RU2860311C2 - Ингибитор мутанта idh и его применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (1), или его изомеру, или фармацевтической соли, где L представляет собой структуру, выбранную из структур, указанных в формуле изобретения; «*» обозначает участок, связанный с карбонильной группой; X представляет собой NH или NMe; R¹ представляет собой Me, Et, -CH(CH₃)₂, циклопропил, циклобутил или циклопентил; R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или Me или R² и R³ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют фрагмент, указанный в формуле изобретения; R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой фрагмент, указанный в формуле изобретения, или R⁴ и R⁵ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₇ циклоалкил, где C₃-C₇ циклоалкил может быть частично или полностью галогенированным. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении мутантного белка изоцитратдегидрогеназы (IDH), содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель и эффективное количество соединения формулы (1), или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента. Также изобретение относится к применению соединения формулы (1), или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного мутантным белком IDH. Технический результат – соединения с ингибирующей активностью в отношении IDH. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 44 пр.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Китая CN CN 202110661394.5, поданной 15 июня 2021 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и, в частности, к классу новых ингибиторов мутанта IDH, способу его получения и его применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изоцитратдегидрогеназа (IDH) - важный фермент, участвующий в цикле трикарбоновых кислот.Он катализирует превращение изоцитрата в α-кетоглутарат (α-KG), что является лимитирующей стадией цикла трикарбоновых кислот. У человека существуют три различные изоцитратдегидрогеназы: IDH1, IDH2 и IDH3. IDH1 преимущественно локализован в цитоплазме и пероксисомах, а IDH2 и IDH3 преимущественно распределены в митохондриях.

IDH1 и IDH2 являются наиболее распространенными генами метаболизма при идентификации мутаций генов рака у человека, а мутации IDH обнаруживаются при глиомах низкой степени злокачественности, вторичных злокачественных глиомах, меланоме, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме, миелопролиферативных опухолях, миелодиспластических синдромах (МДС) и остром миелоцитарном лейкозе (ОМЛ). Сайтами мутации IDH в опухолевых клетках являются IDH1 Arg132 (R132), IDH2 Arg172 (R172) или IDH2 Arg140 (R140). Эти мутации приводят к потере функций белка IDH дикого типа и вместо этого обеспечивают способность превращать α-KG в канцерогенный метаболит D-2-гидроксиглутарат (D-2HG). Туморогенный метаболит 2-HG ингибирует деметилазы ДНК или гистонов, что приводит к гиперметилированию ДНК и гистонов, тем самым способствуя развитию рака. Ингибиторы IDH могут снижать туморогенный метаболит D-2HG in vivo путем ингибирования активности белка с мутацией IDH1/R132, IDH2/R172 или IDH2/R140, индуцировать деметилирование гистона H3K9me3 и достигать эффекта ингибирования развития опухолей. Таким образом, воздействие на мутантные IDH1 и IDH2 (mIDH1 и mIDH2) может быть многообещающим подходом к терапии рака.

На данный момент на рынке появились некоторые низкомолекулярные ингибиторы IDH, такие как энасидениб и ивосидениб, разработанные Agios Pharmaceuticals Inc, оба из которых являются нековалентными ингибиторами. Компания Eli Lilly and Company сообщила о ковалентных ингибиторах IDH в патентах № WO 2017019429, WO 2017213910 и WO 2018111707, которые обладают лучшей селективностью в отношении мутантных IDH1 и IDH2 по сравнению с IDH1 и IDH2 дикого типа. Однако ни один ковалентный ингибитор IDH не вступил в клиническую фазу, и поэтому существует необходимость изучения и изучения ковалентных ингибиторов IDH с большей активностью и лучшей лекарственной способностью.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (1) или его изомеру, кристаллической форме, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату:

где в общей формуле (1):

L представляет собой

где "*" обозначает участок, связанный с карбонильной группой;

X представляет собой NH или NMe;

R¹ представляет собой Me, Et, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂,

R² и R³ независимо представляют собой Н, Me или Et, или R² и R³ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н, Me, Et, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂,

или R⁴ и R⁵, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С7 циклоалкил, где С3-С7 циклоалкил может быть замещен галогеном или С1-С3 алкилом.

В другом предпочтительном варианте реализации в общей формуле (1) R² и R³ независимо представляют собой Н или Me, или R² и R³ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

В другом предпочтительном варианте реализации в общей формуле (1) R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н, Me, Et, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂, или R⁴ и R⁵, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы (1) имеет одну из следующих структур:

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество и соединение общей формулы (1) или изомер, кристаллическую форму, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединения общей формулы (1) или его изомера, кристаллической формы, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, описанной выше, для получения лекарственного средства для лечения, регулирования или предотвращения заболеваний, связанных с белками мутанта IDH.

Следует понимать, что как приведенное выше общее описание, так и последующее подробное описание настоящего изобретения являются иллюстративными и пояснительными и предназначены для обеспечения дополнительного пояснения заявленного настоящего изобретения.

Синтез соединений

Способы получения соединений общей формулы (1) по настоящему изобретению подробно описаны ниже, но эти конкретные способы никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

Соединения общей формулы (1), описанные выше, могут быть синтезированы с использованием стандартных способов синтеза или хорошо известных способов в комбинации со способами, описанными в настоящем документе. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакции, упомянутые в настоящем документе, могут варьироваться. Исходные материалы для синтеза соединений могут быть получены синтетическим или коммерческим путем. Описанные в настоящем документе соединения и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием хорошо известных способов и исходных материалов, включая способы, описанные в March, 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, 4^th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001); и Green and Wuts, 3^rd Ed., (Wiley 1999). Общие способы получения соединений можно модифицировать, используя соответствующие реагенты и условия введения различных групп в приведенные в настоящем документе молекулярные формулы.

В одном аспекте описанные в настоящем документе соединения получают в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Однако условия, используемые в способах, такие как реагенты, растворитель, основание, количество используемых соединений, температура реакции и время, необходимое для реакции, не ограничиваются следующим объяснением. Соединения по настоящему изобретению также могут быть легко получены путем необязательного комбинирования различных способов синтеза, описанных в настоящем документе, или известных в данной области техники, и такие комбинации могут быть легко определены специалистами в области, к которой относится настоящее изобретение. В одном аспекте в настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения соединения общей формулы (1), которое получают с использованием общей реакционной схемы 1, приведенной ниже.

Общая реакционная схема 1

PG представляет собой защитную группу для аминогруппы, a R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и L имеют значения, определенные выше. Как показано на общей реакционной схеме 1, исходный материал А1 подвергается реакции замещения с получением соединения А2; соединения А2 и A3 реагируют в основных условиях с образованием соединения А4; соединение А4 восстанавливают по нитрогруппе с получением соединения А5; соединение А5 циклизуется с получением соединения А6; защитную группу PG (например, Вое) в соединении А6 удаляют с образованием соединения А7; и соединение А7 реагирует с акрилоилхлоридом с образованием целевого соединения А8.

Дополнительные формы соединений

«Фармацевтически приемлемый» в настоящем документе обозначает вещество, такое как носитель или разбавитель, которое не приведет к потере биологической активности или свойств соединения и является относительно нетоксичным. Например, когда индивидууму дают вещество, такое вещество не будет вызывать нежелательных биологических эффектов или вредным образом взаимодействовать с каким-либо содержащимся в нем компонентом.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к форме соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, получающего введение, или не устраняет биологическую активность и свойства соединения. В некоторых конкретных аспектах фармацевтически приемлемую соль получают, подвергая соединение общей формулы (1) взаимодействию с кислотами, например, неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, карбоновая кислота и т.п., органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, трифторуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., и кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.

Следует понимать, что ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя или кристаллические формы, особенно сольваты или полиморфы. Сольват содержит либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя и селективно образуется при кристаллизации в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как вода и этанол. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются, когда растворителем является этанол. Сольваты соединения общей формулы (1) удобно получать или образовывать в соответствии со способами, описанными в настоящем документе. Например, гидраты соединения общей формулы (1) обычно получают путем перекристаллизации в смешанном растворителе вода/органический растворитель, где используемый органический растворитель включает, но не ограничивается ими, тетрагидрофуран, ацетон, этанол или метанол. Кроме того, описанные в настоящем документе соединения могут присутствовать либо в несольватированной форме, либо в сольватированной форме. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для целей соединений и способов, представленных в настоящем документе.

В других конкретных примерах соединение общей формулы (1) получают в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, аморфные формы, порошкообразные формы и формы наночастиц. Кроме того, соединение общей формулы (1) включает кристаллические формы, и также может быть и полиморфом. Полиморфы включают различное расположение в решетке одних и тех же элементов соединения. Полиморфы обычно имеют разные спектры дифракции рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллические формы, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут привести к одной доминирующей кристаллической форме.

В другом аспекте соединение общей формулы (1) может иметь хиральный центр и/или аксиальную хиральность и, таким образом, может присутствовать в форме рацемата, рацемической смеси, отдельного энантиомера, диастереомерного соединения, отдельного диастереомера и цис-транс изомера. Каждый хиральный центр или аксиальная хиральность будут независимо обеспечивать два оптических изомера, и все возможные оптические изомеры, диастереомерные смеси и чистые или частично чистые соединения включены в объем настоящего изобретения. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы этих соединений.

Соединение по настоящему изобретению может содержать неестественные пропорции атомных изотопов у одного или нескольких атомов, составляющих соединение. Например, соединение может быть помечено радиоактивными изотопами, такими как тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) и С-14 (¹⁴С). В качестве другого примера можно применять дейтерий для замещения атома водорода с образованием дейтерированного соединения. Связь, образованная дейтерием и углеродом, прочнее, чем связь, образованная обычным водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированным лекарственным средством, дейтерированное лекарственное средство обычно имеет преимущества, заключающиеся в уменьшении токсичных и побочных эффектов, повышенной стабильности лекарственного средства, повышенной фармацевтической эффективности, увеличенном периоде полувыведения in vivo, и тому подобное. Предполагается, что все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Терминология

Если не указано иное, термины, используемые в настоящей заявке, в том числе в описании и формуле изобретения, определены следующим образом. Следует отметить, что в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают значения множественного числа, если явно не указано иное. Если не указано иное, используются обычные способы масс-спектрометрии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, способов рекомбинантной ДНК и фармакологии. Используемые в настоящей заявке термины «или» или «и» относятся к «и/или», если не указано иное.

Если не указано иное, «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включая линейные и разветвленные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительны группы низших алкилов, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Используемый в настоящем документе термин «алкил» включает незамещенный и замещенный алкил, особенно алкил, замещенный одним или более атомами галогена. Предпочтительный алкил выбран из СН₃, СН₃СН₂, CF₃, CHF₂, CF₃CH₂, CF₃(CH₃)CH, ⁱPr, ⁿPr, ⁱBu, ⁿBu или ^tBu.

Если не указано иное, «циклоалкил» относится к неароматической углеводородной кольцевой системе (моноциклической, бициклической или полициклической), а частично ненасыщенный циклоалкил может обозначаться как «циклоалкенил», если карбоциклическое кольцо содержит по меньшей мере одну двойную связь, или «циклоалкинил», если карбоциклическое кольцо содержит по меньшей мере одну тройную связь. Циклоалкил может включать моноциклические или полициклические группы и спирокольца (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца). В некоторых вариантах осуществления циклоалкил является моноциклическим. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил является моноциклическим или бициклическим. Кольцевые атомы углерода циклоалкила могут быть необязательно окислены с образованием оксо- или сульфидогруппы. Циклоалкил дополнительно включает циклоалкилен. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит 0, 1 или 2 двойные связи. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит 1 или 2 двойные связи (частично ненасыщенный циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления циклоалкил может быть конденсирован с арилом, гетероарилом, циклоалкилом и гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил может быть конденсирован с арилом, циклоалкилом и гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил может быть конденсирован с арилом и гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил может быть конденсирован с арилом и циклоалкилом. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норкамфанил, норпинанил, норкарнил, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.1.1]гексил и т.п.

Если не указано иное, «галоген» (или гало) относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин «галоген» (или «галогенированный») перед названием группы указывает, что группа является частично или полностью галогенированной, то есть замещена в любой комбинации посредством F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда указанное событие или обстоятельство не происходит.

Заместитель «-О-СН₂-О-» означает, что два атома кислорода в заместителе связаны с двумя смежными атомами углерода в гетероциклоалкиле, ариле или гетероариле, например:

Когда номер линкерной группы равен 0, например -(СН₂)₀-, это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.

Когда одна из переменных выбрана из химической связи, это означает, что две группы, связанные этой переменной, связаны напрямую. Например, когда L в X-L-Y представляет собой химическую связь, это означает, что структура на самом деле представляет собой X-Y.

Термин "-членное кольцо" включает любую циклическую структуру. Термин «членный» относится к числу атомов основной цепи, образующих кольцо. Например, циклогексил, пиридинил, пиранил и тиопиранил представляют собой шестичленные кольца, а циклопентил, пирролил, фуранил и тиенил представляют собой пятичленные кольца.

Термин «фрагмент» относится к конкретной части или функциональной группе молекулы. Химическая часть обычно считается химическим соединением, содержащимся в молекуле или присоединенным к ней.

Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена клиновидной сплошной связью и клиновидно-штриховой связью а относительная конфигурация стереогенного центра представлена прямой сплошной связью и прямой штриховой связью Волнистая линия представляет клиновидную сплошную связь или клиновидную пунктирную связь или волнистая линия представляет собой прямую сплошную связь или прямую пунктирную связь

Если не указано иное, одинарная связь или двойная связь представлены посредством

Специфическая фармацевтическая и медицинская терминология

Термин «приемлемый», используемый в настоящем документе, означает, что компонент состава или активный ингредиент не оказывает ненадлежащего и неблагоприятного воздействия на общее терапевтическое здоровье мишени.

Термины «лечение», «курс лечения» и «терапия», используемые в настоящем документе, включают облегчение, ингибирование или улучшение симптома или состояния заболевания; торможение развития осложнений; облегчение или предотвращение основного метаболического синдрома; ингибирование развития заболевания или симптома, например, контроль прогрессирования заболевания или состояния; облегчение заболевания или симптома; приводящее к регрессу заболевания или симптома; и облегчение осложнения, вызванного заболеванием или симптомом, или предупреждение или лечение признака, вызванного заболеванием или симптомом. В данном контексте соединение или фармацевтическая композиция при введении могут облегчить течение заболевания, симптома или состояния, что, в частности, относится к облегчению тяжести, отсрочке начала, замедлению прогрессирования или сокращению продолжительности заболевания. Фиксированное или временное введение, непрерывное или прерывистое введение может относиться к введению или быть связанным с ним.

«Активный ингредиент» относится к соединению общей формулы (1) и фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим солям соединения общей формулы (1). Соединение по настоящему изобретению может содержать один или более асимметричных центров (хиральный центр или аксиальная хиральность) и, таким образом, встречаются в форме рацемата, рацемической смеси, отдельного энантиомера, диастереомерного соединения и отдельного диастереомера. Асимметричные центры, которые могут присутствовать, зависят от природы различных заместителей в молекуле. Каждый из этих асимметричных центров будет независимо обеспечивать два оптических изомера, и все возможные оптические изомеры, диастереомерные смеси и чистые или частично чистые соединения включены в объем настоящего изобретения. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы этих соединений.

Такие термины, как «соединение», «композиция», «агент» или «лекарство или лекарственное средство» используются в настоящем документе взаимозаменяемо, и все они относятся к соединению или композиции, которые при введении индивидууму (человеку или животному) способны вызывать желаемый фармакологический и/или физиологический ответ за счет местного и/или системного действия.

Термин «введенный, вводить или введение» относится в настоящем документе к непосредственному введению соединения или композиции или введению пролекарства, производного, аналога или т.п. активного соединения.

Хотя числовые диапазоны и параметры, определяющие широкий объем настоящего изобретения, являются приблизительными, соответствующие числовые значения, приведенные в конкретных примерах, представлены в настоящем документе настолько точно, насколько это возможно. Однако любое числовое значение по своей сути содержит стандартное отклонение, обязательно возникающее в результате определенных методов тестирования. Здесь «примерно» обычно означает, что фактическое значение находится в пределах определенного значения или диапазона ±10%, 5%, 1% или 0,5%. В качестве альтернативы, термин «примерно» указывает, что фактическое численное значение находится в пределах допустимой стандартной ошибки среднего значения, как считают специалисты в данной области техники. Все диапазоны, количества, числовые значения и проценты, используемые в настоящем документе (например, для описания количества материала, промежутка времени, температуры, рабочих условий, количественного соотношения и т.п.), следует понимать как измененные словом «примерно», за исключением экспериментальных примеров или где явно указано иное. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, указанные в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут варьироваться по желанию. По меньшей мере, под этими числовыми параметрами следует понимать указанные значащие цифры или числовые значения, полученные с использованием обычных правил округления.

Если в описании не указано иное, используемые в настоящем документе научные и технические термины имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в данной области техники. Кроме того, существительные в формах единственного числа, используемые в спецификации, охватывают формы множественного числа, если это не противоречит контексту; существительные в форме множественного числа также охватывают формы единственного числа.

Терапевтическое применение

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, включая, помимо прочего, состояния (например, рака), связанного с мутантным белком IDH, с помощью соединения общей формулы (1) или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения рака, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества любой вышеупомянутой фармацевтической композиции, включающей соединение общей структурной формулы (1). В некоторых вариантах реализации рак «опосредован» мутантным белком IDH. В других вариантах реализации рак представляет собой гематологический рак и солидную опухоль, включая, помимо прочего, лейкоз, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, уротелиальный рак, рак простаты, рак печени, рак яичников, рак головы и шеи, рак желудка, мезотелиому или все метастазы рака.

Путь введения

Соединение и его фармацевтически приемлемая соль, раскрытые в настоящем документе, могут быть приготовлены в виде различных составов, содержащих безопасное и эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель, где «безопасное и эффективное количество» означает, что количество соединения достаточно для значительного улучшения состояния, не вызывая серьезных побочных эффектов. Безопасное и эффективное количество соединения определяется в зависимости от возраста, состояния, курса лечения и других конкретных состояний субъекта, получающего лечение.

«Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель» относится к одному или более совместимым твердым или жидким наполнителям или гелевым веществам, которые подходят для применения человеком и должны быть достаточно чистыми и достаточно малотоксичными. «Совместимые» в настоящем документе означает, что компоненты композиции способны смешиваться с соединением по настоящему изобретению и друг с другом без существенного снижения фармацевтической эффективности соединения. Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей включают целлюлозу и ее производные (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу натрия или ацетат целлюлозы), желатин, тальк, твердые смазывающие вещества (например, стеариновую кислоту или стеарат магния), сульфат кальция, растительное масло (например, соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло или оливковое масло), полиолы (например, пропиленгликоль, глицерин, маннит или сорбит), эмульгаторы (например, Tween®), смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия), красители, ароматизирующие агенты, стабилизаторы, антиоксид анты, консерванты, апирогенную воду и т.п.

Когда соединение по настоящему изобретению вводят, его можно вводить перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно) или местно.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, распыляемые материалы и гранулы. В этих твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или со следующими ингредиентами: (а) наполнители или разбавители, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, такие как гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинил пиррол ид он, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (е) замедлители растворения, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (h) адсорбенты, такие как каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль и лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут дополнительно содержать буферы.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с использованием покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия, и других материалов, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать замутняющие агенты, и активное соединение или соединение в такой композиции может высвобождаться в определенной части пищеварительного тракта замедленным образом. Примерами компонентов для заливки, которые можно использовать, являются полимерные вещества и вещества на восковой основе. При необходимости активное соединение также может быть в форме микрокапсул с одним или более из вышеупомянутых вспомогательных веществ.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному соединению жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид и масла, особенно хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или смеси этих веществ.

Помимо таких инертных разбавителей композиция может дополнительно содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты и отдушки.

Помимо активного соединения, суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изосте ар иловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метилат алюминия и агар или смеси этих веществ.

Композиции для парентерального введения могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для повторного растворения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или вспомогательные вещества включают воду, этанол, полиолы и их подходящие смеси.

Лекарственные формы для местного введения соединения по настоящему изобретению включают мази, распыляемые материалы, пластыри, спреи и ингаляционные средства. Активный ингредиент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться при необходимости.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми соединениями. Когда используют фармацевтическую композицию, безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят млекопитающему (такому как человек), которого лечат, при этом доза введения представляет собой фармацевтически эффективную дозу. Для человека массой 60 кг суточная доза введения обычно составляет 1-2000 мг, предпочтительно 50-1000 мг. При определении конкретной дозы также будут учитываться такие факторы, как способ введения, состояние здоровья пациента и т.п., которые хорошо известны квалифицированным врачам.

Вышеупомянутые признаки, упомянутые в настоящем изобретении, или признаки, упомянутые в примерах, могут произвольно комбинироваться. Все признаки, раскрытые в этом описании, могут быть использованы с любой формой композиции, и различные признаки, раскрытые в этом описании, могут быть заменены любыми альтернативными признаками, которые обеспечивают ту же, эквивалентную или аналогичную цель. Таким образом, если явно не указано иное, раскрытые в настоящем документе признаки являются просто общими примерами эквивалентных или подобных признаков.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные конкретные аспекты, признаки и преимущества соединений, способов и фармацевтических композиций, описанных выше, будут подробно изложены в последующем описании, которое сделает содержание настоящего изобретения очень ясным. Следует понимать, что подробное описание и варианты осуществления ниже описывают конкретные варианты осуществления только для справки. Прочитав описание настоящего изобретения, специалисты в данной области могут внести различные изменения или модификации в настоящее изобретение, и такие эквиваленты также входят в объем настоящего изобретения, определенный в настоящем документе.

Во всех примерах спектры ¹H-ЯМР регистрировали на спектрометре ядерного магнитного резонанса Varian Mercury 400, химические сдвиги представлены посредством δ (ppm); силикагель для разделения представлял собой силикагель 200-300 меш, если не указано иное, а соотношение элюентов представляло собой объемное соотношение.

В настоящем изобретении используются следующие сокращения: CDCl₃ представляет собой дейтерированный хлороформ; ДХМ представляет собой дихлорметан; диоксан представляет собой 1,4-диоксан; DIPEA представляет собой диизопропилэтиламин; ДМСО представляет собой диметилсульфоксид; ЭА представляет собой этилацетат; EtOH представляет собой этанол; h представляет собой час; H₂ представляет собой водород; KOH представляет собой гидроксид калия; ЖХ-МС представляет собой жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию; мин представляет минуту; мл представляет собой миллилитр; МС представляет собой масс-спектрометрию; n-BuLi представляет собой н-бутилалюминий; NaBH(OAc)₃ представляет собой триацетоксиборгидрид натрия; NH₄Cl представляет собой хлорид аммония; ЯМР представляет собой ядерный магнитный резонанс; Pd/C представляет собой палладий на углероде; РЕ представляет собой петролейный эфир; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран; Ti(Oⁱ-Pr)₄ представляет собой тетраизопропоксид титана.

Пример получения 1. 2-Хлор-N-этил-5-нитропиримидин-4 амин

2,4-Дихлор-5-нитропиримидин (2 г, 10,31 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл). В атмосфере аргона по каплям при -70°С добавляли водный раствор этиламина (1,33 г, 70%). После добавления по каплям смешанный раствор нагревали до комнатной температуры и осуществляли взаимодействие в течение примерно 0,5 часа. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС, добавляли воду (50 мл) и смешанный раствор дважды экстрагировали ЭА (30 мл × 2). Органические фазы объединяли и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением желтого твердого продукта А2-1 (1,763 г, выход 84%), ESI-MS m/z: 203 [М+Н]⁺.

Целевые промежуточные соединения от А2-2 до А2-6 получали с использованием различных исходных материалов в соответствии с методом синтеза промежуточного соединения А2-1.

Пример получения 2. Пример получения 2. Синтез трет-бутил-4-(1-(4-((S)-1-аминоэтил)фенил)-2-циклопропилэтил)пиперазин-1-карбоксилата (А3-1)

Синтез (S)-N-(1-(4-(2-циклопропилацетил)фенил)этил)-2,2,2-трифторацетамида

(S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамид (10,7 г, 36,2 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл), и n-BuLi (2,5 М, 30 мл, 72,3 ммоль) добавляли по каплям при -78°С в атмосфере аргона. После завершения добавления смешанный раствор инкубировали при температуре от -78°С до -60°С в течение примерно 1 часа для осуществления взаимодействия, а затем медленно по каплям добавляли раствор 2-циклопропил-N-метокси-N-метилацетамида (5,7 г, 39,8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). После добавления по каплям смешанный раствор инкубировали при постоянной температуре еще 0,5 часа для осуществления взаимодействия. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС, смешанный раствор гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл) и дважды экстрагировали ЭА (50 мл × 2). Органическую фазу концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением белого твердого продукта (6,06 г, выход 56%), ESI-MS m/z: 300 [М+Н]⁺.

Синтез трет-бутил-4-(2-циклопропил-1-(4-((S)-1-(2,2,2-трифторацетиламино)этил)фенил)этил)пиперазин-1-карбоксилата

(S)-N-(1-(4-(2-циклопропилацетил)фенил)этил)-2,2,2-трифторацетамид (3,068 г, 10,25 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (3,82 г, 20,5 ммоль) ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50 мл), и по каплям добавляли Ti(i-PrO)₄ (15 мл, 51,25 ммоль) в атмосфере аргона. Смешанный раствор реагировал в течение ночи при 60°С, а затем его охлаждали до комнатной температуры. Добавляли МеОН (20 мл) и NaBH(OAc)₃ (1,288 г, 20,5 ммоль). Смесь реагировала при комнатной температуре в течение 10 часов. Небольшое количество исходного материала оставалось, как было обнаружено методом ЖХ-МС. Смешанный раствор гасили водой (100 мл) и экстрагировали ЭА (50 мл × 2). Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией с получением белого твердого продукта (957 мг, выход 20%), извлекая при этом непрореагировавшие исходные вещества (2,2 г), ESI-MS m/z: 470 [М+Н]⁺.

Пример получения 2. Синтез трет-бутил-4-(1-(4-((5)-1-аминоэтил)фенил)-2-циклопропилэтил)пиперазин-1-карбоксилата (А3-1)

трет-Бутил-4-(2-циклопропил-1-(4-((S)-1-(2,2,2-трифторацетиламино)этил)фенил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (3,74 г, 7,97 ммоль) растворяли в EtOH/Н₂О (100 мл/20 мл), KOH (2,24 г, 39,87 ммоль) добавляли порциями на ледяной бане, и смешанный раствор нагревали до 50°С в атмосфере аргона и осуществляли взаимодействие в течение 3 часов.

После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС, смешанный раствор концентрировали при пониженном давлении, чтобы его объем оставался примерно 30 мл. Оставшуюся смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения А3-1 (3,854 г, выход 100%), ESI-MS m/z: 374 [М+Н]⁺.

Целевые промежуточные соединения от А3-2 до А3-20 получали с использованием различных исходных материалов в соответствии с методом синтеза промежуточного соединения А3-1.

Пример 1. Синтез 2-(((1S)-1-(4-(1-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтил)фенил)этил)амино)-9-этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (Соединение 1)

Стадия 1: Синтез соединения А4-1

Соединение А3-1 (200 мг, 0,535 ммоль) и соединение А2-1 (130 мг, 0,642 ммоль) растворяли в ДМСО (5 мл). Добавляли DIPEA (207 мг, 1,605 ммоль). Смешанный раствор реагировал при 80°С в течение примерно 3 часов. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС, добавляли воду (30 мл) и смешанный раствор экстрагировали ЭА (20 мл × 2). Органические фазы объединяли и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением желтого твердого продукта А4-1 (290 мг, выход 91%), ESI-MS m/z: 540 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Синтез соединения А5-1

Соединение А4-1 (290 мг, 0,537 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли Pd/C (40 мг, 10%). Смешанный раствор реагировал в течение ночи при комнатной температуре после продувания водородом. После завершения реакции, как было определено с помощью ЖХ-МС, смешанный раствор фильтровали и концентрировали с получением фиолетового твердого вещества А5-1 (236 мг, выход 86%), ESI-MS m/z: 510 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Синтез соединения А6-1

Соединение А5-1 (236 мг, 0,463 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), и добавляли CDI (150 мг, 0,926 ммоль). Смешанный раствор реагировал в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС, смешанный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флэш с получением темно-фиолетового твердого вещества А6-1 (151 мг, выход 61%), ESI-MS m/z: 536 [М+Н]⁺.

Стадия 4: Синтез соединения А7-1

Соединение А6-1 (151 мг, 0,282 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл), добавляли 4 М HCl/диокс (1 мл, 4 ммоль), смешанный раствор перемешивали, и осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение примерно 3 часов. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС, смешанный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого продукта А7-1 (170 мг, 100% выход), ESI-MS m/z: 436 [М+Н]⁺.

Стадия 5: Синтез соединения 1

Соединение А7-1 (170 мг, 0,282 ммоль) и DIPEA(183 мг, 1,41 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Смешанный раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане в атмосфере аргона. По каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (23 мг, 0,254 ммоль) в ДХМ (3 мл). Смешанный раствор реагировал на ледяной бане в течение примерно 10 мин. После завершения реакции, как было обнаружено с помощью ЖХ-МС, добавляли воду (10 мл) с последующим перемешиванием и разделением жидкостей, а затем водную фазу экстрагировали ДХМ (10 мл). Органические фазы объединяли. Концентрированный остаток очищали препаративной ТСХ с получением бледно-желтого твердого продукта (100 мг, выход 72%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,81 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,49 (dd, J=16,9, 10,5 Гц, 1Н), 6,23 (dd, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,64 (dd, J=10,5, 1,9 Гц, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,10 (p, J=6,9 Гц, 1H), 3,86 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 2,38 (m, 4H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,29-1,25 (m, 3H), 0,40 (q, J=6,4, 4,8 Гц, 1H), 0,36-0,24 (m, 2H), -0,01-0,09 (m, 2H); ESI-MS m/z: 490 [M+H]⁺.

Примеры 2-40. Синтез соединений 2-40

По методикам, аналогичным процедурам синтеза соединения 1, целевые соединения 2-40 в Таблице 3 могут быть получены с применением различных промежуточных соединений в качестве исходных материалов.

Пример 41. Получение хиральных изомеров соединения по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению содержит один или более хиральных центров. Различные оптически чистые изомеры соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием оптически чистых промежуточных соединений в качестве исходных материалов. В качестве альтернативы, оптически чистые изомеры соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием хиральной ВЭЖХ или ахиральной ВЭЖХ.

Соединение 1 по настоящему изобретению может быть получено в виде двух оптически чистых изомеров 1-1 и 1-2 соединения 1 с использованием способа, описанного выше:

Соединения 3, 4, 5,12, 29, 30, 33 и 34 были хирально разделены с помощью одного и того же метода синтеза или получения с получением пар хиральных изомеров 3-1/3-2, 4-1/4-2, 5-1/5-2,12-1/12-2, 29-1/29-2, 30-1/30-2, 33-1/33-2 и 34-1/34-2 соответственно:

Другие соединения по настоящему изобретению также могут быть получены аналогичными методами синтеза или получения с получением соответствующих хиральных изомеров.

Пример 42. Обнаружение 2-HG в супернатанте клеток U87-IDH1 R132H

Клетки U87MG, сверхэкспрессирующие мутацию mIDHI R132H, или клетки НТ1080, несущие IDH1 R132C, высевали в 48-луночный планшет и 96-луночный планшет по 50000 клеток/лунку и 10000 клеток/лунку соответственно. После инкубации клеток в течение ночи для адгезии, супернатанты удаляли. Добавляли среду для культивирования клеток, содержащую серийно разведенные соединения, и клетки инкубировали в течение 72 часов. Через 72 ч культуральную среду собирали и разбавляли водой в 10 и 20 раз соответственно. Для экстракции метаболитов добавляли ацетонитрил. Содержание 2-HG в культуральной среде анализировали методом ЖХ-МС-МС. Процент ингибирования и IC₅₀ соединений на 2-HG в супернатанте рассчитывали по сравнению с контрольной группой.

А указывает на степень ингибирования более 90%.

В указывает на степень ингибирования более 60%, но меньше или равную 90%. С указывает на степень ингибирования более 30%, но меньше или равную 60%. D указывает на степень ингибирования, меньшую или равную 30%.

Пример 43. Испытание стабильности микросом печени человека и микросом печени мыши

После того, как 1 мкМ соединения инкубировали с 500 мкг/мл микросом печени человека или мыши и системой регенерации НАДФН при 37°С в течение разного времени соответственно, использовали ЖХ-МС-МС для анализа оставшегося количества соединения и расчета Т_1/2.

Пример 44. Обнаружение 2-HG в опухолевых тканях

Голым мышам подкожно инокулировали 1×10⁶ клеток НТ1080. Когда объем опухоли достигал 100-150 мм³, мышей случайным образом разделяли на контрольную группу с растворителем и группу с 20 мг/кг соединения 1, 3, 29, 33 или LY-3410738. Опухоли собирали через три дня и семь дней после непрерывного введения, взвешивали, расщепляли раствором для расщепления, и затем гомогенизировали. Уровни 2-HG в опухолевых тканях определяли методом ЖХ-МС-МС. Подсчитывали процентное ингибирование соединений по 2-HG в опухолевых тканях по сравнению с контрольной группой.

Данные активности в таблицах 5-8 демонстрируют, что соединения общей формулы (1) по настоящему изобретению обладают более сильной ингибирующей активностью в отношении уровня 2-HG в супернатантах клеток U87-IDH R132H и клеток НТ1080 и в опухолевых тканях по сравнению с имеющимся в продаже ингибитором IDH ивосиденибом, что указывает на то, что они обладают более сильной способностью ингибировать мутантные белки IDH1 R132H и IDH1 R132C. Между тем, эти соединения обладают аналогичной или более высокой активностью по сравнению с LY-3410738 (соединение 2 в Патенте № WO 2018111707).

Хотя выше были описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что эти варианты осуществления являются просто иллюстративными и что в эти варианты осуществления можно внести множество изменений или модификаций, не отступая от принципов и духа настоящего изобретения. Таким образом, объем охраны настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

Claims (21)

1. Соединение общей формулы (1) или его изомер, фармацевтически приемлемая соль:

где в общей формуле (1):

L представляет собой , , , , , , , , , , или , где «*» обозначает участок, связанный с карбонильной группой;

X представляет собой NH или NMe;

R¹ представляет собой Me, Et, -CH(CH₃)₂, , или ;

R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или Me или R² и R³ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют ;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой H, Et, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, , , , или или R⁴ и R⁵ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₇ циклоалкил, где C₃-C₇ циклоалкил может быть частично или полностью галогенированным.

2. Соединение или его изомер, фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что в общей формуле (1) R⁴ и R⁵ независимо представляют собой H, Et, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, , , , , или R⁴ и R⁵ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют , или .

3. Соединение или его изомер, фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1, 2, отличающееся тем, что указанное соединение имеет одну из следующих структур:

или .

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении мутантного белка изоцитратдегидрогеназы (IDH), содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель и эффективное количество соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 в качестве активного ингредиента.

5. Применение соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по п. 4 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного мутантным белком IDH.