SA02230488B1 - مركبات سابع ، ثامن وتاسع ببتيد ذات فعالية مضادة لتكون الاوعية - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركبات بالصيغة (I)، مفيدة في معالجة حالات تنشأ من أو تشتد بسبب تكون الأوعية angiogenesis. ويتعلق كذلك بتراكيب صيدلية pharmaceutical compositions تشتمل على هذه المركبات، طرق معالجة باستخدام هذه المركبات، وطرق تثبيط تكون الأوعية.

Description

Y

‏فعالية مضادة لتكوّن الأوعية‎ cd ain ‏مركبات سباعي؛ ثماني وتساعي‎ hepta-, octa- and nona peptides having antiangiogenic activity ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع:‎ ‏طرق معالجة‎ angiogenesis ‏يتعلق الاختراع الراهن بطرق تشبيط تكوّن الأوعية‎ ‏عن أو تشتد‎ Lan ‏ذات فعالية مفيدة في معالجة حالات‎ CUS jay cancer ‏السرطان‎ ‏تشتمل على‎ pharmaceutical compositions ‏بسبب تكون الأوعية. وكذلك بتراكيب صيدلية‎ ‏المركبات وطرق المعالجة باستخدام المركبات.‎ blood ‏يعتبر تكون الأوعية العملية الأساسية التي تتشكل عن طريقها أوعية دموية‎ © ‏جديدة وتكون ضرورية للعديد من نشاطات الجسم الطبيعي (مثا التناسل‎ vessels ‏وبالرغم من عدم فهم‎ -(wound repair ‏والتثام الجروح‎ development ‏النمو‎ creproduction ‏لجزيئات تحث وتثبط نمو خلايا‎ Te ‏العملية بشكل كامل؛ إلا أنه يعتقد أنها تتطلب تفاعلاً‎ .capillary blood vessels ‏الأساسية لأوعية الدم الشعرية‎ WAY endothelial cells ‏بطانية‎ ‏وفي الظروف الطبيعية؛ يتضح أن هذه الجزيئات تحافظ على الجهاز الوعائي الدقيق‎ ‏(أي بدون نمو الأوعية الشعرية) لفترات‎ quiescent state ‏سكون‎ Ala ‏في‎ microvasculature

Wiad yg pad ‏عند‎ ad ‏طويلة يمكن أن تدوم لأسابيع أو في بعض الحالات؛ عقود. غير‎ ‏أثناء التئام الجروح؛ يمكن أن تخضع هذه الخلايا ذاتها لتكاثر سريع وتتحول خلال فترة زمنية‎ ‏قصيرة تبلغ خمسة أيام.‎ vo ¥Y.419 v ‏وبالرغم من أن تكوّن الأوعية يعتبر عملية منظمة بدرجة عالية في الظروف الطبيعية؛‎ ‏تستحث‎ ("angiogenic diseases ‏إلا أن كثيراً من الأمراض (مصنفة 'كأمراض تكوّن الأوعية‎ ‏عن طريق استمرار تكون أوعية غير منظم. وبعبارة أخرى؛ قد يسبب تكوّن الأوعية غير‎ ‏مرضية موجودة. فعلى سبيل المثال؛‎ Ala ‏مباشرة أو يزيد من حدة‎ Tima ‏المنظم إما مرضاً‎ ‏يعتمد على تكوّن الأوعية. وبناء؟ على‎ solid tumors ‏لقد تبيّن أن نمو وانتشار الأورام الصلبة‎ ٠ ‏مستمرة لمركبات تثظهر فعالية مضادة لتكون الأوعية‎ dala ‏هذه النتائج؛ هناك‎ ‏بسبب احتمال استخدامها في معالجة أمراض مختلفة مثل السرطان.‎ antiangiogenic activity ‏لتكون الأوعية في طلبات براءات الاختراع‎ dade ‏ووصفت ببتيدات ذات خصائص‎ ‏مارب 1ل خارف‎ 0) FATAY ‏الدولية التي يملكها طالب البراءة الحالي أرقام‎ ‏وطلب براءة الاختراع الأمريكي برقم متسلسل 5/91949857.. غير أنه؛ قد يكون من‎ ٠ ‏المرغوب تحضير مركبات مضادة لتكوّن الأوعية ذات جانبيات فعالية محسنة وحجم أقل.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ :)[( ‏بالصيغة‎ US ja ‏في تجسيده الرئيسي؛ يزود الاختراع الراهن‎ ( ١ ‏(سياق برقم تمييز:‎ (1) Xaa,-Xaa,-Xaas-Xaas-Xaas-Xaag-Xaa;-Xaag-Xaas-Xaajg

Cua ‏منه؛‎ therapeutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول علاجياً‎ Vo (R-(CH,)-C(0)- ‏و‎ hydrogen ‏من المجموعة التي تتكون من هيدروجين‎ Kaa) ‏يُختار‎ ‏وبُختار # من المجموعة التي تتكون من‎ A ‏صحيحاً يتراوح من صفر إلى‎ Tare « ‏حيث يمثل‎ ‏ألكينيل حلقي‎ ccarboxyl ‏كربوكسيل‎ caryl ‏أريل‎ camino ‏أمينو‎ calkyl ‏ألكيل‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ ‎¢heterocycl ‏ومركب حلقي مخلط‎ cycloalkyl Als ‏ألكيل‎ cycloalkenyl

D-alanyl ‏©-ألاتيل‎ calanyl ‏من المجموعة التي تتكون من ألانيل‎ Xaa, ‏يُختار‎ Y. ‏أمينو بنتان حلقي-؟-كربونيل‎ (RY SY) ‏يتحرف نحو اليمين)؛‎ D) ‏بنتين (؟) حلقي-؛ -كربونيل‎ ونيمأ-١-)84‎ »51( ¢(1S,3R)-1-aminocyclopentane-3-carbonyl —¢ ‏حلقي-‎ (Y ) ‏بنتين‎ ونيمأ-١‎ -)5 t (R) ) ¢«(1S,4R)-1-aminocyclopent-2-ene-4-carbonyl ونايس-١‎ casparaginyl ‏أسبار اجينيل‎ ¢(1R,4S)-1-aminocyclopent-2-ene-4-carbonyl ‏كربونيل‎ ‏ثنائي‎ - 4 7 «4-cyanophenylalanyl ‏؛ -سيانو فنيل ألانيل‎ 3-cyanophenylalanyl ‏فنيل ألانيل‎ vo 9.4

¢ مثوكسي فنيل ألانيل ‎¢3,4-dimethoxyphenylalanyl‏ -فلورو فنيل ألأنيل ‎«4-fluorophenylalanyl‏ ‏*-(7-فوريل) ‎Ji‏ الإصفلة(ا0:ة-3-22؛ غلوتامينيل ‎Jini JD cglutaminyl‏ ‎<D-glutaminyl‏ غليسيل ارهراع؛ لاإيزيل (17-إبسيلون- أسيتيسل) ‎«lysyl (N-epsilon acetyl)‏ ‎Jet‏ فنيل ألانيل ‎«4-methylphenylalany!‏ تورفاليل ‎norvalyl‏ وسركوسيل ‎¢sarcosyl‏ ‎Xaay J ie °‏ من المجموعة التي تتكون من ألاتيل ‎RV) calanyl‏ 54)-١-أمينو‏ بنتين ‎(Y)‏ حلقي- ؛-كربونيل ‎¢(1R,4S)-l-aminocyclopent-2-ene-4-carbonyl‏ أرجينيل ‎carginyl‏ ‏أسباراجينيل ‎casparaginyl‏ 0-أسباراجينيل ‎(D-asparaginyl‏ ثث-بيوتيل غليسيل ‎-butylglyeyl‏ ‏سيتروليل ‎ccitrullyl‏ هكسيل حلقي غليسيل ‎ccyclohexylglycyl‏ غلوتامينيل ‎«glutaminyl‏ ‏©-غلوتامينيمل ‎«D-glutaminyl‏ غلوتاميل ‎cglutamyl‏ غليسيل ‎cglycyl‏ مستيديل ‎chistidyl‏ ‎3d ٠١‏ وتوسيل ‎cisoleucyl‏ لوسيل ‎cleucyl‏ لايزيل ‎<lysyl(N-epsilon-acetyl) (Jind = sland —N)‏ ‎cmethionyl J— sia‏ نورفاليل ‎cnorvalyl‏ فنيل ألانيل ‎J HN ¢phenylalanyl‏ فيسل الانيل ‎«N-methylphenylalanyl‏ بروليل ‎prolyl‏ سيريل ‎eseryl‏ 7-(7-ثيينيل ألاتيل) ‎«3-(2-thienylalanyl)‏ تريونيل ‎cthreonyl‏ فاليل ‎ cvalyl‏ 17-مثيل فاليل ‎¢N-methylvalyl‏ ‏يُختار ‎Xaa,‏ من المجموعة التي تتكون من ‎D-alanyl J—¥-D‏ ‎Vo‏ <-ألو أيزولوسيل ‎«D-alloisoleucyl‏ 0-أليل غليسيل ‎(D-allylglycyl‏ ©-؛ -كلوروفنيل ألانيل ‎«D-4-chlorophenylalanyl‏ ©-سيتروليل ‎«Decitrullyl‏ ©7-"-سيانو فنيل ‎Jyh‏ ‎«D-3-cyanophenylalanyl‏ (0-فنيل متجانس ألانيل ‎«D-homophenylalanyl‏ 1-سيريل متجانس ‎<D-homoseryl‏ أيزولوسيل ‎cisoleucyl‏ 0-أيزولوسيل ‎«D-isoleucyl‏ 7-لوسيل الإعنها-0 -مثيل -7-لوسيل ‎«N-methyl-D-leucyl‏ ©-نورلوسيل ‎«D-norleucyl‏ ©-تورفاليل ‎«D-norvalyl‏ ‏0 <-بتنسيلامينيل ‎«D-penicillaminyl‏ -فنيل ألاتيل ‎¢<D-phenylalanyl‏ ©-بروليل ‎«D-prolyl‏ ‏7-سيريل ‎«D-seryl‏ 0-ثيينيل ألانيل ‎<D-thienylalanyl‏ و 0-ثريونيل ‎¢D-threonyl‏ ‎Xaa ous‏ من المجموعة التي تتكون من ألوثريونيل ‎callothreonyl‏ أسبارتيل ‎caspartyl‏ غلوتامينيل ‎cglutaminyl‏ 7-غلوتامينيل ‎«D-glutaminyl‏ 77-مثيل غلوتامينيل ‎¢N-methylglutaminyl‏ 171-مثيل غلوتاميل ‎«(N-methylglutamyl‏ غليسيل ‎eglyeyl‏ مستيديل ‎chistidyl Yo‏ سيريل متجانس ‎chomoseryl‏ أيزولوسيل ‎cisoleucyl‏ لايزيل (1-إيسيلون-أسيتيل) 9.4

«N-methylseryl ‏سيريل انصدى؛ ل١-مثيل سيريل‎ cmethionyl ‏مثيونيل‎ clysyl(N-epsilon-acetyl) ‏وتيروسيل‎ ctyrosyl ‏تيروسيل‎ etryptyl ‏تريبتيل‎ «D-threonyl ‏©-ثريوتيل‎ cthreonyl ‏ثريونيل‎ ‎¢tyrosyl(O-methyl) ‏(ه-مثيل)‎ ‏ت<-مثيل ألانيل‎ calanyl ‏موه من المجموعة التي تتكون من ألاتيل‎ ous ‏غليسيل‎ cgiutaminyl ‏غلوتامينيل‎ carginyl ‏أرجينيل‎ callothreonyl ‏الوثريوتيل‎ <N-methylalanyl ° ‏(17-إبسيلون-أسيتيل)‎ BY deucyl ‏لوسيل‎ chomoseryl ‏الردراع؛ سيريل متجانس‎ «D-norvalyl ‏-نورفاليل‎ norvalyl ‏نورفاليل‎ ¢norleucyl ‏نورلوسيل‎ clysyl(N-epsilon-acetyl) ‏أورنثيل (7<-دلتا-أسيتيل)‎ coctylglyeyl ‏ت<-مثيل نورفاليل الإلق«مداريضء1 أوكتيل غليسيل‎ csarcosyl ‏ساركوسيل‎ ¢3-(3-pyridylalanyl ‏ألانيل‎ (Jum) comithyl(N-delta-acetyl) cvalyl ‏فاليل‎ etryptyl ‏تريبتيل‎ cthreonyl ‏ثريونيل‎ «N-methylseryl ‏سيريل‎ Jie N eseryl ‏سيريل‎ ve ¢N-methylvalyl ‏فاليل‎ JAN ‏و‎ ‏ألوأيزولوسيل‎ calanyl ‏ب من المجموعة التي تتكون من ألانيل‎ ous’ ‏7-أيزولوسيل‎ cisoleucyl ‏أيزولوسيل‎ ccitrullyl ‏سيتروليل‎ caspartyl ‏أسبارتيل‎ calloisoleucyl ‏لايزيل (7<-إبسيلون-أسيتيل)‎ D-leucyl ‏لوسيل مدعا 7-لوسيل‎ <D-isoleucyl ‏ت<-مثيل‎ «D-lysyl(N-epsilon-acetyl) ‏-لايزيل (17-إبسيلون - أسيتيل)‎ «lysyl(N-epsilon-acetyl) Vo cprolyl ‏بروليل‎ <phenylalanyl ‏فنيل ألانيل‎ norvalyl ‏نورفاليل‎ «N-methylisoleucyl ‏أيزولوسيل‎ ‎¢D-prolyl ‏و ©-بروليل‎

Jia =D carginyl ‏من المجموعة التي تتكون من أرجينيل‎ Xaag JE ‏أرجينيل متجانس‎ chistidyl ‏هستيديل‎ cglutaminyl ‏غلوتامينيل‎ ccitrullyl ‏سيتروليل‎ «D-arginyl <lysyl(N-epsilon-isopropyl) ‏لايزيل (<-إبسيلون--أيزوبروبيل)‎ dysyl ‏لايزيل‎ <homoarginyl Y. ¢3-(3-pyridyDalanyl ‏و ؟-(7-بيريديل) الانيل‎ comnithyl ‏أورنيثيل‎ ‎DJ N ‏موجوداً أو يُختار من المجموعة التي تتكون من‎ Kany ‏لا يكون‎ «D-glutaminy] ‏©-غلوتامينيل‎ «2-aminobutyryl ‏7-أمينو بيوتيريل‎ (N-methyl-D-alanyl ‏ألانيل‎ ‏لوسيل 160671 بروليل‎ chydroxyprolyl ‏هيدروكسي بروليل‎ chomoprolyl ‏بروليل متجانس‎ ‏و‎ ¢D-valyl L&D ‏و‎ <D-prolyl ‏©-بروليل‎ ¢prolyl Yo 7.4

+ ‎ous‏ 0 من المجموعة التي تتكون من ‎JID‏ أميد ‎«D-alanylamide‏ ‏أزاغليسيل أميد ‎cazaglycylamide‏ غليسيل أميد ‎«glycylamide‏ 0-لايزيل ([1-إبسيلون- أسيتيل) أميد ‎«D-lysyl(N-epsilon-acetyhamide‏ مجموعة ممثلة بالصيغة ‎¢-NH-(CH)p-CHR'R?‏ ‏ومجموعة ممثلة بالصيغة ‎Cus NHR‏ يمثل « ‎Tae‏ صحيحاً يتراوح من صفر إلى 8؛ ‎٠‏ ويُختار !8 من المجموعة التي تتكون من هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ ألكينيل ‎ila‏ ‎cycloalkenyl‏ وألكيل ‎(Als‏ اوالة0(010؛ وينختار 2ج من المجموعة التي تتكون من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ألكيل ‎calkyl‏ أريل ‎caryl‏ ألكينيل حلقي ‎«cycloalkenyl‏ ‏ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ مركب حلقي مخلط ‎heterocycle‏ وهيدروكسيل ‎chydroxyl‏ بشرط أنه عندما يمثل ‎n‏ صفرآء يكون ‎R?‏ أي شق غير ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو هيدروكسيل ‎¢hydroxyl‏ ‎٠‏ ويُختار 8 من المجموعة التي تتكون من هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكينيل حلقي ‎«cycloalkenyl‏ ألكيل حلقي الوللدماءن وهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏وفي تجسيد مفضل؛ يزود الاختراع الراهن ‎US 5a‏ بالصيغة ([)؛ أو ملحا مقبولا ‎aie Ladle‏ حيث ‎Xan, Sua‏ من المجموعة التي تتكون من ألانيل ‎calanyl‏ 7- لانيل ‎<D-alanyl‏ أسباراجينيل ‎casparaginyl‏ ؛ -سيانو فنيل ألانيل ‎cd-cyanophenylalanyl‏ 4 -مثيل فنيل ‎Vo‏ الانيل ‎4-methylphenylalanyl‏ ونورفاليل ‎¢norvalyl‏ و ‎«Xaa, «Xaas «Xaas «Xaa, «Xaa; «Xaa;‏ و88 ‎Xaayy <Xaay‏ كما وصفت بالصيغة 0 . وفي تجسيد آخر مفضل؛ يزود الاختراع الراهن مركبآً بالصيغة (1)؛ أو ملح مقبولا علاجياً ‎ade‏ حيث ‎ua Ty‏ هه من المجموعة التي تتكون من غلوتامينيل ‎glutaminyl‏ و ©-غلوتامينيل ‎D-glutaminyl‏ و ‎ Xaay «Xaag «Xaa; «Xaae «Xaas «Xaas «Xaa; «Xaa,‏ معدا ‎ye‏ كما وصفت بالصيغة )1( وفي تجسيد آخر مفضل؛ يزود الاختراع الراهن مركب بالصيغة ()؛ أو ملحا مقبولا علاجياً منه؛ حيث ‎Jat‏ يده غليسيل ‎tglycyl‏ ويُختار ‎Xaay‏ من المجموعة التي تتكون من أرجينيل ‎carginyl‏ أسباراجينيل الإصنع 02م -أسباراجينيل ‎«D-asparaginyl‏ سيتروليل ‎«citrullyl‏ لايزيل (17-إبسيلون-أسيتيل) ‎clysyl(N-epsilon-acetyl)‏ و مفستيديل ‎¢histidyl‏ و ‎«Xaa, Yo‏ يقدال ‎<Xaay «Xaas «Xaas‏ يقدال ‎Xaay‏ و ‎Xan‏ كما وصفت بالصيغة )1(

‎(Ay‏ تجسيد ‎AT‏ مفضل؛ يزود الاختراع الراهن ‎US a‏ بالصيغة (1)؛ أو ملحا مقبولا ‎Ladle‏ منه؛ حيث ‎Jia‏ ,هه غليسيل ‎tglyeyl‏ ويُختار ‎Xaas‏ من المجموعة التي تتكون من فاليل ‎valyl‏ و 1<7-مثيل فاليل 1زلة1نرطاء-21؛ ‎Sa” yg‏ مقو من المجموعة التي تتكون من نورفاليل ‎JN norvalyl‏ نورفاليل ‎¢N-methylnorvalyl‏ و ‎«Xaas «Xaa, «Xaa;‏ بقوات ‎«Xaag °‏ وقد و ‎Xaayg‏ كما وصفت بالصيغة )1( . وفي تجسيد ‎DAT‏ مفضل؛ يزود الاختراع الراهن مركباً بالصيغة (1)؛ أو ملحا مقبولا علاجياً ‎cde‏ حيث ‎Xaa, Jia‏ غليسيل ‎Xan; JEST tglycyl‏ من المجموعة التي تتكون من فاليل ‎valyl‏ و ‎JEN‏ فاليل ‎Xaas Ja" «N-methylvalyl‏ من مجموعة الغلوتامينيل ‎eglutaminyl‏ سيريل ‎¢seryl‏ وثريونيل ‎ ¢threonyl‏ بحدالت ‎Xaay «Xaag «Xaa; «Xaas «Xaa,‏ و ‎Ve‏ م8 كما وصفت بالصيغة )1( وفي تجسيد ‎DAT‏ مفضل؛ يزود الاختراع الراهن ‎US pe‏ بالصيغة (1)؛ أو ملحا مقبولا علاجيا منه؛ حيث يُمثل يده غليسيل ارهراع؛ ‎JEST‏ وه من المجموعة التي تتكون من غلوتامينيل ‎¢glutaminyl‏ -غلوتامينيل ‎Jub «D-glutaminyl‏ ألائيل ‎phenylalanyl‏ و 7<-مثيل فنئيل ألائيل ‎¢N-methylphenylalany!‏ ويمثل ‎Xaa;‏ أيزولوسيل ‎«Xaa, s tisoleucyl‏ بقدات ‎«Xaas‏ ‎Vo‏ م8 ‎Xaag «Xaag‏ و ‎Xaa)p‏ كما وصفت بالصيغة )1( وفي تجسيد ‎AT‏ مفضل؛ يزود الاختراع الراهن ‎US ya‏ بالصيغة (1)؛ أو ملحا مقبولا علاجياً منه؛ حيث ‎Kaz, Jia‏ غليسيل ‎Xaay SUA Ts tglycyl‏ من المجموعة التي تتكون من غلوتامينيل ‎cglutaminyl‏ 0-غلوتامينيل ‎«D-glutaminyl‏ وفنيل ألانيل ‎¢phenylalanyl‏ يسُختار ‎Xaay‏ من المجموعة التي تتكون من ©-أيزولوسيل 0-0161 لايزيل (:<-إبسيلون أسيتيل) ‎ clysyl(N-epsilon acetyl) Y.‏ ©-بروليل ‎¢D-prolyl‏ و ‎Xaag «Xaag «Xaas «Xaas ¢«Xaa, «Xaa;‏ و ‎Xaayg‏ كما وصفت بالصيغة )1( وفي تجسيد آخرء يزود الاختراع الراهن تركيباً صيدلياً يشتمل على مركب بالصيغة ()؛ أو ملحا مقبولاً ‎Ladle‏ منه؛ في توليفة مع مادة ‎ABU‏ مقبولة ‎Ladle‏

وفي تجسيد آخر ؛ يزود الاختراع الراهن طريقة لتثبيط تكون الأوعية في ثديي ‎mammal‏ بحاجة ملموسة لمعالجة من هذا القبيل تشتمل على إعطاء الشديي مقداراً مقبولا ‎Ladle‏ من مركب بالصيغة ()؛ أو ملحا ‎pie‏ علاجياً منه. وفي تجسيد آخر ؛ يزود الاختراع الراهن طريقة لمعالجة السرطان 7 في شديي ‎Alay»‏ ملموسة لمعالجة من هذا القبيل تشتمل على إعطاء الثديي مقدارا مقبولا ‎Ladle‏ من مركب بالصيغة ()؛ أو ملحا مقبولا علاجيا منه. الوصف التفصيلى كما استخدم في هذا البيان؛ تتضمن الصور المفردة النكرة والمعرفة الرجوع إلى الجمع ما لم يذكر في النص خلاف ذلك بوضوح. ‎Vs‏ وكما استخدم في المواصفة الحالية يكون للمصطلحات التالية المعاني المشار إليها: يمثل المصطلح "الكوكسي ‎alkoxy‏ كما استخدم في هذا البيان» مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ ‏متصلة بالشق الجزيئي الرئيسي من خلال ذرة أكسجين ‎oxygen‏ ‏ويمثل المصطلح "ألكيل ‎alkyl‏ كما استخدم في هذا ‎call‏ مجموعة أحادية التكافؤ ‎monovalent group‏ مشتقة من هيدروكربون مشبع مستقيم أو متفرع السلسلة ‎astraight or branched chain saturated hydrocarbon ‘eo‏ بإزالة ذرة هيدروجين ‎-hydrogen‏ ‏وتتمثل مجموعات ألكيل ‎alkyl‏ مفضلة ‎Ty‏ للاختراع الراهن في مجموعات ألكيل ‎alkyl‏ ‏تحتوي من ذرة إلى ست ذرات كربون ‎carbon‏ (ألكيل ©- م ‎alkyl‏ ,©-,©0). والأفضل مجموعات ألكيل ‎alkyl‏ تحتوي من ذرة إلى ثلاث ذرات كربون ‎C=C; JS) carbon‏ ‎(C)-Cialkyl‏ وفقاً للاختراع الراهن. أ ويمثل المصطلح "ألكيل كربونيل ‎alkylearbonyl‏ كما استخدم في هذا ‎ball‏ مجموعة ‎alkyl JS‏ متصلة بالشق الجزيئي الرئيسي من خلال مجموعة كربونيل ‎.carbonyl‏ ‏ويمثل المصطلح "أمينو ‎Camino‏ كما استخدم في هذا البيان؛ "20878 حيث ييُختار ‎SR SR‏ على حدة من المجموعة التي تتكون من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ ‏وألكيل كربونيل ‎.alkylcarbonyl‏

ويمتل المصطلح "أريل ‎aryl‏ كما استخدم في هذا البيان» مجموعة فنيل ‎«phenyl‏ أو نظام مدمج ثنائي أو ‎OG‏ الحلقة ‎bicyclic or tricyclic fused ring system‏ حيث تتمثل واحدة أو أكثر من الحلقات المدمجة في مجموعة ‎phenyl J‏ وتشمثل أنظمة مدمجسة ثنائية الحلقة بمجموعة فنيل ‎phenyl‏ مدمجة مع مجموعة ألكينيل حلقي ‎«cycloalkenyl‏ كما 0 عرف في هذا البيان؛ مجموعة ألكيل حلقي ‎coycloalkyl‏ كما عرف في هذا البيان؛ أو ‎Ac sana‏ فنيل ‎phenyl‏ أخرى. وتمثل أنظمة مدمجة ثلاثية الحلقة بنظام ثنائي الحلقة مدمج مع مجموعة ألكينيل حلقي ‎«cycloalkenyl‏ كما عرف في هذا البيان». ‎de gana‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ كما عرف في هذا البيان أو مجموعة فنيل ‎phenyl‏ أخرى. وتشمل أمثلة نموذجية للأريل انه على سبيل ‎JB‏ لا الحصرء؛ أنثراسينيل ‎canthracenyl‏ أزيولينئيل ‎cazulenyl ٠١‏ فلورينيل ‎cindanyl Judas) cfluorenyl‏ إتدينيل انردع00ن نفقيل ‎naphthyl‏ فنيمسل ‎«phenyl‏ ورباعي هيدر ونفئيل ‎.tetrahydronaphthyl‏ ويمكن أن تحمل مجموعات الأريل ‎aryl‏ ‏وفقا للاختراع الراهن بشكل اختياري بديلاً واحداء بديلين؛ ثلاثة؛ أربعة أو خمسة بدائل يثشختار كل على حدة من المجموعة التي تتكون من الكوكسي ‎calkoxy‏ ألكيل ‎calkyl‏ ‏كربوكسيل ‎carboxyl‏ هالو ‎halo‏ وهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏ويمثل المصطلح "كربونيل ‎(carbonyl‏ كما استخدم في هذا البيان» -(0)0.. ويمثل المصطلح "كربوكسيل ‎"carboxyl‏ كما استخدم في هذا البيان» ‎~COH‏ ‏ويشير المصطلح "ألكينيل ‎cycloalkenyl (gla‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى نظام ثنائي الحلقة أو حلقي غير عطري يحتوي من ثلاث إلى عشر ذرات كربون ‎carbon‏ ومن حلقة إلى ثلاث حلقات؛ حيث تحتوي كل حلقة خماسية الأعضاء على رابطة ثنائية واحدة؛ وتحتوي © كل حلقة سداسية الأعضاء على رابطة ثنائية واحدة أو ‎oid‏ وتحتوي كل حلقة سباعية وثمانية الأعضاء على رابطة ثنائية واحدة إلى ثلاث روابط؛ وتحتوي كل حلقة بها تسع أو عشر أعضاء على رابطة ثنائية واحدة إلى أربع روابط. وتشمل أمثلة على مجموعات ألكينيل ‎icycloalkenyl (Ala‏ هكسيل حلقي ‎ccyclohexenyl‏ ثماني هيدر ونفةثالينيل ‎coctahydronaphthalenyl‏ ‎vo‏ نوربورنيلينيل ‎cnorbornylenyl‏ وما شابه. ويمكن أن تحمل مجموعات الألكينيل الحلقي ‎Y.44‏

٠١ ‏واحدآ؛ بديلين؛ ثلاثة؛ أربعة أو خمسة‎ Sha ‏وفقاً للاختراع الراهن بشكل اختياري‎ cycloalkenyl calkyl ‏ألكيل‎ alkoxy ‏على حدة من المجموعة التي تتكون من ألكوكسي‎ US ‏بدائل يُختار‎ hydroxyl ‏وهيدروكسيل‎ halo ‏هالو‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إلى نظام حلقي‎ deycloalkyl ‏ويشير المصطلح "ألكيل حلقي‎ carbon ‏ذرة كربون‎ VY ‏هيدروكربوني مشبع أحادي؛ ثنائي أو ثلاثي الحلقة يحتوي من “ إلى‎ ٠ ‏بنتيل حلقي‎ «cyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ cycloalkyl ‏وتشمل أمثلة مجموعات ألكيل حلقي‎ ‏وما‎ adamantyl ‏أدامانتيل‎ cbicyclo[3.1.1Theptyl ‏هبتيل ثنائي حلقي‎ ]٠١٠١١[ cyclopentyl ‏للاختراع الراهن بشكل‎ Gj cycloalkyl ‏شابه. ويمكن أن تحمل مجموعات الألكيل الحلقي‎ ‏بديلين؛ ثلاثة؛ أربعة أو خمسة بدائل يبُختار كل على حدة من‎ Taal Sn ‏اختياري‎ ‎halo ‏هالو‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ calkyl JS calkoxy ‏المجموعة التي تتكون من ألكوكسي‎ - ٠ ‘hydroxyl ‏وهيدروكسيل‎ ‎.1 ‏أو‎ Br «Cl F ‏كما استخدم في هذا البيان»‎ Chalo ‏ويمثل المصطلح "هالو‎ ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى حلقة‎ heterocycle ‏ويشير المصطلح "حلقي مخلط‎ ‏خماسية؛ سداسية أو سباعية الأعضاء تحتوي على ذرة؛ ذرتين؛ أو ثلاث ذرات مغايرة‎ oxygen ‏أكسجين‎ cnitrogen ‏تتُختار كل على حدة من المجموعة التي تتكون من نتروجين‎ vo ‏وتحتوي الحلقة خماسية الأعضاء على رابطة ثنائية واحدة أو رابطتين أو‎ sulfur ‏وكبريت‎ ‏قد تخلو منها وتحتوي الحلقات سداسية وسباعية الأعضاء على رابطة ثنائية واحدة أو‎ "heterocycle ‏مخلطة‎ Ada" ‏رابطتيثشن أو ثلاث روابط أو قد تخلو منها. ويشمل المصطلح‎ ‏كما‎ caryl ‏أريل‎ de sane ‏الحلقة المخلطة مع‎ or 75 ‏كذلك مجموعات ثنائية الحلقة حيث‎ ‏للاختراع الراهن‎ Gy ‏عرفت في هذا البيان. ويمكن أن ترتبط المجموعات الحلقية المخلطة‎ ys

A ‏في المجموعة. وتشمل‎ nitrogen ‏أو ذرة نتروجين‎ carbon ‏من خلال ذرة كربون‎ ‏ثيينئيل‎ furyl ‏على سبيل المثال لا الحصرء فوريل‎ cheterocycles ‏مركبات حلقية مخلطة‎ ‏ثيازوليل‎ coxazolyl ‏أكسازوليل‎ «pyrrolidinyl ‏بيروليدينيل‎ «pyrrolyl ‏بيروليل‎ cthienyl «pyrazolyl ‏بيرازوليل‎ <imidazolinyl ‏إيميدازولينيل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ cthiazolyl ‏مورفولينيل‎ epiperidinyl ‏بيبريدينيل‎ cisothiazolyl ‏أيزوثيازوليل‎ cisoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ Yo 9.4

١ ¢pyridinyl ‏ببريدينيل‎ epiperazinyl ‏بيبرازينيل‎ <thiomorpholinyl ‏ثيومورفولينيل‎ cmorpholinyl ‏وما شابه. ويمكن أن تحمل‎ cbenzothienyl ‏بنزوثيينيل‎ ¢indolinyl ‏إندولينيل‎ ¢indolyl ‏إندوليل‎ ‏بديلين؛ ثلاثة‎ Jal ‏للاختراع الراهن بشكلٍ اختياري بديلاً‎ Ta ‏المجموعات الحلقية المخلطة‎ ‏ألكيل‎ catkoxy ‏على حدة من المجموعة التي تتكون من ألكوكسي‎ US ‏أو أربعة بدائل يسُختار‎ hydroxyl ‏وهيدروكسيل‎ chalo ‏هالو‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ calkyl °

OH ld) ‏كما استخدم في هذا‎ hydroxyl ‏ويمثل المصطلح "هيدروكسيل‎ ‏كما استخدم في هذا‎ (therapeutically acceptable Ladle ‏ويمثل المصطلح "ملح مقبول‎ ‏من المركبات وفقآً للاختراع‎ zwitterionic forms ‏أو أشكالاً أيونية ثنائية القطب‎ Taal ‏البيان‎ ‏الراهن القابلة للذوبان أو التشتت في الماء أو الزيت؛ مناسبة لمعالجة الأمراض دون حدوث‎ ‏غير مناسبة؛ متناسبة مع‎ allergic ‏تهيجية 0 ومثيرة للحساسية‎ toxicity ‏استجابة تسممية‎ ys ‏نسبة معقولة من الفائدة/ المخاطرة؛ وفعالة في الاستخدام المقصود الخاص بها. ويمكن تحضير‎ ‏الأملاح أثناء عمليتي الفصل والتنقية النهائيتين للمركبات أو بشكل منفصل عن طريق تفاعل‎ iad gal ‏مجموعة أمينو 0 مع حمض مناسب. وتشتمل أملاح ناتجة عن إضافة حمض‎ caspartate ‏أسبارتات‎ «citrate ‏سترات‎ calginate ‏ألجينات‎ cadipate ‏أديبات‎ cacetate ‏على أسيتات‎ ‏بيوتيرات‎ bisulfate ‏كبريتات‎ SU cbenzenesulfonate ‏بنزين كبريتونات‎ cbenzoate ‏بنزوات‎ Vo ‏ثنائي جلوكونات‎ ccamphorsulfonate ‏كافور كبريتونات‎ ccamphorate ‏كافورات‎ cbutyrate ‏هبتانوات‎ chemisulfate ‏نصف كبريتات‎ cglycerophosphate ‏غليسيروفوسفات‎ cdigluconate ‏هيدروكلوريد‎ fumarate ‏فومارات‎ formate ‏فورمات‎ chexanoate ‏هكسانوات‎ 601800 ‏7-هيدروكسي إيثان‎ chydroiodide ‏هيدرويوديد‎ chydrobromide ‏هيدروبروميد‎ <hydrochloride ‏مسيتيلين كبريتونات‎ «maleate ‏ماليات‎ lactate ‏لاكتات‎ «2-hydroxyethansulfonate ‏كبريتونات‎ Y. ‏نفقثيلين كبريتونات‎ emethanesulfonate ‏ميثشان كبريتونسات‎ ¢mesityleneulfonate «2-naphthalenesulfonate ‏نيكوتينات 016000266 ؟-نفثالين كبريتونات‎ ¢naphthylenesulfonate ‏؟"-فنيل‎ cpersulfate ‏بكتينات عامدنه»م؛ فوق كبريتات‎ cpamoate ‏باموات‎ coxalate ‏أكسالات‎ ‎«propionate ‏بروبيونات‎ «pivalate ‏بيفالات‎ ¢picrate ‏بيكرات‎ ¢3-phenylproprionate ‏بروبيونات‎ ‏ثلاثي فلوروأسيتات‎ ctrichloroacetate ‏سكسينات؛ طرطرات ع:ة:ة؛ ثلاثي كلوروأسيتات‎ Ye 9.4

\Y ‏بارا-‎ «bicarbonate ‏بيكربونات‎ «glutamate ‏غلوتامات‎ phosphate ‏فوسفات‎ ctrifluoroacetate ‏يمكن تحويل‎ «UX 5 .undecanoate ‏وانديكانوات‎ para- toluenesulfonate ‏تولوين كبريتونات‎ ‏باستخدام‎ Lely ‏للاختراع الراهن إلى صورة‎ Ty ‏في المركبات‎ amino ‏مجموعات الأمينو‎ cethyl JY! methyl ‏المقيل‎ iodides ‏ويوديدات‎ bromides ‏كلوريدات 55 بروميدات‎ «diethyl ‏ثنائي إقيل‎ «dimethyl Jie ‏ثنائي‎ sulfates ‏والبيوتيل 1؛ كبريتات‎ epropyl ‏البروبيل‎ ° bromides ‏بروميدات‎ chlorides ‏كلوريدات‎ tdiamyl ‏وثنائي أميل‎ dibutyl ‏ثنائي بيوتيل‎ ¢steryl ‏والستريل‎ myristyl ‏الميرسئيل‎ lauryl ‏اللوريل‎ cdecyl ‏الدسيل‎ iodides ‏ويوديدات‎ ‏وتشتمل أمثلة الأحماض التي يمكن‎ phenethyl ‏والفنيثيل‎ benzyl ‏البنزيل‎ bromides ‏وبروميدات‎ ‏على أحماض غير عضوية‎ Gade ‏استخدامها لتشكيل أملاح ناتجة عن إضافة حمض مقبولة‎ ‏الكبريتيك‎ chydrobromic ‏الهيدروبروميك‎ chydrochloric ‏مثل الهيدروكلوريك‎ inorganic acids Ve coxalic ‏الأكساليك‎ Jie organic acids ‏وأحماض عضوية‎ cphosphoric ‏والفوسفوريك‎ esulfuric citric ‏والستريك‎ succinic ‏السكسينيك‎ (maleic ‏المالييك‎

وتدل الكيمياء الفراغية لب ‎o-carbon (si Sar‏ في الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ وشقات الأمينو أسيل ‎aminoacyl‏ في الببتيدات الموصوفة في هذه المواصفة وعناصر الحماية ‎١‏ الملحقة على التشكيلة الاعتيادية أو "1" إلا إذا ذكرت البادئة "0" على سبيل ‎SND (JB‏ ‎D-Ala‏ أو 7-مثيل--أيزولوسين ‎NMeD lle‏ وتستخدم التسمية "8 و "8" وفقآ ل كان- انجولد-بريلوغ ‎Cahn-Ingold-Prelog‏ لتعيين الكيمياء الفراغية لمراكز لا تماثلية في بدائل أسيل ‎acyl‏ محددة عند ‎sy hl‏ النتروجيني ‎N-terminus‏ في الببتيدات ‎Ta‏ للاختراع الراهن. ويقصد بالتسمية ‎RY‏ 5" الإشارة إلى مزيج راسيمي ‎racemic mixture‏ من شكلين بديين ‎.cnantiomeric forms - ٠‏ وتتبع هذه التسمية تلك الموصوفة فيما جاء في المرجع

‎.R.S.

Cahn,et at, Angew.

Chem.

Int.

Ed.

Engl, 5, 385-415 (1966)‏ وتكتب جميع سياقات الببتيد وفقآ لاتفاقية مقبولة بشكل عام حيث يكون شق ‎andl‏ ‏الأميني ‎amino acid‏ ألفا عند الطرف النتروجيني ‎o-N-terminal‏ إلى اليسار ويكون شق الحمض الأميني ‎amino acid‏ ألفا عند الطرف الكربوني 1دعن+-©-» إلى اليمين . وكما استخدم في هذا ‎vo‏ البيان؛ يشير المصطلح "ألفا عند الطرف النتروجيني ‎"a-N-terminus‏ إلى مجموعة ألفا أمينو ‎Y.49‏

الطليقة ‎free o-amino‏ لحمض أميني ‎amino acid‏ في ‎cf‏ ويشير المصطلح "ألفا عند الطرف الكربوني ‎"o-C-terminus‏ إلى طرف الحمض الكربوكسيلي الطليق ألفا » ‎free‏ ‎carboxylic acid terminns‏ لحمض أميني ‎amino acid‏ في ‎.peptide Au‏ وفي أغلب الأحوال ؛ تتبع أسماء شقات الأمينو أسيل 20010031 التي تتوفر بشكل ‎٠‏ طبيعي أو غير طبيعي المستخدمة في هذا البيان مواثيق التسمية التي اقترحتها لجنة الاتحاد الدولي للكيمياء التطبيقية والمجردة ‎(TUPAC)‏ لتسمية المركبات الكيميائية العضوية ولجنة 1180-8 لتسمية المركبات الكيميائية الإحيائية كما ذكر في مجلة الكيمياء الحيوية بعنوان ‎"Nomenclature of o-Amino Acids (Recommendations, 1974) " Biochemistry, 14(2),‏ (1975). وسيوضتّح للقارئ أسماء واختصارات الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ وشقات الأمينو ‎٠‏ أسيل ‎aminoacyl‏ المستخدمة في هذه المواصفة وعناصر الحماية الملحقة إلى الحد الذي تختلف فيه عما ذكر أعلاه. وتعرف بعض الاختصارات المفيدة في وصف الاختراع في الجدول )1( التالي أدناه. الجدول ‎)١(‏ ‎JY]‏ أميد ‎ANH, alanylamide‏ ألوأيزولوسيل ‎ae | alloisoleucyl‏ ‎allothreonyl Js» sf‏ | للفلا ا ‎Jus isl‏ (0-ثث-بيوتيل) ‎AlloThr(t-Bu) allothreonyl(O-t-butyl)‏ أرجينيل ‎ag arginyl‏ أرجينيل ‎(Y-NY)‏ 7 ©؛ لا ه-خماسي مثيل كرومان-7-كبريتونيل) ‎Arg(Pmc)‏ ‎arginyl (N©-2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)‏ ‎)-N®-Fmoc-N‏ ده 6 ‎١‏ 7١-خماسسي‏ مثيسل تنشائي ‎Fmoc-Arg (Pbf)-OH‏ هيدروبنزوفوران-*-كبريتونيل) أرجينين ‎N-Fmoc-N%-(2,2,4,6,7-‏ ‎pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl)arginine‏ ‏أسباراجينيل ‎Am asparaginyl‏ أسبار اجينيل (تريتيل) ‎asparaginyl(trityD)‏ | لستمسم أسبارتيل ‎aspartyl‏ ته ااا أسبارتيل 0< ‎Asp(Ot-Bu) aspartyl(O-t-butyl) (Jer‏

ا *-فلورينيل مثيلوكسي كريوتيل ‎O-fluorenylmethyloxycarbonyl‏ | نفس ا غلوتامينيل ‎Gm | glutaminyl‏ غلوتامينيل (تريتيل) ‎Gam glutaminyl(trityl)‏ غلوتاميل ‎glutamyl‏ له ا لل-مثيل غلوتاميل ‎N-methylglutamyl‏ | سوس ا

TT 0يوسمقم‎ | N-methylglutamyl(t-butyl) (Jin ed) ‏غلوتاميل‎ dhe N wis histidyl ‏هستيديل‎ — ‏اتير‎ histidyl(trityl) ‏هستيديل (تريتيل)‎

Her | homoseryl ‏سيريل متجانس‎ أيزولوسيل ‎isoleucyl‏ ل ا لايزيل (18- يسيلون- أسيئيل) ‎lysyl(N-epsilon-acetyl)‏ | مهايا ا ‎methionyl J sf‏ ل 6-Me-nicotinyl 6-methylnicotiny] ‏نيكوتينيل‎ Jha

Ne | norleucyl ‏نورلوسيل‎ ‎Na | norvalyl ‏نورفاليل‎ ‎ NMeNva N-methylnorvalyl ‏نورفاليل‎ JieN

Tomo | omithyl(N-delta-acetyl) ‏أو رنيثيل (17-دلتا - أسيتيل)‎ pen | penicillaminyl ‏بنسيلامينيل‎ ‎phe | phenylalanyl ‏فنيل الانيل‎ ‏عتمتت‎ | 4-methylphenylalanyl Jedi ‏؛-مثيل فنيل‎ ؛-سيانو فتيل ألانيل ‎ @CNPhe | 4-cyanophenylalanyl‏

NMePhe | N-methylphenylalanyl ‏فنيل ألانيل‎ Ja-N - ProNHCHCH, | prolylethylamide ‏بروليل إثيل أميد‎ ‏لآق‎ | 3-(3-pyridyDalanyl ‏ألانيل‎ )ليديريب-١(-*‎ ee seBwy | seryl(O-t-butyl) ‏سيريل (0-ثث-بيوتيل)‎ tw | threonyl ssf

Tw@Bw | threonyl(O-t-butyD) (dsr C20) ‏ثريونيل‎

Trp (Boc) tryptyl(t-butoxycarbonyl) ‏(ثث-بيوتوكسى كربونيل)‎ Jw tyeBw | yrosyl(O-t-butyl) ‏تيروسيل (0-ثث بيرتيل)‎ ‏ا اسمس ا‎ N-methylvalyl ‏ميل فاليل‎

Y.44

وإذا لم توجد بعض الاختصارات في الجدول أعلاه؛ يمكن أن توضح مجموعة مصطلحات واختصارات ‎lad‏ بالرجوع إلى كتالوج وكتيب تخليق الببتيد من شركة كالبيوكي- نوفابيوكيم ) 4 لم( ‎Calbiochem-Novabiochem Corp. 1999 Catalog and Peptide Synthesis‏ ‎Handbook‏ كتالوج وسائل لتخليق الببتيد والطور ‎a‏ من شركة كيم-إمبكس- ° إنترناشونال؛ إنك ‎A)‏ 4 م-1115م) & ‎Chem-Impex International, Inc.

Tools for Peptide‏ ‎.Solid Phase Synthesis 1998-1999 Catalogu‏ تملك المركبات ‎Ey‏ للاختراع؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر تلك الموصوفة في الأمثلة؛ فعالية مضادة لتكوّن الأوعية. وتكون المركبات من هذا ‎٠‏ القبيل ؛» بصفتها مثبطات لتكون الأوعية؛ مفيدة في معالجة أورام صلبة أولية وانتقالية ‎primary and metastatic solid tumors‏ تتضمن سرطانات 85 الثدي ‎cbreast‏ القولون 20 ؛ المستقيم ‎crectum‏ الرئة 8:؛ البلعوم الفمي ‎coropharynx‏ البلعوم التحتاني ‎esophagus ts ll ¢hypopharynx‏ المعدة ‎cstomach‏ البنكرياس 08+ الكبد »1 المرارة ‎gallbladder‏ وقناة الصقفراء ‎«bile duct‏ الأمعاء الدقيقة ‎csmall intestine‏ المسالك البولية ‎urinary tract \o‏ (بما فيها الكلية ‎ckidney‏ المثانة ‎bladder‏ وظهارة المثانة ‎¢(urothelium‏ المسالك التناسلية الأنثوية ‎female genital tract‏ (بما فيها عنق الرحم ‎cervix‏ الرحم ‎cuterus‏ والمبيضين بالإضافة إلى السرطانة المشيمية ‎choriocarcinoma‏ ومرض الأرومة الاغتذائية الحملية ‎«(gestational trophoblastic disease‏ المسالك التتناسلية الذكرية ‎male genital tract‏ (بما فيها البروستات ‎prostate‏ الحويصلات المنوية ‎cseminal vesicles‏ الخصيتين ‎testes‏ وأورام الخلية 7 الجنسية ‎«(germ cell tumors‏ الغدد الصماء ‎Led Lay) endocrine glands‏ الغدد الدرقية ‎«thyroid‏ ‏الكظرية ‎adrenal‏ والنخامية ‎(pituitary‏ والجلد بالإضافة إلى الأورام الوعائية الدموية 5 الملانية ‎melanomas‏ الغرانية ‎Ly) sarcomas‏ فيها تلك الناتجة من العظام ‎bone‏ ‏والأنسجة اللينة ‎soft tissues‏ بالإضافة إلى ورم كابوزي الغراني ‎(Kaposi's sarcoma‏ وأورام الدماغ ‎cbrain‏ الأعصاب ‎cnerves‏ العيون ‎eyes‏ والسحايا ‎Lay) meninges‏ فيها أورام الخلايا ‎Yo‏ النجمية ‎castrocytomas‏ الأورام الدبقية ‎cgliomas‏ الجذعية الدبقية ‎«glioblastomas‏ أورام خلايا

Al! ‏أورام الخلايا البدائية العصبية‎ cneuromas ‏الأورام العصبية‎ cretinoblastomas ‏الشبكية البدائية‎ (meningiomas ‏والأورام السحائية‎ «Schwannomas ‏أو أورام غمد العصب‎ 05 ‏عن أورام خبيثة‎ all ‏وقد تكون هذه المركبات مفيدة أيضاً في معالجة الأور ام الصلبة‎ ‏(أي الأورام الخضراء‎ leukemias ‏مثل للوكيميا‎ hematopoietic malignancies ‏متكونة في الدم‎ ‏وأورام الفطار الفطراني‎ plaques ‏ولويحات‎ plasmacytomas ‏أورام الخلايا البلازمية‎ «chloromas ٠ ‏كما‎ (leukemia LasS 5Y/ T-cell lymphoma 1 ‏وورم لمفي جلدي في خلايا‎ mycosis fungosides ‏(أورام هودغكن اللمفية‎ lymphomas ‏أنها قد تكون مفيدة كذلك في معالجة الأورام اللمفية‎ ‏أو غيرها من الأورام). بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون هذه المركبات‎ Hodgkin's lymphomas ‏عند استخدامها بمفردها‎ Gd ‏من الأورام الموصوفة أعلاه‎ metastases ‏مفيدة في الوقاية من نقائل‎ ‏و/أو عوامل معالجة كيميائية‎ radiotherapy agents ‏أو في توليفة مع عوامل معالجة بالأشعة‎ ١ ‏أخر ى.‎ chemotherapeutic agents ‏من‎ prophylaxis ‏وتتضمن استخدامات المركبات الإضافية المعالجة والوقاية المناعية‎

Aud arthritis ‏مقل ؛ التهماب المفاصل‎ autoimmune diseases ‏أمراض ذاتية المناعة‎ ‏أمراض عينية‎ tdegenerative ‏والانحلالي‎ immune ‏الروماتيزمسي 48 المناعي‎ ‏اعثلال‎ «diabetic retinopathy ‏مختلفة مثل اعتلال الشبكية بسبب داء السكري‎ ocular diseases Vo ‏رفض غرس القرنية‎ retinopathy of prematurity ‏النمو‎ JS) ‏الشبكية بسبب عدم‎ ‏الغلوكوما الناتجة عن‎ cretrolental fibroplasia ‏تليف العدسة الخلفية‎ ccorneal graft rejection ‏تكون أوعية جديدة في‎ crubeosis ‏احمرار الجلد‎ neovascular glaucoma ‏تكون أوعية جديدة‎ ‏نقص‎ cmacular degeneration ‏بسبب الضمور البقعي‎ retinal neovascularization ‏الشبكية‎ ‏أو تدخل جراحي‎ infection ‏تكون أوعية في العين مقترن مع التهاب‎ chypoxia ‏الأكسجين‎ © ‏وحالات تكون أوعية جديدة غير طبيعية أخرى في العين؛ أمراض جلدية‎ surgical intervention ‏مقل‎ blood vessel diseases ‏أمراض الأوعية الدموية‎ ¢psoriasis ‏الصدفية‎ Jie skin diseases capillary proliferation ‏وتكاثر الأوعيسة الشعرية‎ hemagiomas 4g sel) ‏الأورام الوعائية‎ ‏متلازمة أوسلر ويبر‎ ¢atherosclerotic 5 ‏ضمن لويحات متصلبة عصيدية‎ ‏تكون‎ ¢myocardial angiogenesis ‏تكون أوعية في عضلة القلب‎ ¢Osier-Webber Syndrome | ٠

أوعية جديدة في لويحة ‎«plaque neovascularization‏ مرض اتساع الأوعية الشعرية ‎telangiectasia‏ مفاصل نعورية ‎¢themophiliac joints‏ أورام وعائية ليفية ‎tangiofibroma‏ وتحبب الجروح ‎.wound granulation‏ وتتضمن استخدامات المركبات الأخرى معالجة أمراض تتميز بالتنبيه المفرط أو غير الطبيعي لخلايا بطانية؛ تتضمن على سبيل المثال لا الحصر التماسك ° المعوى ‎intestinal adhesions‏ مسرض كرون ‎«Crohn's disease‏ التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ تصلب الجلد ‎scleroderma‏ وندوب متضخمة ‎hypertrophic scars‏ (أي الجدر 005 )). ويتمثل استخدام آخر للمركبات في أنها قد تستخدم كعامل لتحديد النسل ‎birth control agent‏ عن طريق تثبيط الإباضة وتكوين المشيمة ‎placenta‏ وتعتبر مركبات الاختراع مفيدة كذلك في معالجة أمراض يكون بها تكوّن الأوعية نتيجة مرضية ‎No‏ مثل مرض خش القطخط ‎cat scratch disease‏ (روشيلي مينوتساليا كينتقوسا ‎(Rochele minutesalia quintosa‏ والقرحات ‎ulcers‏ (مثل بكتيريا هليكوباكتر بيلوري ‎٠. (Helicobacter pylori‏ وتعتبر مركبات الاختراع مفيدة كذلك في تقليل النزف ‎bleeding‏ عن طريق إعطائها قبل الجراحة؛ ولمعالجة الأورام القابلة للإستتصال ‎resectable tumors‏ على وجه الخصوص. ويمكن استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع تراكيب وإجراءات أخرى لمعالجة الأمراض. فعلى سبيل المثال؛ يمكن معالجة ورم بشكل تقليدي عن طريق الجراحة؛ الإشعاع ‎radiation‏ أو المعالجة الكيميائية ‎chemotherapy‏ المؤتلفة مع ببتيد وفقاً للاختراع الراهن ومن ثم يمكن إعطاء ببتيد الاختراع الراهن للمريض لإطالة فترة سبات ‎dormancy‏ النقائل الدقيقة 95 ولحد ومنع نمو أي ورم أولي متبق. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن دمج مركبات ‎vo‏ الاختراع مع سواغات 5 مقبولة صيدلياً وبشكل اختياري مع مواد أساس مؤكدة للإبطلاق ‎Ja sustained-release matrices‏ بوليمسرات قابلة للانحلال إحيائياً 05م ع100880801؛ لتكوين تراكيب علاجية. وتكون مادة الأساس مؤكدة الإطلاق؛ كما استخدمت في هذا البيان» عبارة عن مادة أساس تتكون من موادء ‎Bile‏ بوليمرات؛ ‎ALE‏ للانتحلال بالحلمةة الانزيمية ‎enzymatic hydrolysis | ve‏ أو الحلمأة بحمض وقاعدة ‎acid-base hydrolysis‏ أو عن طريق الذوبان ‎Y.q4‏

VA

‎dissolution‏ وما أن تولج مادة الأساس داخل الجسم؛ فإنها تحدث الأثر المرغوب عن طريق الأنزيمات 85 وسوائل الجسم. وتختار مادة الأساس مؤكدة الإطلاق على نحو مرغوب ‏من مواد متوافقة إحيائياً ‎Jia biocompatible materials‏ جسيمات شحمية ‎cliposomes‏ متعددات لاكتيد ‎polylactides‏ (حمض متعدد اللاكتيك ‎«(polylactic acid‏ متعدد غليكوليد ‎polyglycolide‏ ‏° (بوليمر من حمض الغليكوليك ‎«(polymer of glycolic acid‏ متعدد لاكتيد مع متعدد غليكوليد ‎polylactide co-glycolide‏ (بوليمرات إسهامية ‎copolymers‏ من حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ ‏وحمض غليكوليك ‎«(glycolic acid‏ متعددات أنهيدريد ‎epolyanhydrides‏ متعددات (أورثو) إستر ‎«poly(ortho)esters‏ متعددات ببتيد ‎polypeptides‏ حمض الهيالوروتيك ‎hyaluronic acid‏ الكو لاجين ‎collagen‏ كبريتات كوندرؤتين ‎chondroitin sulfate‏ أحماض كربوكسيلية ‎carboxylic acids ٠١‏ أحماض دهنية ‎«fatty acids‏ شحوم فوسفورية ‎«phospholipids‏ متعددات سكريد ‎polysaccharides‏ أحماض نووية ‎cnucleic acids‏ متعددات أحماض أمينية ‎cpolyamino acids‏ أحماض أمينية ‎Jie amino acids‏ فئيل ألانين ‎«phenylalanine‏ تيروسين ‎ctyrosine‏ أيزولوسين ‎cisoleucine‏ متعددات نوويتيد ‎polynucleotides‏ بروبيلين متعدد الفينيل ‎polyvinyl propylene‏ بيروليدون متعدد الفيتيل ‎polyvinylpyrrolidone‏ وسليكون ‎silicone‏ ‎Vo‏ وتكون مادة أساس قابلة للانحلال إحيائياً مفضلة عبارة عن ‎Gf‏ متعدد لاكتيد ‎cpolylactide‏ ‏متعدد غليكوليد ‎polyglycolide‏ أو متعدد لاكتيد مع متعدد غليكوليد ‎polylactide co-glycolide‏ ‏(بوليمرات إسهامية من حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ وحمض غليكوليك ‎(glycolic acid‏ ‏ويمكن استخدام مقدار فغّال ‎Ladle‏ من أحد مركبات الاختراع الراهن في صورة نقية؛ ‏عندما يستخدم في المعالجة المذكورة أعلاه أو معالجات ‎gal‏ أو؛ في صورة ملح مقبول ‎"therapeutically effective amount Ladle Jud ‏صيدلياً إن وجدت. ويقصد بالمصطلح " مقدار‎ v. ‏من مركب الاختراع مقدار كاف من المركب لمعالجة مرض تكوّن الأوعية؛ (على سبيل‎ ‏المثال؛ للحد من نمو الورم أو لتبطئه أو إعاقة انتشار الورم) بنسبة معقولة من الفائدة‎ ‏/المخاطرة لأية معالجة دوائية. بيد أنه سيدرك بأن الاستخدام اليومي الكلي لمركبات وتراكيب‎ ‏الاختراع الراهن سيحدده الطبيب المشرف على العلاج ضمن نطاق الحكم الطبي الصائب.‎ ‎Yo‏ وسيعتمد مستوى الجرعة الفعالة ‎Ladle‏ الخاص لأي مريض معين على عوامل مختلفة تشمل va ‏الاضطراب المعالج وحدة الاضطراب؛ فعالية المركب المحدد المستخدم؛ التركيب المحدد‎ ‏المستخدم؛ عمر المريض؛ وزنه؛ وصحته العامة جنس المريض ونظامه الغذائي؛ وقت‎ ‏المركب المحدد المستخدم؛ مدة‎ rate of excretion ‏وطريقة إعطاء الجرعة؛ ومعدل إفراز‎ ‏العلاج؛ العقاقير المستخدمة في توليفة مع أو بشكل متوافق مع المركب المحدد المستخدم؛‎ ‏من المعروف‎ JO ‏في التقنيات الطبية. فعلى سبيل‎ Tam ‏وعوامل أخرى مشابهة معروفة‎ 0 ‏للمتمرسين في التقنية أنه ينبغي البدء بإعطاء جرعات من المركب عند مستويات أقل من تلك‎ ‏المطلوبة للحصول على التأثير العلاجي المرغوب وزيادة الجرعة بشكل تدريجي حتى يحصل‎ ‏على التأثير العلاجي المرغوب.‎

‎Yau‏ من ذلك؛ يمكن إعطاء مركب ‎Gs‏ للاختراع الراهن في صورة تراكيب صيدلية ‎٠‏ تحتوي على المركب المنشود في توليفة مع سواغ مقبول صيدلياً واحد أو أكثر. ويشير مصطلح مادة ناقلة أو سواغ مقبول ‎Wana‏ إلى مادة مالئة ‎filler‏ مخثّفة ‎cdilunent‏ مغلفة ‎encapsnlating‏ أو مساعدة للتشكيل ‎formulation anxiliary‏ من أي نوع تكون صلبة؛ شبه صلبة أو سائلة غير سامة. ويمكن إعطاء التراكيب عن غير طريق القناة الهضمية ‎parenterally‏ في الحوض ‎cintracisternally‏ داخل المهبل ‎cintravaginally‏ داخل الصفاق ‎cintraperitoneally‏ ‏| موضعياً ‎Sia) topically‏ عن طريق المساحيق 5 :؛ المراهم ‎cointments‏ القطرات ‎drops‏ ‏أو لطخات تعطى عبر الأدمة ‎(transdermal patch‏ ؛ في المستقيم ‎rectally‏ أو في الخد ‎.bucally‏ ‏ويشير مصطلح "الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية ‎“parenteral‏ كما استخدم في هذا البيان إلى طرق إعطاء تشمل الحقن ‎injection‏ في الوريد ‎intravenous‏ العضل ‎intramuscular‏ ‎cintraperitoneal Glia)‏ القص ‎cintrasternal‏ تحت الجلد ‎subcutaneous‏ و داخل

‎.infusion ‏والتسريب‎ intraarticular Juadall Y. ‏وتشمل التراكيب الصيدلية التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية محاليل‎ ‏مقبولة صيدلياً‎ emulsions ‏أو مستحلبات‎ suspensions ‏معلقات‎ cdispersions ‏5م؛ مشتتات‎ ‏معقمة مائية أو غير مائية بالإضافة إلى مساحيق معقمة يعاد تكوينها قبل الاستخدام مباشرة‎ ‏مخففات؛ مذيبات‎ ALL ‏للحقن معقمة. وتشمل أمثلة على مواد‎ ALE ‏لتكوين محاليل أو مشتتات‎ ‏متعددات‎ cethanol ‏مائية وغير مائية ملائمة الماء؛ الإيثانول‎ vehicles ‏أو سواغات‎ solvents Yo

Y. «propylene glycol ‏غليكول البروبيلين‎ glycerol ‏الغليسيرول‎ Jie) polyols ‏الهيدروكسيل‎ ‏كربوكسي مثيل سليلوز‎ ٠ ‏وما أشبه)‎ polyethylene glycol ‏غليكول متعدد الإثيلين‎ ‏زيت الزيتون‎ Jie) vegetable oils ‏ومخاليط مناسبة منهاء زيوت نباتية‎ carboxymethylcellulose

JY) ‏مثل أوليات‎ injectable organic esters ‏واسترات عضوية قابلة للحقن‎ (olive oil ‏؛ باستخدام‎ Ja ‏المناسبة؛ على سبيل‎ fluidity ‏الاطاء. ويمكن المحافظة على السيولة‎ oleate ° ‏وبالمحافظة على حجم الجسيم المطلوب في‎ lecithin ‏مثل اللستين‎ coating materials ‏مواد مغلفة‎ surfactants ‏حالة استخدام المشتتات وباستخد ام مواد خافضة للتوتر السطحي‎ ‏مواد حافظة‎ Jie adjuvants ‏وقد تحتوي هذه التراكيب أيضاً على مواد مساعدة‎ ‏وعوامل‎ emulsifying agents ‏استحلاب‎ Jal so cwetting agents ‏ترطيب‎ Jal se «preservative ‏عن‎ microorganisms ‏ويمكن ضمان الوقاية من فعل الكائنات الدقيقة‎ dispersing agents ‏تشثيت‎ ١

Jie ‏مختلفة‎ antifungal ‏وللفطريات‎ antibacterial agents ‏طريق إضافة عوامل مضادة للبكتيريا‎ ‏وما‎ phenol sorbic acid ‏سوربيك‎ J 53 ‏حمض‎ cchlorobutanol ‏كلوروبيوتانول‎ cparaben ‏البرابين‎ ‎isotonic agents ‏أشبه. وقد يكون من المرغوب كذلك أن تشمل التراكيب عوامل متساوية التوتر‎ ‏وما أشبه. ويمكن إطالة مدة‎ sodium chloride ‏كلوريد الصوديوم‎ csugars ‏مثل السكريات‎ ‏أحادي‎ Jie ‏عن طريق إضافة عوامل تأخر امتصاصه‎ Chall ‏امتصاص الشكل الصيدلي القابل‎ ve .gelatin ‏والجيلاتين‎ aluminum monostearate ‏ستيارات الألومنيوم‎ ‏من التركيب عن‎ injectable depot forms ‏للحقن‎ ALE ‏ويمكن تكوين أشكال مختزنة‎ ‏مثل متعدد‎ Lin) ‏طريق تشكيل مواد أساس مغلفة بدقة من العقار في بوليمرات قابلة للانحلال‎ «poly(orthoesters) ‏متعددات (أورثو استر)‎ cpolylactide-polyglycolide ‏لاكتيد-متعدد غليكوليد‎ ‏غليكول متعدد‎ Jie (poly)glycols ‏و (متعددات) غليكول‎ poly(anhydrides) ‏متعددات (أنهيدريد)‎ ve ‏وبالإعتماد على نسبة العقار إلى البوليمر وطبيعة‎ Poly Ethylene Glycol (PEG) ‏الإثيلين‎ ‏وتحضر التركيبات‎ drug release ‏ضبط معدل إطلاق العقار‎ (Say ‏البوليمر المحدد المستخدم؛‎ ‏كذلك عن طريق حجز العقار في‎ Depot injectable formulations ‏المختزنة القابلة للحقن‎ ‏مع أنسجة الجسم.‎ asi microemulsions ‏أو مستحلبات دقيقة‎ liposomes ‏جسيمات شحمية‎ filtration ‏ويمكن تعقيم التركيبات القابلة للحقن» على سبيل المثال؛ عن طريق الترشيح‎ ‏معقمة‎ Jal go ‏أو عن طريق دمج‎ cbacterial-retaining filter ‏من خلال مرشح محتجز للبكتيريا‎ ‏صورة تراكيب صلبة معقمة يمكن إذابتها أو تشتيتها في ماء معقم أو‎ sterilizing agents ‏قابل للحقن معقم قبل استخدامها مباشرة.‎ AT ‏وسط‎

° وتشمل طرق الإعطاء الموضعي الإعطاء عن طريق الجلد أو الغشاء المخاطي ‎Lo mucosa‏ في ذلك سطوح الرئة والعين. ويمكن تحضير التراكيب التي تعطى موضعياً؛ بما فيها تلك التي تعطى للاستنشاق ‎cinhalation‏ في صورة مسحوق جاف قد يكون مضغوطا أو غير مضغوط. وفي حالة استخدام تراكيب في صورة مسحوق غير مضغوط؛ فإنه يمكن استخدام المقوم الفغّال ‎ingredient‏ 80078 في صورته المجزأة بشكل دقيق ممزوجاً مع مادة ناقلة

- خاملة مقبولة ‎Was‏ ذات حجم أكبر يشتمل على جسيمات لا يزيد حجم قطرهاء على سبيل المثال» عن ‎٠٠١‏ ميكرومتر. وتشمل المواد الناقلة الخاملة الملائمة السكريات مثل اللاككوز ‎lactose‏ ومن المرغوب أن يتراوح الحجم الجسيمي الفعّال ل 595 بالوزن على الأقل من جسيمات المقوم الفغّال من ‎١.0٠‏ إلى ‎٠١‏ ميكرومتر.

‎Yay‏ من ذلك؛ يمكن أن يكون التركيب ‎Uh gine‏ ويحتوي على غاز مضغوط مثل النتروجين ‎nitrogen‏ أو مادة دافعة غازية مسالة ‎liquified gas propellant‏ ويفضل اختيار وسط المادة الدافعة المسالة والتركيب الكلي حقيقة بحيث لا يذوب المقوم الفعّال فيهما لأي مدى كبير. وقد يحتوي التركيب المضغوط كذلك على عامل ذي فعالية سطحية ‎Ha surface active agent‏ عامل ذي فعالية سطحية غير أيوني سائل أو صلب أو قد يكون العامل ذو الفعالية السطحية ‎Ghia‏ أنيونياً. ويفضّل استخدام العامل ذي الفعالية السطحية الصلب © - الأنيوني في صورة ملح صوديوم ‎sodium‏ ‏ويتمثل شكل إضافي من أشكال الإعطاء الموضعي في إعطاء التركيب عن طريق العين. ويوزع مركب ‎Gy‏ للاختراع في سواغ عيني ‎ophthalmic vehicle‏ مقبول ‎«Gye‏ ‏بحيث يحافظ على المركب في حالة تلامس مع سطح العين لفترة زمنية كافية للسماح للمركب بأن ينفذ إلى مناطق القرنية وتلك الداخلية للعين؛ مثلا إلى الحجيرة الأمامية ‎canterior chamber‏ ‎vo‏ الحجيرة الخلفية ‎posterior chamber‏ الجسيم الزجاجي ‎vitreous body‏ الخلط المائي

‎caqueous humor‏ الخلط الزجاجي ‎cvitreous humor‏ القرنية ‎cornea‏ القزحية ‎iris‏ /الأهداب ‎ciliary‏ عدسات العين ‎dens‏ مشيمة ‎choroid (yall‏ /الشبكية ‎retina‏ والصلبة ‎.sclera‏ وقد يكون السواغ العيني المقبسول صيدلياً؛ على سبيل المثال؛ دهوناً ‎cointment‏ زيتآً نباتياً ‎vegetable oil‏ أو مادة مغلفة ‎material‏ ع5010110م08. وبدلاً من ذلك؛ يمكن حقن مركبات ‎٠‏ الاختراع مباشرةً داخل الخلط الزجاجي والمائي. ويفضل أن تكون التراكيب التي تعطى عن طريق المستقيم أو المهبل تحاميل يمكن تحضيرها بخلط مركبات هذا الاختراع مع سواغات أو مواد حاملة ملائمة غير مهيجة مثل زبدة الكاكاو ‎cocoa butter‏ غليكول متعدد الإثينلين ‎polyethylene glycol‏ أو شموع تحميلية ‎suppository wax‏ تكون صلبة عند درجة حرارة الغرفة ولكنها سائلة عند درجة

Jal ‏حرارة الجسم ولذلك تذوب في تجويف المستقيم أو المهبل وتطلق المركب‎ ٠ ‏في صورة جسيمات شحمية كذلك.‎ Lad ‏ويمكن إعطاء مركبات الاختراع الراهن‎ ‏وكما هو معروف في التقنية؛ تشتق الجسيمات الشحمية عموماً من شحوم فوسفورية‎ ‏أو مواد شحمية أخرى. وتتكون الجسيمات الشحمية من بلورات مميهة سائلة‎ phospholipids ‏مشتتة في وسط‎ mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals ‏أحادية أو متعددة الطبقات‎ ‏ويمكن استخدام أي شحم غير سام مقبول فسيولوجياً وقابل للأيض قادر على تكوين‎ ile 16 ‏جسيمات شحمية. وقد تحتوي تراكيب الاختراع الراهن في صورة جسيم شحمي؛ بالإضافة إلى‎ ‏مواد حافظة 05780785 سواغات وما‎ cstabilizers ‏على مثبتات‎ «opal Jil ‏مركب الاختراع‎ ‏ومركبات فوسفاتيديل كولين‎ phospholipids ‏شابه ذلك. وتعتبر الشحوم الفوسفورية‎ ‏طبيعية وتخليقية من الشحوم المفضلة. وتعرف‎ (lecithins ‏(لستينات‎ phosphatidyl cholines ‏المرجع‎ J) ‏طرق تكوين جسيمات شحمية في التقنية. أنظر؛ على سسبيل‎ ©

Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. ‎p. 33‏ ,)1976( وما يليها. ‏وفي حين يمكن إعطاء مركبات الاختراع بصفتها العامل الصيدلي الفعال الوحيد؛ يمكن كذلك استخدامها في توليفة مع عامل واحد أو أكثر وتعطى عادة للمرضى لمعالجة ‎ve‏ أمراض تكون الأوعية. ‎Jad‏ سبيل المثال؛ تعتبر مركبات الاختراع ‎Aad‏ خلال فترة قصيرة

Yy

الأجل لجعل الأورام أكثر تأثرآً بمعالجات سامة للخلايا ‎cytotoxic therapies‏ تقليدية ‎Je‏ ‏المعالجات الكيميائية والإشعاعية. وتعزز مركبات الاختراع كذلك فعالية معالجات مساعدة سامة للخلايا موجودة مضادة للسرطان ‎anti-cancer‏ ويمكن كذلك دمج مركبات الاختراع مع عوامل مضادة لتكوّن الأوعية أخرى لتعزيز فعاليتها أو تدمج مع عوامل مضادة لتكون م الأوعية أخرى وتعطى مع عوامل سامة للخلايا أخرى. ويمكن إعطاء مركبات الاختراع؛ على وجه التحديد؛ ‎Laie‏ تستخدم في معالجة الأورام الصلبة؛ مع 1-12 مركبات رتتويد 46+ مركبسات إنترفيرون ‎cinterferons‏ أنجيوستاتين ‎cangiostatin‏ ‏إنتدوستاتين 00088000 ثاليدوميد ‎cthrombospondin-1 ١٠<-نيدنوبسوبمورث cthalidomide‏ ثرومبوسبوندين-7 ‎cthrombospondin-2‏ كابتوبريل ‎ccaptopryl‏ مركبات أنجيوإنهيبين ‎٠١‏ كمطنطداماع80»؛ ‎«TNP-470‏ متعدد كبريتات البنتوسان ‎polysulfate‏ 06010580 عامل الصفيحة الدموية £ 4 ‎«CM-101 «SU-5416 111-609 «platelet factor‏ تكوجالان ‎«Tecogalan‏ مولد البلازمين-12-5 ‎cplasminogen-K-5‏ فاسوستاتين ‎cvasostatin‏ فيتاكسين ‎cvitaxin‏ فاسكيولوستاتين ‎¢vasculostatin‏ سكوالامين ‎¢squalamine‏ ماريماستات ‎«marimastat‏ أو مثبطات ‎(sal MMP‏ عوامل مضادة للأورام ‎Gli (Fie anti-neoplastic agents‏ إنترفيرون ‎COMP «alpha inteferon‏ ‎\o‏ (فوسفاميد حلقي ‎«cyclophosphamide‏ فنكريستين ‎cvincristine‏ مثوتركسات ‎methotrexate‏ ‏وبردنيسون ‎«(prednisone‏ إتوبوسيد ‎mBACOD c<etoposide‏ (مثوتركسات ‎¢methortrexate‏ ‏بليوميسين ‎bleomycin‏ دكسوروبيسين ‎cdoxorubicin‏ فوسفاميد حلقي ‎«cyclophosphamide‏ ‏فنكريستين ‎¢vincristine‏ دكساميثازون ‎PRO-MACE/MOPP «(dexamethasone‏ (بردنيسون 6001508 مثوتركسات ‎(methotrexate‏ («/تحرير لوكوفين ‎¢(leucovin rescue‏ ‎٠‏ دوكسوروبيسين ‎«doxorubicin‏ فوسفاميد حلقي ‎ccyclophosphamide‏ سيسبلاتين ‎«cisplatin‏ ‏تاكسول ‎ctaxol‏ اتوبوسيد ع000510/مكلوريثامين ‎¢mechiorethamine‏ فتكريستين ‎cvincristine‏ ‏بردنيسون ‎prednisone‏ وبروكربازين ‎¢(procarbazine‏ فنكريستين ‎evinristine‏ فنبلاستين

‎vinblastine‏ وما شابه ذلك بالإضافة إلى أنها قد تعطى مع الإشعاع. وقد تتراوح مقادير الجرعة اليومية الكلية من تراكيب الاختراع المراد إعطاؤها لعائل ‎A Ge ve‏ أو ثدييات أخرى في صورة جرعة مفردة أو مقسمة؛ على سبيل المثال» من 9.4

Ye ‏إلى 900 ملغم/كغم‎ ١ ‏ملغم/كغم من وزن الجسم يوميا والأكثر إعتياديا من‎ Pos oye 0 ‏من وزن الجسم.‎ ‏معالجة أو‎ capil ‏وسيدرك بأن العوامل التي يمكن دمجها مع مركب الاختراع الراهن‎ ‏الوقاية من أمراض تكوّن الأوعية ليست محدودة بتلك المبينة أعلاه؛ ولكنها تشمل بالأساس أي‎ ‏عوامل مفيدة للمعالجة أو الوقاية من أمراض تكن الأوعية.‎ ٠ biological activity ‏تحديد الفعالية الأحيائية‎ ‏معايرة فعالية تكون الأوعية في أنبوب الاختبار‎

Human Microvascular ‏أجريت معايرة انتقال خلايا بطانية وعائية دقيقة بشرية‎ 5. 5. Tolsma, 0. V. ‏وفقاً للطريقة الموصوفة في المرجع‎ Endothelial Cells (HMVEC)

Volpert, D. J. Good, W. F. Frazier, P. J. Polverini and N. Bouck, J. Cell Biol. 1993, 122, y. 497-511 ‏باستخدام خلايا بطانية وعائية دقيقة بشرية-جلدية‎ HMVEC ‏معايرة انتقال‎ Cu jal ‏وجبوعت‎ (neonatal ‏وخلايا بطانية وعائية دقيقة بشرية (وليدية‎ (single donor ‏(مائح مفرد‎ ‏يحتوي على زلال‎ (dimethylether ‏(ثنائي مثيل أثير‎ DME ‏طوال الليل في‎ HMVEC ‏خلايا‎ ‎Lad ‏وحصدت الخلايا‎ .960,0٠ ‏تركيزه‎ bovine serum albuminutes (BSA) ‏مصل بقري‎ <٠ ‏تركيزه 50001 عند‎ BSA ‏باستخدام‎ DME ‏وأعيد تعليقها في‎ trypsin ‏بعد بواسطة تربسين‎ ‏خلية لكل مل. وأضيفت الخلايا إلى أسفل حجيرة بويدن‎ "٠١٠,5 ‏تركيز يبلغ‎ ‏(مزودة من شركة نيوكليوبور كوربوريشن‎ Lue A ‏معدلة تحتوي على‎ Boyden chamber ‏الحجيرة‎ Gala ‏ولاية ماديسون).‎ «Cabin John ‏كابن جون‎ «Nucleopore Corporation ‏من متعدد‎ chemotaxis membranes ‏وقلبت؛ وتركت الخلايا تتصل مع أغشية انتظام كيميائي‎ | ٠ ‏(حجم مسامها © ميكرومتر) لمدة ساعتين عند لالم كانت قد نقعت‎ polycarbonate ‏كربونات‎ ‏بعد؛‎ Lad ‏تركيزه 50.0 طوال الليل وجففت. وأعيد قلب الحجيرة‎ gelatin ‏في جيلاتين‎ ‏وأضيفت مواد الاختبار (الحجم الكلي بلغ 00 ميكرومتر)؛ بما في ذلك المنشطات؛‎ ‏نانوغم/مل؛ إلى عيون الحجيرة العلوية. وحضن الجهاز‎ ١١ ‏تركيزه‎ BFGF/VEGF ‏فشر‎ Diff Quick ‏واستخلصت الأغشية؛ ثبتت ولونت (دف كويك‎ PY ‏:»ا لمدة ؛ ساعات عند‎

Yo ‏وأحصي عدد الخلايا التي انتقلت إلى الحجيرة العلوية لكل ثلاثة‎ (Fisher Scientific ‏سينتفك‎ ‏وسجلت البيانات في‎ BSA 17+01 ‏الخلفي إلى‎ JE) ‏مجالات عالية القدرة. وطرح‎ ‏مجالات عالية القدرة )£00 ضعف) أو؛ عند جمع‎ ٠١ ‏صورة عدد الخلايا التي انتقلت لكل‎ ٠ ‏النتائج من تجارب متعددة؛ في صورة النسبة المئوية لتثبيط الانتقال بالمقارنة مع ضابط‎

‎.positive control «a se 0‏ وثبطت المركبات النموذجية انتقال الخلايا البطانية البشرية في المعايرة المذكورة أعلاه بنسبة تثبيط بلغت +90 على الأقل عند اختبارها بتركيز بلغ ‎١‏ نانو جزيئي. وثبططمت المركبات المفضلة انتقال الخلايا البطائية البشرية بنسبة مثوية تراوحت ‎Ly‏ من 8 إلى ‎٠‏ عند اختبارها بتركيز بلغ ‎١‏ نانو جزيئي وثبطت المركبات الأكثر تفضيلا انتقال الخلايا ‎٠‏ البطانية البشرية بنسبة مئوية تراوحت ‎Ly‏ من ‎٠+‏ إلى 945 عند تركيز بلغ ‎١‏ نانو جزيئي.

‏وكما بين من هذه النتائج؛ تبين المركبات وفقآً للاختراع الراهن فعالية معززة. تخليق الببتيدات يتضمن هذا الاختراع مركبات بالصيغة () تحضر بواسطة عمليات تخليقية ‎synthetic processes‏ أو عمليات أيضية ‎processes‏ 061800116. ويشمل تحضير المركبات وفقاً ‎ve‏ للاختراع بعمليات أيضية تلك التي تحدث في جسم الإنسان أو الحيوان (في الجسم الحي) أو العمليات التي تحدث في أنبوب الاختبار. ويمكن تخليق متعددات الببتيد ‎poly‏ وفقآً للاختراع الراهن باستخدام عدة تقنيات معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وبالنسبة لتخليق ببتيد ذي طور صلب؛ يمكن إيجاد ملخص للعديد من التقنيات التي ‎(Sa‏ استخدامها في المرجع ‎JM.

Stewart and J.D.

Young,‏ ‎Solid Phase Peptide Synthesis, W.H.

Freeman Co. (San Francisco), 1963 Ye‏ والمرجع ‎enhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York),‏ 3. وبالنسبة لتخليق محلول بشكل تقليدي أنظر المرجع ‎G.

Schroder and K.

Lupke, The‏ ‎Peptides, vol. 1, Academic Press (New York), 1965‏ وتتوفر المفاعلات ‎(reagents‏ الراتتجات ‎resins‏ الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ ‎vo‏ ومشتقات الأحماض الأمينية ‎amino acid derivatives‏ تجارياً ويمكن شراؤها من شركة كيم - ‎Y.44‏

إمبكس إنترناشونال؛ إنك. ‎Chem-Impex International, Inc.‏ (وود ديل ‎(Wood Dale‏ الينويزء الولايات المتحدة الأمريكية) أو شركة كالبيوكيم-نوفابيوكيم كورب. ‎(bw) Calbiochem-Novabiochem Corp.‏ دييجو ‎«San Diego‏ كاليفورنيا؛ الولايات المتحدة الأمريكية) ما لم يذكر خلاف ذلك في هذا البيان.

‎o‏ وعمومآء؛ تشمل هذه الطرق إضافة حمض أميني ‎amino acid‏ واحد أو أكثر أو أحماض أمينية ‎amino acids‏ موقاة بشكل ملائم بشكل متتال إلى سلسلة ببتيد نامية. وعادة؛ توقى مجموعة الأمينو ‎amino‏ أو الكربوكسيل ‎carboxyl‏ للحمض الأميني ‎amino acid‏ الأول عن طريق مجموعة واقية ملائمة. ومن ثم يمكن أن يربط الحمض الأميني ‎amino acid‏ الموقى أو المشتق بمادة حاملة ‎support‏ صلبة خاملة أو يستخدم في محلول بإضافة الحمض الأميني

‎amino acid ٠١‏ التالي في السياق الذي يحتوي على المجموعة المكملة (أمينو ‎amino‏ أو كربوكسيل ‎(carboxyl‏ الموقاة بشكل ملائم؛ في ظروف ملائمة لتكوين رابطة الأميد ‎-amide‏ ومن ثم تزال ‎de sand‏ الواقية من شق الحمض الأميني ‎amino acid‏ هذا المضاف مؤخراً ثم يضاف الحمض الأميني ‎amino acid‏ التالي (الموقى بشكل ملائم)؛ وهكذا دواليك . وبعد ارتباط كل الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ المرغوبة في السياق الملائم؛ تزال أي مجموعات واقية متبقبة

‏10 (وأي مادة حاملة صلبة) بشكل ‎Jie‏ أو متزامن؛ لإنتاج متعدد الببتيد ‎polypeptide‏ النهائي. وبإجراء تعديل بسيط على هذا الإجراء العام؛ فإنه يصبح من الممكن إضافة أكثر من حمض أميني ‎amino acid‏ واحد في كل مرة إلى السلسلة النامية» على سبيل ‎(Jal‏ عن طريق اقتران (في ظروف لا تنتج مراكز لاتمائظية راسيمية ‎(racemize chiral centers‏ ببتيد ثلاني ‎tripeptide‏ ‏موقى مع ببتيد ثنائي ‎dipeptide‏ موقى على نحو ‎AD‏ لتكوين؛ بعد إزالة المجموعة الواقية؛

‎-pentapeptide ‏ببتيد خماسي‎ Y. ‏وتشمل طريقة تحضير مركبات الاختراع الراهن المفضلة على وجه التحديد تخليق‎ ‏ببتيد ذي طور صلب. وفي هذه الطريقة المفضلة على وجه التحديد توقى المجموعة الوظيفية‎ ‏لألفا-أمينو 0«ن«ة»ه بمجموعة شديدة التأثر بحمض أو قاعدة. وينبغي أن يكون للمجموعات‎ ‏الواقية هذه خواص الثبات في ظروف تكوين رابطة الببتيدء في حين تكون قابلة للإزالة‎ ‏بسهولة بدون كسر سلسلة الببتيد النامية أو جعل أي من المراكز اللاتماثلية الموجودة فيها‎ vo ٠.8

Yv

راسيمية. وتشمل المجموعات الواقية الملائمة 4-فلوريئيل مثيلوكسي كربونيل ‎(Fmoc)‏ الإدمضوعلا«هالإطاع9-1100©«71»؛ ثث -بيوتوكسي كربونيل ‎«t-butoxycarbonyl (Boc)‏ بنزيلوكسي كربونيل ‎cbenzyloxycarbonyl (Cbz)‏ ثنائي فنيل أيزو بروبيلوكسي كربونيل ‎«biphenylisopropyl-oxycarbonyl‏ ثث - أميلوكسي كريوثيل ‎«t-amyloxycarbonyl‏ ‏° أيزوبورنيلوكسي كربونيل ‎«isobomyloxycarbonyl‏ (ألفاء ‎ALS = (lf‏ مثيل-؟؛ ٠-ثائي‏ متوكسي بنزيلوكسي ‎«(0,,00)-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl J— ss S‏ أورثو-نترو فنيل كبريتيثيل ‎«O-nitrophenylsulfenyl‏ "-سيانو -ثث -بيوتيلوكسي كربونيل ‎2-cyano-t-butyloxycarbonyl‏ وما شابه ذلك. ويفضل استخدام المجموعة الواقية 9-فلورينيل

مثلوكسي كربونيل ‎.9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc)‏ ‎٠١‏ والمجموعات الواقية للسلسلة الجانبية المفضلة بصفة خاصة هي: ‎(ia OU‏ عصنقاعتة: ‎oY‏ د لاء 8-خماسي مثيل كرومان-7-كبريتوتيل ‎2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-‏ ‏(عصسط) الروضضاني؛ و 7 7 4 5 7١-خماسي‏ مثيل ثنائي هيدروبنزوفوران-5-كبريتوتيل ‎¢2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-S-sulfonyl (Pbf)‏ للأسباراجين ‎asparagine‏ تريتيل ‎strityl (Trt)‏ لحمض الأسبارتيك ‎taspartic acid‏ ثث-بيوتيل ‎buyl (t-Bu)‏ ؛ للغلوتامين ‎glutamine yo‏ تريتيل ‎ttrityl (Trt)‏ لحمض ‎JAN‏ غلوتاميك ‎:N-methylglutamic acid‏ 4 &— بيوتيل ‎¢t-butyl (t-Bu)‏ للهستيدين ‎histidine‏ تريتيل ‎strityl (Trt)‏ لليزين ‎lysine‏ ثث -بيوتوكسي كربونيل ‎¢t-butoxycarbonyl (Boc)‏ للسيريل ‎iseryl‏ ثث-بيوتيل ‎¢t-butyl (t-Bu)‏ للثريونين ‎threonine‏ والألوثريونين ‎tallothreonine‏ نث-بيوتيل ‎¢t-butyl (t-Bu)‏ للتربتوفان ‎stryptophan‏ ‏ثث-بيوتوكسي كربونيل ‎tyrosine (mag ill ¢t-butoxycarbonyl (Boc)‏ ثث -بيوتيل

.t-butyl (t-Bu) Y.

وفي طريقة تخليق الببتيد ذي الطور الصلب؛ يربط الحمض الأميني ‎amino acid‏ عند الطرف الكربوني بمادة حاملة صلبة ملائمة أو راتتج صلب ملائم. وتكون المواد الحاملة الصلبة الملائمة المفيدة للتخليق المذكور أعلاه هي تلك المواد التي تكون خاملة تجاه المفاعلات وظروف تفاعلات إزالة المجموعة الواقية ‎deprotection‏ والتكثيف ‎condensation‏ التدريجية؛ ‎ve‏ بالإضافة إلى كونها عديمة الذوبان في الأوساط المستخدمة. ويعتبر راتنج أميد سيبر اا

YA

‏المادة الحاملة الصلبة المفضلة‎ Sieber ethylamide ‏راتنج إثيل أميد سيبر‎ Sieber amide ‏عند الطرف الكربوني. ويعتبر راتنج‎ carboxyl ‏لتخليق ببتيدات بها مجموعة كربوكسي‎ ‏المتوفر من شركة نوفابيوكيم كوربوريشن‎ Sieber 071808 ‏إثيل أميد سيبر‎ ‏المادة الحاملة الصلبة المفضلة.‎ Novabiochem Corporation ° ويقرن الحمض الأميني ‎amino acid‏ عند الطرف الكربوني بالراتنج باقتران ‎ada Tg‏ ‎~'N «N‏ ثنائي هكسيل حلقي كربو ‎AE‏ إيميد ‎(N «N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC)‏ - ثنائي أيزوبروبيل كربو ثنائي إيميد ‎(N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC)‏ [سداسي فلوروفوسفات أورثو-(7ا-أزابنتزوتريازوليل ‎٠ -))١(‏ © 7-رباعي مثيل يورونيوم] ‎-y)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate] (HATU)‏ 1 -7-82806020118201)-0]؛ ‎٠‏ أو [سداسي فلوروفوسفات أورثو-بنزوتريازوليل ‎N NN N=())‏ -رباعي مثيل يورونيوم] ‎«O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HBTU)‏ بوجود أو عدم وجود ؛ -تائي مثيل أمينو بيريدين ‎«4-dimethylaminopridine (DMAP)‏ ١-هيدروكسي‏ بنزوتريازول ‎«¢I-hydroxybenzotriazole (HOBT)‏ ل1-مثيل مورفولين شد ‎(N-methylmorpholine‏ سداسي فلوروفوسفات بنزوتريازوليلوكسي ‎)١(‏ ثلاثي (ثنائي ‎benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium- ‏ميل أمينو) فوسؤفوتيوم‎ vo ‏أو كلوريد ثنائي ( 7-أكسو-7-أكسازوليدينيل) فوسفين‎ hexafluorophosphate (BOP) ‏لمدة تتراوح من حوالي ساعة واحدة‎ bis(2-0xo0-3-oxazolidinyl)phosphine chloride (BOPCI) ‏مذيب مثل ثنائي‎ B00 م٠١ ‏ساعة عند درجة حرارة تتراوح بين‎ YE ‏إلى حوالي‎ .DMF ‏أو‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‏7 وعندما تكون المادة الحاملة الصلبة عبارة عن راتتج أميد سيير ‎Sieber amide‏ أو راتنج إثيل أميد سيبر ‎Sieber ethylamide‏ فإن ‎Fmoc de sens‏ تنشق باستخدام أمين ثانوي ‎«secondary amine‏ يفضل بيبريدين ‎«piperidine‏ قبل الاقتران مع الحمض الأميني ‎amino acid‏ عند الطرف الكربوني كما هو موصوف أعلاه. وتتمثّْل المفاعلات المفضلة المستخدمة للاقتران مع راتنج 4 ‎SIE)‏ مثوكسي فنيل-17000-أمينو مثيل) فنوكسي أسيتاميدو إثيل ‎aie ‏المسزال‎ 4-(2',4'-dimethoxyphenyl-Fmoc-aminomethyl)phenoxyacetamidoethyl Yo .

Yq

N= )١( ‏المجموعة الواقية في سداسي فلوروفوسفات أورثو-بنزوتريازوليل‎

O-benzotriazol-1-ylN.N.N'N- ‏ميسل يورونيسوم‎ el NNN ‏مكافئ) و ١-هيدروكسي بنزوتريازول‎ ١ <HBTU) tetramethyluroniumhexafluorophosphate ‏مكافئ)؛ أو [سداسي فلوروفوسفات أورشو-(7-‎ ١ «HOBT) I-hydroxybenzotriazole [0-(7-azabenzotriazol-I-yl)- ‏مثيل يورونيوم]‎ ely oF oF ON =((V) dds bis sul) °

JN ‏مكافئ) مع‎ ١ <HATU) 1,1,3,3-Io tetramethyluronium hexafluorophosphate]

DMF ‏مكافئ) في‎ ١( N-methylmorpholine ‏مورفولين‎ ‎amino acids ‏في التقنية؛ يمكن إجراء اقتران أحماض أمينية‎ Tas ‏وكما هو معروف‎ ‏وفي تجسيد‎ .80100021 polypeptide ‏موقاة متتالية في جهاز تخليق متعدد ببتيد أوتوماتي‎ amino acid ‏توقى المجموعة الوظيفية ألفا-أمينو مصنصسة-ه في الأحماض الأمينية‎ (Jain ٠١ ‏الواقية من الطرف النتروجيني‎ Fmoe ‏وتتم إزالة مجموعة‎ Fmoc ‏لسلسلة ببتيد نامية باستخدام‎ .piperidine ‏ثانوي ويفضل بيبريدين‎ amine ‏النامية عن طريق معالجتها بأمين‎ afd) ‏من سلسلة‎ aly ‏موقى إلى كمية جزيئية فائضة بمقدار‎ amino acid ‏ومن ثم يضاف كل حمض أميني‎ ‏هو سداسي‎ Bale ‏ويكون عامل الاقتران‎ DMF ‏حوالي ¥ أضعاف ويفضل إجراء الاقتران في‎ 0- ‏77-رباعي مثيل يورونيوم‎ NN N= )١( ‏فلوروفوسفات أورثو-بنزوتريازوليل‎ ve ‏مكافئ)‎ ١ «HBTU) benzotriazol-1-yI-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate ‏مثيل‎ olay oF) 1-))١( ‏أو [سداسي فلوروفوسفات أورثو-(7-أزابنزوتريازوليل‎ [O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate] ‏يورونيوم]‎ ‏مكافئ).‎ ١ «<NMM) N-methylmorpholine ‏مكافئ) في وجود 17-مثيل مورفولين‎ ١ «HATU) ‏الطور الصلب؛ يزال متعدد الببتيد‎ (53 polypeptide ‏نهاية تخليق متعدد الببتيد‎ Ne 9 ‏من الراتنج وتزال عنه المجموعة الواقية؛ إما بشكل متعاقب أو بعملية مفردة.‎ polypeptide ‏وإزالة المجموعة الواقية عنه بعملية مفردة عن طريق‎ polypeptide ‏ويمكن إزالة متعدد الببتيد‎ ‏على‎ «cleavage reagent ‏المرتبط بالراتنج بمفاعل انشقاق‎ polypeptide ‏معالجة متعدد الببتيد‎ thianisole ‏يحتوي على ثيانيزول‎ trifluoroacetic acid ‏سبيل المثال حمض ثلاثي فلوروأسيتيك‎ -ethanedithiol Job ‏ماء أو إيثان ثنائي‎ vo

وفي الحالات التي يكون فيها الطرف الكربوني لمتعدد الببتيد عبارة عن ألكيل أميد ‎calkylamide‏ ينشق الراتنج بالتحلل الأميني 585 #باستخدام ألكيل أمين ‎.alkylamine‏ ‏وبدلاً من ذلك؛ يمكن إزالة الببتيد عن طريق الأسترة الانتقالية ‎ctransesterification‏ متلا باستخدام ميثانول ‎methanol‏ ومن ثم عن طريق التحلل الأميني 8 أو الأميدة العابرة 0 المباشرة ‎(Say .directtransamidation‏ تنقية الببتيد الموقى في هذه المرحلة أو استخدامه في الخطوة التالية مباشرةً. وتزال المجموعات الواقية للسلسلة الجانبية باستخدام مخلوط الانشقاق الموصوف أعلاه. ويثقى الببتيد المزال عنه المجموعة الواقية بشكل ‎IS‏ عن طريق خطوات استشراب متتالية تستخدم أي من الأنواع التالية أو جميعها: تبادل أيوني ‎ion exchange‏ على ‎Ve‏ راتنج قاعدي ضعيف في صورة أسيثات ‎acetate‏ استشراب امتزازي لا يألف الماء ‎hydrophobic adsorption chromatography‏ على متعدد سستيرين- ثنائي فيتيل بنزين ‎polystyrene-divinylbenzene‏ غير مشتق (على سبيل المثال؛ أمبرليت (علامة تجارية مسجلة) إكس إيه دي ‎{{(AMBERLITE® XAD‏ استشراب امتزازي على هلام المليكا وعنازه؛ استشراب بالتبادل الأيوني على كربوكسي مثيل سليلوز ‎¢carboxymethylcellulose‏ استشراب ‎٠‏ .| تفريقي ‎Mis cpartition chromatography‏ على سيفادكس (علامة تجارية مسجلة) ‎SEPHADEX"‏ 5 » 111-20 أو توزيع معاكس للتيار ‎¢countercurrent distribution‏ استشراب بسائل عالي الأداء ‎chigh performance liquid chromatography (HPLC)‏ وبشكل خاص استشراب بسائل عالي الأداء معكوس الطور ‎reverse-phase HPLC‏ على حشوة في عمود ذي طور مرتبط بسليكا-أوكتيل ‎octyl-silica‏ أو سليكا- أوكتادسيل سليل ‎.octadecylsilyl-silica‏ ‏.: وقد يفهم ما ذكر سابقا بشكل أفضل على ضوء الأمثلة التي يقصد بها وصف مركبات وعملية يمكن أن تجرى ‎Ty‏ للاختراع ولا يقصد بها تحديد نطاق الاختراع بأية كيفية. وتتمثل الاختصارات المستخدمة في الأمثلة التالية فيما يلي: 7 يدل على ‎JUN «N‏ مثيل فورماميد ‎HBTU ¢N,N-dimethylformamid‏ يدل على سداسي فلوروفوسفات أورثشو-بنزوتريازوليل ‎N ON ON N=(V)‏ -رباعي مثيل يورونيوم ‎¢O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate 7‏ 41 يدل على

‎JEN‏ مورفولين ‎¢N-methylmorpholine‏ و17 يدل على حمض ثلاتي فلورو أسيتيك ‎.trifluoroacetic acid‏ وفي الأمثلة التالية تدل الرموز التالية على ما يلي: ‎MS‏ (851): يدل على طيف الكتلة بتأين برش الالكترونات؛ ‎mse‏ يدل على الكتلة/شحنة ‎٠‏ الإلكترون؛ ج: يدل على الصيغة الجزيئية. ‎١ gd‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‏وضع ‎١,75‏ غم ‎+E)‏ ملي مول/ غم من الحمولة) من راتتنج إثيل أميد ‎ethylamide‏ لي ‎Fmoc—Pro—Sieber‏ في وعاء تفاعل لجهاز تخليق للببتيد من نوع رينين ‎.Rainin ١‏ وأذيب الراتنج باستخدام ‎DMF‏ وقرنت الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ على التوالي ‎Tad‏ لدورة التخليق التالية: ‎)١(‏ يغسل الراتتج باستخدام ‎DMF‏ ثلاث مرات لمدة 1,0 دقيقة في كل مرة؛ ‎(Y)‏ تزال المجموعة الواقية باستخدام بيبريدين ‎piperidine‏ تركيزه ‎5٠١‏ مرتين لمدة ‎٠‏ دقيقة في كل مرة؛ ‎Vo‏ )¥( يغسل الراتنج > مرات باستخدام ‎DMF‏ لمدة ثلاث دقائق في كل مرة؛ (؛) يضاف الحمض الأميني ‎tamino acid‏ )0( ينشط الحمض الأميني ‎amino acid‏ باستخدام ‎NMM/HBTU‏ تركيزه ‎١,4‏ جزيئي ويقرن؛ )1( يغسل الراتنج ثلاث مرات باستخدام ‎DMF‏ لمدة 1,0 دقيقة في كل مرة. © ا وقثرنت الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ الموقاة بالراتنئج بالترتيب التالي:

YY

‎vie‏ اكتمال التخليق؛ فصل الببتيد عن الراتنج باستخدام مزيج من ‎TFA‏ /أنيسول ‎[anisole‏ ماء بنسبة 140 7,8: 0,¥ لمدة ثلاث ساعات. وركز محلول الببتيد في خواء ورسب ‎Lad‏ بعد باستخدام ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ ورشح. ونقي الببتيد الخام باستشراب بسائل ‎Je‏ الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ (02-18) ونظام مذيب يتكون من مزيج من ° أسيتونتريل ©01008/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50501 يتدرج تركيزه من 958 إلى ‎٠‏ خلال 00 دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Val-D-Tle-Thr-Nva-Ile-‏ ‎Arg-ProNHCH,CH;‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎strifluoroacetate‏ زمن = ‎YA‏ ‏دقيقة (نقي باستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل 1008/ماء يحتوي على 158 تركيزه 0.01 8 يتدرج تركيزه من ‎٠١‏ إلى 5860 ‎١‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎AYY m/e (ESI) MS‏ (محجير)"؛ تحليل *الحمض الأميني ‎acid‏ ممتصة: ‎¢Gly +,41‏ لالد ؛ ثرا ع11؛ 3 ‎¢Thr‏ لاحن ‎¢Nva‏ آ ,ا ‎¢Arg‏ فخ ‎Pro‏ ‎gu‏ ؟ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHj;‏ ‏حضسّر المنتج المرغوب باستخدام ‎Fmoc-D-alle‏ بدلاً من ‎Fmoc-D-Tle‏ في المثال ‎.١‏ ‎١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎Lo/acetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه ‎0.0٠‏ 5 يتدرج تركيزه من 55 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Nva-lle-Arg-‏ ‎ProNHCH,CHj‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎strifluoroacetate‏ زمن ‎Y,4Y =e Lal‏ © دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎slefacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من ‎57١0‏ إلى 580 خلال ry +,9¢ amino acid ‏؛ تحليل الحمض الأميني‎ )14+11( 4YY,Y m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠

Pro +,4Y ‏عتم‎ ٠.٠١ ‏,ا دول‎ ¢Thr +,0) ¢Ile ‏تم‎ ¢Val «,9A ¢Gly ‏المثال ؟‎

N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHj3

Fmoc-Thr (t-Bu) ‏بدلا من‎ Fmoc-alloThr (t-Bu) ‏المنتج المرغوب باستخدام‎ an o ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل‎ .١ ‏في المثال‎ ‏الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ le 5٠٠١٠ ‏يتدرج تركيزه من 5# إلى‎ 50,0٠ ‏تركيزه‎ TFA ‏#انطتدماءمة/ماء يحتوي على‎

N-Ac-Gly-Val-D-Tle-alloThr-Nva-Tle-Arg- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات 1000:022©121: زمن البقاء-> 7,50 دقيقة‎ ProNHCH,CH; ٠١ ‏(نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالّصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ ‏إلى 5860 خلال‎ 57١ ‏يحتوي على 178 تركيزه 50501 يتدرج تركيزه من‎ elafacetonitrile ‏مصتصتة:‎ acid ‏(14431)"؛ تحليل الحمض الأميني‎ 477,9 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠

Pro ‏لاقم‎ ¢Arg ٠١# ¢Nva 11 ¢Thr +,0A ¢lle ٠,١ ¢Val ‏7ح‎ (Gly ٠١ 4 ged -

N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CHj3 ‏في المثال‎ Fmoc-Nva ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln (Trt) ‏المنتج المرغوب باستخدام‎ aa ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي‎ .١ ‏الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ ‏خلال‎ 5٠٠١ ‏تركيزه 50,09 يتدرج تركيزه من 86 إلى‎ TFA ‏عاناندماععة/ماء يحتوي على‎ Ye

N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات عاهاء7100:080: زمن البقاء- 7,48 دقيقة (نقي‎ ¢Lsfacetonitrile ‏بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتوتتريل‎

MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏يحتوي على 258 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 570 إلى 8850 خلال‎

Y.44

ص ٍ ¢Val ٠.٠١ ¢Gly ٠ك ‏ممتنصد‎ acid ‏الحمض الأميني‎ Jalan ‏(لتتبجي)"؛‎ 40Y,Y m/e (ESI)

Pro ٠١ ¢Arg ‏فح‎ ¢Glu ‏بحن‎ Thr ‏كر‎ ¢Ile ٠ المثال © ‎N-6-Me-nicotinyl-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‎yaaa °‏ المنتج المرغوب باستخدام حمض “-مثيل نيكوتينيك ‎6-methylnicotinic acid‏ بدلا من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الرائتج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي- ‎VA‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎¢lofacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.0 يتدرج تركيزه من 98 إلى ‎9٠٠١٠‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-6-Me-nicotinyl-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ٠١‏ في صورة ملح ثلاثتي فلوروأسيتات ع1000:088101: زمن البقاء- 7,17 دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎¢lofacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 85,01 يتدرج تركيزه من ‎99١‏ إلى ‎$A‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎m/e (EST) MS‏ ‎٠٠7‏ (0+13) "؛ تحليل الحمض الأميني ‎dle YY Val +,4¢ ¢Gly ٠.١٠ amino acid‏ ‎¢Nva ٠,١١ ¢Thr +,00 yo‏ ادا ‎Pro ٠.١ 4 ¢Arg‏ المثال + ‎N-Ac-Gly-Phe-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎aa‏ المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amid‏ لب ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Phe «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Val‏ وأجري أ اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg (Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل عانطندمادعة/ماء يحتوي على ‎TFA‏ ‏تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 98 إلى ‎98٠٠١‏ خلال ‎٠١٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Phe-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH;‏ في صورة ملح ثلاتي ‎vo‏ فلوروأسيتات 8ا©000:0: زمن البقاء-< ‎7,١١‏ دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي

Yo ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢lafacetonitrile ‏الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 95860 خلال‎ 57١ ‏يتدرج تركيزه من‎ 50.01 le Y,+¥ Phe +,4Y (Gly ٠.١١ ‏فقتصة:‎ acid ‏(14+11)"؛ تحليل الحمض الأميني‎ ٠١5

Ala +,4Y ¢Pro +,99 ¢Arg ‏ارا‎ ¢Nva ‏ما‎ (Thr +,¢V ‏ل‎ ged ;

N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Ser-lle-Arg-ProNHCH,CH3 ‏و‎ Fmoc-D-lle ‏بدلا من‎ Fmoc-D-alle ‏المنتتج المرغوب باستخدام‎ aa ‏وبعد انشقاق‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Nva ‏و‎ Fmoc-Thr (t-Bu) ‏بدلاً من كل من‎ Fmoc-Ser (t-Bu) ‏الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام‎ ‏يحتوي‎ ¢ Lofacetonitrile ‏عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ Ve ‏دقيقة. وجفدت‎ ٠٠ ‏خلال‎ 9٠٠٠ ‏على م17 تركيزه 50.0 يتدرج تركيزه من 98 إلى‎ ‏في صورة ملح‎ N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Ser-lie-Arg-ProNHCH,CH; ‏الأجزاء النقية فنتج‎ ‏دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل‎ 7,77 =e ‏ثلاثي فلوروأسيتات عاها1110:080: زمن‎

TFA ‏يحتوي على‎ ¢lefacetonitrile ‏عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتوتتريل‎ (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ $A ‏تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من 570 إلى‎ de ‏نل‎ eval ‏لتحم‎ ¢Gly ‏ممنصة: تح‎ acid ‏تحليل. الحمض الأميني‎ ¢"(M+H) ‏مراكم‎ m/e

Pro V,+¢ ¢Arg ‏تا‎ Ser +,09 (Ile 8 ‏المثثل‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH,CH, 7 حضسشر المنتج المرغوب باستخدام ‎Fmoc-D-alle‏ بدلا من ‎Fmoc-D-Ile‏ و ‎Fmoc-Ser (t-Bu)‏ بدلا من ‎Fmoc-Nva‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎elefacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.00 يتدرج تركيزه من 98 إلى ‎98٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء التقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Ser-lle-Arg-ProNHCH,CH; ~~ Yo‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎Y.44

‎strifluoroacetate‏ زمن البقاء- © 7,7 دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎¢lafacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 870 إلى ‎SA‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎(BSI) MS‏ عله 1115 ‎(MH)‏ تحليل الحمض الأمينسي ‎¢Gly +,3A amino acid‏ تا لد 9+,¥ ‎¢Ser +,YV ¢Thr +,¢A ¢lle‏ ‎Pro ٠,١١ tArg ٠١ °‏ المثال 4 ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Thr-Ile-Arg-ProNHCH,CHj‏ ‎aa‏ المنتج المرغوب باستخدام ‎Fmoc-D-alle‏ بدلا من ‎«Fmoc-D-Tle‏ ‎Fmoc-Ser (t-Bu)‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr (t-Bu)‏ و ‎Fmoc-Thr (t-Bu)‏ بدلا من ‎Fmoc-Nva‏ في المثال ‎.١ ١‏ وبعد انشقاق الببثيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎Le/acetonitrile‏ ¢ يحتوي على 18 تركيزه ‎50.0٠‏ يتدرج تركيزه من 5*8 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Thr-Tle-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات 1006 زمن البقاء- 7,76 دقيقة (نقتسي ‎ve‏ بالاستشراب بسائل ‎Je‏ الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎97١0‏ إلى 980 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎MS‏ ‎m/e (ESI)‏ 11,6 (14+11)"؛ تحليل الحمض الأميني ‎‘amino acid‏ تحر ‎eval +,3Y Gly‏ ‎Pro +,39 ¢Arg V,«£ ¢Thr +, ¢Ser +, ¢Ile ٠,١“‏ المثال ‎٠١‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH; Y.‏ ‎aa‏ المنتج المرغوب باستخدام ‎Fmoc-D-alle‏ بدلا من ‎«Fmoc-D-Tle‏ ‎Fmoc-Ser (t-Bu)‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr (t-Bu)‏ و ‎Fmoc-Gln (Trt)‏ بدلا من ‎Fmoc-Nva‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة ‎Ts‏ المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎¢/acetonitrile | +٠‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎50,0٠‏ يتدرج تركيزه من 95 إلى ‎9٠٠١‏ خلال vv

N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Tle-Arg-ProNHCH,CH; ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠ ‏زمن البقاء- 4 دقيقة (نقي‎ :trifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ ¢\facetonitrile ‏بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 5860 خلال‎ 57١0 ‏تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من‎ TFA ‏يحتوي على‎ (Gly ٠.٠١ amino acid ‏تحليل الحمض الأميني‎ ¢(M+H) 478.5 ‏عله‎ (ES) MS ٠ قف لدت ‎٠١‏ عل ‎+,YY‏ وق ‎٠١ 6 Arg V,+Y ¢Glu ٠.١‏ مط المثال ‎١١‏ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎san‏ المنتتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ ‏.1 بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Gln (Trt) «<Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎(Fmoc-Val‏ ‏وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg (Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام ‎Gude‏ يتكون من مزيج من أسيتونتريل 20600:0716/ماء يحتوي على 178 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 80 إلى ‎9٠٠١0‏ خلال ‎5٠0‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات 110080©8: زمن ‎٠,47 =¢ all‏ دقيقة (نقتّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎¢lefacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ ‏تركيزه 50,00 يتدرج تركيزه من ‎57١‏ إلى 9860 خلال ‎٠١‏ دقائتلق)؛ ‎m/e (EST) MS‏ 1558 (14+10)"؛ تحليل الحمض الأميني ‎acid‏ ممتسة: ‎Tle Y,+¥ Glu ٠ ¢Gly ٠.١٠‏ ‎¢Thr +1 7‏ ما ‎¢Arg ٠١# ¢Nva‏ اأاكى ‎Ala ٠.١ 6 ¢Pro‏ المثال ‎١١‏ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Tle-Arg-ProNHCH,CH;‏

Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln (Trt) ‏المنتج المرغوب باستخدام‎ aa ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoclle ‏بدلا من‎ Fmoc-D-lle ‏نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام‎ ve

YA

9.2.01 03S 5 TRA ‏يحتوي على‎ elefacetonitrile ‏مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ ‏خلال 00 دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ 8٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 80 إلى‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ‏دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل‎ ٠,548 ‏عافاء11110080: زمن البقاء->‎ ‏باستخدام مزيج من أسيتونتريل علضاندماءم/ماء يحتوي على 178 تركيزه 50,01 يتدرج‎ oo ‏(1431)"؛ تحليل‎ 40Y,0 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠ ‏إلى 54860 خلال‎ 9٠١ ‏تركيزه من‎ (Nva ‏علا اق عط فق‎ ٠.١4 ¢Glu ‏قن‎ ¢Gly ٠.١ amino acid ‏الحمض الأميني‎ ‏وص‎ +,4A ¢Arg ‏ا‎ ‎VY ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ٠١ ‏في‎ Fmoc-lle ‏المنتج المرغوب باستخدام 1006-0-16 بدلا من‎ as ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل‎ .١ ‏المثال‎ ‏عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من مزيج من‎ ‏تركيزه 5061 يتدرج تركيزه من 955 إلى‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ L/acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-lle- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 9 yo ٠ 4 ‏زمن البقاء-‎ :triflucroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Arg-ProNHCH,CHs ‏دقيقة (نقَّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ 8.2 ‏تركيزه 50.0 يتدرج تركيزه من 970 إلى‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Le/acetonitrile :amino acid ‏تحليل الحمض الأميني‎ ¢"(M+H) 76 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ ‎Pro ‏لامر‎ tArg ٠١ 6 ¢Nva ‏حكن‎ ¢Thr +,0) ¢Ile Y,)Y ¢Val ٠ Gly ٠ ,44 Y. ١ 6 ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ‏و‎ Fmoc-D-lle ‏بدلا من‎ Fmoc-lle ‏المنتج المرغوب باستخدام‎ aa ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة‎ .١ ‏بدلا من 2000-16 في المثال‎ Fmoc-D-Ile ‏نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام‎ ve 1.48

Yq ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢Wefacetonitrile ‏مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 5٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 98 إلى‎ 56050 ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ N-Ac-Gly-Val-Tle-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH,CH ‏دقيقة (نقفشي بالاستشراب بسائل عالي الأداءء بالتصويل‎ 7,7١ ‏زمن البقاء-‎ itrifluoroacetate ‏يحتوي على 778 تركيزه 50,01 يتدرج‎ elafacetonitrile ‏م باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ ‏؛ تحليل‎ )14411( 4YY,0 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 9860 خلال‎ 87١ ‏تركيزه من‎ {Nva ‏تقر‎ ¢Thr +,00 ¢Ile 1,٠١ ¢Val },«Y ¢Gly ‏اخ‎ :amino acid ‏الحمض الأميني‎

Pro ‏عتم؛ فقن‎ ١

Yo ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH,CH; ٠١ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Tle ‏بدلا من‎ Fmoc-Pro ‏المنتج المرغوب باستخدام‎ za ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقٌّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء‎ ‏باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ ٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 5# إلى‎ 50,0٠ ‏تركيزه‎ TFA ‏8اه8010/ماء يحتوي على‎

N-Ac-Gly-Val-D-Tle-Thr-Nva-Pro-Arg- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠١ ‏ا خلال‎ vo ‏دقيقة‎ Y, 60 ‏زمن البقاء-‎ strifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ ProNHCH,CH, ‏باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ Jia ll ‏بالاستشراب بسائل عالي الأداء‎ 8) 580 ‏إلى‎ 5٠١ ‏يتدرج تركيزه من‎ 50,0٠ ‏يحتوي على 178 تركيزه‎ ¢ Lefacetonitrile amino acid ‏تحليل الحمض الأميني‎ ¢(M+H) 4+V,0 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ ‎Pro ١١ ¢Arg V,+€ ¢Nva ‏ما‎ ¢Thr +,€9 ¢lle ٠١ ¢Val ‏م‎ (Gly ٠ Y. ١١ ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys (Ac)-Arg-ProNHCH,CH .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Tle ‏بدلا من‎ Fmoc-Lys (Ac) ‏المنتج المرغوب باستخدام‎ j= sian ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء‎ ‏باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ Ye

عاناندماءم2/ماء يحتوي على 178 تركيزه 595,01 يتدرج تركيزه من 8 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية ‎N-Ac-Gly-Val-D-Tle-Thr-Nva-Lys (Ac)-Arg- mii‏ ‎ProNHCH,CH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات 88ا1100:0868: زمن البقاء- 7,74 دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎٠‏ علضاندماءعة/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎50.0٠‏ يتدرج تركيزه من ‎57١0‏ إلى 580 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎(MH) 980,5 mle (EST) MS‏ تحليل الحمض الأميني ‎tamino acid‏ لاق ‎¢Gly‏ أ مما ‎¢Val‏ ما علا؛ €9,+ ‎¢Thr‏ ا ‎Lys +,A9 ¢Nva‏ لما ‎Pro ٠١١ ¢Arg‏ المثال ‎١١7‏ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ٠١‏ ‎uaa‏ المنتج المرغوب باستخدام ‎Fmoc-Gln (Trt)‏ بدلا من ‎Fmoc-Val‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنتج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 56,61 يتدرج تركيزه من 58 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-le-Thr-Nva-Ile-Arg-‏ ‎ProNHCH,CH;‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎strifluoroacetate‏ زمن ‎7,٠7 =a)‏ دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل ‎Je‏ الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎clafacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه ‎56,0٠‏ يتدرج تركيزه من ‎5٠١‏ إلى 5860 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎¢'(M+H) 57,6 m/e (ESI) MS‏ تحليل الحمض الأميني ‎acid‏ ممتصة: ‎¢Glu ٠.٠١ 6 «Gly +,9¢ 7‏ ااا ‎¢Thr 7 ¢le‏ اا ‎٠,٠١ ¢Nva‏ عتم؛ لاك ‎Pro‏ ‏المثال ‎YA‏ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‏حض_ّر المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ ‏بدلا من إقيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Gln (Trt) <Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلاً من ‎«Fmoc-Val‏ ‎Fmoc-D-alle Yo‏ بدلا من ‎Fmoc-D-Tle‏ وبإجراء اققران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاققران مع ‎Y.49‏

‎ (Pmc)‏ ا المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ع206400011/ماء يحتوي على م17 تركيزه 50.09 يتدرج تركيزه من 5*9 إلى ‎V+»‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Nva-lle-Arg-‏ ‎Pro-D-AlaNH, °‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎ctrifluoroacetate‏ زمن البقاء-< ‎٠,٠١‏ دقيقة )5 بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎5٠١‏ إلى ‎SA‏ خلال ‎٠‏ دقائق)؛ ‎J(M+H) 46.6 mye (BSI) MS‏ المثال ‎١9‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ٠١‏ ‎aa‏ المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎Fmoc-D-Ala-Sieber — amide‏ بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ ل ‎Fmoc-Pro-Sieber‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران : مع ‎Fmoc-Arg (Pmc)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقَّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون ‎Vo‏ من مزيج من أسيتونتريل ‎¢lofacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه ‎50.00٠‏ يتدرج تركيزه من ©5 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Val-D-Tle-Thr-‏ ‎Nva-Tle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات 0110:0228088: زمن البقاء- ؛ دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎elefacetonitrile‏ يحتوي على م178 تركيزه ‎50,0٠‏ يتدرج تركيزه من ‎57٠١‏ إلى ‎$A vy.‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎C(M+H) $1 me (BSI) MS‏ المثال ‎٠١‏ ‎N-Ac-Gly-Glin-D-lle-Thr-Nva-D-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎aa‏ 7 المنتج المرغوب باستخدام ‎gil)‏ أميد ‎Fmoc-D-Ala-Sieber — amide‏ بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Gln (Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Val‏ ‎Fmoc-D-Pro Yo‏ بدلاً من ‎Fmoc-lle‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع

‎Fmoc-Arg (Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقٌّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ©5 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Thr-‏ ‎Nva-D-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH, °‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎‘trifluoroacetate‏ زمن البقاء- 1,00 دقيقة )& 7( بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎¢L/acetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه 50.09 يتدرج تركيزه من ‎BY‏ إلى ‎٠‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎J(M+H) 5/41 m/e (ESI) MS‏ المثال ‎YY‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-GlIn-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Ve‏ حضسُر المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ ‏بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Gln (Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Nva‏ ‏وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Pmoc-Arg (Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام ‎Vo‏ عمود من نوع ‎١ A= (om‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل 260016/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎50.0٠‏ يتدرج تركيزه من 59 إلى ‎85٠٠٠‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Jle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات عاها©10002: زمن ‎=o‏ 1,16 دقيقة ‎TE)‏ بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل 80608/ماء يحتوي على ‎ve‏ 15 تركيزه ‎50,0٠‏ يتدرج تركيزه من ‎57١0‏ إلى ‎$A‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎m/e (ESI) MS‏ ‎(M+H) 47‏ . المثال ‎YY‏ ّ ‎N-Ac-Gly-Gin-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎aa‏ المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد ‎amide‏ لب ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ ‎vo‏ بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لي ‎Fmoc-GIn(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلاً من ‎«Fmoc-Val‏

LY

‎Fmoc-alloThr (t-Bu)‏ بدلا من ‎<Fmoc-Thr (t-Bu)‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاققران مع ‎ (Pmc)‏ ا المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة ‎(i‏ المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎elofacetonitrile‏ يحتوي على 17/8 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من م ©5 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-lle-alloThr-‏ ‎Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎itriflucroacetate‏ زمن البقاء- 4 دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل 0116ن0100د/ماء يحتوي على م17 تركيزه 55,01 يتدرج تركيزه من ١٠؟‏ ‏إلى 586 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎(ESI) MS‏ علد 12ر46 (1131) . ‎YY ‏المثال‎ ١

N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys (Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH,

Fmoc-D-Ala-Sieber — amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ ian «Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ Ya ‏قبل الاققسران مع‎ Fmoc-Pro ‏بدلاً من ع002-11؛ وبإجراء اقتران مع‎ Fmoc-Lys(Ac) ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg ‏وص‎ ve ‏باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من‎ ‏يتدرج تركيزه‎ 50.00٠ ‏يحتوي على 178 تركيزه‎ ¢ Le/acetonitrile ‏مزيج من أسيتونتريل‎

N-Ac-Gly-Gln-D-le-Thr- ‏خلال 00 دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ 95٠٠١ ‏من 58 إلى‎ ‏زمن‎ ttrifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Nva-Lys (Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏دقيقة (نقّّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من‎ 94 =e Gv. ‏أسيتونتريل ع868100101/ماء يحتوي على 178 تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من‎

J(M+H) YoY, me (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 580 خلال‎ ٠ ١ 4 JU

N-Ac-Gly-Gln-D-lle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‎Y.q49 tt

Fmoc-D-Ala-Sieber — amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ aa بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Gln (Trt) <Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلاً من ‎«Fmoc-Val‏ ‎Fmoc-Ser (t-Bu)‏ بدلا من ‎<Fmoc-Nva‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاققران مع ال ال المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام ‎٠‏ باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل ‎elofacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه 5009 يتدرج تركيزه من ‎BO‏ إلى ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Thr-Ser-Ile-Arg- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ vs ‏دقيقة‎ ٠,57 ‏زمن البقاء>‎ strifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Pro-D-AlaNH, ‏بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتّصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ IE) ‎٠١‏ ا810010/ماء يحتوي على 178 تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من ‎5٠١‏ إلى ‎SA‏ خلال ‎(M+H) ‏7ر87‎ m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠

Yo ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‎aa‏ 7 3 المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ بدلا ‎«Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-GIn(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏أميد‎ dd ‏من‎ ve ‏قبل الاققران مع‎ Fmoc-Pro ‏بدلا من ع0:02-11؛ وبإجراء اققران مع‎ 2002-0-16 ‎Fmoc-Arg (Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ونظام مذيب يتكون من ‏مزيج من أسيتونتريل ‎Wefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه 50.501 يتدرج تركيزه من © ©5 إلى ‎5٠٠١‏ خلال 00 دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Thr-Nva-‏ ‎D-lle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎:trifluoroacetate‏ زمن البقاء- 1 دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎elafacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎50,0٠‏ يتدرج تركيزه من ‎57١‏ إلى ‎FA‏ خلال ‎." ‏علد 48:7 (ب11)‎ (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠ ‏ا

م المثال 776

N-Ac-Gly-D-GlIn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,

Y ‏بد‎ Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لي‎ amide ‏المنتتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ aa

Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-D-GIn(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ ‏وبعد انشقاق‎ .١ ‏في المثال‎ Pmoc-Arg(Pme) ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏وبإجراء اقتران مع‎ ° ‏عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام‎ an + sfacetonitrile ‏عمود من نوع سي-8١ ونظام مذيب يتكون من مزيج من أسيتونتريل‎ ‏دقيقة.‎ ٠ ‏خلال‎ 5٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 55 إلى‎ 50.0٠ ‏يحتوي على 178 تركيزه‎ ‏فسي‎ N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ‏دقيقة (نقّي بالاستشراب‎ ٠,٠4 ‏زمن البقاء-‎ trifluoroacetate ‏صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ ‏يحتوي على‎ ¢Lefacetonitrile ‏بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ $A ‏إلى‎ 5٠7١0 ‏يتدرج تركيزه من‎ 50.0٠ ‏تركيزه‎ TFA

J(M+H) 45

YY ‏المثال‎

N-Ac-Gln-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Vo

Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد‎ 5 7 ian

Fmoc-Gly ‏بدلا من‎ Fmoc-Gin(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ Yu ‏وبعد انشقاق‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg (Pmc) ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏وبإجراء اقتران مع‎ ‏الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود‎

TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile ‏ومزيج مذيب بتكون من أسيتونتريل‎ ١ A= ‏.من نوع‎ © ‏وجفدت‎ AB dior ‏خلال‎ 98٠٠١ ‏تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من ©8 إلى‎ ‏في صورة ملح‎ N-Ac-Gln-Val-D-le-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏الأجزاء النقية فنتج‎ ‏دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل‎ 7,7١ ‏زمن البقاء-‎ ttrifluoroacetate ‏ثلاثي فلوروأسيتات‎

TFA ‏يحتوي على‎ ¢lofacetonitrile ‏عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 980 خلال‎ 97١ ‏تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من‎ vo

‎٠١‏ (تتبيد) ؛ تحليل الحمض الأميني ‎acid‏ مقتصة؛ كي ‎¢Glu‏ نمل ‎tlle Y,+© ¢Val‏ ‎tArg +,99 ¢Nva «,9A ¢Thr +,0¢‏ تنما ‎Pro‏ ما ‎Ala‏ ‏المثال ‎YA‏ ‎N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‏° استخدم الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-Gln (Trt)‏ بدلا من ‎Fmoc-Gly‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل ‎le‏ الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢Lofacetonitrile‏ يحتوي على ‎TRA‏ تركيزه 560.01 يتدرج تركيزه من 58 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-GIn-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH,‏ ~ ‎٠١‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎=e Lad oa) :trifluoroacetate‏ 7,87 دقيقة (نقّْي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎¢—s/acetonitrile‏ ‏يحتوي على ‎TRA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎BY‏ إلى 580 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎m/e (ESI) MS‏ 344,1 (14411)"؛ تحليل الحمض الأميني ‎‘Glu 17 amino acid‏ ‎val ),+Y‏ حرا عل قفن ‎¢Thr‏ ا ‎Pro 19 Arg ٠١1 ¢Nva‏ ‎Vo‏ المثال ‎Ya‏ ‎N-Ac-(4-CH;)Phe-Gin-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎yaa‏ المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد ‎Fmoc-D-Ala-Sieber — amide‏ ‎Yau‏ من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-(4-CHy)Phe «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلاً من ‎«Fmoc-Gly‏ ‏1000-010)170 بدلا من ‎Fmoc-Val‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pmc) 7‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة 8 ‎J‏ المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج ‎Cuda‏ يتكون من أسيتونتريل 100:011ه/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 59 إلى ‎٠‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-(4-CH;)Phe-Gln-D-Tle-Thr-Nva-‏ ‎lle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ع07000088186: زمن البقاء- ‎ve‏ 2,19 دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل

ا ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على 17/8 تركيزه 560,61 يتدرج تركيزه من ‎5٠١‏ إلى ‎548٠0‏ خلال ‎٠‏ دقائق)؛ ‎(MH) ٠١4,7 m/e (ESI) MS‏ تحليل الحمض الأميني ‎amino acid‏ ‎¢Thr +,0) elle ١ك ¢Glu ٠٠‏ كما ‎¢Nva‏ دا يت ‎Ala Y,+Y Pro ٠٠١‏ المثال ‎٠‏ ؟

‎N-Ac-(4-CN)Phe-GlIn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, °‏ ‎aa‏ المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎Fmoc-D-Ala-Sieber — amide‏ بدلا من إقيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-(4-CN)Phe «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Gly‏ 20060-010)1:0 بدلا من 000-781 وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاققران مع ‎Fmoc-Arg(Pmc)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج © الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-4١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ع1001011عة/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎BO‏ إلى ‎vs‏ خلال ‎٠١‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-(4-CN)Phe-Gln-D-Tle-Thr-Nva-‏ ‎Tle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎rtrifluoroacetate‏ زمن البقاء-

‏1,88 دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile Vo‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎5٠١‏ إلى 5860 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎¢(M+H) ١1١٠١١ m/e (ESI) MS‏ تحليل الحمض الأميني ‎amino acid‏ ‎¢Glu +,4V‏ ار ‎¢Thr 34 ¢Ile‏ امال ‎٠.١ ¢Arg +,90 ¢Nva‏ وط؛ ‎Ala Y,+Y‏ المثال ١؟‏ ‎N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏

‏7 حض_ّر المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎Ya; Fmoc-D-Ala-Sieber‏ من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Asn(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎Pmoc-Val‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VA= ou‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎—sfacetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏

‎vo‏ تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من 58 إلى ‎9٠٠١0‏ خلال ‎٠٠0‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية

‎Y.q9

£A فنتج ‎N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات عاها1000:0808: زمن البقاء- ‎٠,75‏ دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل 80610010716/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من ‎5١‏ إلى 94860 خلال ‎٠١‏ دقانتق)؛ ‎m/e (ESI) MS‏ ‎٠‏ 381,1 (144+2)"؛ تحليل الحمض الأميني ‎Ile Yer © ¢ Asp+,47 ¢Gly 54 amino acid‏

Ala ‏,ا‎ ¢Pro ٠٠١ ¢Arg V,+Y ¢Nva ‏ما‎ ¢Thr +,00

YY Jed

N-Ac-Gly-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏بدلا‎ Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏حض_ُر المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد‎ ‏وبإجراء اقتران‎ Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Cit <Fmoc-Pro-Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ ٠١ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg (Pme) ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏مع‎ ‎١8-يس ‏والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏يتدرج‎ 50.0٠ ‏يحتوي على ه17 تركيزه‎ ¢ Lefacetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎

N-Ac-Gly-Cit-D-Tle- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 95٠٠١ ‏تركيزه من 55 إلى‎ ‏زمن‎ ‘trifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Vo ‏بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من‎ TE) ‏دقيقة‎ 4,٠8 ‏البقاء-‎ ‎FY ‏يتدرج تركيزه من‎ 50,0٠ ‏يحتوي على م17 تركيزه‎ ¢ Le/acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‏تحليل الحمض‎ C(M+H) ٠١١7 4,7 ‏عله‎ (BST) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ SA ‏إلى‎ ‎¢Arg ‏31ح‎ ¢Nva ‏.ا‎ ¢Thr «,0V ‏علا؛‎ ¥,+V ¢Cit +,9¢ ¢Gly ٠٠١١ ‏ممصنصة:‎ acid ‏الأميني‎ ‎Ala ‏اا‎ ¢Pro +,4V Y.

FY ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Lys (Ac)-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, حض_ّر المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ بدلا من إثيل أميد ‎Fmoc-Lys (Ac) «Fmoc-Pro-Sieber — ethylamide‏ بدلاً من ‎Fmoc-Val‏ وبإجراء ‎Yo‏ اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎(Pme)‏ عندءم7 في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن ‎Y.«414‏

£9 الراتتج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎YA ou‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎elofacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 1ف 2 تركيزه من 30 إلى ‎95٠٠١0‏ خلال ‎٠٠0‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Lys (Ac)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ‎(2h‏ ‏م فلوروأسيتات عاهامة1000:0: زمن .= 4,16 دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎elafacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 56,01 يتدرج تركيزه من ٠؟58‏ إلى 9860 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎m/e (ESI) MS‏ ارلا ‎٠١‏ (11+11) . المثال ‎ve‏ ‎N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ٠١‏ استخدم الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-His(Trt)‏ بدلا من 2000-71. وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة نقي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VA gun‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه ‎80,0٠‏ يتدرج تركيزه من 80 إلى م ‎9٠١١‏ خلال ‎A883 ٠٠‏ وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-His-D-Tle-Thr-Nva-lle-Arg-‏ ‎ProNHCH, CH;‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎strifluoroacetate‏ زمن ‎=e al‏ 7,88 دقيقة )5 بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسبتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎5٠١‏ إلى ‎SAC‏ خلال ‎٠‏ دقائق)؛ ‎C(M+H) 71:7 mle (ESI) MS‏ ‎Yo‏ المثال ‎Yo‏ ‎N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎aa‏ 7 5 المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد ‎amide‏ لي ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-His(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Val‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ((ط)ع:1:::0-4 في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن ‎ve‏ الراتنج والمعالجة نقسّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع

‎١ A=‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢Lafacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه 80,01 يتدرج تركيزه من 80 إلى ‎8٠٠١‏ خلال 00 دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاتي فلوروأسيتات 1000088 زمن ‎Y, Ve =a‏ دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل م باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎elafacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎57٠0‏ إلى 580 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎CMH) ٠٠١4/1 me (BST) MS‏ المثال 6 ‎N-Ac Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CH,‏ استخدم نفس الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-Asn(Trt)‏ بدلا من ‎FmooVal ys‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎elefacetonitrile‏ يحتوي على م178 تركيزه ‎50.0٠‏ يتدرج تركيزه من 55 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;,‏ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎:trifluoroacetate‏ زمن البقاء- 7,88 دقيقة (نقي ‎yo‏ بالاستشراب بسائل ‎Sle‏ الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎sLa/acetonitrile‏ ‏يحتوي على ‎TRA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 870 إلى ‎BA‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎MS‏ ‎(MH) AYA m/e (ESI)‏ المثال ‎YY‏ ‎N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Lys (Ac )-Arg-ProNHCH,CH,4‏ ‎Yo‏ استخدم الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-D-Asn (Trt)‏ بدلاً من ‎Fmoc-Val‏ و ‎Fmoc-Lys(Ac)‏ بدلا من 2010-16. وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-18 ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 86600::011/ماء يحتوي على 77/8 تركيزه ‎١,0٠‏ 5 يتدرج تركيزه من 30 إلى ‎9٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-D-Asn-D-lle-‏ ‎Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CH; Yo‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎‘trifluoroacetate‏ ‏9.8

‏زمن البقاء- 2,16 دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام نظام‎ ‏يتدرج تركيزه‎ 50.0٠ ‏مذيب يتكون من أسيتونتريل عاناندماءعة/ماء يحتوي على 178 تركيزه‎ ." ‏7ر146 (لتجبتد)‎ m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 580 خلال‎ 57٠0 ‏من‎ ‎YA ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Gin-D-lle-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHj; ° ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln(Trt) ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏استخدم الإجراء الموصوف في المثال‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج‎ .Fmoc-Thr(t-Bu) ‏من‎ Y ‏بد‎ Fmoc-Tyr(t-Bu) ‏و‎ Fmoc-Val ١8-يس ‏والمعالجة 285 المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏يتدرج‎ Fee) ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ /acetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎

N-Ac-Gly-Gln-D- gi ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية‎ ٠٠ ‏خلال‎ 8٠٠١ ‏تركيزه من 58 إلى‎ ٠ :trifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاتي فلوروأسيتات‎ lle-Tyr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CH; ‏دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من‎ 4,47 =e Bl ‏زمن‎ ‏إلى‎ BY ‏يتدرج تركيزه من‎ 56,0٠ ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lo/acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‎J(M+H) ٠١١ ‏عنس م‎ (BSI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ ٠ va ‏المثال‎ yo

N-Ac-Gly-Gin-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏بدلا‎ Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد‎ aa «Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber — 1 ethylamide ‏من إشيل أميد‎ ‏قبل الاققران مع‎ Fmoc-Pro ‏وبإجراء اقتران مع‎ Fmoc-lle ‏بدلا من‎ Fmoc-Pro ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقي المنتج‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pmc) Y. ‏الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج مذيب يتكون من‎ ‏تركيزه 50.00 يتدرج تركيزه من 5# إلى‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Le/acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Thr-Nva-Pro-Arg- ‏خلال 00 دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ 95

VE ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ع:ف01000:08661: مدة الاحتفاظ-‎ Pro-D-AlaNH, ‏دقيقة (نقتّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ ve ‏اا‎ oY ‏تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من 970 إلى 580 خلال‎ TFA ‏يحتوي على‎ elefacetonitrile .' ‏(تتبلط)‎ 4V4,0 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠ 6 ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‎aan °‏ المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد ‎amide‏ ال ا ‎Fmoc-D-Ala-Sieber‏ بد ل من إثيل أميد ‎ethylamide‏ ل ‎Fmoc-Gln(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Val‏ ‎Fmoc-Met‏ بدلا من ‎cFmoc-Thr(t-Bu)‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاققران مع ‎Fmoc-Arg(Pmc)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة ‎(i‏ المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من ‎Ve‏ أسيتونتريل 16اه10ه/ماء يحتوي على ‎50.0٠ 0 38 STFA‏ يتدرج تركيزه من $0 إلى +9 خلال ‎٠١‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Met-Nva-lle-‏ ‎Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎:trifluoroacetate‏ مدة الاحتفاظح 544 دقيقة (نقتشي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎¢Lefacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎se)‏ يتدرج تركيزه من ‎97١8‏ إلى ‎. ‏(تت)‎ ) + Y0,0 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏م 9800 خلال‎ ‏المثال ‎1١‏ ا ‎N-Ac-Gly-Gin-D-Tle-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎Fmoc-D-Ala-Sieber — amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ aa

Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-GIn(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber ‏ل‎ ethylamide ‏بدلا من إشثيل أميد‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏وبإجراء اقتران مع‎ <Fmoc-Nva 5 ٠ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء‎ ‏يحتوي‎ ¢ Lefacetonitrile ‏باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ ‏دقيقة. وجفدت‎ ٠٠ ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏على 178 تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من 55 إلى‎ ‏في صورة ملح‎ N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏الأجزاء النقية فنتج‎ ‏دقيقة (نقتي بالاستشراب بسائل‎ Y,Vo ‏ثلاثي فلوروأسيتات ع1ها1210:006: مدة الاحتفاظط-‎ Yo oY

TFA ‏يحتوي على‎ ¢lefacetonitrile ‏عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ ٠ ‏إلى‎ BY ‏تركيزه 50,01 يتدرج تركيزه من‎

J(M+H) ٠ 67 ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-lle-Gln-Pro-D-AlaNH, °

Ys Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ aa «Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Arg(Pmc) «Fmoc-Pro-Sieber ‏ل‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ ‏قبل الاقكران مع‎ Fmoc-Pro ‏وبإجراء اقتران مع‎ «Fmoc-Arg(Pme) ‏من‎ Ya Fmoc-GIn(Trt) ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقي المنتج الخام‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج مذيب يتكون من‎ ٠ ‏يتدرج تركيزه من 5# إلى‎ 5 ١ ‏يحتوي على 178 تركيزه‎ ¢ Lefacetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‎N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠ ‏خلال‎ 9٠8 ‏مدة الاحتفاظد حوب‎ :trifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Pro-D-AlaNH, ‏بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ (SE) ‏دقيقة‎ ‏إلى 5860 خلال‎ 5٠١ ‏يتدرج تركيزه من‎ 0 ١ ‏تركيزه‎ TFA ‏عالنطتدماءعة/ماء يحتوي على‎ Vo

S(M+H) 436,1 m/e (BSI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠ 4 ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Gin-D-Ile-Tyr-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏بدلا‎ Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لي‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد‎ sian (Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Gin(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber ‏لل‎ ethylamide ‏من إقيل أميد‎ 0 ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏وبإجراء اقتران مع‎ Fmoc-Thr(t-Bu) ‏بدلا من‎ Fmoc-Tyr(t-Bu) ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏ومزيج مذيب يتكون‎ VAT ou ‏الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏يتدرج‎ 0 ١ 53K 5 TFA ‏يحتوي على‎ ¢\—sfacetonitrile ‏من أسيتونتريل‎ ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقيبة فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 8٠٠١ ‏تركيزه من 50 إلى‎ Yo ٠.4 ot ‏في صورة ملح ثلاتي فلوروأسيتات‎ N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل‎ 5,4١ ‏عاهاء111101080: مدة الاحتفاظ-‎ ‏يحتوي على 178 تركيزه 80.01 يتدرج‎ ¢ Wfacetonitrile ‏باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎

S(M#H) ٠١ ١الع ‏عله‎ (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 580 خلال‎ 57١0 ‏تركيزه من‎ 4 4 ‏المثال‎ 0

N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏ل‎ As Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ sian «Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-GIn(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber ‏لل‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏بدلاً من 500062-0-118 وبإجراء اقتران مع‎ Fmoc-D-Leu ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ٠١ ‏الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج‎ ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتسوي على‎ ¢s/acetonitrile ‏مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية‎ ٠٠١ ‏خلال‎ 5٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 80 إلى‎ 8661 ‏في صورة ملح ثااتي‎ N-Ac-Gly-Gin-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏فنتج‎ ‏بالاستشراب بسائل‎ JE) ‏فلوروأسيتات عنماءعة1000:0: مدة الاحتفاظ-ح 5 دقائق‎ ٠ ‏يحتوي على‎ ¢lafacetonitrile ‏عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ ٠ ‏إلى‎ 57١0 ‏تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من‎ TFA

J(M+H) 440,1 ¢o ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Y. ‏بد‎ Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ aa (Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-GIn(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber ‏لس‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ ‏وبإجراء‎ «Fmoc-Thr(t-Bu) ‏بدلا من‎ Fmoc-Ser(t-Bu) 201006-0-116 ‏بد ل من‎ Fmoc-D-Leu ‏وبعد انشقاق الببتيد‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏اقتران مع‎ ‏عن الراتنج والمعالجة نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من‎ ve ‏ا‎

نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 008/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50601 يتدرج تركيزه من ‎BY SFO‏ خلال ‎٠١‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات عاها10100:0806: مدة الاحتفاظ- ‎4.٠5‏ دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎elafacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 0.001 يتدرج تركيزه من ‎55١‏ إلى 9860 خلال ‎٠‏ دقائق)؛ ‎m/e (ESI) MS‏ ملح ‎S(M+H)‏ ‏المثال 47 ‎N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎ina‏ المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎Fmoc-D-Ala-Sieber — amide‏ بد ل ‎٠١‏ من إثيل أميد ‎ethylamide‏ ل ‎Fmoc-Gln(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Val‏ ‎Fmoc-D-alle‏ بدلا من ‎«Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-Ile‏ بدلا من ‎Fmoc-Nva‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأدا ‎g‏ باستخدام عمود من نوع ‎VAT ou‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎Le/acetonitrile‏ ¢ يحتوي على 178 تركيزه 56061 يتدرج تركيزه من 55 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gin-D-alle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ‎oh‏ فلوروأسيتات ‎sas :triflucroacetate‏ الاحتفاظ- © 3,8 دقيقة (نقشي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎u/acetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ...5 يتدرج تركيزه من 550 إلى 580 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎me (ESI) MS‏ 1876 (تتما) ”. ‎Jl Y.‏ 97 ‎N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎ial aa‏ المرغوب باستخدام رائتج أميد ‎Fmoc-D-Ala-Sieber — amide‏ بدلا من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لس ‎Fmoc-GIn(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎(Fmoc-Val‏ ‎Fmoc-D-alle‏ بدلاً من ‎Fmoc-Lys(Ac) «Fmoc-D-Tle‏ بدلا من 1000-16 وبإجراء اققران مع ‎Yo‏ 2006-0 قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج

والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-م ‎١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢Ls/acetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ ‏تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من 58 إلى ‎9٠٠١‏ خلال ‎٠٠0‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاتي ‎٠‏ فلوروأسيتات عنماء»ة000:0نن: مدة الاحتفاظ- ٠,؟‏ دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل وللاتدمادمة/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 501 يتدرج تركيزه من 5870 إلى 986 خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎mie (ESI) MS‏ ترق١٠‏ (لتبلد) . المثال 478 ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Asp-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH, ٠١‏ ‎as‏ المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎Y 1 Fmoc-D-Ala-Sieber‏ من إشيل أميد ‎ethylamide‏ لل ‎Fmoc-Gln(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Val‏ ‎Fmoc-Asp(Ot-Bu)‏ بد ل من ‎«Fmoc-Thr(t-Bu)‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة ‎(i‏ المنتج الخام ‎ve‏ باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢\u/acetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ 0 يتدرج تركيزه من 9559 إلى 8 خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Asp-Nva-Ile-Arg-‏ ‎Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎:trifluoroacetate‏ مدة الاحتفاظ> ‎٠‏ .4 دقائق (نقَّي بالاستشراب بسائل ‎Je‏ الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل أ ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ...5 يتدرج تركيزه من ‎5٠5١0‏ إلى ‎SA‏ خلال ‎٠‏ دقائق)؛ ‎mle (ESI) MS‏ عر ‎J(M+H) ٠٠١‏ المثال 9 ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Trp-lle-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎sian‏ المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد ‎amide‏ لب ‎YA Fmoc-D-Ala-Sieber‏ ‎Yo‏ من إثيل أميد ‎ethylamide‏ لس ‎Fmoc-Gln(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Val‏ ‎Y.44‏ ov ‏قبل الاققران مع‎ Fmoc-Pro ‏بدلا من 000-2008؛ وبإجراء اقتران مع‎ Fmoc-Trp(Boc) ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقتي المنتج‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج مذيب يتكون من‎ ‏يتدرج تركيزه من 5# إلى‎ 08 ١ ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-Tle-Thr-Trp-lle-Arg- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 96 o 41 ‏مدة الاحتفاظح‎ :trifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Pro-D-AlaNH, ‏دقيقة )8 بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ ‏خلال‎ SA ‏إلى‎ 5٠١ ‏تركيزه 800601 يتدرج تركيزه من‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile

J(M+H) Y +AY,0 m/e (ESI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠ ov Jl ٠١

N-Ac-Gln-Gln-D-lle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH,

Y ‏بد‎ Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ aa

Fmoc-Gly ‏من‎ Ya Fmoc-Gin(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber ‏ل‎ ethylamide ‏من يل أميد‎ ‏قبل الاقتران‎ Fmoc-Pro ‏من ع0000-1؛ وبإجراء اقتران مع‎ Yas Fmoc-Lys(Ac) <Fmoc-Val ‏و‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة نقي المنتج‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏مع‎ Vo

Sy ‏الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج مذيب‎ ‏تركيزه 5061 يتدرج تركيزه من 5# إلى‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile ‏من أسيتونتريل‎

N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 8 ‏مدة الاحتفاظ-‎ strifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Arg-Pro-D-AlaNH, ‏دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من‎ TATE > ‏إلى‎ 97١ ‏يتدرج تركيزه من‎ 50.0٠ ‏يحتوي على ه11 تركيزه‎ elafacetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‎SMH) ٠١ ‏عله خر/ات‎ (BSI) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ ٠ ه١ ‏المثال‎ ‎N-Ac-Ala-Gln-D-lle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CH; ‎٠.8 oA ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln(Trt) ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏استخدم الإجراء الموصوف في المثال‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة‎ .Fmoc-Gly ‏بدلاً من‎ Fmoc-Ala ‏و‎ Fmoc-Val ‏نقّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج‎ ‏يتدرج تركيزه‎ 50,0٠ ‏مذيب يتكون من أسيتونتريل عانضاندم'اهم8/ماء يحتوي على 18 تركيزه‎

N-Ac-Ala-Gln-D-Tle-Thr- ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠0 ‏من © إلى 8 خلال‎ ٠ ‏مدة‎ ‘trifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; ‏الاحتفاظ< 4,715 دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج‎ 9780 ‏تركيزه 580.61 يتدرج تركيزه من‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile ‏من أسيتونتريل‎ ." ‏3ر177 (تتبتد)‎ mle (EST) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏إلى 5860 خلال‎ oY ‏المثال‎ ye

N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏بدلا‎ Fmoc-D-Ala-Sieber ‏لب‎ amide ‏المنتج المرغوب باستخدام راتتج أميد‎ sian ‏وبإجراء‎ «Fmoc-Gly ‏من‎ Ya; Fmoc-Asn(Trt) «Fmoc-Pro-Sieber ‏ال‎ ethylamide ‏من إثيل أميد‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏اقتران مع‎ ‏الراتنج والمعالجة نقتّي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ - ١ ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ VAT (ou ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠١ ‏خلال‎ 9٠00 ‏يتدرج تركيزه من 80 إلى‎ ١ ‏في صورة ملح ثلاتي فلوروأسيتات‎ N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏علهاء1110:086: مدة الاحتفاظ- 00 6,41 دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء‎ 5... ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل‎ ٠

SMH) ٠١١7 me (BST) MS ‏دقائق)؛‎ ٠١ ‏خلال‎ BA ‏إلى‎ BY ‏يتدرج تركيزه من‎ of ‏المثال‎ ‎N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏بدلا‎ Fmoc-D-Ala-Sieber — amide ‏أميد‎ zl) ‏المنتج المرغوب باستخدام‎ aa «Fmoc-Gly ‏بدلا من‎ Fmoc-Ala «Fmoc-Pro-Sieber ‏ل‎ ethylamide ‏أميد‎ J ‏من‎ Yo

04

‎Fmoc-Gln(Trt)‏ بدلا من ‎<Fmoe-Val‏ وبإجراء اقتران مع ‎Fmoc-Pro‏ قبل الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pmce)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيمد عن الراتتج والمعالجة نقي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج

‏مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢—/acetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه ‎.,.١‏

‎٠‏ يتدرج تركيزه من 80 إلى ‎8٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج ‎N-Ac-Ala-Gln-D-Tle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ في صورة ملح ‎(oh‏ ‏فلوروأسيتات ‎:trifluoroacetate‏ مدة الاحتفاظ- 1,595 دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل

‏عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل 06 /ماء يحتوي

‏على 18 تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من 9870 إلى ‎BA‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛

‎JME) ٠٠١ 1 ‏علس‎ (BST) 115 ٠ ot ‏المثال‎ ‎N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CHj

‏استخدم الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-Asn(Trt)‏ بدلا من

‎.Fmoc-Gly‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة نقي المنتج الخام باستشراب

‎١‏ بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎s Lefacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه ‎50,0٠‏ يتدرج تركيزه من 20 إلى ‎95٠٠١‏ خلال

‎N.Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CH; ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠

‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ع141ع01000:03: مدة الاحتفاظ- 7 دقيقة (نقّي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل علنتاتدماع/ماء

‎٠‏ يحتوي على 1 تركيزه 80,01 يتدرج تركيزه من ‎57١0‏ إلى ‎BA‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛

‎." ‏(تتجتد)‎ AA+,Y m/e (EST) MS oo ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gin-Ile-Arg-ProNHCH,CHj ‏بدلا‎ Fmoc-Ser(t-Bu) ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج‎ .Fmoc-Nva ‏من‎ Yay Fmoc-GIn(Trt) Fmoc-Thr(t-Bu) ‏من‎ Yo

والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎١ A=‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢\_sfacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 8051 يتدرج تركيزه من 80 إلى ‎9٠٠١‏ خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-lle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH;,‏ في صورة ملح ثلادثي ‎٠‏ فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎ol‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Yay Fmoc-D-Leu‏ من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-Ile‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ و ‎Fmoc-GIn(Trt)‏ بد 9 من ‎٠‏ 0 2000178. وبعد انتشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VAT om‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎ofacetonitrile‏ ¢ يحتي على ‎TFA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 98 إلى ‎٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Tle-Arg-‏ ‎ProNHCH;CH‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‎Vo‏ المثال ‎oV‏ ‎N-Ac _Gly-Phe-D-1le-Ser-Gln-Tle-Arg-ProNHCH,CHj‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-Phe‏ بدلا من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-Val‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ و ‎Fmoc-GIn(Trt)‏ بدلامن ‎Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة يمكن ‎Aan‏ المنتج الخام ‎٠‏ > باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VAT‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢_ofacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من ‎ge‏ إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Phe-D-Tle-‏ ‎Ser-Gln-lle-Arg-ProNHCH,CH3‏ في صورة ملح ‎Po‏ فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎oA‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Lys (Ac )-Arg-ProNHCH,CH, Yo‏ ‎Y.44‏

0 يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-D-alle‏ بدلا من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-Ile‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ وى ‎Fmoc-Gln(Trt)‏ بدلا من ‎Fmoc-Nva‏ ‏و ‎Fmoc-Lys(Ac)‏ بدلا من ‎Fmocdle‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تتقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب 0 يتكون من أسيثونتريل ‎Le/acetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50601 يتدرج تركيزه من 8 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠٠١‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-‏ ‎Ser-Gln-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CHj‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎od‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-lle-Arg-ProNHCH( CHa),‏ ‎ve‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-D-alle‏ بدلا من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-Ile‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ و ‎Fmoc-Gin(Trt)‏ بدلاً من ‎Fmoc-Nva‏ ‏وراتنج ‎-N=£)=¢]=Pro~Fmoc‏ أيزوبروبيل أمينو) مثيل-7-مثوكسي فنوكسي]-بيوتيريل ‎AM‏ بدلا من راتنج إثيل أميد ل ‎Fmoc-Pro Sieber‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VAT eu ٠‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎eLefacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 81 يتدرج تركيزه من ‎BO‏ إلى ‎9٠٠١‏ خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء ‎Al‏ ‏لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CHs),‏ في صورة ملح ثلاثشي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎Te‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Tyr-Gln-lle-Arg-ProNHCH,CH, Y.‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-D-alle‏ بدلا من ‎Fmoc-Tyr(t-Bu) <Fmoc-D-lle‏ بد ل من (0ا2000-1:0-3 و (1000-01001:0 بدلا من ‎.Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تتقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VAT‏ ومزيج مذيب ‎Yo‏ يتكون من أسيتونتريل علنطندماءعة/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ 0 يتدرج ‎Y.44‏

TY

‏دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 98٠٠١ ‏تركيزه من 88 إلى‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ N-Ac-Gly-Val-D-alle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH, .trifluoroacetate ١ ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; o ‏بدلا‎ Fmoc-Gln(Trt) ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ ‏بدلا من‎ Fmoc-Ser(t-Bu) Fmoc-D-lle ‏بدلا من‎ Fmoc-D-alle «Fmoc-Val ‏من‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام‎ .Fmoc-Thr(t-Bu) ‏ومزيج مذيب‎ VAT ‏باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏يتدرج‎ 4 ١ ‏تركيز:‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢\ufacetonitrile ‏يتكون من أسيتونتريل‎ ١ ‏لإنتاج‎ aa ‏دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء‎ ٠٠0 ‏خلال‎ 5٠٠١ ‏تركيزه من 58 إلى‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH .trifluoroacetate

TY ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Ser-Gln-lle-Arg-ProNHCH,CH; Ve ‏بدلا‎ Fmoc-Gln(Trt) ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ ‏بدلا من‎ Fmoc-Ser(t-Bu) ‏و‎ Fmoc-D-lle ‏بدلا من‎ Fmoc-D-alle «Fmoc-Nva ‏و‎ Fmoc-Val ‏من‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقيمة المنتج‎ -Fmoc-Thr(t-Bu) ‏الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١ ومزيج مذيب‎ ‏تركيزه 50.01 يتدرج‎ TFA ‏يتكون من أسيتونتريل ع6100/ماء يحتوي على‎ > ٠ ‏دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج‎ ٠٠ ‏خلال‎ 8٠٠١ ‏تركيزه من 86 إلى‎ ‏في صورة ملح ثاتني‎ N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Ser-Glin-Ile-Arg-ProNHCH,CH trifluoroacetate ‏فلوروأسيتات‎ ‎TY ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gin-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Yo

Y.44

Ty

Fmoc-D-Ala-Sieber — amide ‏يمكن تحضير المنتج المرغوب باستخدام راتنج أميد‎ «Fmoc-D-lle ‏بدلا مسن‎ D-alle «Fmoc-Pro-Sieber ‏ل‎ ethylamide ‏بدلا من إثيل أميد‎ ‏وبإجراء‎ (Fmoc-Nva ‏بد ل من‎ Fmoc-GIn(Trt) «Fmoc-Thr(t-Bu) ‏بدلا من‎ Fmoc-Ser(t-Bu) ‏وبعد انشقاق الببتيد‎ .١ ‏المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏قبل الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏اقتران مع‎ ‏المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من‎ J 8 ‏عن الراتنج والمعالجة‎ © ‏تركيزه‎ TFA ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل علتطندماءعة/ماء يحتوي على‎ VAT ou ‏نوع‎ ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء النقية فنتج‎ ٠٠١ ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 86 إلى‎ Saye) ‏في صورة ملح ثلادني فلوروأسيتات‎ N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, .trifluoroacetate ١ 4 ‏المثال‎ ١

N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCH,CH; ‏بدلاً من‎ Fmoc-D-alle ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة‎ .Fmoc-Nva ‏بدلا من‎ Fmoc-GIn(Trt) ‏و‎ 7006-0-16 ١8-يس ‏يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏يتدرج‎ Be, ١ ‏تركيزه‎ TFA ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل علناندماععة/ماء يحتوي على‎ ‏خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج‎ 8٠٠8 ‏تركيزه من 88 إلى‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH, .trifluoroacetate

To ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-His-D-alle-Ser-Gln-lle-Arg-ProNHCH,CH; ‏ىن‎ ‏بدلا‎ Fmoc-His(Trt) ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎

Fmoc-Thr(t-Bu) ‏من‎ Ya Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-lle ‏من‎ Yas Fmoc-D-alle «Fmoc-Val ‏من‎ ‏بدلا من 2000-178. وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن‎ Fmoc-GIn(Trt) ‏و‎ ‎٠١8-يس ‏المنتتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ian ‏تركيزه 50.00 يتدرج‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢ \efacetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ Yo 7.4

1t

N-AC-Gly- ‏خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج‎ 8٠٠١ ‏تركيزه من 59 إلى‎ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ His-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CHj .trifluoroacetate 76 ‏المثال‎ ‎s$S&Me=1)~N °‏ تينيل ‎ProNHCH,CH,~Arg~Tle=Gln—Ser—alle=D—Val~Gly~{ nicotinyl‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎pasa‏ -مثيل- نيكوتينيك ‎6-methyl-nicotinic acid‏ بد ل من حمض الأسيتيك ‎Fmoc-D-alle «acetic acid‏ بدلا من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-Ile‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ و ‎Fmoc-GIn(Trt)‏ بدلا من ‎.Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام ‎٠‏ باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢\facetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه 8061 يتدرج تركيزه من 89 إلى ‎8٠٠١‏ خلال ‎٠٠0‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج تح( ‎16-١‏ نيكوتينيل ‎ProNHCH,CH;—Arg—lle—Gln—Ser—alle"D~Val~Gly~ (nicotinyl‏ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‎Vo‏ المثال ‎Ty‏ ‎N-Ac-Gly-NMeVal-D -Jle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-NMeVal‏ بدلا من ‎Fmoc-Val‏ واستخدام ‎HATU‏ بدلا من ‎HBTU‏ عند الاقتران مع حمض ‎JBN‏ أمينو ‎.N-methylamino acid‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج ‎ve‏ الخام باستشراب بسائل ‎Je‏ الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢e/acetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎Bt ١‏ يتدرج تركيزه من 88 إلى ‎8٠٠0‏ خلال ‎٠٠١‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-NMeVal-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ في صورة ملح ثلاتي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏

> المثال ‎TA‏ ‎N-Ac-Gly-NMePhe-D-lle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Yas Fmoc-NMePhe‏ من ‎Fmoc-Val‏ واستخدام 71 بدلا من ‎HBTU‏ عند الاقتران مع حمض ‎JBN‏ أمينو ‎N-methylamino acid °‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجبة يمكن ‎Aan‏ ‏المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VAT ou‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢—afacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.601 يتدرج تركيزه من ©8 إلى ‎8٠٠١‏ خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH‏ في صورة ملح ‎(Oh‏ ‎٠‏ فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال 9 ‎N-Ac -Gly-Val-D-Tle-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNHCH,CH,‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-NMeNva‏ بدلا من ‎Fmoc-Nva‏ واستخدام ‎HATU‏ بدلا من ‎HBTU‏ عند الاقتران مع حمض ‎JN‏ أمينو ‎N-‏ ‎Vo‏ 40 ممنسهالرإطء. وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل ‎le‏ الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎Le/acetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎80,0١‏ يتدرج تركيزه من ‎BO‏ إلى ‎9٠٠١‏ خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎CH‏ 01111 وفع 11 1ط 1-1و 17ر01 -عذ 1+7 في صورة ملح ثلاتي أ فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‎Ve Jia‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D Jie-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-NMeGlu(t-Bu)‏ ‏بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ واستخدام ‎HATU‏ بدلا من 118117 عند الاقتران مع حمض 7<-مثيل ‎Yo‏ أمينو ‎N-methylamino acid‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة يمكن تنقية ‎٠.4‏

المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١٠‏ ومزيج ‎da‏ يتكون من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ 6 يتدرج تركيزه من 89 إلى ‎5٠٠١0‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء ‎All‏ ‏لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-NMeGlu-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CH;‏ في صورة ملح ‎(oN‏ ‏° فلورو أسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎vy‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH,CH;‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‎£]-Arg(Pbf)y~Fmoc‏ -( 274 إثيل) مثيل-٠-<مشوكسي‏ فنوكسي] بيوتيريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM ٠١‏ بدلا من راتنج إثيل أميد ‎ethylamide‏ ل ‎Fmoc-Gln(Trt) 006:0 Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-Nva‏ ‎Fmoc-Ser(t-Bu)‏ بدلا من ‎Fmoc-D-alle «Fmoc-Thr(t-Bu)‏ بدلا من ع10000-10-11» وإهمال الاقتران مع ‎ Fmoc-Arg(Pme)‏ المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة نقتي المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎TFA ‏يحتوي على‎ ¢lafacetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ VAT ٠ ‏دقيقة. وجفدت الأجزاء‎ ٠١ ‏خلال‎ 9٠٠١0 ‏تركيزه 0,01 يتدرج تركيزه من 56 إلى‎ ‏النقية فنتج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH,CHj‏ في صورة ملح ‎(oh‏ ‏فلوروأسيتات ‎:trifluoroacetate‏ مدة الاحتفاظ- 7 دقيقة (نقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي ‏© على 18 تركيزه 80,01 يتدرج تركيزه من 570 إلى ‎٠‏ خلال ‎٠١‏ دقائق)؛ ‎S(M+H) ‏علس تراك‎ (ESI) MS

VY ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH, ‏يمكن استخدام الإجراء الموصسوف في المثال ‎١‏ ولككن باستخدام راتنج ‎AM ‏6000:م-[4-(4-ا2-إثيل) مثيل-7-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل‎ 0066 Ye

‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلا من راتتسج إثهيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎<Fmoc-Pro Sieber‏ وإهمال الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pmc)‏ في ‎.١ Jaa‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تتقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب ° يتكون من أسيتونتريل ‎¢_ofacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ يتدرج 3 من 89 إلى ‎8٠٠0‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية ‎ZL‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CHj‏ في ‎(oN a yy‏ فلورو أسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎vy‏ ‎Ve‏ لا -26-نيكو تينيل ‎ArgNHCH,CH;~Tle~Nva~Thr—Tle~D~Val~Gly~{ nicotinyl‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنتسج 0 8000:م-[4 ‎(JANE)‏ مثيل-7-مشوكسي فنوكسي]بيوتيريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethy)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلا من راتنج إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎«Fmoc-Pro Sieber‏ حمض ‎١‏ مثيل نيكوينيك ‎6-methylnicotinic acid Vo‏ بدلا من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ وإهمال الاققران مع ‎Fmoc-Arg(Pmce)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجبة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VAT gu‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎el facetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 501 يتدرج تركيزه من 99 إلى ‎5٠٠١0‏ خلال ‎٠٠0‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء ‎Al‏ ‎Y.‏ لإنتاج 7-(16-7-نيكوتينيل ‎ArgNHCH,CH;~lle~Nva~Thr~Tle~D~Val~Gly~(nicotinyl‏ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎Ve‏ ‎N-Ac -Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-lle-ArgNHCH,CH;‏ يمكن استخدام الإجراء ‎Cag a gall‏ في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج - 006 2-4(7[1-8:8000-إثيل) مثيل-7-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل ‎AM‏ ‏ّ| 4

TA

‏بدلا من راج‎ Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM «Fmoc-Thr(t-Bu) ‏من‎ Yas Fmoc-alloThr(t-Bu) «Fmoc-Pro Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏إثيل أميد‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الرائتج‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏وإهمال الاقتران مع‎ ‏والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام‎ ¢—ofacetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتقونتريل‎ ١ ‏عمود من نوع سي-م‎ © ‏دقيقة. ويمكن‎ ٠٠0 ‏خلال‎ 5٠٠١ ‏يحتوي على 178 تركيزه 5001 يتدرج تركيزه من 98 إلى‎ ‏في‎ N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH; ‏لإنتاج‎ gl ‏تجفيد الأجزاء‎ trifluoroacetate ‏صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ ‏المثال ملأ‎

N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-lle-ArgNHCH,CHj ٠١ ‏ولكن باستخدام راتنج‎ ١ ‏في المثال‎ Ca gaa gall ‏يمكن استخدام الإجراء‎

AM ‏مثيل-7-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل‎ (JANE (- €]-Arg(PbH)~Fmoc ‏بدلا من راتنج‎ Fmoc-Arg(Pbf)-(4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM ‏وإهمال‎ <Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln (Trt) «Fmoc-Pro Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏إشثيل أميد‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة‎ .١ ‏في المثال‎ Fmoc-Arg(Pme) ‏الاقتران مع‎ yo ‏يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏تركيزه‎ TFA ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 1006/ماء يحتوي على‎ VAT om ‏دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية‎ ٠0 ‏خلال‎ 95٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 98 إلى‎ 1 (0 ‏في صورة ملح‎ N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CHj ‏لإنتاج‎ ‎.trifluoroacetate ‏فلوروأسيتات‎ 7 va ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH, ‏ولكن باستخدام راتنج‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصسوف في المثقال‎

AM ‏فنوكسي]-بيوتيرزيل‎ oS yam Y= die (JN 4-41-8000 6 ‏بدلا من راتقتج‎ Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM Yo

Y ٠ 9 q

‎J‏ أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-D-alle Fmoc-Pro Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-D-lle‏ وإهمال الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة ‏يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من ‏نوع ‎VAT ou‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢—facetonitrile‏ يحتوي على ‎٠ |‏ 28 تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 80 إلى ‎9٠٠0‏ خلال ‎٠٠0‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Nva-Tle-ArgNHCH,CH;‏ في صورة ملح ‎trifluoroacetate ‏ثلاثي فلوروأسيتات‎

YY ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Ser-lle-ArgNHCH,CH3 ‎Ve‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‎Arg(Pbf)~Fmoc‏ [4 7( -27-إثيل) ‎(Spe Td fe‏ فنوكسي]-بيوتيريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethymethyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلا من )= إثبل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-D-alle «Fmoc-Pro Sieber‏ بدلا من ‎«Fmoc-D-Tle‏ ‎Fmoc-Ser(t-Bu)‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ و 000-076 وإهمال الاققران مع ‎Fmoc-Arg(Pme) Vo‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 0 /ماء يحتوي على ‎TFA‏ ‏تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من 80 إلى ‎9٠٠١‏ خلال ‎©٠‏ دقيقة. ويمكن تجفبد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Ser-Ile-ArgNHCH,CHs‏ في صورة ملح ‎.trifluoroacetate ‏ثلاثي فلوروأسيتات‎ ©

YA ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Tle-ArgNHCH,CH; ‏يمكن استخدام الإجراء الموصسوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‏0ط 000::م-[ = ‎(JBN)‏ مثيل-3-مشوكسي فنوكسي]-بيوتريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyry! AM Yo‏ بدلا من راتنج

فل ‎J‏ أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Gin(Trt) «Fmoc-Pro Sieber‏ بد 9 من ‎<Fmoc-Nva‏ وإهمال الاققران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VAT (ou‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢/acetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ ‎٠‏ تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من 85 إلى ‎9٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-lle-Thr-Gln-Tle-ArgNHCH,CH;‏ في صورة ملح ‎Di‏ ‏فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎va‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Tle-Thr-Ser-Tle-ArgNHCH, CH;‏ ‎Ve‏ يمكن استخدام الإجراء الموصسوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‎£]-Arg(Pbf)~Fmoc‏ -( 284 إثيل) ‎oui stem Yoda‏ فنوكسي] بيوتيريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxylbutyryl AM‏ بدلا من راتتج إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Ser (t-Bu) «Fmoc-Pro Sieber‏ بدلا من ‎Fmoc-Nva‏ وإهمال الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة ‎Ne‏ يمكن تتقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎facetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 5606 يتدرج تركيزه من 56 إلى ‎8٠٠١‏ خلال ‎٠+0‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-lle-ArgNHCH, CH,‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎.trifluoroacetate‏ ‎Y.‏ المثال ‎Ae‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-lle-ArgNHCH,CH3‏ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‎Arg(Pbf)~Fmoc‏ -]¢ 7( -2-إثيل) مثيل-7-مثوكسي فنوكسي]-بيوتيريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethy)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلا من )= ‎Yeo‏ إثيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-D-Tle <Fmoc-Pro Sieber‏ بدلا من ‎<Fmoc-Tle‏ وإهمال

ال الاقتران مع ‎Fmoc-Arg(Pme)‏ في المثال ‎.١‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجبة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎VA ms‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎Lofacetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 58 إلى ‎98٠٠١‏ خلال ‎٠+0‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gly-‏ ‎Val-D-Tle-Thr-Nva-D-Tle-ArgNHCH,CH; ٠‏ في صسورة ملح ثلاشي فلوروأسيتات ‎.trifluoroacetate‏ المثال ‎AY‏ ‎N-Ac-Gln-Val-D-Tle-Thr-Nva-lle-ArgNHCH,CH;‏ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‎[Arg 006 ٠‏ -(27-4-إثيل) مثيل-7-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلاً من راتنج ‎J‏ ‏أميد ‎ethylamide‏ لب ‎Fmoc-Gln(Trt) ¢Fmoc-Pro Sieber‏ بدلاً من ‎Fmoc-Gly‏ وإهمال الاقتران مع (©10100-4:800. وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من ‎yo‏ أسيتونتريل ‎\wfacetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ 8*0 يتدرج تركيزه من 5# إلى 6 خلال ‎٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gln-Val-D-Tle-Thr-Nva-Tle-‏ ‎ArgNHCH,CH;‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎triflucroacetate‏ ‏المثال ‎AY‏ ‎N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-ArgNHCH,CH;‏ ‏7 يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‎ou pam Fda (HN) = 1[17:80001( 6‏ فنوكسي]-بيوتريل ‎AM‏ ‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلا من راتنج إتيل أميد ‎ethylamide‏ لب ‎¥a— Fmoc-Nva ¢Fmoc-Pro Sieber‏ من ‎Fmoc-Gly‏ وإهمال الاقتران مع ‎.Fmoc-Arg(Pme)‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن ‎aan‏ المنتج ‎Yo‏ الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎YAT ou‏ ومزيج مذيب يتكون من 7.4

ل أسيتونتريل ‎elefacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ يتدرج تركيزه من 5# إلى ‎٠8‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Nva-Val-D-Tle-Thr-‏ ‎Nva-Ile-ArgNHCH,CHj3‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎AY‏ ‎N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH, °‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-Nva‏ بدلا من ‎.Fmoc-Gly‏ وبعد انشقاق الببتيد عن ‎mol‏ والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢ufacetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ 5*0 يتدرج تركيزه من 559 إلى ‎Yer.‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Nva-Val-D-Tle-Thr Nva-‏ ‎Ile-Arg-ProNHCH,CHj‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎Af‏ ‎N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‎(Say‏ استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-D-Gln(Trt)‏ بدلا ‎Vo‏ من ‎.Fmoc-Gly‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢\ufacetonitrile‏ يحتوي على 178 تركيزه ‎١‏ 05 يتدرج تركيزه من ©*5 إلى 6 خلال ‎٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء ‎All‏ لإنتاج ‎N-Ac.D-Gln-Val-D-Ile Thr‏ ‎Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‎Y.‏ المثال ‎Ao‏ ‎N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏

يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-D-GIn(Trt)‏ ‏بدلا من ‎Fmoc-Gly‏ و ‎Fmoc-Gln(Trt)‏ بدلا من ‎-Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الر اتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود

‎TO‏ .من نوع سي ‎١8‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢\—afacetonitrile‏ يحتوي على ‎v.aaq‏

ل ‎TFA‏ تركيزه 801 يتدرج تركيزه من 85 إلى ‎8٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-D-GIn-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CHj‏ في صورة ملح ثادني فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎AT‏ ‎N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CHj °‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-Gln(Trt)‏ ‏بدلا من ‎Fmoc-D-alle <Fmoc-Gly‏ بدلا من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-Tle‏ بدلا من ‎Fmoc-GIn(Trt) s Fmoc-Thr(t-Bu)‏ 42 من ‎.Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيسد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام ‎١‏ عمود من نوع سي-م١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 0 ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 5.01 يتدرج تركيزه من 58 إلى ‎9٠8٠8‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac.Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Tle-Arg-ProNHCH,CHy‏ ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎AY‏ ‎N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Ser-Jle-Arg-ProNHCH,CH; Vo‏ يمكن استخدام الإجراء الموصوف في ‎١ Jad‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-GIn(Tr)‏ ‏بدلا من ‎Fmoc-D-alle ¢Fmoc-Gly‏ بدلا من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-lle‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ و ‎.Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن ‎ian‏ ‏المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١٠‏ - ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 6ه10/ماء يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه 2.2 يتدرج تركيزه من 59 إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH,CHj‏ في صورة ملح ثلادثشي فلوروأسيتات ‎.trifluoroacetate‏ ‏المثال ‎AN‏ ‎N-Ac-D-Gln-Val-D-alle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH,CH; Yo‏

ل يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Frmoo-D-Gln(Trt)‏ ‏بدلا من ‎Fmoc-D-alle «Fmoc-Gly‏ بدلا من 0006-0-16 ‎Fmoc-Ser(t-Bu)‏ بدلا من ‎Fmoc-Thr(t-Bu)‏ و ‎.Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتتج والمعالجة ‎Say‏ ‏تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ‎١‏ .ا ‎VAT‏ ومزيج ‎Gude‏ يتكون من أسيتونتريل ‎¢L—facetonitrile‏ يحتوي على ‎TFA‏ ‏تركيزه 80.07 يتدرج تركيزه من ‎BO‏ إلى ‎5٠٠١‏ خلال ‎or‏ دقيقة. ويمكن تجفيبد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-D-Gln-Val-D-alle-Ser-Ser-Tle-Arg-ProNHCH,CH;‏ في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎trifluoroacetate‏ ‏المثال 89 ‎N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH,CHj Ve‏

يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج ‎£]=Arg(Pbf)~Fmoc‏ 27-4(7-إثيل) مثيل-7-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل ‎AM‏

‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلا من راتتسج

‎Fmoc-D-alle <Fmoc-Gly ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln(Trt) <Fmoc-Pro-Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏إثيل أميد‎

‎\o‏ بدلا من ‎Yas Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-lle‏ من ‎Fmoc-GIn(Trt) ¢Fmoc-Thr(t-Bu)‏ بدل9 من ‎Fmoc-Nva‏ وإهمال الاقتران مع ‎.Fmoc-Arg(Pme)‏ وبعد انشقاق ‎a auld‏ عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع

‎TFA ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 10:01ه/ماء يحتوي على‎ VAT ou ‏دقيقة. ويمكن تجفيد‎ ٠٠ ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من 56 إلى‎

‏7 الأجزاء النتقية لإنتاج ‎N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH,CH;‏ في صورة

‏ملح ثلاثي فلوروأسيتات ‎.trifluoroacetate‏ ‏المثال 6 ‎N-Ac-D-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-lie-ArgNHCH,CH;‏

‏يمكن استخدام الإجراء المرصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام راتنج

‎AM ‏6000:م74[7-(27-4-إثيل) مثيل-7-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل‎ 7006 Ye

‎7.4

Vo ‏بدلا من راتنج إثيل‎ Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethy)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM

Fmoc-D-alle «Fmoc-Gly ‏بد 9 من‎ Fmoc-D-GIn(Trt) «Fmoc-Pro Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏أميد‎ ‏بدلا‎ Fmoc-GlIn(Trt) «Fmoc-Thr(t-Bu) ‏بدلا من‎ Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-Ile ‏بدلا من‎ ‏وإهمال الاققران مع (©201000-2:80000. وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج‎ Fmoc-Nva ‏من‎ ‏والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢lafacetonitrile ‏يتكون من أسيتونتريل‎ Gude ‏ومزيج‎ VAT ou ‏دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقبة‎ ٠٠0 ‏خلال‎ BY er ‏إلى‎ BO ‏يتدرج تركيزه من‎ 8061 ‏في صورة ملح ثااتي‎ N-Ac-D-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Tle-ArgNHCH,CHj ‏لإنتاج‎ ‎trifluoroacetate ‏فلوروأسيتات‎ ‎9١ ‏المثال‎ ٠١

N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH,CH3 ‏ولكن باستخدام راتنج‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصسوف في المثال‎

AM ‏إثيل) مثيل-7-مثيوكسي فنيوكسي]-بيوتيريل‎ <8 4(74[ 88000 106 ‏بدلامن راتنج‎ Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM «Fmoc-Gly ‏بد 9 من‎ Fmoc-GIn(Trt) «Fmoc-Pro Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏أميد‎ J yo ‏وبعد انشقاق الببتيسد‎ .Fmoc-Arg(Pmc) ‏بدلا من ع2000-11 وإهمال الاقتران مع‎ Fmoc-Pro ‏عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود‎ ‏من نوع سي<8١ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 6ه0ه/ماء يحتوي على‎ ‏دقيقة. ويمكن‎ ٠٠ ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 80 إلى‎ 18 ‏في‎ N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH,CHj ‏لإنتساج‎ aml ‏تجفيد الأجزاء‎ x. trifluoroacetate ‏صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ ay ‏المثال‎ ‎N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-lle-ArgNHCH,CH3 ‏ولكن باستخدام راتنج‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎

AM ‏000نم [4-(-27-إثيل) مقيل-3-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل‎ 006 Ye

‎Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethy))methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM‏ بدلا من راتنج إثيل أميد ‎ethylamide‏ لي ‎Fmoc-Ala (Fmoc-Pro-Sieber‏ بدلا من ‎Fmoc-Gln(Trt) «Fmoc-Gly‏ بدلا من ‎Fmoc-Val‏ وإهمال الاقتران مع ‎.Fmoc-Arg(Pme)‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع ° سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎¢/acetonitrile‏ يحتوي على 17/8 تركيزه 81 يتدرج تركيزه من 59 إلى ‎5٠٠١‏ خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقيبة لإنتاج ‎N-Ac-Ala-GIn-D-lle-Thr-Nva-Tle-ArgNHCH,CH;‏ في صورة ملح ا

‏فلورو أسيثات ‎trifluoroacetate‏

‏المثال ؟؟

‎N-Ac-D-Ala-Val-D-Tie-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCH,CHj ٠١ ‏بدلا‎ Fmoc-D-Ala ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج‎ .Fmoc-Nva ‏من‎ Ya Fmoc-GIn(Trt) ‏و‎ Fmoc-Gly ‏من‎ ‏والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-‎ 9.2.01 ‏تركيزه‎ TFA ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل 0116:«م؛»»ه/ماء يحتوي على‎ WA

‎١‏ > يتدرج تركيزه من 99 إلى ‎BY‏ خلال ‎٠٠‏ دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج ‎N-Ac-D-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CHj‏ في صورة ملح ثلاتي فلوروأسيتات ‎.trifluoroacetate‏

‎9¢ ‏المثال‎ ‎N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Tle-Arg-ProNHCH,CHj

‏2 يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ ولكن باستخدام ‎Fmoc-Ala‏ ‏بدلا من ‎Fmoc-Gin(Trt) s Fmoc-Gly‏ بدلا من ‎Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-Val‏ بدلا من ‎.Fmoc-Nva‏ وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن ‎ign‏ المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع سي-8١‏ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل ‎Lefacetonitrile‏ ¢ يحتوي على ‎TFA‏ تركيزه ‎١‏ 0 يتدرج تركيزه من ‎BO‏ إلى yy

N-Ac-Ala-Gln-D-lle-Thr-Ser-Tle- ‏دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج‎ ٠٠0 ‏خلال‎ 9 trifluoroacetate ‏في صورة ملح ثلاثي فلوروأسيثات‎ Arg-ProNHCH,CH; q0 ‏المثال‎ ‎N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CHj ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ Sa ° 9 ‏بد‎ Fmoc-Ser(t-Bu) <Fmoc-D-Ile ‏بدلا من‎ Fmoc-D-alle <Fmoc-Gly ‏بدلا من‎ Fmoc-Ala ‏وبعد انشقاق الببتيسد عن‎ .Fmoc-Nva ‏من‎ Ys Fmoc-GIn(Trt) ‏و‎ Fmoc-Thr(t-Bu) ‏من‎ ‏والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من‎ gl

TFA ‏يحتوي على‎ ¢_/acetonitrile ‏نوع سي-8١ ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ inh ‏دقيقة. ويمكن‎ ٠٠ ‏خلال‎ 95٠٠0 ‏تركيزه 8.01 يتدرج تركيزه من 80 إلى‎ 1 ‏في‎ N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gin-Ile-Arg-ProNHCH,CHs ‏لإنتاج‎ ia ‏الأجزاء‎ trifluoroacetate ‏صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ 4 ‏المثال‎ ‎N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gln-alle-ArgNHCH,CH, ‏ولكن باستخدام راتنج‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ vo

AM ‏فنوكسي]-بيوتيريل‎ يسكوثم-٠7-ليثم‎ (JENS (- €]-Arg(Pbf)~Fmoc ‏بدلامن راتنج‎ Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM

Fmoc-D-alle <Fmoc-Gly ‏بدلا من‎ Fmoc-Ala «Fmoc-Pro Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏إثيل أميد‎ ‏(1:0)ما0-ع موز‎ «Fmoc-Thr-(t-Bu) ‏بد 9 من‎ Fmoc-Ser(t-Bu) «Fmoc-D-lle ‏بدلا من‎ 2 onl ‏وبعد انشقاق‎ .Fmoc-Arg(Pme) ‏وإهمال الاققران مع‎ Fmoc-Nva ‏من‎ Ya x. ‏عن الراتنج والمعالجبة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء‎ ¢\—facetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ VAT om ‏باستخدام عمود من نوع‎ ‏دقيقة. ويمكن‎ ٠٠١ ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏إلى‎ BO ‏يحتوي على 288 تركيزه 80.01 يتدرج تركيزه من‎ ‏في صورة‎ N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gin-alle-ArgNHCH,CH; ‏تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج‎ trifluoroacetate ‏ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ Yo

VA qv ‏المثال‎ ‎N-Ac-(4CH; \Phe-Gln-D-lle-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH3 ‏ولكن باستخدام راتنج‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصسوف في المثال‎

AM ‏-20-إثيل) مثيل-؟-مشوكسي فنوكسي]-بيوتيريل‎ (741-0000 6 ‏بدلامن راتنج‎ Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy butyryl AM ° «Fmoc-Gly ‏من‎ Ya Fmoc-(4CHs)Phe «Fmoc-Pro-Sieber ‏لب‎ ethylamide ‏إثيل أميسد‎ ‏وبعد انشقاق‎ .Fmoc-Arg(Pme) ‏وإهمال الاقتران مع‎ Fmoc-Val ‏من‎ Ya Fmoc-Gln(Trt) ‏الببتيد عن الر اتنتج والمعالجة يمكن تتقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأد اء باستخدام‎ ‏يحتوي على‎ elafacetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ VAT gu ‏عمود من نوع‎ ‏دقيقة. ويمكن تجفيد‎ ٠٠0 ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏تركيزه 50.01 يتدرج تركيزه من 95 إلى‎ 128 ٠ ‏في‎ N-Ac-(4CH;) Phe-Gln-D-Tle-Thr-Nva-lle-ArgNHCH,CHs ‏الأجزاء النقية لإنتاج‎ trifluoroacetate ‏صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎

IA ‏المثال‎ ‎N-Ac-(4CH3) Phe-Gln-D-lle-Thr-Gin-Ile-Arg-ProNHCH,CH;

Fmoc-(4CH;)Phe ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ Vo ‏وبعد انشقاق الببتيد‎ .Fmoc-Nva ‏و‎ Fmoc-Val ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln(Trt) ‏و‎ Fmoc-Gly ‏بدلا من‎ ‏عن الراتتج والمعالجة يمكن تتقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود‎ ‏يحتوي على‎ ¢s/acetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ VAT ou ‏من نوع‎ ‏دقيقة. ويمكن تجفيد‎ ٠٠ ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏يتدرج تركيزه من 80 إلى‎ 80.0٠ ‏تركيزه‎ TRA ‏في‎ N-Ac-(4CHy)Phe-Gln-D-lle-Thr-Gln-Tle-Arg-ProNHCH,CH; ‏لإنتاج‎ al ‏الأجزاء‎ | © trifluoroacetate ‏صورة ملح ثلاثي فلوروأسيتات‎ 19 ‏المثال‎ ‎N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CHj ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصسوف في المثال‎ ‏بدلا من ع20060-11. وبعد انشقاق الببتيد‎ Fmoc-Lys(Ac) ‏و‎ Fmoc-Gly ‏بدلا من‎ Fmoc-Gln(Trt) | Ye va ‏عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود‎

TFA ‏يحتوي على‎ ¢ Lefacetonitrile ‏ومزيج مذيب يتكون من أسيتونتريل‎ ١ A= ‏من نوع‎ ‏دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء‎ ٠١ ‏خلال‎ 9٠٠١ ‏إلى‎ BO ‏تركيزه 80,01 يتدرج تركيزه من‎ ‏في صورة ملح‎ N-Ac-Gln-Val-D-Tle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CH; ‏النقية لإنتاج‎ trifluoroacetate ‏ثلاثي فلوروأسيتات‎ ٠ ٠٠١ ‏المثال‎ ‏له 17-ط-ع11 عط ور لحرت رتت لاعت(‎ 61-1 nicotinyl ‏--16-نيكو تينيل‎ ١ ( - ‏أ ع‎ ‏ولكن باستخدام راقج‎ ١ ‏يمكن استخدام الإجراء الموصوف في المثال‎

AM ‏فنوكسي]-بيوتيريل‎ oui sR Tod he (JANE (- €]-Arg(Pbf)~Fmoc ‏بدلا من راتتج‎ Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-ethyl)methyl-3-methoxyphenoxy]butyryl AM ٠١ ‏-نيكوتينيك‎ لسيثم-7١‎ aes 10-0 Sieber — ethylamide ‏إثهيل أميد‎ ‏وإهمال الاقتران مع‎ acetic acid ‏بدلا من حمض الأسيتيك‎ 6-methyl-nicotinic acid ‏وبعد انشقاق الببتيد عن الراتنج والمعالجة يمكن تنقية المنتج الخام‎ .Fmoc-Arg(Pme) ‏ومزيج مذيب‎ VAT ou ‏باستشراب بسائل عالي الأداء باستخدام عمود من نوع‎ ‏تركيزه 80.01 يتدرج‎ TFA ‏يحتوي على‎ ¢_afacetonitrile ‏يتكون من أسيتونتريل‎ No ‏خلال 00 دقيقة. ويمكن تجفيد الأجزاء النقية لإنتاج‎ 8٠٠١ ‏تركيزه من 86 إلى‎ ‏في‎ ArgNHCH,CH;~Tle~Nva~Thr—Tle~D~Val~Gly~(nicotinyl ‏ل[ عم -(1/6-7-نيكوتينيل‎ trifluoroacetate ‏فلوروأسيتات‎ (Dh ‏صورة ملح‎ ‏وسيتضح لمتمرس في التقنية أن الاختراع الراهن لا يحدد بالأمثلة التوضيحية السابقة؛‎ ‏ويمكن أن يجسد بأشكال محددة أخرى دون الحيود عن مميزاته الأساسية. ولذلك من المرغوب‎ | © ‏اعتبار الأمثلة توضيحية وغير مقيدة من كافة النواحي؛ وينبغي الرجوع إلى عناصر الحماية‎ ‏وجميع التغيرات التي تأتي ضمن معني ونطاق تكافؤؤ عناصر‎ GALL ‏الملحقة؛ بدلا من الأمثلة‎ ‏الحماية ولذلك يقصد أن تكون متضمنة فيه.‎

Claims (1)

1. A ‏عناصر الحماية‎ :)( ‏مركب بالصيغة‎ -١ ١ (١ ‏))؛ (سياق برقم تمييز:‎ Xaa,-Xaa,-Xaa;-Xaas-Xaas-Xaag-Xaas-Xaag-Xaag-Xaa Y ‏منه؛ حيث‎ Ladle ‏أو ملح مقبول‎ 1 ‏و‎ hydrogen ‏مسن المجموعة التي تتكون من هيدروجين‎ 88: hao 1 ‏ويُختار من‎ A ‏يتراوح من صفر إلى‎ lamas Tae « ‏حيث يمثل‎ RCH) C(O) 0 caryl ‏أريل‎ camino ‏أمينو‎ calkyl ‏ألكيل‎ calkoxy ‏المجموعة التي تتكون من ألكوكسي‎ 1 ‏ومركب حلقي‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ «cycloalkenyl ‏ألكينيل حلقي‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ 7 ¢heterocyde ‏مخلط‎ A D-alanyl ‏0-ألاتيل‎ calanyl ‏من المجموعة التي تتكون من ألانيل‎ Xaa, saa 9 Jeti SF ila ‏بنتان‎ ونيمأ-١-)87‎ (SY) (cad ‏ينحرف نحو‎ D) Ve ‏حلقي-؛-‎ (Y) ‏بنتين‎ ونيمأ-١-)84‎ »51( «(18,3R)-1-aminocyclopentane-3-carbonyl ١ (¥ ) ‏لاج 5)- ١-أمينو بنتين‎ ) «(1S,4R)-1-aminocyclopent-2-ene-4-carbonyl ‏بل كربونيل‎ ‏أسبار اجينيل‎ ¢(1R,48)-1-aminocyclopent-2-ene-4-carbonyl Jigs SE dla 7 ‏ألانيل‎ Jo ‏-سيانو‎ 4 3-cyanophenylalanyl Joy ‏فنيل‎ ونايس-١'‎ casparaginyl ¥ ¢3,4-dimethoxyphenylalanyl ‏ا 4 - ثنائي مثوكسي فنيل ألاتيل‎ «d-cyanophenylalany! \o ¢3-(2-furyDalanyl ‏حل( 7-فوريل) ألاثيل‎ <4-fluorophenylalanyl ‏؛-فلورو فنيل ألانيل‎ 5 —N) ‏لايزيل‎ «glyeyl ‏غليسيل‎ D-glutaminyl ‏-غلوتامينيل‎ cglutaminyl ‏غلوتامينيل‎ ١ «4-methylphenylalanyl Ji ‏-مثيل فنيل‎ 4 clysyl (N-epsilon acetyl) ‏إيسيلون- أسيتيل)‎ VA ¢sarcosyl ‏وساركوسيل‎ norvalyl ‏نورفاليل‎ ١ ونيمأ-١-)54‎ RV) calanyl ‏من المجموعة التي تتكون من ألانيل‎ Xaag ‏يلنختار‎ 9 ‏أرجينئيل‎ ¢(1R,4S)-l-aminocyclopent-2-ene-4-carbonyl Jig St la (Y) ‏بنتين‎ 71١ ‏غليسيل‎ J gu ‏7-أسباراجينيل الاعة0-2081؛ ثث‎ casparaginyl ‏أسباراجينيل‎ carginyl 77 ‏غلوتامينيل‎ ccyclohexylglycyl ‏هكسيل حلقي غليسيل‎ ccitrullyl ‏سيتروليل‎ 111 vy

   ٠.4

   AA cglycyl ‏غليسيل‎ cglutamyl Jal gle «D-glutaminyl ‏7-غلوتامينيل‎ cglutaminyl Yt ‏لايزيل (<- إيسيلون-أسيتيل)‎ cleucyl ‏لوسيل‎ cisoleucyl ‏أيزولوسيل‎ chistidyl ‏هستيديل‎ Yo ‏فنيل ألاتيسل‎ cnorvalyl J la yg 0811001 ‏مثيوثيل‎ clysyl(N-epsilon-acetyl) 7 cseryl ‏بروليل ارام سيريل‎ «N-methylphenylalanyl ‏7<-مثيل فنيل ألانيل‎ «phenylalanyl 7 ‏و 77-مثيل‎ evalyl ‏فاليل‎ cthreonyl ‏تريونيل‎ ¢3-(2-thienylalanyl) (dai Jind Y)-Y YA ¢N-methylvalyl ‏فاليل‎ Ya «D-alanyl J— ND ‏من المجموعة التي تتكون من‎ Xaay Jens 7 ‏-كلوروفئيل‎ 4-7 «D-allylglycyl ‏(-أليل غليسيل‎ «D-alloisoleucyl ‏©-ألوأيزولوسيل‎ 79١ Joy ‏7-سيتروليل 1ه-©؛ ©-؟-سيانو فنيل‎ <D-4-chlorophenylalanyl Jai YY ‏7-سيريل‎ «D-homophenylalanyl ‏0-فنيل متجانس ألانيل‎ «D-3-cyanophenylalanyl YY =D «D-isoleucy! ‏©-أيزولوسيل‎ cisoleucyl ‏أيؤولوسيل‎ «D-homoseryl (lade Yt «D-norleucyl ‏©-نورلوسيل‎ «N-methyl-D-leucyl ‏-7-لوسيل‎ Je N «D-leucyl ‏لوسيل‎ vo Ji JD «D-penicillaminyl ‏-بنسيلامينيل‎ «D-norvalyl ‏-نورفاليل‎ 1 Jy ‏0-ثيينيل‎ «D-seryl ‏سيريل‎ 1 «D-prolyl ليلورب-©١‎ «D-phenylalanyl rv ¢D-threonyl ‏وى ©-تريونيل‎ «D-thienylalanyl YA «allothreonyl ‏تتكون من ألوثريونيل‎ Al ‏من المجموعة‎ Xaas JOS ve ‏ميل‎ «D-glutaminyl ‏-غلرتامينيل‎ 7 ¢glutaminyl ‏غلوتامينيل‎ caspartyl ‏أسبارتيل‎ 2 cglycyl ‏غليسيل‎ (N-methylglutamyl ‏7<-مثيل غلوتاميل‎ «N-methylglutaminyl ‏غلوتامينيل‎ ١ —N) ‏أيزولوسيل 016001 لايزيل‎ chomoseryl ‏سيريل متجانس‎ chistidyl ‏هستيديل‎ 3 ‏سيريل اون»؛ ل ميل‎ ¢methionyl ‏مثيونيل‎ clysyl(N-epsilon-acetyl) ‏إبسيلون--أسيتيل)‎ $y ctryptyl ‏تريبتيل‎ «D-threonyl ‏تريونيل‎ © cthreonyl ‏تريونيل‎ «N-methylseryl ‏سيريل‎ 33 styrosyl(O-methyl) ‏وتيروسيل (0-مثيل)‎ tyrosyl ‏تيروسيل‎ to ‏الانيل‎ JN calanyl ‏يقه# من المجموعة التي تتكون من ألانيل‎ A £1 cglutaminyl ‏غلوتاميثيل‎ carginyl ‏أرجينئيل‎ callothreonyl ‏ألوثريونيل‎ (N-methylalany! 7 ‏لايزيل (17-إبسيلون - أسيتيل)‎ cleucyl ‏لوسيل‎ chomoseryl ‏سيريل متجانس‎ cglyeyl ‏غليسيل‎ 8 v.a4

   AY ‎¢lysyl(N-epsilon-acetyl) £4‏ نتورلوسيل ‎¢norleucyl‏ نورفاليل ‎«norvalyl‏ ©-تورفاليل ‎¢D-norvalyl 5.‏ 17-مثيل نورفاليل ‎«N-methylnorvalyl‏ أوكتيل غليسيل ‎coctylglycyl‏ أورنيثيل ‎«3-(3-pyridyl)alanyl ‏*-(7-بيريديل) الاتيل‎ cornithyl(N-delta-acetyl) ‏(<-دلتا-أسيتيل)‎ oy ‎«threonyl ‏تريوثيل‎ «N-methylseryl ‏سيريل‎ JN eseryl ‏_سيريل‎ ¢sarcosyl ‏ساركوسيل‎ oY ¢N-methylvalyl ‏7<-مثيل فاليل‎ evalyl ‏فاليل‎ ctryptyl ‏تريبتيل‎ ov ‎ot‏ يُختار ‎Xany‏ من المجموعة التي تتكون من ‎calanyl Ja‏ ألو ‎co‏ أيزولوسيل ‎calloisoleucy!‏ أسبارتيل ‎caspartyl‏ سيتروليل ‎ccitrullyl‏ أيزولوسيل ‎«isoleucyl‏ ‎<D-isoleucyl AA PEY ES) oN‏ لوسيل ‎—N) J—— 3 «D-leucyl Jeu sD ¢leucyl‏ ‎ov‏ إبسيلون- أسيتيل) ‎dysyl(N-epsilon-acetyl)‏ 7-لايزيل (11- إبسيلون-أسيتيل) ‎«D-lysyl(N-epsilon-acetyl) oA‏ 7<-مثيل أيزولوسيل ‎«N-methylisoleucyl‏ تورقاليل ‎cnorvalyl‏ ‏04 فنئيل ألانيل ‎¢phenylalanyl‏ بروليل ‎prolyl‏ و7-بروليل ‎¢D-prolyl‏ ‎Xagg lis 1.‏ من المجموعة التي تتكون من أرجينيل ‎carginyl‏ ©-أرجينيل ‎<D-arginyl 0‏ سيتروليل ‎ccitrullyl‏ غلوتامينيل ‎cglutaminyl‏ هستيديل ‎chistidyl‏ أرجينيل ‎TY‏ متجانس ‎chomoarginyl‏ لايزيل ‎clysyl‏ لايزيل (0<-إيسيلون أيزوبروبيل) ‎clysyl(N-epsilon-isopropyl) 27‏ أورنيشيل ‎«ornithyl‏ و *-(7بيريديل) ‎JY‏ ‎¢3-(3-pyridylalanyl 1‏ ‏10 لا يكون وها موجودا أو ‎SAT‏ من المجموعة التي تتكون من ‎fe N‏ 0— 14 -ألانيل ‎¢N-methyl-D-alanyl‏ 7-أمينو بيوتيريل ‎«2-aminobutyryl‏ ©1-غلوتامينيل ‎«D-glutaminyl 1‏ بروليل متجانس ‎chomoprolyl‏ هيدروكسي بروليل ‎chydroxyprolyl‏ لوسيل ‎<leucyl TA‏ بروليل ‎«D-prolyl Jad sD «prolyl‏ و 0فاليل ‎ ¢D-valyl‏ ‎JUS 14‏ ىده من المجموعة التي تتكون من (- ألانيل أميد ‎«D-alanylamide‏ ‏ول أزاغليسيل أميد ‎cazaglycylamide‏ غليسيل أميد ‎«glycylamide‏ 0-لايزيل ‎-N)‏ ‏الا إبسيلون- أسيتيل) أميد ‎«D-lysyl(N-epsilon-acetyhamide‏ مجموعة ممظة ل بالصيغة 011887-,(00)-01؛ ومجموعة ممثلة بالصيغة ‎NHR?‏ حيث يمثل « ‎fae‏ ‎vr‏ صحيحاً يتراوح من صفر إلى ‎A‏ ويُختار ‎RY‏ من المجموعة التي تتكون من

   ‎Y¥.414

   AY ¢cycloalkyl ‏وألكيل حلقي‎ cycloalkenyl ‏ألكينيل حلقي‎ calkyl ‏ألكيل‎ chydrogen ‏كل هيدروجين‎ alkoxy ‏ألكركسي‎ chydrogen ‏من المجموعة التي تتكون من هيدروجين‎ RC oat, ve ‏مركب حلقي‎ ccycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ «cycloalkenyl ‏ألكينيل حلقي‎ caryl ‏أريل‎ calkyl ‏ألكيل‎ v1 ‏يكون 82 أي‎ fan ‏بشرط أنه عندما يمثل‎ chydroxyl ‏وهيدروكسيل‎ heterocycle ‏لال مخلط‎ ‏من المجموعة التي‎ RP la" ‏أو هيدروكسيل 71؟؛‎ alkoxy ‏شق غير ألكوكسي‎ YA cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ cycloalkenyl ‏ألكينيل حلقي‎ hydrogen ‏تتكون_ من هيدروجين‎ va ‘hydroxyl ‏وهيدروكسيل‎ As ‏حيث يُختار .هه من المجموعة التي تتكون من‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Tg ‏؟- المركب‎ ١ ‏؟ -سيانو فنيل ألانيل‎ casparaginyl ‏أسباراجينيل‎ «D-alanyl ‏ألانئيل الإصقلة» 0-ألاتيل‎ Y ¢norvalyl Jud 535 «4-methylphenylalanyl ‏؛ -مثيل فنيل ألانيل‎ <4-cyanophenylalanyl 1 ‏لعنصر الحماية ؟ يسُختار من المجموعة التي تتكون من‎ Ty ‏المركب‎ -* ١ ¢N-Ac -(4CH;)Phe-GlIn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, 7 ¢tN-Ac -(4CN)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, v ¢N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CH; t ¢N-Ac-Asn-Val-D-lle-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH, ° ¢N-Ac-Ala-GIn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, 1 ¢{N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHj3 ‏ل‎ ‎¢N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH3; A ¢N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHj; 9 : ¢N-Ac-Ala-Gin-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH3; ١ ¢N-Ac-DAIa-Val-D-Ile-Thr-Gln-lle-Arg-ProNHCH,;CHj; ١١ ¢N-Ac-Ala-Gln-D-1le-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH,CH, VY ¢N-Ac-Ala-Val-D-alle-Ser-Gin-I le-Arg-ProNHCH,CHj; 7

   7.4

   كم ‎¢N-Ac-Ala-V al-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH,;CH; V8‏ ‎¢N-Ac-(4CH;)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH; ye‏ و

   ‎.N-Ac-(4CH;)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CHj 1‏ ‎١‏ ؛- المركب ‎Ty‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Jaa‏ يدها من المجموعة التي تتكون من ‎Y‏ غلوتامينيل ‎glutaminyl‏ و ©-غلوتامينيل ‎.D-glutaminyl‏ ‎m0 ١‏ المركب ‎Why‏ لعنصر الحماية ‎JER Tf‏ من المجموعة التي تتكون من ‎¢{N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, 7‏ ‎¢N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHj3 v‏ ‎¢N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH, £‏ ‎¢{N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH, °‏ ‎¢N-Ac-GIn-V al-D-lle-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH; 1‏ ل ‎¢{N-Ac-D-Gln-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH;‏ ‎¢N-Ac-D-GlIn-Val-Dlle-Thr-GIn-1le-Arg-ProNHCH,CH; A‏ ‎¢N-Ac-GlIn-Val-D-alle-Ser-GlIn-Ile-Arg-ProNHCH,CH; 9‏ ف ‎¢{N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Ser-lle-Arg-ProNHCH,CHj‏ ‎¢N-Ac-D-GIn-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH, CH; ١١‏ ‎¢{N-Ac-D-Gln-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH,;CH; VY‏ ‎¢N-Ac-Gln-Val-D-alle-Ser-Gin-Ile-ArgNHCH,CHj ١‏ ‎¢N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH,CH; Ve‏ و

   ‎.N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CH; Vo‏ ‎١‏ +- المركب ‎Gay‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يمثل ‎Xaz,‏ غليسيل ‎alyeyl‏ ‏ادا د

   عم ‎-١/ ١‏ المركب ‎Wg‏ لعنصر الحماية 1 ‎dua‏ يُختار و88 من المجموعة ‎Al‏ تتكون من ‎Y‏ أرجينيل ‎ carginy!‏ أسباراجينيل ‎ casparaginyl‏ ©-أسباراجينيل ‎«D-asparaginyl‏ سيتروليل ‎«citrullyl Y‏ لايزيل (11-إبسيلون-أسيتيل) ‎clysyl(N-epsilon-acetyl)‏ و هستيديل ‎.histidyl‏ ‎—A ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ يُختار من المجموعة التي تتكون من ‎N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Y‏ 3 ‎¢N-Ac -Gly-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Y‏ ‎¢N-Ac-Gly-Lys(Ac)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, t‏ ‎¢N-Ac _Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHs °‏ ‎¢N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, 1‏ لا ‎¢N-Ac -Gly-Asn-D-Tle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH3‏ ‎¢N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CH, A‏ ‎¢N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-Pro-D-AlaNH, 9‏ و

   ‎.N-Ac-Gly-His-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH; \‏ ‎١‏ 4- المركب ‎ad,‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎ous ty‏ 83 من المجموعة التي تتكون من فاليل ‎Y‏ الإلة» و 7<-مثيل فاليل ‎.N-methylvalyl‏ ‎-١٠ ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية 4 ‎ous Cus‏ م8 من المجموعة التي تتكون من ‎Y‏ نورفاليل ‎JN norvalyl‏ نورفاليل ‎.N-methylnorvalyl‏ ‎-١١ ١‏ المركب 85 لعنصر الحماية ‎Saat aye‏ من المجموعة التي تتكون من ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-1le-Arg-ProNHCH,CH3 Y‏ ‎¢{N-Ac-Gly-Val -D-alle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH;CH3 7‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-1 le-Arg-ProNHCH,CH; ¢‏

   ‎Y.49‏

   تم ‎¢N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Tle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; 0‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH,CH, 1‏ ل ‎¢{N-Ac-Gly-V al-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH,;CHj;‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH,CH, A‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CHj 9‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ١‏ ‎¢N-Ac-Gly-NMeVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH ١١‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNHCH,CH VY‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Il e-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; VY‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH; Ve‏ ‎¢N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH; yo‏ ‎¢{N-Ac-Gly-V al-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-ArgNHCH,CH, 3‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CHj VY‏ م ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-ArgNHCH,CHj‏ و

   ‎.N-(6Me-nicotinyl)-Gly-Val-Dlle-Thr-Nva-Iie-ArgNHCH,CH; V4‏ ‎-١" ١‏ المركب ‎Ta‏ لعنصر الحماية 4 حيث ‎Xaag ous Ty‏ من المجموعة غلوتامينيل ‎¢glutaminyl Y‏ سيريل ‎sseryl‏ وثريونيل ‎.threonyl‏ ‎AVY ١‏ المركب ‎Ty‏ لعنصر الحماية ‎١١‏ يُختار من المجموعة التي تتكون من ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH3 7‏ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Ser-lle-Arg-ProNHCH,CH; 7‏ ْ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH;CH3 3‏ ‎N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Thr-lle-Arg-ProNHCH,CHj °‏ ¢ ‎¢N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-lle-Arg-ProNHCH,CHj 1‏ و

   9.4

   AY

   .N-Ac -Gly-D-lie-Thr-Gin-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH; 7 ¢N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH A ¢ N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH, 3 ¢N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH,CH; ٠١ ¢N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-lle-Arg-ProNHCH(CHa), ١١ ¢N-Ac-Gly-V al-D-alle-Tyr-Gin-lle-Arg-ProNHCH,CH3 VY ¢N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, VY ¢{N-Ac-Gly-Val-D-alle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH; V¢ (N-6MeNic-Gly-Val-D-alle-Ser-Gin-lle-Arg-ProNHCH,CHj \o ¢N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-lle-ArgNHCH,CH, ١ ¢ N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Ser-Ile-ArgNHCH,CHj ‏لال‎ ‏و‎ ¢N-Ac-Gly-Val-D-Tle-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH,CH; YA .N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-ArgNHCH,CHj \4 ‎MVE ١‏ المركب ‎Wy‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يسُختار ,هه من المجموعة التي تتكون من ‎«¢glutaminyl Jali gle Y‏ 7-غلوتامينيل ‎«D-glutaminyl‏ فنيل ألانيل ‎phenylalanyl‏ و ‎Je N 1‏ فنيل ألائيل ‎.N-methylphenylalanyl‏ ‎isoleucyl ‏حيث يمثل بود أيزولوسيل‎ ١6 ‏لعنصر الحماية‎ Gy ‏المركب‎ -١# ١ ‎-١١ ١‏ المركب ‎Tay‏ لعنصر الحماية 10 يسُختار من المجموعة التي تتكون من ‎¢N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Y‏ و ‎¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH,‏ ‎¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH,CHj ¢‏ ‎¢N-Ac-Gly-Gln-D-al le-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, °‏

   ‎Y.49

   AA ¢N-Ac _Gly-GIn-D-lle-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH; 1 ¢N-Ac-Gly-GIn-D-I le-Thr-Ser-Tle-Arg-Pro-D-AlaNH, ‏ل‎ ‎¢N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ile-Thr-Nva-1 le-Arg-Pro-D-AlaNH, A ¢ N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CHs 9 ¢N-Ac-Gly-GIn-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, yo ¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, ١ ¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, vy ¢ N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, VY ¢N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, Ve ¢N-Ac-Gly-GIn-D-alle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, \o ¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Asp-Nva-lle-Arg-Pro-D-AlaNH; 7 ¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Trp-1 le-Arg-Pro-D-AlaNH; VY ¢ N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Ser-GIn-Ile-Arg-ProNHCH,CHs VA ¢N-Ac-Gly-Gln-D-alle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; \ 9 ¢N-Ac-Gly-Gln-D-all e-Ser-GIn-Ile-Arg-ProNHCH,CHj Y- ‏و‎ {N-Ac-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH,CH; 7١ .N-Ac-Gly-GIn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH,CHj YY ‏ينختار 7 من المجموعة التي تتكون من‎ Cua VE ‏لعنصر الحماية‎ Td, ‏المركب‎ VY ١ ‏و‎ «lysyl(N-epsilon acetyl) ‏لايزيل (1<0-إبسيلون أسيتيل)‎ <D-isoleucyl ‏©-أيزولوسيل‎ Y .D-prolyl ‏©-بروليل‎ ¥ ‏يُختار من المجموعة التي تتكون من‎ VY ‏لعنصر الحماية‎ Gay ‏المركب‎ =A ١ ¢N-Ac-Gly-GIn-D-lle-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH,CH 7 ¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH, 3

   Y.49

   حم

   ¢ N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH, § ‏و‎ ¢N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH, 5 .N-Ac-Gly-Gln-D -alle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH; 1 ‏مركب يتمثل في‎ -48 ١ . N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH,CH; Y ‏لعنصر الحماية‎ Gay ‏يشتمل على مركب‎ pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلي‎ -٠ ١ ‏منه؛ في توليفة مع مادة ناقلة‎ therapeutically acceptable Ladle ‏أو ملح مقبول‎ ١ Y therapeutically acceptable carrier Ladle ‏مقبولة‎ v a. ‏قائمة بيان السياقات‎ Abbott Laboratories ‏أبوت لابوراتوريز‎ >١٠١< Haviv, Fortuna ‏فورتونا هافيف‎ Bradley, Michael F. ‏مايكل إف. برادلي‎ ‏مركبات سباعى ؛ ثماني وتساعي ببتيد ذات فعالية مضادة لتكوّن الأوعية‎ >١< Hepta-, Octa- and Nona Having Antiangiogenic Activity TASY ‏رقم‎ )١( ‏براءة الاختراع الأمريكية‎ >< ‏لم يتنازل عنها بعد‎ > E> ARK ٠١6 >< \ ٠ / CCN ht A \ < 3 ‏ده‎ ‎Ao N/V [YY >< ١ >١١ ١2 6,6 ‏لنسخة النوافذ‎ PastSEQ ‏فاست سيك‎ >١7 ١ ‏؟>‎ ٠١< ٠١ <YYY> PRT ‏؟>‎ < Artificial Sequence ‏سياق اصطناعي‎ >7١ <

   <YY.> Antiangiogenic Peptide ‏<؟؟ ؟> ببثيد مضاد لتكون الأوعية‎ Variant ‏7؟> شكل مغاير‎ ؟١<‎

   )(... )١(>777<

   <؟؟ 17> ‎=Xaa‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو -(0)0-,011)-8؛ حيث يمثل « ‎Tae‏ صحيحاً يتراوح من صفر إلى ‎R A‏ يمثل ألكوكسي ‎alkoxy‏ ألكيل ‎calkyl‏ أمينو ‎camino‏ أريل ‎caryl‏ ‏كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكينيل حلقي ‎«cycloalkyl (Als JI ceycloalkenyl‏ و حلقة مخلطة ‎heterocycle‏ عند الموقع ‎)١(‏ ٍ <١7؟>‏ شكل مغاير ‎(Y) ... (Y)<YYY>‏ <؟؟ > ‎=Xaa‏ مله (87:51)-١-أمينو‏ بنتان حلقي- ؟-كربونيل ‎(1S3R)-1-‏ ‎<aminocyclopentane-3-carbonyl‏ ‏) 451 8)-١-أمينو‏ بنتين ‎(Y)‏ حلقي-؛ ‎(1S,4R)-1-aminocyclopent-2-ene- J 52 )S~‏ ‎<4-carbonyl‏ ‎-)8465١ )‏ ١-أمينو‏ بنتين ) ¥( حلقي-؛ -كربونيل ‎(1R,4S)-1-aminocyclopent-2-ene-‏ ‎c4-carbonyl‏ و ‎Asn‏ عند الموقع ‎(Y)‏ ‎<YYY>‏ شكل مغاير ‎Variant‏ ‎(Y) ... (Y)<yYyY>‏ ‎١ <YYr>‏ (تابع) ‎=Xaa‏ 7'-سيانو فئنيل ألاتيل ‎(3-cyanophenylalanyl‏ ؛ -سيانو فئيل ألانيل -4 ‎SE oF «cyanophenylalanyl‏ مثوكسي فنيل ألانيل ‎¢3,4-dimethoxyphenylalanyl‏ ‏و ؛ -فلوروفنيل ألانيل ‎4-fluorophenylalanyl‏ عند الموقع ) ‎(Y‏ ‎>77١<‏ شكل مغاير ‎(Y) ... (Y)=YYY>‏ <؟؟ ؟> ؟ (تابع) ‎=Xaa‏ 7-(7-فوريل) ألانيل ‎«Gly «Gln ¢3-(2-furyhalanyl‏ (عه)وبا» 4 -مثيل ‎Jb‏ ‏الانيل ‎«4-methylphenylalanyl‏ 8 و ‎Sar‏ عند الموقع ‎(Y)‏ ay ‏شكل مغاير‎ <YYY> (9 ‏ب‎ (0 YY> (IRAS)-1- ‏بنتين )¥( حلقي-؛ -كربونيل‎ sid) (SE RY) ‏ولف‎ =Xaa <TYT> t= ‏نث-بيوتيل غليسيل‎ Asn Arg «aminocyclopent-2-ene-4-carbonyl (¥) ‏الموقع‎ die «cyclohexylglycyl ‏وهكسيل حلقي غليسيل‎ «Cit butylglycyl : ‏شكل مغاير‎ <YYY>

   (0... )0 <YYY> ‏(تابع)‎ >< «Pro «NMePhe «Phe «Nva «Met <Lys(Ac) «Leu ‏عللء‎ «His «Gly «Glu «Gln =Xaa N- ‏و 177-مثيل فاليل‎ Val «Thr ¢3-(2-thienylalanyl) ‏7-(7-ثيينيل ألانيل)‎ Ser (¥) ‏عند الموقع‎ methylvalyl ‏شكل مغاير‎ >؟؟١<‎ (¢) ... )4( <YYY> )4( ‏عند الموقع‎ Tle =Xaa >" << ‏شكل مغاير‎ >771< (¢) ... (6) <YYY> (NMeGlu «N-methylglutaminyl ‏17-مثيل غلوتاميثيل‎ «Gln ¢Asp calloThr =Xaa <YYY> «Thr «N-methylseryl ‏ميل سيريل‎ «Ser «Met ‏(رمطيل‎ «Ile <Hser «His «Gly (°) ‏عند الموقع‎ tyrosyl(O-methyl) ‏أو تيروسيل (0-مثيل)‎ «Tyr «Trp ‏شكل مغاير‎ <YYY2>

   (1)... (1) <YYY>

   Y.41 av «Leu «Hser «Gly «Gln ¢Arg calloThr «N-methylalanyl ‏ألانيل‎ Jie N Ala =Xaa <YYV> (Sar ¢3-Pal <Orn(Ac) <octylglycyl ‏أوكتيل غليسيل‎ <NMeNva «Nva «Nle «Lys(Ac) N-methylvalyl ‏و ل مقيل فاليل‎ Val «Trp «Thr «N-methylseryl ‏سيريل‎ JN «Ser (3) ‏عند الموقع‎ ‏؟ ؟> شكل مغاير‎ ٠< (V) ... (Y) ‏<7؟ ؟>‎ N- ‏ايل‎ slg 3 ‏(عطا)ورا 177 مثي_'ل‎ cLeu «lle «Cit ¢Asp «alle ‏علف‎ =Xaa <YYY> (V) ‏عند الموقع‎ Pro ‏و‎ «Phe «Nva «methylisoleucy! ‏شكل مغاير‎ >77١<

   (A)... (A) <YYY> ‏لايزيل ([1-إبسيلون-‎ Lys ‏أرجينيل متجانسء‎ His «Gln «Cit ¢Arg =Xaa <YY¥> (A) ‏عند الموقع‎ 3-Pal ‏و‎ «Om «lysyl(N-epsilon-isopropyl) ‏أيزوبروبيل)‎ ‏شكل مغاير‎ >77١< (3) ... (3) ‏<7؟>‎ ‏هيدروكسي‎ <homoprolyl ‏بروليل متجائس‎ «2-aminobutyryl ‏-أمينو بيوتيريل‎ Y =Xaa <YYY> (4) ‏عند الموقع‎ Pro ‏و‎ «Leu chydroxyprolyl ‏بروليل‎ ‏؟> شكل مغاير‎ ؟١<‎ (Ve)... )٠١( > 77< -NH-(CH,),- ¢glycylamide ‏غليسيل أميد‎ cazaglycylamide ‏أزاغليسيل أميد‎ =Xaa <YYY> R! ‏ويمثل‎ A ‏صحيحاً يتراوح من صفر إلى‎ Tare « ‏حيث يمثل‎ «-NHR? «CHR'R?

   ٠.4

   ‏وألكيل حلقى‎ «cycloalkenyl (ls Jnl alkyl ‏ألكيل‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎(V+) ‏عند الموقع‎ cycloalkyl ‏شكل مغاير‎ <YYY> (V+) ... )٠١( <YYY> ‏(تابع)‎ Yo <YYY> aryl ‏أريل‎ «alkyl ‏ألكيل‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ ‘hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ 182 =Xaa ‏حلقة مخلطة روطع‎ «cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ cycloalkenyl ‏أ لكينيل حلقي‎ (V+) ‏عند الموقع‎ hydroxyl ‏وهيدروكسيل‎ ‏شكل مغاير‎ >771< (Vo) oo )٠١( >< ‏(تابع)‎ ٠١ <YYY> ‏عند الموقع‎ hydroxyl ‏أو هيدروكسيل‎ alkoxy ‏يمثل شقات غير ألكوكسي‎ 12 =Xaa f hua n ‏عندما يمثل‎ (1 +) ‏شكل مغاير‎ >77١< (Ve)... )٠١( <YYY> ‏(تابع)‎ ٠١ <YYY> ‏ألكيل حلقي‎ «cycloalkenyl ‏حلقي‎ BREN ¢hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ R3 =Xaa (V+) ‏عند الموقع‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ «cycloalkyl . ١ Ea e> Kaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa \ 8 ٠١