)
Моноклональные антитела	5 (2,8)	1 (0,8)
Даратумумаб	1 (0,6)	0
Невосприимчивость к IMiD [n (%)]	78 (43,6)	58 (47,2)
Невосприимчивость к леналидомиду	57 (31,8)	42 (34,1)
Невосприимчивость к PI [n (%)]	56 (31,3)	44 (35,8)
Невосприимчивость к IMiD и PI [n (%)]	35 (19,6)	27 (22,0)
Невосприимчивость к последнему режиму [n (%)]	89 (49,7)	73 (59,3)

eGFR - расчетная скорость клубочковой фильтрации; IMiD - иммуномодулирующее имидное лекарственное средство; Isa-Kd - изатуксимаб-карфилзомиб-дексаметазон; Kd - карфилзомиб-дексаметазон; LDH - лактатдегидрогеназа; MDRD - модификация рациона при почечном заболевании; PI - ингибитор протеасом; ULN - верхний предел нормы.

*Заболеваемость, рассчитанная для пациентов с учетом расовой принадлежности, указанной в бланке истории болезни: 165 пациентов в группе Isa-Kd, 111 пациентов в группе Kd.

†Цитогенетический статус высокого риска определяли как наличие del(17p), и/или транслокации t(4;14), и/или транслокации t(14;16). Хромосомную аномалию (СА) считали положительной, если она присутствовала в по меньшей мере 30% проанализированных плазматических клеток, за исключением del(17p), где порог составлял по меньшей мере 50%.

[0181] На момент проведения анализа медианная продолжительность лечения составляла 80,0 недели (диапазон 1-111) в группе изатуксимаба и 61,4 недели (диапазон 1-114) в контрольной группе. Медианная относительная интенсивность дозы карфилзомиба и дексаметазона была подобной в обеих группах (91,2% и 84,8% для группы изатуксимаба в сравнении с 91,4% и 88,4% для контрольной группы соответственно). Медианная относительная интенсивность дозы изатуксимаба составляла 94,3%. Меньшее число пациентов (46,9% в сравнении с 68,3%) досрочно завершили лечение в группе изатуксимаба в сравнении с контрольной группой.

Эффективность

[0182] При медиане последующего наблюдения 20,7 месяца добавление изатуксимаба к карфилзомибу-дексаметазону продемонстрировало статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования с отношением рисков 0,531 (99% CI, 0,318-0,889, одностороннее Р-значение=0,0007), что соответствовало снижению риска прогрессирования или смерти на 46,9%. Медиана выживаемости без прогрессирования, составляющая 19,15 месяца (95% CI, 15,770 - не достигнута), в группе Kd соответствовала допущению протокола, составляющему 19 месяцев. Медиана PFS не была достигнута в группе IKd. На момент двух лет вероятность выживания без прогрессирования составляла 68,9% (группа IKd) в сравнении с 45,7% (группа Kd).

[0183] В популяции с назначенным лечением общая частота ответа составляла 86,6% (группа IKd) в сравнении с 82,9% (группа Kd), одностороннее Р-значение=0,1930. Разница между группами не была статистически значимой, поэтому P-значения для последующих ключевых вторичных конечных точек приведены исключительно в описательных целях. Частота VGPR или лучше составляла 72,6% (группа IKd) в сравнении с 56,1% (группа Kd) (P=0,0011). Частота CR составляла 39,7% (группа IKd) в сравнении с 27,6% (группа Kd). Частота отрицательности по MRD увеличилась в более чем два раза в популяции с назначенным лечением при добавлении изатуксимаба к карфилзомибу-дексаметазону: 29,6% (группа IKd) в сравнении с 13,0% (группа Kd) (P=0,0004) ( таблица K ). Доля пациентов, достигших как CR, так и ответа, заключающегося в MRD-отрицательности, составляла 20,1% (группа IKd) и 10,6% (группа Kd). Хотя оценка общей выживаемость не была готова в промежуточном анализе, 17,3% и 20,3% пациентов умерли в группе изатуксимаба и контрольной группе соответственно.

Таблица K. Краткое изложение ответов в популяции с назначенным лечением (ITT)

	Isa-Kd (n=179)	Kd (n=123)
Лучший общий ответ [n (%)]
Строгий полный ответ	0	0
Полный ответ	71 (39,7)	34 (27,6)
Очень хороший частичный ответ	59 (33,0)	35 (28,5)
Биохимический полный ответ, но с отсутствием данных по костному мозгу†	6 (3,4)	7 (5,7)
Почти полный ответ‡	36 (20,1)	13 (10,6)
Частичный ответ	25 (14,0)	33 (26,8)
Минимальный ответ	4 (2,2)	5 (4,1)
Стабильное заболевания	13 (7,3)	6 (4,9)
Отсутствие прогрессирования заболевания	1 (0,6)	1 (0,8)
Прогрессирование заболевания	2 (1,1)	3 (2,4)
Неподтвержденное прогрессирование заболевания	0	1 (0,8)
Не подлежало оцениванию/не оценивалось	4 (2,2)	5 (4,1)
Общий ответ
Отвечающие на лечение (строгий полный ответ, полный ответ, очень хороший частичный ответ или частичный ответ)	155 (86,6)	102 (82,9)
95% доверительный интервал§	0,8071-0,9122	0,7509-0,8911
Р-значение согласно стратифицированному критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля‖
в сравнении с Kd	0,1930
Очень хороший частичный ответ или лучше	130 (72,6)	69 (56,1)
95% доверительный интервал‖	0,6547-0,7901	0,4687-0,6503
Р-значение согласно стратифицированному критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля‖
в сравнении с Kd	0,0011
Частота отрицательности по минимальному остаточному заболеванию¶	53 (29,6)	16 (13,0)
95% доверительный интервал‖	0,2303-0,3688	0,0762-0,2026
Р-значение согласно стратифицированному критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля‖
в сравнении с Kd	0,0004
Частота полного ответа (строгого полного ответа или полного ответа)	71 (39,7)	34 (27,6)
95% доверительный интервал‖	0,3244-0,4723	0,1996-0,3643
Отрицательность по минимальному остаточному заболеванию и полный ответ (строгий полный ответ или полный ответ)	36 (20,1)	13 (10,6)
95% доверительный интервал‖	0,1450-0,2674	0,0575-0,1740

Isa-Kd: изатуксимаб-карфилзомиб-дексаметазон; Kd: карфилзомиб-дексаметазон.

† Два последовательных отрицательных значения по M-белку и отрицательных значения по иммунофиксации с отсутствием данных по костному мозгу.

‡ Соответствие всем критериям полного ответа, за исключением того, что иммунофиксация оставалась положительной.

§ Оценивали с применением метода Клоппера-Пирсона.

‖ Стратифицировали по факторам рандомизации в соответствии с технологией интерактивного ответа. Односторонний уровень значимости составляет 0,025.

Биохимический полный ответ и почти полный ответ оценивали только для пациентов с подтвержденным очень хорошим частичным ответом в качестве лучшего общего ответа. Критерии для подтверждения не применяли к подкатегории почти полного ответа.

¶ Для целей анализа субъекты в популяции с назначенным лечением, но без оценки минимального остаточного заболевания, будут рассматриваться как положительные по минимальному остаточному заболеванию.

[0184] В предварительно заданных анализах подгрупп клиническое преимущество в пользу изатуксимаба с карфилзомибом-дексаметазоном наблюдали почти во всех группах (фиг. 7). Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов с почечной недостаточностью не была достигнута в группе IKd в сравнении с 13,41 месяца (95% CI, 4,830 - не достигнута) в группе Kd с отношением рисков 0,273 [95% CI, 0,113-0,660]. Полный почечный ответ (улучшение eGFR от < 50 мл/минута/1,73 м² на исходном уровне до ≥ 60 мл/минута/1,73 м²) наблюдали у 52% (группа IKd) в сравнении с 30,8% (группа Kd), и он был устойчивым у 32,0% (группа IKd) в сравнении с 7,7% (группа Kd) пациентов соответственно. Преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования в пользу изатуксимаба с карфилзомибом-дексаметазоном наблюдали у пожилых пациентов (возраст ≥ 65 лет), включая отношение рисков 0,244 (95% CI, 0,060-1,000) для пациентов в возрасте ≥ 75 лет.

[0185] Медианное время до первого ответа у отвечающих на лечение было подобным в обеих группах: 32 дня (группа IKd) и 33 дня (группа Kd); продолжительность ответа была больше в группе IKd с отношением рисков 0,425 (95% CI, 0,269-0,672). Изатуксимаб плюс карфилзомиб-дексаметазон отсрочили время до следующего лечения (отношение рисков, 0,566; 95% CI, 0,380-0,841). 26,3% пациентов (группа IKd) получали по меньшей мере одну последующую противомиеломную терапию в сравнении с 43,1% (группа Kd), а из тех, кто получал последующее лечение, 21.3% и 47,2% получали даратумумаб соответственно. Качество жизни, связанное со здоровьем, измеряемое по шкале общего состояния здоровья QLQ-C30, поддерживали с помощью изатуксимаба плюс карфилзомиб-дексаметазон.

Обсуждение

[0186] Результаты данного рандомизированного исследования фазы 3 показали, что добавление изатуксимаба к карфилзомибу-дексаметазону было ассоциировано со значительным преимуществом в выживаемости без прогрессирования у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в сравнении с только карфилзомибом-дексаметазоном. Риск прогрессирования заболевания или смерти был на 47% ниже в группе изатуксимаба, о чем свидетельствует очень низкое отношение рисков (0,531 [99% CI, 0,318-0,889]). Медиана выживаемости без прогрессирования 19,15 месяца в контрольной группе соответствовала допущению протокола (19 месяцев) и результатам предшествующего испытания фазы 3, оценивавшего эффективность карфилзомиба плюс дексаметазон в сравнении с бортезомибом плюс дексаметазон у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой после одной-трех предшествующих линий. Результаты настоящего исследования показывают, что превосходство группы IKd не было связано с плохими показателями контрольной группы (т. е. группы Kd).

[0187] Преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования наблюдали почти во всех подгруппах в группе IKd, включая цитогенетические показатели высокого риска, стадию III в соответствии с Международной системой стадирования при включении в исследование, пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с ≥ 1 предшествующей линией терапии, предшествующим воздействием иммуномодулирующего лекарственного средства, предшествующим воздействием ингибитора протеасом, а также предшествующим воздействием как иммуномодулирующего лекарственного средства, так и ингибитора протеасом. Важно отметить, что цитогенетический риск оценивали централизованно для всех пациентов с применением международно признанных пороговых значений положительности по FISH, и он был доказательным для 88% пациентов в целом.

[0188] Глубина и качество ответа были лучше в группе IKd в сравнении с группой Kd, с более высокими частотами VGPR, CR, отрицательности по MRD и CR с отрицательностью по MRD. В частности, частоты отрицательности по MRD и CR с отрицательностью по MRD в группе IKd были очень высокими, с учетом того, что эти пациенты характеризовались медианой из двух предшествующих линий. Кроме того, частота CR с отрицательностью по MRD, вероятно, занижена, поскольку CR оценивали без применения анализа интерференции (см., например, пример 1D).

[0189] В данном исследовании, проведенном у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, добавление изатуксимаба к карфилзомибу-дексаметазону приводило к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования по сравнению с только карфилзомибом-дексаметазоном. Глубина и качество ответа были лучше в группе изатуксимаба, включая высокую частоту CR с отрицательностью по MRD, что является прогностическим фактором для лучшей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Профиль безопасности был контролируемым и ожидаемым, без увеличения числа сердечно-сосудистых событий. В совокупности эти результаты показывают, что изатуксимаб плюс карфилзомиб-дексаметазон представляют потенциальный новый стандарт лечения для пациентов с рецидивирующей множественной миеломой.

[0190] Каждый вариант осуществления, описанный в данном документе, можно объединять с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления, если четко не указано противоположное. В частности, любой признак или вариант осуществления, указанный в качестве предпочтительного или преимущественного, может быть объединен с любым другим признаком или признаками или вариантом осуществления или вариантами осуществления, указанными в качестве предпочтительных или преимущественных, если четко не указано противоположное.

[0191] Все источники литературы, цитируемые в данной заявке, явным образом включены в данный документ посредством ссылки.

--->

<110> Sanofi

Sanofi-Aventis U.S. LLC

<120> ПРИМЕНЕНИЕ ИЗАТУКСИМАБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ

И/ИЛИ РЕФРАКТЕРНОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

<130> 18395-20330.40

<140> Пока еще не назначен

<141> Одновременно с этим

<150> US 62/944,809

<151> 2019-12-06

<150> EP 20315186.5

<151> 2020-04-17

<150> US 63/023,198

<151> 2020-05-11

<150> US 63/037,353

<151> 2020-06-10

<150> US 63/094,833

<151> 2020-10-21

<160> 11

<170> FastSEQ для Windows версии 4.0

<210> 1

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 1

Asp Tyr Trp Met Gln

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 2

Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 3

Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 4

Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val Val Ala

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 5

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 6

Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr

1 5

<210> 7

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 8

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 9

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 9

Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 10

<211> 449

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 10

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly

<210> 11

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 11

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<---

Claims (51)

1. Способ лечения множественной миеломы у пациента-человека, предусматривающий введение пациенту анти-CD38 антитела, содержащего:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1),

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и

(b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит

CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4),

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6),

карфилзомиба и дексаметазона,

где анти-CD38 антитело вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг,

где пациенту ранее проводили по меньшей мере один раз терапию множественной миеломы и

где у пациента с большей вероятностью наблюдается отрицательный результат по Минимальному Остаточному Заболеванию (MRD) c порогом 10^-5 или менее после лечения по сравнению с лечением эффективным количеством карфилзомиба и эффективным количеством дексаметазона без использования анти-CD38 антитела.

2. Способ лечения множественной миеломы у пациента-человека, включающий введение пациенту анти-CD38 антитела, содержащего:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1),

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и

(b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4),

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6),

карфилзомиба и дексаметазона,

где анти-CD38 антитело вводят в дозе 10 мг/кг, карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² или 56 мг/м² и дексаметазон вводят в дозе 20 мг,

где пациенту ранее проводили по меньшей мере один раз терапию множественной миеломы, и

где у пациента имеется почечная недостаточность в начале лечения, и

где способ приводит к улучшению почечной функции.

3. Способ по п.1 или 2, где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) пациента.

4. Способ по п.1 или 2, где пациенту ранее проводили 1-3 раза терапию множественной миеломы.

5. Способ по п.1 или 2, где пациенту ранее проводили более трех раз терапию множественной миеломы.

6. Способ по п.1 или 2, где пациент ранее получал терапию ингибитором протеасом.

7. Способ по п.1 или 2, где пациент ранее получал терапию иммуномодулирующим средством.

8. Способ по п.1 или 2, где на начальной стадии лечения у пациента множественная миелома классифицирована как стадия I или стадия II согласно пересмотренной международной системе стадирования множественной миеломы (R-ISS).

9. Способ по п.1 или 2, где на начальной стадии лечения множественная миелома у индивида соответствует стадии III согласно R-ISS.

10. Способ по п.1 или 2, где на начальной стадии лечения множественная миелома у пациента не была классифицирована согласно R-ISS.

11. Способ по п.1 или 2, где у пациента имеются одна или несколько цитогенетических аномалий, выбранных из группы, состоящей из: del(17p), t(4;14), t(14;16) и gain(1q21).

12. Способ по п.1 или 2, где на начальной стадии лечения у пациента имеется почечная недостаточность.

13. Способ по п.1 или 2, где на начальной стадии лечения возраст пациента составляет от 65 лет до менее чем 75 лет.

14. Способ по п.1 или 2, где на начальной стадии лечения возраст пациента составляет 75 лет или больше в начале лечения.

15. Способ по п.1 или 2, где анти-CD38 антитело содержит

вариабельную область тяжелой цепи (V_H), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и

вариабельную область легкой цепи (V_L), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9.

16. Способ по п.1 или 2, где анти-CD38 антитело представляет собой изатуксимаб.

17. Способ по п.1 или 2, где анти-CD38 антитело, карфилзомиб и дексаметазон вводят в течение первого 28-дневного цикла,

где анти-CD38 антитело вводятся в дозе 10 мг/кг в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день первого 28-дневного цикла,

карфилзомиб вводят в дозе 20 мг/м² в 1-й и 2-й день и в дозе 56 мг/м² в 8-й, 9-й, 15-й и 16-й день первого 28-дневного цикла, и

дексаметазон вводят в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 8-й, 9-й, 15-й, 16-й, 22-й и 23-й день первого 28-дневного цикла.

18. Способ по п.17, где анти-CD38 антитело, карфилзомиб и дексаметазон дополнительно вводят в течение одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла,

где анти-CD38 антитело вводят в дозе 10 мг/кг в 1-й и 15-й день одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла,

карфилзомиб вводят в дозе 56 мг/м² в каждый 1-й, 2-й, 8-й, 9-й, 15-й и 16-й день одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, и

дексаметазон вводят в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 8-й, 9-й, 15-й, 16-й, 22-й и 23-й день одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.

19. Способ по п.1 или 2, где пациент является отрицательным по MRD с порогом 10^-5 или меньше после лечения.