RU2859110C1 - Способ лечения болезни паркинсона - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно к способу лечения болезни Паркинсона. Согласно предложенному способу лечения пациенту интраназально вводят фармацевтическую композицию, имеющую состав: гексапептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ – 2,5 или 5 г/л; нипагин – 1,00 г/л; хлорид натрия – 10,00 г/л; вода дистиллированная – остальное, в качестве дополнительной терапии к ранее назначенному основному лечению препаратами поддерживающей, заместительной терапии болезни Паркинсона. Изобретение обеспечивает снижение выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии.

Нейродегенеративные заболевания стали одной из наиболее значимых проблем современной медицины. Болезнь Паркинсона, наряду с болезнью Альцгеймера, является одним из наиболее распространенных хронических возрастных нейродегенеративных заболеваний, ухудшающих качество жизни пожилых людей. При болезни Паркинсона имеется множество патологических каскадов, связанных с развитием нарушений убиквитин-протеасомного пути, активацией микроглии и дисфункцией в митохондриях, которые приводят к эксайтотоксичности, активации NMDA-рецепторов, окислительному стрессу и апоптотической гибели клеток. Дисфункции, характерные для болезни Паркинсона, проявляются активацией микроглии, сверхэкспрессией белка синуклеина, образованием нерастворимых агрегатов синуклеина в нейронах черной субстанции, нейродегенерацией в голубом пятне и изменением уровней моноаминов, нейротрофинов, провоспалительных цитокинов, стероидов и белков везикулярного цикла.

В период манифестации клинической стадии болезни Паркинсона возникают моторные симптомы, такие как брадикинезия и/или тремор покоя, и/или мышечная ригидность. На более поздних стадиях присоединяется снижение постурального рефлекса по типу неустойчивости и падения вследствие нигростриарной дофаминергической дегенерации [1]. Нейропатология начальной стадии болезни Паркинсона часто включает немоторные расстройства, которые охватывают различные аспекты жизнедеятельности и проявляются на доклинической стадии болезни Паркинсона за много лет до развития классических двигательных нарушений. К немоторным дисфункциям относят такие проявления, как эмоциональные (тревога, депрессия, апатия, ангедония), вегетативные (обонятельные дисфункции, констипация, астения, инсомния и дневная сонливость, болевые ощущения) и когнитивные (легкие или умеренные, брадифрения) [2]. Перечисленные симптомы могут различаться по степени выраженности у разных пациентов и на разных стадиях, что требует индивидуального подхода к лечению. Важно отметить, что многие из этих проявлений могут усугубляться на фоне прогрессирования болезни Паркинсона, поэтому их своевременное выявление и коррекция играют важную роль в поддержании качества жизни пациента [3].

Заместительная терапия предшественниками дофамина и агонистами дофаминовых рецепторов широко используется для лечения двигательных симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона, но она не замедляет прогрессирование заболевания и не приводит к излечиванию. У некоторых пациентов, получающих противопаркинсоническую терапию, связанную с восстановлением дефицита дофамина, на поздних стадиях развиваются патологические модели поведения, такие как азартные игры, компульсивное переедание, покупки или расторможенное сексуальное поведение, которые могут серьезно повлиять на их жизнь и жизнь их семей [4]. Болезнь Паркинсона неизбежно прогрессирует от легкого тремора в покое до тяжелой инвалидности, сопровождающейся психическими расстройствами. Лечение болезни Паркинсона, которое могло бы предотвратить или замедлить прогрессирование этого нейродегенеративного заболевания, еще не разработано [5]. Патогенез болезни Паркинсона связан с одновременным повреждением нейрональной, эндокринной и иммунной систем. По этой причине достичь успеха в лечении болезни Паркинсона можно лишь при использовании мультитаргетного нейропротекторного препарата, оказывающего регуляторное воздействие на все эти системы в центральной нервной системе.

Во многом, ключевую роль в патогенезе болезни Паркинсона играет образование дефицита дофамина в стриатуме, находящемся в переднем мозге, в результате деградации дофаминергических нигральных нейронов, находящихся в среднем мозге. Развитие нейродегенерации при болезни Паркинсона осложняется нейровоспалением и образованием нерастворимых агрегатов синуклеина в нейронах черной субстанции. Причина возникновения болезни Паркинсона остается неизвестной, патогенетического лечения не существует и общепринятым считается, что остановить развитие болезни Паркинсона невозможно. Современная медицина не располагает фармацевтическим препаратом, способным даже замедлить прогрессирующую деградацию нигральных нейронов. Современная медицина располагает лишь симптом-модифицирующими фармацевтическими препаратами, которые не оказывают влияния на развитие нейродегенерации дофаминергических нигральных нейронов, а нацелены на поддерживающую, заместительную терапию за счет компенсации дефицита дофамина в стриатуме. Заместительная терапия болезни Паркинсона во всем мире представлена четырьмя большими группами фармацевтических препаратов это: препараты леводопы (L-ДОФА), являющегося предшественником дофамина, препараты агонистов дофаминового рецептора и препараты ингибиторов ферментов монооксидазы и котехоламинотрасферазы, ответственных за биодеградацию дофамина в синапсах нейронов.

Существующие фармацевтические препараты не позволяют предотвратить дальнейшую гибель нигростриатных дофаминергических нейронов и не влияют на прогрессирование болезни Паркинсона. Эти группы лекарственных препаратов обладают сравнительно коротким периодом действия, побочными эффектами и воздействуют, в основном, на моторные функции пациента. В этой связи особую значимость приобрели исследования по созданию нетоксичных и высокоэффективных пептидных препаратов нейропротекторного действия, направленных на лечение болезни Паркинсона за счет преодоления нейродегенерации нигростриатных дофаминергических нейронов и купирования нейровоспаления.

В качестве пептида нейропротекторного действия, направленного преодоление симптомов болезни Паркинсона, был предложен синтетический инновационный гексапептид формулы Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, обладающий нейропротекторной и нормализующей активностью на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма и фармацевтическая композиция на его основе [6]. Предложенная фармацевтическая композиция на основе гексапептида содержит в качестве активного вещества гексапептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (2,5 г/л), консервант в виде нипагина (1,0 г/л), хлорид натрия (10,0 г/л) и дистиллированную воду. Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ является аналогом шестичленного фрагмента 41-46, присутствующего в центральной нервной системе белкового фактора HLDF (Human Leukemia Differentiation Factor) [7].

В результате исследований на экспериментальной модели болезни Паркинсона было установлено, что хроническое интраназальное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (HLDF-6-H), в течение трех недель, в дозе 300 мкг/кг/сутки восстанавливает уровень дофамина и его оборот в стриатуме, повышает уровень эстрадиола в сыворотке крови и приводит к уменьшению двигательных дисфункций. Кроме того, пептид HLDF-6-H нормализует уровни мРНК нейротрофина BDNF и медиаторов воспаления TGFpl, ILlp и IFNy в головном мозге, а также уровень эстрадиола и факторов нейровоспаления в кровяном русле [8]. Результат одновременной нормализации многих патологических симптомов болезни Паркинсона в нервной, эндокринной и иммунной системах, достигнут впервые в мире. Результаты, полученные на экспериментальной модели болезни Паркинсона, позволили сделать вывод о том, что пептид HLDF-6-H обладает терапевтическим потенциалом для создания на его основе фармацевтического препарата, предназначенного для лечения болезни Паркинсона [8].

Основываясь на патенте РФ №2662469 (Пептид, обладающий нейропротекторной активностью на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма и фармацевтическая композиция на его основе) был зарегистрирован регенерирующий бальзам «Ринохеалинг», содержащий описанную в этом патенте фармацевтическую композицию, состоящую из водного раствора пептида HDLF-6-H с концентрацией 2,5 мг/мл, консерванта нипагина (1,0 г/л) и хлорида натрия (10,0 г/л) [9]. Применять регенерирующий бальзам «Ринохеалинг» в виде назальных капель можно без ограничения, также как и другие, разрешенные к применению витамины и биологически активные добавки. Все эти соединения можно применять как здоровым, так и пациентам, в качестве дополнения к основному фармацевтическому лечению.

В исследовании изменений, происходящих в результате применения пептида HDLF-6-H на фоне основного фармацевтического лечения болезни Паркинсона, участвовала группа пациентов-добровольцев, в течение длительного времени применявших ранее назначенные фармацевтические препараты. У всех пациентов-добровольцев ежедневный пожизненный прием основного фармацевтического лечения не приводил к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. Пептид HDLF-6-H применялся пациентами-добровольцами как средство дополнительной терапии, при полном сохранении, основного фармацевтического лечения, использовавшегося ими до этого в течение многих месяцев. Болезнь Паркинсона существует в разных формах, симптомы могут различаться по степени выраженности у разных пациентов и на разных стадиях заболевания, поэтому для оценки эффекта от дополнительного применения пептида HDLF-6-H наиболее целесообразным является сравнительное исследование до и после дополнительно приема у каждого пациента, при сохранении ранее назначенного фармакологического поддерживающего симптом модифицирующего лечения.

Для оценки антипаркинсонического влияния пептида HDLF-6-H, для каждого пациента было выполнено сравнительное исследование состояния, которое было в результате применения основного фармацевтического лечения до применения пептида HDLF-6-H, к его состоянию после хронического применения пептида HDLF-6-H. Впервые установлено, что использование в качестве дополнительной терапии назальных капель, содержащей пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в концентрации 2,5 мг/мл водного раствора в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг», приводит к положительному эффекту, связанному со снижением выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона, как при ранних, так и развернутых стадиях этого заболевания. Применение для лечения болезни Паркинсон пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг», позволило впервые утверждать о наличие болезнь-модифицирующего эффекте предлагаемой дополнительной терапии. Предложенное в изобретении решение задачи преодоления патологических симптомов, возникших в результате развития болезни Паркинсон, не имеет аналогов, так как современный научно-технический уровень знания предполагает невозможность остановить развитие болезни Паркинсона с помощью современных фармацевтических препаратов [5]. Поэтому, научно-техническое решение, направленное на преодоление патологических симптомов болезни Паркинсон в результате применения пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в качестве средства дополнительной терапии, является пионерским изобретением.

Техническим результатом, достигаемым при реализации представленного изобретения, является снижение выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона, происходящее в результате хронического интраназального применения пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в качестве средства дополнительной терапии, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения болезни Паркинсона. Назальные капли, содержащие пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в виде водного раствора с концентрацией 2,5 мг/мл или 5 мг/мл пептида и консервант нипагин с концентрацией 1 мг/мл, представляют фармацевтическую композицию регенирирующего бальзама «Ринохеалинг», которые применяются как препарат дополнительной терапии.

Достигается это тем, что в способе лечения болезни Паркинсона, при полном сохранении ранее назначенного лечения препаратами поддерживающей, заместительной терапии, дополнительно интраназально дважды в сутки применяют фармацевтическую композицию, содержащей 2,5 мг/мл пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг этого пептида из расчета 5-8 мкг 20 мкг на килограмм веса пациента в сутки, или трижды в сутки фармацевтическую композицию, содержащей 5 мг/мл пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 1500 мкг этого пептида из расчета 15-24 мкг на килограмм веса пациента в сутки.

На рисунках 1-3 представлены усредненные результаты исследования фармакодинамики преодоления патологических симптомов болезни Паркинсона в результате дополнительного применения пациентами-добровольцами, пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг в водном растворе с концентрацией 2,5 мг/мл (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»), при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии. Исследование проводилось с использованием упрощенной формы «Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (MDS-Unified Parkinson's Disease Rating Scale - MDS-UPDRS) Международного общества расстройств движений, которая применяется во всем мире при клинических испытаниях и тестировании прогрессирования этого заболевания. На рисунках показан исходный уровень патологического симптома БП, принятый за 100%, и его величина через 1, 4 и 6 месяцев (%).

Таким образом, если при применении симптом-модифицирующей поддерживающей, заместительной терапии происходит неизбежное развитие болезни Паркинсона и усугубление проявлений симптомов этого неизлечимого в настоящее время заболевания, то применение дополнительной терапии с использованием нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, с полным сохранением ранее назначенного фармацевтического лечения приводит к снижению выраженности моторных и немоторных симптомов болезни Паркинсона.

Предложенное изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Больной К., 60 лет. Диагноз: Болезнь Паркинсона, акинетико-ригидно-дрожательная форма, IV стадия по Хен Яру с вегетативными нарушениями (слюнотечение, запоры, нейрогенные нарушения мочеиспускания), когнитивными и умеренными психотическими нарушениями в виде зрительных галлюцинаций, с нарушением ходьбы с застываниями. Моторные флуктуации по типу истощения однократно принятой дозы ДОФА-содержащих препаратов и отсутствия включения, лекарственные дискинезии пика дозы ДОФА-содержащих препаратов по типу хореических гиперкинезов в конечностях. Диссомнический синдром, тревожное расстройство с редкими паническими атаками.

Anamnes morbi: Дрожание в правой руке появилась 6 лет назад (54 года), позже появилась скованность при движениях. В 55 лет был верифицирован диагноз болезни Паркинсона. В настоящее время отмечает ухудшение ходьбы, появились застывания и неустойчивость. Затем присоединились ухудшение памяти и внимания. В последнее время редкие зрительные галлюцинации. Никтурия до 10 раз за ночь. Дискинезия пика дозы по типу хореического гиперкинеза в конечностях и туловище. Слюнотечение. Повышенная тревожность. В течение последних нескольких месяцев принимает Леводопа - карбидопа 1000 мг/день. МОСА-тест: 24 балла. Ежедневный прием препаратов: Наком 750 мг, Мадопар ГСС 250 мг, Венлафаксин 75 мг, Омник окас 0,4 мг, Арифон ретард 1,5 мг, Кветиапин 25 мг, Клоназепам 2 мг, Престариум 5 мг. Использование этого фармацевтического лечения в течение последних шести месяцев не привело к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. После этого периода, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения, пациент стал принимать в качестве средства дополнительной терапии пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, в виде назальных капель фармацевтической композиции, содержащей 2,5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»). Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ принимал по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки хронически, в течение 6 месяцев при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

За месяц приема назальных капель фармацевтической композиции, содержащих в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»), изменились периоды скованности: они стали несколько короче, выход из скованности происходит быстрее. Несколько реже стала беспокоить неустойчивость при ходьбе. Улучшилась ходьба: стал легче стартовать (без замирания), реже появляется семенящая походка, шаг стал длиннее. Скованность наступает постепенно (ранее сковывало очень резко). Речь немного улучшилась - появилась четкость, но предложения формулирует простые, быстро истощается словарный запас. Произошло значительное улучшение настроения и исчезли суицидальные мысли, появилось периодически «ощущение счастья». Мимика изменилась в лучшую сторону лицо стало более «живое», появляется улыбка! В течение второго месяца приема назальных капель, содержащих в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, значительно улучшился аппетит, который стал таким, какой был до начала приема Леводопы. За три месяца приема назальных капель, содержащих в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, стабилизировалось артериальное давление, которое держится в пределах 110/70 - 120/80 в течение месяца. Ранее постоянно наблюдалось резкое изменение давления, что требовало постоянного контроля давления и приема корректирующих препаратов. Отмечено прибавление физических сил при выполнении бытовых дел. Отмечен омолаживающий эффект - на лице разгладились морщинки, кожа стала ровная со здоровым оттенком.

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Пример 2. Пациент мужчина 78 лет. Диагноз: Болезнь Паркинсона, III ст. по Хену-Яру, акинетико-ригидно-дрожательная форма, субкомпенсация. Ежедневный прием: Конкор 10 мг, Телеап 80 мг, Сиофор 850 мг, Бензиэль 125 мг, Вольтарен 100 мг, Варфарин 2,5 мг, Физиотенз 0,4 мг, Тулип 10 мг, Мидантан 100 мг. Использование этого фармацевтического лечения в течение последних шести месяцев не привело к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. До приема «Ринохеалинг» он уже длительное время ничем не интересовался и, как правило, сидел сгорбившись. Кроме того, у пациента сильно болели колени, и он с трудом двигался.

После этого периода, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения, пациент стал принимать в качестве средства дополнительной терапии пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, в виде назальных капель фармацевтической композиции, содержащей 2,5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»). Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ принимал по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки хронически, в течение 6 месяцев при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

В результате дополнительного приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») пациент буквально вернулся к себе прежнему. За месяц приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг определенно уменьшилась дрожь в руках, почти прекратились «зависания» перед препятствием и перед началом ходьбы; стала оживленнее, как раньше, мимика; лучше настроение, лучше ночной сон и меньше дневная сонливость. На втором и третьем месяце приема назальных капель, содержащих в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, отмечено общее улучшение состояния, отсутствие сонливости и апатии, бодрость и хорошее настроение. Тремор уменьшается, пальцы стали крепче - справляется с заклеенной конфетной оберткой (еще недавно не мог). Отсутствует внутренняя дрожь, руки дрожат только при отсутствии дела для них; появилось желание читать любимые стихи (память отличная!) и петь любимые песни, следить внимательно за политикой, отслеживать интересные программы, общаться регулярно с друзьями, выполнять, как раньше, посильные дела по дому.

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Пример 3. Пациент женщина 64 года. Диагноз: Болезнь Паркинсона, III ст. по Хен-Яру, ригидно-дрожательная форма. Стаж болезни Паркинсона 11 лет. Жалобы на плохой сон, снижение памяти на текущие события, снижение способности концентрировать внимание, дрожание покоя в конечностях, больше справа, скованность, нарушение походки, боли в мышцах. Значительное снижение чувствительности к базовой ДОФА-терапии, выраженные симптомы «включения/выключения» и лекарственные дискинезии по типу хореического гиперкинеза в конечностях и туловище. Ежедневный прием: Наком 750 мг, ПК-Мерц (амантадин) 200 мг. Использование этого фармацевтического лечения в течение последних шести месяцев не привело к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. После этого периода, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения, пациент стала принимать в качестве средства дополнительной терапии пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, в виде назальных капель фармацевтической композиции, содержащей 5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 1500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»). Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ принимала по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки хронически, в течение 6 месяцев при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

В результате дополнительного приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 1500 мкг (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») отмечено снижение ригидности и тремора, увеличение скорости ходьбы, установление 8 часового глубокого сна, уменьшение запоров, повышение выносливости и энергии в течение дня. Также отмечено увеличение времени действия препарата, содержащего Леводопу.

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Пример 4. Пациент женщина 45 лет. Диагноз: Болезнь Паркинсона, II стадия по Хен-Яру, ригидно-дрожательная форма. Стаж болезни Паркинсона 6 лет. Жалобы на ригидность, тремор левой руки, скованность, замедленный шаг, ночное слюнотечение, запоры, снижение обоняния, поверхностный 4-5 часовой сон, снижение памяти на текущие события, снижение способности концентрировать внимание, утомляемость, тревожность, нарушение походки, боли в мышцах, снижение репродуктивной функции. Лечение: ежедневный прием Азилект (разагилин) 1 мг, Синдранол (ропинирол) 2 мг, ПК-Мерц (амантадин) 100 мг. Использование этого фармацевтического лечения в течение последних шести месяцев не привело к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. После этого периода, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения, пациент стала принимать в качестве средства дополнительной терапии пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, в виде назальных капель фармацевтической композиции, содержащей 2,5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂. Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ принимала по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки хронически, в течение 6 месяцев при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

В результате дополнительного приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») отмечено, что практически в течение 2-х недель ушли проблемы с запорами, восстановился 8-10 часовой глубокий сон, за 6 месяцев почти полностью восстановилось обоняние, шаг стал шире, быстрее, прошла тревожность, появилась энергия, частично восстановилась мелкая моторика левой руки, ушли приступы дистонии левой стопы, пропали головные боли и укачивание в транспорте стало минимальным, нет ночного слюнотечения, ригидность сократилась на 50%, восстановился цикл (ранее диагностирована менопауза в августе 2023 г.).

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Пример 5. Пациент мужчина 44 года. Диагноз: Болезнь Паркинсона, I ст. по Хен-Яру, ригидно-дрожательная форма. Стаж болезни Паркинсона 3 года. Жалобы на плохой сон, снижение памяти на текущие события, снижение способности концентрировать внимание, дрожание покоя в конечностях, скованность, нарушение походки. Ежедневный прием: Азилект (разагилин) 1 мг, Синдранол (ропинирол) 8 мг. Использование этого фармацевтического лечения в течение последних шести месяцев не привело к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. После этого периода, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения, пациент стал принимать в качестве средства дополнительной терапии пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, в виде назальных капель фармацевтической композиции, содержащей 2,5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»). Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ принимал по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки хронически, в течение 6 месяцев при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

В результате дополнительного приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») отмечено снижение мышечной ригидности и тремора покоя в конечностях, увеличение скорости ходьбы, установление 8 часового глубокого сна, уменьшение запоров, повышение выносливости и энергии в течение дня.

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Пример 6. Пациент мужчина 49 лет.Диагноз: Болезнь Паркинсона, I стадия по Хен-Яру, ригидно-дрожательная форма. Стаж болезни Паркинсона 2 года. Жалобы на плохой сон, снижение памяти на текущие события, снижение способности концентрировать внимание, дрожание покоя в конечностях, скованность, нарушение походки. Ежедневный прием: Мирапекс ПД (прамипексол) 1,5 мг. Использование этого фармацевтического лечения в течение последних шести месяцев не привело к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. После этого периода, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения, пациент стал принимать в качестве средства дополнительной терапии пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, в виде назальных капель фармацевтической композиции, содержащей 2,5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»). Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ принимал по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки хронически, в течение 6 месяцев при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

В результате дополнительного приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») отмечено снижение мышечной ригидности и тремора покоя, увеличение скорости ходьбы, установление 8 часового глубокого сна, уменьшение запоров, повышение выносливости и энергии в течение дня.

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Пример 7. Пациент мужчина 44 года. Диагноз: Болезнь Паркинсона, I стадия по Хен-Яру, ригидно-дрожательная форма. Стаж болезни Паркинсона 2 года. Жалобы на плохой сон, снижение памяти на текущие события, снижение способности концентрировать внимание, дрожание покоя в конечностях, скованность, нарушение походки. Ежедневный прием: Мирапекс ПД (прамипексол) 1,5 мг. Использование этого фармацевтического лечения в течение последних шести месяцев не привело к снижению выраженности патологических симптомов болезни Паркинсона. После этого периода, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения, пациент стал принимать в качестве средства дополнительной терапии пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, в виде назальных капель фармацевтической композиции, содержащей 2,5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»). Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ принимал по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки хронически, в течение 6 месяцев при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

В результате дополнительного приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») отмечено снижение мышечной ригидности и тремора покоя в конечностях, увеличение скорости ходьбы, установление 8 часового глубокого сна, уменьшение запоров, повышение выносливости и энергии в течение дня.

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Заключение:

На основе патента РФ №2662469 «Пептид, обладающий нейропротекторной активностью на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма и фармацевтическая композиция на его основе» были разработаны назальные капли, содержащие в виде водного раствора пептид HDLF-6-H с концентрацией 2,5 мг/мл и консервант нипагин с концентрацией 1 мг/мл, которые были зарегистрированы для применения как регенерирующий бальзам «Ринохеалинг» [9]. Для оценки динамики изменения патологических симптомов болезни Паркинсона у пациентов-добровольцев использовалась упрощенная форма «Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS)». В эксперименте по оценке эффективности пептида HDLF-6-Н участвовала группа пациентов-добровольцев с начальными и развернутыми стадиями болезни Паркинсона. В группу были включены 24 пациента болезни Паркинсона, из них 10 женщин от 38 до 70 лет с длительностью заболевания от 1 года до 16 лет и 14 мужчин от 36 до 69 лет с длительностью заболевания от 1,5 до 18 лет.

Пептид HDLF-6-H в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг» применялся как препарат дополнительной терапии, при полном сохранении ранее назначенного фармацевтического лечения болезни Паркинсона. Пациентам-добровольцам дважды в сутки интраназально вводили назальные капли фармацевтической композиции, содержащей 2,5 мг/мл водного раствора пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ из расчета 9 20 мкг в сутки на килограмм веса больного. Пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») интраназально вводили по 1 капле в каждый носовой ход два раза в сутки в течение 6 месяцев, при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии.

В результате дополнительного приема пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») отмечено, что большинство участников отмечают улучшение качества и продолжительности сна, повышение мотивации и либидо, отвращение к алкоголю. Отмечено, что развитие положительных эффектов от применения пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в дозе 500 мкг/сутки развивается во времени.

По результатам оценки состояния пациентов по шкале MDS-UPDRS с 1 по 6 месяц применения пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ обнаружено существенное повышение доли пациентов-добровольцев со снижением выраженности следующих симптомов: тремора - с 22% до 61%, ригидности - с 35% до 87%, нарушений скорости движения - с 48% до 71%, нарушений равновесия с 47% до 82%, застывания с 40% до 80%, тревожно-депрессивного состояния - с 40% до 80%, нарушений памяти - с 73% до 100%, нарушений когнитивных функций - с 87% до 100%, нарушений терморегуляции - с 56% до 85%, запоров - с 55% до 78%, нарушений аппетита - с 85% до 93%, снижения периода действия L-DOPA - с 38% до 69%, нарушений сна - с 68% до 88% соответственно (Приложение, рисунки 1-3).

Таким образом, в результате 6-месячного применения пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») пациентами-добровольцами с болезнью Паркинсона, в значительной мере происходит уменьшение выраженности как моторных, так и немоторных симптомов болезни Паркинсона. Результат нормализации многих патологических симптомов болезни Паркинсона, связанных с нарушением функционирования нервной, эндокринной и иммунной систем, свидетельствует о высоком терапевтическом потенциале пептида HLDF-6-H для создания на его основе фармацевтического препарата, предназначенного для лечения болезни Паркинсона. При использовании в качестве дополнительной терапии назальных капель фармацевтической композиции, содержащихся в пептиде Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»), происходит ремиссия и снижение выраженности моторных и немоторных симптомов болезни Паркинсона.

Таким образом, из сравнительного исследования многомесячных периодов приема основной поддерживающей фармакотерапии до и после дополнительного приема нейропротекторного пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг») следует, причиной происходящего снижения у пациента выраженности моторных и немоторных симптомов является дополнительное применение пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

Результаты применения фармацевтической композиции, содержащей пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, демонстрируют уникальные терапевтические эффекты и указывают, что данная композиция воздействует непосредственно на причину нейродегенеративного процесса, предотвращая гибель нигральных дофаминергических нейронов, и направлена на их защиту и восстановление функциональной активности дофаминергических нейронов в черной субстанции мозга. Это обеспечивает значимое снижение выраженности, как моторных, так и немоторных симптомов болезни Паркинсона и способствует достижению длительной ремиссии. Можно предположить, что фармацевтическая композиция, содержащая пептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, обладает потенциальным как симптом-модифицирующим, так и болезнь-модифицирующим действием на течение болезни Паркинсона. Этот пептидный комплекс способен оказывать влияние на ключевые механизмы нейродегенерации, замедляя прогрессирование заболевания. Такое модифицирующее действие может способствовать стабилизации состояния пациента, снижению частоты обострений и улучшению качества жизни больных с болезнью Паркинсона.

Таким образом, представленная разработка является значительным прорывом в лечении БП и открывает принципиально новые возможности в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями. Ее уникальный механизм действия, направленный на предотвращение гибели дофаминергических нейронов, закладывает основу для создания новых эффективных стратегий терапии, способных радикально изменить подходы к лечению и существенно улучшить качество жизни пациентов, представляет собой прорыв в области лечения данного заболевания и открывает новые перспективы в борьбе с нейродегенеративными процессами.

Список цитируемой литературы

[1] Magrinelli F, Picelli А, Тоссо Р, et al. Pathophysiology of motor dysfunction in Parkinson's disease as the rationale for drug treatment and rehabilitation. Parkinsons Dis 10 (2016) 1-18. DPI: 10.1155/2016/9832839.

[2] Franke С and Storch A Nonmotor fluctuations in Parkinson's disease. Int. Rev. Neurobiol 134 (2017) 947-971. DPI: 10.1016/bs.irn.2017.05.021

[3] Braak H, Del Tredici K, Rub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiology of Aging 24 (2003) 197-211. DPI: 10.1016/s0197-4580(02)00065-9

[4] Drew DS, Muhammed K, Baig F, et al. Dopamine and reward hypersensitivity in Parkinson's disease with impulse control disorder Brain. 143 (2020) 2502-2518. DPI: 10.1093/brain/awaal98.

[5] Kalia LV, Lang AE Parkinson's disease. Lancet. 386(9996) (2015) 896-912. DPI: 10.1016/S0140-6736f 14)61393-3.

[6] Золотарев Ю.А. Дадаян А. К. Козик В.С. Пептид, обладающий нейропротекторной активностью на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма и фармацевтическая композиция на его основе. Заявка: 2017127477, 01.08.2017, Патент РФ №2662469, Рпубликовано 26.07.18. Бюл. №21.

[7] Костанян И.А., Астапова М.В., Наволоцкая Е.В., Лепихова Т.Н., Драницина С.М., Телегин Г.Б., Родионов И.Л., Байдакова Л.К., Золотарев Ю.А., Молотковская И.М., Либкин В.М., Биологически активный фрагмент фактора дифференцировки клеток линии LH-60. Идентификация и свойства. // Биоорган. Химия. 2000. Т. 26. №7. С.505-511.

[8] Zolotarev YuA, Shram SI, Dadayan AK, Dolotov PV, Markov DD, Nagaev IYu, Kudrin VS, Narkevich VB, Sokolov PYu, Kost NV. HLDF-6 peptides exhibit neuroprotective effects in the experimental model of preclinical Parkinson's disease. Neuropeptides, 96, December 2022, 10228715 https://doi.org/10.1016/i.npep.2022.102287.

[9] Декларация о соответствии требованиям технического регламента Евразийского экономического союза. Регистрационный номер ЕАЭС N RU Д-RU.PA09.B.82178/23. Наименование продукции: Бальзам регенерирующий «Ринохеалинг». Дата регистрации декларации 27.11.2023. Наименование юридического лица: РРР «НЕЙРРПЕПТ».

Краткое описание чертежей.

Рис. 1. Усредненные результаты фармакодинамики преодоления патологических симптомов болезни Паркинсона в результате дополнительного применения пациентами-добровольцами пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг в водном растворе с концентрацией 2,5 мг/мл (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»), при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии (оценка по упрощенной шкале MDS-UPDRS). Пептид применялся по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки, в течение 6 месяцев. Показан исходный уровень патологического симптома болезни Паркинсона, принятый за 100%, и его величина через 1, 4 и 6 месяцев (%). Моторные симптомы: А - Ригидность, В - Тремор, С - Скорость движения, D -Равновесие, Е - Застывания.

Рис. 2. Усредненные результаты фар мако динамики преодоления патологических симптомов болезни Паркинсона в результате дополнительного применения пациентами-добровольцами пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг в водном растворе с концентрацией 2,5 мг/мл (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»), при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии (оценка по упрощенной шкале MDS-UPDRS). Пептид применялся по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки, в течение 6 месяцев. Показан исходный уровень патологического симптома болезни Паркинсона, принятый за 100%, и его величина через 1, 4 и 6 месяцев (%). Немоторные симптомы: А - Тревожно-депрессивное сост., В - Галлюцинации, С -Память, D - Когнитивные функции.

Рис. 3. Усредненные результаты фар мако динамики преодоления патологических симптомов болезни Паркинсона в результате дополнительного применения пациентами-добровольцами пептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ в суточной дозе 500 мкг в водном растворе с концентрацией 2,5 мг/мл (в виде назальных капель регенерирующего бальзама «Ринохеалинг»), при сохранении ранее назначенной, основной фармакотерапии (оценка по упрощенной шкале MDS-UPDRS). Пептид применялся по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в сутки, в течение 6 месяцев. Показан исходный уровень патологического симптома болезни Паркинсона, принятый за 100%, и его величина через 1, 4 и 6 месяцев (%). Немоторные симптомы: А - Терморегуляция, В - Запоры, С - Сон, D - Период действия L-DOPA, Е - Аппетит.

Claims (4)

1. Способ лечения болезни Паркинсона, характеризующийся тем, что в качестве дополнительной терапии к ранее назначенному основному лечению препаратами поддерживающей, заместительной терапии болезни Паркинсона пациенту интраназально вводят фармацевтическую композицию, имеющую состав: гексапептид Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ – 2,5 или 5 г/л; нипагин – 1,00 г/л; хлорид натрия – 10,00 г/л; вода дистиллированная – остальное.

2. Способ лечения по п.1, характеризующийся тем, что фармацевтическую композицию вводят в течение 1-6 месяцев.

3. Способ лечения по п.1 или 2, характеризующийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую 2,5 г/л гексапептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, вводят в суточной дозе 500 мкг гексапептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂ или фармацевтическую композицию, содержащую 5 г/л гексапептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, вводят в суточной дозе 1500 мкг гексапептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂.

4. Способ лечения по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую 2,5 г/л гексапептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, вводят по 1 капле в каждый носовой ход два раза в сутки или фармацевтическую композицию, содержащую 5 г/л гексапептида Thr-Gly-Glu-Hse-His-Arg-NH₂, вводят по 1 капле в каждый носовой ход три раза в сутки.