SA02230278B1 - مشتقات جديدة لحامض الماندليك واستخداماتها كمثبطات للثرومبين - Google Patents

مشتقات جديدة لحامض الماندليك واستخداماتها كمثبطات للثرومبين Download PDF

Info

Publication number
SA02230278B1
SA02230278B1 SA02230278A SA02230278A SA02230278B1 SA 02230278 B1 SA02230278 B1 SA 02230278B1 SA 02230278 A SA02230278 A SA 02230278A SA 02230278 A SA02230278 A SA 02230278A SA 02230278 B1 SA02230278 B1 SA 02230278B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
compounds
general formula
mixture
thrombin
Prior art date
Application number
SA02230278A
Other languages
English (en)
Inventor
تورد انجهاردت
انديرس جوهانسون
آرني سفينسون
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/SE2001/002657 external-priority patent/WO2002044145A1/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA02230278B1 publication Critical patent/SA02230278B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

التجلط thrombosis ) أو كمواد مضادة لتكوين الجلطة الدموية anticoagulants .الملخص: يقدم هذا الاختراع مركب الصيغة العامة ،ومشتقاته المقبولة من الناحية الصيدلانية (بما في ذلك العقاقير الأولية للمركب). ويستفاد من هذا ومشتقاته التى تعمل كعقاقير أولية وذك كمثبطات تنافسية لانزيمات البروتياز الشبيهة بال trypsin مثل thrombin ، ومن ثم يستفاد منها تحديدا فى علاج الحالات التى تتطلب تثبيط نشاط thrombin (مثل حالة

Description

‎Y —-‏ _ مشتقات جديدة لحامض الماندليك واستخداماتها كمثبطات لل ثرومبين ‎Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors‏ ‎CS Gig)‏ خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات جديدة يمكن الاستفادة منها من الناحية الدوائية؛ وبخاصة المركبات التى يتم تمثيلها غذائياً وتتحول إلى مثبطات منافسة لإنزيمات ‎serine proteases‏ الشبيهة بال ‎trypsin‏ « وتحديداً ‎thrombin‏ « كما يتعلق الاختراع ‎Lad‏ باستخدام تلك المركبات كأدوية؛
‎٠‏ والتركيبات الصيدلائية المشتملة عليهاء وطرق التخليق ‎synthetic‏ المتبعة لانتاجها. يعتبر تجلط الدم من العمليات الأساسية لكل من وقف النزف (منع فقد الدم من وعاء دموى تالف ‎(prevention of blood loss from a damaged vessel‏ ؛ والتجلط ‎thrombosis‏ (تكوين الجلطة الدموية فى الوعاء الدموى ‎formation of a blood clot in a blood vessel‏ « وهى عملية تؤدى أحياناً إلى انسداد هذا الوعاء).
‎٠‏ وينتج التجلط ‎thrombosis‏ عن مجموعة من التفاعلات الانزيمية المعقدة. ومن الخطوات النهائية فى تلك المجموعة من العمليات تحول الانزيم ‎prothrombin JY!‏ إلى انزيم ‎thrombin‏ ‏النشط. ‏ويؤدى ‎thrombin‏ دوراً معروفاً فى عملية التجلط ‎thrombosis‏ ¢ حيث يقوم بتنشيط الصفائح الدموية ويؤدى بذلك إلى ‎pass‏ تلك الصفائح؛ كما يقوم أيضاً بتحويل ‎fibrin fibrinogen‏
— Y —
فى تنشيط العامل ‎XII‏ الذى يساعد بدوره فى عملية الترابط التقاطعى بين البوليمرات لتكوين
‎fibrin‏ غير الذائب. وفضلاً عن ذلك يعمل ‎thrombin‏ على تنشيط العامل ‎V‏ والعامل ‎VIII‏ مما
‏يؤدى إلى تولد التغذية الإرتجاعية الإيجابية من ‎prothrombin‏ .
‏وعند تثبيط عملية تجمع الصفائح الدموية وتكوين الرابطة التقاطعية لل ‎fibrin‏ فإنه يتوقع أن © يكون هناك نشاط مضاد لل ‎Lay thrombin‏ عن المثبطات الفعالة لهذا الانزيم. وإضافة إلى
‏ذلك فإنه يتوقع أن يزيد النشاط المضاد لل ‎Ge thrombin‏ خلال التثبيط الفعال لآليات ‎Anal‏
‏الارتجاعية الإيجابية.
‏إن ظهور مثبطات ‎thrombin‏ ذات الوزن الجزيئى المنخفض قد جاء وصفه فى أبحاث "كليسون"
‏المنشورة فى مجلة التجلط ‎thrombosis‏ الدموى ودراسات ‎fibrin‏ الصادرة عام ‎Y44¢‏ (العدد ‎o‏
‎(EV) ‏-صفحة‎ 0٠ ‏هى عبارة عن متوالية من الأحماض‎ thrombin ‏ورفاقه بأن مثبطات‎ " Blombick" ‏وقد أفاد‎ ‏(راجع مجلة الدراسات‎ fibrinogen Al chain ‏حول موضع الانفصال فى سلسلة‎ adi ‏الأمينية‎ ‏لعام 1974). ومن بين‎ 08 dad a ٠١١ ‏إضافى رقم‎ - YE ‏السريرية والمعملية - العدد‎ ‏التى تمت مناقشتها يقترح المؤلفون أن متوالية‎ amino acid ‏متواليات الأحماض الامينية‎ ‏و ) هى أكثر المثبطات من‎ - Py - Py ‏(المشار إليها فيما بعد بمتوالية‎ tripeptide Phe-Val-Arg ‏مد‎
‏حيث النشاط والفعالية.
‏وقد جاء وصف مثبطات ‎All thrombin‏ تقوم على مشتقات ‎dipeptidyl‏ مع :
‎To-aminoalkyl guanidine‏ فى الموضع ‎Py‏ وذلك فى كل من براءة الاختراع الأمريكية رقم
‏1074 وطلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎3/١١١7‏ 4. كما جاء ‎Lad‏ وصف لمشتقات
‎og -‏ - 1م المتشابهة من الناحية الهيكلية. وعلى سبيل المثال تكشف براءة الاختراع الدولية رقم 777 ز/ 4 عن مركبات تشتمل - مفلاً - على ‎benzamidines‏ الإطاعسممنسة؛ و ‎cyclic‏ ‎aminoalkyl‏ « ى ‎cyclic aminoalkyl guanidines‏ عند الموضع ‎Pp‏ . وتعرض براءة الاختراع الدولية رقم 97/774949 العقاقير الأولية لبعض تلك المركبات؛ بينما تكشف طلب براءة ‎٠‏ الاختراع الأوروبية رقم 1449/7/6 عن مركبات مقثل ‎cyclic aminoalkyl guanidines‏ عند الموضع ‎Py‏ ‏وتعرض ‎calla‏ براءات الاختراع الأوروبية رقم 458771 204643 1417/74 مثبطات ‎thrombin‏ 3 تشتمل أساساً على مشتقات ‎peptidyl‏ والتى تحتوى أيضاً على ‎cyclic‏ ‎aminoalkyl guanidines‏ (متل ‎or 4- aminomethyl-1-amidino-piperidine‏ -3( عند الموضع ‎Pp)‏ وفى طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 18574 نجد وضعاً لمثبطات ‎thrombin‏ التى تشتمل أساساً على مشتقات ‎tripeptidyl‏ مع ‎arginine aldehyde‏ عند الموضع ‎Py‏ ‏وفى الأونة الأخيرة كانت هناك افادة حول مشتقات ‎peptidyl‏ 3 تتكون أساساً من ‎arginine‏ ‎aldehyde‏ معدلة عند الموضع ‎Py‏ وعلى سبيل المثال تكشف طلب براءة الاختراع الدولية رقم 1/1 عن ‎hydroxy acids‏ « وتكشف طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 5777899 عن ‎des-amino acids ٠‏ ؛ بينما تكشف براءة الاختراع الأوروبية رقم 547875 عن : ‎O-methyl mandelic acids‏ عند الموضع ‎-P3‏ ‏وقد عرفت أيضاً مثبطات انزيمات ‎thrombin (J) serine proteases‏ ) المكونة أساساً من ‎ketones‏ الجاذبة للشحنات الكهربائية عند الموضع ‎Py‏ وعلى سبيل المثال تكشف براءة الاختراع الأوروبية رقم 188717 عن ‎amides discloses peptidyl 116610 esters‏ ؛ وتكشف ‎٠‏ براءة الاختراع الأوروبية رقم 7767807 عن ‎fluoroalkylamide ketones‏ ؛ وتكشف براءة ‎ABBE‏
‎Q —_‏ _ الاختراع الأوروبية رقم ‎FEES‏ عن مركبات ‎B-triketocompounds‏ - » ء؛ وتكشف طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 28701751 عن مشتقات ‎g-alkoxy ketone‏ للحامض الامينى ‎arginine‏ عند الموضع ‎P|‏ ‏وهناك مثشبطات أخرى لانزيمات ‎serine proteases‏ الشبيهة بال ‎trypsin‏ والتى ‎Bas‏ عن ‎٠‏ بعضها من الناحية الهيكلية وتشتمل أساساً على مشتقات حامض البوريك عند النهاية الطرفية - ‎"C"‏ لكل من ‎arginine‏ ومشابهات ‎isothiouronium‏ ء وقد جاء وصفها فى طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 797/1. وقد تم فى الأونة الأخيرة الكشف عن مثبطات ‎thrombin‏ المكونة أساساً من مشتقات ‎peptidyl‏ ؛ وذلك فى براءة الاختراع الأوروبية رقم 14717 وفى طلب براءات الاختراع الدولية ‎٠‏ رقم ‎(dofrorid‏ متضارمى حاكمارحىف ‎AV/ET0VY AV/YYAL‏ ردق و .8 1/0 اا ا ‎٠‏ احرف 4.4 راق ‎١‏ لاارخى و ‎١ ot ٠١٠ (Yau 4 17 1/1 ¢‏ وعلى وجه التحديد تكشف كل من طلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎(AY) YYAE‏ طلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎Yon [E000‏ عن مثبطات ‎thrombin‏ المشتملة على ‎mandelic acids‏ المستبدلة عند الموضع و5. ‎Vo‏ ومع ذلك تبقى هناك حاجة إلى مثبطات فعالة لانزيمات ‎serine proteases‏ الشبيهة بال ‎trypsin‏ ‏مثل ‎thrombin‏ . كما أن هناك أيضاً ‎dala‏ إلى مركبات ذات حركية دوائية إيجابية وانتقائية التأثير من ‎Cua‏ تثبيط ‎thrombin‏ من بين انزيمات ‎serine proteases‏ الاخرى؛ وبخاصة تلك التى تدخل فى عمليات وقف النزيف. ويتوقع أنه يمكن الاستفادة بشكل خاص من المركبات ذات اولض
النشاط المثبط لل ‎thrombin‏ وذلك كمواد مضادة للتجلط؛ ومن ثم يستفاد منها فى علاج حالات التجلط ‎thrombosis‏ وغيرها من الاضطرابات الاخرى ذات ‎AB‏ ‏وصف عام للاخترا 2 : ‎Gi‏ لهذا الاختراع نقدم هنا المركب الآتى ذو الصيغة العامة 1. ‎F‏ 9 ‎H‏ ‎N NH‏ 0 ‎HO‏ ‎N |‏ ‎NH,‏ ‎F‏ ‎Cl OCHF,‏ o ‏من الناحية‎ Jai! ‏أو أى من مشتقاته المقبولة من الناحية الصيدلانية ويشتمل هنا الاصطلاح‎ ‏الأملاح المضافة للحامض). ونجد‎ Jie) ‏الصيدلانية" على الأملاح المقبولة من الناحية الصيدلانية‎
فى نهاية هذا الوصف مسرد للرموز والاختصارات. ويمكن تحضير مركب الصيغة العامة وفق الطرق المعروفة لدى المتمرسين فى هذا المجال ‎٠‏ والتى سيأتى وصفها لاحقا. ووفقاً لجانب ‎AT‏ من الاختراع فإنه يقدم عملية لتحضير مركب الصيغة العامة ‎of‏ وتشتمل على الخطوات الآتية : (:) اقتران مركب الصيغة العامة ]1 1,973
-v- 0
HO
OH
Il
Cl OCHF, 11] ‏مع مركب الصيغة العامة‎ 0 F
H
N NH
Hl
HN
NH,
F
‏أو‎ (HBTU ‏أو‎ «DCC ‏أو‎ EDC ‏أو‎ (DMF ‏فى‎ oxalyl chloride ‏فى وجود مادة للاقتران (مثل‎ © ‏أو‎ «DMAP ‏أو‎ » pyridine ‏ومادة قاعدية مناسبة (مثل‎ » (TBTU ‏أو‎ PyBOP ‏تاتفتل أ‎ « dichloromethane ‏مع مذيب عضوى مناسب (مثل‎ ((DIPEA ‏أو‎ 2,4,6-collidine ‏أى‎ «TEA . (DME ‏أو‎ «ETOAC ‏أو‎ cacetonitrile ‏أو‎ ‎IV ‏اقتران مركب الصيغة العامة‎ (id) 0 0
OH
HO
N
Iv
Cl OCHF,
V ‏مع مركب الصيغة العامة‎
‎A —_‏ م ‎F‏ ‎HN NH‏ ‎Vv‏ ‎NH,‏ ‎F‏ ‏ويتم ذلك - مثلاً - فى الظروف السابق وصفها فى الخطوة )9( عاليه. ‎Jel (ii)‏ المركب المناظر فى الصيغة العامة ‎XVI‏ كما سيأتى وصفه لاحقاً مع مصدر مناسب لل ‎ammonium acetate Jie) ammonia‏ أو غاز ‎(ammonia‏ تحت نفس هه الظروف التى يعرفها المتمرسون فى هذا المجال؛ كان يجرى التقاعل بين المركب الوسطى ‎ethylimidoate‏ (المتكون بتفاعل مركب الصيغة العامة ‎XVI‏ مع ‎HCl‏ فى وجود ‎ethanol‏ ( مع بخار ‎ammonia‏ فى ‎ethanol‏ « أو أن يجرى التفاعل وفق الظروف التى ‎ela‏ وصفها فى مجلة ‎Tetrahedrom Lett‏ (العدد ‎4٠0‏ - صفحة 17 .لا _ عام ‎١4‏ وهى الظروف التى جاء وصفها فى هذا النص على سبيل المرجع.
‎٠‏ وتتاح مركبات الصيغة العامة 11 من خلال الطرق والتقنيات المعروفة و/أو من خلال الطرق والتقنيات القياسية. وعلى سبيل المثال فإن مركبات الصيغة العامة ]1 يمكن تحضيرها عن طريق تفاعل الالدهيد فى الصيغة العامة ‎VI‏
‏0 ‎VI‏ 3 ‎Cl OCHF,‏ مع . ‎vo‏ (أ) مركب الصيغة العامة ]71 الأتى :
‎q —_‏ — ‎RCN‏ ‏حيث ‎BGR‏ هنا الهيدروجين ‎H‏ أو ‎(CHa)‏ تحت درجة حرارة الغرفة أو تحت درجات حرارية عالية (أقل من ‎٠٠١‏ »( فى وجود مذيب عضوى مناسب (مثل ‎chloroform‏ أو ‎(methylene chloride‏ ؛ واذا لزم الامر فى وجود مادة قاعدية مناسبة ‎(TEA Jia)‏ و/أو ° مادة حفازة مناسبة ‎benzylammonium chloride Jie)‏ أر ‎zinc iodide‏ « أو باستخدام مادة حفازة ‎chiral catalyst‏ مثل تلك التى جاء وصفها فى مجلة المراجعات الكيميائية فى عددها 44 الصادر ‎ale‏ 1444 صفحة £4 ‎(v1‏ ¢ ويتبع ذلك اجراء عملية تحلل مائى تحت الظروف التى يعرفها جيدا المتمرسون فى هذا المجال والتى سيأتى عرضها فيما بعد. ‎٠‏ (ب) ‎NaCN‏ أو 1-77 فى وجود ,1101150 مثلاً أو فى وجود الماء؛ وينتج ذلك عملية تحلل مائى.
‏(ج ‎Mie chloroform‏ تحت درجة حرارة مرتفعة (أى تزيد عن درجة حرارة الغرفة ولكنها ‎Jo‏ عن ‎٠٠١‏ »( فى وجود مذيب عضوى مناسب ‎chloroform Jia)‏ ( ٠؛‏ وعند الضرورة فى وجود مادة حفازة مناسبة ‎benzylammonium chloride (Jia)‏ )؛ ويتبع ذلك إجراء
‎Vo‏ عملية التحال المائى. )3( مركب الصيغة العامة ‎VIII‏ ‎vill‏ و
و( - ‎BM Cus‏ المغنسيوم. ‎Mg‏ أو الليثوم ‎Li‏ ؛ ويتبع ذلك انفصال تأكسدى ‎oxidative‏ ‎cleavage‏ (بواسطة تحلل الاوزون ‎ozonolysis‏ أو تحفيز ‎osmium or ruthenium‏ 0 ) وذلك تحت الظروف التى يعرفها المتمرسون فى هذا المجال. (ه) ‎tris(methylthio)methane‏ تحت الظروف التى يعرفها جيداً المتمرسون فى هذا ° المجال ؛ ويتبع ذلك ‎Jad‏ مائى فى وجود ‎HgO‏ و (11387. وكبديل عن ذلك يمكن تحضير مركبات الصيغة العامة 11 عن طريق تأكسد مركبات الصيغة العامة ‎IX‏ ‎OH‏ ‎HO‏ ‎IX‏ ‎Cl OCHF,‏ أو مشتق من تلك المركبات التى تتم حمايتها بشكل اختيارى عند مجموعة ‎hydroxy‏ الثانوية فى ‎٠‏ وجود مادة مؤكسدة مناسبة (تتكون من تجميعة من المشتقات الحرة لمادة ‎TEMPO‏ المؤكسدة) مع ملح ‎hypochlorite‏ مناسب ‎(sodium hypochlorite (Jie)‏ تحت الظروف المعروفة لدى المتمرسين فى هذا المجال؛ أى مثلاً تحت درجة حرارة تتراوح ما بين - ١٠م‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ وفى وجود مذيب مناسب (مثل الماء أو ‎acetone‏ أو خليط منهما)؛ وملح مناسب (من الهاليد المعدنى القلوى ‎¢(potassium bromide Jie alkali metal halide‏ ومع وجود مادة ‎١‏ قاعدية مناسبة (من الكربونات أو البيكربونات المعدنية القلوية ‎alkali metal carbonate or‏ ‎(sodium hydrogen carbonate Jie hydrogen carbonate‏ .
‎١١ -‏ - وبالنسبة لاشكال المركبات النقية من الناحية التشاكلية فى الصيغة العامة ]1 (أى تلك المركبات المختلفة من حيث أشكال مواد الاستبدال حول ذرة الكربون الفا إلى مجموعة ‎(COH‏ فيمكن فصلها من خلال الخطوة التى يتم فيها اشتقاق مركبات محددة التشاكل. وقد يتم ذلك- ‎Mia‏ - عن طريق عمليات انزيمية تقوم على نقل ‎ester‏ الموجود فى مجموعة 0-011 تحت درجات من م الحرارة تتراوح ما بين درجة حرارة الارتجاع ودرجة حرارة الغرفة (أى فى حدود تتراوح ما بين 48 - 15 م فى وجود انزيم مناسب ‎Jie)‏ انزيم ‎Lipase PS Amano‏ )؛ وفى وجود استر مناسب ‎vinyl acetate (fie)‏ )؛ مع مذيب مناسب (مثل ‎(methyl terr-butyl ether‏ ويمكن بعد ذلك فصل الأيزومر ‎isomer‏ المشتق عن الايزومر ‎isomer‏ غير المتفاعل بواسطة الطرق والتقنيات التقليدية ‎Jie)‏ الكروماتوجراف). ويمكن إزالة المجموعات المضافة إلى مركبات ‎٠‏ الصيغة العامة 11 فى خطوة الاشتقاق إما قبل إجراء أى تفاعل إضافى أو فى أية مرحلة أخرى لاحقة فى تخليق مركبات الصيغة العامة 1. ويمكن إزالة المجموعات الإضافية بالوسائل التقليدية (فمثلاً بالنسبة ل ‎esters‏ مجموعة ‎0-OH‏ يتم ذلك عن طريق التحلل المائى تحت الظطروف المعروفة لدى المتمرسين فى هذا المجال؛ أى تحت درجة حرارة تتراوح ما بين درجة حرارة الارتجاع ودرجة حرارة الغرفة؛ وفى وجود مادة قاعدية مناسبة ‎«(NaOH Jie‏ مع مذيب مناسب ‎٠‏ _ مث الماء أو ‎MeOH‏ أو خليط منهما). ويمكن تحضير مركبات الصغية العامة 111 عن طريق اقتران ‎azetidine-2-carboxylic acid‏ مع مركب الصيغة العامة ‎ov‏ كما سيأتى وصف ذلك لاحقاً؛ وذلك - مثلاً - تحت ظروف ممائلة لتلك التى جاء وصفها فى تحضير مركبات الصيغة العامة 1. 1,74
ويمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎TV‏ عن طريق اقتران مركب الصيغة العامة ‎IT‏ الذى تم تعريفه سابقاً مع ‎azetidine-2-carboxylic acid‏ ¢ وذلك - مثلاً - تحت ظروف مماثلة لتلك التى جاء وصفها فى تحضير مركبات الصيغة العامة 1. وبالنسبة لمركب الصيغة العامة ‎VI‏ فهو متاح باستخدام الطرق والتقنيات المعروفة ‎Ss‏ الطرق ‎o‏ والتقنيات القياسية. وعلى سبيل المثال يمكن تحضير ذلك المركب عن طريق : )1( المعالجة بالعناصر المعدنية (وهى عناصر يمكن أن تكون - ‎Ma‏ - عناصر معدنية قلوية ‎Jie‏ 11 ؛ والأفضل أن تكون ثنائية التكافؤ ‎Jie‏ عنصر ‎(Mg‏ لمركب الصيغة العامة ‎X‏ ‎Hal‏ ‎OL‏ ‎Cl OCHF,‏ ‎٠‏ حيث ‎Hal‏ عبارة عن ذرة هالوجين ‎halogen atom‏ يتم اختيارها من مجموعة تتكون من الكلور 0 والبروم ‎Br‏ واليود ‎I‏ ¢ ويتبع ذلك تفاعل مع مصدر مناسب لمجموعة ‎formyl‏ (مثل ن ون ‎dimethylformamide -‏ ) تحت الظروف التى سيتم وصفها لاحقاً. ‎XI ‏التفاعل مع مركب الصيغة العامة‎ (ii) 0 OMe
Xl
Cl OCHF,
DiBAL-H ‏وذلك فى وجود مادة اختزال مناسبة مثل‎ Vo
ض - ‎AY‏ - ‎(iid)‏ أكسدة مركب الصيغة العامة ‎XL‏ ‎OH‏ ‎XI‏ : ‎Cl OCHF,‏ وذلك فى وجود مادة مؤكسدة مناسبة ‎MnO, Jia)‏ « أى ‎pyridinium chlorochromate‏ » أو خليط من ‎«DMSO‏ و ‎oxalyl chloride‏ « أو معقد ‎SO; pyridine complex‏ فى ‎(DMSO‏ . ° ويمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎IX‏ عن طريق المعالجة بال ‎dihydroxylation‏ ‏للمركب المناظر فى الصيغة العامة ‎XII‏ ‏= ‎XII‏ : ‎Cl OCHF,‏ وذلك فى وجود مادة مناسبة يمكن بها إدخال مجموعة ال ‎ dihydroxylation‏ (مادة كاشفة أو خليط من المواد الكاشفة التى ينتج عنها ,050 ‎Jie‏ خليط ‎AD‏ - 0؛ وتحديداً خليط ‎DA‏ - 8). ‎٠‏ ويجرى التفاعل هنا تحت الظروف التى يعرفها المتمرسون فى هذا المجال؛ أى تحت درجة حرارة تتراوح ما بين - ١٠م‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ وفى وجود مذيب مناسب (مثل الماء أو البيوتانول الثلاثى أو خليط منهما). وفى ‎Alls‏ استخدام نوعية غير متماثلة من المواد المؤكسدة مثل خليط ‎AD‏ - الفا وخليط ‎AD‏ - 8 فإنه يمكن هنا استخدام تلك الطريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة ‎IX‏ المميزة بأشكال محددة للمجموعات (مثل مجموعة ‎R‏ أو مجموعة 5) حول كل ‎١‏ .من ذرات الكربون ‎Al‏ ترتبط بها مجموعات ‎hydroxy‏ الأولية والثانوية ‎primary and‏ ‎.secondary hydroxyl‏ ‎Yyva‏
- ١ ‏عن طريق تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة‎ XII ‏ويمكن تحضير مركب الصيغة العامة‎ ‏تحت‎ tributyl(vinyDtin) ‏مثل‎ vinyl anion ‏كما جاء تعريفه سابقاً مع مصدر مناسب ل‎ X ‏الظروف التى يعرفها المتمرسون فى هذا المجال؛ أى فى درجة حرارة تتراوح - مثلاً - ما بين‎
Jie ‏وفى وجود مذيب مناسب‎ ofp ٠٠0 ‏درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة الارتجاع (حوالى‎ ‏التولوين؛ مع مادة اقتران مناسبة مثل (081180000)0» ومركب معقد يستخدم فى عمليات التنسيق‎ oo ‏واختيارياً فى وجود مادة حفازة مناسبة مثل‎ «tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) Jie .2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol azetidine-2-carboxylic acid ‏وى‎ «XII «XI ‏عت‎ «VIII «VII ¢ V ‏وبالنسبة لمركبات الصيغة العامة‎ ‏فهى إما متاحة تجارياً ؛ أو معروفة فى المراجع ذات العلاقة؛ أو يمكن الحصول عليها إما وفق‎ ‏العمليات المشابهة لتلك التى جاء وصفها فى هذا النص؛ أو عن طريق الاجراءات التخليقية‎ ٠ ‏التقليدية وفق الوسائل القياسية؛ وتستخدم فى ذلك مواد مادية متاحة فى وجود مواد كاشفة مناسبة‎ ‏فيمكن الحصول عليها من خلال‎ XVI ‏ظروف ملائمة للتفاعل. أما مركبات الصيغة العامة‎ cand ‏العمليات التى سيأتى وصفها لاحقاً.‎ 111 11 1 ‏فى مركبات الصيغ العامة‎ phenyl ‏ويمكن إدخال مجموعات الاستبدال إلى حلقة‎ ‏؛ وذلك باتباع الطرق المعروفة لدى المتمرسين فى‎ XIN « XI ‏0ل‎ ¢ X « IX « VIC V (IV ٠ ‏هذا المجال؛ أو من خلال التحول الذاتى للمجموعات النشطة وفق الطرق القياسية؛ أو من مواد‎ ‏بادئة متاحة فى وجود مواد كاشفة مناسبة وتحت ظروف ملائمة للتفاعل. وعلى سبيل المثال‎ ‏؛ ]301 ؛ من مركبات مناظرة لتلك‎ XT ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة العامة 1 ؛ 11 ؛ 17 + 36 ؛‎ ‏بعد بمركبات‎ Lad ‏(وهذه يشار إليها‎ - OH ‏بمجموعات‎ OCHF, ‏مجموعة‎ led ‏التى تستبدل‎ ‏الأولية ذات‎ phenol ‏الأولية ذات العلاقة). ويحدث ذلك - مثلاً - بتفاعل أحد مركبات‎ phenol ٠
‎oo —‏ \ _ العلاقة مع ‎haloalkane‏ معالج ‎(CICHF, Jw) fluorinated‏ تحت درجة حرارة الغرفة او أعلى منها (أى تحت درجة الارتجاع) وفى جود مادة قاعدية مناسبة ‎«potassium tert-butoxide (Jia)‏ أو هيدروكسيد البوتاسيوم ‎(KOH‏ أو هيدروكسيد الصوديوم ‎NaOH‏ فى محلول مائى)؛ مع مذيب عضوى مناسب ‎chloroform s THF Jie)‏ أو ‎(i-propanol‏ كما سيأتى وصف ذلك لاحقاً .
‏م ويدرك الشخص المتمرس فى هذا المجال أنه يمكن إجراء تحولات فى المجموعة الفعالة أيضاً فى مرحلة مبكرة من مراحل تخليق مركبات الصيغ العامة 17 17 ‎XI ¢ XT 3 6 VI‏ (أى فى وجود مواد أولية مناسبة لمركبات ‎phenol‏ ذات العلاقة). ومثل تلك المواد تكون إما متاحة تجارياً؛ أو معروفة فى المراجع المختصة؛ أو يمكن الحصول عليها بعمليات مشابهة لتلك التى جاء وصفها فى هذا النص؛ أو من خلال اجراءات التخليق التقليدية؛ أو وفق الطرق والوسائل
‎٠‏ القياسية؛ ويستخدم فى ذلك مواد بادئة متاحة؛ مع مواد كاشفة مناسبة وتحت ظروف ملائمة للتفاعل. وعلى سبيل المثال يمكن الحصول على مركبات ‎phenol‏ الأولية ذات العلاقة عن طريق إزالة المجموعات الطرفية من ‎phenols‏ المحمية المناظرة (حيث تكون المجموعة الطرفية هنا عبارة عن ‎methyl‏ » أو ‎«allyl‏ أو ‎benzyl‏ « أو ‎(tert-butyl‏ تحت ظروف قياسية. ً ويمكن عزل مركبات الصيغة العامة 1 من خلائط التفاعل؛ وذلك باستخدام الطرق التقليدية.
‎: ‏الوصف التفصيلي‎ ٠ 1 ‏فإن المشتقات المقبولة من الناحية الصيدلانية لمركبات الصيغة العامة‎ Jal ‏ووفقاً للاختراع‎ ‏تشتمل أيضاً على المشتقات 'المحمية' و/أو على المركبات التى تعمل كعقاقير أوليبة لمركبات‎ :la ‏ومنها مركبات الصيغة العامة‎ oJ ‏الصيغة العامة‎
‎١١ -‏ - ‎F‏ 0 أجلم 1 ‎Q‏ ‏ً رما ‎A‏ : : ‎NH,‏ ‎F‏ ‎Cl OCHF,‏ حيث : - لع ممق ‎OR?‏ أر ‎C(O)OR®‏ ‏- 2ج تفل هيبيدروجين و ‎of‏ ومن - ‎alkyl‏ 3 من - ‎alkylary]‏ » أو ‎Cis‏ ‎alkyloxyaryl °‏ (وهنا تكون أجزاء ‎alkyl‏ التى تتداخل فيها المجموعتان الأخيرتان بشكل اختياري مع واحدة أو أكثر من ذرات ‎oxygen‏ ؛ وتكون أجزاء ‎aryl‏ التى تتداخل فيها المجموعتان الأخيرتان بشكل اختيارى مع واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال مختارة من ‎halo‏ أو ‎«phenyl‏ أو ‎methyl‏ <¢ أو ‎cmethoxy‏ وتكون المجموعات الثلاث الأخيرة أيضاً مستبدلة بشكل اختيارى بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ممثلة فى ‎٠١‏ مجموعة ‎-(halo‏ ‏- تع تمثل ىن ‎alkyl‏ (فيه تكون المجموعة الأخيرة متداخلة بشكل اخيتارى مع واحدة أو أكثر من ذرات ‎oxygen‏ ( أو م — ‎alkylaryl‏ « أو مر ‎alkyloxyaryl‏ (وهنا تكون أجزاء ‎alkyl‏ التى تتداخل ‎Led‏ المجموعتان الأخيرتان بشكل اختيارى مع واحدة أو أكثر من ذرات ‎oxygen‏ ¢ وتكون أجزاء ‎aryl‏ التى تتداخل فيها المجموعتان الأخيرتان بشكل ‎Vo‏ اختيارى مع واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال مختارة من ‎chalo‏ أو ‎«phenyl‏ أو ‎methyl‏ « أو ‎cmethoxy‏ وتكون المجموعات الثلاث الأخيرة أيضاً مستبدلة بشكل اختيارى بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ممثلة فى مجموعة ‎(halo‏
- مع مشتقات المركبات المقبولة من الناحية الصيدلانية ويشتمل الاصسطلاح "مشتقات مقبولة من الناحية الصيدلانية" لمركبات الصيغة العامة ‎Ta‏ على الأملاح المقبولة من الناحية الصيدلانية (مثل الأملاح المضافة للحامض). وبالنسبة لمجموعات ‎All alkyloxyaryl‏ تمثلها قت تع فهى تشتمل على ‎alkyl‏ مع مجموعة م ‎aryl‏ مرتبطة بواسطة ذرة ‎oxygen‏ وترتبط ‎alkylaryl dc sane‏ ومجموعة ‎alkyloxyaryl‏ مع باقى الجزئ عن طريق جزء من ‎alkyl‏ فى تلك المجموعات التى يكون ‎alkyl led‏ عبارة عن سلسلة متفرغة فى حالة أن يحتوى على عدد كافهٍ من ذرات الكربون (ثلاث ذرات ‎Ole‏ ‏وبالنسبة لأجزاء ‎aryl‏ فى مجموعة ‎alkyl aryl‏ ومجموعة ‎R? ¢ R* ha A alkyl oxyaryl‏ أو التى تحتوى على مجموعات استبدال فهى تشتمل هنا على المجموعات العطرية ذات الحلقة ‎٠‏ الكربونية أو ذات الحلقة غير المتجانسة ‎Jie‏ مجموعة : ‎phenyl, naphthyl, pyridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, indolyl and benzofuranyl‏ وما شابه ذلك. وقد تكون مجموعات ‎alkyl‏ التى تمثلها ‎R?‏ 4 3 عبارة عن سلسلة مستقيمة 4 أو قد تكون عبارة عن سلسلة متفرغة أو سلسلة حلقية فى حالة أن يكون هناك عدد كاف من ذرات الكربون ‎١‏ لا يقل عن ؟ ذرات. وفضلاً عن ذلك فإنه إذا كان هناك عدد كاف من ذرات الكربون لا يقل عن ؛ ذرات فإن مجموعات ‎alkyl‏ .قد تكون جزئياً ‎Cle gene‏ حلقية أو غير حلقية . ويمكن أن تكون تلك المجموعات من ‎alkyl‏ أيضاً مجموعات مشبعة؛ أو قد تكون غير مشبعة فى حالة أن تحتوى على عددٍ كاف من ذرات الكربون لا يقل من ذرتان. وبالنسبة لمجموعات ‎halo‏ التى تكون منها ‎R?‏ ؛ 183 مستبدلة فهذه تشتمل على : ابض fluoro, chloro, bromo and iodo : ‏تشتمل على‎ R? ‏فإن المجموعات المفضلة ل‎ C(O)OR? R! ‏تمثل‎ Laie alkyl ‏سيكلى‎ - Cup Jie ‏المستقيمة أو المتفرغة أو الحلقية‎ alkyl - ‏مجموعة ىبح‎ () ‏؛ وهى مجموعات يمكن استبدالها بشكل‎ benzyl Jie alkylaryl Cra ‏(ب) مجموعات‎ ‏اختيارى كما أشرنا إلى ذلك عاليه.‎ 0
R' ‏فتشتمل على مجموعة المركبات التى تمثل فيها‎ Ta ‏أما المركبات المفضلة فى الصيغة العامة‎ .018 ‏مجموعة‎ ‎: ‏فإن المجموعات المفضلة ل“ تشتمل على‎ OR? ‏وعندما تمثل 1 مجموعة‎ 07 ‏هيدروجين‎ () ‏غير المستبدلة أو المستقيمة‎ (alkyl - Cis ‏(مثل مجموعة‎ alkyl = Cp ‏(ب) مجموعة‎ ٠١ ‏و‎ ) methyl ‏وتحديداً‎ ¢ ethyl ) ‏المستقيمة‎ alkyl Crs Jie ‏أو المتفرعة أو الحلقية‎ ‏الحلقية‎ alkyl - ‏أو بيع‎ «(i-propyl, i-butyl or 4-heptyl) ‏المتفرعة‎ alkyl ‏مو‎ ‎(cyclohexyl sleyclobutyl ‏مثل‎ cycloalkyl — Ca7) ‏وهى المجموعة التى‎ ( alkyloxyphenyl — C, Jie) alkyloxyphenyl — ‏من‎ (z) ‏بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال‎ phenyl ‏تستبدل فيها اختيارياً مجموعة‎ vo . trifluoromethyl Jie ‏سابقاً‎ Led) ‏المشار‎ ‏عبارة عن‎ aryl ‏والتى تكون فيها مجموعة‎ aryl methyl Jw alkylaryl — ‏د من‎ ‏تستبدل المجموعات‎ Cus « 160820171 ‏أو‎ « oxazolyl slpyridinyl ‏أو‎ phenyl
‎EDA‏ الأخيرة بشكل اختيارى بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال كما أشرنا سابقاً ‎«methoxy)‏ و/أو ‎methyl‏ « و/أو ‎bromo‏ « و/أو ‎(chloro‏ . وتشتمل المركبات المفضلة فى الصيغة العامة ‎Ja‏ على تلك المركبات التى تمثل فيها ‎R!‏ مجموعة ‎OR’‏ وتمثل فيها © ‎4c gana‏ يرج — ‎Jia) alkyl‏ م — ‎alkyl‏ ( فى شكل سلسلة مستقيمة أو هه ‎ie jie‏ أو حلقية مثل ‎.methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or cyclobutyl‏
ويمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎Ta‏ بواحدة أو أكثر من الطرق الأتية :
(أ) تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة ]1 الذى جاء تعريفه سابقاً مع مركب الصيغة العامة 017 : ‎Q 4 F‏ ‎N N—R‏ / ‎HN XIV‏ ‎NH,‏ ‎F‏ ‎Ve‏ حيث ‎RY‏ هى كما جاء تعريفها سابقاء ويجرى هذا التفاعل — ‎Mio‏ — تحت ظروف مماثلة لتلك التى جاء وصفها بالنسبة لتخليق مركبات الصيغة العامة ‎J‏ ‏(ب) تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة 17 الذى جاء تعريفه سابقاً مع مركب الصيغة العامة ‎XV‏ ‎F‏ ‎H,N N—R'‏ ‎XV‏ / ‎NH,‏ ‎F‏
.ولا حيث ‎RY‏ هى كما ‎ela‏ تعريفها سابقاً؛ ويجرى هذا التفاعل - ‎Se‏ - تحت ظروف مماثلة لتلك التى ‎ola‏ وصفها بالنسبة لتخليق مركبات الصيغة العامة 1. (ج) بالنسبة لمركبات الصيغة العامة ‎Ta‏ التى تمثل فيها ‎RY‏ مجموعة ‎OH‏ يتم التفاعل بين المركب المناظر فى الصيغة العامة ‎XVI‏ ‎F‏ 0 ‎H‏ ‎N‏ 0 ‎HO‏ ‎N CN XVI‏ ‎F‏ ‎OCHF, .‏ 0 مع مركب ‎hydroxylamine‏ تحت الظروف التى يعرفها المتمرسون فى هذا المجال. (د) بالنسبة لمركبات الصيغة العامة ‎Ta‏ التى تمثل فيها !8 مجموعة ‎OR?‏ يجرى التفاعل ‎ia‏ - عبارة عن مركب الصيغة العامة ‎XVIT‏ ‎F‏ 0 ‎H‏ ‎Q N N—COOR?‏ ‎HO /‏
N XVII
NH,
F
Cl OCHF, ‏أو نظيراتهاء وذلك مع مركب‎ benzyl ‏أو‎ - 1150112-51 (CH); ‏حيث “8 تمثل أى من‎ : ‏الصيغة العامة 32711 الآتى‎
R*ONH,
- ١ ‏حيث 182 هى كما جاء تعريفها سابقاً أو تكون عبارة عن ملح مضاف للحامض. ويجرى‎ ‏هذا التفاعل - مثلاً - تحت درجة حرارة تتراوح ما بين درجة حرارة الغرفة درجة‎ ‏أو‎ DMF ‏أو‎ CHCN ‏أو‎ THF ‏حرارة الارتجاع فى وجود مذيب عضوى مناسب مثل‎ ‏تحت الظروف التى يعرفها المتمرسون‎ - C(O)OR? ‏ويتبع ذلك إزالة مجموعة‎ (DMSO ‏كما سيأتى وصف ذلك‎ TFA ‏أو مع‎ QF ‏فى هذا المجال (أى عن طريق التفاعل مع‎ 0 ‏لاحقا).‎ ‏فإن تفاعل مركب‎ OH ‏مجموعة‎ R! ‏التى تمثل فيها‎ Ta ‏(ه) بالنسبة لمركبات الصيغة العامة‎ ‏يتم هنا مع‎ (benzyl ‏الصيغة العامة 72711 كما جاء تعريفه سابقاً (حيث “18 عبارة عن‎ ‏مع ملح من أملاح هذا المركب المضافة إلى الحامض؛‎ hydroxylamine ‏مركب‎ ‏وذلك تحت الظروف التى يعرفها جيداً المتمرسون فى هذا المجال.‎ ١ ‏التى تمثل فيها 8 مجموعة 0001 فإن تفاعل‎ Ta ‏(و) بالنسبة لمركبات الصيغة العامة‎ ‏المركب المناظر فى الصيغة العامة 1 كما جاء تعريفه سابقاً مع مركب الصيغة العامة‎ halo ‏عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة مثل مجموعة‎ LI ‏(حيث‎ LCOOR® ‏وهو‎ XIX ‏كما جاء تعريفه سابقاً) يجرى هنا - على سبيل‎ 4-nitrophenyl ‏مثل‎ nitrophenyl ‏أى‎ ‏المثال - تحت درجة حرارة الغرفة أو فى حدودهاء وفى وجود مادة قاعدية مناسبة‎ Vo
Jie ‏فى محلول مائى) ؛ مع مذيب عضوى مناسب‎ NaOH; ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ Jia) .methylene chloride ‏أو مجموعة‎ OCH; ‏مجموعة‎ R' ‏التى تمثل فيها‎ Ta ‏(ز) بالنسبة لمركبات الصيغة العامة‎
R' ‏التقى تمثل فيها‎ Ta ‏و0011:0©3 فإن تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة‎ ‏على التوالى‎ diethylsulfate ‏أو مع‎ dimethylsulfate ‏مع‎ (OH) ‏هيدروكسيد‎ de gana Y. 1,71
يتم هنا - مثلاً - فى وجود مادة قاعدية مناسبة مثل الهيدروكسيد المعدنى القلوى ‎KOH‏ ‏فى محلول مائى يحتوى على نسبة وزنية من تلك المادة قدرها ‎75٠0‏ ؛ وفى وجود مادة حفازة مناسبة من ‎benzyltrimethylammonium (fis quaternary ammonium halide‏ ‎chloride (CH,CL,‏ أو ‎THF‏ فى محلول ‎7٠١‏ على أساس الوزن). © ويمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎XVI‏ عن طريق التفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة 11 كما جاء تعريفه سابقاً مع مركب الصيغة العامة ‎XX‏ ‎o 4 F‏ ‎N‏ ‎XX‏ ‎F‏ ‏ويجرى هذا التفاعل - مثلاً - تحت ظروف ممائثلة لتلك التى جاء وصفها سابقاً بالنسبة لتخليق مركبات الصيغة العامة 1. ‎٠‏ وكبديل عن ذلك يمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎XVI‏ عن طريق تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة ‎TV‏ كما جاء تعريفه سابقاً مع مركب الصيغة العامة ‎XX‏ ‎F .‏ ‎H,N‏ ‎CN XXI‏ ‎F‏ ‏ويجرى هذا التفاعل - مثلاً - تحت ظروف مماثلة لتلك التى جاء وصفها سابقاً بالنسبة لتخليق مركبات الصيغة العامة 1. 71,174
- سلا ويمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎XVII‏ عن طريق تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة 11 كما جاء تعريفه سابقاً مع مركب الصيغة العامة ‎XXII‏ ‎oO 4 F‏ ا ‎N‏ ‎HN XXII‏ ‎NH,‏ ‎F‏ ‏حيث ‎R®‏ هى ‎LS‏ جاء تعريفها عاليه؛ ويجرى هذا التفاعل — ‎Sha‏ — تحت ظروف مماثلة لتلك م التى ‎ela‏ وصفها سابقاً بالنسبة لتخليق مركبات الصيغة العامة ‎J‏ ‏وكبديل عن ذلك يمكن تحضير مركبات الصبغة العامة ‎XVIT‏ عن طريق تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة 1 مع المركب المناظر فى الصيغة العامة ‎XIX‏ الذى تستبدل فيه مجموعة 183 ‎de gana‏ “8 التى جاء تعريفها ‎lil‏ ويجرى هذا التفاعل - ‎Sha‏ - تحت ظروف ممائلة لتلك التى جاء وصفها عاليه بالنسبة لتخليق مركبات الصيغة العامة ‎Ja‏ ‎٠‏ ويمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎XIV‏ ومركبات الصيغة العامة ‎XXII‏ وذلك بتفاعل ‎azetidine-2-carboxylic acid‏ على التوالى مع مركب الصيغة العامة ‎XV‏ كما جاء تعريفه ‎lida‏ أو مع مركب الصيغة العامة ‎XXII‏ ‎F‏ ‎HN N—-COOR?‏ ‎XXIII‏ 7 ‎NH,‏ ‏| - حيث ‎RT‏ هى عبارة عن المجموعة التى جاء تعريفها عاليه» ويجرى هذا التفاعل تحت ظروف ‎yo‏ مماثة لتلك التى ذكرناها سابقاً بالنسبة لتخليق مركبات الصيغة العامة 1. ‎YV)4‏
- - وبالنسبة لمركبات الصيغة العامة ‎XX «XIX XVII XV‏ وت ‎XXII‏ فهى إما أن تكون متاحة تجارياً؛ أو معروفة فى المراجع المتخصصة؛ أو يمكن الحصول عليها وفق العمليات التى جاء وصفها فى هذا النص؛ أو من خلال الطرق والوسائل التقليدية والتخليقية أو وفق التقنيات القياسية؛ وذلك باستخدام المواد البادئة المتاحة؛ مع مواد كاشفة مناسبة وتحت ظروف ملائمة ‎٠‏ للتفاعل. وعلى سبيل المثال يمكن تحضير مركبات الصيغة العامة ‎XX‏ عن طريق تفاعل المركب المناظر فى الصيغة العامة ‎XXI‏ مع ‎azetidine-2-carboxylic acid‏ ¢ وذلك تحت ظروف مماثلة لتلك التى ‎ela‏ وصفها ‎dle‏ ‏وبالنسبة لمركبات الصيغة العامة ‎of‏ 18 التى ‎ela‏ تعريفها عاليه ومشتقات أى من تلك المركبات فيشار إليها فيما بعد بالاصطلاح "مركبات الاختراع". وقد تظهر مركبات الاختراع خاصية ‎olla) ٠‏ وهنا تدخل الأشكال المتناظرة وخلائط تلك الأشكال ضمن مجال هذا الاختراع. ومن الأشكال المتناظرة على وجه التحديد والتى يمكن ذكرها تلك التى ترتبط عند موضع الرابطة الزوجية فى الاميدين النشط ‎amidine functionality‏ فى مركب الصيغة العامة ‎Ta‏ وعند موضع مجموعة الاستبدال أي . وتحتوى مركبات الاختراع أيضاً على اثنتين أو أكثر؛ من ذرات الكربون غير ‎ABLE‏ ولذلك ‎No‏ فهى تتميز هنا بخاصية المركبات الضوئية و/أو المركبات مزدوجة التجاسم. ويمكن فصل مزدوجات التجاسم باستخدام الطرق التقليدية مثل الكروماتوجراف كما تعزل المتجاسمات عن طريق فصل الخليط الراسيمى أو غير الراسيمى من المركبات باستخدام الطرق التقليدية مثل طريقة ‎HPLC‏ وكبديل عن ذلك يمكن تحضير الايزومرات الضوئية المطلوبة عن طريق تفاعل مواد بادئة مناسبة وفعالة من الناحية الضوئية تحت ظروف من التفاعل لا ينتج عنها تكون © المركبات الراسيمية أو تشاكل المركبات السكرية. ويمكن ‎Lad‏ تحضير الايزومرات المذكورة ‎Y114‏
‎Yo —‏ - عن طريق الإشتقاق بحامض كيرالى متجانس؛ على أن يتبع ذلك فصل مشتقات مزدوجات التجاسم وفق الطرق والوسائل التقليدية ‎(of)‏ باستخدام ‎HPLC‏ أو بالكروماتوجراف على طبقة من ‎(silica‏ وتدخل جميع المزدوجات التجاسمية ضمن فحوى ومجال هذا الاختراع. وتفصل مركبات الاختراع التى تكون فيها الصيغة العامة الآتية جزءاً من الشكل الكبريتى (5). ‎XN‏ ‎o‏ 0 كما تفضل أيضاً مركبات الاختراع التى يمثل فيها الجزء الهيكل الآتى شكل المجموعة ‎R‏ ‏0 ‎RY‏ ‏7 ‎cl OCHF,‏ وفى الشكلين السابقين تظهر الخطوط المتموجة الموجودة على الروابط مواقع الرابطة التى تعمل بين الأجزاء. ‎: ‏وهكذا فإن مركبات الاختراع المفضلة تشتمل على‎ ٠
Ph(3-Cl)(5-OCHE,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF);
Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); and
Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH).
ويدرك المتمرسون فى هذا المجال أنه فى العمليات التى جاء وصفها عاليه وفى تلك التى سيأتى مجموعات واقية. وتشتمل المجموعات العاملة التى يجب حمايتها على مجموعة ‎carboxylic ١ amino s chydroxy‏ © لله وتشتمل المجموعات الواقية المناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ على مجموعات ‎alkyl‏ المستبدلة اختيارياً و/أو غير المشبعة ‎methyl)‏ ¢ أو ‎«allyl‏ أو ‎benzyl‏ ء أو ‎(tert-butyl‏ ‘ أو مجموعات : ‎trialkylsilyl or diarylalkylsilyl‏ مثل ) ‎t-butyldimethylsilyl, z-butyldiphenylsilyl or‏ ‎(trimethylsilyl‏ فى ‎tetrahydropyranyl‏ أما المجموعات الطرفية المناسبة ل ‎carboxylic acid‏ فتشتمل على ‎alkyl - Cpe‏ أو ‎benzyl esters‏ . وبالنسبة للمجموعات الطرفية لل ‎amino‏ أو ‎٠‏ لل ‎amidino‏ فتشتمل على : ‎+-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 2-trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc).‏ ويمكن أيضاً حماية ‎Amidino nitrogens‏ بواسطة مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎alkoxy‏ ¢ وتكون تلك الحماية أحادية أو ثنائية. وتحدث عملية الحماية أو نزع المجموعات الطرفية للمجموعات الفعالة وذلك قبل أو بعد عملية ‎١‏ _ الاقتران؛ أو قبل أو بعد أى تفاعل ‎AT‏ فى الخطة السابق ذكرها. ويمكن إزالة المجموعات الطرفية وفق أى من الطرق المعروفة لدى المتمرسين فى هذا المجال والتى سيأتى وصفها فيما بعد. ويدرك المتمرسون فى هذا المجال أنه لكى يتم الحصول على مركبات الاختراع بشكل بديل وفى حالات معينة وبطريقة ملائمة يجب أن تجرى هنا خطوات معينة فى العملية المذكورة عاليه
بترتيب مختلف و/أو بتفاعلات فردية على مراحل مختلفة فى العملية برمتها (بمعنى أن تضاف مجموعات الاستبدال و/أو أن تجرى على التفاعل عمليات تحول كيميائى مع استخدام مواد وسيطة مختلفة عن تلك التى جاء وصفها سابقاً بالترافق مع تفاعل معين)؛ وهذا قد يؤكد أو يجعل من الضرورى استخدام المجموعات الطرفية. وتتحدد تلك الحاجة إلى المجموعات الطرفية؛ ‎٠‏ ونوعية تلك المجموعات والترتيب الذى تتم به عملية التخليق وذلك وفق نوعية الكيمياء الداخلة فى تلك العمليات. وقد جاء الوصف الكامل لاستخدام المجموعات الطرفية فى الكتاب بعنوان "المجموعات الطرفية فى الكيمياء العضوية". الذى قام بتحريره ‎dba Vig" JW F McOmie'‏ عن دور النشر ‎"Plenum Press"‏ عام 159/7 كما جاء هذا الوصف أيضاً فى كتاب ‎al‏ وهو '"المجموعات ‎٠‏ الطرفية فى الكيمياء العضوية" - الطبقة الثالثة؛ وهو كتاب قام بتحريرة " & ‎TW.
Greene‏ ‎"P.G.M.
Wutz‏ وصدر عن دار النشر ‎"Wiley-Interscience'‏ عام 1444 ويمكن تحويل المشتقات المحمية لمركبات الاختراع بطرق كيميائية إلى مركبات الاختراع؛ وذلك باستخدام الوسائل القياسية الخاصة بنزع المجموعات الطرفية (مثل الهدرجة ‎(hydrogenation‏ ‏ويدرك ‎Lind‏ الشخص المتمرس فى هذا المجال أن هناك بعض مركبات الصيغة العامة ‎Ta‏ يمكن ‎١‏ إعتبارها "مشتقات محمية" فى مركبات الصيغة العامة 1. الاستخدامات الطبية والصيدلانية : تتميز مركبات الاختراع بنشاط صيدلانى ¢ ومثل تلك المركبات تشمل > دون حصر - على مركبات الصيغة العامة 1.
_ Y A —
ومع ذلك فهناك مركبات أخرى للاختراع (بما فى ذلك مركبات الصيغة العامة ‎(Ta‏ قد لا تتميز
‎Jie‏ هذا النشاطء حيث تعطى إما عن غير طريق القناة الهضمية أو عبر ‎ill‏ وتحدث لها بعد
‏ذلك عمليات أيضية فى الجسم لتتكون عنها مركبات نشطة من الناحية الصيدلانية (ويشتمل ذلك
‏- دون حصر - على مركبات الصيغة العامة 1). إن مثل تلك المركبات (التى تشتمل أيضاً على
‎٠‏ المركبات المميزة ببعض النشاط من الناحية الصيدلانية يقل عنه بالنسبة للمركبات النشطة التى
‏تكونت عن المركبات الأولى من خلال العمليات الأيضة) يمكن اعتبارها هنا عقاقير أولية
‏للمركبات النشطة.
‏وهكذا فإنه يمكن الاستفادة من مركبات الاختراع نظراً لتميزها بالنشاط الصيدلانى و/أو لكونها
‏تمثل غذائيا فى الجسم بعد تناولها عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية لتكوين ‎٠‏ المركبات ذات النشاط الصيدلانى. لذلك يمكن التعبير عن مركبات الاختراع ‎Lily‏ مركبات
‏ووفقاً لجانب آخر فى هذا الاختراع فإنه يقدم هنا مركبات الاختراع الى تستخدم كمواد
‏صيد لانية .
‏وعلى وجه التحديد فإن مركبات الاختراع تعتبر مثبطات قوية لل ‎thrombin‏ سواء اعطيت ‎١‏ بحالتها أو فى شكل عقاقير أولية؛ حيث يتم تمثيلها غذائياً بعد تناولها ليتكون عنها مثبطات قوية
‏لل ‎WS thrombin‏ سيأتى اثبات ذلك فى الاختبارات اللاحقة.
‏وعند الحديث عن "العقاقير الأولية لمثبطات ‎Ja" thrombin‏ ذلك يشتمل على المركبات القى
‏يتكون عنها مثبط ‎00S; thrombin‏ يمكن أكتشافها تجريبياً فى زمن محدد مسبقاً (أى فى حدود
‎- ‏عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية (راجع - مكلا‎ led sls ‏واحدة) بعد‎ aclu
وا - إختبار - ه أدناه) ؛ أو كبديل عن ذلك بعد تحضين تلك المركبات فى وجود ميكروسومات الكبد (راجع - مثلاً - اختبار - ز أدناه). وهكذا يتوقع الاستفادة من مركبات الاختراع فى الحالات التى تحتاج إلى تثبيط نشاط ‎thrombin‏ ‏و/أو الحالات التى تستدعى العلاج بمضادات التجلط ‎thrombosis‏ ؛ والتى تشتمل على ما يلى:
° - العلاج والوقاية من تجلط الدم أو القابلية لحدوث فرط التجلط ‎thrombosis‏ فى الدم أو فى أنسجة الحيوان والانسان. ومن المعروف أن القابلية لحدوث فرط التجلط ‎thrombosis‏ ‏قد تؤودى إلى أمراض الانسداد التجلطي ؛ وهذه تشتمل على المقاومة الوارثية أو المكتسبة لبروتينات "©" المنشطة مثل البروتين المكون لعامل الطفرة "7" (عامل ‎Leiden‏ 7)؛ ‎Lad‏ النقص الوراثى او المكتسب لمضادات ‎II thrombin‏ وبروتين ©" وبروتين '؟"
‎heparin dele ١‏ المشترك ‎JIT‏ وهناك حالات أخرى ترتبط بحدوث فرط التجلط ‎thrombosis‏ أمراض الانسداد التجلطى ؛ وهذه تشتمل على تكون الاجسام المضادة للفوسفوليبدات ‎antiphospholipid‏ فى الدورة الدموية (مبضاد التجلط ‎thrombosis‏ ‎«(Lupus‏ وحالات ‎chomocysteinemi‏ وندرة خلايا الصفائح الدموية الناتجة عن ‎heparin‏ ‏واختلال عمليات تحلل ‎fibrin‏ ء وأيضاً متلازمات التجلط ‎thrombosis‏ مثل التجلط
‎Sle gil thrombosis Vo‏ المنتشر ‎(DIC)‏ والتلف الوعائى الذى ‎Saag‏ بشكل عام بعد العمليات الجراحية. - علاج الحالات التى تحدث ‎Led‏ زيادة غير مرغوبة فى مستوى ‎thrombin‏ دون ظهور أعراض القابلية لفرط التجلط ‎thrombosis‏ ؛ كما يحدث فى حالة التنكس العصبى مثل مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ .
لس
- وهناك حالات مرضية محددة ‎(Say‏ ذكرهاء وهذه تشتمل على المعالجة و/أو الوقاية من التجلط ‎thrombosis‏ الوريدى ‎(DVT)‏ والانسداد الرئنوىء والتجلط ‎thrombosis‏ ‏الشريانى (مثل تمزق عضلة القلب؛ والذبحة الصدرية غير المستقرة؛ والسكتة القلبية الناتجة عن التجلط ‎thrombosis‏ ¢ والتجلط ‎thrombosis‏ الشريانى السطحى» وحالات الانسداد التى تحدث أثناء التليف الشريانى غير الصمامى) ؛ أو تلك التى تنتج عن البطين الأيسر بعد تمزق عضلة القلب عبر جدران البطين؛ أو الحالات ‎A‏ تنتج عن فشل أداء عضلة القلب بسبب تضخمها؛ والوقاية من التجلط ‎thrombosis‏ بعد تحلل ‎thrombin‏ ؛ والتقويم الوعائى عبر تجويف سطح الجلد ‎(PTA)‏ وعمليات التحويلة التاجية؛ والوقاية من معاودة التجلط ‎thrombosis‏ بعد العمليات الوعائية الدقيقة أو العمليات الجراحية
‎Ve‏ بوجه عام. وهناك مؤشرات أخرى تشتمل على العلاج و/أو الوقاية من حالات التجلط ‎thrombosis‏ الوعائى المنتشر الناتج عن البكتريا أو الرضح المتعدد أو التسمم أو عن أى من الآليات الأخرى؛ والعلاج بمضادات التجلط ‎Lexie thrombosis‏ يتلامس الدم مع أسطح غريبة فى الجسم مثل الطعوم الوعائية؛ والقوالب الوعائية؛ والقناطر الوعائية؛ والصمامات الميكانيكية أو البيولوجية؛ وغير ‎١‏ ذلك من الأجهزة الأخرى الطبية؛ والعلاج بمضادات التجلط ‎thrombosis‏ عندما يتلامس الدم مع أجهزة طبية خارج الجسم ‎Jie‏ جهاز القلب والرئة الذى يستخدم أثناء جراحات الأوعية القلبية أو أثناء عمليات الديلزة الدموية؛ والعلاج و/أو الوقاية من الأمراض التنفسية التلقائية أو غير معروفة الأسباب؛ والتليف الرئوى الناتج عن المعالجة بالاشعاع أو عن المعالجة الكيميائية ؛ والصدمة الانتانية؛ وعفونة الدم/ والاستجابات الالتهابية التى تشتمل - دون حصر - على ‎٠‏ الأوديما ؛ والتصلب العصيدى الحاد أو المزمن مثل مرض الشريان التاجى وتكوين اللويحات العصيدية؛ والمرض الشريانى الدماغى؛ وتمزق الدماغ؛ وتجلط الدماغ؛ الانسداد الدماغى؛
‎ARE
ومرض الشريان السطحى ¢ وفقر الدم الموضعى والذبحة الصدرية (بما فى ذلك حالات الذبحة
غير المستقرة)؛ والتلف ‎ll‏ عن معاودة التروية؛ وحالات التضيق الحادثة بعد التقويم الوعائى
لتجاويف سطح الجلد ‎(PTA)‏ وبعد جراحات التحويلة الشريانية التاجية.
وبالنسبة لمركبات الاختراع التى تثبط نشاط ‎trypsin‏ و/أو ‎(Sad thrombin‏ الاستفادة منها أيضاً ‎٠‏ فى علاج الالتهابات البنكرياسية. وهكذا يمكن أن توصف مركبات الاختراع لكل من العلاج و/أو
للوقاية من تلك الحالات.
ووفقاً لجانب آخر من الاختراع الحالى فإنه يقدم هنا طريقة لعلاج الحالة التى تستوجب تثبيط
نشاط ‎thrombin‏ ؛ وتشتمل هذه الطريقة على اعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع
للشخص الذى يعانى من تلك الحالة أو الذى يستجيب لها سريعاً. .
‎٠‏ وعادة ما تعطى مركبات الاختراع عن طريق الفم؛ أو فى الوريد؛ أو تحت الجلدء أو صوب ‎ald‏ أو فى الشرج؛ أو عن طريق ‎clad‏ أو عن طريق القصبة الهوائية؛ أو عن طريق الشعب الهوائية؛ أو بأية وسيلة أخرى خلاف القناة الهضمية؛ أو عن طريق الاستتنشاق؛ وذلك فى شكل مستحضرات تشتمل على مركب ‎١‏ لاختراع فى وحدة للجرعة مقبولة من الناحية الصيدلانية. وتعطى تلك التركيبات بجرعات مختلفة؛ ويعتمد ذلك على نوعية الحالة المرضية؛ والمريض قيد
‎١‏ المعالجة؛ وأيضاً على كيفية إعطاء الدواء للمريض. وقد يمكن تجميع مركبات الاختراع و/أو تناولها بشكل متزامن أو مشترك مع أى من المواد المضادة لل ‎thrombin‏ وذات الآليات المختلفة من ‎Gua‏ التأثيرء وهذه تشتمل على واحدة أو أكثر من المواد مثل : ‎of gall‏ المضادة لل ‎thrombin‏ ؛ والمواد المضادة لتصفح الدم؛ و
الاسم ‎acetylsalicylic acid, ticlopidine and clopidogrel‏ ¢ ومستقبلات ‎cthromboxane‏ ومثبطات انزيمات التخليق الحيوى؛ ومضادات مستقبلات ‎fibrinogen‏ ¢ والمواد الشبيهة بال ‎prostacyclin‏ ‏» ومثبطات انزيم 006 ومضادات (021 لمستقبلات ‎(ADP‏ ومثبطات انزيم ‎.carboxypeptidase (CPU)‏ ٍْ ‎٠‏ كما يمكن أيضاً تجميع مركبات الاختراع و/أو تناولها بشكل متزامن أو مشترك مع المواد المحللة لل ‎thrombin‏ كأن تعطى مع واحدة أو أكثر من منشطات ‎plasminogen‏ فى الأنسجة (طبيعة أو متجمعة أو معدلة) ¢ وانزيمات ‎streptokinase, urokinase, prourokinase‏ ء والمركبات المعقدة المنشطة لتجميعة ‎cplasminogen-streptokinase (APSAC)‏ والمواد النشطة لل ‎plasminogen‏ الموجود فى الغدد اللعابية للحيوان ؛ وما شابه ذلك؛ وهى مواد تستخدم لعلاج ‎٠‏ الأمراض ذات العلاقة ب ‎thrombin‏ وبخاصة أمراض تمزق عضلة القلب. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع فإنه يقدم هنا تركيبة صيدلائية تشتمل على مركب الاختراع مخلوطاً بمادة مساعدة إضافية أو مادة مخففة أو مادة ناقلة مقبولة من الناحية الصيدلانية. وتتراوح الجرعة اليومية المناسبة من مركبات هذا الاختراع المستخدمة فى علاج الإنسان ما بين حوالى ‎٠0١ =e)‏ مجم لكل ‎١‏ كجم من وزن الجسم فى ‎Alls‏ أن تعطى تلك الجرعة عن ‎١‏ طريق الفم؛ وما بين ‎pasos - nee)‏ لكل ‎١‏ كجم من وزن الجسم فى حالة أن تعطى عن غير طريق القناة الهضمية؛ ويستبعد من تلك القيم وزن الآيونات المضادة للحامض. ومنعاً لحدوث اللبس أو الغموض فإن الاصطلاح "علاج المستخدم هنا يشمل كل من المعاملة العلاجية و/أو المعالجة الوقائية. وتتميز مركبات الاختراع عن المركبات التى عرفت فى الفن السابق بأنها أكثر فعالية؛ وأقل ‎٠‏ سمية؛ ويمتد مفعولها لفترات أطول؛ وذات مدى واسع من النشاط؛ كما أنها أكثر قوة وينتج ‎lie‏ ‏اولظ
أعراض جانبية طفيفة؛ ويتم امتصاصها بشكل ايسرء فضلاً عن كونها الأفضل من حيث الحركية
الدوائية ممثلة فى زيادة درجة إتاحتها الحيوية عند تناولها عن طريق الفم؛ إضافة إلى خصائص
أخرى مفيدة من الناحية الصيدلانية والفيزيائية والكيميائية. وهناك ميزة أخرى لمركبات
‎cp) AY)‏ وهى امكانية إعطاؤها بشكل اقل تكراراً مقارنة بالمركبات المعروفة فى الفن السابق.
‏الاختبارات البيولوجية :
‏يمكن اتباع الاختبارات الآتية :
‏الإختبار - أ :
‎: TT thrombin Jalal ‏تحديد فترة‎
‏يتم تحضير كمية قدرها ‎YO‏ ميكروليتر من محلول المادة المثبطة مع كمية قدرها ‎YO‏ ميكروليتر ‎٠‏ .من البلازما لمدة ؟ دقائق. ويضاف إلى الخليط ثرومبين بشرى ‎(T6769) Human thrombin‏ من
‏شركة ‎Sigma Chem‏ أر من شركة ‎Hematologic Technologies‏ فى محلول منظم يصل رقمه
‏الهيدروجينى ‎(PH)‏ إلى 7,4 ‎YO)‏ ميكروليتر - ؛ ‎NTH‏ وحدة/مل). وبعد ذلك يتم قياس زمن
‏التجلط ‎thrombosis‏ فى جهاز اوتوماتيكى من طراز ‎.Amelung-KC10‏
‏ويتم التعبير عن زمن تجلط ‎(TT) thrombin‏ كقيم مطلقة (ثوان)؛ وأيضا كنسبة بين ‎TT‏ بدون ‎Vo‏ مادة مثبطة ‎(TT)‏ إلى 11 مع المادة المبطة ‎alg . (TTi)‏ رسم النسب الأخيرة (مدى - صفر)
مقابل تركيز المادة المثبطة (اللوغاريتم المتحول) مع وضع تلك النسب منحنى سينى للاستجابة للجرعة وفق المعادلة : ‎Y=a/[1=x/1Cs)]‏ ‏حيث ‎a‏ - المدى الأقصى (١)؛‏ 8 = انحدار منحنى الاستجابة للجرعة « ‎TCs‏ - تركيز المادة ‎٠‏ المثبطة التى تضاعف من زمن التجلط ‎thrombosis‏ . وتتم معالجة تلك الحسابات بواسطة حاسوب شخصى ‎(PC)‏ باستخدام برنامج ‎Version—Grafit‏ مع تثبت وضبط المعادلة عند قيمة ابتدائية قدرها صفر وقيمة نهائية قدرها١.‏ ‎(Erithacus Software, Robin Lea therbarrow, Imperial College of Science, London, UK)‏ الاختبار - با : ‎٠‏ تحديد درجة تثبيط «اط<ه«_باختبار أجهزة المعالجة الاوتوماتيكية لتوليد الألوان : تقاس قوة المادة المثبطة لل ‎thrombin‏ بواسطة المادة المتفاعلة المكونة للألوان؛ ويستخدم فى ذلك جهاز معالجة يتكون من لوحة دقيقة آلية من ‎Rosys AG) Plato-3300 Jl sb‏ — 01-8634 - ‎Hombrechtikon‏ — سويسرا) . كما تستخدم أيضاً لوحات العيار الحجمى الدقيق سعة 41 تجويف نصف حجمى — مصنف رقم 77960 ‎(Costar, Cambridge, MA, USA)‏ ويتم تخفيف مادة ‎ve‏ الاختبار المخزونة فى ‎VY) DMSO‏ ميكروليتر)؛ بتركيز مولارى يتراوح ما بين ‎١ - ١,١‏ مل مول/لترء ويجرى هذا التخفيف بشكل تتابعى ‎£A + YE) ¥ : ١‏ ميكروليتر) باستخدام ‎DMSO‏ ‏للحصول بذلك على عشرة تركيزات مختلفة يتم تحليلها كعينات فى الاختبار. ويجرى تخفيف ؟ ميكروليتر من عينة الاختبار باستخدام ‎١74‏ ميكروليتر من محلول منظم؛ و7١‏ ميكروليتر من محلول المادة المكونة للالوان ‎(S-2366, Chromogenix, Mondal, Sweden)‏ فى محلول مادة
دوس منظمة؛ وأخيراً تضاف إلى هذه الخليط كمية قدرها ‎VY‏ ميكروليتر من محلول 0:000010-» من جسم الإنسان (متاح لدى شركة ‎Sigma Chemical‏ أو من شركة ‎(Hematologic Tech‏ بعد وضعه فى مادة دارئة؛ مع خلط العينات ببعضها البعض. وقد كانت التركيزات النهائية للاختبار هى : مادة الاختبار ‎١,7 - ١,00٠0714‏ ميكرومول/لتر؛ و 8-2366 - ‎١7١‏ مل مول/ لترء و ه ‎٠.0٠١ o-thrombin‏ ل211111/مل. وقد استخدمت الزيادة الحادثة فى قيمة ‎Gala toy)‏ الخطى اثناء عملية التحضين لمدة ‎5٠‏ دقيقة تحت درجة حرارة ‎PV‏ م وذلك لحساب النسبة المئثوية للتثبيط بالنسبة لعينات الاختبار مقارنة بعينات المستوى الشاهد دون مادة مثبطة. أما قيمة ‎ICs‏ ‏الآلية المناظرة لتركيز المادة المثبطة والى تؤدى إلى تثبيط نشاط ‎thrombin‏ بنسبة 560 فقد حسبت من لوغاريتم التركيز مقابل النسبة المثوية لمنحنى التركيز. ‎٠‏ الاختبار - ج : تحديد ثابت التثبيط ‎Ki‏ لثرومبين الإنسان : تم تحديد ثوابت ‎Ki‏ باستخدام طريقة ‎sala)‏ المتفاعلة المكونة للألوان تحت درجة حرارة قدرها ‎TY‏ م فى جهاز تحليل يعمل بالطرد المركزى من ‎(Roche, Basel, Switzerland)" Cobas” Jk‏ 0. وقد تم بعد ذلك تحديد نشاط الانزيم الباقى بعد التحضين لمادة ‎o-thrombin‏ فى الإنسان مع ‎Vo‏ تركيزات مختلفة من مركبات الاختبار؛ وذلك باستخدام ثلاثة تركيزات مختلفة للمادة المتفاعلة؛ وتم قياس ذلك على أنه التغير فى قيمة الامتصاص الضوئى عند £00 نانومتر. ويتم خلط مح71اله مركب الاختبار ‎٠٠١(‏ ميكروليتر فى محلول ملحى منظم يحتوى عادة على كمية من 858 قدرها ‎٠١‏ جرام/لتر) مع ‎٠٠١‏ ميكروليتر من ‎or-thrombin‏ الإنسان (من شركة ‎(Sigma Chemical, Co.‏ فى مادة دارئة ‎٠,٠5(‏ مول/لتر - ‎—Tris- HCl‏ رقم هيدروجينى ‎PH‏ = ‎V6 ¥.‏ - قوة آيونية قدرها ‎١.15‏ معدلة ‎(NaCl‏
‎A —‏ ب واجرى تحليل العينات فى جهاز ‎.Cobas Bio‏ وقد أضيفت كمية قدرها ‎Te‏ ميكروليتر من العينة مع كمية قدرها ‎٠١‏ ميكروليتر من الماء إلى ١7؟‏ ميكروليتر من المادة المتفاعلة 5-2238 ‎(Chromogenix AB, Mondal, Sweden)‏ فى مادة الاختبار الدارئة؛ مع مراقبة التغير فى درجة الامتصاص ‎A / min)‏ ه). وقد كانت التركيزات النهائية للمادة المتفاعلة 5-2238 هى تر 0 8 ميكرومول/لتر ؛ وكانت تركيزات ‎.Je/NIHU +,) Yo thrombin‏ ‏وقد استخدمت معدلات تفاعل ‎ALY‏ الساكنة ‎dead‏ رسوم ‎Dixon‏ البيانية لتركيز المادة المثبططة مقابل قيمة التغير ‎A AJ min)‏ /1). وبالعكس فإنه بالنسبة للمواد المثبطة التنافسية استخدمت نقاط البيانات الخاصة بالتركيزات المختلفة للمادة المتفاعلة وذلك لتكوين خطوط مستقيمة تقاطع عند ‎X - 1‏ ‎: 3 ‏الاختبار طب‎ 3 ٠ : (ATT) ‏الجزئى المنشط‎ Thromboplastin ‏تحديد زمن‎ da alk ‏فى بلازما الإنسان المعالجة السترات فى وجود المادة‎ APTT ‏يجرى هذا الاختبار‎ ‏ميكروليتر‎ ٠١( ‏وتضاف المواد المثبطة إلى البلازما‎ Stage” ‏المصنعة من قبل شركة‎ 11-5 ‏ميكروليتر من البلازما) ويجرى تحضين الخليط مع المادة‎ 9٠ ‏من محلول المادة المثبطة إلى‎ ‎calcium chloride ‏ميكروليتر من محنلول‎ ٠٠١ ‏لمدة ؟ دقائق؛ ثم يضاف إليه‎ PTT ‏الكاشفة‎ ١
KC-10 ‏من طراز‎ thrombosis ‏باستخدام جهاز تحليل التجلط‎ APTT ‏مول) ؛ ويتم تحديد‎ ١75( ‏وفق تعليمات الشركة المنتجة للمادة الكاشفة.‎ (Amelung)
APTT ‏على أساس القيم المطلقة (ثوان)؛ وأيضاً نسبة‎ thrombosis ‏ويتم التعبير عن زمن التجلط‎ ١ ga) ‏مع وجود المثبط (2717م). ويتم رسم القيم الأخيرة‎ APTT ‏بدون مثبط (47170) إلى‎
- صفر) مقابل تركيز المادة المثبطة (اللوغاريتم المتحول) ووصعها فى منحنى سينى للاستجابة للجرعة وفق المعادلة : ‎Y=a/[1=(x/ICs)‏ ‏حيث ‎a‏ = المدى الأقصى ‎¢(V)‏ 5 = انحدار منحنى الاستجابة للجرعة؛ ‎ICs‏ = تركيز المادة ‎oo‏ المثبطة ‎All‏ تضاعف من زمن التجلط ‎thrombosis‏ وتتم معالجة تلك الحسابات فى جهاز حاسوب شخصى ‎(PC)‏ باستخدام برنامج 3 ‎Grafit-Version‏ مع ضبط قيم المعادلة عند قيمة ابتدائية قدرها صفر وقيمة نهائية قدرها ‎(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, ١‏ ‎Imperial College of Science, London, UK)‏ وتعرف قيمة ‎ICsoAPTT‏ بانها تركيز المادة ‎dada‏ فى بلازما الإنسان التى تؤدى إلى ‎die lias‏ زمن ‎ysl Thromboplastin‏ 3 المنشط. ‎٠٠‏ الاختبار - ه : تحديد زمن ‎thrombin‏ خارج الجسم : استخدمت فى هذا الاختبار فثران حية لدراسة درجة تثبيط ‎thrombin‏ عند تتاول مركبات الاختراع عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ عند إذابة تلك المركبات فى خليط من ‎ethanol‏ ومحلول البوتاسيوم والماء بنسبة 8 : © :90. وقبل إجراء التجربة بيوم أو يومين ‎١‏ زودث الفثران بقنطرة لأخذ عينات من الدم من الشريان التاجى؛ وفى يوم التجربة تم سحب عينات الدم على فترات متساوية بعد إعطاء مركب الاختراع فى أنابيب بلاستيكية تحتوى على أجزاء من محلول ‎Y) sodium citrate‏ 1,1 مول/لتر) و 9 جزء من الدم؛ مع معالجة تلك الأنابيب بجهاز الطرد المركزى للحصول على بلازما خالية من الصفائح الدموية.
درسم وقد تم ترسيب عينات البلازما )00 ميكروليتر) باستخدام ‎٠٠١‏ ميكروليتر من ‎acetonitrile‏ ‎3a) LU Slam danny 3 2‏ ل تم تخفيف كمية قدرها ‎VO‏ ميكروليتر من المادة الطافية باستخدام ‎VO‏ ميكروليتر من ‎3S 5 formic acid‏ 70.7 ثم أجرى تحليل الناتجة باستخدام ‎LC-MS/MS‏ (عيار حجمى قدره ‎٠١ 0‏ ميكروليتر) ؛ مع تحديد تركيز المادة المثبطة لل ‎thrombin‏ باستخدام المنحنيات القياسية. الاختبار - و : تحديد درجة نقاء البلازما فى الفئران : أجرى هذا الاختبار على فثئران من سلالة ‎.Spargue Dawley‏ وقد أذيب مركب الاختراع فى ‎ys‏ الماء وأعطى فى شكل جرعة تحت الجلد بمعدل ؛ ميكرومول/كجم؛ وبعد ذلك تم جمع عينات الدم على فترات متكررة لمدة 0 ساعات بعد إعطاء الدواء. وعند إجراء المعالجة الطرد المركزى أمكن فصل البلازما عن الخلايا الدموية؛ ثم نقلت إلى أنابيب زجاجية تحتوى على السترات (بتركيز نهائى قدره ‎.)77٠١‏ وقد تم ترسيب كمية قدرها ‎٠٠‏ ميكروليتر من البلازما باستخدام ‎٠٠١‏ ميكروليتر من ‎acetonitrile‏ البارد؛ ثم عولجت عينات البلازما بوضعها لمدة ‎٠١‏ ‎١‏ دقائق فى جهاز للطرد المركزى يعمل بسرعة 500860 دورة فى الدقيقة. كما تم تخفيف ‎Vo‏ ‏ميكروليتر من المادة الطافية باستخدام كمية قدرها ‎VO‏ ميكروليتر من ‎700١ formic acid‏ 6+ مع تحليل المح1ؤاله الناتجة (عيار حجمى قدره ‎٠١‏ ميكروليتر) باستخدام ‎(LC-MS/MS‏ وتم بعد ذلك حساب تركيزات مثبط ‎thrombin‏ باستخدام المنحنيات القياسية. وبالنسبة للمنطقة الواقعة على المنحنى اسفل نقطة زمن ‎thrombin‏ وتركيزه فقد حسبث هنا باستخدام قاعدة شبه المنحرف ‎ARBRE‏
‎Ya —‏ ب اللوغاريتمى/ الخطى واستقراؤها إلى زمن غير محدد. وبعد ذلك يتم حساب درجة نقاء البلازما ‎(CL)‏ بالنسبة للمركب من المعادلة ‎CL - 0056/ AUC‏ وتحسب القيم هنا على أساس مل/دقيقة/كجم. 2 الاختبار - ز : , تحديد درجات الثبات والاستقرار معملياً : يثم هنا تحضير ميكروسومات الكبد من فثران ‎Dawley—Sprague‏ « وعينات من كبد الإنسان ‎٠‏ وفقاً ل ‎SOPs‏ الداخلى. ويتم تحضين المركبات فى درجة حرارة قدرها ‎a TY‏ بتركيز كلى لبروتينات الميكروسوم يصل إلى ¥ مجم/مل فى ‎١.06‏ مول / لتر من محلول ‎TRIS‏ المنظم للوصول إلى رقم هيدروجينى ‎(PH)‏ قدر إلا فى وجود العامل المساعد ‎NADH‏ ) © مل مول/لتر) والعامل المساعد ‎١4( NADPH‏ مل مول/لتر). ويبدأ تركيز المركب بقيمة تتراوح ما بين © - ‎٠١‏ ميكرومول/لتر. وتؤخذ العينات للتحليل لمدة تصل إلى ‎٠١‏ دقيقة بعد بدء عملية ‎vo‏ التحضين. ويتوقف النشاط الانزيمى فى العينة التى تم ‎cman‏ وذلك فور إضافة ‎77١0‏ من حامض الميريستيك بعيار حجمى قدره ا نسبة إلى الحجم الكلى للعينة. ويتحدد بعد ذلك تركيز الجزء الباقى من المركب (تركيز نهائى) فى ‎٠١‏ دقيقة وذلك باستخدام ‎due‏ 10145 التى
سوج — تم جمعها عند الزمن 'صفر" والتى تعتبر هنا مرجعاً للتركيز الابتدائى. وتحسب النسبة المثوية لمثبط ‎thrombin‏ الذى تم تحلله وذلك وفق المعادلة الآتية : التركيز الابتدائى - التركيز النهائى ‎TN Xoo‏ التركيز الابتدائى
الاختبار - ح :
نموذج التجلط الشرياتى ‎Arterial Thrombosis‏ : :
يتم احداث التلف الوعائى باستخدام ‎ferric chloride (FeCl)‏ موضعياً على الشريان السباتى ‎carotid artery‏ ويتم تخدير الفئثران عن طريق حقنها فى الغشاء البريتونى بكمية قدرها ‎Av‏
‎٠‏ مجم/كجم من ‎sodium pentobarbital‏ (شركة ‎(Apoteksbolaget, Umea, Sweden‏ ويتبع ذلك
‏تسريب متواصل لتلك المادة بمعدل ‎VY‏ مجم /كجمإساعة طوال فترة التجربة. وتحفظ درجة حرارة جسم الفثران عند مستوى ‎YA‏ م طوال فترة التجربة عن طريق التسخين الخارجى. وتبدأ التجربة بفترة للتحكم والمقارنة قدرها 0 دقائق؛ وبعد 0 دقائق أخرى يعطى :
‎kBq; IM53; Amersham International, Buckinghamshire, UK)‏ 80( مععمصن1-5”"! ونلك
‎٠‏ .عن طريق الحقن فى الوريد ليستخدم هنا كمؤثر على عملية الاندماج بين ‎fibrinogen‏ مع ‎thrombin‏ . وتوضع النهاية الطرفية للشريان التاجى فى أنبوب من البلاستيك طوله 6 مم (وهو من نوع ‎Silastic®‏ ومتاح لدى شركة ‎Dow Corning‏ بولاية ‎MI‏ الامريكية) ‎٠‏ ويحتوى هذا الانبوب على ورقة ترشيح قطرها ؟ مم ‎(IF; Munktell, Grycksbo, Sweden)‏ معالجة بالنقع فى محلول كلوريد الحديديك ‎(FeCLa)‏ ؟ ميكروليتر - 7050 على أساس الوزن : اص
‏لمدة‎ FeCLs ‏ويتم تعريض الشريان التاجى الايسر لمحلول‎ .(Merck, Darmstadt, Germany) ‏دقيقة تتم إزالة الشريان‎ ٠٠ ‏دقائق؛ ثم يزال من الانبوب وينقع فى محلول ملحى. وبعد‎ ٠ ‏التاجى ويشطف بالمحلول الملحى المذكور؛ كما تؤخذ أيضاً عينات الدم المرجعية لتحديد نشاط‎ 125 ‏دقائق من حقن هذا المركب فى نهاية التجربة. ويتم قياس نشاط‎ ٠١ ‏فى الدم؛ وذلك بعد‎ 17 (1282 Compugamma, LKB Lela ‏فى عينات الدم وفى الاجزاء الوعائية الدموية باستخدام عداد‎ © ‏وذلك فى نفس اليوم الذى تجرى فيه التجربة ويحسب حجم‎ «Wallac Oy, Turky, Finland) ‏الثرومبوس من نشاط 175 الموجودة فى الوعاء الدموى نسبة إلى نشاط 1% الموجودة فى الدم‎ (p>+/Cpm) : ‏تفاصيل تجريبية عامة‎
‎٠‏ أجرى اختبار ©11على طبقة من هلام ‎silica‏ وتم تحليل ‎HPLC‏ الكيرالى باستخدام عمود ‎YO X £1 "Chiralcel-OD'‏ مم مع عمود © سم داعم. وقد تم الاحتفاظ بدرجة حرارة العمود لتكون ‎(p35‏ مع استخدام معدل تدفق قدرة ‎١‏ مل/دقيقة؛ وباستخدام كاشف الاشعة فوق البنفسجية ‎(UV)‏ من طراز ‎ve Gilson‏ طول قدرة 7748 نانو متر. وقد اشتمل الطور المتحول على كل من ‎ethanol 5 chexanes‏ ¢ لاع ‎ctrifluroacetic‏ وتم تحديد النسب الملائمة لكل مركب.
‎١‏ وبصفة قياسية؛ تمت إذابة المنتج فى كمية صغرى من ‎«ethanol‏ ثم اجريت عملية التخفيف باستخدام الطور المتحول.
وقد اجرى اختبار ‎LC-MS/MS‏ باستخدام جهاز 117-100 المزود بأداة الحقن ‎CTC-PAS‏ وعمود © ميكرون ) 8 ‎You Xx‏ مم من طراز ‎«Thermo Quest, Hypersil BDS-C18‏ كما استخدام أيضاً جهاز كاشف من طراز ‎LAPE3000 (Sciex) MS‏ وبالنسبة لمعدل التدفق فقد وصل إلى ‎VY‏ ‏مل/دقيقة؛ وكان الطور المتحول هنا مكونا من ‎acetonitrile 78 = ٠١‏ مع 68 - ‎٠١‏ من © محلول ‎Slall ammonium acetate‏ (؛ مل مول)؛ وكانت هناك نسبة قدرها ‎ZY‏ من ‎formic‏ ‎acid‏ فى كلتا هاتين المادتين. وبالنسبة لأطياف ‎'H NMR‏ فقد تم تسجيلها باستخدام ‎tetramethylsilane‏ كمعيار داخلى؛ بينما تم تسجيل اطياف ‎PC NMR‏ باستخدام المذيبات المذكورة فى القائمة كمعيار داخلى. ‎٠١‏ ‎cia oll‏ التفصيلي مثال حد ‎F‏ 0 ‎NK NH‏ "9 ‎HO N 5‏ ‎a NH,‏ ‎F‏ ‎Cl OCHF,‏ م )1( ‎3-Chloro-5-methoxybenzaldehyde‏
اسع - استخدمت كمية قدرها ‎al a VE‏ من مركب ‎3,5-Dichloroanisole‏ )£19 مل مول) فى ‎٠٠١‏ ‏مل من التتراهيدروفيوران ‎THE‏ وأضيفت قطرات من هذا الخليط إلى كمية قدرها ‎VEY‏ جرام من ‎©A0) magnesium‏ مل مول) بعد غسلها مسبقاً بمحلول عيارى ‎N)‏ = 0+( من 1101 فى ‎٠‏ مل من ‎THF‏ تحت درجة حرارة قدرها ‎YO‏ م. وبعد الإضافة استخدمت كمية قدرها 3,4 © من مركب ‎Yo, A) 1,2-dibromoethane‏ مل مول) وأضيفت إلى الخليط فى شكل قطرات ‎٠‏ وقد تم تسخين الخليط البنى الداكن الناتج وصولاً إلى درجة حرارة الارتجاع بعد ؟ ساعات. وبعد ذلك تم تبريد الخليط إلى درجة صفرام؛ وأضيفت إليه كمية قدرها 18 مل من مركب 7 ‎dimethylformamide‏ دفعة واحدة؛ مع تقسيم الخليط إلى أجزاء من ‎fav X ¥) diethyl ether‏ ‎(Je‏ وجزء واحد قدره ‎95٠0‏ مل من حامض الهيدروكلوريك ‎.(6N) HCL‏ وقد تم غسل ‎٠‏ المستخلصات العضوية المتجمعة باستخدام ‎Yo +) brine‏ مل)؛ ثم جففت تلك المستخلصات بواسطة (504:ة8)؛ ورشحت ثم تم تركيزها فى وسط مفرغ الهواء للحصول على مادة زيثية. كما اجريت عملية فصل تتابعى بالكروماتوجراف الوميطى ‎(2X)‏ على طبقة من جل ‎silica‏ ‏باستخدام ‎hexanes‏ مع 510/82 بنسبة ؛٠ء‏ وتم بذلك الحصول على مركب العنوان ‎YA)‏ ‏جرام - 754) فى شكل مادة صفراء زيتية. ‎3-Chloro-5-hydroxybenzaldehyde (ii) yo‏ استخدم هنا محلول ‎YY,A) 3-chloro-5-methoxybenzaldehyde‏ جرام - ‎١754‏ مل مول؛ راجع الخطة " 1 " عاليه) فى كمية قدرها ‎YOu‏ مل من م11:01©؛ وتم تبريد هذا الخليط وصولاً إلى درجة صفرم. وقد أضيف ‎١9,8( Boron tribromide‏ مل - ‎١١١7‏ مل مول) فى شكل قطرات إلى خليط التفاعل ‎٠‏ خلال فترة قدرها ‎VO‏ دقيقة. وبعد التقليب لمدة ساعتين أضيف الماء ‎(Jeo)‏ إلى خليط التفاعل
ببطء ¢ ثم استخلص الخليط يعد ذلك بواسطة ‎Yer X ) Et,O‏ مل) . وقد ثم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها بواسطة وبسوقيدل) ثم رشحت ‎CS‏ فى وسط مفرغ الهواء . وعند إجراء عملية الفصل التتابعى باستخدام الكروماتوجراف الوميضى على طبقة من جل 511168 وفى وجود مع ‎EtOAc‏ بنسبة 4 : ‎١‏ تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان ‎0,Y)‏ جرام - هت ‎Yo‏ 0 ‎(s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1H), 3.68‏ 9.85 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3)‏ ‎(s,1H)‏ ‎3-Chloro-5-difluoromethoxybenzaldehyde (iii)‏ أجريت عملية تسخين إلى حد الارتجاع لمحلول يتكون من ‎3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde‏ ‎Vv, 0) ٠١‏ جرام — ‎EA‏ مل مول ¢ راجع الخطوة نز" عاليه) فى ‎You ) 2-propanol‏ مل) 3 1 ‎٠ ) KOH‏ مل). ومع التقليب تم دفع فقاعات من ,011017 على خليط التفاعل لمدة ساعتين. وقد تم تبريد الخليط المذكور ومعالجته ب ‎(INHCL)‏ واستخلاصه بواسطة ‎XY) EtOAc‏ ٠مل).‏ كما تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية بواسطة ‎٠ ( brine‏ مل)؛ ثم جففت تلك الطبقات بواسطة محلول 07:50 ورشحت وركزت فى وسط مفرغ الهواء. وعند إجراء عملية الفصل ‎١‏ التتابعى فى الكروماتوجراف الوميضى على طببقة من جل ‎silica‏ باستخدام ‎hexanes‏ مع ‎EtOAc‏ ‎١ : Au‏ تم الحصول على كمية قدرها 1 جرام من مركب العنوان )£1 0 . ‎(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60‏ 89.95 (يلوص ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎(t, Jur - 71.1 Hz, 1H)‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OTMS)CN(iv)‏
— جه $ — ثم تبريد محلول ‎3-chloro-5-difluoromethoxybenzaldehyde‏ )7,£ جرام - ‎YY,‏ مل مول؛ راجع الخطوة " ‎"iii‏ عاليه) فى ‎٠٠١( CHLCL,‏ مل) وذلك وصولاً بالخليط إلى درجة حرارة صفرم. وقد أضيفت إلى خليط التفاعل كمية قدرها 1,8 جرام من ‎ZnLo‏ )0,7 مل مول) مع كمية قدرها ‎TA‏ جرام من ‎trimethylsilyl cyanide‏ (77,9 مل مول)؛ وسمح لخليط التفاعل أن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة؛ مع تقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. وقد تم تركيز الخليط جزئياً فى وسسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على مركب العنوان فى شكل سائل ليستخدم مباشرة فى الخطوة " ‎V‏ ‏" أدناه دون عمليات تنقية إضافية. ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(NH)OE! (v)‏ أضيفت قطرات من المركب الناتج فى الخطوة ‎LAY) dv‏ جرام - ‎YY,‏ مل مول - راجع ‎٠‏ الخطوة ‎iv‏ عاليه) إلى كمية قدرها ‎5٠٠‏ مل من ‎HCL‏ / 8:011. وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ ساعة ثم ثم 3 ‎Ui ja 5 3S‏ فى وسط مفرغ الهواء للحصول على مركب العنوان فى شكل سائل ليستخدم بعد ذلك مباشرة فى الخطوة ‎vi"‏ دون عمليات تتقية إضافية. ‎Ph(3-CL)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (vi)‏ ‎vo‏ تمت إذابة كمية قدرها 1,74 جرام من مركب )0( ‎Ph (3-CL) (5-OCHE) - (R,S) CH (OH) C‏ ‎Oet‏ (راجع الخطوة " ؟ " ‎(«dle‏ فى كمية قدرها ‎YOu‏ مل من ‎(THF‏ ثم أضيف ‎H,S0,‏ ‎(0.SM)‏ بكمية قدرها 40660 مل إلى خليط التفاعل؛ وتم التقليب لمدة 76 ساعة تحت درجة حرارة £0 ‎cp‏ ثم برد الخليط وتم تركيزه جزئياً فى وسط مفرغ الهواء لإزالة الجزء الأكبررمن ‎THF‏ وبعد ذلك ثم استخلاص خلبط التفاعل بواسطة ‎١١ X 9 Et,O‏ مل) 6 مع التجفغيف ‎Yiv4‏
بواسطة ‎NaSO,‏ ¢ ثم الترشيح والتركيز فى وسط مفرخ الهواء للحصول على مركب العنوان فى شكل مادة صلبة ليستخدم بعد ذلك مباشرة فى الخطوة ‎Vii‏ دون عمليات تنقية إضافية. ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)OH(vii)‏ ‏ثم تقليب كمية قدرها أ جرام (, ‎YY‏ مل مول) من محلول المركب الناتج فى ‎"Vi" 3 shall‏ ‎٠‏ عاليه فى ‎١١ o) 2-propanol‏ مل)؛ مع كمية قدرها ‎75٠0‏ مل من ‎(KOH‏ وذلك لمدة 10 ساعة تحت درجة حرارة الغرفة. وقد تم تركيز خليط التفاعل جزئياً فى وسط مفرغ الهواء لإزالة الجزء الأكبر من 21008001 -2. وبعد ذلك تمت معالجة الجزء الباقى من الخليط ب ,11.80 ‎«(1M)‏ ثم أجريت عملية الاستخلاص بواسطة ‎(Ja Yeu X ¥) Et,C‏ ‘ وثم بعد ذلك تجقفف الخليط بواسطة ‎«NaSOg4‏ مع تركيزه فى وسط مفرغ الهواء للحصول على مادة صلبة. وعند أ إجراء عملية الفصل التتابعى فى كروماتوجراف وميضى على طبقة من جل ‎silica‏ باستخدام خليط من م1101 « ‎MeOH‏ « 11114011 المركز بنسبة 1 ثم الحصول على ملح الامونيوم للمركب المذكور فى العنوان. وقد تمت إذابة هذا الملح فى خليط من ‎(Ja VO) EtOAC‏ والماء (5 ل ‎(Je‏ ؛ ثم معالجته — ‎.(2N) HCL‏ وبعد ذلك تم فصل الطبقة الععضوية المتكونة وغسلها بع« )+ ‎(Jeo‏ ثم تجففها بواسطة كبريتات الصوديوم +1050 وتركيزها فى وسط ‎No‏ مفرغ الهواء للحصول لذلك على المركب المذكور فى العنوان ( ‎YOY‏ جرام - ‎LOY‏ من الخطوة " ‎iV‏ "1 إلى " ‎Vii‏ . ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 6 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7. 15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur =‏ ‎Hz, 1H), 5.16 (s, 1H)‏ 71.1 ‎(viii)‏
Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) and Ph(3-Cl)(5-OCHE,)- (S)CH(OAC)C(O)OH (b) ‏بكمية قدرها‎ Ph (3-CL) (5-OCHE,) - (R,S) CH (OH) C (0) OH. ‏استخدم خليط يتكون من‎ al > Y) Lipase PS “Amano” ‏عاليه؛ مع‎ " Vii " ‏مل مول - راجع الخطوة‎ VY,Y) ‏جرام‎ VOY ‏مل؛ وتم تسخين الخليط إلى‎ Y YO ‏بكمية قدرها‎ MTBE ‏؛ و‎ (Je VY ©) vinyl acetate ‏تقريباً) فى‎ ° ‏ساعة. وقد ثم تبريد خليط التفاعل وترشيحه خلال المرشح‎ EA ‏درجة حرارة الارتجاع لمدة‎ ‏شم‎ cel sell ‏ثم غسله ب 210/6 . وبعد ذلك تم تركيز المادة الراشحة فى وسط مفرغ‎ Celite® ‏باستخدام خليط من‎ silica gel ‏عرضت لمعالجة بالكروماتوجر اف الوميض على طبقة من‎ ‏فى‎ ammonium ‏للحصول على أملاح‎ ١ :* :7 ‏المركز بنسبة‎ NH,OH MeOH «CHCLs ‏كملح فى الماء؛ ثم اجريت له‎ (a) ‏مركب العنوان )2( والمركب (0. وقد تمت إذابة المركب‎ ٠ ‏وقد غسلت‎ EtOAc ‏وبعد ذلك تم استخلاصه بواسطة‎ .)280( HCL ‏معالجة حامضية باستخدام‎ ‏ثم رشحت وركزت فى وسط‎ «Na,SO4 ‏وجففت بواسطة‎ «brine ‏الطبقة العضوية بال‎ (YY - ‏جرام‎ 1,Y) ‏مفرغ الهواء للحصول على المركب (ه)‎ 'H NMR (300 MHz, CD;0D) 67.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur = 71.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H) Vo : (ix) 2.6-Difluoro-4[(methylsulfinyl) (methylthio)methyl]benzonitrile ‏جرام - 0084 مول) فى‎ 1 ( (Methylsulfinyl)(methylthio)methane ‏تمت إذابة مركب‎ ‏الجاف فى وجود غاز 00عه ؛ ثم برد إلى درجة - 8 م. وقد‎ THE ‏مل من‎ ٠٠١ ‏كمية قدرها‎
م - أضيف ‎Butyllithium‏ مع ‎V1) hexanes‏ مل - ‎١,‏ مولار - ‎ve YO‏ مول) فى شكل قطرات إلى خليط التفاعل مع التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة. وأثناء تلك الفترة تم تبريد محلول يتكون من -3,4,5 ‎trifluorobenzonitrile‏ ) جرام - 6,075 مل مول) فى ‎٠٠١‏ مل من ‎THE‏ الجاف وصولاً إلى درجة حرارة قدرها - ‎YA‏ م فى وجود ‎argon‏ ؛ مع إضافة المحلول السابق إلى المحلول الأخير ‎٠‏ عن طريق ناسور أو قناة لمدة ‎YO‏ دقيقة. وبعد ‎Yo‏ دقيقة تمت إزالة حوض التبريد؛ وعندما وصلت درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة تم صب الخليط فى كمية قدرها ‎Eun‏ مل من الماء وقد تم تبخير ‎«THF‏ مع استخلاص الطبقة المائية الباقية ثلاث مرات بواسطة ‎diethyl ether‏ . وبعد ذلك تم ‎Jue‏ الطور الاثيرى المتجمع باستخدام ‎celal‏ وجفف بواسطة +0 ثم بخر للحصول على كمية من مركب العنوان قدرها ؟ جرام (170). ‎(m, 2H), 5.01 (s, 1H, diasteromer), 491 (s, 1H, 0 ٠‏ 7.4-7.25 ة (لوص ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎diasteromer), 2.88 (s, 3H, diasteromer), 2.52 (s, 3H, diasteromer), 2.49 (s, 3H,‏ ‎diasteromer), 2.34 (s, 3H, diasteromer), 1.72 (broad, 1H)‏ ‎2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile : (x)‏ ‎١‏ استخدم هنا المركب ‎2,6-Difluoro-4[(methylsulfinyl)(methylthio)methyljbenzonitrile‏ ‎YOY)‏ جرام - 8,77 مل مول - راجع الخطوة " لز " عاليه)؛ حيث أذيب فى كمبة من ‎THF‏ ‏قدرها 560 مل مع 7,5 مل من ‎sulfuric acid‏ المركز. وقد ترك الخليط تحث درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام؛ وبعدها صب الخليط فى ‎49٠‏ مل من الماء. وبعد ذلك أجريت عملية الاستخلادص ثلاث مرات بواسطة ‎EtOAc‏ ثم غسل الطور الاثيرى مرتين بمحلول ‎sodium‏ ‎iA) bicarbonate ٠‏ ثم بال ‎cbrine‏ وبعد ذلك تم تجفف الخليط بواسطة ‎Na,SO4‏ مع التبخيرء
وكان الناتج هنا ‎٠,١‏ جرام ‎٠ (7 4 A)‏ وقد ثم تحديد موضع ‎formyl ic gana‏ بواسطة ‎BC NMR‏ ووفقا للإشارة الناتجة عن ذرات الكربون المعالجة بال 00160 عند مستوى ‎١67,7‏ جزء بالمليون كان هناك اتجاه للازدواج مع ‎Coad‏ من الثوابت مقدارهما ‎Ye‏ هرتز و ‎١ JV‏ هرتقز على التوالى؛ وهى قيم تتناظر مع ازدواج " ‎"ipso‏ وازدواج " ‎meta‏ " الناتج عن ذرات الكربون © المعالجة بال ‎fluorine‏ ‎(s, 1H), 7.33 (m, 2H)‏ 10.35 ة (منعط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎2,6-Difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile : (Xi)‏ استخدم المركب ‎2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile‏ ) 1 جرام - 8,17 مل مول - راجع الخطوة " ‎X‏ " عاليه)؛ حيث ‎cull‏ فى كمية قدرها ‎Yo‏ مل من ‎methanol‏ ثم برد فى ‎alas‏ ‎٠‏ ثلجى. وقد أضيفت أجزاء من ‎Sodium borohydride‏ )2,74 جرام = ‎ANY‏ مل مول) مع تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقيقة. وقد تم تبخير المذيب؛ مع تقسيم الجزء المتبقى من الخليط بين ‎diethyl ether‏ وبين محلول ‎sodium bicarbonate‏ الماثى. وبعد ذلك غسلت الطبقة الاثيرية بالمزيد من ‎sodium bicarbonate‏ والبيرين ؛ ثم جففت بواسطة ,118750 مع التبخير. وقد تبلور المنتج الخام سريعاً وأمكن استخدامه هنا دون تتقية إضافية بكمية قدرها 1,14 جرام ‎٠ (% 1 ٠ ) yo‏ ‎(m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2. 10 (broad, 1H)‏ 7.24 8 لوص ‎'"H NMR (400 MHz,‏ ‎4-Cyano-2,6-difluorobenzyl methanesulfonate : (xii)‏ أ ضيف كمية قدرها ‎١481‏ جرام ‎AY)‏ مل) من ‎triethylamine‏ إلى خليط يتكون من محلول بارد من المركب ‎٠,7 4( 2,6-difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile‏ جرام = 1,77 مل مول -
ا يج ‎QO‏ —— راجع الخطوة ' نغ ' عاليه)؛ مع مركب ‎+,4Y) methanesulfonyl chloride‏ جرام = ‎AY‏ مل مول) فى كمية قدرها ‎٠١‏ مل من ‎methylene chloride‏ مع التقليب. وبعد ¥ ساعات تحت درجة حرارة صفرم تم غسل خليط التفاعل مرتين بواسطة ‎HCL‏ ثم مرة واحدة بواسطة الماء؛ ثم جفف الخليط بواسطة ,11450 وتم تبخيره. وقد أمكن استخدام المنتج مباشرة دون عمليات ‎ian‏ ‏© إضافية؛ وكانت كمية ‎١,1١‏ جرام ‎(AAR)‏ ‎'"H NMR (300 MHz, CDCls) 67.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)‏ ‎4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile : (xiii)‏ تم تقليب خليط يتكون من ‎4-cyano-2,6-difluorobenzyl methanesulfonate‏ ) 11 جرام = )1,0 مل مول - راجع ‎(ade " Xii * 5 shall‏ ¢ مع ‎VY ) sodium azide‏ جرام - ١ل‏ ‎٠‏ مول)؛ فى كمية قدرها ‎٠١‏ مل من الماء وأخرى قدرها ‎Yo‏ مل من ‎DME‏ وقد أجريت عملية التقليب تحت درجة حرارة الغرفة طوال فترة الليل. وقد ثم صب المادة الناتجة فى ) ‎(Y ve‏ مل من الماء واستخلصت ¥ مرات بواسطة ‎diethyl ether‏ . وبعد ذلك غسلت الطبقة الاثيرية المتجمعة © مرات بالماء؛ ثم جففت بواسطة ,50ر20 وتم تبخيرها. وقد تم تبخير عينة صغيرة لأغراض ‎NMR‏ وبعد تبلور المنتج ثم تبخير الجزء الباقى من الخليط ولكن ليس إلى درجة ‎ve‏ الجفاف الكامل. وقد افترض نظرياً أن المنتج 1,77 جرام يعتمد من الناحية الكمية على كل من ‎NMR‏ و ‎HPLC‏ التحليلية. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl) 67.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H)‏ ‎4-Aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile : (xiv)‏
— \ 0 — أجرى هذا التفاعل وفق الإجراءات التى جاء وصفها فى مجلة البحوث الكيميائية الصادرة عام 7 - صفحة ‎FYYA‏ وقد أضيف هنا محلول من ‎sodium borohydride‏ (4 87 جرام - ‎0771١‏ مل مول) فى ‎٠١‏ مل من الماء إلى معلق يحتوى على + ‎OF‏ مل من ‎pd/C 7٠١‏ بنسبة رطوبة قدرها 786 فى ‎٠١‏ مل من الماء.وقد أذيب المركب :
‎4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile °‏ ) 17 جرام - 1,69 مل مول ؛ راجع الخطوة " ‎Xiii‏ " عاليه) فى كمية من ‎THE‏ قدرها ‎cde 5٠‏ وذلك فى حمام ثلجى لمدة 10 دقيقة. ‎ala dy‏ تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات أضيفت بعدها كمية قدرها ‎٠١‏ مل من حامض الهيدروكلوريك ‎2M) HCI‏ مع ترشيح الخليط بواسطة ‎Celite®‏ . وقد غسلت أداة الترشيح *عاناع بالماء؛ بينما ‎Jue‏ الطور المائى المتجمع بواسطة ‎BtOAC‏ ثم تحول هذا الطور إلى
‎٠‏ الحالة القلوية بإضافة ‎NaOH‏ وبعد ذلك أجريت عملية استخلاص للخليط ¥ مرات بواسطة ‎emethylene chloride‏ ثم غسلت الطبقة العضوية بالماء وجففت بواسطة ‎NaSO,‏ وبخرت فى الأخير للحصول بذلك على مركب العنوان بكمية قدرها ‎AY‏ جرام ‎(AY‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 87.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (broad, 2H)‏ ‎2,6-Difluoro-4-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile + (xv) ٠‏ استخدم محلول المركب ‎AVY ) 4-aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile‏ »؛ جرام — ‎5,1١‏ ‏مل مول - راجع الخطوة 1 ‎XiV‏ 7 عاليه) ¢ حيث ‎aad) Ca‏ فى ‎On‏ مل من ‎THF‏ و ‎dicarbonate‏ 01-27-01 )£ 1,1 جرام - 8,77 مل مول) مع إضافة ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ إلى الخليط.
‎Y —_‏ 0 — وقد تم تقليب الخليط لمدة 0,¥ ساعة ثم بخر ‎THE‏ وثم تقسيم الجزء المتبقى بين الماء و ‎(EtOAc‏ وبعد ‎Jue‏ الطبقة العضوية ثلاث مرات بالماء و ‎٠,8 ( THF‏ 2) تم تجفيف تلك الطبقة بواسطة ب50:ه1 ثم اجريت لها عملية التبخير. وقد أمكن استخدام المنتج مباشرة دون عمليات تنقية إضافية؛ وكانت الكمية الناتجة منه 1,74 جرام )783( ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) § 7.21 (m,2H), 4.95 (broad, 1H), 3 (broad, 2H), 1.52 (s, 0‏ ‎9H)‏ ‎Boc-Pab(2,6-diF)(OH) : (xvi) 2,6-difluoro-4-tert- ‏تحث درجة حرارة الغرفة تم تقليب خليط يتكون من المركب‎ " ‏جرام - 8,16 مل مول - راجع الخطوة‎ ١ A) butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile ‏جرام = 100+,+ مل مول)؛‎ V, +A) hydroxylamine hydrochloride ‏عاليه)؛ ومركب‎ "XV ‏؛‎ ethanol ‏مل من‎ ٠١ ‏جرام - 0100+ مول) فى كمية قدرها‎ 1,99( triethylamine ‏مع‎ ‏ساعة. وقد ثم تبخير المذيب مع تقسيم الباقى منه بين‎ YT ‏واجريت عملية تقليب هذا الخليط لمدة‎ ‏عد« الإطاع. كما تم غسل الطبقة العضوية بالماء؛ ثم جففت ى,50رد1< وأجريت‎ chloride s ‏الماء‎ ‏لها عملية التبخير. وقد أمكن استخدام المنتج مباشرة دون عمليات تنقية إضافية؛ وكانت كمية‎ ‎.)797( ‏ا جرام‎ Vo '"H NMR (500 MHz, CD50D) 67.14 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4. 84 (broad, 2H), 4.40 (broad, 2H), 1.43 (s, 9H)
Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc : (xvii)
اسن أجرى هذا التفاعل وفق الاجراءات التى جاء وصفها بواسطة ‎Sa af‏ ورفاقه فى مجلة "الاتصالات التخليقية " الصادرة عام ‎١9948‏ - صفحة )£70 وفى هذه العملية أجريت معالجة هيدروجينية تحت ضغط جوى قدره © ‎atm‏ لمدة 3,8 ساعة لخليط يتكون من المركب - ‎Boc‏ ‏06ل ‎Pob (2,6 - dif) X‏ (1,77 جرام = 4,7 مل مول - راجع الخطوة ‎"Xvi"‏ عاليه)؛ و ‎acetic anhydride ٠‏ (49/7,٠جرام‏ - 4,18 مل مول)ء و ‎£6Y‏ مجم من ‎pd/C 7٠١‏ (750 رطوبة) ؛ فى كمية قدرها ‎٠٠١‏ مل من ‎acetic acid‏ . وقد تم ترشيح الخليط خلال ‎Celite®‏ ثم شطف ب ‎ethanol‏ وتم تبخيره. وبعد ذلك اجريت للجزء الباقى للخليط عملية تجميد وتجفيف باستخدام ‎acetonitrile‏ والماء وقطرات قليل من ‎ethanol‏ . وقد تم بذلك الحصول على مركب العنوان دون عمليات تنقية إضافية؛ وذلك بكمية قدرها 1,49 جرام (795). ‎"H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ٠١‏ ‎Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (xviii)‏ أضيفت كمية قدرها 1,197 جرام )0,8 مل ‎(Use‏ من المركب: ‎2-(trimethylsilyl)ethyl p-nitrophenyl carbonate‏ إلى محلول يتكون من المركب ‎Boc - Pab‏ ‎dif) (Teoc)‏ - 2,6( )1,07 جرام - 9,44 مل مول - راجع الخطوة " ‎Xvi‏ " عاليه) فى ‎٠٠١‏ ‎Je Vo‏ من ‎THF‏ و١‏ مل من الماء. كما أضيفت إلى خليط التفاعل قطرات من محلول ‎1,0V) potassium carbonate‏ جرام - ‎١0114‏ مول) فى ‎٠١‏ مل من الماء لمدة © دقائق؛ مع تقليب الخليط طوال فترة الليل. وقد تم تبخير 1117 وتم تقسيم الجزء الباقى من الخليط بين الماء ‎methylene chloride‏ وبعد ذلك تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎«methylene chloride‏ مع غسل الطور العضوى المتجمع مرتان بمحلول ‎(Sl‏ من ‎sodium bicarbonate‏ ثم تجفيفه ‎٠‏ -_بواسطة ,118:80 وتبخيره. وعند معالجة الخليط بالكروماتوجراف الوميضى على طبقة من جل
_— $ م — 28 باستخدام كل من ‎heptane‏ 210/8 بنسبة ؟: ‎١‏ تم الحصول على مركب العنوان بصورة ‎aa‏ وبكمية قدرها لأا جرام ‎(VY)‏ ‎(m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.41 (broad, 2H), 4.24‏ 67.43 (ينوطه ‎'"H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)‏ ‎WY Ga oe‏ المركب ‎٠.٠١ ( Boc - (8) Aze — Pab (2,6 - dif) (Teoc)‏ جرام — ‎Y,¥0‏ مل مول - راجع الخطوة " 16111 " عاليه) فى كمية قدرها ‎5٠‏ مل من ‎EtOAc‏ المشبع ‎(HCI)‏ وقد ترك الخليط ليستقر لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتم بعد ذلك تبخير. ثم إذابته فى ‎YA‏ مل من ‎DMF‏ مع تبريده فى حمام ثلجى. وبعد ذلك أضيف إلى الخليط مركب ‎(S) Aze —Boc‏ -011 )1,801 جرام - 54 مل مول) « ‎PyBOP‏ ( 4 جرام - 8 7,؟ مل مول) وأخيراً مركب ‎diisopropylethyl‏ ‎A) amine \‏ جرام - ‎AAT‏ مل مول) ‎٠‏ وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين ثم صب الخليط فى كمية ‎YOu ba‏ مل من الماء وتم استخلاصه بعد ذلك ثلاث مرات بواسطة ‎EtOAc‏ ‏ثم غسل الطبقة العضوية المتجمعة بواسطة البيرين ¢ ثم جففت هذه الطبقة باستخدام ب0قيد! وثم تبخيرها. وعند استخدام الكروماتوجراف الوميضى على طبقة من جل ‎silica‏ وفى وجود كل من ‎EtOAc heptane‏ بنسبة ‎١‏ : ؟ تم الحصول على المركب المطلوب بكمية قدرها ‎٠.0959‏ جرام ‎yo‏ ) 5 0“ . ‎IH NMR (500 MHz, CDCl) 6 7.46 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m,‏ ‎1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) : (xx)‏ ‎Yyva‏
—- oo - تمت إذابة المركب ‎+,Y0) Boc — (S) Aze - Pab (2,6 - dif) (Teoc)‏ جرام = ‎١,550‏ مل مول - راجع الخطوة ‎"XIX"‏ عاليه) فى كمية قدرها ‎٠١‏ مل من ‎EtOAc‏ المشبع ‎(HCL)‏ وقد ترك خليط التفاعل ليستقر خلال ‎٠١‏ دقائق ثم بخر هذا الخليط وأذيب فى © مل من ‎DMF‏ وبعد ذلك أضيف إلى الخنيط المركب ‎(5-OCHF,) - (R) - CH (OH) C (0) OH‏ بت-ق ‎١( Ph‏ 1 ‎٠‏ جرام - ‎١,475‏ مل مول - راجع الخطوة " ‎(ale " Vill‏ ؛ ومركب ‎١,7717( PyBOP‏ جرام - 454 مل ‎(Use‏ وأخيراً المركب ‎diisopropylethyl amine‏ )£0 7 جرام - 1,84 مل مول). وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎(piel‏ وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين؛ ثم صب هذا الخليط فى ‎You‏ مل من الماء وتم استخلاصه “ مرات بواسطة ‎EtOAc‏ كما تم ‎Jue‏ ‏الطور العضوى المتجمع بواسطة ‎brine‏ ؛ مع تجفيفه بواسطة (50يه1) وتبخره. وعند استخدام ‎٠‏ الكروماتوجراف الوميضى على طبقة من جل ‎silica‏ فى وجود 20/6 ثم الحصول على (7) ‏جرام‎ GAAS ‏المركب المطلوب والمذكور فى العنوان؛ وذلك بكمية قدرها‎ '"H NMR (400 MHz, 001:0, mixture of rotamers) & 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major rotamer), 7.27 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.86 ) 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H,major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor rotamer), 5.06 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (im, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), \o 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer), 1.07 (m, 2H), 0.07 (mm, 9H)
Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF) : (xxi) Y-
— جم تمت هنا إذابة المركب ‎A) ) Ph (3-CL) (5-OCHF,) — (R) CH (OH) C (O) - (S) Aze - Pab (2,6-dif)‏ مجم - افك ا مل مول ‘ راجعة الخطوة ‎"XX"‏ عاليه) فى كمية قدرها نس مل من ‎methylene‏ ‎chloride‏ ؛ ثم برد الخليط فى حمام ثلجى. وبعد إضافة ‎TFA‏ (7 مل) ترك خليط التفاعل ليستقر هه لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وقد ثم تبخير ‎TFA‏ مع تخفيف الباقى بالتجميد من الماء ‎acetonitrile g‏ . كما تمت 480 المنتج الخام بواسطة ‎RPLC‏ وخليط من ‎«CH;CN‏ وتم بذلك الحصول على ‎YA‏ مجم من مركب العنوان )700( فى شكل ملح ‎OHAC‏ بدرجة نقاوة قدرها 799. ‎"TH NMR (400 MHz, CD3OD mixture of rotamers) 6 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major‏ ‎rotamer), 7.28 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 3H) 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6. 86‏ ‎(t, minor rotamer), 5.15 (s, 1H, major rotamer), 5.14 (m, 1H, minor rotamer), 5.07 (s, ٠١‏ ‎1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major‏ ‎rotamer), 4.16 (m, 1H, major rotamer), 4.03 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor‏ ‎rotamer), 2.63 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.21 (m, 1H, major‏ ‎rotamer), 2.07 (m, 1H, minor rotamer), 1.89 (s, 3H)‏ ‎BC-NMR (75 MHz; CD;OD): (carbonyl and/or amidine carbons, mixture of rotamers) 8 ~~ Vo‏ 160.4 ,162.8 ,165.0 ,171.9,171.2 ‎APCI-MS: (M + 1) = 503/505 m/z.‏ ‎Y - Jas‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe)‏
— ‏م‎ VY —_ 0 F
H
0 ‏لا‎ N N—OMe
HO 3 /
N
‏و‎ NH,
F cl OCHF,
Ph (3-CL) (5-OCHF,)~(R) CH (OH) C (0) «(S) Aze-Pab (2,6-dif) (OMe, Teoc) (i)
Ph (3-CL) (5-OCHF,)~(R) CH (OH) C (0) =(S) ‏تم تسخين خليط يتكون من مركب‎ " - ١ ‏مل مول - راجعة المثال‎ ٠,959 - ‏مجم‎ " ) Aze-Pab (2,6-dif) (OMe, Teoc) ‎XX °‏ ' عاليه)؛ ومركب ‎O-methyl hydroxylamine hydrochloride‏ )+ #مل = 1 مل مول) فى ؛ مل من ‎acetonitrile‏ . وقد أجريت عملية التسخين وصولاً إلى درجة حرارة ‏قدرها 6١م ‎Yd)‏ ساعات. وقد تم تبخير المذيب مع تقسيم ما تبقى من الخليط بين ‏الماء و ‎(EtOAc‏ كما تم استخلاص الطبقة المائية ‎(fi ye‏ بواسطة ‎EtOAc‏ بينما غسلت ‏الطبقة العضوية المتجمعة بالماء وجففت بواسطة (,27:50) مع إجراء عملية التبخير. ‏وقد أمكن استخدام المنتج دون عمليات تنقية إضافية؛ وكانت كميته ‎OA‏ مجم ‎(TAY)‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51, t, ‎1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, ‎1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (broad, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s, 9H) ‎: Ph (3-CL) (5-OCHF,)~(R) CH (OH) C (0) «(S) Aze-Pab (2,6-dif) (OMe) (ii) ‎Ph (3-CL) (5-OCHF,)—(R) CH (OH) C (0) —(S) Aze-Pab - ‏تمت إذابة المركسب‎ yo ‏مل مول - راجع الخطوة " ؛ " عاليه) فى‎ ١,085 - ‏مجم‎ 0A) (2,6-dif) (OMe, Teoc) ‏كمية قدرها ؟ مل من ‎(TFA‏ ثم برد هذا الخليط فى حمام ثلجى وسمح له بالتفاعل لمدة
— 0 A — ‏كما تم‎ EtOAc ‏وأذيب الجزء المتبقى من خليط التفاعل فى‎ (TFA ‏ساعتين. وقد تم تبخير‎ cil sodium bicarbonate 5 ‏غسل الطبقة العضوية مرتين باستخدام خليط من الماء‎ ‏ثم جففت تلك الطبقة بواسطة 0182050 وتم تبخيرها. وبعد ذلك أجريت عملية تجفيف‎ ‏من مركب العنوان‎ (% AY) ‏للحصول على 47 مجم‎ acetonitrile 5 ‏بالتجميد من الماء‎
Jat ‏هت لدرجة نقاوة قدرها‎ 'H NMR (300 MHz, CDCl3) § 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (broad, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (broad, 1H)
BC-NMR (100 MHz; CDCls): (carbonyl and/or amidine carbons) 8 172.1, 169.8, 151.9
APCI-MS: (M + 1) = 533/535 m/z ٠١ ‏ل"‎ ٠م‎ J & ‎Boc — (8S) Aze-NHCH,-Ph (2,6-dif, 4- CN) (1)‏ : تمت إذابة المركب ‎Boc (S) Aze-OH‏ )£ 1,1 جرام - 5,1 مل مول) فى كمية قدرها £0 ‎Vo‏ مل من ‎DMF‏ وقد أضيف إلى هذا الخنيط المركب ‎4-Aminomethyl-2,6-‏ ‎١( difluorobenzonitrile‏ جرام = 0,90 مول - راجع المثال - ‎"XiV " ١‏ عاليه)؛ و ‎PyBPO‏ )+ ),¥ جرام = 5,55 مل مول)؛ مع ‎DIPEA‏ )30,¥ جرام = ‎YY,V‏ مل مول)؛ وثم تقليب المحلول تحت درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وبعد تبخير المذيب تم تقسيم
_ 9 م _ الجزء المتبقى من الخليط بين الماء ‎HO‏ و 20/82 ‎VO)‏ مل لكل منهما). وقد استخلص الطور المانى مرثين بكمية قدرها ‎٠‏ مل من ‎JFtOAC‏ مع غسل الطور العضوى المتجمع بواسطة ‎brine‏ ثم تجفيفه ‎Na,SO4 iad)‏ وعند إجراء عملية الكروماتوجراف الوميضى باستخدام خليط ‎EtOAc «SiO;‏ مع ‎heptane‏ بنسبة ؟ : ‎١‏ تم الحصول على ° مركب العنوان بكمية قدرها ‎٠,9٠0‏ جرام ‎(AVY)‏ فى شكل ‎sale‏ زيتية تتبلور فى المبرد.
H-NMR (400 MHz; CD;0D): § 7.19 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) : H-(S) Aze - NHCH, - Ph (2,6, dif, 4-CN) XHCL (ii) - ‏جرام‎ +,Y:V) Boc-(S) Aze - NHCH, -Ph (2,6, dif, 4-CN) ‏استخدم هنا المركب‎ ‎١7 Ve‏ مل مول - راجع الخطوة " ؛ " عاليه)؛ حيث أذيب فى كمية قدرها ‎٠0‏ مل من ‎EtOAc‏ المشبع ‎(HCL)‏ وبعد التقليب تحت درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة تم تبخير ‏المذيب؛ ثم أذيب الجزء المتبقى فى خليط من 011.017 والماء ‎(HO)‏ بنسبة ‎dase) : ١‏ ‏ذلك أجريت عملية تجفيف بالتجميد للحصول على مركب العنوان )4,01 جرام - ‏29548) فى شكل مسحوق غير متبلور لونه أبيض مائل للصفرة. ‎'H-NMR (400 MHz; CD;0D): 87.49 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m, Vo ‎1H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.47 (m, 1H) ‎MS (m/z) 252.0 (M +1)" ‎:Ph (-CL) (5-OCHE) — (R) CH (OH) C(O)-(S) Aze-NHCH,-Ph (2.6-dif, 4- CN) (iii) ‎Ya
- ‏ل‎ ‎- ‏جرام‎ 8 ( Ph (3-CL) )3-005( - (R) CH (OH) C (0) OH ‏استخدم المركب‎ ‏مل‎ ٠١ ‏عاليه)؛ حيث أذيب فى كمية قدرها‎ "VEE " ١ - ‏مل مولء؛ راجع المثال‎ 7
H-(S) Aze - NHCH, - Ph )2,6, dif, 4-CN) ‏وقد أضيف المركب‎ .DMF ‏من‎ ‏مل مول؛ راجعة الخطوة " نز " عاليه) مع مركب‎ ٠,5 - ‏جرام‎ 4 ¥) XHCL ©,Y) DIPEA ‏مل من‎ ١ ‏وتبع ذلك إضافة‎ (Je ‏مل‎ V,0 = ‏جرام‎ ,) 4 ) PyBOP ° ‏مل مول). وبعد التقليب تحت درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين تم تبخير المادة المذيبة؛‎ ‏مل). وقد‎ VO) EtOAc ‏مع تقسيم الجزء المتبقى من المحلول بين الماء (٠7”مل) وبين‎ ‏الطور‎ Jue ‏مع‎ (E1OAC ‏مل من‎ VO ‏تم استخلاص الطور المائى مرتين باستخدام‎ ‏وتجفيفه بواسطة +7 . ومع استخدام‎ brine ‏العضوى المتجمع بواسطة‎ ‏مع‎ EtOAc ‏وفى وجود‎ «SiO; silica ‏الكروماتوجراف الوميضى على طبقة من جل‎ ye can +,07) ‏زيتية‎ hale ‏تم الحصول على مركب العنوان فى شكل‎ ١ : 4 ‏بنسبة‎ heptane ‏ض‎ (7A "H-NMR (400 MHz; CD3;0D) rotamers: 87.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H, major rotamer), 7.26 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.86 (t, 1H, minor rotamer), 5.14 (s, 1H, major rotamer), 5.11 (m, 1H, minor rotamer), 5.04 (s, 1H, \o minor rotamer), 4.71 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.2-3.9 (m, 1H; and 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.21 (m, 1H, major rotamer), 2.09 (m, 1H, minor rotamer) 13C-NMR (100 MHz; CD;0D): (carbonyl carbons) 6 171.9, 171.8
MS (m/z) 484.0, 485.9 (M - 1), 486.0, 487.9 M + 1)" Y.
: Ph (-CL) (5-OCHF;) - ‏بع‎ CH (OH) C(0)-(S) Aze-Pab (2,6-dif) (OH) (iv) : ‏تمت إذابة المركب‎
Ph (-CL) (5-OCHF,) - (R) CH (OH) C(0)-(S) Aze-NHCH,-Ph (2,6-dif, 4-CN) ‏مل‎ ٠١ ‏مل مول) فى كمية قدرها‎ ١,١ 5 - ‏جرام‎ «,00 0) ale "ii " ‏الناتج فى الخطوة‎ hydroxylamine hydrochloride ‏من 21011 (795). وقد أضيف إلى هذا المحلول مركب‎ ° ‏مل مول). ويعد‎ Y, ft — Ja ٠ t A) Et;N ‏مع‎ ٠ ‏مول)‎ Ja Y, 7 — ‏جرام‎ vy, ‏أ‎ YA) ‏ساعة تمت إزالة المادة المذيبة؛ ثم أنيب‎ VE ‏التقليب تحت درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏والماء ثم جفف‎ brine ‏الطور العضوى بواسطة‎ Jue ‏وقد‎ EtOAc ‏الجزء المتبقى فى‎ ‏وقى وجود‎ CH;CN ‏مع‎ RPLC ‏وبعد تنقية المنتج الخام بواسطة‎ .N2a,SO4 ‏بواسطة‎ ‏كمادة للفصل التتابعى تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان‎ (M1) ‏©ه1111,0‎ Ve ‏بعد التجفيف بالتجميد.‎ ( NY - ol ‏كمسحوق غير متبلر ) 18 جر‎ "H-NMR (400 MHz; CD30D) rotamers: 6 7.35-7.1 (m, 5H), 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.85 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H, major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor rotamer), 5.08 (s, 11, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.12 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.94 (m, 1H, Vo minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer)
BC.NMR (100 MHz, CD;0D): (carbonyl and amidine carbons, rotamers) 6 172.4, 171.9,171.0, 152.3, 151.5
Yyva
‎Y _‏ 3 _ ‎MS (m/z) 517.1, 519.0 (M - 1), 519.1, 521.0 (M + 1)"‏ & | — ¢ تم اختبار مركب العنوان فى مثال - ‎١‏ بواسطة الإختبار " أ " ‎eagle‏ وكانت قيمة 1.017 أقل من ‎١6.6075‏ ميكرومول. هه مثال-ه ثم اختبار مركب العنوان فى مثال — ‎١‏ بواسطة الاختبار "د" عاليه؛ وكانت قيمة م1 أقل من ‎١‏ ميكرومول ‎J &‏ _ 1 ثم اختبار مركب العنوان فى مثال - ؟ بواسطة الاختبار " ه " ‎dle‏ وقد تميز المركسب ‎Ve‏ باتاحة حيوية عند إعطائه ‎Ol‏ عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية كما هو بالنسبة للمادة المثبطة النشطة التى يمثلها الأميدين الحر. مثال - لا تم اختبار مركب العنوان فى مثال ‎Y=‏ بواسطة الاختبار " ز ' عاليه؛ وتبين أنه يتحول إلى المادة المثبطة النشطة المناظرة (الأميدين الحر) فى ميكروسومات الكبد الناتجة عن الانسان ‎Vo‏ والفئران.
دس الرموز والاختصارات : ‎acetyl = Ac‏ ‎APPCI‏ = التأين الكيميائى فى الضغط الجوى نسبة إلى ‎MS‏ ‎API‏ = التأين فى الضغط الجوى (نسبة إلى ‎(MS‏ ‎Aq °‏ = مائى.
‎AUC‏ = المنطقة الواقعة اسفل المنحنى. ‎.azetidine-2-carboxylate = Aze‏ ‎.azetidine-2-carboxylic acid = AzeOH‏ ‎tert-butyloxycarbonyl = Boc‏ .
‎BSA ٠‏ = البومين مصل الدم فى الأبقار. ض ‎CL‏ = التأين الكيمائى (نسبة إلى ‎(MS‏ ‎pm = d‏ (أيام). ‎dicyclohexyl carbodiimide = DCC‏ ‎.di-isobutylaluminium hydride = DIBAL-H‏
‎.diisopropylethylamine = DIPEA Vo
- + .4-(N,N-dimethyl amino) pyridine = DMAP .dimethylformamide = DMF .dimethylsulfoxide = DMSO .deep vein thrombosis ‏التجلط الوريدى العميق‎ = DVT 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride = EDC ° .ethyl = Et . diethyl ether = ‏اثير‎ ‎ethyl acetate = EtOAc ethanol = EtOH diethyl ether = Et,O ٠١ ‏ساعة (ساعات).‎ = h
O-(azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’ ,N’-tetramethyluronium = HATU hexafluorophosphate [N.NN’ N-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium = HBTU hexafluorophosphate] Vo ‏أو ملح‎ hydrochloric acid, hydrogen chloride = HCL
- qo - ‏(حسب سياق النص).‎ hydrochloride -hexanes = Hex .acetic acid ‏أو أملاح‎ acetic acid = HOACc
Je ‏كروماتوجراف سائل ذو أداء‎ = HPLC ‏كروماتوجراف سائل.‎ = LC ° . methyl = Me methanol = MeOH ‏دقيقة (دقائق).‎ = min (S) ‏طيف الكثلة‎ = MS .methyl tert-butyl ether = MRBE ١ ‏(الشكل المختزل).‎ nicotinamide adenine dinucleotide = NADH ‏(الشكل المختزل).‎ nicotinamide adenine dinucleotide phosphate = NADPH ‏المعهد القومى للصحة (الولايات المتحدة).‎ = NIH ‏وحدات المعهد القومى للصحة.‎ = NIHU ‎NMR Vo‏ = الرنين النووى المغناطيسى. ‎1١٠ |ّ
- oq - acetate = OAc para-amidinobenzylamino = Pab para-amidinobenzylamine = H-Pab .phenyl = Ph (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium = PyBOP ° hexafluorophosphate tetrabutylammonium fluoride = QF ‏كروماتوجراف سائل ذو أداء عكسى مرتفع.‎ = RPLC ‏درجة حرارة الغرفة.‎ = t/RT ‏إجراءات التشغيل القياسية.‎ = SOPs \ [N.N.N’ ,N’-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium = TBTU tetrafluoroborate] triethylamine = TEA 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl = Teoc (> ‏(مشتق‎ 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy = TEMPO Vo trifluoroacetic acid = EFA tetrahydrofuran = THF ‏كروماتوجراف ذو طبقة رقيقة.‎ = TLC ‏الأشعة فوق البنفسجية.‎ = Uv ‏و " مثمائل ووز " و‎ " secondary ‏و 'ثانوى‎ " normal sale " ‏'د كلمة‎ 5 it ‏وتعنى الاختصارات‎ . ‏أو حلقى"‎ "cyclo ‏"سيكلى‎ C ‏ويعنى الاختصار‎ «tertiary ‏ثلاثى‎ '

Claims (1)

  1. عناصر_الحماية
    )= مركب ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH)‏ ‎Y‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
    ‎١‏ ”>< صيغة صيدلائية تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو ملح مقبول ‎Y‏ صيدلانياً منه؛ في خليط مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ « أو مادة مخففة ‎«diluent‏ ‏أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولين صيد لانياً .
    ‎١‏ © - عملية لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ تشتمل على:
    ‏7 () تفاعل مركب له الصيغة ‎(ID)‏
    ‎0 ‎HO ‎OH ‎y ‎I ‎Cl OCHF, XIV ‏؛ - مع مركب له الصيغة‎ 9 ‏من‎ : N N—R HN [ XIV . NH, F «OH ‏تمثل‎ R! dua ‏ب‎ ‎HIV) ‏(ب) تفاعل مركب له الصيغة‎ +
    0 0 OH 8 HO ‏ض‎ ‎N ‎Iv ‎Cl OCHF, «XV ‏مع مركب له الصيغة‎ 4 F H,N N—R' / XV NH, " F ‘OH ‏حيث أي تمثل‎ 4) (XVID) ‏(ج) تفاعل مركب له الصيغة‎ VY 0 F H 0 N HO N CN XVI Vv F Cl OCHF, ¢ hydroxylamine ‏مع‎ \¢ XVI ‏مركب له الصيغة‎ Jeli ‏د‎ ١ 0 H F 0 1 N—COOR?® HO / \ XVil 0 NH, F Cl OCHF, Yyi4a
    ول ‎R* dus VY‏ تمثل ‎benzyl J -CH,CH,-Si(CHs);‏ « أو مركب صنوي منهماء مع ‎hydroxylamine ~~ YA‏ « أو ملح إضافة حمض منه؛ ثم إزالة مجموعة ‎-C(O)OR?‏ ‏4 (ه) تفاعل مركب له الصيغة ‎XVI‏ كما تم تعريفه من قبل؛ وفيه 82 تمثل ‎benzyl‏ ؛ ‎٠‏ مع ‎hydroxylamine‏ © أو ملح إضافة حمض منه.
SA02230278A 2001-08-30 2002-08-31 مشتقات جديدة لحامض الماندليك واستخداماتها كمثبطات للثرومبين SA02230278B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102921A SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Pharmaceutically useful compounds
PCT/SE2001/002657 WO2002044145A1 (en) 2000-12-01 2001-11-30 New mandelic acid derivatives and their use as throbin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02230278B1 true SA02230278B1 (ar) 2008-11-18

Family

ID=20285211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02230278A SA02230278B1 (ar) 2001-08-30 2002-08-31 مشتقات جديدة لحامض الماندليك واستخداماتها كمثبطات للثرومبين

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7056907B2 (ar)
KR (1) KR100928285B1 (ar)
AR (1) AR037498A1 (ar)
CA (1) CA2456426C (ar)
MY (1) MY132033A (ar)
SA (1) SA02230278B1 (ar)
SE (1) SE0102921D0 (ar)
UA (1) UA75937C2 (ar)
ZA (1) ZA200401083B (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663374A (en) * 1970-08-14 1972-05-16 Geomet Method and apparatus for quantitating enzyme activity
US4014653A (en) * 1974-12-26 1977-03-29 Denver Chemical Manufacturing Company Micro-filter
US4170056A (en) * 1976-03-25 1979-10-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood filter
US4167875A (en) * 1976-08-05 1979-09-18 Meakin John C Filtration method and apparatus
DE7636679U1 (de) * 1976-11-22 1977-03-10 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Vorrichtung zur chemischen und/oder physikalischen behandlung von fluessigkeiten
US4127131A (en) * 1977-06-20 1978-11-28 Johnson & Johnson Hub assembly for use in the filtration of fluids and method of making the same
US4301010A (en) * 1980-03-10 1981-11-17 Spectrum Medical Industries, Inc. Vacuum filter
IL60645A (en) * 1980-07-21 1984-02-29 Cais Michael Method and device for mass transfer and separation through selective barriers
US4472276A (en) * 1980-07-24 1984-09-18 The Regents Of The University Of California High-speed centrifugal filter assembly and method
GB8311730D0 (en) * 1983-04-29 1983-06-02 Bagshawe K D Handling of reaction mixtures
US4623461A (en) * 1985-05-31 1986-11-18 Murex Corporation Transverse flow diagnostic device
DE3520489C1 (de) * 1985-06-07 1986-05-22 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Probeentnahmegeraet
US5047215A (en) * 1985-06-18 1991-09-10 Polyfiltronics, Inc. Multiwell test plate
US4948442A (en) * 1985-06-18 1990-08-14 Polyfiltronics, Inc. Method of making a multiwell test plate
FR2584498B1 (fr) * 1985-07-02 1987-10-16 Centre Nat Rech Scient Dispositif pour detecter sur une feuille de nitrocellulose la presence de complexes macromoleculaires, tels que antigenes/anticorps et procede de mise en oeuvre.
US5120504A (en) * 1986-07-14 1992-06-09 Hybritech Incorporated Apparatus for immunoassays with vent chennels in the container side wall
US4895706A (en) * 1986-10-28 1990-01-23 Costar Corporation Multi-well filter strip and composite assemblies
US4948564A (en) * 1986-10-28 1990-08-14 Costar Corporation Multi-well filter strip and composite assemblies
US4797259A (en) * 1986-12-15 1989-01-10 Pall Corporation Well-type diagnostic plate device
US4787988A (en) * 1987-02-20 1988-11-29 Biomedical Research And Development Laboratories, Inc. Cell harvester
US4800020A (en) * 1987-05-21 1989-01-24 Xydex Corporation Piston filtering device
AU2303588A (en) * 1987-08-27 1989-03-31 Polyfiltronics Limited Filter units for biological sample preparation
US4902481A (en) * 1987-12-11 1990-02-20 Millipore Corporation Multi-well filtration test apparatus
DE3804429A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Schleicher & Schuell Gmbh Einmalfilter
US5202267A (en) * 1988-04-04 1993-04-13 Hygeia Sciences, Inc. Sol capture immunoassay kit and procedure
US5137804A (en) * 1988-05-10 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Assay device and immunoassay
US5423989A (en) * 1988-05-19 1995-06-13 Chemtrack, Inc. Plasma forming device
US5108704A (en) * 1988-09-16 1992-04-28 W. R. Grace & Co.-Conn. Microfiltration apparatus with radially spaced nozzles
US4948561A (en) * 1989-02-09 1990-08-14 Eastman Kodak Company Multiple level filter device and kit containing same
ATE117804T1 (de) * 1989-06-05 1995-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Festphasen-test zur verwendung mit einem physikalischen entwickler.
US5124041A (en) * 1989-07-28 1992-06-23 Applied Biosystems, Inc. Biomolecule sample immobilization
US5846745A (en) * 1990-07-20 1998-12-08 Camas Diagnostic Company Method and apparatus for the on-location field detection of unidentified antigenic substances
US5334538A (en) * 1990-11-26 1994-08-02 V-Tech, Inc. Gold sol immunoassay system and device
US5264184A (en) * 1991-03-19 1993-11-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device and a method for separating liquid samples
US5116496A (en) * 1991-03-19 1992-05-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Membrane-containing wells for microtitration and microfiltration
US5342581A (en) * 1993-04-19 1994-08-30 Sanadi Ashok R Apparatus for preventing cross-contamination of multi-well test plates
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
US5679310A (en) * 1995-07-11 1997-10-21 Polyfiltronics, Inc. High surface area multiwell test plate
US5800784A (en) * 1996-07-09 1998-09-01 Horn; Marcus J. Chemical sample treatment system and cassette, and methods for effecting multistep treatment process
US6159368A (en) * 1998-10-29 2000-12-12 The Perkin-Elmer Corporation Multi-well microfiltration apparatus
KR100639274B1 (ko) * 1999-01-13 2006-10-27 아스트라제네카 아베 신규 아미디노벤질아민 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 용도
DK1311480T3 (da) 2000-08-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Nye amidinoderivater og deres anvendelse som thrambininhibitor
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2456426A1 (en) 2003-03-06
ZA200401083B (en) 2005-05-10
CA2456426C (en) 2011-01-11
AR037498A1 (es) 2004-11-17
KR100928285B1 (ko) 2009-11-25
KR20040029091A (ko) 2004-04-03
US20040242492A1 (en) 2004-12-02
US7056907B2 (en) 2006-06-06
HK1063627A1 (en) 2005-01-07
SE0102921D0 (sv) 2001-08-30
UA75937C2 (en) 2006-06-15
MY132033A (en) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303708B6 (cs) Nové deriváty kyseliny mandlové a jejich pouzití jako inhibitory trombinu
KR100587434B1 (ko) 신규 화합물
JP2009528992A (ja) 可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤として有益な置換ピリジンアミン化合物
SA02230278B1 (ar) مشتقات جديدة لحامض الماندليك واستخداماتها كمثبطات للثرومبين
CZ20012529A3 (cs) Nový amidinobenzylamidový derivát a jeho pouľití jako inhibitoru thrombinu
JP2002532467A (ja) 新規アミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用
JP2003533522A (ja) 新規チオクロマン誘導体とトロンビン阻害剤としてのその使用
AU2001280395B2 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
AU2001280395A1 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6433186B1 (en) Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
RU2341516C2 (ru) Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина
AU2002324410A1 (en) New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
MXPA04001825A (es) Derivados de acido mandelico nuevos y su uso como inhibidores de trombina.
ZA200300258B (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors.
HK1063627B (en) New mandelic acid derivative and its use as thrombin inhibitor
HK1053121B (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors