SA03230531A - مركبات كيميائية - Google Patents
مركبات كيميائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA03230531A SA03230531A SA03230531A SA03230531A SA03230531A SA 03230531 A SA03230531 A SA 03230531A SA 03230531 A SA03230531 A SA 03230531A SA 03230531 A SA03230531 A SA 03230531A SA 03230531 A SA03230531 A SA 03230531A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- group
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 303
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 404
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 315
- -1 Alkyl 00L Chemical compound 0.000 claims description 245
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 116
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 115
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 111
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 108
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 92
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 92
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 47
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 36
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 claims description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003903 2-propenyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 241000286819 Malo Species 0.000 claims description 7
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 229940001158 ximino Drugs 0.000 claims description 5
- 241001286462 Caio Species 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091008648 NR7C Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N minocycline hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N 0.000 claims 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 101100317041 Caenorhabditis elegans vit-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100033668 Cartilage matrix protein Human genes 0.000 claims 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 claims 1
- 101001018382 Homo sapiens Cartilage matrix protein Proteins 0.000 claims 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 claims 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims 1
- 101100169989 Rattus norvegicus Ddah1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 claims 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 claims 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 82
- 239000005441 aurora Substances 0.000 abstract description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 482
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 258
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 24
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 19
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 14
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 4
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 4
- WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical group Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241001091551 Clio Species 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNC(C)O ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYPIHQVLLQBLGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(N)=NC=1OCCCN1CCOCC1 DYPIHQVLLQBLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZYNVJJLOWFDO-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCC)=NC=C21 XGZYNVJJLOWFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1 LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHHPPKHDJVVPQH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=NC=NC2=C1 QHHPPKHDJVVPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N L-thyronine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000229157 Marah Species 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 2
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- AYEXPGNGCPHGFE-UHFFFAOYSA-N (2-pyridin-2-ylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(C=2N=CC=CC=2)=C1 AYEXPGNGCPHGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N (2r)-2-[5-[6-amino-5-[(1r)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]pyridin-3-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=C(F)C=1)N1N=CC=N1)C(C(=NC=1)N)=CC=1C=1SC([C@](C)(O)CO)=NC=1C DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical compound CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECINDRZUGAMDC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidin-2-amine Chemical compound NC1CCCN1O NECINDRZUGAMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESDOPNMYYSKDT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2H-quinazoline Chemical compound CON1CN=CC2=CC=CC=C12 YESDOPNMYYSKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIDNNNPADCPIH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C=1C=NNC=1 SXIDNNNPADCPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- YEWNYRWIKXEABT-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)(N)O YEWNYRWIKXEABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical group FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRBGHTUJLSGBK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)C1=CC=CC=C1 RNRBGHTUJLSGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRBWHYRPDOEFB-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid;pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1.OC(=O)C1CCC(=O)C1=C FBRBWHYRPDOEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRMMMLUWHPZAH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinazoline Chemical compound C1=NC=NC2=CC(OC)=CC=C21 CHRMMMLUWHPZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 244000058084 Aegle marmelos Species 0.000 description 1
- 235000003930 Aegle marmelos Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000766754 Agra Species 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108091029845 Aminoallyl nucleotide Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100504918 Caenorhabditis elegans glo-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100394230 Caenorhabditis elegans ham-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100203600 Caenorhabditis elegans sor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 240000004270 Colocasia esculenta var. antiquorum Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001057362 Cyra Species 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019348 Drosophila aurA Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 description 1
- 101100017029 Hordeum vulgare HINA gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100045395 Mus musculus Tap1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHZMYAXZUIZKS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=[N+]1[O-] Chemical compound OC1=CC=CC=[N+]1[O-] JVHZMYAXZUIZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019944 Olestra Nutrition 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000245165 Rhododendron ponticum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010041954 Starvation Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010048349 Steroidogenic Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029856 Steroidogenic factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 1
- 240000001949 Taraxacum officinale Species 0.000 description 1
- 235000005187 Taraxacum officinale ssp. officinale Nutrition 0.000 description 1
- 102100028651 Tenascin-N Human genes 0.000 description 1
- 101710087911 Tenascin-N Proteins 0.000 description 1
- 241000897276 Termes Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101000614028 Vespa velutina Phospholipase A1 verutoxin-1 Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005250 beta ray Effects 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004718 centriole Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000019506 cigar Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 101150104262 csn4 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAITQSYZCYOOL-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium methanimidate Chemical compound C[NH2+]C.[NH-]C=O QWAITQSYZCYOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCFVSYWEMCQEOH-UHFFFAOYSA-L disodium 4-amino-5-hydroxy-3-[(4-nitrophenyl)diazenyl]naphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].NC1=C(C(=CC2=CC(=CC(=C12)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])N=NC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XCFVSYWEMCQEOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical group NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXCJMOABLQKQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclopropylmethylamino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NCC1CC1 VRXCJMOABLQKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 101150086731 ges-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000051166 human ACKR1 Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229940044734 hydase Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N levmetamfetamine Chemical compound CN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003077 lignite Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)F CSSYKHYGURSRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N n,n-difluoroaniline Chemical compound FN(F)C1=CC=CC=C1 IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NN1 CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical group COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C(C)C)C2=C1 HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N n-fluoroaniline Chemical compound FNC1=CC=CC=C1 MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCCC1 RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمشتقات للكينازولين من الصيغة (I) :لاستخدامها في تحضير دواء يستخدم في تثبيط إنزيم كينين أورورا .كما يقدم الاختراع مشتقات جديدة للكينازولين ، وعمليات لتحضيرها ، وتركيبات صيدلانية تحتوى عليها ، واستخدامها في العلاج .
Description
Y — , _ مركبات كيميائية الوصف الكامل خلفية الاختراع 0 يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات معينة للكينازولين تستخدم في علاج أمراض معينة وخصوصا الأمراض المتعلقة بالتكاثر الخلوي مثل السرطان » ويتعلق أيضا بتحضير أدوية pod في علاج التكاثر الخلوي ؛ كما يتعلق بمشتقات جديدة للكينازولين وبعمليات لتحضيرهاء ٠ وذلك بالإضافة إلى التركيبات الصيدلانية الى تحتوى عليها كمكونات فعالة . يتميز السرطان (وأمراض فرط التكاثر الخلوي الأخرى) بالتكاثر الخلوي غير المسيطر عليه . وييدو أن هذا الفقد للتنظيم الطبيعي JSS الخلية يحدث نتيجة لتلف جييئ في المسارات الخلوية الي تتحكم في dl خلال دورة حياة الخلية . وفي الخلايا طبيعية النواة ¢ يعتقد أن هناك تدرج مرتب لفسفرة البروتين وهو الذي يتحكم ٠ في دورة الخلية . وقد تم الآن تمييز عائلات عديدة من إنزيمات الكينيز البروتينية الى تلعب أدواراً حاسمة في هذا التدرج . ويزداد نشاط العديد من إنزيمات الكينيز في الأورام البشرية إذا ما قورنت بالحالة العادية . ويمكن أن ينتج ذلك عن مستويات الإفراز الزائدة للبروتين (نتيجة البروتينات التثبيطية . وأول منظمات لدورة الخلية تم تمييزها » وأكثرها خضوعاً للدراسة هي إنزيمات الكيييز المعتمدة على السيكلين (أو إتزعات (CDK . ويعتبر نشاط إنزيمعات CDK المحددة في أوقات محددة Al حيوي لكل من god) el وتنسيق هذا النمو خلال دورة ol الخلية . وعلى سبيل المثال » يبدو أن بروتين 00154 يتحكم في الدحول إلى دورة الخلية (الإنتقال (GO-G1-S بفسفرة الناتج من مورث ورم LO الشبكية البدائية PRb . ويؤدي ذلك إلى #٠ استثارة إطلاق معامل النسخ 827 من pRb » والذي يعمل عندئذ على زيادة نسخ المورئات
: ا اللازمة للدخول في شكل 8 . وتتم زيادة النشاط (ad) ل 00164 بربطة ببروتين شريك وهو السيكلين D وقد تم التوصل إلى واحدة من أوائل الدلائل على وجود صله مباشرة بين السرطان ودورة الخلية بملاحظة أن مورث السيكلين DI قد 2 تكبيره وأن مستويات بروتين السيكلين 0 قد ارتفعت (وبالتالي ob نشاط 00164 قد ازداد) في العديد من الأورام ّ ٠ البشرية؛ ويمكن الإطلاع على ذلك في Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677, Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72 ودراسات أخرى مثل ؛ : Nature Medicine 3(2): 231-234, Gemma et al., 1996, International Jurnal of ,1997 لة (Loda et Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 3 88-392) ٠ حيث أظهرت تلك الدراسات of المنظمات السالبة لوظيفة CDK تقل أو تتلاشى في الأورام البشرية وتؤدي مرة أخرى إلى تنشيط عام ملائم لإنزيمات الكينيز تلك . وحديثا جدا ؛ 3 ll ef كينيز البروتين المتميزة إنشائيا عن عائلة CDK « وهي al أدوارا حاسمة في تنظيم دورة حياة الخلية » كما يبدو UT هامة بالنسبة لعملية تكون الأورام . وتشمل تلك الإنزيمات الأشباه البشرية الى تم تمييزها حديشا من بروتينات 111 مل yo الدروسوفيلا أورورا » وس . سيريفيسيا . وتقوم الأشباه البشرية الثلاثة لتلك المورثات ¢ أي أورورا-ا » واورورا- ب» وأورورا-ج (والي تعرف أيضا باسم أورورا »١ و أورورا CY وأورورا ؟ بالترتيب)بترميز إنزيمعات كينيز بروتين سيرين ثيورين المنظمة بواسطة دورة الخلية (ويمكن IL of تلخيصا لذلك 3 .49-541 :)2( 11 (Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology وتبدى هذه المركبات قمة لافراز ونشاط الكينيز خلال G2 والانقسام الفتيلي . وقد ربطت ٠ العديد من الملاحظات بين بروتينات أورورا البشرية والسرطان . ويعتبر هذا الدليل قويا - £ ع - - 8 2 £ £ للكروموسوم 3 وهو منطقة يتم عادة تكبيرها في الأورام البشرية با في ذلك أورام الصدر والقولون . ويمكن أن يكون أورورا - أ هو المورث المستهدف الرئيسي في هذا التكبير ¢ حيث أن الحمض )95 DNA S$ لأورورا - i يتم تكبيره ويتم عمل تعديل وراني
-— $ م زائد Mma J في أكثر من ٠ 705 من سرطانات القولون والمستقيم البشرية الابتدائية. وي . هذا الأورام تظهر مستويات بروتين أورورا أ عالية جدا بالمقارنة بالأنسجة العادية المحاورة LL وبالإضافة إلى ذلك » فإن نقل العدوى إلى الخلايا الليفية الأولية في القوارض باستخدام ٠ أورورا أ يؤدي إلى التحول » وتتداخل مع القدرة على النمو في الأجار J 5 وتكون أوراما في الفعران العارية . Bischoff et al., 1998, The EMBO.
Journal. 17(11): 3052-3065. وقد أظهرت أعمال أحرى )189-93 :)20(2 of (Zhou et al, 1998, Nature Genetics. التعديل الصناعى wij لأورورا - أ يؤدي إلى زيادة في عدد الأجسام المركزية وزيادة في الخلديا غير متساوية الصبغيات » وهو أمر معروف عند تطور السرطان . وقد أظهر عمل ٠ آخر وجود زيادة في تعديل أورورا ب .65-74 :)10(2 1 (Adams et al., 2001, Chromosama. أورورا (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40). z في الخلايا الورميّة عند مقارنتها بالخلايا العادية . ومن المهم أنه قد تم توضيح أن إلغاء إفراز ووظيفة أورورا أ عن طريةق معالجة قليل الني و كليوتيدات المضاد للإحساس والموجود في سلالات الخلايا الورمية البشرية (براءة ١ الاختراع الدولية 07 997/7717 و 88//الا 3/7 ) يؤدي إلى توقف دورة الخلية ويحدث تأثيرا مضادا للتكاثر الخلوي في السلالات الخلوية الورمية تلك . وبالإضافة إلى ذلك ؛ Ob— المبطات ذات الجزرئ الصغير لأوروا أ» أورورا ب قد اتضح أن لها تأثير مضاد ASA الخلوي في خلايا الأورام البشرية . (Keen et al., 2001, Poster # 2455, American Association of Cancer research annual فل meeting). ويوضح ذلك أن تنبيط وظيفة أورورا أ ext gy أيضا ysl ب) سوف يكون له تأثير مضاد للتكاثر الخلوي وقد يكون مفيدا في علاج الأورام البشرية وأمراض التكاثر الخلوي الأخرى . وعلاوة على ذلك » فإن تثبيط Gls) كينيز أورورا كطريقة علاجية لتلك
Coe
الأمراض قد تكون له مميزرات كبيرة على أستهداف مسارات إرسال الإشارات بعد دورة الخلية (أي تلك الي تم تنشيطها بواسطة إنزيمات كينيز تيروسين لمستقبل عامل النمو مثشل
مستقبل عامل النمو على ظاهر (BGFR) Ak أو المستقبلات الأخرى) . وحيث Of دورة الخلية تحدث بعد كل تلك الأحداث الإشارية ie yell » يمكننا أن نتوقع أن ٠ العلاجات الموجهة إلى دورة الخلية مثل مثبطات انزيمات كينيز أورورا سوف تكون فعالة في كل الخلايا الورمية بينما يمكن أن نتوقع أن الحلول الي تتجه إلى جزئيات تأشير J) (EGFR ستكون نشطه فقط في المجموعة الفرعية «المتمثلة في الخلايا الورمية الي تفرز تلك المستقبلات . ويعتقد أيضا أن "الحديث المتبادل" المؤثر يحدث بين تلك المسارات الإشارية ؛
أي أن تثبيط أحد المكونات يمكن أن يتم استعواضه بواسطة مكون آخر .
. وقد تم إقتراح عدد من مشتقات الكينازولين لاستخدامها في تثبيط انزيمات الكينيز المختلفة ٠ تصف كل من براءات الاختراع الدولية أرقام 4746 ١/حح و JU وعلى سبيل و 177/8 3/0 استخدام بعض مركبات الكينازولين باعتبارما مثبطات 52/181 يمكن أن تكون مفيدة في علاج أمراض التكاثر الخلوي ؛ ly » لمستقبل كينيز التيروسين وتشرح براءة الاختراع الدولية رقم 0/7188 . بعض مشتقات الكينازولين كمثبططات
. VEGF التأثير ٠
وقد تم أيضا ألكشف عن أن مشتقات الكينازولين تستخدم في شيط كينيز أورورا أ. وتكشف براءة الاختراع الدولية رقم 0344 3/٠ ؛ عن مشتق للكينازولين يجمل حلقة خماسية غير متجانسة » وبمكن على وجه الخصوص ؛ أن يكون عبارة عن ثيازول مستبدل أو ثيوفين مستبدل . ومع ذلك ؛ فبالرغم من مركبات براءة الاختراع RIERA ELE SRY
. تظل هناك حاجة إلى مركبات أخرى ذات خواص تثبيطية لكينيز أورورا ٠ وقد نجح مقدموا هذا الطلب في اكتشاف سلسلة جديدة من المركبات الي تبط تأثيرات إنزيمات كينيز أورورا وخصوصا كينيز أورورا أ وال يمكن لهذا السبب استخدامها في علاج أمراض التكائر الخلوي مثل السرطان » وخصوصا في تلك الأمراض شل سرطان
LL
القولون والمستقيم » وسرطان الثدي » والي من المعروف أن إنزيمات كينيز أورورا تكون وصف عام للاختراع : )1( وطبقا لإحدى صور الاختراع » يتم تقديم استخدام مركب الصيغة : ويب Rs ا - مر لح 4ج ® [=] : حيث ع ع bY . 1 5 s I 3 حيث 18 هي هيدروجين أو ...© الكيل ؛ NR أو (S(Or أو (S(0 هي © أو 5 أو ** : أو (ط) (a) هي بجموعة تأخذ الصيغة 8 & §
Res Reo (a) 0 yo حيث تدل العلامة * على نقطة الاتصال بالمجموعة 3 في الصيغة FD لج اوج R 5c )وأ - كل منهم على حدة - من : هيدروجين » أو هالو ؛ أو سيانو » أو نيترو » أو تراى فلورو ميثيل» أو © الكيل أو NR'R - أو 3608 C= rR’ وْ rR ¢ كل منهما على حدة » هما عبارة عن هيدروجين أو Cir الكيل ¢
: “ا ا هي رابطة مباشرة » أو ©0-) أو - SFC 000- » أو كربوثيل أو 8-ء أبن -NR'%CO sf « =SO, sf ¢ -SO « أ تللسمعت أى =SO,NR? أو ~NRYS0, . أو NR! —( الع و HRY 2ل ) و CRP و 84 » كل منهم على حدة ؛ عبارة عن هيدروجين ؛ أو Cs 0 ألكيل » أر © ألك وكسي » أو Cos الكيل ؛ : § يتم اختيارها من أحد المجموعات التالية الآتية :
0 هيدروجين أو Cus ألكيل يمكن ألا يكون بها استبدال » أو يمكن أن يكون Ls استبدال ممجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من الهيدر وكسي أو الفلورو أو الأمينو ¢
SRE © الكيل 00ل (حيث x? تمثل O50 (والي تخل فيها تاج هيدرو جين ؛ أو Cis الكيل أو Cis ألك و كسي Cia ألكيل R' JL مين الكيل . أو قتاع - أو 9 - (حيث تمثل كل من —RY 3 R!® 3 RY والي يمكن أن تكون متمائلة أو مختلفة ¢ هيدروجين أو Cis الكيل ¢ أو Cis ألك و كسي Coy الكيل) ؛ Cis )" الكيل JX ey) RX قار وك أ فوح أر 0CO 3 « =S(0), ار 20 ١ ار كسفى- أ —SONR® أو ~NR*SO, . أو NR? (حيث تمثل RZ Ix R2! و 23ج و 24ج و كتج كل منها على حدة » هيدروجين ؛ 0 Cis الكيل ¢ أو Cis ألك و كسي ¢ أو Cas (JS وتمثل RY هيدروجين » أو © JSUT أو سيكلو Jem أو سيكلر Y. هكسيل » أو مبجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة ذات © أو 1 ذرات بما ذرة واحدة أو ذرتان من ذرات عدم التجانس » ويتم اختيار كل من منها على حدة من © و 8 و 17 » وحيث يمكن أن تحمل مجموعة ,© ألكيل مجموعة استبدال أو بجموعتين يتم اختيارهما من : أوكسو ¢ وهيدر وكسي ¢ وهالو ؛ 4 الكو كسي
A — . . _— وحيث يمكن أن تحمل المجموعة الحلقية مجموعة استبدال أو مجموعتين تم اختيار هما من CS وهيدرو كسي ¢ وهالو 6و Cia الكيل ¢ 5 Cia هيدرو كسي الكيل 4 Cia BD) ألك و كسي) ¢ ¢( مه الكيل “7 Cs الكيل ey REX تكرن كل من 3X HX اللتين يمكن أن تكونا متمائلتين أو culm عبارة عن موت أ 8- أو موت 4 يموكح ار =SO,NR¥ 4 « —CONR® 4 « -NRCO ¢ NR™ 4 « -NR¥SO, of (حيث تفل (R® 4 (RY و eR? و لاو اج 4 كل منهم على حدة 4 هيدروجين أو Cia الكيل ( ¢ RZ (° (حيث RP هي بجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة ذات 0 أو 6 ذرات Ve (ترتبط عن طريق الكربون أو النيتروجين) مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين ؛ يتم اختيار كل منها على حدة من © و 8 و (N وحيث يمكن أن تحمل المجموعة غير المتجانسة بجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين يتم اختيارهما من CS وهيدرو كسي » وهالو » و ير الكيل » و بر هيدرو كسي ألكيلء رب ألك و كسي 6و Cia الكيل Cia 3c الكيل سلفونيل Cis الكيل SUT ©. 8 83 (حيث RZ كما هى معرفة هنا فيما بعد ؛ 0 وبح الكنيل 3 (حيث 83 كما هى معرفة هنا فيما بعد ؛ (A ودح الكينيل RY? (حيث RZ كما هى معرفة هنا فيما بعد ؛ Co) RP 6 تمثل RP بجموعة بيريدين » أو مبجموعة فينيل » أو مجموعة عطرية غير متجانسة ما ه أو أ" ذرات a) عن طريق كربون أو نيترو جين) مع ذرة 9 عدم تجانس واحدة أو ons! 1 أو Hy يتم اخحتيارهم من © و 5و 177 وحيث تحمل مجموعة البيريدون » أو الفينيل » أو المجموعة العطرية غير المتجانسة حق 0 بجموعات استبدال » على ذرات الكربون dll يتم اختيارها من هيدرو كسي ؛ وهالو 4 وأمينو ¢ Bb) © الكيل ¢ 3 © ألك و (oS وْ © هيدرو كسي الكيل ¢
: 1 — و - وي أمينو الكيل 6و Cig الكيل أمينو Cia هيدرو كسي ألكو —S ¢ وكربو كسي ‘ وتراى فلورو ميئيسل : وسيانو »6 و تتماخسيم0 - )و Cw) ) - NR*COR?’ تمل كل من 4ج 6و 35ج و R3¢ و sy ¢ RY يمكن أن تكون متمائلة أو dale 4[ هيدرو Ur 4[ أو Cia الكيل 4 أو Cis ]«[ ألك و كسي (SJ Cas ¢ (Ve مر© الكيل 8 (حيث RP كما هي معرفة هنا فيما Cm )0( ود© الكنيل RPC) RY? كما هى معرفة هنا فيما بعد ؛ (VY وو ألكينيل 8 RPC) كما هى معرفة هنا فيما بعد ؛ و الكيل كلرثع رحيت # عل وح ار وكأ ووح ا Ce) 5 1-5 4 ٍ » او + أو 3 ١ بمة-١ أ ١ =SO,NR® 4 « —=CONR® 4 « -NR®cO أر -NR*'SO, ¢ أو NR* -) (حيث تل (R® و (RY و "لع و RY" 3 R* ¢ كل منهم على dd ¢ هيدرو جين أو Cia الكيل ¢ أو Cis الك وكسي Coy الكيل) و WSR? سبق تعريفها) ؛ Ses (O¢ لاع رحيث قل مج ار وج أ وت أر vo oo يفو أر معمك١ ١ ~CONR* J أ لعممو ١ أر ~NR*S0, . أو TE yo - NRY | 43ج و 44ج I R46 I RS Ix RY 4 كل منهم على nee هيدرو جين أو Cis الكيل 4[ أو 0 ألك و كسي Cos (USI 83 كما سبق تعريفها) ؛ (Ve وو الكينيل 3 (رحيث أ« قل Ji-0 وج أ وقح أر =SO,NR® 4 ١ ~CONR® 4 ١ —CONR*® 4 « -SO, 1 «¢ أر -NR’'S0O, 0 أو NR? يج ) 1 0 RY 3 ¢ R* iY ¢ 3 50ج ¢ 3 RY! CR? كل منهم على حدة ؛ هيدروجين أو Ci الكيل أر SJ Crs كسي (JST Cag و WSR? سبق تعريفها) ؛
إ: ١. on م6 الكيل ثتيمن الكيل ع JX em وج أ وح أر مو 4 يفوج أبن ١ -NR®CO أر —CONR¥* « أ =SO,NR® ¢ أو “NR¥S0, . أو تج = ) (حيث تمخل 53ج و 54ج و RSS و R56 و ّ RT ° كل منهم على حدة هيدروجين أر مر الكيل أر Cis ألك و كسي (UST Cos و WSR? سبق تعريفها) ؛ (VY م6 الكيل ثاتىع الكيل RY HX eo) RE كما سبق تعريفها) ؛ Cs (VA ألكيل بها استبدال اختياري بذرة هالو واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ 4 \ ( 0 الكيل ري الكيل Rx! (حيث x10 و الي واللتان يكن أن ٠0 تكونا متمائلتين أر فين ها و أن وج أ ¢=S0; 51 ¢-SO أو معت ١ ار كسف- ١ أ ١ =SO,NR® أب مموكعت أر ا س0 (حيث J اوج 6و 12 6و Rr”? 6و R% و R% 0 كل منها على حدة » Cs ألكيل » أو Cs ألكيل (بهما استبدال بذرة هالو واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ أو بجموعات Cry ألكيل » أو oS SSI Cry (حيث حينما تكون : هناك بجموعتين من Cry ألك وكسي » فإن مجموعات Crp ألكيل يمكن أن 555 0 مع بعضها بجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة نما ه أو + ذرات منهم G5 أكسجين) ؛ أو Cas الكنيل » أو مدخ الكينيل ¢ أو مر سيكلو JS (به استبدال اختياري مالو » أو هيدر وكسي ء أو Cus ألكيل » أو Cua هيدرو كسي , الكيل) » أو Cag سيكلو Cus JSUT ألكيل (به استبدال اختياري It ؛ أو هيدر و كسي » أو © ألكيل of ب هيدر وكسي الكيل أر مين سيكلر الكيل Cis الكيل (به استبدال اختياري JU ¢ أو هيدرو كسي أو Cis الكعيل أو Cia هيدرو كسي ألكيل أر من ألك و كسي Cas ألكيل و تمل تع هيدروجين أو (JS Cry ؛
1١١ - : SNS as (7 (YT) لع (حيث 87 هي مجموعة حلقية غير متجانسة خماسية أو سداسية بمعكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة (تتصل عن طريق الكربون أو النيتروجين) مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين » يتم اختيار كل منهما على حدة من 0 و 8 و CN وحيث يمكن أن تحمل كل بمجموعة عدم تجانس مجموعة استبدال واحدة أو انتين يتم اختيارهما من Cray هيدرو كسي الكيل ؛ و Cry الكيل ؛ وهيدرو كسي و © ألك و كسي JS Cry ؛ (TY مر ألكيل “17 (حيث 187 كما سبق تعريفها من قبل) ؛ وحيث : : CRT RY, و 82 » كل منهم على حدة ؛ عبارة عن هيدروجين » أو نيترو » أو Che أو هالو » أو Ce ألكوكسي ميثيل » أو داى Cle) ألك و كسي) ميثيل ؛ أو Cry الكانويل ؛ أو مبجموعة يتم اختيارها من و6 ألكيل ¢ أو SI Cat كسي مثيل أر داى Cra) ألك و كسي) ميثيل ¢ أر © الكانويل ؛ أو بجموعة يتم اختيارها من ودع الكيل Cato الكنيل » وري الكينيل » وحلقة غير متجانسة » وحلقة غير متجانسة و ألكيل و ض ٠ ودر ألكوكسي و Chto Jf ألكيل » و Jol 6 و ودر سيكلو SI زر وب سيكلر ألكنيل » و Cog سيكلو ألكينيل (حيث يمكن أن يكون في هذه المجموعة استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاث يتم اختيار كل منها على حدة من هالو » أو © اليل (مكن أن يكون به استبدال اختياري بذرة هالو واحدة أو اثنتين أو ثلاث) » أو مي ركابتئء أو هيدرو كسي 0 كربو كسي ٠ أ Cio ألك و كسي » أو نيترو » أو سيانو » أو أريل ؛ أو ٠ أريل غير متجانس » أو أريل أوكسي غير متجانس ؛ أو 6.0 الكنيل أوكسي ¢ أر ون الكينيل أو كسي ¢ أرب ألك و كسي Cia ألكو كسي » أو أريل أ ركسي (حيث يمكن أن يكون في بجموعة ألايل استبدال يهالو » أو نيترو » أو هيدرو كسي) ؛ أو أمينو ؛ أو سيانو؛ أو نيترو » أو مونو أو داى Clo) ألكيل) أمينو » أو أ وكسيمينو ¢ أو SO) حيث «وهي
-١7- : صفر أو ١ أو ؟ أو 7( أو بجموعة يتم اختيارما من "فكع أر CORT - أر OR” ى S(0),R”? sl جى أر لتعتتعي = « أ C(ONR™R” تج أر OC(O)NR™R” - أب sf « = NOR” ترم تع - أى NR7CONR™R” ل , N=CR™R” = « أر NRTS(O)R™ of - S(0),NR™R” - أو مبجموعة يتم اخيتارها من فينيل » وبؤيل © ومجموعة غير متجانسة خماسية أو سداسية بها ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث يتم اختيار كل منها على حدة من © » و 17 » و 8 » حيث يمكن أن تكون تلك المجموعة غير المتجانسة عطرية أو غير عطرية » وممكن أن تكون مشبعة (متصلة عن طريق ذرة كربون أو نيتروجين في الحلقة) أو غير مشبعة (متصلة عن طريق ذرة كربون في الحلقة) » حيث يمعكن أن تحمل مجموعة الفينيل أو البتزيل المجموعة غير المتجانسة على واحدة أو كثر من ذرات ٠ الكربون الموجودة في الحلقة حى 0 Ole past استبدال يتم اختيارها من هيدرو كسي؛ هالو ؛ و Cus الك وكسي » و Cry الكانويل أوكسي » وتراى فلورو ميثيل » وسيانو » وأمينوء ونيترو » و Co الكانويل » و Crs الكانويل أمينو © و Cia ألك و كسي كربونيل ع رين الكيل سلفائيل » و ي,© JSUT سلفينيل ؛ و JS Crs سلفونيل » وكربامويل 0-116 ألكيل كربامويل » و NON = داى JS Cri) كربامويل) » وأمينو سلفويل CluN 1 ألكيل أمينو سلفونيل » و 27 » 8< = داى (USI Cra) أمينو سلفونيل » و 0:4 الكيل سلفونيل pial وبجموعة مشبعة غير متجانسة يتم اختيارها من مورفولينو » وتيومور فولينو ٍ وبيروليدينيل » وببرازينيل » وبيريدينيل » وإميدازوليدينيل » وبيرازوليدينيل ¢ حيث يمكن أن تحمل المجموعة المشبعة غير العطرية من ١ إلى ؟ بجموعة استبدال يتم اختيارها من FREE وهيدر و كسي » وهالو » و د,© ألكيل » و ى© الكوكسي ؛ و ,0 الكانويل CS Ys وتراى فلورو ميثيل » وسيانو » وأمينو » ونيترو » و Clas الكوكسي كربونيل ؛ أو بجموعة من الصيغة الفرعية (K) لا me ال بسر 00 أو مجموعة من الصيغة الفرعية (I)
= ie A, y, 80 اص (CR, Aor, ~_ 0 أو بجموعة من الصيغة الفرعية (VD) | | 2 - #0 6 )]¥( oo «و © » كل منهما على حدة » عبارة عن صفر أو ١ ؛ : هي صفر أو fey fon )أو ct RY CR! كل منهما على حدة ؛ عبارة عن هيدروجين » أو هيدرو كسي ؛ أو هالو » أو سيانو » أو Cio ألكيل ¢ أو Caio سيكلو JSUT » أو JS Cano أو Cano الكينيل (حيث يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري في BSI Clio » و مدو سيكلو ألكيل و ST Cap ٠ » و Cog الكينيل J » و أو نيترو ؛ و أسيانو » أو هيدروكسي » أر تراى فلورو ميثيل » أو أمينو » أو كربوكسي » أو كربامويل ؛ أو ميركابتو » أو سلتفامويل ؛ أو © ألكيل » أو ينح الكنيل » أو مرح الكينيل » أو ميخ سيكلو الكيل ؛ أومي سكلر الكنيل » أو Cy الك وكسي » أو Cy الكانويل » أو ب ألكانويل أركسي أر Cra الكانويل أمينو » أو oN 18 = داى Cy ألكانويل) أمينو » N = داى (NTC) كربامويل ؛ 17 35 - داى (USI Cla) كربامويل » SSI Cra 5 » أو Cry ألكيل 08( أو م ألكيل 008( » Cry الك وكسي كربونيل » 7<-(ن0 ألكيل) سلفامويل أو ل —N داى (Cru) سلفامويل » © ألكيل سلفونيل أمينو » أو حلقة غير متجانسة) ؛ أو يمكن أن تكون RY SRY مع بعضهما من حلقة تتكون من ؟ إلى 1 ذرات عكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة ؛
-١6- : 7 مي nw) 80, C=O في مر أر ىأر (Y « أر C(=NOR)CO ¢ أر C(0)C(0) ¢ أر C=NCN « أو 07-0) ؛ حيث يمكن أن تكرن Vv مي قع أر كعقعل ؛
حيث يتم اختيار 88 و 89 كل منهما على حدة ؛ من هيدروجين أو (CHR™ هي صفر أو )١ » أو أريل (بهما استبدال اختياري ب ١ أو 7 أو 7 م Lay BSI 0 استبدال اختياري ب ١ » أو ؟ » أو ؟ بجموعات هيدر وكسي)) » أو Cp ألكيل (بما استبدال اختياري ب ١ » أو ؟ » أو ؟ بجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيار كل منها على حدة من أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة حيث يمكن أن يكون في ألايل أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال ب 1 أو ١ » أو ؟ بجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من © ألكيل ؛ أو نيترو » أو سيانو ٠ أي هالى ST أوكسي CRPR of = «¢ أر ترم ى أر OR” = « 5 تتررمة = ¢ أو NR®R” =« أو C(O)NR™®R” ا أو 00607 ا أو 7 هه أو NR7C(O)xR™® — « أو و77 — « أو هم - أو كتعةتعتدرم5 0 أو NR”S(0),R" -( ¢ أر de gost يتم اخيتارها من Ciao الكيل ¢ أو 020 الكنيل ¢ أو 0210 الكينيل » أو حلقة غير متجانسة أر Cra ألك و كسي « أر ود الكيل أو أريل ¢ Vo أو Cao سيلكو الكيل 6 أو Cao سيكلو الكنيل أو Cao سيكلو الكينيل (حيث يمكن أن يكون في تلك المجموعة استبدال اختياري ب ١ ) أو Y أو ٠ بجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من Crp ألكيل ؛ أو Cra الكوكسي » أو تراى فلورو ميثيل ؛ أو تراى فلورو ميثوكسي ؛ أو داى فلورو ميثيل » أو داى فلورو ميثوكسي » أو نيترو » أو سيانوء أر Ja ¢ أر أوكس ا أر كعات = « أر COIR” = « أر OR” = « أر SOR” =« C(ONRR” | « — NR®R” , ¥. ت 4 NOR” 4 - OC(ONR™®R™ = « أر NR7’C(O)xR™® 0 أو تيمت — « أو قي — ¢ أو 7 - أو
¢ - NR”S(O),R™® of « — S(O),NR"*R"
- ١و oo حلقة غير متجانسة يمكن أن Us و “8 كلاهما مع ذرة النيتروجين الى يرتبطان RP 05ST أو © استبدال اختياري ميدر ركسي أر Us تكون عطرية أو غير عطرية ويمكن أن يكون ألكيل (بهما استبدال اختياري بهيدر و كسي) ؛ Cup ألك وكسي » أو الكيل ؛ Cg لم تكن و تساوى الصفر ) » أو IBD) "يز هي هيدروجين أو هيدرو كسي ؛ الكيل) Cr) داى = NN ي© ألكيل أمينو » أو Nf » الكوكسي » أو أمينو Cis SF ©. ألكوكسي » أو أمينو Cr أمينو » أو هيدر وكسي الك وكسي » أو ...© الكوكسي (Ci) داى - N oN الكوكسي ؛ أر Con ألكيل أمينو ©. NT » ألكوكسي سيكلو ألكيل (به استبدال اختياري بس ١ءأو 7 من Cry » أمينو ,© ألك وكسي
FD) بجموعات الاستبدال أوكسو ؛ أو تيوكسو ) ؛ أو من الصيغة 1-3-0 ١ أمينو ؛ أو أركسي ...6 الكيلين ؛ (BSC) TN ا هي رابطة » أوكسي » أو أمينو » أو = أو -001060- ألكيل) أمينو .© الكيلين » أو Cy NSF » أو أمينو © الكيلين
Cre ol أر -مووت ١-0 أر - الكيلين حنى = معي 7150, - 4 « — SOWNH الكنيلين ؛ هي أريل » أو أريل غير متجانس » أو بجموعة حلقية غير متجانسة (حيث يمكن أن يكون 1 ٠ الاستبدال أوكسو أو تي وكسو) ؛ Sle gest أو ؟ من ١ في الحلقة غير المتجانسة استبدال ب : غير Bil وحيث يمكن أن يكون في أي مجموعة أريل » أو أريل غير متجانس » أو مجموعة أو ؟ » أو 9 » أو 4 بجموعات يتم اخثيارما » ١ استبدال اختياري ب RT متجانسة في أو ميركابتو » أو نيترو © أو أمينو ؛ أو Jie من هيدر وكسي » أو هالو » أو تراى فلورو
Cra الكيل أر Cn of كربوسكي ؛ أو كربامويل » أو فورميل » أو أمينو تفؤيل ٠
FIC أو -0- (Cor الكنيل » أو ...6 الكينيل » أو ...0 الكوكسي » = 0- (الكيل داى - NN gfe أو ؟) » أو 6-17 الكيل أمينو » ١ حيث « هي صفر أو -)8 - 17 الكيل كربلمويل أو ا CN © أمينو ؛ ...© الكوكسي كربونيل (JST CL)
١ "1 —_ _ داى Cr) ألكيل) كربامويل ¢ أو Cog الكانويل » أو Cig الكانويل أوكسي » Cr الكانويل أمينو ‘ أو ت-ى0 الكيل أمينو سلفونيل —N ¢ N«¢ داى وي الكيل أمينو سلفونيل ¢ أو Cig سلفونيل أمينو » أو Cr الكيل سلفونيل = 77- Clg) ألكيل) أمينو » أو بمجموعة : واحدة أو اثنتين أو ثلاث أو أربع يتم اختيارها من : : oo مجموعة من الصيغة CAV) 1 ساح (CHA av) ط8 (حيث A' هي هالو ¢ أو هيدرو كسي أو Cis ألك و كسي ¢ أو سيانو ¢ أو أمينو أو Cis الكيل أمينو أو داى Cis) الكيل أمينو 4[ أو كربو كسي 4[ أو Cis ألك و كسي كربونيل 6 أو كربامويل » أو 17-م,© الكيل كربامويل » أو -N oN داى Cle) الكيل) كربامويل و Pp! zs هي أ أو 6“ أو Y ¢ أو ¢ ¢ أو a) أو B! 9 ¢ ١ هي رابطة ¢ أو أوكسي أو أمينو » أو 7<- Clg) ألكيل) أمينو أو NHC) ؛ بشرط أن تكون © هي ؟ أو أكثر ما ل تكن !8 هي رابطة أو - (NHC(0) وبجموعة من الصيغة (V) 7 انطع ١٠٠ (حيث !© هي أريل » أو أريل غير متجانس وحلقة عير متجانسة (حيث يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة بواسطة ١ أو ؟ من مجموعات الاستبدال أوكسو أو نيو كسو) 3 E! هي رابطة أو Cis الكيلين أو أ Cis —S الكيلين »أو أوكسي أو إمينو ¢ أو إمينو Cis) الكيل - N أو إمينو Cis الكيلين 4 أو الكيلين Cis إمينو (الكيل Cig » 17 - (Cis الكيلين أ ور كسي © الكيلين أو مه الكيلين — إمينو .© ٠ الكيلين » أو Cr الكيلين N= (ى© الكيل) - إمينو يه الكيلين =NHC(0) « - ~NHSO, » أو —SO,NH— » أو =S(0),NH— » أو الكيلين NHC(0)-Crg = » وأي Jot ¢ أو أريل غير متجانس أو حلقة غير متجانسة في مجموعة استبدال في DY يكون بما استبدال اختياري de games واحدة أو اثنتين أو ثلاث أربع بجموعات يتم اختيارها من هيدرو كسي ؛
م" ١“ - أو هالو » أو JSUT Cg » أو Cg الكوكسي ؛ أو كربوكسي ؛ أو Cro الكوكسي كربونيل أو كربامويل » أو SITING كربامويل » أو 17 » 17 = داى (USI Clg) كربلمويل ؛ أو مو الكانويل » أو أمينو» أو .© JST أمينو أو داى Cre) ألكيل) أمينو) ؛ وأي من بجموعات 879 Ball هنا من قبل والي تشتمل على مجموعة CH تتصسل Sr ٠ كربون » أو مجموعة CHy تتصل بذرة كربون تحمل = اختياريا = على كل جلنب SCH, CH المذكورة بجموعة استبدال يتم اختيارها من هيدر وكسي ¢ وأمينو و Crs ألكوكسي ؛ و ي© ألكيل أمينو » وداى Cre) ألكيل) أمينو ومبجموعة حلقيّة غير متجانسة ؛ الع و لع يتم اختيار كل منها على حدة من الهيدروجين أو تكوّن 0 الكيل أر SRT R” مع بعضهما رابطة ؛ ٠ للع هى OR™ أر NR™R”® ؛ % “ع و CRT CR كل منهم على حدة ؛ فهم مد الكيل » أو و اليل ؛ أر 020 الكينيل 0 أريل ؛» أو مجموعة حلقية غير متجانسة of و ألك و كسي أو أريسل 010 الكيل ¢ أو Cao سيكلو الكيل + أو Cato سيكلو الكنيل ؛ أو Caio سيكلو الكينيل ¢ و يمكن أن يكون بكل منها استبدال اختياري ب ١ أو ؟ ) أو ov أو 4 مجموعات يتم vo اختيارها من نيترو » أو هالو أو أوكسى of « = CRPR” sl ترم ى أر QR” = S(O),R”" Jf ~ « أر NR*R” =« أر Jf - C(O)NR™R” للستلعسارماءه ت أر NOR”? = ¢ 4 دوتع ل N=CR®R” 4 « — NRVCONR™R” = « أ S(0),NR™R” - ¢ أو yee « - NRTS(O)R™ هي صفر أو ١ أو ؟ أو © » أو تكون (RS و (RP و 4ت كل منها على حدة » عبارة عن حلقة غير متجانسة يمكن أن يكون 2 .ا استبدال اختياري بواسطة بن SUT أر يبن اليل of من الكييلء Crs of سيكلو الكيل ؛
VA = - أو تكوّن 1877 و R مع بعضهما مع النيتروجين الذي يرتبطان به حلقة عطرية أو غيرعطرية تحتوى اختياريا على ١ أو ؟ أو ؟ من ذرات عدم التجانس الأخرى الى يتم اختيار كل منها على حدة من 17و 0و 5؛ ويتم اختيار (RTT و CR و JSR” منها على حدة من الهيدروجين أو من مجموعة يم o اختيارها من JSUT Crip » أو Crp الكنيل » أو وو الكينيل » أو أريل » أو حلقة غير متجانسة sf ودر ألك و كسي Jul of ودر JSUT « أر ودين ميكلر الكيل أر مدن سيكلو JST » أو Ca سيكلو ألكينيل » حيث يمكن أن يكون بالمجموعة استبدال اختياري يمالو » أو Cra بيرهالو الكيل مثل التراى فلورو ma والمي ركابتو » والهيدروكسي ؛ والكرب وكسي » و Crp ألك و كسي » Joly وأريل غير متجانس » وأريل أوكسي غير ٠ متجانس » و Cai الكنيل أوكسي » و ورد الكينيل أوكسي »و © الك وكسي Crs ض الك وكسي ؛ وأريل أوكسي » (حيث يمكن أن يكون في بجموعة ألايل استبدال يمالو » أو نيترو » هيدر وكسي) » أو سيانو » أو نيترو » أو أمينو » أو مونو = أو داى Cro =( أمينو » أو أ و كسيمنيو أو ,(5)0 حيث ١ هي صفر أو ١ أو 7 أو CY أو تكوّن HRT 187 مع بعضهما حلقة تحتوى اختياريا على حلقات عدم تجانس أخرى CSO) Ja ٠ والأكسجين» والنيتروجين » و AX عدد صحيح ١ أو 7 » و لاهي صفر أو ١ | » أو 7 » أو 7 حيث يمكن أن يكون في تلك الحلقة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث يتم اختيار كل منهما على حدة من هالو ؛ أو Cra بيروهالو الكيل Je التراى فلورو ميثيل » أو ميركابتو » أو هيدر وكسي ؛ أو كربوكسي ؛ أو Clio الكوكسي ¢ أوريل غير متجانس » أو أريل أوكسي غير متجانس » أو JS Cai أوكس أر Cao x أالكينيل أوكسي ؛ أو Cu ألك وكسي ,© ألك وكسي ¢ وأريل أوكسي (حيث يمكن أن يكون في بجموعة ألايل استبدال Jue ؛ أو نيترو » أو هيدروكسي ؛ أو سيانو » أو نيترو ؛ أو أمينو » أو مونو - أو داى Cre) ألكيل) أمينو ؛ أو أوكسيمينو أو ,(8)0 حيث لو هي صفر ¢ أو أو 7 )أو CY وذلك في تحضير علاج يستخدم في تثبيط إنزيم كينيز أورورا .
: -و٠١- ويتم أيضا تقليم استخدام م ركب الصيغة )قي تحضير دواء يستخدم في تثبيط إنزيم كنيز أورورا f— ويتم أيضا تقليم استخدام م ركب من الصيغة PE 3 D دواء يمسستخدم Jd تثبيط إنزيم كينيز أورورا -- ب . والأدوية المحتوية على مركبات من الاختراع الحالي مفيدة بصفة خاصة في علاج أمراض JS ٠ الخلوي مثل السرطان ¢ وخصوصا السرطانات الي يتم فيها تقليل 0 ب مثشل سرطان القولون وسرطان الثدي . وفي صورة أخرى ؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة CD) Re و 1 X R NN R 7 84 0 أو ملح ¢ أو إستر أو أميد منه . ٠ حيث هي © ؛ أو eS أو S(O) أو و8 » أو NR® حيث 85 هي هيدروجين أر Cis الكيل ؛ AR بجموعة من الصيغة )2( أو (ط) : Ny g= يحي NN لا بيه جا Rel Rg; = Rg, Re (a) (b) ويتم اختيار R® ( R® 9¢ 8 كل منها على حدة ؛ من الهيدروجين أو ie gost استبدال ve وتعي * نقطة الاتصال بالمجموعة 3X الصيغة C(I)
: ا ويتم اختيار RY GORY CRY HOR! » كل منها على حدة ؛ من هالو ؛ وسيانو ¢ ونيترو » وتراى فلورو ميثيل » و «JSUT Cus 08783<- (حيث تمثل كل من لت رثع واللتان يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين ؛ هيدروجين أر من ألكيل XR’ ol (حيث تمثل 3 رابطة مباشرة » أو -0- « أو ~CH= أو -060- » أو كربونيل Sle م دو أ وو أو -NR"SO~ 5f « =S0,— ل sf ككلعيت ¢R" (RE) و قلع و لع و (RY تمثل كل منهم » على حدة ؛ هيدروجين أر Cus ألكيل أر بن ألك و كسي مدن So (SI يتم اختيار RO من أجد المجموعات الآتية : ١)هيدروجين أو Crs ألكيل يمكن أن لا يكون بها استبدال أو يمعكن أن يكود Lg استبدال بواحدة أو أكثر من المجموعات الي يتم اختيارها من هيدر و كسي ؛ أر Ve فلورو » أو أمينو . )م الكيل ثووتاع (حيث xX -0- 6 (يت عل ORS هيدروجين » و LS Cus أر Cus ألك و كسي دين (SIF كلع تمثل JSC ؛ أو قلعي - « أو 9ل0- (حيث تمثل تل و قلع و «RY والسق يمكن أن تكون متمائلة أو مختلفة هيدروجين أر من ألكيل أر من ألك و كسي Cas COST RK LSU Cpr جرحي # تل وج ار خوج أ و08 1 =S0; ¢ أب o0co- ¢ ار حم د أ تقوو أ ١ =SONR® أر -NR*S0, « أو NR? (حيث تمثل 21ج 6و 22ج Rr Ir RZ Ix و RY ¢ كل منها على ad هيدروجين ؛ أو Cis الكيل ¢ أو Cis ألك و كسي أو Cas (JST v وتمثل RY هيدروجين » أو SIT Cus أو سيكلو fm أو ستكار هكسيل PUI IP حلقية مشبعة غير متجانسة مكونة CIE أو > ذرات بها من ١ إلى ؟ ذرة عدم تجانس » ويتم اختيار كل من منها على حدة من 50 3S 17؛ وحيث يمكن أن تحمل مجموعة الالكيل © من ١ إلى ؟ بجموعة استبدال يم اختيارها من أوكسو » وهيدر وكسي » وهالوجينو ؛ Clg الكوكسي ؛ وحيث
7١ - : يمكن أن تحمل المجموعة الحلقية من ١ إلى ؟ مجموعة استبدال يتم اختيارها من أوكسو » وهيدر وكسي » وهالوجينو ¢ و بر الكيل « و Cra هيدرو كسي الكيل روب ألك و كسي) ¢ Cs XS cst الكيل REX (حيث تكون كل من XP XE و SEO K أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين » عبارة عن 0-؛ أو §= ¢ أو =SO ¢ أو رموه أر sl =SONR”Z Jf « ~CONR® Hf « -NR7CO ~NR¥s0, . أو NR3! )حي & RO Ix RY 5 R28 IY RY 5 او وتمثل كل منها هيدروجين أو Cus الكيل » أو Cus ألك وكسي JS Cos وتمثل 6ج هيدروجين أو Cis الكيل ¢ RO 0 ٠ (حيث RP هي بجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة مكون من 0 أو + ذرات (تتصل عن طريق ذرة كربون أو نيتروجين) مع من YUL ذرة عدم نجانس ؛ يتم اختيار كل منها على حدة من © و 8 و (N حيث يمكن أن تحمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة من ١ إلى ؟ مجموعة استبدال يتم اختياراها من أوكسوء وهيدرز كسي ¢ وهالوجينو ¢ 9 Cia الكيل ¢ و Cry هيدرو كس الكيل )و Cia \o ألك و كسي 4[ وْ Cia ألك و كسي Cia الكيل 4[ Cia الكيل سلفونيل 1-4 0 الكيل ¢ 7 ألكيل RP (حيث RZ كما سبق تعريفها) ؛ RZ JSUT ©) (حيث RP? كما سبق تعريفها) ؛ 4 الكينيل 18 (حيث RP? كما سبق تعريفها) ؛ 4 (حيث تمثل RP بجموعة بيريدين » أو مجموعة فينيل » أو بجموعة عطرية غير Y. متجانسة مكونة من 5 أو + ذرات (تتصل ببعضها عن طريق كربون أو نيتروجين) مع من ١-؟ ذرة عدم (UE يتم اختيارها من © و (N38 حيث يمكن أن تحمل بجموعة البيريدون » أو الفينيل » أو المجموعة العطرية الحلقية غير المتجانسة حي © iS sat استبدال على ذرة كربون متاحة ؛ ويتم اختيارها من
YY - - هيدرو كسي ¢ وهالوجينو ؛ و أمينو ) و Cia الكيل 6و Cig ألك و كسي؛ وي هيدرو كسي الكيل 6و Cia أمينو JE 6و Cia الكيل أمينو 6 وي هيدرو كسي الك وكسي » وكربوكسي » وتراى فلورو ميثيل ؛ وسيانو » و CONR™R” - و 11800087 = « (حيث تمل R* ا و تلع و R® او Gly RY 0 يمكن أن تكون متمائلة أو مختلفة ؛ هيدروجين » أو مر الكيل ؛ أو Coy ألك و كسي Cos الكيل) ¢ Cs (0 ألكيل لل RPC) كما سبق تعريفها) ؛ )0( وو الكنيل 1 (حيث RP كما سبق تعريفها) ؛ (VY وو الكينيل لثع1 RPE) كما سبق تعريفها) ؛ ض or 0“ مر ألكيل eR #ه قل 0 و «=SO ;80=« مك١ ار -NR¥SO, of « =SO,NR® sf ١ —CONR® ¢ أر NR*? ل (حيث تمثل 38ج 0 3 39ج 0 وْ 10ج 0 3 كج وْ 142 1 كل منها على حدة » هيدروجين ؛ أو Cis الكيل ¢ أو Cia ألك و كسي Coa الكيل 3 3ج كمد سبق تعريفها) ؛ Ses (Ot ae لاع (حيث تقل قت أ وب أ وت أ بمو١ J ١ -NR¥CO i #كعسو- ١ أر تلعتمو- ١ أر ~NR*S0, . أو NRY — « ) ا تمثل 13ج 3 14ج 3 RY و RY 3 R46 : كل منهم على حدة » هيدروجين ¢ Cis الكيل أو Cis ألك و كسي 023 الكيل R” كما سبق تعريفها) ؛ Shes (Ve ve رع (حيثت # قعل مج أ وج أ موقب أر بمو-١ 4 =SONR® Ji « —CONR® 4 ١ -NR®*CO ¢ أو ~NR’'SO, . أو تج -)( يث 2 | 44ج و 49ج RS IY R50 I ¢
yr - ~ RT? 0 كل منهم على حدة JS Cus أر 0 الكوكسي Cag 1( ر RY كما سبق تعريفها) ؛ On بن ألكيل ثلاين أالكيل ع حيتت تقل وق أ وح أر موب أب يفوج 4 ١ =CONR* 4 ١ -NR®CO أ =SO,NR¥® ¢ أو -NR¥S0, « أر "تير eo) مهل كع و لعا و تع وات او RY » كل منهم على حدة » هيدروجين » أو Cis الكيل أو Cis ألك و كسي بين الكيل) و RY كما سبق تعريفها) ؛ (VY يز eux? UST الكيل RY? «(حيث RE 5X0 كما سبق تعريفها) ؛ ٠ وذلك لتحضير دواء يستخدم في تثبيط إنزيم كينيز أورورا ؟ . وفي هذه المواصفات » فإنه عند استخدام التعبير ألكيل بمفرده » أو كلاحقه قبليّة أو بعدّية؛ فإنه يشمل تركيبات مشبعة ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تشتمل على ذرات الكربون والهيدروجين . وما لم يذكر خلاف ذلك » يمكن أن تشتمل تلك المجموعات على ما يصل إلى ٠١ ذرة كربون Clio) ألكيل) » ويفضل أن تحتوى على ما يصل إلى vo 1 ذرة كربون Clg) ألكيل)» والأفضل أن تحتوى على ما يصل إلى 4 ذرة كربون Cra) ا (SI وسوف تكون الإشارة إلى بجموعات الألكيل المختلفة مقصورة على النوع ذى السلسلة المستقيمة وتكون الإشارة إلى بجموعات الألكيل المتفرعة المختلفة مثل —t بيوتيل مقصورة على النوع ذى السلسلة المتفرعة فقط . Joy سبيل المثال © FSI تشمل الميثيل JY » البروبيل » البيوتيل » و +- بيوتيل حيث يمكن أن تكون مجموعات ys الإيثيل » والبروبيل » والبيوتيل مرتبطة في الموضع ١ أو ؟ (مثل بروب Chm VT وبروب --7- يل) . ويمكن عمل تحليل Be لمجموعات الألكيل ذات الأعداد المختلفة من ذرات الكربون .
Yt - - J فإن تعريفات الكنيل والكينيل تشير إلى تركيبات ذات سلسسلة مستقيمة أو متفرعة تحتوى - على سبيل JW = على ما يتراوح بين ؟ و ٠١ ذرة كربوةه Caio) الكنيل و Cap الكينيل) ¢ ويفضل من ؟ إلى + ذرة كربون Cog) الكنيل رمن الكينيل) » ويفضل أكثر من ؟ إلى 4 ذرة كربون Coy ألكيل رو بن الكييل ) ٠. | 0 ونكرر أن الإشارة إلى المجموعات المختلفة هي خاصة بالنوع ذى السلسلة المستقيمة فقط وأن الإشارة إلى المجموعات المتفرعة المختلفة هي خاصة بالنوع ذى السلسلة المتفرعة فقط . وينطبق التعليق السابق الخاص بموضع إرتباط بجموعة الألكيل على بجموعات الألكنيل والألكينيل . والأجزاء الحلقية Jee الألكيل الحلقي والألكنيل الحلقي » والألكينيل الحلقي متشامة ٠ بطبيعتها ولكن بما ؟ ذرات كربون على الأقل ؛ ولذا سيتم استخدام التعبيرات الآتية في هذه المواصفات للدلالة على أقل وأكبر عدد من ذرات الكربون في الحلقات : Ciao الكيل ¢ ودر سيكلو الكنيل » و Cag سيكلو الكينيل » ويفضل مر سيكلو الكيل 6 و م سيكلو الكنيل » و مرح سيكلو الكينيل » والأفضل على الإطلاق ب ستكلر الكيل . وتشمل تعبيرات مثل ألك و كسي بجوعات الألكيل كما هي مفهومة في هذا لمجال وبذلك ٍِ تحتوى على عدد من ذرات الكربون يصل إلى Cri) ٠١ الكوكسي) ¢ ويفضل أن تحتوى على ما يصل إلى + ذرة كربون Clg) ألك و كسي) والأفضل أن تحتوى على ما يصل إلى 4 ذرة كربون (SSC) ويشمل تعبير هالو : فلورو ؛ وكلورو ؛ وبرومو ؛ ويودو . © وتشمل الإشارة إلى بجموعات VT بجموعات كربونية حلقية عطرية مثل الفينيل والنافثيل . وتشمل تعبيرات de gas حلقية غير متجانسة (ما لم يذكر حلاف ذلك) حلقات عطرية وغير عطرية » وقد تشتمل على ST من حلقة (أي قد تكون أحادية الحلقة أوثنائية
Ceo | الحلقة » أو ثلانية الحلقة ¢ ويفضل أن تكون أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة ¢ أي تشتمل على سبيل المثال » على من 4 إلى Ye والأفضل من do 8 ذرة في الحلقة » وتكون واحدة منها على الأقل ذرة عدم تجانس مثل الأكسجين أو الكبريت أو الليتروجين . وتشمل الأمثلة على تلك المجموعات الفيوريل » والثيينيل »والبيروليل » والبسبروليدينيل ¢ ٠ والإبميدازوليل » والتراى آزوليل » والثيازوليل » والتترازوليل » والأوكسازوليل ؛ والأيز و كسازوليل » والبيرازوليل » والببريديل » والبيربميدينيل » والبيرازينيل ؛ والبيريدازينيل » والتراى أزينيل » والكينولينيل والأيز و كينولينيل » والكين و كس الينيل ؛ والبتروثيازوليل » والبز و كسازوليل » والبتروثينيل والبتروفيوريل ويشير تعبير أريل غير متجانس إلى تلك المجموعات السابق شرحها وال تكون ذات طبيعة عطرية . ٠ ويشير تعبير أرالكيل إلى بجموعات ألكيل بها استبدال ممجموعات أريل مثل البتزيل . أما التعبيرات الأخرى » المستخدمة في تلك المواصفات فتشمل الهيدر و كربيل والذي يشمل أي تركيبة تشتمل على ذرات الكربون والهيدروجين . وعلى سبيل المثال يمكن أن تشمل تلك المجموعات الألكيل » والألكنيل © والألكينيل » وألايل ؛ والمجموعة ial غير المتجانسة » والألك وكسي » والأرالكيل » والسيكلوالكيل والسيكلوالكنيل . Ne ويشير تعبير مجموعة وظيفية إلى مجموعات استبدال فعالة مثل النيترو » والسيانو ¢ I : وأوكسو © و oxo. =CR™R™, C(O),R”, OR”, S(0),R”", NRT? C[O)NR™R"’, OC(O)NR™R", 407 -NR7C(O)R™, -NRCONR™R™, .N=CR”R™, S(O),NR”R™ or NR7S(0] wre حيث تكون الع و R? HR مع بعضها حلقة يمكن أن يكون بها استبدال Cc Sey © أن تحتوى على ذرات عدم تجانس أخرى مثل CSO) وأكسجين ونيتروجين 6 و X هي عدد صحيح ١ أو ؟ و py صفر أو » ١ أو YY
v1 - - وتشتمل بجموعات الاستبدال المناسبة لمجموعات abl و كريل الي ر R” 3 R™ ole jez هالو » وبيرهالو الكيل مثل تراى فلورو ميثيل » ومي AS ؛ وهيدرو كسي ؛ وكربوكسي ؛ والك وكسي » وأريل » وأريل غير متجانس » وأريل أوكسي غير متجانس والكنيل أوكسي ؛ والكينيل أوكسي ؛ وألك و كسي ألك وكسي ls ٠ أوكسي ». (حيث يمكن أن كيون في بجموعة ألايل استبدال مالو » أو نيسترو ء أو هيدرو كسي ) 1 أو سيانو » أو نيترو » أو أمينو » أو مونو أو داى - الكيل أمينو ¢ أ وكسيمينو » أو S(O) حيث لا كما سبق تعريفها . وتشتمل بجموعات الاستبدال المناسبة لأي مجموعة هيدر وكربيل » أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة » أو بجموعة Crp ألكوكسي (ما لم يذكر خلاف ذلك في حينه) : المللو ٠ والبيرهالو الكيل مثل تراى فلورو ميثيل » والميركابتو ؛ والهيدروكسي ؛ والكربوكسي ؛ والألك و كسي » وألايل » وألايل غير المتجانس » وألايل أوكسي غير المتحجانس ؛ والألكينيل أوكسي ؛ والألك وكسي ألكوكسي ؛ وألايل أوكسي ؛ (حيث يمكن أن يكون في مجموعة ألايل استبدال يهالو » أو هيدرو كسي ) » والسيانو » والنيترو ؛ والأمينو » والمونو = والداى = ألكيل أمينو » والأ وكسيمينو أو 8(0)y حيث y كما 0 سبق تعريفها . وحيث يتم اختيار بجموعات الاستبدال الاختيارية من واحد أو ST من المجمورعات أو ١ الستبدلات فيجب أن يكون مفهوما أن هذا التعريف يشمل كل المستبدلات الي يم اختيارها من واحد من المجموعات الخاصة » أي كل Ole gas الاستبدال تكون Alize أو يمكن اختيارها من اثنين أو أكثر من المجموعة المحددة » أي لا تكون تلك المستبدلات متشابمه » my تعبير "يفضل واحد أو أكثر" ١ » أو 7 ؛ أو ” ؛ أو 4 » ولكن تعبير "واحد أو أكثر" يعي ١ أو ؟ أو ؟ وكذلك يعي ١ أو ؟ . وحينما يحتوى مركب من الصيغة (() أو الصيغة )14( أو الصيغة (B) على أكثر سن بجموعة 8 واحدة محددة Comb أن يكون مفهوماً أن كل اختيار يتم لتلك المجموعة هو اخحتيار مستقل عن أي اختيار آخر تم عمله لنفس المجموعة » فعلي سبيل المثال ¢ حينما
: - لال - يحتوى مركب الصيغة )1( على ST من مجموعة RT » فإن كل مجموعة ”ع يمكن أن تكون متمائلة مع بجموعات 07ج الأخرى أو مختلفة عنها . وخلال تلك المواصفات » تستخدم التعبيرات المركبة لوصف بجموعة تشتمل على AST من وظيفة مثل Crs ألك و كسي در ألكيل . وهذه التعبيرات يجب تفسيرها بالطريقة ° المفهومة 3 هذا الجال .
وما لم يتم تقريره على وجه الخصوص ¢ OB الذرة المرتبطة من المجموعة يمكن أن تكون أي ذرة من تلك المجموعة » لذا » فإنه على سبيل JU 0 يمكن OF تشتمل كلمة بروبيل : بروب -١- يل ؛ أو بروب -؟- يل .
ّ| أما القيم المناسبة لأي من R ole gest (من R! إلى (R* أو أي جزء من ols gest
: الاستبدال لتلك المجموعات فتشمل ٠ الكيل : ميثيل » وإيثيل ؛ وبروبيل . ى| Cis . بيوتيل —t الكيل ¢ وبيوتيل »و Cis: الكيل © . الكيل ¢ وبنتيل و ؟ »+ ؟- داى ميثيل بروبيل Cia: الكيل Cis . داى ميثيل بيوتيل - mT 0 7 ألكيل » وهكسيل و Css SIT م© . . الكيل ¢ وأ و كتانيل ¢ وديكانيل Cis - ود الكيل Ve
ببح الكنيل : فينيل » وألايل » ولكن ليس بيوت --؟- إينيل . بن الكنيلين : -CH=CH-CH;- ¢ — CH,-CH=CH- 3 ¢ -CH=CH- ب -CHCH=CH-CH, . Ca ألكنيل : وو YS ميثيل بيوت -؟- إينيل . Cag الكنيل :© الكنيل Ye ميثيل بنت YT إينيل .
YA - - Cag الكنيل : Ca الكنيل » وأو كتينيل . Ca الكينيل : إيثينيل » بروبرجيل » وبروب - إينيل . : مدت الكينيل Cost الكينيل » وبنت mt ينيل . Cas الكينيل : Cos الكينيل » و ؟- ميثيل بنت mt ينيل . 0 مدت الكينيل : مي الكينيل » وأوكت -؟ - ينيل . م سيكلو الكيل : سيكلو بروبيل » وسيكلو بيوتيل ؛ وسيكلو بنتيل »وسيكلر Jess ببح سيكلو Cg : JSUT سيكلو JST » وسيكلو بنتيل . ض Co سيكلو JS .© سيكلو BSI وسيكلو نويل . ٠٠ ي6 سيكلو الكتيل : سيكلو بيوتتيل ؛ وسيكلو i وسيكلو مكسئيل ١ 4- دايينيل . Co سيكلو الكنيل : مر سيكلو ألكنيل » وسيكلو بنتنيل » وسيكلو أوكتنيل . Ce سيكلو الكينيل : سيكلو ديسينيل . مي سيكلو الكيل Cu الكيل : سيكلو بروبيل ميثيل ؛ وسيكلو بيوتيل ميثيل ؛ وسيكلو ve بنتيل ميثيل » وسيكلو بروبيل إشيل » وسيكلو بيوتيل إيشيل . oS SC : ميثوكسي ؛ وإيثوكسي »وبروبوكسي . Cu ألكوكسي : و6 ألكوكسي ؛ وبيوتوكسي ؛ و +- بيوتوكسي . © ألك و كسي : بر الكوكسي » 7 7- داميثيل بنتوكسي » وهكسيل أوكسي .
: و7 Cis ألك و كسي :0-6 ألك و كسي ١» + 7 )4 4)6- تتراميثيل بنتو كسي . 00 الكنيل أوكسي : ألايل أوركسي + وبيوت -Y إينيل أوكسي ¢ و؟- ميثيل بيوت -؟- إينيل أوكسي » و7- ميثيل بنت -؟- إينيل أوكسي » وأ وكتينيل 0 أوكسي . ° 02-0 الكينيل أوكسي : بروبروجيل Pg وبنت مسج — ينيل أوكسي cS 9c ع "١ ينيل أركسي . أريل : فينيل ونافثيل . أريل SOT Cro : بتزيل » وفين إيثيل » ونافئيل ميثيل » ونافثيل إيثيل . أريل Cu الكيل : بتزيل » وفين إيثيل »ونافثيل ميثيل » ونافثيل إيثيل . ye أريل Pg : فينو كسي ¢ ونافثئيل أوكسي . ١ أريل غير متجانس : فيوريل » وثيينيل » وببروليل » وبيرازوليل » وبيرازينيل ¢ وبيريدازينيل » وبيربميدينيل » وكينولينيل . أريل أوكسي غير متجانس : بيريديل أوكسي » وكينولينيل أوكسي . بجموعة Lil غير متجانسة : فيوريل » Jody » وبيروليل » وبيروليدينيل ¢ وإميدازوليل وتسراى آزوليل » وثيازوليل » وتترازوليل » وأوكسازوليل ؛ وأيز و كسازوليل » وبيرازوليل » وبيريديل » وبيربميدينيل » وبيورازينيل ؛ وبيراديازينيل » وتراى آزينيل » وكينولينيل » وأيز و كينولينيل ؛ وكين و كسالينيل »وبتزوتيازوليل » وبتز و كسازوليل » وبتوثينيل ؛ وبتروفيوريل . ٠٠ حلقة غيرمتجانسة Crp ألكيل : فيوريل ميثيل » وثيينيل ميثيسل » وبيروليل إشيل ؛ وببريديل ميثيل » وبيريديل ميثيل » وبيركيدينيل cde
ساسم Cu هيدر و كسي ألكيل : هيدر و كسي ميثيل ؛ و -١ هيدر وكسي إثيل ؛ و- : هيدرو كسي إيثيل » و ؟- هيدرو كسي بروبيل ؛ و -١ هيدرو كسي بروب mY يل » و -١ هيدرو كسي YT ميثيل بروب -؟- يل . ٠ ٠ ,© الكوكسي ور الكيل : ميثوكسي Jl ؛ وميثوكسي بروبيل . Cia ألك و كسي به الكيل : ميثو كسي ميثيل » وإيشوكسي ميثيل » وميثو كسي إيثيل ؛ وإيثو كسي J وميثو كسي بروبيل » وإيشثو كسي بيوتيل . © ألكوكسي ميثيل : ميثوكسي ميثيل » و إيشوكسي ميثيل » وبروبوكسي ميثيل ؛ وبروب --7- أوكسي ميثيل . ٠ داى مم ألك و كسي) ميثيل : داى ميثو كسي ميثيل » وداى إينو كسي ميثيل . Cia هيدرو كسي ألك و كسي : 7 هيدرو eS إيثو كسي »و هيدرو كسي بروبوكسي » و ؟- هيدروكسي بروبوكسي . 0246 هيدرو كسي ألك و كسي :- هيدرو كسي إيو كسي + و 7- هيدرو كسي بروبو oS و 4 - هيدرو كسي بيوتو كسي . Cis ٠ ألك و كسي Cia ألك و كسي : ميث وكسي ميث وكسي » وميثوكسي إشوكسي ؛ وإيثو كسي إيثو كسي ؛ وبروبوكسي ميثوكسي وبروبوكسي إيثوكسي . SI Cis كسي Cas ألك و كسي : ميث و كسي oS Sl وإيثوكسي بيوتوكسي . Cu أمينو الكيل : أمينو ميثيل » وأمينو إيثيل » و =F أمينو بروبيل » و 7- أمينو بروبيل. xs ير© ألكيل أمينو : ميثيل أمينو » إيثيل أمينو © وبروبيل أمينو .
ry - 0" - ا © ألكيل أمينو : © JSUT أمينو » و 7- ميثيل بيوتيل أمينو . داى Cr) ألكيل) أمينو : داى ميثيل أمينو » و oN ميثيل -17- أيثيل أمينو ¢ وداى إيثيل أمينو . داى (USOT Clg) أمينو : 77 ميثيل --7<- بنتيل أمينو . 0 أمينو مرج ألكوكسي : أمينو ميثوكسي » و 7- أمينو بروبوكسي . CN ألكيل أمينو مرح الكوكسي : oN إيثيل أمينو إيشوكسي . 4 17 -داى (JS Cig) أمينو Cog الكوكسي : 127 17 - داى ميثيل أمينو إينو كسي .
مت ألكانويل : أسيتيل » وبروبيونيل .
CL بر الكانويل : أسيتيل » وبروبيوئيل ٠ . الكانويل : منج الكانويل » وبنتانويل Cos . الكانويل : ب الكانويل » وهكسانويل Cu
م الكانويل أوكسي : © الكانويل أوكسي ¢ وبيوتانويل أوكسي :
: الكانويل أ ور كسي ؛ وهكسانويل أوكسي Cia: الكانويل أوكسي Cis
. ير© ألكانويل أمينو : أسيتيل أمينو © وبروبيونيل أمينو ve . الكانويل أمينو : © الكانويل أمينو وبنتانويل أمينو Cu . داى أسيتيل أمينو = NON : الكانويل) أمينو Cre) -داى 17 77
م الاسم Cia ألك ور كسي كربونيل : ميو كسي كربونيل ¢ وإيثو كسي كربونئيل —t oy بيوتو كسي كربونيل . Cis ألك و كسي كربونيل Cig: الكو كسي كربونيل وبنتو كسي كربونيل . -N © ألكيل كربامويل : oN ميثيل كربامويل و oN إيثيل كربامويل . Ci) Gl>—=N«N oo الكيل كربامويل » 11 -داى ميثيل كربامويل و NN — داى إيثيل كربامويل . : Co الكيل سلفونيل JST Cg : ميثيل سلفونيل ميثيل » وميثيل سلفونيل إيثيل . Cia الكيل سلفانيل : ميثيل سلفانيل » وإيثئيل سلفائيل . ب© ألكيل سلفينيل : ميثيل سلفينيل » وإيثيل سلفينيل . ض ٠ بن© ألكيل سلفونيل : ميثيل سلفونيل » وإيثيل سلفونيل . SIT CN كربامويل : 18- ميثيل كربامويل » و oN إيثيل كربامويل . -N + داى Cia) الكيل كربامويل : 2 sh -N ميثيل كربامويل —N s¢ إيتيل N= . ميثيل كربامويل . Cu) N ألكيل) أمينو سلفونيل : oN ميثيل أمينو سلفوئيل » و 17- Jl أمينر سلفونيل . Clg) N ألكيل) أمينو سلفونيل SN (SIT Cle) oN: هكسيل أمينو سلفونيل . -N ON داى (مر© ألكيل) أمينو سلفونيل : NN داى Cre) الكيل) ميثيل أميتر سلفونيل .
: ا N » 27 داى Cr) ألكيل) أمينو سلفونيل : 18 » =N داى Cry) ألكيل) أمينو سلفونيل No هكسيل N= - ميثيل أمينو سلفونيل . ب© الكيل سلفونيل أمينو : ميثيل سلفونيل أمينو daly سلفونيل أمينو . JSUT © سلفونيل أمينو : © JSUT سلفونيل أمينو »وهكسيل سلفونيل أمينو . ف (STC سلفونيل - 7<- (SIC أمينو : ميثيل سلفونيل - oN إيثيل أمينو .
. إيثيل إمينو Ny إمينو : 17 = ميثيل أمينو ؛ (JSUT Cg) -N إمينو © الكيلين : إمينو ميثيلين وإمينو إيثيلين و. ْ الكيلين : ميثيلين إمينو ميثيلين Cig الكيلين — إمينو Cis 3 . الكيلين : 17- إيثيل إمينو ميثيلين Cg إمينو (SIT Cu) -N
. ميثيل إمينو ميثيلين N= إمينو ,© الكيلين . إيثيلين (SUT (مر© -N= الكيلين Cs ٠ . الكيلين : ميثيلين » وإيثيلين » وبروبيلين © . الكيلين : أوكسي ميثيلين ¢ وأ ركسي إيثيلين ¢ وأو كسي بروبيلين Cis Pag . الكيلين : ميثيلين أ وكسي إيثيلين Cis الكيلين أوكسي Cis (IA) يكون مفهوما أن م ركب الصيغة )1( أوالصيغة OF هذا الاختراع » يجب 3
أوالصيغة CB) أو أي ملح أو إستر أو أميد منها قد تبدى ظاهرة الصنويّة . وأن صيغة الرسم في هذه المواصفات يمكن أن ممثل واحداً فقط من الصور الصنويّة المحتملة . ty أن يكون مفهوما أن الاختراع يشتمل أي صور صنويّة يكون لها نشاط في تثبيط كينيز أورورا وخصوصا كينيز . أورورا ا أو كينيز أورورا -- ب » وأنه ليس محصور في صورة صنويّة واحدة قد ترد في الصيغ المرسومة . ويمكن أن تمثل الصيغ المرسومة في هذه
: م توضيحها بالرسم . وإمكانية تكوين الصور الصنويّة » هي أوضح ما تكون بالنسبة ل R’ . > 26ج هي هيدروجين . ry أن يكون مفهوما أيضا » طالما كانت مر كبات Agra من م ركبات الاختراع يمكن أن توجد قٍِ صور نشطة ضوئيا أو صور راسمية نتيجة لوجود واحدة أو Ey مسي ذرات ٠ الكربون أو الكبريت الراسمية » أن الاختراع يشتمل في تعريفه على أي من تلك الصور النشطة ضوئيا أو الصور ae والي يكون bles Lb تثبيطي بجحاءه كينيز أورورا ¢ وخصوصا كينيز أورورا -ا . ويمكن تخليق الصور النشطة ضوئيا بتقنيات قياسية معروفة في الكيمياء العضوية » مثل التخليق من مواد بادئة نشطة ضوئيا أو بفصل صورة راسميّة . 2 أن تكون مفهوما Lia أن مركبات معينة من الصيغة () أوالصيغة (ه1 أر ٠ الصيغة (IB) وأملاحها يمكن أن توجد في صور على ize ذوابات أوليست على isa ا ذوابات » مثل الصور المتميغة » ويجب أن يكون مفهوما أن الاختراع يشتمل كل تلك مضاد وخصوصا صد كينيز اورورا — . وقد تمت تسمية م ركبات الاختراع الحال باستخدام برنامج حاسب آلي د (6.0 (ACD/Name Version 6.6 or ACD/Name batch version والقيم المفضلة 3X J 1 نج 5 R? )و تاروع وتئع هي Ju : ويمكن استخدام هذه القيم كلما كان تعريفها هنا أو سيتم تعريفها لاحقاً . وفي إحدى صور الاختراع تكون X هي 1085 أو 0 . وفي صورة أخرى تكون 3 هي NH vy. 3 إحدى الصور تكون R® هي هيدرو جين أو Cis الكيل ¢ و صورة أخرى تكون كي[ هي هيدروجين . وفي إحدى صور الاختراع تكون ل هي هيدروجين ؛ أو CXR?
إ: وس وفي صورة أخرى ROSS هي هيدروجين أو XR = حيث 38 هي رابطة مباشرة ؛ ويتم اختيار -0- ؛ و -07<- ¢ و -2046- » و 187 من المجموعة (Cee) و )»و (Ye السابق تعريفهم . وفي صورة أخرى ROSS هي هيدروجين أو XR - حيث 38 هي رابطة مباشرة » -0- ؛ أو ~NH- ؛ و 187 هي هيدروجين » أو Cio 6 و ألكيل » أو ميخ سيكلو JSUT » أو Cus الكيل -0- ألكيل ؛ أو مجموعة مشبعة غير متجانسة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق كربون أو نيتروجين) مع ذرة واحدة أر اثنتين من ذرات عدم التجانس الي يتم اختيار كل منها على حدة من © أو 8 أو CN وحيث يمكن of يكون هناك استبدال في تلك i yo غير المتجانسة بمجموعة عطرية غير متجانسة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق الكربون أو التيتروجين بذرة عدم . تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث ٠ ) وفي صورة أخرى تكون ل هي هيدروجين » أو ميثوكسي ؛ أو 17- (6.4 الكيل يلوكسي أو ميثوكسي إيشوكسي وفي صورة SY بيريدين 4 - يلوكسي ؛ بروب . أخرى أيضا تكون اج هي هيدروجين وفي صورة أخرى - XR وني صورة أخرى تكون 182 هي هيدروجين » أو هالو ؛ أو
FX أو هالو أو 36087 - حيث نيجورديه ROSS » أيضا من صور الاختراع ve رابطة مباشرة أو -0- أو تكون 187 هي المجموعة )١ كما سبق تعريفها . وفي صورة أخرى تكون 182 هي هيدروجين ؛ أو هالو ؛ أو هيدر وكسي ؛ أو ميثوكسي ؛ أو 0- Cy ألكيل Sey أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو اثنتين هيدرو كسي أو هالو » وفي صورة أخرى تكون 182 هي هيدروجين أو ميثوكسي. “XR وفي صورة أخرى تكون ث8 هي . XR هي ROSS وفي إحدى الصور ٠»
O84 SOA يتم اختيارها من المجموعة -) أر 4) أر 3) أر RO حيث 1 هي -0- و حيث 7 هي XR هي ROSS » كما سبق تعريفها . وفي صورة أخرى (YY أو الكيل جعي الكيل (بما استبدال اختياري Cis ¢« R® الكيل Cis -0-وثع هي ين الكيل « REN ين الكيل -اتعتو ين الكيل « OR?- يه الكيل (SI
: : داوس
لاحرين الكيل- قي" مين الكيل —HN- يرن الكيل i Cis « HO- لكيل Cis) N— (SIT من الكيل HO- | R? مره الكيل - RON -ين الكيل HOo- وق صورة أخرى تكون 183 هي 183ل - حيث ا هي -0- و ث1 هي Cis ألكيل R? (حيث RP? هي ببروليدينيل » أو بيريدينيل أو ببرازينيل » ويمكن أن يكون في كل منها ى استبدال بهيدر وكسي ؛ أو هيدر وكسي ميثيل » أو ؟7- هيدر وكسي إيثيل » أو ميثيل أو "- )1 -بيوتوكسي) إيثيل ( - ىر HRPN- JSUT « مره الكيل 107 - مره الكيل - Cis « HO الكيل Cia) N— الكيل Cis الكيل -110 وين الكيل Cis — NR”- HO- JSUT وفي صورة أخرى تكون 83 هي #- مورفولينو بروبوكسي ؛ SY كلورو بروبوكسي » 7- -N] إيثيل N= (7- هيدرو كسي إيثيل) [roel بروبوكسي ؛ أو يل) بروبوكسي ؛ -١< هيدر و كسي ميثيل بيروليدين -7( SY ٠ يل) بروبوكسي ؛ -١< (ببريدين CY يل) بروبوكسي ؛ VT ؟*- (بيروليدين هيدرو كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ -7( -<0( -*# » داى ميثيل إيثيل) أمينو) بروبوكسي -١ VT هيدر و كسي -7( N] ؟-
١ #- [0<- ميثيل “N= (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو) بروبوكسي ؛
-١( N] 7 هيدر وكسي ميثيل -7- ميثيل بروبوكسي ) أمينو] بروبوكسي ؛ *- (4 - ميثيل ببرازين -١< يل) بروبوكسي ؛ XY) -31[ YF هيدر و كسي -١<- ميثيل [rel (J) بروبوكسي ؛ YF [[3- (4 - هيدرو كسي بيوتوكسي) أمينو|بروبوكسي ؛
TY 4 - هيدرو كسي ببريدين (VT بروبوكسي ؛
ا - لا *- [7- (3- هيدر وكسي إثيل) ببريدين -١- يل| بروبوكسي ؛ #*- [4- (7- هيدر وكسي إثيل) ببرازين VT يل] بروبوكسي ؛ »- ]= (73- هيدر وكسي (J ببريدين VT يل) San TT هيدر وكسي ببريدين (BVT بروبوكسي ؛ ٠ ©- [0<- ؟- (هيدروكسي بيوتيل) أمينو| بروبوكسي ؛ ؟*- (4 - هيدر وكسي ميثيل ببريدين (VT بروبوكسي ؛ =F) -33[ -T هيدر و كسي Y= » ؟- داى ميثيل بروبيل) أمينو] بروبوكسي ؛ -١( oN] -» هيدر وكسي ميثيل سيكلوبنت Vm يل) أمينو| بروبوكسي ؛ =Y) -<0[ -* هيدرو كسي بروبيل) أمينو] بروبوكسي ؛ ٠ ©- (3- هيدر وكسي بيروليدين (TV بروبوكسي ؛ =N] -» (؟- فلورو إيثيل) -17- (7- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ إٍ "- -١[ (7- هيدر و كسي إيثيل) ببريدين -4 - يل] إيشوكسي ؛ =N] -# ( 7-هيدر و كسي (Usd -127- بروبيل أمينو] بروبوكسي ؛ *- [20- (7- هيدرو كسي إيثيل ) "N= (بروب ==( أمينو] بروبوكسي ؛ NJ oe (7- هيدروكسي إيثيل N= أيزوبيوتيل أمينو] بروبوكسي ؛ oN] -* | (7- هيدر وكسي إيثيل N= نيوبنتيل أمينو] بروبوكسي ؛ »- [4<- ألايل N= (73- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي 6 0
ال NY (7- هيدر وكسي إيثيل) “N= (بروب mY بن -١< يل) أمينو] بروبو كسي»؛ oN] oT سيكلو بروبيل N= (7- هيدروكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ *- [34- سيكلوبيوتيل ميثيل =X) N= هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ 6 *- [[<- سيكلوبنتيل] -7<- (١ - هيدرو كسي إيثيل) Lil بروبوكسي ؛ #- [10 )¥ ¢ 7- داى ميشوكسي إيثيل) N= )= هيدر وكسي إشيل [rel بروبو كسي ؛ *- [0<- )¥ » ؟- داى فلورو =N= (ft (7- هيدر وكسي إثيل) [el بروبوكسي؛ v. ©- [ن< =Y) هيدر وكسي =F » © ©( N= (Je) تراى فلورو بروبيل) أمينو ] بروبو كسي ؛ —N] -* سيكلوبروبيل ميثيل -25- (7- هيدر وكسي إيثيل) [rol بروبوكسي ؛ NT (3- هيدر وكسي إيثيل) NE (7- هيدروكسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي + ىأ *- =F » ١( =N] داى أو كسولان --7- يل ميثيل) =N= (7- هيدر و كسي (J) [sd vo بروبوكسي ؛ ؛- كلورو بيوتوكسي ؛ 4- [7- هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين VT يل] بيوتوكسي ؛ -N] -4 (7- هيدر و كسي إيثيل) “N= أيزوبيوتيل أمينو] بيوتوكسي ¢ mY) -١ بيوتوكسي (J بيروليدين -7- يل ميئوكسي ؛
: وم -١ (7-هيدر و كسي إيثيل) بيروليدين -7- يل ميثوكسي ؛ N] -7 7- (هيدر و كسي إيثيل) -27- (أيزوبيوتيل) أمينو] بروبوكسي ؛ ض <- AN] ؟- ((هيدروكسي إيثيل) N= (نيوبنتيل) أمينو] بروبوكسي ؛ ض oN] -» 7- (هيدروكسي N= (Jd 0- بيوتيل) أمينو| بروبوكسي ؛ ° وميثو كسي ¢ وميثو كسي إيثو كسي . : وفي إحدى صور الاختراع تكون 1872 عبارة عن بجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق الكربون أو النيتروجين) مع ذرة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس الى يتم اختيار كل منها على حدة © و 58 و 17 » وبمكن أن يكون في هذه المجموعة استبدال بواحدة أو اثنتين من بجموعات الاستبدال الى يتم اختيار كل منها على م حدة من Cia هيدرو كسي الكيل 4و Cia الكيل وهيدرو كسي ¢ 9 Cia ألك و كسي
SS © وفي صورة أخرى تكون “18 هي مورفولينو » أو بيروليدينيل » أو ببريدينيل أو ببرازينيل ¢ ويمكن أن يكون 3 كل منها استبدال بميدرو (nS ¢ أو هيدرو كسي ميثيل ؛ أو 7- هيدر وكسي Jbl أو ميثيل أو 7- m0) بيوتوكسي) إيثيل . وفي صورة أخرى تكون 1872 هي 7- هيدر وكسي ميثيل بيروليدين VT يل » أو ببريدين -١-
١٠ يل أو md » أو 4 - ميثيل ببرازين Vm يل » أو بيروليدين -١- يل ؛ أو 4- ميثيل ببرازين VT يل ؛ أو 4 - هيدر وكسي ببريدين -١- يل ء أو ؟- )= هيدر و كسي إيثيل) ببريدين -١< يل » أو 4 - (7- هيدر وكسي إيثيل) ببرازين -١- يل) » أو 4 - )= هيدر و كسي إيثيل( ببريدين -١- يل ؛ 4- هيدر و كسي ميثيل ببريدين CVT
٠ 7- هيدر و كسي بيروليدين -١- يل ؛
-١ (7- هيدرو كسي إيثيل) ببريدين mE يل ؛
mg.
. بيوتوكسي إيثيل) بيروليدين -؟- يل --7( -١
. هيدر وكسي إيثيل) بروليدين -؟- يل -7( -١
وفي إحدى صور الاختراع تكون RY هي ,© الكيل (مكن أن يكون بمنا استبدال
اختياري بهيدر و كسي أو سيكلو بنتيل (مكن أن يكون بها استبدال اختياري ب Crs ٠ هيدر eS ألكيل) . وفي صورة أخرى RPS هي 7- هيدر وكسي Jl أو -١
هيدر وكسي بروب --؟- يل )؛ أو ؟- هيدروكسي بروب VT يل و١-
هيدر وكسي ميثيل سيكلو بنتيل . وفي إحدى صور الاختراع تكون "187 هي ميثيل أو إيثيل » أو 7- فلورو إشل » أو
بروب -١- يل » أو بروب --؟- يل » أو أيزوبيوتيل » أونيوبنتيسل ؛ أو ألايل؛ أر ٠ بروبارجيل » أو سيكلو بروبيل ميثيل » أو سيكلو بيوتيل » أو سيكلو بنتيل SF IFIP) ؛ "- داى فلورو إيثيل » أو ؟ » ؟ » ؟- تراى فلورو إيثيل » أو سيكلو بيوتيل ميثيل ؛
أوميث وكسي إيثيل » أو -٠ » ١ داى أ وكسولان mY يل ميثيل) أو ؟ » ؟- داى
ميو كسي إيثيل .
وفي إحدى صور الاختراع ROSS هي هيدروجين وفي صورة أخرى من صور 1s الاختراع تكون ا هي رابطة مباشرة أو -0- » أو Cy) N= الكيل) - . وفي صيرة أخرى تكون 2X -0- .
وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون ث8 بجموعة يتم اختيارها من Sle gol
(VY 6 )٠١ eM e OA c@ eyes (Msc)
3 صورة أخرى تكون ع هي هيدروجين ¢ Cry سيكلو الكيل » و Cus - الكيل Cp -0- x ألكيل » أو بجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة (تتصل عن طريق الكربون
أو النيتروجين) بذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين يتم اختيار كل منها على حدة من 0
أو 8 أو 137 » وحيث يمكن أن يكون في هذه المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال
ْ اختياري ب © ألكيل » أو تكون 189 هي بجموعة عطرية غير متجانسة خماسية أر
4١ - : ٠ سداسية (تتصل عن طريق الكربون أو النيتروجين) مع ذرة عدم تجانس واحدة أو rl أو ثلاث » أو تكون 189 هي حلقة خماسية أو سداسية (تتصل عن طريق الكربون أو النيتروجين) مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ أر تكون ث8 هي Cus ٠ الكيل ل أو Ops الكيل 87 » أو ين© ألكيل Uy استبدال اختياري مال أر Crs ٠ الكيل - of c oR? يه RPEN= JSUT « أر مه الكيل Cis « R= LSI Cs N= الكيل BN- = من الكيل HO- « مه الكيل cus (USI Cry N— الكيل HO- © و من الكيل NR- = يه الكيل .HO- وقي صورة أخرى من صور الاختراع تكون 189 هي هيدروجين » أو نيترو » أو هللو ء أو سيانو » أو أوكسو » أو JS Cus . وفي صورة أخرى تكون RY عبارة عن بجموعة ٠ من الصيغة الفرعية (*ا) كما سبق تعريفها . وفي صورة أخرى تكون 129 هي هيدروجين . وف صورة أخرى تكون RY هي بجموعة يتم اختيارها من الهيدروجين وسيانو ؛ ونيترو وهالو » و Cue ألكيل « July وأريل Cr ألكيل » ومجموعة حلقيّة غير متجانسة ؛ ومجموعة حلقيّة غير متجانسة مين الكيل CC يمكن أن يكون 3 ألايل والحلقة غير 6 المتجانسة في المجموعات الأربعة الأخيرة استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين أو ثلاث ٍ بجموعات استبدال يتم اختيار كل منها على حدة من هالو ؛ وهيدروكسي » AS poy وكربوكسي ¢ Cry ألكيل (مكن أن يكون بها استبدال اختياري بذرة هالو واحدة أو اثنتين أو ثلاث) أو أريل » أو أريل غير متجانس ؛ أو أمينو ؛ أو سيانو » أو نيترو ؛ أو ST Cu أمينو » أو داى (UST Crp أمينو » أو ,(5)0 حيث (py صفر أو واحد © أو cd) أو بجموعة من الصيغة الفرعية (K) كما سبق تعريفها أو مبجموعة من الصيغة الفرعية (ID) كما سبق تعريفها ؛ أو مجموعة من الصيغة (VD) كما سبق تعريفهاء 33 صورة أخرى تكون 185 هي بجموعة من الصيغة الفرعية (K) كما سبق تعريفها . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون RY عبارة عن :
-زيتان)- <(CH2)-O~(CHa)=]. COI, الوتوب0.- ,وم ررتت). . يسو . [-رابتن)- I, - (CHa)-J, -S—~CHa)-I, (CH2)}-S- ,53-3-(يتن)- . [-5- . تإبت0)-00-ري3)- ~CO~{CHn-], .0-1 1و كومتلن)- .[50-1- . [-03:0)-011-30)- (CHa). -5 0-1, -) 0511-5 0-[ , ~SO~{CH:)}-J, «CH; )-S0:—(CHy)-T, «(NR YCO-T, {CHz-(NR 00-1, -018 0 700- ,1ر01 )ونا ° موك «(NR يبو در 11 زيمتن - (CHT, 01 (NR, JCO-(CHz)~J, ~(NR")SO2-1, (CH), —{CHy)~NR;")SO;~{CHy)}-J, -NR*-J, ~(CHp}-NR™-J, -NR®~(CHz)-J, (CHy)- NR™-(CHp)~J, -CONR®-], -(CH,)}-CONRY-]J, -CONR*~CH;)~J, {CH,)-CONR%- (CHT, -SONR®-J, ~(CH;}-SO; NR], ~SO,NR*-(CH,)-J, ~{CH;}-SONR*{CH,)-J, ~NR*CO-NH-I, (CH, NR, "CO-NH-J, -NR;"CO-NH-{CH,}-J, -(CH;)-NR"CO-NH- (CHT, NR" CO-N(C; 4alkyl}=], ~(CH,)-NR ;"CO-N{C, alk sh}-T, -NR,’ CO-N(C,. ٠١ وى اريتك ).- -NR,"CO-0-J, , تنزإيتل)ززابمالمنت) ننم بالزمتان)- ,السزماات )زا 31+ - كلموميتت- ,[-000.- , =NR;"CO-0-(CHy}T, ~(CH3)~NR* COO CHa)=I ,0-1 CH=CH-1, -CH3;-CH=CH-1, ~CH=CH-CH;~J and -CH;—-CH=CH-CH,-J . 3 صورة أخرى أيضا من صور الاختراع تكون 89 عبارة عن —CONR¥- أر ض 0 -(CHp)-CONR¥- J . وفي صورة أخرى تكون R® عبارة عن «(CHp)-CONR™- J . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون RP بجموعة يتم اختيارها من هيدروجين ؛ أو سيانو » أو نيترو » أو هالو » أو ,© ألكيل » أو أريل » أو أريل Crs الكيل ؛ أر حلقة غير متجانسة » أو حلقة غير متجانسة ىي © JS (حيث يمكن أن يكون في ألايل والحلقة غير المتجانسة من المجموعات الأربع الأخيرة استبدال بواحدة أو اثنتين أو ثلاث ّ| من ججموعات الاستبدال الي يتم اختيار كل منها على حدة من هالو وهيدرو كسي ¢ وميركابتو » وكربوكسي » و Cs الكيل (يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحد ys & £ . K 3 Y . = £ £ & . . 3[ £ 13 . ع . او nh اوئلانة هالو أو Jet أو Je غير متجانس ¢ او امينو ¢ أو سيانو ¢ أو C8 أو م © ألكيل أمينو » أو داى Cl) الكيل) » و )50 حيث « هي صفر أو واحد أو nD) » وبجموعة من الصيغة الفرعي (K) كما سبق gh A وبجموعة من الصيغة الفرعية (TD) كما سبق تعريفها ومجموعة من الصيغة (VD) كما سبق تعريفها . وفي صورة اخحرى تكون R®? هي i gost من الصيغة الفرعية 39 كما سبق تعريفها . 3 صورة أخرى أيضا من صور الاختراع تكون RZ هي هيدروجين أر Ja ¢ أر Cis Fa . ry Y o . . الكيل » وفي صورة أخرى تكون RZ هي هيدروجين .
: : _ _ والقيم المفصلة ل R, 9 18 مو © او 1 او 9¢r3s¢V 17ج هي ANS : (وهذه القيم يمكن استخدامها كلما كان ذلك ممكنا مع أي تعريفات أو عناصر حماية؛ أو نماذج في صورة من صور الاختراع ROSS هي هيدروجين أو 6 ألكيل . 0 في صورة من صور الاختراع تكون ".8 هي هيدروجين أو © الكيل . في صورة من صور الاختراع تكون 8 هي ١ . وي إحدى صور الاختراع C= © AT OSS » أو SO, (حيث « هي صفر أو ١٠١ of ىأر C(ENOR)CO « أر C(O)C(0) أو C=NCN .33 صورة أخرى تكون T هي .C=0 ٠ |, وفي إحدى صور الاختراع تكون SAR
وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكرن V هي CNROR® وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون 189 هي (CHR أو أريل غير متجلنس حيث يمكن أن يكون في المجموعتين الأخيرتين استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو
. اثنتين من بجموعات الاستبدال الى يتم اختيار كل منها على حدة من عمال Cra gl
ve ألكيل » أو Cu الكوكسي » وتراى فلورو fe وتراى فلورو ميث وكسي ؛ وهيدروكسي » ونيترو » وداى فلورو ميثيل ؛ وداى فلورو ميثوكسي ؛ وسيانو . وفي صورة أخرى تكون R® عبارة عن أريل يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيار كل منها على حدة من Cra gl ¢ Jp JS أو .© الكوكسي » أو تراى فلورو ميثيل ؛ أو تراى فلورو ميثوكسي » أر © هيدروكسي » أو نيترو » أر داى فلورو ميثيل ؛ أو داى فلورو ميثوكسي » أو سيانو .
gg - - وفي إحدى صور الاختراع تكون RY هيدروجين أو © ألكيل . وفي صورة أخرى تكون RY هي هيدروجين . وفي إحدى صور الاختراع تكون RY هي مجموعة من الصيغة لج( . وفي إحدى صور الاختراع تكون 1 هي رابطة ؛ أو أوكسي أو Ci) “Nc sal ٠ه ) ألكيل) أمينو أوكسي بر الكينين of أمينر ب الكينن ر تحدربين الكيل)أمينو Cry الكيلين . وفي صورة أخرى KOSS هي رابطة . وفي إحدى صور الاختراع » تكون 1 هي أريل أو أريل غير متجانس ويمكن أن يكون في كل منهما استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو النتين أو ثلاث يتم اختيارهم من هالو ¢ Cis الكيل » و Ca سيكلو الكيل وي سيكلر الكيل Cra ٠ ألكيل » وسيانو و © الكوكسي . وفي صورة أخرى تكون [ عبارة عن بجموعة يتم اختيارها من Job وبيريديل » وببريدينيل » وفيوريل وثينيل » وبيروليل » وعكن أن يكون في هذه المجموعة استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين من بجموعات الاستبدال الي يتم اختيارها من هالو » وميثيل » وإيثيل وميثوكسي » وسيانو » وسيكلو Cdn وسيكلو بروبيل ميثيل . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون [ هي فينيل به استبدال اختياري بذرة هالو أو اثنتين . وفي صورة أخرى من صور الاختراع تكون [ ٍ هي ؟- فلورو فينيل » 7 » ST داى فلورو فينيل » 7 » mo داى فلورو فينيل ؛ 7- كلورو فينيل YC ميث و كسي فينيل » وفينيل » و4 - فلورو فينيل ؛ و ؟ » #5- داى كلورو فينيل » و m0 كلورو mY ميث وكسي فينيل Vy تراى فلورو ميو كسي فينيل و ؟- هيدر و كسي فينيل » و oT نيترو فينيل » و 4 - برومو YT فلورو فينيل ) CY ٠ #- داى ميث و كسي فينيل » و 3؟- كلورو --؟- فلورو فينيل و ؟١- فلورو = تراى فلورو ميثيل فينيل » و 9 » 4 - داى فلورو فينيل » و ؟ » 4 - داى فلورو فينيلء؛ و *- كلورو 4 - فلورو فينيل » و ؟- داى فلورو ميث و كسي فينيل » و ؟- سيانو فينيل و 7- بروموفينيل » و mo إندازوليل » و *- ميثيل بيريدين YT يل .
oo — . 3 -_ ويفضل أن تكون ARV هيدروجين . ومن المناسب أن تكون اج هي هيدروجين أو بجموعة من تلك المخصصة لاثئع أو تع[ فيما بعد . ومن المعتاد أن ROSS هي هيدروجين . وفي نموذج مفضل ¢ يفضل أن تشتمل مجموعة واحدة على الأقل من أج و تع و ث8 على ,أ 0 سلسلة من ثلاثة على BY) ويفضل 4 » من ذرات الكربون أو ذرات عدم التبجانس الي 8 استبدال مثل اللأكسجين » أو النيتروجين أو الكبريت . والأفضل على الإطلاق أن يكون في السلسلة استبدال de games, قطبية تساعد عملية الذوبان . ومن المناسب أن تكون 3 هي المجموعة XR . ويفضل أن تكون 1 هي أكسجين وأن يتم اختيار ع1 من المجموعة الي لما الصيغة )١( أو الصيغة )٠١( السابق شرحهما . yo. والمجموعات الخاصة وج هي تلك الموجودة 3 المجموعة ) \ السابق ذكرها ¢ وخحصوصا الألكيل مثل الميثيل أو الألكيل الى bs استبدال بمالو » أو تلك الموجودة في المجموعة )٠١( السابق ذكرها . وفي أحد النماذج المفضلة » تكون واحدة على الأقل من AR نع هي المجموعة الكيل RP0-Cs حيث 833 هي حلقة غير متجانسة مثل حلقة المورفولين المرتبطة عن طريق N مثل TT مورفولينو بروبوكسي . ve ومن المناسب أن يتم اختيار RE من هالو » وسيانو » ونيترو » وتراى فلورو ميثهيل و ا JST Cos ) » أو المجموعة XR - . والأمثلة المفضلة ل 0180 R? —J ay تشمل تلك الموضحة بعالية بالنسبة ل 3ع . وتشمل الأمثلة الأخرى ل GR تع الميثوكسي أو ror 3- تراى فلورو إيثوكسي. ويفضل أن تكون X هي HN أو 0 » والأفضل على الإطلاق أن تكون HN ٠ وقفي إحدى صور الاختراع ¢ تكون واحدة من لين راثي رقع هي بجموعة استبدال والمجموعات الأخرى إما هيدروجين أو مجموعة استبدال صغيرة مثل © JSI
- مثل الميثيل . ومن المناسب أن تكون “8 هي هيدروجين » ويفضل أن تكون 159 هي بجموعة أخرى غير الهيدروجين . وتشمل المجموعات المناسبة الأخرى بالنسبة للمجموعات 8 هيدر وكربيل به استبدال اختياري » وهيدرو أسيتيل به استبدال اختياري أو مبجموعة وظيفية كما سبق تعريفها . Joy | وجه الخصوص ) تكون ART RT HRP إحدى بجموعات الصيغة الفرعية () . Nm v 00 لكاي حيث م و و » كل منهما على حدة ؛ عبارة عن صفر أو ١ و حيث تكون اب و "ب8 » كل منهما على حدة ؛ عبارة عن هيدروجين » أو هيدر وكسي ؛ أو ST بما استبدال اختياري ٠ |ّ أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري » أو هالوجين » أو سيانو » أو الكيل به استبدال اختياري » أو الكينيل به استبدال اختياري » ويمكن أن يكون هناك استبدال في البجموعات الي بما استبدال اختياري مثل الالكيل » أو الألكينيل » وذلك بمجموعات مثل Ju والنيترو والسيانو » والهيدر وكسي » والتراى فلورو ميثيل » والأمينو » والكربوكسي » والكربامويل ؛ والميركابتو » والسلفامويل » و Cu الكيل » و Coe الكنيل » و ميخ الكينيل ؛ و AS Crs JSUT ve |ّ و مر سيكلو الكنيل » و بن© الكوكسي Cray الكانويل » و ب الكانويل أركسي ر Cl) —N ألكيل ¢ 5 Cle) ~N الكيل, » و Crs الكانويل مينر ¢ و Cia) الكانويل) أمينو » و Cra =N الكيل) كربامويل » (Jest SCL) NaN « (5)0 ؛ معقزم مه (JST 0(5): و (Cla) الكوكسي Jip ST ر CN = سلفامويل » و (JSUT CLs = NON سلفامويل ¢ CL الكيل سلفونيل أمينو » أو is yest vo حلقية غير متجانسة . ويفضل أن تكون RY هي JST Cry » أو در الكينيل Sy أن تكون RY مع "بع حلقة بها من ؟ إلى 6 ذرات . 7 مي م جب أر موق أر C(0)C(0) ¢ أر C=NCN ؛ أو 07-0 أر حيث تكون n هي صفر ء أو ١ أو ؟ و لا هي 85 أو “11088 » حيث يتم اختيار 8و 38 كل
: ل - منهما على حدة » من هيدروجين » وهيدر وكربيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري » أو تكون RP و “1 مع بعضهما مع » ذرة الليتروجين الي يتصلان Us مجموعة حلقية غير متجانسة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري . وتشمل الامثلة على كج و كج المجموعة (CHR حيث 1879 كما سبق تعريفها بالنسبة ٠ للصيغة (1) . ومن المناسب أن تكون واحدة من ل و 188 هي هيدروجين » أو ميثيل » cdl of أر بروبيل » بها استبدال اختياري بهميدرو كسي » ويفضل أن تكون واحدة من “ب و RY عبارة عن هيدروجين . وفي تلك الحالة » يفضل أن تكون الأخرى بجموعة استبدال أكبر Jo ؛ ذرات كربون أو ؛ ذرات عدم تجانس على الأقل ؛ ويمكن أن تكون مجموعة هيدر وكربيل ٠ أو مجموعة حلقية غير متجانسة » وبهمم استبدال اختياري وتشمل بجموعات الحهيدر وكربيل الخاصة المحتوية على استبدال اختياري بالنسبة ل لع أو RS الألكيل » والألكيل الحلقي ؛ والأكنيل » وألايل والي يمكن أن يكون في أي منها استبدال اختياري بمجموعة وظيفية كما سبق تعريفها » أو في حالة مجموعات ألايل » مع بجموعة الكيل ¢ وفي حالة بجموعة الألكيل مع مجموعة أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة ويمكن أن يكون في أي منهما استبدال vo اختياري بالكيل أو بجموعة وظيفية . وتشمل الأمثلة على بجموعات ألايل الي بما استبدال اختياري R® أو “كع الفينيل الذي به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو ST يتم اختيارها من مجموعة Cup JST مثل الميثيل أو الإيثيل (ويمكن أن يكون في أي منهما استبدال مجموعة وظيفية مثل الهيدروكسي) » أو مجموعة وظيفية كما سبق تعريفها ول AA كالفلورو والكلورو والبرومو والهيدروكسي ؛ والألكوكسي ؛ مثل الميثوكسي » والتراى ٠ فلورو ميثيل » والنيترو » والسيانو ¢ والتراى فلورو ميثوكسي ¢ 3 6017 ¢ 3 C(O)CH; والأمينو أو الداى ميثيل أمينو) . وحينما تكون 189 أو “18 هي عبارة عن بجموعة ألكيل بها استبدال اختياري » فإن من المناسب أن تكون مجموعة Crp ألكيل « ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة وظيفية واحدة أو ST (مثل السيانو » والهيدروكسي » والألكوكسي ؛ و 600 ألكيل d=
م -
(COOCH; أو أريل به استبدال اختياري بمجموعة وظيفية كما سبق تعريفها (خصوصا
بالنسبة ل 853 أو “18 نفسيهما » أو بجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري مثل
7 ميثيل بيرول .
وعندما تكون 89 و RS هي بجموعة الكيل حلقية بمما استبدال اختياري » فمن المناسب أن تكون السيكلو هكسيل الذي به استبدال اختياري بمجموعة وظيفية مثل الهيدرو كسي .
وحينما تكون 8 و RY هي ألكنيل Ls استبدال اختياري » فمن المناسب أن تكون بروب
"- إنيل . ّ وعندما تكون 88 أو “1 هي بجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري » أو عندما
OSS 88 و “18 مع بعضهما بجموعة حلقية غير متجانسة » Ul يمكن أن تكون عطرية أر ٠ غير عطرية » وتشمل على وجه الخصنوص ببريدين » وببرازين » ومورفولينو ؛
وبيروليدين أو بيريدين » فإن أيا منها والذي يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة
وظيفية مثل الهيدر و كسي © والألك و كسي مثل الميشوكسي ؛ أو الألكيل مثل الميثيل » والذي
يمكن أن يكون به هو نفسه استبدال ممجموعة هيدر وكسي على سبيل المثال .
وبديلا لذلك « OB واحدة على الأقل من RP JR HRY هي بجموعة وظيفية ؛ وخصوصا vo واحدة من 9ل أو اكع أو RP? هي بجموعة وظيفية من الصيغة CRPC(OXR حيث 8 3
ى| 0 5 X و 87 كما سبق تعريفهم وتكون X - على وجه الخصوص - 7١و87 هي
هيدروجين أو ألكيل مثل الميثيل .
وبديلاً لذلك » يمكن أن يكون في RY استبدال ممجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من
نيترو » وهالو Cg ye ألكيل و SSCs بها استبدال اختياري » و ب ألك و كسي vo ميثيل » وداى Cia) ألك و كسي) ميثيل » Cus الكانويل » وتراى فلورو ميثيل » وسيانوء
وأمينو » و JSUT Cog » و مرح الكينيل » وبجموعة فينيل » وبجموعة بؤيل أو بجموعة
حلقية غير متجانسة مكون من * أو 1+ ذرات » وتبها من ١ إلى 7 ذرات عدم جانس » ويتم
اختيار كل منها على حدة من 8 » 0 » و 18 » وحيث يمكن أن تكون تلك المجموعة الحلقية
غير المتجانسة عطرية أو غير عطرية ويمكن أن تكون مشبعة (مرتبطة عن طريق ذرة كربون أو ذرة نيتروجين في الحلقة) أو غير مشبعة (مرتبطة عن طريق ذرة كربون في الحلقة ؛ وحيث يمكن أن تحمل بجموعة الفينيل أو Ld أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة واحدا أو ST من ذرات الكربون الموجودة في الحلقة وذلك Ole sas 0 pm استبدال يتم اختيارما ٠ من هيدر وكسي » وهالوجينو » و Cia ألكيل ؛ و دح ألك وكسي ؛ و Cis الكانويل أوكسي ¢ وتراى فلورو ميثيل » وسيانو ¢ وأمينو gy رب الكائريل وي الكانويل أمينو » Cay الكوكسي كربونيل » و Cu الكيل Joli و يرح الكيل سلفينيل » و Cra الكيل سلفونيل » وكربونيل » Cram Ny الكيل كربامويل و NN داى (SIT Cry كربامويل » وأمينو سلفونيل» و ل2- CLs ألكيل أمينو سلفونيل » و CN ٠ لا داى (مر6© ألكيل) أمينو سلفونيل » و ي,© JS سلفون أمينو » وبجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة يتم اختيارها من مورفولينو » وثيومورفولينو » وبيروليدينيل » وببرازينيل ؛ وببريدينيل » وإميدازوليدينيل » وببرازوليدينيل » ويمكن أن تحمل تلك المجموعة الحلقية المشبعة غير المتجانسة بجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين يتم اختيارهما من أوكسو وهيدر و كسي وهالو جينو » SSI Clay » JST Cry و Cry الكانويل أوكسي » وتراى فلورر ٠ ميثيل » وسيانو » وأمينو » ونيترو Clay الكوكسي كربونيل . ومن المناسب أن يكون في ع استبدال ممجموعة واحدة على الأقل بها ؛ ذرات على الأقل يمكن أن تكون كربون أو ذرات عدم تجانس تكون سلسلة . وتشمل بجموعات الاستبدال المناسبة لمجموعة الألك وكسي تلك المجموعات السابق ذكرها فيما تعلق ب SRT لتر .R” ٠ وهناك بجموعة استبدال خاصة أخرى ل 185 وهي بجموعة تنتمي إلى الصيغة الفرعية C(I) RB? oo ~~ الل ححا “ou, خلا لقا ~~ حيث مرو »و كل منهما على حدة عبارة عن صفر أو Joho pry) )أو CY أو 7 أو 4 > و اب و "ب » و AT كما سبق تعريفها .
Ce
Cis ألكيل أر Cus of هي صف q إذا كانت Yl) هي هيدروجين » أو هيدر وكسي RT أمينو ؛ أو (JS Cle NN أمينو » أو JSUT Cg 17 الكوكسي ؛ أو أمينو » أو
Cas الكوكسي » أو أمينو أو أمينو Crp ألك و كسي » أو © الك وكسي Cog هيدرو كسي (SI Cle) NN الكيل أمينو مرج الكوكسي ) أو Cle الكوكسي ؛ أو ¢ ألك و كسي أو بي سيكلو الكيل Cos ٠ : أو 179 يكون لا الصيغة - 00 حيث 3[ هي أريل » أو أريل غير متجانس أو بجموعة حلقية غير متجانسة و 1 هي رابطة ؛ أو مينر lS Crs الكيل) أمينو » أو أوكسي Cre) -27 أو أوكسي ؛ أو أمينو » أو ¢ NH- أرى « -NHC(0) أيئر من الكينين أر (USI م ألكيين أر تدم ٠ . = NHC(0)-C1.6 أو = » الكيلين استبدال RT ويمكن أن يكون في أي أريل أو أريل غير متجانس أو حلقة غير متجانسة في اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات الي يتم اختيارها من هيدر وكسي ؛ وهالو ؛ وتراى فلورو ميثيل » وسيانو وميركابتو » ونيترو » وأمينو » وكربوكسي » وكربامويل » وفورميل -0- ¢ الكوكسي Cis الكينيل ؛ و Cog الكنيل ¢ و Coy ¢ الكيل Cup وسلفامويل » و vo
JST ألكيل 8( » (حيث « هي من عفر إلى )ىر لدي Cr » م©»-0- JI)
JI الكو كسي كربويلء ر تي Crp » ألكيل) أمينو Cle) Ne Ny » أمينو الكانويل » © الكانويل أوكسي Cag ألكيلم, كربامويل » و Chg) 18 » كربامويل » و30 الكيل) سلفامويل ؛ Cle) NN الكانويل أمينو » و 177-مهر© الكيل سلفامويل » و Cp dl أمينو أو أي (JST Cg) —N- الكيل سلفونيل Cg الكيل سلفونيل أمينو ¢ و Cig 5 ve أن يكون ما (SUR أو أريل غير متجانس أو مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة » : )17( استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من بجموعات الصيغة —BL الم حزية)) av)
ey —
حيث أله هي هالو ¢ وهيدروكسي » و Cig الكوكسي ¢ وسيانو وأمينر ¢ 3 Cis =N الكيل أمينو » و (JSC) NN أمينو وكربوكسي » و SSCs كربونيل ؛ وكربامويل » و 0-17 الكيل كربامويل أو Cle) NaN الكيل), كربامويل ؛ وام هي
من ١ إلى 6 و !3 هي رابطة » أو أكسي » أو أمينو » أو (SI Clo أمينبوء أو ٠ ©1030 » بشرط أن تكون =p ؟ أو أكثر ما لم تكن :8 هي رابطة » أر أو أي أريل » أو أريل غير متجانس ؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة في "87 ويمكن أن يكون
بما استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من الصيغة DV) ب اواج
حيث !0 هي أريل » أو أريل غير متجانس » و أ8 هي رابطة » و Cig الكيلين ؛ وأ و كسي ٠ | مر الكيلين وأ ور كسي ٠ وأمينو ¢ و 00-17 (JS أمينؤ ؛ وأمينو Cr الكيلين و 17-
Cg) الكيل أمينو Crs الكيلين Crs الكيلين أوكسي Cg الكيلين » و Cig الكيلين إمينر Cr الكيلين Crg)=N= الكيل) sel ين الكيلين 3 =NHSO; 3 <—NHC(0)= ¢ و الكيلين -NHC(0) Crs » وأي أريل » أو أريل غير متجانس أو مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة استبدال في DY يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من
vo المجموعات الي يتم اختيارها من هيدر و كسي » وهالو » و Crp ألكيل » و يرج ألكوكسي ؛ } وكربوكسي )و Cis ألك و كسي كربونيل » وكربامويل » و =N © الكيل كربامويل 6 و
N oN الكانويل » وأمينو » امي الكيل أمينو و Cog 0 زم ألكيل, كربامويل 1١ سيكلو الكيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة في Cag بجموعة sly » أمينو (JSUT Cup) بجموعة 879 يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
أوكسو أوثيو أوكسو . وفي أي من بجموعات RY المعرفة هنا من قبل ly تشتمل على بجموعة CH, المتصلة Gob كربون أو مجموعة Cy المتصلة بذرة كربون يمكن أن يكون تحمل اختيارياً على كل من بجموعات CH; أو CH, المذكورة » بجموعة استبدال يتم اختيارها من هيدر و كسي ؛ وأمينو
: الاج Ci الكوكسي » و 17 Cis ألكيل أمينو » و (SI Cle) = NN أمينو وبجموعة ومن الأمثلة المفضلة لمجموعة استبدال من الصيغة 17 يمكن ذكر المجموعة الي تكون فيها و هي الصفر . 6 ومن الأمثلة الخاصة على بجموعة "87 في الصيغة (I) يمكن ذكر الفينيل . وهناك بجموعة مفضلة أخرى ل RY وهي المجموعة الي تأخذ الصيغة DVD) RM R72 R™ <= 0 0 حيث يتم Hl الج 23 rR"? ¢ كل منهما على حدة ¢ من هيدرو جين وْ Cis الكيل أو تكون العو لل مع بعضهما رابطة » وتكون 873 هي المجموعة “ع0 و 2177276 حيث
0٠ يتم اختيار RM و قنع و اع كل منهم على حدة » من مجموعات الهيدر وكربيل الي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري أوالمجموعات الحلقية غير المتجانسة الي يمكن أن يكون بما استبدال اختياري » ويمكن أن تكون RT و R76 أيضا مع ذرة النيتروجين الى يتصلان Lg حلقة غير متجانسة عطرية أو غير عطرية يمكن أن تحتوى على ذرات عدم تجانس أخرى .
وتشمل مجموعات الاستبدال المناسبة ole ses الهيدر وكربيل أو المجموعة الحلقية غير
10 المتجانسة R™ » و RT و RS المجموعات الوظيفية كما سبق تعريفها . Say أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة 74ج »و R” 9 17ج مستبدلة أيضا بمجموعة هيدر وكربيل . وعلى وجه الخصوص تكون الع و 82 في المجموعة الفرعية (VD) هي هيدروجين . ومن الأمثلة الخاصة 873 يمكن ذكر ORT حيث 4ت هي بره ألكيل .
oY — , -— ومن الأمثلة الأخرى _J 3تج من الصيغة 6 حيث تكون واحدة من 15ج أو R76 همي هيدروجين والأخرى Cu ألكيل بها استبدال اختياري » وأريل ما استبدال اختياري وعلى وجه الخصوص 4 تكون إحدى 15 4 ف هي هيدرو جين وتكون الأخرى مي Cis ٠ ألكيل بما استبدال اختياري بتراي فلورو ميثيل » و و0 الكوكسي مثل ميشوكسي ؛ وسيانو .
ونيو .© ألكيل مثل الميثيل ثيو » أو مجموعة حلقية غير متجانسة ما استبدال اختياري بمدر و كربيل » مثل الإندان » والفيوران الذي يمكن أن يكون به استبدال اختياري لب الكيل مثل الميثيل . و موذج آخر ¢ تكون واحدة من 75ج أو 76ج هي هيدرو جين والمجموعات الأخرى الحلقية
٠ غير المتجانسة الى يمكن أن يكون بها استبدال اختياري مثل البيريدين » أو مجموعة فينيل
يكون بها استبدال اختياري بواحد أو أكثر من المجموعات الي يتم اختيارها من Cp ونيترو ؛ والكيل ¢ Jee الميثيل أو ألك و كسي Jee الميثو كسي . وهناك 45 مفضلة من مركبات الصيغة (1) حيث : X هي HN BARD ١٠ . هيدروجين ؛ أو ميثوكسي ؛ 27- (STC) ببريدين mt يلوكسي ؛ أو بروب
"- يلوكسي ؛ أو ميثوكسي إيشوكسي ؛ تع هي هيدروجين أو ميثوكسي ؛ تج هي 7- مورفولينو AS -7 eS gp بروبوكسي ؛ N] =v إيثيل N= (؟- هيدروكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛
SY) -7 ye هيدر و كسي ميثيل بيروليدين -١< يل) بروبوكسي ؛ CY (ببريدين -١< يل) بروبوكسي ؛
ل“ وه YF (بيروليدين VT يل) بروبوكسي ؛ »- (0<- (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ =X) -20[ -* | هيدر وكسي -١ A= داى ميثيل إيثيل) أمينو) بروبوكسي ؛ ض N] 7 ميثيل N= )= هيدروكسي إيثيل) أمينو) بروبوكسي ؛ -١( -<[[ -# هيدر و كسي ميثيل -7- ميثيل بروبوكسي ) أمينو] بروبوكسي ؛ »- (4 - ميثيل ببرازين (VT بروبوكسي ؛ *- [[<- (7- هيدر و كسي -١< ميثيل إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ NY (4 - هيدروكسي بيوتوكسي) أمينو]بروبوكسي ؛ SY (4 - هيدر وكسي ببريدين VT يل) بروبوكسي ؛ SY] -© ٠ )= هيدر وكسي (US) ببريدين -١- يل] بروبوكسي ؛ Ty -4[ -< هيدر وكسي إثيل) ببرازين [bh VT بروبوكسي ؛ ّ| *- [4 - (7- هيدر وكسي إيثيل) ببريدين -١- يل) بروبوكسي ؛ ST (7- هيدرو كسي ببريدين (VT بروبوكسي ؛ =v [0<- ؟- (هيدروكسي بيوتيل) أمينو] بروبوكسي ؛ ve 7- 4 - هيدر و كسي ميثيل ببريدين -١- يل) بروبوكسي ؛ N] -F (7- هيدر وكسي (Y= 7- داى ميثيل بروبيل) [od بروبوكسي ؛ -١( -N] -¥ هيدر و كسي ميثيل سيكلوبنت (JV أمينو] بروبوكسي ؛ =N] -» (؟- هيدرو oS بروبيل) أمينو] بروبوكسي ؛
؟- YT) هيدرو كسي بيروليدين (VT بروبوكسي ؛ —N] -* (7- فلورو إيثيل) =N= (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ -١[ -" | (7- هيدر و كسي إيثيل) ببريدين 4 - يل] CoS sl =N] = ( 7-هيدر وكسي إيثيل) =N= بروبيل أمينو] بروبوكسي ¢ *#- [[<- (3؟- هيدر وكسي إيثيل ) N= (بروب --؟- يل) أمينو] بروبوكسي ؛ -N] 7 (7- هيدر و كسي إيثيل -7<- [ye ss] بروبوكسي ؛ ؟- -N] (73- هيدر وكسي إيثيل -7<- نيوبنتيل أمينو] بروبوكسي ؛ ©- [ن<- ألايل N= (7- هيدروكسي [sel (Ud بروبوكسي ؛ -N] -* )= هيدر وكسي إيثيل) “N= (بروب -؟- بين -١< يل) أمينو] ٠ بروبوكسي؛ N] -* سيكلو بروبيل “N= (؟- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ؛ —N] -* سيكلوبيوتيل ميثيل “N= (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي ؛ ّ| 7 [10- سيكلوبنتيل] N= )= هيدروكسي إيثيل) [reel بروبوكسي ؛ =N] -* )¥ » ؟- داى ميث وكسي إيثيل) “N= (7- هيدر وكسي إثيل) [el Ne بروبوكسي ؛ -N] -v (؟ » ؟- داى فلورو إشهيل) =Y) “N= هيدرو كسي (Jt! أمينو] بروبو كسي؛ -N] -* (7- هيدر وكسي إيثيل) N= (© » © = تراى فلورو بروبيل) أمينو ] بروبوكسي ؛
1ه - oN] oT سيكلوبروبيل ميثيل N= )7 = هيدروكسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي ؛ -N] -* (7- هيدر و كسي (Jl -1<7- (7- هيدر وكسي [rel (J بروبوكسي ؛ ١( —N] Ir ¢ 7 داى أ و كسولان --؟- يل ميثيل) =Y) =N= هيدر و كسي (Jl أمينو] بروبوكسي ) . ٠ 4- كلورو بيوتوكسي ؛ 4- [7- هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين -١- يل] بيوتوكسي ؛ 4؛- N] (3- هيدر وكسي إيثيل) -17- أيزوبيوتيل أمينو] بيوتوكسي ؛ ض -١ (7-- بيوتوكسي (JR بيروليدين mY يل ميثو كسي ؛ -١ (7-هيدر و كسي إيشيل) بيروليدين YT = يل ميثو كسي ؛ ٠ ©- [ن< ؟- (هيدروكسي إيثيل) N= (أيزوبيوتيل) أمينو| بروبوكسي ؛ »- [0<- 7- ((هيدر و كسي إيثيل) “N= (نيوبنتيل) أمينو] بروبوكسي ؛ YN] -* = (هيدروكسي “N= (Jd (- بيوتيل) أمينو] بروبوكسي ؛ ض ,| وميثوكسي © وميثو كسي إيشوكسي . هي هيدروجين ؛ ho لع[ هي هيدروجين ؛ RY | هي بجموعة من الصيغة الفرعية (K) كما سبق تعريفها ؛ هي هيدروجين ؛ RY هي هيدروجين أو SSCs ؛
N لام RY هي هيدروجين أو Cis الكيل ¢ هي ١؛ 1 هي 0ح ؛ ٍ : هي 1 م 7 هي RERUN د هي واحتتم)ائع أو أريل أو أريل غير متجانس » حيث يمكن أن 0 5 O & المجموء تير الأخيرتين استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيار كل منهما على حدة من هالو LST Crag » و ب© الكوكسي » وتراى فلورو ميثيل » وتراى فلورو ميث وكسي ) وهيدر و pS ونيترو » وداى فلورو Jt وداى فلورو ميو كسي ؛ ٠ وسيانو هي هيدروجين ؛ RY هي بجموعة تابعة للصيغة -K-J )(¢ K هي رابطة وْ هي ؟- فلورو فينيل » و ؟ UO داى فلورو فينيل ؛ 0 ؟) =o داى فلورو فينيل 7 كلورو فينيل » و 7 ser كسي فينيل ¢ وفينيسل + و 4- فلورو فينيل » و © » me داى كلورو فينيل) و mo كلورو ؟- ميثوكسي (J و ؟- تراى فلورو ميثيل فينيل » ١-هيدر و كسي فينيل » و 7- نيترو فينيل ؛ و 4- برومو SY فلورو فينيل » و 7 2 mo داى ميثوكسي فينيل » و SY كلورو ؟- فلورو TVs ede فلورو ؟- تراى فلورو ميثيل فينيل » و ؟ » 4 - داى فلورو فينيل » و ؟ » 4- داى فلورو 3٠ فينيل » و»- كلورو 4 - فلورو فينيل » و SY داى فلورو ميثو كسي فينيل ؛ و *- سيانو فينيل » و = برومو فينيل » و mo إندان زوليل » و*- ميثيل بيريدين ؟- يل .
A —_— . 0 ب
وهناك iz أخرى مفصلة من م ركبات الصيغة (D حيث :
X هي NR® أر 0 ؛
5ع هي هيدروجين أو Crs الكيل ¢ :
AR NH رابطة مباشرة أو -0- ا أو AX حيث XR هيدروجين أو AR الكيل -0- بي الكيل ¢ أو Cis « الكيل + مو سيكلو الكيل Cis هيدروجين ؟؛ و 0
ie gost مشبعة حلقية غير متجانسة من © أو 1 ذرات Ja) عن طريق الكربون أو
النيتروجين) مع ١ أو Y من ذرات عدم التجانس الي يتم اختيار كل منها على حدة من 0 ؛
أو 5 » أو CN
وحيث يمكن أن يكون في تلك المجموعات الحلقية غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة Cia 0٠ الكيل أو بجموعة عطرية غير متجانسة os أو 1 ذرات (تتصل عن طريق الكربون أو
النيتروجين مع 5,3 عدم بجانس واحدة أو ons! أو ثلاث
AR هيدروجين » أو هيدر وكسي أو هالو ؛ أو ميشوكسي ¢ أو ي00- ألكيل (ما
استبدال اختياري ب ١ أو ؟ » هيدر و كسي أو CHa
R هي 7083 حيث 2X - رثع هي تع رين الكيل كك ين الكيل
ا vo (ها استبدال اختياري بهالى) » © الكيل وى يرح الكيل 215 ١ ين الكيل N-
C13) الكيل الي الكيل Cis الكيل-10ر 64 Cis الكيل Cia) N-] الكيل
« HO- الكيل Cis ¢ الكيل تع Cis الكيل + و Cis
12 هي مورفولينو 1 أو بير وليدينيل وببريدينيل ¢ أو ببرازينيل 4 استبدال اختياري
بميدر و كسي ميثيل » أو =X هيدر و كسي J) أو Jin أو هيدرو كسي al بحن Y. بيوتو كسي) Jel ؛
RY هي Cp ألكيل Bs استبدال اختياري بهيدر و كسي» أو سيكلو بنتيل (به استبدال ورائي
ب Cry هيدرو كسىي الكيل
a — . 0 م RT هو ميثيل » وإيثيل » و ؟- فلورو إيثيل » وبروب -١ يل ؛ءبروب C= FY وأيزوبيوتيل » نيوبنتيل » وألايل» بروبارجيل » وسيكلو بروبيل » وسيكلو بروبيل ميثهيل ؛ وسيكلو بيوتيل » وسيكلو بنتيل » و ؟ » 7- داى فلورو IER ST 7 تراى فلورو إيثيل » وسيكلو بيوتيل ميثيل » وميث وكسي إيثيل » و mT » ١ أوكسولان SY ٠ يل ميثيل » و (XY ؟- داى ميث و كسي إيثيل . 7ج هي ؛» ©- داى هيدرو -]1١ أميدازوليل به استبدال اختياري ب Cla هيدرو كسي الكيل ؛ : ع هي هيدروجين . 60 . م[ هي هيدروجين . RY! ١ هي ~O—{CHa)~J, «CHy-O~(CH-. .[-و-ووق)- ,0-1 ,[بإيتلن)- J, «CHa)-J, ون ائع CO, ,[-00-(ي051)- -CO~{CH;)-], ~{CHa)~CO~(CH)~T, ~S~J, ]-3-زيفقى)- -5-+)3ء(-1[ ِْ ~{CH}-S—(CHz)-J, -SO-J, -) 50م[ , ~-SO~CH,}-J, {CH,}-SO~(CH}-J, -507,- ٍ : (CH,)-S0:2-1, —=S0,=(CH}-J, {CHy)-SO—~(CH)-J. -(NR, YCO-T, ~(CH)~(NR,"YCO-T, - (NR JCOACH:)-] —(CH)-(NR)"JCO-(CHz)~I, «(NR الوق( -{CH)}~+NR,"}S ,تي - Vo (NR; )SO:~(CHa}-I, ~CH2)~{NR"}SO2-{CH:)-J, -NR¥-J, 4(CH;}~NR™J, -NR*(CH,)- 1, «CHa)-NR*'~(CHg}-], -CONR®], (CH,)-CONR**-J, -CONR*-{CH,}-J, -{CH:)- :
CONR*~CH;)-J, ~SO:NR*-J, (CHa)~SONR-T. ~SO:NR“—~(CHy)-J, ريت SONR*~(CHaJ. -NR,"CO-NH-1, ~(CHa}-NR,'CO-NH-J, -NRy’CO-NH~(CHy)-J, - (CH2-NR;'CO-NH~CH;)-J, -NR;"CO-N(Cr.aalky)-T, (CH -NR{'CO-N{Cralky}-I,— v.
NR" برا باقر )نيا CH;)-T, 0110115 CO-N(C aly D~(CH2)-], -NR,; 'CO-0-], ~ (CH;)=NR;"CO-0-1, -NR |’ CO-O~{CHy)~], ~CH;)-NR,"CO-0~CHy}-T, -0 00-1, CH, 000-, -CH=CH-], ~CH;~CH=CH-J, -CH=CH-CH,-J and ~-CH;~CH=CH-CH,-T; ¢ الكيل Cis هي هيدروجين ؛ أو هالو ¢ أو R% . الكيل Cis هي هيدروجين أو RY Yo
RE هي هيدروجين أر JSC ر [ هي مجموعة يتم اختيارها من الفينيل » والبيريديل والبيريميدينيل » والفيوريل » dels ؛ والبيروليل » وهذه المجموعة يمكن أن يكون Us استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من بجموعات الاستبدال الي يتم اختيارها من هالو » وميثيل » وإيثيل وميثوكسي ؛ وسيانوء وسيكلو بروبيل » وسيكلو بروبيل ميثيل ١ وف صورة أخرى من صور الاختراع » تكون المركبات المفضلة هي أي من : "- (©- [[+- ميثوكسي 7- (©- مورفولين 4- يل بروبوكسي) كينازولين 4 - يل] HY [eel ببرازول (=o -7<- فينيل أسيتاميد ؛ (©- فلورو فينيل) SY (©- [[7- ميثوكسي 7- oT) مورفولين ؛- يل ٠ بروبوكسي) كينازولين 4- يل] HY {sel بيرازول ©*- يل) أسيتاميد ؛ =V]} -©( -" (©- كلورو بروبوكسي) 1= ميثوكسي كينازولين 4 - يل] أمينو) -١ بيرازول (hme (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ "- (©- [[7- (©- كلورو بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل] el HD بيرازول *- يل) = (©- فلورو فينيل) أسيتاميد؛ م ؟- VE ST (©- كلورو بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين -؛- يل] أمينو) HY بيرازول mY »©( (hme داى فلورو ؛ N (©- كلورو فينيل) ؟- (©- VIE (©- كلورو بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازلين 4- يل] {sal 131- بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ "- (©- [(0- (©- إيثيل =X) هيدرو كسي [el (J بروبوكسي ) = Yo ميثوكسي كينازولين 4- يل) [sl 111- بيرازول —o يل -N (7- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
1١ - : - WN (©- فلورو oY (Jed (©- [(لا- (<- SD] ؟- (هيدر وكسي (Jr بيروليدين -١ يل] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] “HY Jail *- يل أسيتاميد ؛ N (<*- فلورو فينيل ( 7-7 }]1- ميثو كسي 7- SY) ببريدين -١ يل ٠ بروبوكسي) كينازولين 4- يل] أمينو) 151- (mo dole أسيتاميد ؛ 8 (©- فلورو فينيل ) 7- (7- ([+- ميثوكسي 7- (©- بروليدين -١ يل بروبوكسي) كينازولين 4- يل] أمينو) 111- بيرازول (hme أسيتاميد ؛ N (©- فلورو فينيل ) wn] rly (©+- [(7- هيدر وكسي إثيل أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) =o Joi -151 [sol يل] ٠١ أسيتاميد ؛ NO (©- فلورو =m] = en] STE oY (Jed هيدروكسي -١ ١١ داى
ميثيل إيشيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] “HY بيرازول *- يل أسيتاميد ؛ 3 (©- فلورو =I] -©( 0] -<( -7 (Je هيدر وكسي إيثيل) مينيسل)
—o أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول ٠٠ يل] أسيتاميد ؛ (هيدروكسي ميثيل) ؟- MF) SVE -©( ؟- (Jed فلورو -©( N “HY ميثيل بروبيل] أمينو) بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] يل) أسيتاميد ؛ =o بيرازول
Ys 37 (©- فلورو فينيل ) ؟- oY] ]= ميثوكسي =V [©- )= ميثيل ببرازين
-١ يل) بروبوكسي] كينازولين 4 - يل) (Gael 111- بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛
8 (©- فلورو mn] Sr en] ort ey (Jed هيدر وكسي -١ ميل إيشيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيوازول 0- يل أسيتاميد ؛ N (©- فلورو فينيل ) ؟- =F} [(”- (©- [(4 - هيدر وكسي بيوتيل) [ol © بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) BY [sol بيرازول *ه- يل] أسيتاميد +؛ ٠ N (©- فلورو فينيل ) 7- =H =v] [*- (4 - هيدرو كسي ببريدين (d= -١ بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4- يل [ol 151- بيرازول -٠ يل] أسيتاميد ؛ ٠ 17 (©- فلورو فينيل) ؟- =v] =n] =r) [؟- (7- هيدروكسي (J | ببريدين -١ يل] بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمييو] “HY بيرازول *- يل] أسيتاميد ¢ 7 (©- فلورو فينيل ) =v} =v] -©[ oy [4- (؟- هيدر وكسي (Jl ببرازين -١ يل] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل “HY [el Vo بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ 7 (©- فلورو فينيل ) ؟- [©-. [(- =v} [- (؟- (Jl Sa ببريدين -١ يل] بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل) “HY [el بيرازول (=o أسيتاميد ؛ N (©- فلورو فينيل ) ؟- en] Sv] ]= )= (©- هيدروكسي ببريدين -١ ٠ يل) بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) (eel 111- بيورازول 0— يل] أسيتاميد ؛
: اسل N (©- فلورو فينيل ) ؟- (©- [(”- [(؟- هيدر وكسي بيوتيل) أمينر] بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 1171- بيرازول 0 يل) أسيتاميد ؛ N | (©- فلورو فينيل ) on] -©[ oY = [4 - (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين ض -١ يل] بروبوكسي4 +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] HY بيرازول م يل أسيتاميد ؛ 17 (©- فلورو فينيل ) ؟- [؟- —v} ny] (7- هيدر وكسي 7 ؟- داى ميثيل بروبيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل)أمينو| “HY بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ ٠ 37 (©- فلورو فينيل) ؟- (©- -١[( -©( =v] (هيدر وكسي (Jr سيكلوبنتيل] أمينو) بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل] “HY {el ببرازول *- يل) أسيتاميد ؛ N (©- فلورو =V]} -©( -7 (Jeb (©- [(7-87- (هيدر وكسي (Jr بيروليدين -١ يل] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل] أمينو] “HY ٠ بيرازول {mo أسيتاميد ؛ 7 (©- فلورو فينيل ) ؟- (©- HD) -©( =v] ؟- (هيدروكسي بروبيل] أمينو) بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل] أمينو) 111- بيرازول =o يل) أسيتاميد ؛ 8 (©- فلورو فينيل ) ؟- (©- ([ل7- (©- ([(ع) ؟- (هيدروكسي بروبيل] {gl | بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل] {sl 111- بيرازول —o يل) أسيتاميد ؛
N (©- فلورو فينيل ) ؟- (©- ([ل7- (©- (SH) ؟- (هيدر وكسي بروبيل]
أمينو) بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل] {sel 111- بيرازول =o
يل) أسيتاميد ؛
N (©- فلورو ®RDOD) -©( =V]) -©( -7 (Jeb ؟- (هيدروكسي برويل] أمينوة بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل] {pl 111- بيرازول —o
يل) أسيتاميد ؛
=v] -»( -» [©- [(؟- فلورو (Jt) (7- هيدر وكسي إشيل [ol
بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول {=o
-N (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
mt ببريدين (Rl هيدرو كسي mY) Vn] -©( فلورو فينيل ) ؟- -©( 17 ٠ بيرازول *- يل -111 [sel يل] إيشوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أسيتاميد ؛
N (©- فلورو -١[ -([ -©( -7 (Jed )= هيدر وكسي إيثيل) (بروريل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول =o
يل) أسيتاميد ؛
N (©- فلورو فينيل ) 7- (©- [(لا- -١[ )= هيدر و كسي (dl (أيزوبروبيل) أمينو| بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول —o يل) أسيتاميد ؛
N (©- فلورو -١[ -([ -©( -7 (Jed (7- هيدر وكسي (J (أيزوبيوتيل)
—o برازول HY أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] vo يل) أسيتاميد ؛
— %0 - =v} =n] =v} -» [(» » ؟- داى ميثيل بروبيل) (7- هيدر و كسي إيثيل) [el بروبوكسي) 1 ميثوكسي كينازولين 4- يل) [sd 151- بيرازول {dv —o 7( - فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ ؟- ov) [0- (*- [آلايل(”- هيدر وكسي [el (J) بروبوكسي) 1 ميثوكسي كينازولين -11١ [l(b mt بيرازول {deme (©-فلورو (Jd أسيتاميد ؛ N (©- فاررر rh + (Je زو =v} [(؟- هيدرو كسي إيثيل) (برووب "- ين -١ يل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) [ol —HD بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ en] rd oy (©- [سيكلو بروبيل )= هيدر وكسي (Jl أمينو] بروبوكسي) ٠ - ميثوكسي كينازولين 4- يل) HY [ped بيرازول N= mo )= فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ "- (©- [(لا- (©- [سيكلوبروبيل ميثيل (؟- هيدر وكسي إل [sl بروبوكسي4 +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) HY [sel بيرازول “(d= mo ٠ 7<- (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ =n] =v} -" }= [سيكلو بيوتيل (7- هيدرو كسي [il (J) بروبوكسي) 1 ميثوكسي كينازولين 4- يل) [sel 111- بيرازول #- يل2-<- )= فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ =v} -([ =v} -" [سيكلو بنتيل (7- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوركسي) m1 ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول =o يل)-7<- (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
cm] Tn] -©[ -» 7- داى (J Se (؟- هيدرو كسي (J أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) HY [ol بيرازول =o يل N= (7- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ =v} -([ =r] -» | [(؟ » ؟- داى فلورو (ed (7- هيدرو كسي إيثيل) [ol 0٠ بروبوكسي +- ميشوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] EY بيرازول {dbo - -N )7 فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ N (©- فلورو فينيل ) ؟- vd [(- (3- [(؟- هيدرركسي إل 0 CY #- تراى فلورو بروبيل) أمينو ] بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين ؛- يل) [sel 111- بيرازول *- {bh أسيتاميد ؛ ٠ ؟- =v) ]= (©- (سيكلو بيوتيل ميثيل) (7- هيدر وكسي إشيل) [eel بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول eo يل] - 7 (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ N (©- فلورو فينيل ) ؟- =D] -3( -0([ =v) هيدرو كسسي =( (7- ميو كسي [ef (Jel بروبو كسي { 1- ميثو كسي كينازولين 4- [ef (J -11١ Vo بيرازول -o يل أسيتاميد ْم vy] -*[ -»”([ -©[ -٠ داى أ وكسولان Y= يل ميثيل) (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) [pel 111- بيرازول -٠ يل] =F) N= فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ =V]) -©( -" (4 - كلورو بيوتوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل] أمينوأ 7 141- بيرازول =o يل] =N= (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
av - : - N (©- فلورو فينيل ) RV] -4[ -([ =v] =v -؟- (هيدر وكسي مينيل) بيروليدين [Vm بيوتوكسي) +- ميشوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] “HY Jy) *- يل] أسيتاميد ؛ NO | (©- فلورو فينيل) ؟- [*- ]= [- ]= هيدر وكسي (ttl (يزوبيوتيل) أمينو] بيوتوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينبو] “HY بيرازول {m0 أسيتاميد ؛ -١- @D]} -([ -©[ -» (- + بيوتوكسي إيثيل) بيوليدين -؟- يل] ميثوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] EY بيرازول ه0- {d= - -N (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
0٠ 187 (©-فلورو فينيل ) Tr} =v [(لا- ( [(ع) A= (7- هيدر وكسي إشهيل) بيروليدين --7- يل] (oS ee +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] “HY بيرازول {J =o أسيتاميد ؛
oY) N *- داى فلورو AF oT) -7 (Ue ميثوكسي =X) YT بيروليدين -١7 يل بروبوكسي) كينازولين — يل]أمينوة -11١ بيرازول 2— (J—
vo أسيتاميد ؛
N (© » ©- داى فلورو فينيل ) 7- =D] =v] =n] =v] هيدر وكسي إشهيل) أمينو] بروبوكسي4 +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) mH) [sl بيرازول =o يل) أسيتاميد ؛
1 (© » ©#- داى فلورو فينيل ) ؟- =D] -©[ ny] vr] هيدر وكسي N=
-١ © داى ميثيل (itl أمينو] بروبوكسي 4 +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) [ol
-١ بيرازول {fo أسيتاميد ؛
A - - N (© » #- داى فلورو فينيل ) 7- ov] ([+- ميثوكسي —v= [©- (4 - ميثيل ببرازين (BV بروبوكسي] كينازولين 4- يل) أمينو) 111- بيرازول [d= =o أسيتاميد ؛ oer NO داى فلورو فينيل ) Jal] vl] vd oy (7- هيدرو كسمي © إيثيل) أمينو] بيوتوكسي) 1= ميثوكسي كينازولين 4- يل) [ed 151- بيرازول م يل أسيتاميد ¢ ce cv) N داى فلورو فينيل ) =v} -0([ -©( oY [؟- )= هيدرو كسي (Jd ببريدين -١- يل] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يل Lf -1١ بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ mec) NO, داى فلورو فينيل ) ؟- mY) -4[ =p] orf هيدرو كسي (J ببرازين -١- يل] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4- يلم أمينو] —H) بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ N (© » *- داى فلورو mY) -4[ STE en] orp -7 (Jeb هيدرو كسي (J ببريدين -١- يل] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) el —H) Vo بيرازول —-o يل أسيتاميد ؛ eon) XN داى فلورو فينيل ) 7- (©- [(لا- YE )= هيدروكسي J ببريدين = يل) بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) “HY [el بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ meer) N داى فلورو (Jeb ؟- =D] =v} =] =v) هيدر وكسي بيوتيل) [el 7 بروبوكسي) 1- ميئو كسي كينازولين 4- يل) أمينو]) HY بيرازول —o يل] أسيتاميد ؛
: 8+ - meer) N داى فلورو =v} 0] -©[ -7 (Usd [4 - (هيدر وكسي ميثيل) بيريدين -١< يل] بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] “HY بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ 1 (© » #- داى فلورو فينيل ) ؟- [©- [(0- [*- [(©- هيدر وكسي -7؛ ٠ | ؟- داى ميثيل بروبيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كينازولين ؛- =( أمينو] 151- بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ she » ©( N فلورو فينيل ) ؟- (©- Y= RN] -©( =n] (هيدروكسي ميثيل) بيروليدين [VT بروبوكسي) 6- ميثوكسي كينازولين 4- يل) Del —H) بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ meer) NO داى فلورو فينيل ) Y= (ST) rh ny] -©[ ey (هيدر و كسي ميثيل) بيروليدين -١- يل] بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) [srl -131١ بيرازول {=o أسيتاميد ؛ LS SI داى SPS ينيل SG وف I | و ززوي -؟- (هيدر و كسي بروبيل] أمينو) بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) [el —HV 0 بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ me cr) N داى فلورو فينيل ) ؟- (©- ([لا- (©- ([(ع -1- هيدرو كسي بروبيل] أمينو 4 بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين “HY [ed (mt بيرازول *- يل أسيتاميد ؛ er) N داى فلورو فينيل ) (ST)] -©( -([ rd oy -3- هيدرو كسي ٠ بيروليدين -١< يل] بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين “HY [el (mt بيرازول ©- J { أسيتاميد ؛
وا le oT) N فلورو فينيل ) oy (©- [(لا- (3- RO] -3- هيدرو oS بيروليدين -١<- يل] بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4- يل) “HY [ed ببرازول *- يل) أسيتاميد ؛ ecm) N | داى فلورو فينيل ) =D] =v] =n] -3( oy (هيدر وكسي (dd ٠ | (يزوبيوتيل) أمينو] بروبوكسي] +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) “HY [el بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ N (© » #- داى فلورو فينيل ) =v] ny] =v} oy [(؟- (هيدر وكسي (d= (بروبيل) أمينو] بروبوكسي| +- ميثوكسي كينازولين “HY [sel (mf بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ ٠ 7 زح RYT TE ny] (هيدر و كسي (tl أمينو] بروبوكسي == ميث وكسي كينازولين 8 - يل) أمينو] -11١ بيرازول =o (7) N= (dm =o داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ mo » ©( 8 داى فلورو (Jed ؟- =r} =v] =v) [(؟- هيدر وكسي إينيل) (بروب -<؟- ين -١<- يل) أمينو] بروبوكسي 4 == ميثوكسي كينازولين 4- يل) 0 أمينو 111- بيرازول ©- يل أسيتاميد ؛ me » ©( N داى فلورو فينيل) 7- =v) [(لا- (©- =D] هيدر وكسي =( أيزوبروبيل) أمينو] بروبوكسي 4 = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو “HY بيرازول {Jeo أسيتاميد ؛ eon) N داى فلورو فينيل) ؟- cn] =r} on] ov) ؟- داى ميل Ye بروبيل) (7- هيدر وكسي (Jd أمينو] بروبوكسي ) =m ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو 111- بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛
١ _ 7 سب =v} =v] -©( -" [سيكلو بيوتيل (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = - ميشثوكسي كينازولين 4 - يل) —HY [sel بيرازول *- يل] -<- 0 -٠ داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ »- [*- [0- }= [(سيكلو بروبيل ميثيل) )= هيدر وكسي [rl (th © بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين (btm أمينو] 111- بيرازول =o =( -7- (© » #- داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ Yer) N داى فلورو فينيل) Y= SH] TF -] -©( -١ (هيدر و كسي ميثيل) بيروليدين -١<- يل] بروبوكسي4 == ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو —H) بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ NO 77 » *- داى فلورو فينيل) ؟- (©- [0- }¥= [( » ؟- داى مهيل : بروبيل) (7- هيدر و كسي إيثيل) أمينو بروبوكسي ) = ميشوكسي كينازولين ؛- يل) أمينو 111- بيرازول *- {J أسيتاميد ؛ Ten N داى فلورو فينيل) ؟- (©- [(لا- =D] =v} هيدر وكسي =( (بروبيل) أمينو بروبوكسي 4 = ميثوكسي كينازولين 4- يل)أمينو “HY ve بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ or ey) N داى فلورو فينيل) ؟- (©- ]= (©- [(»-هيدروكسي (J (إيزوبيوتيل) أمينو بروبوكسي 4 = ميثوكسي كينازولين 4- يل) “HY sol بيرازول *- يل4 أسيتاميد ؛ "- (©- [(- [سيكلو بيوتيل )= هيدر و كسي (J أمينو] بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين HY [sel (tm بيرازول #- يل) =F CY) “N= داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
ْ A ٠ -+- بروبوكسي) Led [(ل- [سيكلو بنتيل )= هيدر وكسي إيثيل) oT) -" داى -* 2 7( =N= بيرازول *#- يل) -131 [reel ميث وكسي كينازولين 4 - يل) فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
Sie) -؟- ®RN] =} mn] -©( oY داى فلورو فينيل) Ter) N يل] بروبو كسي { = ميثو كسي كينازولين 4 - يل) أمينو -١- ف ميثيل) بيروليدين بيرازول #- يل) أسيتاميد ؛ -3١ داى فلورو فينيل) ؟- [©- [(0- [©- [(؟- هيدروكسي إشيل) -© » JR -4 ميثوكسي كينازولين Nm 4 يل) أمينو ] بروبوكسي -١< ين mT (بروب ¢ يل أسيتاميد —-o يل) أمينو 111- بيرازول [ol إل eS [(سيكلو بروبيل ميثيل) (7- هيدر و =F -[ =v) -7 ٠ - [mo بيرازول —HY [ed بروب و كسي) = ميث وكسي كينازولين 4 - يل) ¢ داى فلورو فينيل) أسيتاميد =Y » Y) -N أمينر] (td [(سيكلو بيوتيل ميثيل) (7- هيدر و كسي =7 -([ -©( -" - [mo بيرازول HY بروب و كسي) 1 ميث وكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ =Y 2 Y) -N Vo eS ge داى =Y cD] =] Wn] Sr داى فلورو فينيل) ؟- or oY) N -4 هيدرو كسي إيثيل) أمينو | بروبو كسي { 1 — ميث وكسي كينازولين -7( (Jet بيرازول *- يل أسيتاميد ؛ -11١ يل) أمينو هيدرو كسي -7( mt] rh ev] vd داى فلورو فينيل) ؟- oY oY) N بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] [Vm إييل) ببريدين ٠ بيرازول *#- يل) أسيتاميد ؛ HD
roy) 1 داى فلورو فينيل) ؟- [©- ]= =Y} (4- هيدر وكسي (Jt) ببريدين -١- يل) بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل) “HY [el بيرازول #- يل) أسيتاميد ؛ or oY) 1 داى فلورو فينيل) ؟- en] erp (©- [4- (7- هيدرو كسي إيثيل) ببرازين -١- يل] بروبوكسي) = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] -H) بيرازول {Lo أسيتاميد ؛ oY oY) N داى فلورو فينيل) ؟- =v} =v] or} [4- [7- هيدرو oS إيشيل) —Y) ميش وكسي (J أمينو] بروبوكسي { == ميثوكسي كينازولين 4- يل) [od 111- بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ ٠ ارزع زو =r} [الايل (7- هيدرو كسي (Jed أميتو] بروبوكسي؟ 17 ميثوكسي كينازولين -4 - يل) [sel 151- بيرازول *- =v eV) N= [do داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ oT en) WN داى فلورو =v} -7 (Jd [(لا- =F ١([ =v) داى أ وكسولان -7- يل ميثيل) (7- هيدر و كسي إيثيل) [el بروبوكسي )4 = ميثوكسي vo كينازولين 4- يل) [peel 111- بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ or oy) 1 داى فلورو فينيل) ؟- (©- -v hn] [إيثيل )= هيدرو كسي (J أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] =H) بيرازول هم يل أسيتاميد ¢ "1 2 » ©- داى فلورو فينيل) 7- © [(0- (7- [(7- هيدر وكسي إينيل) ٠ (أيزوبروبيل) أمينو] بروبوكسي) m1 ميثوكسي كينازولين 4- “HY [el (J Josie *©- يل) أسيتاميد ؛
: - كلا oT oY) 1 داى فلورو (Jed ؟- =F -7([ =r) ]= هيدر وكسي (Vm -١ داى ميثيل إيثيل) أمينو] بروبوكسي ) --+- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) [ool EH بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ or or) N داى فلورو فينيل) ؟- (*- ]= [رجع) -١- )= هيدروكسي ٠ إيثيل) بيروليدين -7- يل] ميثوكسي { == ميث وكسي كينازولين 4 - يل) [mel
-1١ بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ WN (*-كلورو فينيل) ؟- (©- [0- “Y= SD] (هيدر وكسي (Jer بيروليدين -١<- يل] بروبوكسي ) 1 ميثوكسي كينازولين 4- يل) “HY [peel بيرازول *- يل أسيتاميد ؛
(=r (هيدر وكسي Y= ®RD]} -0[ =v} (©-كلورو فينيل) ؟- 37 ١١ “HY [sel بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين 4- يل) [VT بيروليدين أسيتاميد ؛ {J -* بيرازول يل) -١- هيدر وكسي ببريدين Id Ed Dd (©-كلورو فينيل) ؟- [=o بيرازول HY بروبوكسي] == ميثوكسي كينازولين 4- يل أمينو)
أسيتاميد ؛ 1 (©-كلورو =v} 0] =r} oY (Jed [إينيل (7- هيدر و كسي إيثيل) أمينو) بروبوكسي) 1 ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو) 111- بيرازول =o يل أسيتاميد ؛ or) oy [0- (©- [4 - (هيدر وكسي ميثيل) ببريدين -١- يل] بروبوكسي) - Ys +- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] 111- بورازول *- يل) N= ©-
ميث وكسي فينيل) أسيتاميد ؛
Vo — ~ ny] -©( - )= [4 - (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين -١- يل] بروبوكسي) - 7- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] 131- بيرازول 0 يل N= فينيل أسيتاميد ؛ N (-فلورو فينيل) ؟- YE en] rh [4- هيدرو كسي (Joe ببريدين - -١ يل] بروبوكسي] == ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 151- بيرازول 0- يلأ أسيتاميد ؛ eer) N داى فينيل) en] Srp oY (©- [4 - هيدر وكسي ميثيل) ببرويدين -١- يل| بروبوكسي] == ميثوكسي كينازولين 4< يل) [sel 111- بيرازول م يلأ أسيتاميد ¢ =e) 1] 00٠ كلورو --؟- -v} -vy] roy (ed oS Fer [؛ - هيدرو كسي ميثيل) ببريدين [Vm بروبوكسي] == ميثوكسي كينازولين 4 - يل) [ol HD بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ ny] -©( -" (©- [4 - (هيدر و كسي ميثيل) بيريدين -١- يل] بروبوكسي) - - ميثوكسي كينازولين (mt أمينو] 151- بيرازول mo يل =v] N= ve «تراى فلورو ميثيل) فينيل ] أسيتاميد ؛ "- (©- [(- (<- [4 - (هيدر و كسي ميثيل) بيريدين -١- يل] بروبوكسي) - = ميثوكسي كينازولين 4 - يل) HY [sl بيرازول -٠ يل -ل- ©- هيدر وكسي فينيل) أسيتاميد ؛ ازع زو -v} ]¢ - (هيدر و كسي ميثيل) بيريدين -١- يل]أ بروبو كسي {— 000٠ 1- ميثوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] 111- بيرازول N= {mo (©- نيترو فينيل) أسيتاميد ؛
: الا - vn] or) - (©- [4 - (هيدر و كسي ميثيل) بيريدين -١- يل] بروبوكسي) - = ميثوكسي كينازولين -4- يل) [sel 111- بيرازول °— يل -7<- “HY إندازول —0— يل أسيتاميد ؛ N (4- برومو YT فلورو فينيل) -؟- “rh -0[ =v] ]¢ - (هيدرو كسي ميثيل) ببريدين -١<- يل] بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين 4 - يلم أمينو] —HY بيرازول =o يل] أسيتاميد ؛ N (©- كلورو (Je ؟- (©- vl (©+- [4 - هيدر و كسي ميثيل) ببريدين - -١ يل] بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين 4- يل) [pel 111- بيرازول 0- يلأ أسيتاميد ¢ 00٠ 3 (؟- فلورو فينيل) [١ [(7- ([3+- ]¢ - هيدرو كسي ميثيل) ببريدين - -١ يل] بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين 4- يل) HY [roel بيرازول م0 يلأ أسيتاميد ¢ oY) 7 #- داى ميثوكسي فينيل) ؟- (©- YN] [4- هيدرو كسي ميثيل) ببريدين )= يل] بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينوأ -HY vo بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ vy] Ty [©- [4 - (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين -١- يل] بروبوكسي كينازولين 4 - يل) [el 111- بيرازول “N= {mo (ه- ميثيل بيريدين -؟- يل) أسيتاميد ؛ ory) N داى فلورو فينيل) ؟- =v} -([ =v} [4 - (هيدر وكسي ميثيل) Yo ببريدين -١- يل] بروبوكسي] = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] “HY بيرازول *- يل أسيتاميد ؛
YY - . - N (©- كلورو oY فلورو فينيل) ؟- =v [(لا- =v [4 - (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين [kV بروبوكسي] 1= ميثوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] -13١ بيرازول {=o أسيتاميد ؛ or) 8 #- داى فلورو فينيل) =v En] -©[ oy [4 - (هيدروكسي ييل Vem ٠ يل] بروبوكسي] -1- ميثوكسي كينازولين 4- يل) “HY [el بيرازول *- يل أسيتاميد ؛ [7- فلورو mom (تراى sb ميل نيل ؟- te] =r} on] =r) (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين VT يل] بروبوكسي] VT ميثوكسي كينازولين 4؛- يل) —HY [sel بيرازول *- يل أسيتاميد ؛ NO (©) 4- داى فلورو (Jed ؟- =n] =r [©- [4 - (هيدروكسي (=r ببريدين “VT يلأ بروبو كسي { = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] -17١ بيرازول #- {Jo أسيتاميد ؛ ey) N 4- داى فلورو =v} =n] =v} -7 (Jed [4 - (هيدر وكسي ميثهيل) ببريدين [Vm بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين 4- يل) “HY [el ve برازول #- يل) أسيتاميد ؛ N (*- كلورو -4 - فلورو فينيل) ؟- =v} ny] rp [4 - (هيدروكسي ميثيل) ببريدين ١ - يل]| بروبوكسي ) == ميثوكسي كينازولين 4- يل) [mel —H) بيرازول *- {J أسيتاميد ؛ [7- (داى فلورو ميث وكسي) فينيل) ؟- [*- =r} =n] [4- (هيدروكسي 1 ميثيل) ببريدين -١<- يل] بروبوكسي4 == ميثوكسي كينازولين 4 - يل) [df -13١1 بيرازول —o يل أسيتاميد ؛
- (هيدر و كسي ميثيل) ببويدين -4[ SY} en] -©( oY (Jed سيانو -©( N يل] بروبوكسي 4 = ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول -١ : يل أسيتاميد ؛ -0 - (هيدرو كسي ميثيل) ببريدين - te] =v} ny] rh -١؟ (sd ا (©- برومو بيرازول =H) ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] v= يل] بروبوكسي4 -١ ٠
م0 يل أسيتاميد ؛ oY) N ©- داى فلورو Vy = Jal] -©( en] -©( oY (ded هيدر و كسي إيشيل) أمينو] بروبوكسي4 كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول ه-يل) أسيتاميد ؛
oY] -<( -0[ Tt (aden Ten #٠ شيل أيزوبروبيل) أمينو] بروبوكسي) كينازولين 4 - يل) [sel 151- بيرازول *#- يل) أسيتاميد ؛ oT oY) 7 داى فلورو فينيل) ؟- }= [(لا- (©- RN] -7- (هيدروكسي ميثيل) بيروليدين -١- يل] بروبوكسي] كينازولين 4- يل) أمينو] —HY بيرازول
¢ رذ يل أسيتاميد ١ (=) (هيدروكسي 1] -©( =n] =r) داى فلورو فينيل) mY oY) N يل) =o (بروبيل) أمينو] بروبوكسي] كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول أسيتاميد ؛ هيدر وكسي إهل) =D] -©( -([ =r} داى فلورو فينيل) ؟- ore) 7
“HY [el (mt يل) أمينو| بروبوكسي] كينازولين -١ - (بروب -؟- يل ٠ بيرازول *- يل أسيتاميد ؛
va - - ey) N *- داى فلورو فينيل) ؟- }= ]= (©- ]= هيدرو كسي (tl (أيزوبيوتيل) أمينو] بروب و كسي] كينازولين 4- يل) أمينو] 111- بيرازول *- يل أسيتاميد ؛ 07 ©- داى فلورو فييل) ؟- ([ -<[ -[ Rd ؟- داى مينيل ٠ بروبيل) (7- هيدر وكسي إيشيل) أمينو] بروبوكسي4 كينازولين 4- يلم Ce -3١ بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ ore) N داى فلورو فينيل) 7- =v} ([ه- -١[[( (7- هيدر وكسي (bt ببريدين 4 - يل] أوكسي) Y= ]= (4 -ميثيل ببرازين -١- يل) بروبوكسي] كينازولين 4 - يل] أمينو) 1131- بيرازول] أسيتاميد ؛ 0٠ 27 (©- فلورو فينيل)م ؟- “vy me] ميثئو كسي -١([ mom ميثيل ببريدين t= - يل) أوكسي] كينازولين 4- يل) [el 111- بيرازول [Jor أسيتاميد ؛ TY) N داى فلورو فينيل) STF -١ [(ه » -١7 داى ميث وكسي كينازولين - 4- يل) أمينو] 111- بيرازول *- يل أسيتاميد ؛ "- (©- } ]0 7- بس (7- ميشوكيس إيشوكسي) كينازولين = يل] أميبو) ae | 111- برازول =o يل) Y) N= » ؟- داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ mY oY) N داى فلورو ييل ؟- For) [*- أيزوبروبوكسي -7- (؟- ميث و كسي إيثوكسي) كينازولين 4 - يل] {pel 111- بيرازول (Jomo أسيتاميد ؛ N (©- فلورو فينيل) ؟- mol} أيزوبو رب وكسي =X) “Vm ميثوكسي إيش وكسي) كينازولين 4 - يل] أمينو]) —HY بيرازول =o يل) أسيتاميد ؛ 2 (©- فلورو فينيل) ؟- -١[( oe] or )= هيدرو كسي إيثيل) ببريدين - 4- يل] أوكسي 4 -لا- ميشوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] 111- بيرازول —o يل ) أسيتاميد ؛
: — .م -
١7 )] -v} -Y داى ميثئو كسي كينازولين —¢— يل) أمينو [ —-H\ بيرازول
-٠ يل N= (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ؛
{ool بس (7- ميشوكسي إيثوكسي) كينازولين = - يل] -7 co] 1) -٠
| فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ -©( =N= بيرازول *- يل) —H)
[el أيزوبيوتيل) (J هيدرو كسي -7([ =T} [(ل- =F فلورو فينيل) -©( No
بروبوكسي { T= ميثوكسي كينازولين -4 - يل) [dl 1171- بيرازول —o
كرب وكسي أميد ؛ ى (= [(؟- هيدرو كسي =} =n] -+ داى فلورو فينيل) -* ey) N
أيزوبيوتيل) أمينو] بروبوكسي ] -+- ميثوكسي كينازولين -4 - يل) “HY [eel ٠ بيرازول *#- كرب وكسي أميد ؛
وفي صورة أخرى من صور الاختراع » نحد أن من المركبات الأكثر تفضيلا أيضا ما
يلي:
ore) N داى فلورو فينيل) “Y= SN] 7) WN] rE oY (هيدروكسي
ميثيل) بيروليدين -١- يل] بروبوكسي { -+- ميشوكسي كينازولين -4 - يلم Lol
—H) Ve بيرازول 0— يل) أسيتاميد ؛
oro) N داى فلورو فينيل) ؟- cD) -©( -0[ oF ؟- داى ميا
بروبيل) (7- هيدر وكسي (J أمينو| بروبوكسي) =m ميثوكسي كينازولين 4 -
يل) -13١ [sal بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛
(= هيدر وكسي -7( A} ely -©( -7 داى فلورو فينيل) ore) N “HY [el (بروبيل) أمينو] بروبوكسي) -6- ميثوكسي كينازولين -4- يل) ©
بيرازول] أسيتاميد ؛
: - A - Co (2 Sar -7( -١[( mel) -7*( -7 داى فلورو فينيل) ore) N
Ll أيزوبيوتيل) أمينو] بروبوكسي 4 == ميثوكسي كينازولين -4- يل) بيرازول] أسيتاميد ؛ —H) أمينو] بروبوكسي] (Jed [سيكلو بيوتيل (7- هيدرو كسي =v} ny] -©[ -" =v) يل4-<- -٠ بيرازول -151 [peel ميثوكسي كينازولين 4- يل) mo فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ أمينو] بروبوكسي؟) (Us) [سيكلو ينتيل (7- هيدر وكسي -©[ =v] =v} -» داى =F) يلم-<- =o بيرازول -111 [sel ميثوكسي كينازولين 4- يل) = فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ (هيدر و كسي “Y= RD] -©( Wy] =v oy داى فلورو فينيل) rey NO [rel يل] بروبوكسي4 -+- ميثوكسي كينازولين 4- يل -١- ميثيل) بيروليدين أسيتاميد ؛ {=o بيرازول -131١ هيدر وكسي إيثيل) بروب -؟- mT] TE -١ داى فلورو فينيل) Ter) 7 -111 [sel ميثوكسي كينازولين 4- يل) m1 يل) أمينو ] بروبوكسي) -١- ين ¢ بيرازول 0~- يل أسيتاميد yo [(سيكلو بروبيل ميثيل) (7- هيدر و كسي إثيل أمينو] =¥} =v] =v} =x - {do بروبوكسي) +- ميثشوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] 151- بيرازول ّ داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ = » Y) <7 [(سيكلو بيوتيل ميثيل) )= هيدر و كسي إيثيل) أمينر] -©( =] -©( -» - { -o بيرازول -111١ بروبو كسي { = ميثو كسي كينازولين 4- يل) أمينو] ve داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ =F » Y) =N
AY - : - mY oY) N داى فلورو فينيل) CY) SY) -0( SY) oY 7- داى ميثوكسو فينيل) (7- هيدر و كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي 4 -+- ميثوكسي كينازولين ؛- يل) أمينو] HY بيرازول *- يل) أسيتاميد ؛ oY) N ©- داى فلورو فينيل) ؟- =X) -4[ -©( ov) Sv E هيدر وكسي ٠ إيشيل) ببريدين -١- يل بروبوكسي 4 -+- ميثوكسي كينازولين 4- يل) [el -11١ بيرازول 5- يل أسيتاميد ؛ oY cy) N داى فلورو فينيل) ؟- [©- 3 -r] -١ )8 - هيدرو كسي بيريدين - -١ يل) بروبوكسي] = ميثوكسي كينازولين 4- يل [sl 131- بيرازول 0 يل أسيتاميد ؛ ore) 3 ٠ داى فلورو فينيل) ؟- Sr (ل- (©- [4- (؟- هيدر وركسي إيشيل) ببرازين -١< يل] بروبوكسي] = ميث وكسي كينازولين 4- يل) أمينو] HY بيرازول *#- يل أسيتاميد ؛ ore) N داى فلورو فينيل) ؟- (©- [(0- =D] =v} هيدروكسي إشهيل) (7- ميثوكسي (J) أمينو] بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين ؛- يل ٠ أمينو] HY بيرازول {mo أسيتاميد ؛ =r} -([ =r} oy [ألايل(”- هيدر وكسي إيثيل) [el بروبوكسي) -١ ميثوكسي كينازولين 4- يل) [eel 131- بيرازول ه-يل) = (7 0 *- داى فلورو فينيل) أسيتاميد ؛ eT) N ©- داى فلورو فينيل) ؟- =v H] =v} =v] =v} داى أ وكسيلان bY oT ميثيل) “VD هيدرو كسي إيثل) [if بروبو كسي { 1-7 ميو كسي كينازولين 4 - يل) أمينو] HY بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛
ار oT er) N داى فلورو فينيل) 7- Jl] -7<( on] Sv )= هيدرو كسي إيشل) أمينو] بروبوكسي 4 == ميثوكسي كينازولين 4 - يل) أمينو] 111- بيرازول =o يل] أسيتاميد ؛ ren) N داى فلورو فينيل) ؟- mn] -©( en] =r هيدروكسي C(t ٠ (يزوبروبيل) أمينو] بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينو] “HY بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ PRB » *- داى فلورو فينيل) ؟- [©- [(- [©- J هيدروركسي -اء -١ داى ميثيل (Jd أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين 4- يل) أمينر] -1١ بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ oT oY) 37 ٠ داى فلورو فينيل) NV RD} -0[ STE oY هيدر و كسي إيشيل) بيروليدين --7- يل] ميثوكسي { == ميثوكسي كينازولين 4 - يل) [ool 131- بيرازول *- يل] أسيتاميد ؛ ويتعلق الاختراع الحالي تمركبات من الصيغة (I) » أوالصيغة (IA) أو الصيغة (1B) كما سبق تعريفها » بالإضافة إلى أملاحها . ويجب أن تكون الأملاح الى تستخدم في vo التركيبات الصيدلانية أملاحا مقبولة صيدلانياً ؛ ولكن الأملاح الأخرى قد تكون مفيدة ٠ في إنتاج مركبات الصيغة (0) » والصيغة (LA) والصيغة (1B) وأملاحها المقبولة صيدلانيا. وتشمل الأملاح المناسبة المقبولة صيدلاناً لمركبات الصيغة ([) والصيغة (IA) والصيغة (1B) أملاح إضافة الحمض مثل الميثان سلفونات » والفيومارات » واهيدر و كلوريدء والهيدروبروميد ؛ والسترات ؛ والماليات » والأملاح المتكونة مع مض الفوسفوريك © والكبريتيك . ويمكن أن يكون هناك أكثر من كاتيون أوأنيون طبقا لعدد Ss gost) المشحونة وتكافو ألكاتيونات أو الأنيونات . وإذا كان لمركب الصيغة (I) والصيغة (IA) والصيغة (1B) فعالية حمضية » فإن الأملاح يمكن أن تكون أملاحاً قاعدة مثل ملح معدن قلوي مثل الصوديوم » أو ملح معدن قلوي أرضي مثل ألكالسيوم أو المغنيسيوم » أو ملح
At - ~ أمين عضوي مثل التراى إيثيل أمين » Nodal ميثيل بيريدين » oN إيشهيل ببريدين » وبر وكابين » وداى بتزيل أمين + و NN داى بزيل أمين » وإيثانول أمين والداى إيثانول أمين » أو الأحماض الأمينية مثل الليسين . والملح الصوديومي مفضل من وجهة النظر الصيدلانية . : : : ٠ ويقدم الاختراع أيضا إستر قابل للتحلل JW في الجسم وهو إستر لمركب من الصيغة () أو الصيغة )18( أو الصيغة (IB) يحتوى على بجموعة كربوكسي أو هيدرو كسي . ويمكن أن يكون مثل هذا الاستر - على سبيل المثال = استر مقبول صيدلانياً يتحلل . في جسم البشر أو الحيوان لإنتاج الحمض أو ألكحول الأصلي LL
J JS Cg وتشمل الإسترات المناسبة المقبولة صيدلانيا للكرب و كسي استرات الكو كسي ميثيل مثل الميش ركسي ميثيل ؛ Cig وإسترات Jay) استرات الميثيل أو ٠ الكانويل أوكسي ميثيل مثل بيفالويل أوكسي ميثيل » واسترات ف اليديل Clg وإسترات -١ الكيل مثل Cg كربونيل أوكسي » وإسترات oS سيكلو الك Cog وإسترات داى أ وكسولين -؟- -3 » ١ سيكلو هكسيل كربونيل أوكسي إيثيل » وإسترات داى أ وكسولين --7- أونيل ميثيل » وإسترات =F VT ميثيل mo أونيل ميثيل مثل
Sy » ى© الكوكسي كربونيل أوكسي إيثيل مثل إيشوكسي كربونيل أوكسي إيثيل ٠ | أن تتكون عند أي Be pest كرب وكسي في مركبات هذا الاختراع . ويشتمل الاستر القابل للتحلل SW في الخسم » وهو إستر لمر كب من الصيغة () أوالصيغة (TA) أوالصيغة (IB) » والمحتوى على مجموعة هيدر وكسي تشتمل على استرات غير عضوية مثل استرات الفوسفات وإيثرات #- أسيل أوكسي JS والمركبات ذات ye الصلة بها » ly تتكسر نتيجة للتحلل المائي للإستر في الجسم وتعطي مجموعة الميدر و كسي الأصلية . وتشمل أمثلة إيثرات »- أسيل أوكسي ألكيل الاسيتوكسسي ميثوكسي و 7 » 7- داى ميثيل بروبيونيل أوكسي ميثوكسي . ومن أمثلة الاسترات الي يحدث لا تحلل مائي في الخسم وتكون بجموعات للهيدرو كسي يحعكن ذكر الألكانويل » والبتزويل » والفينيل أسيتيل والبتزويل المحتوية على استبدال والفينيل أسيتيل
AO — . - 8S كربونيل (للحصول على أسترات كربونات الألكيل) وداى ألكيل كربامويل و 27-(داى ألكيل أمينو N= (Jad الكيل كربامويل (لكي يعطي كربامات) » وداى الكيل أمينو أسيتيل وكرب وكسي أسيتيل . زيتم اشتقاق الأميدات المناسبة من مركبات الصيغة 0 أو الصيغة (هآ) أو الصيغة (IB) الي بها مجموعة كرب وكسي وال يتم اشتقاقها إلى أميد مثل Ny FSC oN 36 — داى Cis) الكيل أميد -N Jee ميثيل + و -N إيشيل و -١ بروبيل + و ال ل<- داى ميثيل » 77 NT Jl - ميثيل أو =N ON داى إيثيل أميد . والمركبات المفضلة من الصيغة f(T) الصيغة (ه1) أو الصيغة (IB) هي تلك المركبسات الثابتة في مصل الفأر والجرذ والإنسان » ويفضل تلك المركبات الثابتة في المصل البشري . ٠ أما الإسترات غير القابلة للتحلل SW في الجسم فيمكن أن تكون مفيدة كم ركبات وسيطة في إنتاج مركبات الصيغة () أو الصيغة (1A) أو الصيغة (13) . وممكن تحضير مركبات الصيغة (1) أو الصيغة (1A) أو الصيغة (IB) بطرق عديدة موجودة في المراجع . وعلى سبيل المثال » فإن مركبات الصيغة )1( أو الصيغة (1A) أر الصيغة (IB) حيث X هي CNH يمكن bs pad بتفاعل مركب من الصيغة (71) . 1 8 NE ges 1 R4 (VID Vo حيث R? 9 ¢ R' “و 3ج “و R* هي اج ¢ 9 R? و R’ “و RY السابق تعريفهم فيما يتعلق بالصيغة )1( أو الصيغة (1B) أو تكون «RV 5 )و RY 5 (RY كماسبق تعريفهم فيما يتعلق بالصيغة (IA) و RS هي المجموعة 77 حيثت RY 3 R36 — اختيار كل منهما على حدة من الكيل مثل الميثيل » وذلك مع مركب من الصيغة ٠ (2).
: - 1م - (VII) اد حيث RY هي المجموعة 18 كما سبق تعريفها فيما يتعلق بالصيغة (I) أو المجموعة R™ كما سبق تعريفها فيما Glan بالصيغة (TA) أو بجموعة منتجة لها » وبعد ذلك = إذا كان ا ذلك مرغوباً فيه أو ضرورياً _ يتم تحويل is sos! المنتجة 5ج إلى المجمؤعة Rr’ أو 58ج © و/أو تعديل بجموعات الاستبدال على المجموعة 8 أو 8 . ومن المناسب تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي مثل حمض الأسيتيك عند درجات حرارة مرتفعة » ومن المناسب OF يتم ذلك عند درجة حرارة الإرتجاع للمذيب . وتشمل أمثلة التفاعلات الي يتم Lb تحويل المادة المنتجة RT إلى المجموعة 8 أو 8 و/أو الي يتم فيها تعديل بجموعات الاستبدال على المجموعة RY أو “87 » التفاعلات الكيميائية القهياسية » مثل تحويل ٠ الاسترات إلى أحماض ؛ وبعد ذلك » إذا كان ذلك مطلوباً إلى الأممبدات المطلوبة . وهناك أمثلة لتلك التفاعلات سيتم تقديمها هنا فيما بعد . ومن المناسب تحضير مركبات الصيغة (VI) بتفاعل مركبات من الصيغة (IX) 3 . (X) . 84 مع أسيتال مناسب مثل 17 » =N داى ميثيل فورماميد داى ميثيل أسيتال . ومن المناسب re تنفيذ التفاعل في وجود مذيب عضوي مثل البتزين » وعند درجة حرارة مرتفعة ومن المناسب أن يتم ذلك عند درجة حرارة الإرتجاع للمذيب . وبطريقة أخرى ؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( والصيغة )1( والصيغة (IB) بتفاعل مركب من الصيغة XxX) :
AY - : - كو 1 2ج ل كي NF صم R* X) : حيث (RN و ”2 و RY و RY تكافئ المجموعات (R25 (RR ولع 5 LS RY هي معرفة فيما يتعلق بالصيغة () أو الصيغة (1B) أر تكرن «RY رق 5 RY 5 RY كما سبق تعريفها فيما يتعلق بالصيغة (1A) أو مادة منتجة لها وتكون RY هي بجمورعة ٠ تاركة مع مركب من الصيغة (XD) H-X-R® (XD) حيث 36 كما سبق تعريفها فيما يتعلق بالصيغة (I) أو الصيغة (1A) و 8 هي 8 كما ١ سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (D) أو "18 كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (IA) وبعد ذلك — عند الرغبة أو الضرورة — يتم تحويل المجموعة "ل رات وت و م إل ٠ المجموعة ل و 385 و eR و 3 بالترتيب أر ال جمرعة ل رقت تارثع بالترتيب أو إلى مجموعات أخرى . وتشمل المجموعات التاركة المناسبة » بالنسبة ل CRY الالو مثل ألكلورو » والميسيلات : والتوسيلات . ومن المناسب تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي مثل كحول شل الأيزوبروبانول ؛ وعند dom ys حرارة مرتفعة © ومن المناسب أن يكون ذلك عند درجحة ae إرتجاع المذيب . ويمكن أن يكون تحويل المجموعة (RV و (RY و RY و JURY المجموعة ل 5 CR? CR و CI AUR أو إلى المجموعة 8 » و (RY (RY و RY بالترتيب » أو إلى مجموعة مختلفة أخرى » مفيداً فيما يتعلق بتحضير مركبات الصيغة )1( أو الصيغة SAA) الصيغة (IB) » حيث تكون هذه المجموعة معقدة بطبيعتها ¢ وهناك أمثلة لها هنا فيما يلي.
: حلمم -
وفي نموذج خاص ) تكون "ل و RY و 87 و 8 هي المجموعات لي رار (RP 8 بالترتيب . ومركبات الصيغة (KX) و (XD) هي إما مركبات معروفة أو يمكن اشتقاقها من مركبات معروفة بطرق تقليدية موجودة في المراجع . ض (1B) وبطريقة أخرى يمكن تحضير مركبات الصيغة ([) ¢ أو الصيغة )18( أو الصيغة ٠ (XI) بإعادة ترتيب مركب من الصيغة NH هي X حيث
١ NH 8 تي 7 8 مح :
حيث )و AR JR HR لي و (RP و 83 )و RY كما سبق تعريفها بالنسبة للصغية )1( ¢ أو الصيغة )14( أو الصيغة (B) أو تكون الع راث ور
RY ٠ كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (IA) » و RY كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (VID) السابق ذكرها . وبعد ذلك » إذا كان ضروريا أو مرغوباً فيه » يتم تحويل امجموعة المنتجة 87 إلى المجموعة 8 أو 87 و/أو مستبدلات تعديل على المجموعات ع
. مثل ما سبق شرحه بصفة عامة RT
ومن المناسب تنفيذ تفاعل التعديل في مذيب عضوي مثل كحول الكيلي» Last
١٠ الميمثانول» أو الإيثانول» أو السيكلوهكسانول» أو حمض الأسيتيك؛ أو الداى مينهيل فورماميد باستخدام قاعدة قوية مثل هيدريد الصوديوم» أو هيدر وكسيد الصوديوم؛ أر أسيتات الصوديوم» أو ميثيلات الصوديوم؛ أو الداى ميثيل أمين. وتستخدم درجات الحرارة المرتفعة مثل تلك الي تتراوح بين AAS RRR ٠ ويفضل السي تكون حوالي ملام
ويمكن الحصول على مركبات الصيغة (XID) بطريقة مناسبة Jolin مركب من الصيغة صم : 1 CN Res | 8 be id a R* (XI) حيث R? 5 ¢ R! 4و R* 9¢ R’ هي R! 6و 08 6و rR’ و rR? كما هي معرفة بالنسبة © للصيغة (I) أو الصيغة 18 » أو (RY و 82 » و RY و RY كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (1A) و ث1 هي مجموعة الكيل مثل الميثيل ؛ مع مركب من الصيغة XIV) H, N-R* (XIV) حيث 18 كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (VID) .
ومن المناسب تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي مثل كلوريد الميثيلين » وفي وجود ملح مثل ٠ هيدر وكلوريد الببريدينيوم .
ومن المناسب استخدام درجحات حرارة متوسطة تتراوح با على سبيل المثال ٠-١ بين صفور
إٍّ و #٠ م » ومن الملائم استخدام درجة حرارة الوسط المحيط .
ومن المناسب تحضير مركبات الصيغة (XT) بتفاعل مركب من الصيغة (IX) كما سبق
تعريفها » وذلك مع تراى ألكيل أو رثوفورمات مثل التراى ميثيل أورثوفورمات . ومن Vo المناسب تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة مرتفعة ¢ مثل من ٠.5.٠ إلى YY م ؛ ومن
المفضل أن تكون حوالي cp) re وفي وجود كمية حفزية من حمض مثل بارا تولومن
حمض السلفونيك .
ومركبات الصيغة (IX) هي إما مركبات معروفة أو يمكن تحضيرها بطرق تقليدية . وعلى وجه الخصوص ؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة (IX) باختزال مركب النيترو المقابل للصيغة (707) . RZ.
N R NO, (XV) 84 0 احيث RY SR HR HR AR HR RPGR كما هي معرفة بالنسبة للصيغة )1( أو الصيغة (IB) أو «RY و RY و RY و RY كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (ه1) . والظروف المناسبة للتفاعل موضحة هنا فيما بعد . ويمكن الحصول على مركبات الصيغة (XV) بإدخال بجموعة النيترو على مركب من الصيغة (XV) 1 R N A (XVI) 84 veo وعلى سبيل المثال ¢ باستخدام حمض النيتريك كعامل مدخل مجموعة الليترو . ومرة ويمكن اشتقاق النيتريل الخاص بالصيغة XVI بتفاعل الفورمالدهيد المناظر مع الهيدرو كسيل أمين كما هو موضصح هنا لاحقا . eo وبحب مراعاة أن بجموعات استبدال عديدة للحلقة في مركبات الاختراع الحالي كن Bes) عن طريق تفاعلات عطرية قياسية أو عملها بواسطة تعديلات تقليدية لمجموعات وظيفية قبل العمليات السابق ذكرها أو بعدها مباشرة ؛ وهى بذلك f= في نطاق
4١ - - الاختراع . وتشمل تلك التفاعلات والتعديلات ؛ على سبيل المثال ؛ إدخال بجموعة استبدال عن طريق تفاعل استبدال عطري » ثم اختزال بجموعات الاستبدال » وعمل الكلة لمجموعات الاستبدال ثم أكسدقًا » والمواد الكيمياوية المطلوبة وكذلك ظروف التفاعل الخاصة بتلك الإجراءات معروفة في لمجال الكيميائي . وتشمل الأمثلة الخاصمة ٠ على تفاعلات الاستبدال العطرية Jeo) بجموعة النيترو باستخدام حمض نيتريك مركز ؛ وإدخال بجموعة أسيل باستخدام » هاليد أسيل على سبيل المثال ؛ وحمض لويس J) OU كلوريد الألومنيوم» في ظروف تفاعل فريدل كرافت » وإدخال مجموعة الكيل باستخدام هاليد ألكيل وحمض لويس (مثل ثلاثي كلوريد الألومنيوم) في ظروف تفاعل فريدل كرافت ؛ وإدخال مجموعة هالوجين . وتشمل الأمثلة الخاصة على التعديلات ٠ اختزال مجموعة النيترو إلى مجموعة أمينو وذلك على سبيل المثال بواسطة هدرجة حفزية مع استخدام JS كمحفز أو المعالجة بالحديد في وجود حمض هيدر وكلوريك مع التسخين » وأكسدة الألكيل ثيو إلى ألكيل سلفينيل أو ألكيل سلفونيل . CE أيضا مراعاة أنه في بعض التفاعلات المذكورة هنا قد يلزم / أو قد يكون من المرغوب فيه ؛ حماية أي بجموعات حساسة في المركبات . والظروف الي تكون فيها ve الحماية ضرورية أو مطلوبة هي ظروف معروفة لذوى الخبرة في هذا JB . وعكن استخدام بجموعات واقية تقليدية طبقا لتطبيق عملي قياسي المزيد من التوضيح أنظر T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). } وهكذاء فإذا اشتملت التفاعلات على مجموعات مثل الأمينوء؛ أو الكربوكسي؛ أر الهيدر و كسي فقد يكون من المرغوب فيه حماية المجموعة في بعض التفاعلات الملذكورة هنا. ومن المجموعات الواقية المناسبة للأمينو أو الألكيل أمينو » يمكن على سبيل المثال ذكر بجموعة الأسيل مثل بجموعة الكانويل ومن أمثلاتها مجموعة الأسسيتيل ؛ وبجموعة الألكوكسي كربونيل » مثل ميثوكسي كربونيل والإيش ركسي كربونيل » ومجموعة ألايل ميثوكسي كربونيل » مثل البتزيل أوكسي كربونيل ومجموعة الأرويل » مثل البؤويل .
وتتغير ظروف نزع الحماية للمجموعات الواقية السابق ذكرها بالضرورة طبقا لنوعها . وهكذا ؛ فإنه على سبيل JU » يمكن نزع مجموعة أسيل مثل الألكانويل أو ألكو كسي كربونيل » أو بجموعة أرويل » وذلك بعمل تحلل مائي باستخدام قاعدة مناسبة شل هيدرو كسيد معدن قلوي » مثل هيدر وكسيد الليثيوم أو الصوديوم . ّ ٠ بديلا لذلك » يمكن إزالة بجموعة أسيل مثل مجموعة »- بيوتوكسي كربونيل » مثلا بواسطة المعالجة بحمض مناسب مثل حمض الميدر وكلوريك » أو مض الكبريتيك ؛ أو عض الفوسفوريك » أو حمض تراى فلورو أسيتيك » وإزالة بجموعة أريل ميثوكسي كربونيل de بجموعة Ji أوكسي كربونيل مثلا بواسطة الهدرجة فوق محفز مثل بالاديوم على كربون ؛ أو بواسطة المعالجة بواسطة حمض لويس مثل بورون تريس (تراى فلورو أسيتات) . تكون ٠ المجموعة الحامية المناسبة البديلة لمجموعة أمينو أحادية مثلا بجموعة فثالويل والي يمكن إزالتها بواسطة abel) بالكيل أمين مثل داى ميثيل أمينو بروبيل أمين » أو بميدرازين . تكون المجموعة الحامية المناسبة لمجموعة هيدر وكسي على سبيل المثال بجموعة أسيل مثفل بجموعة الكانويل مثل بجموعة أسيتيل » أو مجموعة أرويل مثل بجموعة isp أو بجموعة أريل ميثيل مثل مجموعة بتزيل . سوف bE بالضرورة ظروف إزالة الحماية للمجموعات vo الحامية السابقة طبقاً لاختيار المجموعة الحامية . وهكذا » يمكن على سبيل المثال إزالة بجموعة ض أسيل مثل بجموعة الكانويل أو بجموعة أرويل مثلا بالتحلل SWI بواسطة قاعدة مناسبة dete | هيدر وكسيد فلز أقلاء مثل هيدر وكسيد الليثيوم أو هيدر وكسيد الصوديوم . بديلاً للك يمكن إزالة مجموعة أريل ميثيل مثل بجموعة بتزيل ؛ على سبيل المثال » بالهدرجة فوق محخفز مثل بالاديوم على كربون . 3 تكون على سبيل المثال المجموعة الحامية المناسبة لمجموعة الهيدر و كسي هي مجموعة تكون إستر مثل بجموعة ميثيل أو مبجموعة إيثيل Gy يمكن إزالتها مثلاً بالتحلل JW بواسطة قاعدة مثل هيدر و كسيد الصوديوم » أو يمكن على سبيل JU إزالة tas gest بيوتيل مثلا i ALL بواسطة حمض مثل حمض عضوي مثل حمض تراى فلورو أسيتيك ؛ أو يمكن على سبيل JU إزالة بجموعة Hae fugu بالهدرجة فوق محفز مثل بالاديوم على كربون .
يمكن إزالة المجموعات الحامية عند أي مرحلة مناسبة في التخليق باستخدام أساليب تقليدية معروفة جيداً في الفن الكيميائي . تعتبر المركبات ذات الصيغة (1) والصيغة (A) مثبطات لإنيم أورورا كينيز وخاصة إنزيم أورورا A كينيز . نتيجة لذلك يمكن استخدام هذه المركبات لعلاج مرض تتوسط فيه هذه ٠ العوامل وبخاصة مرض التكائر الخلوي .. وفقا لصورة أخرى للاختراع الحالي تم توفير طريقة لتثبيط إنزيم أورورا كينيز في حيوان ذى دم دافئ مثل الإنسان في حاجة لهذا العلاج » ly تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة «(D أو م ركب له الصيغة (IA) « أو م ركب له الصيغة (IB) « أو ملح مقبول صيدلانيا » أو إستر منه قابلة للتحلل المائي في ألكائن الحي . تم أيضا توفير ٠ طريقة لتشبيط إنزيم أورورا م كينيز كما ذكر من قبل وطريقة لتشبيط إنزيم أوزورا 8[ كينيز كما ذكر من قبل . تتعلق صورة أخرى للاختراع بطريقة لعلاج إنسان يعاني من مرض يكون فيه تثبيط El أورورا كينيز نافعاً ¢ تتصمن خحطوات إعطاء شخص قٍِ حاجحة هذا التبيط iS فعالة من مركب له الصيغة (I) أو الصيغة (TA) أو الصيغة (IB) بالتحديد تم تصور أن تتبيط ve إنزيم أورورا هه كينيز سيكون نافعا وذلك على الرغم من أن تثبيط إنزيم أورورا FSB : سيكون نافعاً أيضاً. تكون بعض المركبات المعينة ذات الصيغة (1) جديدة وت كرون صورة أخرى من الاختراع : وهكذا يتضمن الاختراع مركب له الصيغة (1A) Sa ) و i x نب 8 (LL Re N R*
qt - - أو ملح ¢ أو إستر ¢ أو أميد مله ؟ حيث X كما 5 تعريفها في الصيغة (1) ؛ R! و RY 50 RO CR? تكافئ أ ) و RY و 83 ) و 8 كما تم تعريفها في الصيخة (D) “نع تكافئ 18 كما تم تعريفها في الصيغة () . هه 3 أيضا توفير مركب له الصيغة (IA) أو ملح أو إستر أو أميد منه ؟ حيث 7# كما تم تعريفها في الصيغة CD) ى نجاو تاوت ارئع تكافئ لج و CR 5 CR و RY كما تم تعريفها في الصيغة RY (1) تكافئ RT كما تم تعريفها في الصيغة () . بشرط أن تخحلف R%? 4 « RY 9 ¢ RO 6ل 58ج عن الهيدروجين ؛ وأنه إذا كات RO ٠ مختلفة عن الهيدروجين لا تكون بجموعة مختارة من : - فينيل © الكيل » أوأريل غير متجانسة » أو فينيل بها استبدال اختياري ؛ = م سيكلو الكيل 6 أو Cis سيكلو الكيل Cis الكيل ¢ أو JS Cas 6 أو © ألكيل بها استبدال اختياري ؛ حيث تكون المستبدلات الاختيارية للفينيل و © الكيل هي هالو » أو ميثوكسي » أو نيترو » أو تراى فلورو ميثيل . No في صورة خاصة من الاختراع تكون اك في المركب ذى الصيغة (A)
q oo — . _ ia LO], (CH)-0-J, -0~(CH3)-J, {CH;}-0(CH,)-], -CO-J ACH,}-CO0-J,~CO—{CH, - 14 {CH;)- ,0-1 ,3( قريكن)- بزيتن)-5- ,5-1-زيت0)- ,53-1- ,[روتن-0-(ون) -(وتقى)- ,ريق ).-50- ~(CH3)-80+-J, ,[-و50- {CH }-SO~CH;)-J, 1ري0)-50- ,80-1 ~(NR; YCO~CHe)-F {CH (NR, 00 ,00-1 01ر1 ,00-7( SO{CHa-T, (NR, {CHsh-I, {NR,"}SOs-J, {CH3)~(NR")SO:-], {NR }STU~CHp}J, —(CHz)<(NR,")S0:- ° ~(CH)-NR® (CHa), -CONR™_J, - | ,سريت ك1 (CH; }-NR*_J, ,أ كيال لوت (CHa2)-CONR®~J, 201127-07, (CH -CONR*~(CHa)-J, ~SO:NR™-J, ~(CH;)~ ~SCuNR*CH:)-J. «(CHa)-SONR*~(CH2)-I, -NR;" CO-NH-J. (CHa) ممق NR;"CO-NH-J, -NR"CO-NH~(CH)>I, «CH:»)-NR,’CO-NH~CH2)~J. -NR; CO-N(C:. alkyl], 110715 CO-N(Ciaalkyl I, -NR; ‘CO-N(C aatkyl)~(CH-J, — CH: y CHy)-NR,"CO-0-T, -NRy CO-O~(CH1)- , نمم 212 NR’ CO-N(Cy4alkyl)-(CH;)-¥, «CH)-NR*CO-0~CHy J, - 000 , CHOCO], -CH=CH-J, -CH;-CH=CH-], - ,1 CH=CH-CH,-J ard -CH~CH=CH-CH-J. R* 4 ¢R> 9 «R* yo ¢ و ع المذكورة من قبل . عندما تكون R* هي ie gost بيرازول ¢ LAL تحمل مستبدل له الصيغة (K) 6 أو الصيغة () في الصيغة (VD) المذكورة من قبل (TY) وأنه عندما تكون X هي © و 1# هي )= ميثيل -4 - نيترو “HV إعيدازول - 0- يل ¢ تكون واحدة على الأقل من R! )و R? 6و R® و OD rR? المهيدروجين ؛ لا و يفضل أن تكون واحدة على J لأقل من R! و R? 64و Rr’ 6و R* خلاف الهيدرو SUPT بالتحديد يتم استبدال “18 بواسطة بجموعة واحدة على الأقل لها الصيغة (K) » أو الصيغة (I) من الصيغة (VI) المذكورة من قبل . المجموعات dail) أو الخاصة الأخرى والمستبدلات 3 المجموعة (TA) هى نفس YO المجموعات BS في الصيغة ([) المذكورة من قبل . بالإضافة إلى ذلك تم توفير مركب له الصيغة (IB) :
~N
JG
81 =
Hi CONHAr
SN
- N (IB)
Je و 8 ) و 83 ) و 184 كما تم تعريفها في الصيغة RC Ar إندازول أو بيريدين (به استبدال اختياري بميثيل) أو أريل (به استبدال اختياري يمستبدل أو مستبدلين يتم اختيار كل منهم على حدة من هالو و ميثو كسي ¢ وتراى © فلورو ميثيل » وهيدروكسي » ونيترو ؛ وسيانو ؛ وداى فلورو ميثو (oS تكون القيم المفضلة ل RY و RY و GOR 183 كما ذكرت من قبل . تم أيضا توفير مركب له الصيغة D(XVa) حل حب HN CONHR RN 7 i بده حيث هي فينيل » أو or فلورو فينيل » أو SY كلورو فينيل ؛ و هي مورفولين - 0٠ 4- يل » أو إيثيل (7- هيدر و كسي إيثيل) أمينو » أو (SY) --7- (هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين ١ - يل » أو بيبريدين VT يل ؛ أو بيروليدين Vm يل ؛ أو )= هيدر وكسي إيثيل) أمينو » أو (7- هيدر وكسي -١ N= داى ميثيل (Jel أمينو » أر ميشيل (7- هيدر وكسي إيثيل) أمينو » أو -١( (هيدر وكسي مينهيل) -7- dr بروبيل ) أمينو »أو 4 - ميثيل بيبرازين VT يل » أو )= هيدر و كسي Jr NV
- ay - : “VT أو ؛- هيدرو كسي بيبريدين sal أمينو » أو (4 - هيدرو كسي بيوتيل) (Jed يل » أو 4 - (7- هيدر وكسي -١- هيدر و كسي إيشيل) بيبريدين J -7 يل أو =F يل ؛ أو -١- يل » أو 4 - (؟- هيدر و كسي إيثيل) بيبريدين -١< بيبرازين (J) - هيدر وكسي بيوتيل) أمينو -؛ mT) يل » أو NT هيدر وكسي بيبريدين ٠
Jor داى =Y YT يل) » أو )1 = هيدر و كسي VT (هيدر وكسي ميثيل) بيبريدين ٠ “Y= RY) (هيدر و كسي ميثيل) سيكلو بنتيل) أمينو » أو -١( بروبيل) أمينو » أو هيدر وكسي بروبيل) أمينو -7- RY) يل » أو VT (هيدر و كسي ميثيل) ببروليدين ) هيدر وكسي برويل -7-- (SV) هيدر و كسي بروبيل) أمينو » أو —Y— (SY) أو --3؟- هيدرو كسي (SY) يل ؛ أو VT هيدر و كسي بيروليدين Tm RY) أمينو » أو يل » أو (7- هيدر وكسي إيثيل) أمينو » أر -١< يل » أو بيروليدين Veda ٠ 6 يل -١- داى ميثيل إيشيل) أمينو »أو 4 - ميثيل بيبرازين -١ CVT هيدر وكسي -7( - أمينو » أو 4 - (7- هيدر و كسي إيثيل) بيبريدين (J أو إينيل )= هيدر و كسي يل » أو 4 - )= هيدرو كسي -١<- يل » أو 4 - (7- هيدر و كسي إيثيل) بيبرازين -١ يل أو (؟- -١- يل ) أو ؟- هيدر وكسي بيبريدين -1١<- إيشيل) بيبريدين -© يل ؛ أو -١- هيدر وكسي بيوتيل) أمينو » أو 4 - (هيدر وكسي ميثيل) بيبريدين 1 (هيدر و كسي ميثيل) -7-- RY) داى ميثيل بروبيل) أمينو » أو -7 » Y= هيدرو كسي يل ؛ أو VT (هيدر و كسي ميثيل) ببروليدين -7-- (SY) يل » أو -١- بيروليدين --؟- هيدرو كسي بروبيل) أمينو (ST) هيدر وكسي بروبيل) أمينو » أو Y= RY) هيدرو كسي =T— (ST) يل ؛ أو -١- هيدر و كسي بووليدين -7-- RY) أو =v يل ؛ أو -١- (هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين SY SY) أو » VT ببيروليدين ٠ -١- --؟- (هيدر و كسي ميثيل) بيروليدين RY) يل » أو VT هيدر و كسي بيبريدين يل » أو إيثيل (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو ؛ أو ملح إستر » أو أميد مقبول صيدلانيا منه . تم أيضا توفير مركب له الصيغة (TA) كما تم تعريفه في هذا الطلب للاستخدام كدواء .
4A - ) - وفقا لصورة أخرى كذلك للاختراع تم توفير مركب له الصيغة (IA) كما تم تعريفه في هذا All أو ملح مقبول صيدلانيا » أو إستر منه يمكن أن تتحلل ماثيا في ASI الحي » للاستخدام في طريقة لعلاج جسم إنسان أو حيوان بالدواء . بالتحديد يتم : استخدام المركبات في علاج مرض SSE الخلوي مثل السرطان وخاصة السرطان القولون الشرجي وسرطان الثدي حيث يزيد أورورا - م . تعد المركبات نافعة أيضا في علاج مرض حيث يكون تثبيط إنزيم أورورا B= كينيز مفيدا . يمكن أيضا استخدام مركب له الصيغة (IA) في pad دواء للاستعمال في تثبيط fil أورورا كينيز وخاصة دواء لعلاج مرض يكون فيه تثبيط إنزيم أورورا كينيز مفيدا . يفضل تثبيط إنزيم أورورا - A كينيز ولكن يوفر الاختراع أيضا استخداما حيث يتم ٠ تثبيط إنزيم أوروا 387 كينيز . يوفر أيضا الاختراع تركيبة صيدلانية تحتوى على مركب له الصيغة (1A) كما تم تعريفه في هذا الطلب ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا » أو إستر منه يمكن أن يتحلل LL في SSI الحي بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً . تكون المركبات المفضلة أو الخاصة ذات الصيغة (IA) الي تستخدم في تركيبات الاختراع كما ذكر من قبل dy ١ للمركبات ذات الصيغة () . :
ب يوجد أيضا استعمال للمر كب ذى الصيغة (IB) كدواء ؛ هو استعماله 3 طريقة لعلاج أمراض التكاثر الخلوي واستعماله 3 تحضير دواء يستخدم 3 box إنزيم أورورا كينيز حيث يكون كل استخدام saz كما ذكر من قبل في المركب ذى الضيغة cD يمكن لتركيبات الاختراع أن تكون في صورة ملائمة للاستخدام عن طريق القم وثشل
الأقراص » وأقراص الاستحلاب » والكبسولات الرخوة والصلبة » والمعلقات المائية أو الزيتية » والمستحلبات » والمساحيق أو الحبيبات القابلة للتشتت ؛ والأشربة أو الأكاسير) وللاستخدام الموضعي (مثل cole SOT أو المراهم » أو JA) (المستحضرات الهلامية) » أو المحاليل المائية أو الزيتية » أو المعلقات) » وللإعطاء بواسطة الاستنشاق «كمسحوق بحزاً
aq - — تجزثة دقيقة أو أيروسول سائل) » وللأعطاء عن طريق الرش (مثل مسحوق 2 LA دقيقة) أو للإعطاء عن غير الطريق sell (مثل محلول مائي أو زييَ معقم للحقن في الوريد » أو تحت الجلد » أو في العضل أو للإعطاء كجرعات في العضل أو كتحميلة . للإعطاء في الشرج أو في صورة جرعة مشتتة ).©
٠ يمكن الحصول على تركيبات الاختراع بواسطة إجراءات تقليدية باستخدام سواغ صيدلانية تقليدية معروفة جيداً في الفن . وهكذا تحتوى التركيبات المخصصة للاإعطاء بالفم على سبيل المثال على عامل أو أكثر للتلوين »و/أو التحلية» و/أو لإكساب النكهة
و/أو الحفظ . تشمل السواغ المقبولة صيدلانيا " المناسبة لصيغة الأقراص » على سبيل Jl ¢ مواد ٠ مخففة خاملة مثل اللاكتوز » أوكربونات الصوديوم » أو فوسفات الكالسيوم » أو كربونات الكالسيوم ؛ و عوامل محببة ومفتتة مثل نشا الذرة أو حمض الألجينيك ؛ وعوامل رابطة مثل النشا » وعوامل مزلقة مثل ستيارات المغنسيوم » أو حمض ستياريك ؛ أو التلك » وعوامل حافظة مثل إيثيل أو بروبيل بارا - هيدر وكسي بتزوات ¢ ومضادات أكسدة مثل حمض أسكوربيك . يمكن أن تكون صيغ الأقراص غير مغلفة أو مغلفة إما ١ لتعديل تفتتها وبالتالي امتصاص المكون الفعال داخل القناة الهضمية » أو لتحسين (LAL و/أو المظهر » في كلا الحالتين يكون استخدام عوامل تغليف تقليدية By ne جيدا في
00 الفن. Se أن تكون التركيبات اليج تستخدم عن طريق الفم في صورة كبسولات جيلاتينية صلبة يتم فيها خلط المكون الفعال مع مادة مخففة خحاملة صلبة مثل كربونات ألكالسيوم © أو فوسفات PON IL » أو الكاولين » أو كبسولات جيلاتينية رخوة يتم فيها خلط المكون الفعال مع ماء أو زيت مثل زيت الفول السودان » أو البارافين السائل ؛ أو زيت فول الصويا » أو زيت جوز الهند » ويفضل زيت الزيتون ؛ أو أي مادة ناقلة أخرى مقبولة .
9.2.2 تحتوى عموماً المعلقات المائية على المكون الفعال في صورة مسحوق زا تجزثة دقيقة مع عامل مُعلْقَ واحد أو أكثر مثل كرب وكسي ميثيل سليلوز الصوديوم ؛ وهيدرو كسي بروبيل ميثيل سليلوز » وألجحينات الصوديوم » وبولي فينيل بيروليدون » وصمغ ألكثيراء ¢ : وصمغ الأكاسيا (السنط) ¢ وعوامل مشتتة أو alle مثل اللسيثين أو منتجات تكثيف أكسيد الكيلين مع أحماض دهنية (مثل ستيارات بولي أوكسي إيثيلين) ؛ أو منتجات ٠ تكثيف أكسيد إيثيلين مع كحولات أليفاتية ذات سلسلة طويلة مثل هبتاديكا إينيلين أوكسي سيتانول » أو منتجات تكثيف أكسيد إيثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من أحماض cans وهكسيتول مثل مونوأوليات بولي أوكسي إيثيلين سوربيتول » أر منتحات تكثيف أكسيد إيثيلين مع إسترات جزئية مشضتقة من أحماض دهنية ؛ ٠ وأفهيدريدات هكسيتول مثل مونوأوليات بولي إيثيلين سوربيتان . يمكن أن تحتوى أيضًا المعلقات المائية على مادة حافظة واحدة أو أأكثر (مثل إيثيل أو بروبيل بارا - هيدر وكسي بتزوات ) ومضادات أكسدة (مثل حمض أسكوربيك) و/أو عوامل تلوين و/أو عوامل مكسبة للنكهة ؛ و/أو عوامل تحلية (مثل السكروز » أو السكارين » أو الأسبارتام) . ve يمكن صياغة المعلقات الزيتية بواسطة عمل معلق من المكون الفعال في زيت نباي J) زيت الفول السوداني » أو زيت الزيتون » أو زيت السيرج (السمسم) أو زيت جوز ‘ الهندم أو في زيت معدن (مثل البارافين الساثل) . يمكن أيضا أن تحتوى المعلقات الزيتية على عوامل مُغلظة مثل شمع العسل » أو البارافين الصلب » أو كحول الأسيتيل. 5 إضافة عوامل للتحلية مثل تلك المذكورة من قبل ؛ وكذلك عوامل مكسبة للنكهة لتوفير ٠ مستحضر مستساغ يعطي عن طريق الفم . يمكن حفظ هذه التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة مثل حمض الأسكوربيك . تحتوى عموماً المساحيق أو الحبيبات القابلة للتشتت أو الجففة بالتجميد المناسبة لتحضير معلق مائي أو محلول بإضافة الماء على مكون فعال مع عامل مشتت أو مبلل » وعامل معلق » ومادة حافظة واحدة أو أكثر . تم ضرب أمثلة للعوامل المشتتة أو المبللة والعوامل
٠.١٠ - . - all المناسبة بتلك الي ذكرت من قبل . يمكن أن توجد أيضا سواغ إضافيية Jie عوامل التحلية ؛ والعوامل المكسبة للنكهة ؛ وعوامل التلوين . قد تكون أيضا التركيبات الصيدلانية للاختراع في صورة مستحلبات زيت في ماء . قد يكون الطور el) زيت GL مثل زيت الزيتون أو زيت الفول السوداني ؛ أو زيست معدن مثل البارافين السائل أو خليط منهم . قد تكون عوامل الاستحلاب المناسبة على سبيل المثال أصماغاً طبعيية مثل صمغ الأكاسيا (السسنط) » أو صمغ الكثياء ؛ وفوسفاتيدات طبيعية مثل فول الصويا » أو ليسيثين +وإسترات أو إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية » وأتميدريدات هكسيتول (مثل مونوأوليات سوربيتان) ؛ ومنتجحات تكثيف الإسترات الجزئية المذكورة مع أكسيد إيثيلين مثل مونو أوليات بولي أوكسي ٠ إيثيلين سوربيتان . يمكن أيضا أن تحتوى المستحلبات على عوامل تحلية ؛ وعوامل مكسبة للنكهة » وعوامل حافظة . يكن صياغة الأشربة والأكاسير بواسطة عوامل تحلية Je الجليسرول » وبروبيلين جليكول » وسوربيتول » وأسباراتام » (Say أن تحتوى أيضا على عوامل ملطفة » و/أو عوامل حافظة ؛ و/أو عوامل مكسبة للنكهة » و/أو عوامل تلوين . ٠ يمكن أيضا أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة معلق مائي أو زييَ معقم قابل : للحقن » أو محاليل » أو مستحلبات » أو أنظمة خاصة ؛ Silly صياغتها وفقا لإجراءات معروفة باستخدام عامل مشتت أو مبلل وعامل het واحد أو ST مناسب ¢ وال قد ذكرت من قبل . قد يكون أيضا المستحضر المعقم القابل للحقن محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة أو مذيب غير سام قابل للحقن عن غير الطريق الملعدي ٠ مثل محلول في بولي إيثيلين جليكول . يمكن تحضير صيغات التحاميل بواسطة خلط المكون الفعال مع سواغ غير مهيجة مناسبة تكون صلبة في درجات الحرارة العادية وسائلة في درجة حرارة المستقيم وبذلك تتصهر
: - 1.7 - في المستقيم وتطلق العقار . تشمل السواغات المناسبة على سبيل المثال زبدة HSS ومركبات البولي إيثيلين جليكول . يمكن عامة الحصول على الصيغ الموضعية مثل ألكريمات ؛والمراهم + وال مستحضرات الهلامية (J والمحاليل المائية أو الزيتية أو المعلقات بواسطة صياغة المكون الفعال مع ٠ مادة ناقلة أو مخففة تقليدية مقبولة موضعياً باستخدام إجراء تقليدي معروف lr في الفن . قد تكون التركيبات الي تعطي بالرش في صورة مسحوق بزاً تجزثة دقيقة يحتوى على سبيل المثال على جسيمات متوسط قطرها 3٠ ميكرومتر أو أقل من ذلك بكثير ويفضل ميكرومتر أو أقل » ويفضل أكثر بين ١-8 ميكرومتر » يحتوى المسحوق ذاته على إما ٠ المكون الفعال بمفرده أو يتم تخفيفه بواسطة مادة حاملة واحدة أو أكثر مقبولة فسيولوجيا مثل اللاكتوز . بعد ذلك يوضع المسحوق الذي سيعطي عن طريق الرش بأسلوب مناسب في كبسولة تحتوى على سبيل المثال على من )= بحم من اللكون الفعال للاستخدام مع وسيلة أستنشاق توربينية مثل تلك المستخدمة لرش العامل المعروف كروموجليكات الصوديوم . ١ قد تكون التركيبات الي تعطي عن طريق الاستنشاق في صورة عبوة أيروسول تقليدية : تحت ضغط مهيأة لتفريغ المكون الفعال إما كأيروسول يحتوى على مادة صلبة بحرأة تجزئة دقيقة أو على قطيرات سائلة . يمكن استخدام المواد التقليدية الدافعة للايروسول مثل الهيدر و كربونات المفلورة المتطايرة أو الهيدروكربونات وميا وسيل الأيروسول بصورة مناسبة لتفريغ كمية محددة من المكون الفعال . x للحصول على معلومات أخرى عن الصيغ على القارئ أن يرجع إلى الفصل -Vo ؟ في الجزء الخامس من Comperhensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)., Pergamon Press 1990.
م سوف تختلف بالضرورة كمية المكون الفعال الي سيتم مزجها مع سواغ واحد أو AST لإنتاج صورة جرعة واحدة إعتماداً على العائل المعالج والمسار الخاص للإعطاء . على سبيل المثال سوف تحتوى عموما الصيغ المخصصة للإعطاء عن طريق الفم في البشر من ٠ » بحم إلى 7 جم من المكون الفعال مخلوطا مع كمية مناسبة وتقليدية من السواغات ٠ قد تختلف من 9098-8 تقريياً من الوزن الإجمالي للتركيبة . سوف تحتوى صور وحدة الجرعة عموما على ١ - 500 بحم تقريباً من المكون الفعال . للحصول على معلومات أخرى على القارئ أن يرجع إلى الفصل Ye * في الجزء الخامس من : Comperhensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)., Pergamon Press 1990. ٠ من الطبيعي أو يختلف حجم الجرعة للأغراض العلاجية أو الوقائية من المركب ذى الصيغة () » أو الصيغة (ه1) » أو الصيغة (1B) وفقاً لطبيعة وشدة الحالات » Cel وجنس الحيوان أو المريض وطريقة الإعطاء » Uy لمبادئ معروفة جيداً في الطب . كما ذكر من قبل » تعتبر المركبات ذات الصيغة (D) » أو الصيغة (1A) » أو الصيغة (138) مفيدة في علاج أمراض أو حالات طبية ترجع فقط أو جزئيا إلى تأثير إنزيم أورورا A= ve كينيز وترجع Lad إلى تأثيرات إنزيم أورورا B= كينيز بمفرده . عند استخدام مركب له الصيغة (I) » أو الصيغة (TA) » أو الصيغة (1B) للأغراض : العلاجية أو الوقائية يوف يتم إعطائها عموماً بحيث تتراوح الجرعة اليومية المتلقاه على سبيل المثال بين ١,5 - 5لابجم/كجم من وزن الجسم ولكن قد يتطلب الأمر أيضا إعطاء جرعة تتراوح بين ١,١ - #لابحم إذا كانت الجرعة مقسمة . عامة سوف يتم إعطاء ٠ جرعات أقل عندما يتم الإعطاء عن غير الطريق المعدي . وهكذا على سبل الال للإعطاء في الوريد تتراوح عموما الجرعة المعطاة مثلا بين 0 = ١ #بحم/كجم من وزن الجسم » ولكن قد يتطلب الأمر جرعة تتراوح بين ١,١ - * »بحم . بالمل للإعطاء بالاستنشاق يتم استخدام جرعة تتراوح على سبيل JW بين oS [eto - ١,5 من وزن الجسم .
- ١.6 أو الصيفة » (IA) تتضمن صورة أخرى للاختراع مركب له الصيغة () » أو الصيغة كما تم تعريفه من قبل » أو ملح مقبول صيدلانيا » أو إستر منه يمكن أن تتحلل (IB) في ألكائن الحي ؛ للاستخدام في تحضير دواء لعلاج مرض التكاثر الخلوي . تم من Li (IB) أو الصيغة ¢ (TA) أو الصيغة » (I) inal) قبل ذكر المركبات المفضلة ذات . ه المستخدمة لهذا الغرض
S(O) بالإضافة إلى استخدامها في الطب العلاجي ؛ يعتبر أيضا المركب ذى الصيغة والملح المقبول صيدلانياً مفيدا كأداة. صيدلانية في تطوير ووضع مواصفات (1A) الصيغة أنظمة اختبار معملية وفي ألكائن الحي لتقييم تأثيرات مثبطات نشضاط دورة الخلية في حيوانات التجارب مثل القطط » والكلاب » والأرانب »والقردة » والفئران » والجرذان
CLs كجزء من البحث عن عوامل علاجية ٠ يمكن استخدام العلاج Hall من قبل كعلاج وحيد » أو قد يتضسن بالإضافة إلى مركب الاختراع جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو علاج كيماوي . قد يشمل هذا العلاج الكيماوي 35 أوأكثر من العوامل المضادة للأورام . )١( عقاقير مضادة SS الخلوي / مضادة لنمو الورم وتوليفات gin كما تستخدم في علم دراسة الأورام الطبي » كعوامل الألكلة (مثل سيس بلاتين ؛ : وكربوبلاتين » وسيكلو فوسفاميد » و الخردل النيتروجيي »والميلفالان ؛ والكلوروامبيوسيل ¢ وبسلفان » ونيتروزويوريا) ؛ ومضادات نواتج الأيض (مثل مضادات الفولات مثل مركبات فلورو بيركيدين mo te فلورو يوراسيل وتيجافور » ورالتيتريكسيد » وميثوتريكسات » وسيتوسين .5 أرابينوسيد ¢ وهيدر و كسي يوريا ؛ والمضادات الحيوية المضادة للأورام شل مركبات أنثراسيكلين مثل أورياميسين » وبليوميسين » ودوكسو ربيسين ؛ ودونوميسين »وإيبروبيسين © وإيدارويسين » ويتريسين Om ودا كتينميسين » وميثرميسين) ؛ وعوامل مضادة للإنقسام الفتيلي للخلية (مثل أشباه قلويات فيتكامثل فينكريستين » وفينبلاستين » وفيندسين » وفينورلبين
١.5 - : - ومركبات التاكسويد مثل تاكسول ؛ وتاكسوتير) ؛ ومثبطات إنزيم توبو ايزوميريز (مثل سموم إيبيبودوفيلو مثل إيتوبوسيد » وتنيبوسيد » وأمساكرين ؛ وتوبوتيكان » وكامبتوئيسين) ؛ (T) | عوامل الركود الخلوي مثل مضادات هرمونات الأستروجين شل تامو كسيفين »وتورميفين » و رال و كسيفين » ودرولو كسيفين ؛ ويود و كسيفين) » و مضادات هرمونات الأندروجين (مثل باي كالوتاميد ؛ و فلوتاميد » ونيلوتاميد » وسيبروتيرون أسيتات) . مضادات LHRH أر عوامل مساعدة LHRH مثل جوسيرلين » وليوبرورلين » وبسرلين) ؛ وهرمونات بروجسترون (مثل ميجيسترول أسيتات) ؛ Slates إنزيم ١ أوروماتيز (مثل أناستروزول » وليتروزول » و فورازول » وإكسيميستان) ؛ ومثبطات إنزيم © »- ريدكيتيز مثل فيناستيريد ؛ (T) عوامل تثبيط غزو الخلية السرطانية (مثل Olle إنزيم ميتالو بروتينيز مثشسل ماربماستات أو مثبطات وظيفة مستقبل منشط يورو كينيز بلازيمنوجين) ؛ (4) مثبطات وظيفة عامل النمو » مثلا تشمل هذه المثبطات الأجسام المضادة Vo لعامل النمو » و الأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو (مثل الجسم المخاد : لمضاد erbb2 المعروف ب [Herceptin™] Trastuzmab والجسم المضاد لمضاد 1ه المعروف ب [[225] cetuximab ¢ ومثبطات إنزيم Je Jb ترانسفيريز » ومشبطات إنزيم تبروسين كينيز » ومثبطات إنزيم سيرين - تيرونين كينيز » مثل مثبطات عائلة عامل نمو بشره الحلد (مثل lade إنزيم Tr تيروسين كينيز لعائلة عامل نمو بشرة الجلد (BGFR) مثل 7<- (©- كلورو 8 — فلورو فينيل) --7- ghee كسي = =F) مورفولينو بروبو (eS كينازولين 4 - أمين )1839 (gefitinib, AZD ¢ و —N (7- إشينيل فينيل) 1 7- بيس (7- ميثوكسي إشوكسي) كينازولين = 4- أمين (erlotinib, OSI-774) » و J ST=1 أميدو N= - (©- كلورو --
- 1.1 - فلورو فينيل) SVT (3- مورفولينو بروبوكسي) كينازولين -4- أمين (CT1033) » مثل مثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ومثل مثبطات عائلة عامل نمو الخلايا ألكبدية ؛ (ه) عوامل مضادة لنمو الأوعية مثل تلك الي تبط تأثير عامل نمو الخلايا البطانية : الوعائية (مثل الخسم المضاد لمضاد عامل نمو الخلية البطانية الوعائية المسمى ب [Avastin™] bevacizumb » ومركبات مثل تلك الى كشفت عنها طلبات البراءات العالية أرقام ٠ yoav/yyoan 7//ا و 7/717 » و 4 8 38/177) ومركبات تعمل بآليات أخرى فل لينوميد » ومثبطات وظيفة الإنتيجرين 0003 » وأنجيوستاتين) ؛
٠١ )7( عوامل تدمير وعائية مثل كرمبريستاتين Ad ومركبات تم الكشف عنها في طلبات البراءات العالية أرقام 71356 CEPI EVER ُو [Eva يك علد روف لبر “عير
(V) وعلاجات مضادة للإحساس » مثل تلك الى Glas بالأهداف المذكورة من قبل مثل 15152503 ؛ ومضاد الإحساس لمضاد ras ¢
(A) ابجاهات العلاج ULL » وتشمل على سبيل Sl al JU استبدال
ٍ المورثات الشاذة مل ثكم القغاد أر تلممعق أر BRCA2 الخاذة وإتجاهات GDEPT (علاج بعقار أولي إنزيمي موجه للمورثات) مثل تلك الي تستخدم إنزيم سيتوسين دي أمينيز » أو إنزيم تيميدين كينيز ؛ أو إنزيم نيترو ريد يكتيز بكتيري » وإتجاهات لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي
أ أو العلاج الأشعاعي مثل العلاج بالمورثات المقاوم لعقاقير متعددة ؛ و
)9( إتجاهات العلاج SU » وتشمل على سبيل JEU الإتجاهات حارج SS الحي وداخل SSI الحي لزيادة المناعة الوراثية للخلايا السرطانية للمريض ¢ مثل نقل العدوى بواسطة سيتوكينات مثل أنترليوكين ؟ » أو إنترليوكين ؟
١. - : - » أو عامل منشط لمستعمرة خلايا محببة — خلايا ملتهمة كبيرة » واتجاهمات لتقليل طاقة خلايا 7 » وإتجاهات تستخدم سلالات الخلايا السرطانية المصابة بالعدوى بواسطة السيتوكينات ؛ وإتجاهات تستخدم الأجسام المضادة لمضاد تماثل العوامل LAS ٠ يكن إجراء هذا العلاج المشترك عن طريق جرعات فورية ؛ أو متتالية ؛ أو منفصلة من المكونات المنفصلة للعلاج . تستخدم تلك المنتجات المشتركة من مركبات هذا الاختراع مدى ole A المذكور من قبل وعوامل فعالة صيدلانيا داخل مدى الجرعات المسموح به . كما ذكر من قبل في هذا الطلب تثبط مركبات الاختراع فعالية pe ثيرونين كينيز ٠ الإنريم أورورا كينيز وخاصة el أورورا - م كينيز » و/أو إنزيم أورورا B= كينيز وهكذا تثبط دورة الخلية والتكاثر الخلوي . يمكن تقييم هذه الخواص على سبيل الال باستخدام إجراء واحد أو أكثر تم ذكره لاحقا . اختبار تشبيط إنزيم أورورا حم كينيز في المعمل : تحدد هذه التجربة قدرة المركبات المختبرة على تثبيط فعالية سيرين -- ثيرونين كينيز . ب يمكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر إنزيم أورورا - لم بواسطة التخليق ألكامل للمورث أو بواسطة الاستنساخ . هذا الحمض النووي DNA يمكن بعد ذلك تعديله في نظام تعديل مناسب للحصول على عديد بيبتيد له فعالية سيرين — ثيرونين كينيز . في حالة أورورا A= ؛ تم فصل سلسلة التضفير من CDNA بواسطة تفاعل سلسلة بوليمريز (PCR) واستنساخه في مواضع إندوني وكليوليز التقييد Y. 31 و Notl لناقل تعديل الفيروس العصوى 20880381176 (يتم الحصول عليه من جيبكو [BRL لايف تكنولوجيز) . يحتوى بادئ التفاعل SPCR على Alle تعرّف إندوني وكليوليز التقييد '138001115 على سلسلة تشضفير إنزيم أورورا A= يسمح هذا Jol مورث أورورا - GA إطار بواسطة الوحدات البنائثية +
١١8 = - هستيدين » والنطاق الفاصل وموقع إنشطار البروتيز 1217 المشفر بواسطة الناقل pFast Bac 5 . يستبدل بادئ التفاعل PCR 3 كودون إيقاف أورورا حذ بواسطة سلسلة التشفير الإضافي ثم كودون الإيقاف وسلسلة التعرف على إندونيو كليوليز التقييد 1 Not . تشفر سلسلة التشفير الإضافية هذه TAC CCA '5( TAC GAT GTT CCAGAT TAC GCT TCT TAA 3' 5 سلسسلة عديد البيبتيد YPYDVPDYAS |ّ . هذه السلسلة المشتقة من بروتين هيماجلوتين للأنفلونزا تستخدم غالبا كسلسلة لقمة لاصقة لمولد الضد مرقمة يمكن التعرف عليها باستخدام أحجسام مضادة وحيدة النسيلة معينة . لذلك يتم تشفير الناقل pFast Bac ناتج عودة الإرتباط من أجل 7<- نمايةطرفية 7 مرقمة » A طرفية © لسبروتين أورورا - ه مرقم ١ بالقمة اللاصقة لمولد ضد هيماجلوتين الأنفلونزا . توجد تفاصيل طرق تجميع جزئيات DNA ناتحة عودة الإرتباط في المراجع القياسية مثل . Coloning —A Labaratory Man » wal" Edition عمانمع1/01 14 Sambrook et al) .« «Cold Spring Harbor Laboratory Press and Ausubel et al) 1910070٠ Protocolos in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc ب يمكن إجراء إنتاج الفيروس ناتج عودة الإرتباط بإتباع بروتوكول الصانع من شركة جيبكو BRL . باختصار » تم تحويل الناقل pFast Bac) الذي يحمل مورث أورورا A - إل خلايا إشرشيا كولاي DEY Bac تحمل جينوم الفيروس العصوي bacmid) (DNA ‘ وعن طريق العكس في الخلايا تم عكس نطاق الناقل pFast Bac ا محتوى على مورث مقاوم الجنتاميسين مباشرة في bacmid DNA . عند Ht) جنتاميسين ¢ 2 وكاناميسين » وتتراسيكلين » و X = جال » يجب أن تحتوى مستعمرات خلايا الدم البيضاء على bacmid DNA يشفر أورورا = A . تم استخلاص bacmid DNA من مزرعة ذات حجم صغير لمستعمرات WD بيضاء BH) ‘Bac وتم نقل العدوى إل حلايا 517١ ل Spodoptera frugiperda نامية 3 وسط 10٠00 (من (BRL Sor يحتوى على 901١ مصل باستخدام العامل 0011150117 (من جيبكو (BRL بإتباع Yo تعليمات الصانع £ حصاد جسيمات الفيروس بواسطة جمع وسط مزرعة LM بعد VY ساعة من نقل العدوى . تم استخدام evo من الوسط لعدوى ٠٠١ مل
- ١. خلية / مل . تم حصاد وسط الخلية "٠١ * ١ مزرعة 82215 المحتوى على Glee من بعد 57 ساعة من نقل العدوى وتم تحديد العيار الحجمي للفيروس باستخدام إجراء تجربة بقعة قياسية . تم استخدام المحاليل الخام الي تحتوى على الفيروس في إصابة |ّ مقدارها (MOI) عند مضاعفات عدوى "Highs" بالعدوى و كذلك خلايا 98 WD : . للتحقق من تعديل بروتين أورورا- م ناتج عودة الإرتباط Y ِ كينيز » تم نمو الخلايا A من أجل التعديل على نطاق كبير لفاعلية إنزيم أورورا- مصلل جنين 101٠ الحشرية 821 عند 78م في الوسط 20100 المكمل بواسطة (من سيجما) على جهاز بكرة F68 العجل (من فيرالكس) ؛ و 700,7 بلورونيك خلية ٠١ 7 ١,١ الخلايا إلى BST هويتون بسرعة ؟ لفة / دقيقة . عندما وصلت نقي A مل تم إصابتها بواسطة بقعة من فيروس ناتج عودة الإرتباط به أورورا- / ٠١ وتم حصادها بعد 47 ساعة . تم إجراء جميع ١ عند مضاعف عدوى مقداره خطوات التنقية التالية عند 4 "م . تم فك تحميد ألكريات الصغيرة من الخلايا الحشرية وتجفيفها بواسطة محلول منظم لإنحلال Moxy, على Ya المجمدة الي تحتوى - بيبرازين [J] هيدرو كسي - Y] -N (حمض HEPES مل بمولار Yo) الخلايا ملي ٠٠١ إيثان سلفونيك]) » الأس الهيدروجيي 4 ,/ا عند 4م و -7[ 17 ملي مولار ١ »و NasVOs ملي مولار ١ و » NaF ملي مولار Yo و ¢ KCL مولار ميركابتو إيثانول » و ؟ =F (فينيل ميثيل سلفونيل فلوريد) » و ؟ ملي مولار 7 : مل ts Sor ١و » ميكرو جرام/ مل أبروتينين ١ و dpi) ملي مولار ٠١» مل لكل ؟ ٠١ بيبستاتين » و١ ميكروجرام / مل ليوببتين) » تم استخدام تم إنحلال الخلايا باستخدام بجنس داونس ؛ وبعد ذلك خضعت الخلايا . ad 1 دقيقة . تم ضخ السائل الطافي Yo المتحللة للطرد المركزي عند 41,0060 ج لمدة
NINTA الممتص على عمود كروماتوجرافي قطره دمم يحتوى على 500 ميكرولتر أجاروز (نيترويلو حمض تراى أستيك) (كاجين ؛ منتج رقم 0 3070) والذي تم معادلته في المحلول المنظم لإنحلال الخلايا . تم الوصول إلى مستوى خط القاعدة لسائل التصفية التتابعية بعد غسل العمود (UV) لامتصاص الأشعة فوق البنفسجية Yo
“YY. = بواسطة VY مل من المحلول المنظم لإنحلال الخلايا ثم بواسطة ١ مل من المحلول المنظم للغسيل Yo) ملي مولار CHEPES أس هيدروجيي VE عند 4م » و ٠٠١ ملي مولار 160 و ٠١ ملي مولار إعيدازول » و ؟ ملي مولار 7- مي ركابتو إيثانول) . تمت التصفية التتابعية لبروتين أورورا- م المرتبط من العمود باستخدام محلول منظم للتصفية التتابعية V0) ملي مولار CHEPES أس هيدروجيي 4 ,لا yep tae ٠ ملي مولار (RCL و 400 ملي مولار إيميدازول »مو 7 ملي مولار ؟- مير كابتو إيثانول). تم جمع قطفة تصفية تتابعية (3,8 مل) تناظر القمة في امتصساص UV . تمت ديلزة قطفة التصفية التتابعية المحتوية على إنزيم أوروراء A كينيز الفحال بشدة بواسطة محلول منظم للديلزة Yo) ملي مولار HEPES » أس هيدروجيئ 4 ,لا ١ عند cpt و 97046 جليسرول (حجم/حجم) » و ٠٠١ ملي مولار CRC و 05 نونيديت PAO (حجم/حجم) » و ١ ملي مولار داى ثيو ثريتول) . في التجربة تمت معايرة كل تشغيله جديدة من إنزيم أورورا- A كينيز بواسطة التخفيف ممخفف للإنزيم Yo) ملي مولار 105-1101 أس هيدررجيي فر و ١5 ملي مولار 1601 » و ١,76 ملي مولار (DDT بالنسبة لتشغيله نمطية تم تخفيف الإنزيم الخام بنسبة ١ إلى TUN بواسطة مخفف الإنزيم و تم استخدام ٠١ ميكرولتر من الإنزيم المخفف في كل عين تحربة . تم تخفيف المركبات المختبرة (عند ٠ ‘ ملي مولار في داى ميثيل سلف و كسيد (DMSO) بواسطة الماء وتم نقل المركبات المخففة إلى العيون في أطباق التجربة . تحتوى عيون المقارنة "الشاملة" و "الخالية" على 907,05 DMSO بدلا من المركب . تم إضافة Yo ميكرولتر من الإنزيم المخفف x المحضر حديثاً إلى جميع العيون عدا العيون الخالية . تم إضافة 3١ ميكرولتر من مخفف الإنزيم إلى العيون TRI بعد ذلك تم إضافة Ye ميكرولتر من خليط التفاعل Yo) ملي مولار Tris-HCI » و YA ملي مولار 10201 و Y,0 ملي مولار NaF و 1 ملي مولار داى ثيوتريتول yo 1,75 ملي مولار «MnCl; و 75ر4 ملي مولار 827 » و V0 ميكرومولار من البيتيد الخاضع للإنزيم [biotin- LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) Yo يحتوى على ؟,.
١11١ - : - ميكر و كوري al) [aP™]ATP شام فارماسيا » النشاط الإشعاعي النوعي Yours كوري /ملي مول) إلى كل العيون المختبرة لبدء التفاعل. تم حضانة الأطباق عد درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة . لوقف التفاعل تم إضافة ٠٠١ ميكرولتر 7070 حجم/حجم حمض أورثوفوسفوريك إلى جميع العيون . تم احتجاز البيبتيد الخاضع. ٠ ° للإنزيم على حصيرة ترشيح 030 من النيتروسليلوز موجب الشضحنة (واتمان) باستخدام حاصدة أطباق سعة 97 عين (توم تيك) وتم فحص وجود PP بواسطة عداد أشعة بيتا في الأطباق . تم استخدام قيم المقارنة "J" (بدون إنزيم) و "شاملة" Oa) مركب " لتحديد مدى تخفيف المركب المختبر الذي Yoo. asl تثبيط لفاعلية الإنزيم . ١ في هذا الاختبار » أعطت مركبات الاختراع عند تركيزات 0.0001 ميكرومولار yom ميكرومولار وخاصة المركب 8 في جدول )7( حيث bs 705 esl لفاعلية الإنزيم عند تركيز 0.0٠ ميكرمولار والمركب ١١ في جدول )7( حيسث أعطى ٠ 705 تثبيط لفاعلية الأنزيم عند تركيز ١.001 ميكرومولار . اختبار تثبيط إنزيم أوروا B= كينيز في المعمل . تحدد هذه التجربة قدرة المركب المختبر على تثبيط فعالية سيرين T ثيرونين كينيز . : يمكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر إنزيم أورورا -3 بواسطة التخليق ألكامل للمورث أو بواسطة الاستنساخ . يمكن بعد ذلك تعديل هذا الحمض النووي DNA بنظام تعديل مناسب للحصول على عديد بيبتيد له فعالية سيرين - تيرونين كينيز . في حالة أورورا B= تم فصل سلسلة التشفير من DNA بواسطة 7 تفاعل سلسلة بوليمريز (PCR) و استنساخه في نظام pFast Bac بأسلوب مشابه لذلك المذكور بالنسبة لأورورا - B (التعديل المباشر لبروتين أورورا -38 المرقم ب 1- هستيدين) .
- 117 - Lo من أجل التعديل على نطاق كبير لفاعلية إنزيم أورورا- 88 كينيز ؛ تم نمو الخلايا مصل جنين العجل 901٠١ الحشرية 8021 عند 28م في الوسط 20100 المكمل بواسطة من سيجما) على جهاز بكرة هويتون FEB) (من فيرالكس) .و 700,7 بلورونيك خلية/املتم ٠١ x VY الخلايا إلى BST بسرعة ؟ لفة / دقيقة . عند وصلت إصابتها بواسطة بقعة من فيروس ناتج عودة الإرتباط به أورورا - 3 نقي عند ٠ ساعة . تم إجراء جميع خطوات EA وتم حصادها بعد ١ مضاعف عدوى مقداره
BAe) التنقية التالية عند 4 أم . تم فك تحميد الكريات الصغيرة من الخلايا الحشرية وتحفيفها بواسطة محلول منظم لإنحلال الخلايا "٠١ x 3,٠0 على Yin الى تحتوى [؟- N= هيدر و كسي إيثيل] بيبرازين -7[ Nae) HEPES ملي مولار Yo)
KCL ملي مولار ٠٠١ إيثان سلفونيك]) » الأس الهيدروجيي 4 ,/ عند 4م » و ١ ملي مولار !160 و ٠٠١ يثان سلفونيك]) ؛ الأس الهيدروجيي 4 ,لا عند 4م » و (فينيل PMSF ملي مولار ١ ملي مولار ,18:70 » و ١ و « NaF ملي مولار Yo ميثيل سلفونيل فلوريد) ؛ و ؟ ملي مولار 7- ميركابتو إيثانول ؛ و 7 ملي مولار ١و ميكرو جرام/ مل أبروتينين » و١ ميك روجرام /مل بيبستاتين ؛ ١ إعيدازول » و خلية . تم إنحلال "٠١ * مل لكل ؟ ٠١ ميكروجرام / مل ليوببتين) » تم استخدام vo الخلايا باستخدام بجنس داونس ؛ وبعد ذلك خحضعت الخلايا المتحللة للطرد المركري على عمود jaz QUIN دقيقة . تم ضخ السائل To عند 41,005 ج لمدة ٍّ (أمير شام Fast Flow سيفاروز CM مل ٠.١ كروماتوجرافي قطره 0 مم يحتوى على فارماسيابيوتك) والذي تم معادلته في المحلول المنظم لانحلال الخلايا . تم الوصول إلى لسائل التصفية التتابعية (uv) مستوى خط القاعدة لامتصاص الأشعة فوق البنفسجية 1 مل ١ مل من المحلول المنظم لإنحلال الخلايا ثم بواسطة ١١ بعد غسل العمود بواسطة عند Vt أس هيدروجيي HEPES ملي مولار 5 ١( من المحلول المنظم للغسيل
B - 4م » و١ ملي مولار داى ثيو ثريتول) . تم التصفية التتابعية لبروتين أورورا المرتبط من العمود باستخدام تدريج من محلول منظم للتصفية التتابعهية (0 5 ملي ١١ و «NaCl عند 6م و 1 مولار V, 4 أس هيدروجين » HEPES مولار Yo
VY - - ملي مولار داى ثيوثريتول يتغير من 760 محلول منظم للتصفية التتابعية إلى 7061٠0 محلول منظم للتصفية التتابعية على مدى Vo دقيقة يمعدل تدفق ١,5 مل /دقيقة) . تم جمع قطفات التصفية التتابعية (1,» مل) المناظرة للقمة في امتصاص LUV ممت ديلزة قطفات التصفية التتابعية بشدة بواسطة محلول منظم للديلزة Yo) ملي مولار : > 5 + أس هيدروجيي 4 ,لا عند 4 "م » و 9045 جليسرول (حجم | (pm و ٠٠١ ملي مولار KCI ¢ و 700,06 (حجم/|حجسم) IGEPAL CA630 (من سيجما الدريتش) » و ١ ملي مولار داى نيو ثريتول) . تم فحص القطفات الس تم ديلزتها لتحديد فعالية أورورا --3 كينيز ْم في التجربة ثمت معايرة كل تشغيله جديدة من إنزيم أورورا- 8 كينيز بواسطة veo التخفيف ممخفف للإنزيم Yo) ملي مولار 12081101 » أس هيدررجيي ف و ٠, ملي مولار 1601 » و ١,6 ملي مولار (DDT . بالنسبة لتفضغيله نمطيةتم تخفيف الإنزيم الخام بنسبة ١ إلى 40 بواسطة مخفف الإنزيم و تم استخدام Yo ميكرولتر من الإنزيم المخفف في كل عين تجربة . تم تخفيف المركبات المختبرة (عند ٠ ملي مولار في داى ميثيل سلف وكسيد (DMSO) بواسطة الماء وتم نقل المركبات المخففة إلى العيون في أطباق التجربة . تحتوى عيون المقارنة "الشاملة" و "الخالية" على 907,5 DMSO بدلا من المركب . تم إضافة 7٠ ميكرولتر من الإنزيم المخفف : لمحضر حديثاً إلى جميع العيون عدا العيون الخالية . تم إضافة 30 ميكرولتر من مخفف الإنزيم إلى العيون "IT بعد ذلك تم إضافة 3١8 ميكرولتر من خليط التفاعل Yo) ملي مولار 138-1101 ¢ و YA ملي مولار (KCl و Y,0 ملي مولار NaF 7 » و 2 ملي مولار داى ثيوتريتول » و Yo ملي مولار ينعا و 7٠ ملي مولار ATP » و 5 ,لا ميكرومولار من البيتيد الخاضع للإنزيم [biotin- LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) يحتوى على ٠,7 ميكر و كوري [aPPIATP (أمر شام فارماسيا » النشاط الإشعاعي النوعي > You. كوري / ملي مول) إلى كل العيون المختبرة لبدء التفاعل. تم حضانة الأطباق de Yo درجة حرارة الغرفة لمدة 60 دقيقة . لوقف التفاعل تم إضافة ٠٠١ ميكرولتر 96760
١1١4 - - ض حجم/حجم حمض أو رثوفوسفوريك إلى جميع العيون . تم أحتجاز البيبتيد الخاضع للإنزيم على حصيرة ترشيح 030 من النيتروسليلوز موجب الشحنة (واتمان) باستخدام حاصدة أطباق سعة AT عين (توم تيك) وتم فحص وجود P33 بواسطة ٠ عداد أشعة بيتا في الأطباق . تم استخدام قيم المقارنة "حالية" «(بدون (Er و ٠
° "شاملة" (بدون مركب " لتحديد مدى تخفيف المركب المختبر الذي أعطى 765.0
تثبيط لفاعلية الإنزيم .
تجربة التكائر الخلوي في المعمل : , يمكن استخدام هذه التجربة وكذلك التجارب الأخرى لتحديد قدرة المركب المختبر على تثبيط نمو سلالات الخلايا الثديية سريعة الإلتصاق ؛ على سبيل المثال سلالة خلية ٠ | ورم بشري SWE20(ATCCCCL-227) . تحد هذه التجربة قدرة المركب المختبر على bas دمج نظير الثيميدين » © برومو V7 - ديوكسي - يوريدين (Brdu) في DNA الخلوي . تم زرع SW620 أو الخلايا سريعة الإلتصاق الأخرى ١ Jas, Lat ٠ x خلية في العين في وسط 1-15 (من جيبكو) بالإضافة إلى 765 مصل ror العجل » و 901 /1- جلوتامين ٠٠١( ميكرولتر / عين) في AV مزرعة نسيخ في أطباق ذات 976 عين Abbas (كوستار) وتركت لتلتصق طوال الليل . في اليوم JL | أعطيت للخلايا جرعة من المركب (مخفف من محلول خام ٠١ ملي مولار في DMSO | باستخدام 1-15 (مع 908 FCS » و 901 —L جلوتامين) . يحتوى كل طبق على عيون مقارنة غير معالحة وعيون تحتوى على المركب تعطي 701٠٠0 تثبيط لدمج Brdu بعد $A ساعة في وجود / غياب المركب المختبر تم تحديد قدرة الخلايا 7 على دمج Brdu على مدى فترة ترقيم مدقا ١ ساعة باستخدام AS بورنيجر (روش) لتحديد التكاثر الخلوي باستخدام Brdu و 81188 (رقم الصنف 794 TY )١ وفقاً لتوجيهات الصانع . باختصار ؛ تم إضافة Vo ميكرولتر من عامل الترقيم Brdu (مخفف بنسبة ٠٠١:١ 3 وسط كاستء و FCS Y00 )و 701 1- جلوتامين) إلى كل عين وأعيد الطبق إلى حضانة تم ترطيبها )+ (CO, Y00 عند
١١٠ - - م لمدة Y ساعة . بعد ؟ ساعة تم التخلص من عامل الترقيم بواسطة الترويق والنقر على فوطة ورقية . تم إضافة محلول فكس دينات ١( (Fix Denat) 5 ميكرولتر لكل عين) وتم حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة مع الرج . تم التخلص من محلول فكس دينات بواسطة الترويق والنقر على الطبق المقلوب الموضوع ° على فوطة ورقية . بعد ذلك تم غسل الطبقة مرة واحدة بواسطة محلول ملحي منظم بالفوسفات (PBS) وتم إضافة ٠٠١ ميكرولتر / عين من محلول plod مضادة لمضاد Brdu-POD (مخفف بنسبة ٠٠١ : ١ في محلول منظم لتخفيف الأجسام المضادة) . بعد ذلك تم حضانة الطبق عند درحة حرارة الغرفة لمدة 0 دقيقة مع الرج . تم التخلص من الأجسام المضادة لمضاد Brdu-POD غير المرتبط بواسطة ١ الترويق وغسل الطبق 4 مرات بواسطة محلول 285 قبل aiid على ورق نشاف . تم إضافة محلول TMB الخاضع للإنزيم ٠٠١( ميكرولتر / عين) وتمت الحضانة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقائق مع الرج Gm أصبح تغير اللون واضحاً . بعد ذلك تم تحديد BEST الضوئية للعيون عند طول موجي 180 نانومتر باستخدام قارئ الأطباق Titertek Multiscan . تم استخدام قيم العيون i dl) بالمركب ؛ وعيون المقارنة غير المعالجة وال تعطي 701٠٠0 تثبيط لتحديد مدى تخفيف المركب المختبر الذي ٠ Jam 705 تثبيط لدمج 3:20 . تكون مركبات الاختراع فعالة عند ٠١ - +001 ٍّ ميكرمولار في هذا الاختبار وخاصة المركب A ىجدول (©) الذي كان فعالاً عند AT ,+ ميكرو مولار والمركب ١“ في جدول (©) الذي كان فعالاً عند 0.09/8 ميكرومولار . x. تجربة تحليل دورة الخلية في المعمل : تحدد هذه التجربة قدرة المركب المختبر على كبح نمو الخلايا في أطوار محددة من دورة الخلية . يمكن استخدام سلالات خلايا ثديية مختلفة كثيرة في هذه التجربة وتم ذكر خلايا 517620 في هذه التجربة كمثال . تم زرع خلايا 817620 بمعدل XV "٠ خلية في كل قارورة T25 (كروستان في FCS %00) L-15 و 9701١ -
جلوتامين) . تم بعد ذلك حضانة القوارير طوال الليل في حضانة تم ترطيبها عند YY بواسطة CO, Y00 . في اليوم التالي تم إضافة 0 ميكرولتر من 1-15 Y00) ECS » و 961 .1- جلوتامين) بها التركيز المناسب من المركب المختبر مذاباً في ّ| 0 إلى القارورة » إشتملت التجربة La على قارورات غير معالجة SAL (DMSO 700 ,9) 5 . بعد ذلك تم حضانة الخلايا لمدة محددة Yt) ساعة) مع المركب . بعد هذه المدة تم امتصاص الوسط من الخلايا وغسلها بواسطة Jeo محلول PBSA © معقم سبق (pT TY) ABE ) ثم نزعت الخلايا من القارورة بواسطة الحضانة لفترة قصيرة مع تربسين » يلي ذلك عمل Ghar في © مل من 961 مصل زلال بقري BSA) » شركة سيجما - الدريتش) في محلول PBSA معقم . بعد ذلك تم ترشضيح ye العينات بالقوة الطاردة المركزية عند [ad YY. دقيقة لمدة ٠١ دقائق .تم امتصاص السائل الطافي ليترك ٠0١0 ميكرولتر من محلول 388/085 . تم عمل Glee من ألكرية الصغيرة في هذه ال 200 ميكرولتر من المحلول بواسطة النفخ ٠١ مرات بواسطة ماصة لعمل معلق من خلية واحدة . تم ببطء إضافة ١ مل من إيثانول مبرد بالثلج إلى كل معلق خلية وتم حفظ العينات عند om 7( طوال الليل أو حي طلبها vo من أجل الصباغة . تم عمل كريات صغيرة من الخلايا بواسطة الطرد المركزي ؛ تم امتصاص الإيثانول » وإعادة عمل معلق في ٠٠١ ميكرولتر محلول PBS يحتوى على ٠ : ميكروجرام / مل RNAse (سيجما الدريتش) و ٠٠١ ميكروجرام امل يوديد بروبيديوم (سيجما الدريتش) . تم حضانة معلقات الخلايا عند 77م لمدة ٠١ دقيقة » وتم إضافة ٠0٠ ميكرولتر من محلول PBS مرة أخرى وحفظ العينات في Y. الظلام عند 4 "م طوال الليل . تم سحب بعد ذلك كل عينة وضخها ٠١ مرات بواسطة حقنة باستخدام إبرة مقاس YY بعد ذلك تم نقل العينات إلى أنابيب LPS وتم تحليل محتوى 0178 في الخلية بواسطة تصنيف Ald) المنشطة بالفلورة (FACS) باستخدام عداد الخلايا المتدفقة PACScan (بكتون ديكنسون) . عادة تم عد Tole حدث وتسجيلها باستخدام Yo برنامج G2) CellQuest vil سوفت وير) . تم حساب توزيع دورة الخلية Ll
- ١١97 - , مغوية من الخلايد Las (فيريي سوفت وير) والتعبير عنها Modfit باستخدام برنامج . 4AN(G2/M) و «(S (طور 2N-4N و » 2N(GO/G1) يكون DNA ذات محتوى : يوضح المخطط التالي الطريقة العامة لصنع مركبات الاختراع الحالي ى| ١ مخطط اذ N
MeO MeO. xy 7 MeO 2 كو لي >”
Oo oe Sha
LZ
Mel. ZN MeQ a ZN ههه "0 4 -— حم AL, ~0 1 ١ Ng NF Ny Cr 2
LL ر] lL
N
' :
HN
McQ ZN 0 oC -- = ل بطي : ا N ~ cl "0 Ne
HN,
TD Js = HA CONHR
HN CONHR الها و سخ ا "ص 0 AA
NN | Py a0 N 8 0 N
١١8 : : - مخطط Y | الما > 1 Mal. “oy 2 um PGS 7 CO N NT" nN” 0 a © t nN ياحييم 3 سلا WAST aw TN لاا اله NT 2 TN 7 oJ 5 سوف يتم الأن توضيح الاختراع في الأمثلة التالية غير المقيدة » وفيها يمكن استخدام أساليب قياسية معروفة لدى الكيميائيين المهرة وكذلك تستخدم أساليب شبيهه لتلك المذكورة في هذه الأمثلة عندما يكون مناسباً » وفيها ما لم ينص على خلاف ذلك : )١( ° يتم إجراء التبخير بواسطة مبخرات دوارة تحت التفريغ وتم تنفيذ Shel pom] المعالجة بعد التخلص من المواد الصلبة المتبقية مثل عوامل التجفيف بواسطة 1 | الترشيح ¢ (ND £ تنفيذ العمليات عند درجة حرارة الغرفة ؛ يتراوح عادة من Yo =A م وفي الهواء ما لم ينص على خلاف ذلك ؛ أو ما لم يشتغل شسخص متمرس ١ بخلاف ذلك في جو من غاز خامل مثل الأرجون ؛ (©) تم إجراء كروماتوجراف العمود (بواسطة إجراء الوميض) وتم إجراء التحليل الكروماتوجراقي لسائل عند ضغط متوسط [MPLC] على كيسيل جل سليكا من شركة ميرك (صنف : 97/859)؛
- ١١و - Lo تم إعطاء النواتج على سبيل التوضيح فقط وليس بالضرورة أن تكون الحد )4( الأقصى الذي يمكن الحصول عليه ؛ (' بواسطة (I) تم عموماً تأكيد الصيغ البنائية للمنتجات النهائية ذات الصيغة (9) والطيف الكتلي + تم (NMR) أساليب الرنين النووي (البروتون عامة) المغنطيسي ه قياس قيم الإزاحة الكيميائية لرنين البروتون المغخطيسي في داى ميثيل سلف و كسيد ds ما 4 ينص على خلاف ذلك) على مقياس ( (DMSODg) به ديوتيريوم (جزء في المليون في الجال الأسفل من تتراميثئيل سيلان) باستخدام واحد من : الأجهزة الأربعة التالية . ميجاهيرتز ٠٠0 يعمل عند قوة بحال Varian Gemini 2000 مقياس الطيف - . ميجاهيرتز Yoo يعمل عند قوة بحال Bruker DPX 300 مقياس الطيف - . يعمل عند قوة بجال 4060 ميجاهيرتز JOEL EX 400 مقياس الطيف - ميجاهيرتز. 50٠0 يعمل عند 548 بجال Bruker Avance 500 مقياس الطيف - ثنائية odd cas od توضيح تعددية القمم كالتالي :8 واأحدة € واحدة (brs ¢ متعددة (m ¢ رباعية ؛ ينو » خماسية q » ثلانية Ct » مزدوجة عريضة ؛ vo ¢ Zymate XP JY إجراء التخليق باستخدام إنسان آلي باستخدام الإنسان FY ibe معمل زيمات ماستر والتقليب عن طريق des بإضافة محاليل عن طريق م "Yo عند Stem RS 5000 Reacto تم إجراء معاللحة وتنقية مخاليط التفاعل من التخليق باستخدام إنسان آلي كما (VM) ؛ وتم إجراء Genevac 1114 يلي 2 إجراء التبخير نحت التفريغ باسستخدام ١ على AnachemSympurMPLC كروماتو جراف العمود باستخدام أما نظام ht ٠ ) بسليكا من شركة ميرك ose a Y Y قطرة ses] سليكا أو باستعمال
- ١7.0 daly جم) تم تأكيد الصيغ البنائية للمنتجات النهائية YO ) ميكرومتر باستخدام ما يلي وتم Waters 2890/2MDmincromass على نظام 5 : بالدقائق RT) تقديمها كزمن احتجاز .مم X ميكرومتر اد rv ,© Waters symmetry C18 : العمود : H0 مذيبأ: ’
CHsCN : مذيب ب
HCOOH 765 + MeOH : مذيب ج مل / دقيقة Y,0 : معدل التدفق للمذيب ج 90107. -٠ زمن الدورة : 0 دقائق مع 4,5 دقيقة تدريج من . نانومتر ٠١ تانومتر » عرض النطاق Yof : الطول الموجي ye
ZMD micromass : كشاف مطياف الكتلة حجم الحقن : 0.006 مل تم إجراء تحليل 10145 التحليلي للمركبات الي لم يتم تحضيرها (A) 1
Waters Alliance HT بواسطةالتخليق باستخدام إنسان آلي بواسطة نظام : بالدقائق RT) باستعمال ما يلي وتم تقديمها كزمن احتجاز
Phenomenex Max-RP 80A دسم X العمود 16 مم مذيب أ : ماء مذيب ب : أسيتونيتريل مذيب ج : ميثانول / 961 حمض فورميك أو ماء / 701 حمض فورميك
١7١ - : - معدل التدفق : ١١ مل / دقيقة زمن الدورة : © دقائق مع 0 دقيقة تدريج من ٠ %40 مذديباب + 0 كمية ثابتة من مذيب جح ض الطول الموجي : 4 5؟ نانومتر » عرض النطاق ٠١ نانومتر ° حجم الحقن : 00606 مل كشاف مطياف الكتلة : Micromass ZMD )9( تم إجراء التحليل الكروماتوجراتي التحضيري فاق الأداء لسائل (HPLC) إماعلى جهاز Waters لإجراء 10145 تحضيري » مع قياس زمن الاحتجاز (RT) بالدقائق : Ve العمود : ٠٠١ X YY) B-basic Hypercil نانومتر) © ميكرومتر . مذيب أ : ماء / 960201 كربونات أمونيوم . مذيب ب : أسيتونيتريل . ا معدل التدفق : Yo مل / دقيقة زمن الدورة : ٠١ دقائق مع 1,5 دقيقة تدريج من me 90100 مذيب ب . الطول الموجي Yor نانومتر » عرض النطاق ٠١ نانومتر . حجم الحقن : ١,8 -١ مل . كشاف مطياف الكتلة : Micromass ZMD أو
١77 - : - جهاز Gilson لإجراء HPLC تحضيري )6 مع قياس زمن الاحتجاز (RT) بالدقائق : ّ| العمود : لمم ١9 X سم 018 2 Phenomenex Luna مذيب أ : ماء + 960201 حمض تراى فلورو أسيتيك . > مذيب ب : أسيتونيتريل + 900,1١ حمض تراى فلورو أسيتيك . معدل التدفق : 7١ مل / دقيقة . زمن الدورة : 30 دقيقة مع تدريجات مختلفة لمدة ٠١ دقائق من ه-0٠761 الطول الموجي : Yet نانومتر » عرض النطاق ٠١ نانومتر . ٠١ حجم الحقن —,V اك مل . )٠١( لم يتم عامة تمييز المركبات الوسيطة وتم تقييم النقاوة بواسطة تحليلات كروماتوجراف الطبقة الرقيقة (TLC) » أو HLPC » أو طيف الأضشعة تحت الحمراء (IR) » أو طيف الكتلة » أو 108 .
- ١77 - . )١( جدول HNN 2 WT 2 NTS o nN o._J (xvii) (Y) جدول —~N
GSN
HN CONHX
ودلا ci و< صصح 2 الل ee
-١76- : جدول (9) HN N HX ووو مسري x x 7 (xix) | بروب و كسي ض بيروليدين -١- يل] بروبوكسي ٍّ بروبو كسي VY ؟- فلورو فينيل *- [(ل- هيدر وكسي - » -١ داى sal ض أمينو| بروبوكسي ميثيل بروبيل] Ll بروبوكسي بروبو كسي
“Ye - : ْ يي أمينو] بروبوكسي بروبو كسي ْ' oo i I ب -١- يلأ بروبوكسي لاست ١ 0 = يلأ بروبوكسي] ' ka ا ض -١ يلأ بروبوكسي اس ميثيل بروبيل) أمينو| بروبوكسي نان Cn TT 7 بيروليدين -١- يل] بروبوكسي
- ١71 - ْ: = الأ 'ْ ٠ يل] بروبوكسي -١- 07 َ
Saar [ho 7 ّ -١- 7 يل] بروبوكسي ١ بروبوكسي [el (J oT سي -4 - يل] إيشوكسي ا أمينو] بروبوكسي ً بروبوكسي Lo 7 = ٠ ا ل a 7 هيدرو كسي (Jd أمينو] بروبوكسي ا نا ا 7 "- ين- ١-يل) Ll بروبوكسي
مسوك ا م audi rico tl I ا إيثيل) أمينو] بروبوكسي ' "م [yl بروبوكسي : ُْ لي هيدرو كسي إيثيل)أمينو] oS ssn ض >" هيدرو كسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي الك eras Hel IN til BE Esai هيدرو كسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي (oS إيثيل) أمينو] بروبوكسي El 9 فلورو فينيل ١([ -© BE ؛ -٠ داى أ وكسولان-؟- يل ا ميثيل) (7- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبو كسي Sem] maker] بيروليدين = =[ بيوتو كسي
- ١78 - er I i
ال .. Cnr ْ ا بيروليدين -؟- يل] ميثوكسي ل ا فلورو فينيل ١ سوط سي =o «7 ov داى *- ]= هيدر و كسي =V VT داى ea) ee فلورو فينيل بروبو كسي ْ 7 فلورو فينيل بروبو كسي يي فلورو فينيل -١- يل] بروبوكسي ْ ا فلورو فينيل -١- يل] بروبوكسي فلورو فينيل -١- يل] بروبوكسي ١ 7 فلورو فينيل بروبو كسي
- Ye - :
Ir a 000
Sale فلورو فينيل
Dh I يلأ بروبوكسي -١- فلورو فينيل ببروليدين 7 مسا لاس I ١ يي فلورو فينيل أميئو { بروبوكسي ْ > فلورو فينيل sf { بروبو كسي ْ 7 فلورو فينيل ١-يل] بروبوكسي 7 فلورو فينيل ١-يل] بروبوكسي ١ بروبوكسي [sel فلورو فينيل oT فلورو فينيل أمينو] بروبوكسي ْ الخدم سا
١2 : ل ال فلورو فينيل أمينو| بروبوكسي ا هيدر وكسي إيثيل) [rel بروبوكسي ال أمينو] بروبوكسي فلورو فينيل هيدرو كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ا فلورو فينيل بيروليدين -١-يل] بروبوكسي 0 مر ER ' 7 فلورو فينيل أمينو] بروبوكسي ض فلورو فينيل أمينو] بروبوكسي ea I فلورو فينيل أمينو| بروبوكسي الخد سسا انيت
1١ - .: - اب اليس ال هيدر وكسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي فلورو فينيل | Sader إيثيل) [sel بروبوكسي ١ ا فلورو فينيل هيدرو كسي إيثيل) Led بروبوكسي ١ > فلورو فينيل -١- يل] بروبوكسي فلورو فينيل بروبو كسي فلورو فينيل -١- يل] بروبوكسي فلورو فينيل ميثوكسي إيثيل) [rel بروبوكسي فلورو فينيل بروبو كسي qv 7 3 داى ؟*- ١([ » ؟- داى أ و كسولان -؟- يل EEN بروبو كسي فلورو فينيل بروبو كسي 49 3- داى <- [إيثيل (7- هيدرو كسي إيثيل) أمينو a ع
١7 : - فلورو فينيل ميثيل إيشيل) أمينو] بروبوكسي فلورو فينيل بيروليدين -7-يل] بروبوكسي فلورو فينيل بيروليدين -١- يل] بروبوكسي فلورو NY KX بروليدين -١- يل بروبوكسي فلورو فينيل eS =T «oY Vo | داى #- Jl] (7- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] le
(£) جدول ٍ | HIN CONHX
US مضا HO oy ميثيل) فينيل
جدول )9( Hy CONHR ض Si ب (xx) I SE RS =F CY VY داى *- [إيئيل -7- هيدر و كسي إيثيل) [el |e] ea YY »+ 7- داى ال [أيزوبرروبيل Y) = (هيدر و كسي إيثيل) Ease I ب" =F ١ داى ¥- —Y-RY)] (هيدر و كسي ميثيل) السو مس اطي فلورو فينيل [ol بروبوكسي ض فلورو فينيل أمينو] بروبوكسي \Yo » ؟- داى ال [أيزوبيوتيل (7- هيدرو كسي إيثيل) asa I =v oY 7 داى 1 [نيوبنتيل (7- هيدر و كسي إيثيل) سم ااا
ro - - جدول (V) اط x 1 HN CONHR | | ج or ٍ 4 7 Cl) ١ كنا الل ان بد ؟*- فلورو فينيل *- (4 - ميثيل -١( (7- هيدرو كسي بيبرازين (kV إيثيل) - بيبريدين - بروبو كسي 4- يل) أوكسي VFA *- فلورو فينيل مينو كسي -١( ميثيل) - بيبريدين -4- يل) أوكسي =F XY 32 } داى ميثر كسي ميو كسي
فلورو فينيل ا ؟- داى "- ميو كسي =X مين و كسي
فلورو فينيل 5 5 ٠ CY VE داى 7- ميث ركسي أيزوبروبوكسي
فلورو فينيل إينو كسي ا ؟"- فلورو Jed 7- ميثو كسي أيزوبروبوكسي
إيثو كسي
ص ا J) - ريدن : -4- يل) أوكسي ب ؟*- فلورو فينيل 7- ميث ركسي 7- ميث ركسي يو كسي يشو كسي جدول (7) HINA «J——CONHX )0 J ; {oi Ea ؟- فلورو فينيل —Y ([ -v هيدرو كسي إيشيل) [sf بروبو كسي لاا » ؟- داى 7 [ "- هيدرو كسي (del (أيزوبيوتيل) فلورو فينيل أمينو] بروبوكسي
١97 - : - الوصف التفصيلي مثال Y= . تحضير المركب ١- في جدول ١- : ؟- )= ميغوكسي -١77- )= مورفولين -4- آيل بروبوكسي) كوينازولين -4 - آيل] {sl -111- بيرازول mom آيل) - ٠ <- فينيل أسيتاميد : تم تفاعل كمية قدرها ٠0 بحم TA) مل مول) من مركب TT) m0) ميث و كسي -1- (©- مورفولين 4 - أيل بروبوكسي) كوينازولين 4 - آيل) أميو ) -111- بيرازول “Y= آيل) حامض الأسيتيك الموجود في كمية قدرها 0 مل من الداى ميثيل فورماميد » وذلك مع كمية قدرها TY ميكرولتر TA) ,+ مل مول) من الأنيلين في وجود 0- =Y) إزابتوتراى ٠ أزول = NON CN oN (BT تتراميثيل يورونيوم هكسافلورو فوسفات YU) بحم IAT مل مول) » مع كمية قدرها 47٠ ميكروليتر Y, 7A) مل مول) من الداى أيزوبروبيل إيثيل أمين تحت درجة حرارة قدرها ١ "م لمدة 71 ساعة . وقد تم تبخير المذيب 3 وسط As ¢ الهواء ¢ وأضيف الماء إلى الجزء المتبقى وتمت معاللج_ة الخليط بحامض الهيدرو كلوريك (1=N) وصولا إلى رقم هيدروجيي pH قدره 4-7 درجات. وقدتم تبخير الماء » وإذيب الجزء المتبقى في الميثانول » ثم أجريت عملية إدمصاص على طبقة من جل السيليكا مع التنقية بواسطة الكروماتوجراف على جل day SL عملية الفصل التتابعي بواسطة الميثانول والأمونيا والداى كلورو ميثان بنسبة 9 :1 : 80 تم الحصول على المر كب ١- جدول YA) A= بحم - 7027 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.92 (5, tH), 5.26 (3, 110, 7.55-7.62 (m, 2H), 720-725 (m, 3H), 2H), 3.97 (m, 3H), 3.79 (3, 2H), 3.65 Yo بض 3.95-4.05 (m, [H), 6.80 (s, 1H), $.28 (m, 2H), 7.05 (mi, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m. 2H): MS (+ve ESD): 518.6 (M+H)".
. - م1778 - وقد استخدم المركب )0— )= ميث و كسي --77- (7- مورفولين 47 - آيل بروبوكسي) كوينازولين 4 - آيل) أمينو) --111- بيرازول --؟- آيل) حامض الأسيتيك كمادة cal وتم الحصول عليه كالآتيٍ : - تم تسخين 4- كلورو NT ميثوكسي VT )= مورفولين = آيل ل" بروبوكسي) كوينازولين YY) بحم = 14 مل مول) في البنتان -؟- أول (Jo VY) » وحامض الميدر و كلوريك 6.0N (76, مل = Vo مسل (Js وذلك إلى درجة حرارة ١717م لمدة ساعتين في وجود ميثيل (* - أمينو --111- بيرازو Td آيل) أسيتات ٠٠١( بحم - VE مل مول) . وقد تم تبريد خليط التفاعل وجمعت المادة الصلبة بواسطة الترضيح ثم جففت ونقيت ١ بالكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ وأجريت لها عملية فصل تتلبعي بواسطة الميثانول والأمونيا والداى كلورو ميثان بنسبة 8 : ١ : 80 للحصول على ميثيل )0— )= ميث و كسي <7- (3- مورفولين 4 - آيل بروب و كسي) كوينازولين 4 - آيل) أمينو) -111- بيرازول --7- آيل) أسيتات You) بحم - مم76 ناتج) . "H-NMR (DMSO de, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 )6 LH). 7.37 )6 1H), 6.82 (s, 1H), 432 (m, \o 2H), 4.01-4,10 (m, ZH), 4.01 (s, 3H), 3.86 (5. 2H). 3.70-3.80 (m. 2H), 3.69 (s. 3H), 3.50-3.60 (m. 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 {m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H) : ‘ MS (+ve ESI): 457.6 (M+H)'. - تم تسخين كمية قدرها TO) mY, HE 0 مل مول) من المركب ميثيلى =O)" 5 ((”- ميثو كسي YT (7- مورفولين 47 - آيل بروبوكسي) كوينازولين - 4- أيل) أمينو) -111- بيرازول --3- آيل) أسيتات في الميثشانول )1 مل) ومحلول هيدرو كسيد الصوديوم 2.087 (11 مل = ١7 مل مول) » وذلك إلى درجة حرارة TAL لمدة 4 ساعات . وقد تم تبريد خليط التفاعل » مع تبخير اليثانول في وسط مفرغ الهواء » ثم أضيف إلى الخليط حامض الميدر و كلوريك Yo (<1) وصولا إلى رقم هيدروجيي (pH) قدره 4-7 درجات . وقد تم تبخير
الميثانول المتبقي في وسط مفرغ الهمواء » ثم نقيت المادة الصلبة بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من البوليمر المشترك (Waters) Oasis للحصول على المر كب #- )= ميثوكسي -<7- =F) مورفولين = Jl بروبوكسي) ض كوينازولين 4 - أيل) أمينو) -111- بيرازول == (BT حامض الأسيتك ١ 4( جرام - 7077 ناتج) . )00م 4.31 "HNMR (DMSO d;, TFA) : 8.97 {s, 111(, 8.30 Gs, 1H), 7.33 (5, 1K), 6.80 (s. 1H), 2H), 4,09 (m, 2 H), 4.08 (3, 3H), 3.75 {s, 2H], 3.68 (m, 2H), 3.50-3,60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H). (ra, 2H), 2.20-2,38 (m, 2H) : 3.15 MS {(+ve ESI} : 443.6 (M+H)", ٠ مثال -؟ 3 تحضير المركب Y— 3 جبدول : ح- (- فلورو فيبيل) -؟- (7- -١[ ميثوكسي =F) -١/- مورفولين --4 - آيل بروبوكسي) كوينازولين -4 - أيل] أمينر) —HY = بيرازول —0— آيل) أسيتاميد : 3 ذلك 3 تفاعل مشابه للذى glo وصفه 3 مثال صا ولكن مع البدء ب 7- فلورو ٠ أنيلين TY) ميكروليتر - 41 مل مول) للحصول على المركب -؟ في جدول FONT } بحم - 97019 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s. 1H), 8.30 (5. 1H), 7.60-7.70 (m. 1ED). 7.32-7.42 (m, 2H), (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.004.109 (m, ZH), 4.01 (5. 3H), 7.32 (s, 2H), 3.69 (m, 211. 3.50-3.60 (mn, 2H), 3.35 (m, 26), 3.16 (m, 2H), 2.25-2.40 ) 2H) : 3.85 MS {+ve ESI) : 536.6 (M+H)". ١ مثال --» : تحضير المركب GY جدول -؟ : ؟- =V]} vy (*- كلورو بروبوكسي) -+- ميشوكسي كوينازولين -4- آيل) {gel -111- بيرازول -ه- =( = =N )¥— فلورو فينيل) أسيتاميد :
, = 144 - تم تفاعل حامض الأسيتيك = (ه - ((لا- (©- كلورو بروب وكسي) =U ميث وكسي كوينازولين 4 - (BT أمينو) -151- بيرازول -+- آيل) VAT) جرام = ٠١ مل مول) في كمية قدرها VA مل من الداى ميثيل فورماميد مع فلورو أنيلين (4 7,4 جرام = YY ض مل مول) في وجود -١ )= داى ميثيل أمنيو = بروبيل) =r أثيل كربو داى أميد ٠ هيدر وكلوريد (4,7 جرام - YY مل مول) » وأيضا في وجود كل من =X هيدرو كسسي بيريدين ١ - أكسيد ٠١ Tl YL YY) مل مول) » والداى أيزوبروبيل إيثيل أمين (/,؟ جرام - YY مل مول) تحت درجة حرارة قدرها To لمدة ١,١7 ساعة . وقد تمت إزالة المذيب بالتبخير في وسط مفرغ الهواء وسحقت المادة المتبقية مرتان بواسطة cy «Wl باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ثم أجريت عملية فصل تتابعي ٠ بواسطة الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة تتراوح ما بين 58 : ؟ إلى Vo : Ae للحصول على المركب -؟ في جدول Ym 4,5 جرام — 70476 ناتج في صورة مادة صلبة بيجية اللون "H-NMR (DMSO dq) : 547 (s, 1H), 8.02 (s, ,رتنا 7.60:7.68 (m, 1H), 740 (m, 2H}, 7.20-7.30 ٠ (s, 1H), 6.88 {m, 1H), 6.84 .ها LH), 4.27 (m, 2H}, 3.96 (s, 311), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 226 (m, IH):
MS (+ve ESI) : 485.6 (M+H)", Vo كلورو بروبوكسي) =1= ميث وكسي -3( VY) m0) = وقد استخدم حامض الأسيتيك وتم تحضيرها cil كوينازولين 4 - آيل) أمينو) -1131- بيرازول -#- آيل) كمادة : كالأتي : - 60 التسخين إلى حد الإرتجاع لمدة ١؟ ساعة لخليط يحتوى على 4 - Ssh 9 -3- ميثوكسي Tp Vo) dally 148 مل (Use وأسيتات الصوديوم ٠١ 7( جرام (Je), YA والهيدر و كسيل أمين هيدر وكلوريد (90 جرام - 4 مول) » وحامض الأسيتيك ١( 0 5 مل) . وقد تم تبخير lll وأضيف خليط من الثلج والماء (Jo ٠٠٠١( إلى الجزء المتبقي لتتكون عن ذلك مادة صلبة لزجة . وبعد ذلك أجريت معادلة للخليط باستخدام محلول مائي من
XY) هيدر وكسيد الصوديوم » ثم أستخلص الخليط بواسطة الداى كلورو ميثلن Yo
١6١ - : - ٠ 0 مل . وقد 3 غسل J sls العضوي باستخدام هيدرو كسيد الصوديوم IN ٠٠١( مل) والبيرين ٠٠١( مل) » ثم أجريت عملية تحفيف بواسطة كبريتات المغنسيوم . وبعد تبخير RY 3 وسط مفرغ الهواء وسحق المادة المتبقية بواسطة خليط المكسان وأسيتات )١ : ©( JY) جمعت المادة الصلبة بواسطة الترشيح ؛ ونتج عن ذلك مركب 4 - بزايلوكسي TTT ميثو كسي بتو تتريل YT) 1 جرام - 9080 ناتج) في شكل مادة alo بنية اللون . 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) : بص 7.19 (m, TH), 7.38 : ليل "H-NMR (DMSO MS (-ve ESI}; 238 (M-HY. - أضيف حامض الأسيتيك (VY) ببطء إلى حامض النتريك (40 مل — 40 0 مل مول) تحت درجة حرارة 8"م ) ثم أضيف مسسحوق من مركب 4- بتزايلو كسي <<7- ميثوكسي ببزونتريل pl ٠١( 7 مل مول رتم تسخين الخليط إلى درجة حرارة 77م لمدة ٠١ دقائق . وقد حدث طرد للحرارة وضبطت عند مستوى يقل عن ١7م باستخدام حمام من الثلج . وبعد تقليب الخليط تحت درجة 77م لمدة Yo ساعة تم صبه في كمية قدرها ٠٠٠١ Je \o من الثلج والماء » وبعد التقليب oa أخرى لمدة ساعتين جمعت المادة الصلبة الصفراء اللون بواسطة عمليات الترشيح بالشفط » ثم غسلت بالماء وجحففت للحصول على مركب 4 - بتزايلوكسي mY ميثوكسي <+- نتروبتونتريك ٠١,١7 جرام — 90685 ناتج) في شكل مادة صلبة صفراء اللون . "H-NMR {DMSO dg) : 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 {m, SH), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H) : MS (-ve ESI) : 283 01-1 Ye - في درجة حرارة قدرها ١7م تم بسرعة تقليب خليط Sf FPS CTP. بتزايلو كسي mT ميثو كسي TNT نتروبتزو نتريل )£7 جرام - 167 مل (Js ¢ وبيكربونات الصوديوم )© 3 جرام — (J 5 ١ , ٠١ ¢ والماء ) Yo. مل والداى كلورو ميثان ) 00 مل) ¢ والتترابيوتيل أمونيوم كلوريد ) ٠ "جرام _ ٠ Yo مل مول) » وبعد ذلك تمت adios الخليط على أجزاء بواسطة الصوديوم
داى تيونيت TN) جرام 7 TVA مل مول) لمدة ساعتين . وقد تم تقليب الخليط
لمدة ساعة أخرى إضافية قبل فصل أطوار الخليط . وبعد استخلاص الطور المائي
بواسطة الداى كلورو ميثان ٠00 XY) مل) تم غسل JS) العضوي المتجمع
وذلك باستخدام الماء Tr) مل) » ثم أجريت عملية التجفيف بواسطة كبريتلت
المغخسيوم . وقد تم تركيز المحلول إلى You مل » وأضيفت إليه كمية قدرها Ve مل )+ مول) من حامض المهيدر و كلوريك في ١ 4- ديوكسان . وبعد ذلك حفف خليط التفاعل باستخدام إثير الداى إيثيل ٠٠١( مل) ؛ مع
تبريده بواسطة الثلج . وقد جمعت المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمليات الترشيح
بالشفط » ثم غسلت تلك المادة بواسطة أثير الداى إيثيل . وبعد تقليب المادة
Ve الصلبة في الميثانول ٠٠٠١( مل) أضيفت إليها كمية قدرها 800 مل من محلول ببكربونات الصوديوم وصولاً إلى رقم هيدروحيي (pH) قدره / درحات + ثم أجريت عملية تقليب للخليط لمدة ساعة واحدة . وقد جمعت بعد ذلك المادة
الصلبة بواسطة عمليات الترشيح بالشفط ؛ ثم غسلت بالماء والإيثانول وحففت
في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على مركب ؟- أمينو -؛-
vo (بتزايلوكسي) <*- ميثوكسي بزو نتريك (4 3 جرام = 7087 ناتج) في شكل
مادة صلبة ذات لون بي فاتح .
"H-NMR (DMSO dg) : 7.40 (m, SH), 6.0 (8, 1H), 6.50 (5, 1H), 5.60 (br s, 2H), 3.02 {s. 2H). ‘ 3.65 5, 3H) :
MS (+ve ESD : 254 (M+H)*. _
x - تمت معالجة المركب 7- أمينو 4 I DI بترو نتريك ٠٠١( جرام TET مل مول) في التولوين (JV Ee) بواسطة الداى ميثئهيل
فورماميد داى ميثيل أسيتات (١٠٠مل -- 94٠ مل مول) تحت درجة الإرتجاع؛
مع التقطير البطئ للمذيب للحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عحد مستوى
٠م . وبعد ؟ ساعات تمت عمليات تبريد المحلول وترشيحه للتخلص من
Yo كمية قليلة من المادة الصلبة . وقد تم تبخير المادة المرتشحة في وسط مفرغ الوا
Vey - - وسحقت المادة المتبقية باستخدام أثير الداى إيثيل » مع جمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح بالشنط وتحفيفها في وسط sly HE he للحصول على المر كب -ده - (بتزايلو كسي ا سيانو ع ميثو كسي فينيسل) N— « 11- داى ميثيل أميدو فورماميد )0 )1 جرام -- 06 708 ناتج) في شكل مادة صلبة بنية 0 اللون . H-NMR (DMSO زيل : 7.90 (s, LH), 740 (m, 5H), 7.10 {s, LH), 6.88 (s, 1H}, 5.15 {s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (5, 3H), 2.95 (5, 3H): MS (+ve ESI) : 310 (M+) MS (-ve EST) : 308 (M-¥E). ~N دقيقة لخليط يحتوى على ١١ تسخين إلى حد الإرتجاع لمدة Bas أجريت - ٠١
Ji داى “NON بتزايلو كسي --7- سيانو 4 - ميث وكسي فينيل) -*( مل مول) » وحامض التراى فلورو TOT = جرام VY) أميد وفورماميد أسيتيك (0 مل) . وقد تم تبخير خليط التفاعل في وسط مفرغ الهواء قل معالحته بالتولوين . وبعد سحق المادة المتبقية بواسطة إثير الداى إينثيل تم جمع yo المادة الصلبة بواسطة عملية الترشيح بالشفط . وقد جففت المادة الصلبة في وسط مفرغ الهواء للحصول على 18-(3- سيانو =o هيدر وكسي -4- eS sr . فينيل) NT 17- داى ميثيل أميدو فورماميد ١١7( جرام - 9095 ناتج) في شكل ملح تراى فلورو أسيتات ذو لون بي فاتح . "H-NMR (DMSO di} : 8.39 .ة) LH), 7.38 يي 1H. 6.9% (s, .رتل 3.80 (5, 3H), 3.25 ), 3.17 (s, 3H): Y.
MS (+ve ES) : 220 (M+H)" MS (-ve ESD : 218 (M-H)".
١1864 — - - أجريت عملية تسخين إلى حد الإرتجاع لمدة ساعة واحدة لخليط يحتوى على 17- (7- سيانو =o هيدر و كسي 47 - ميث وكسي فينيل) 17-7 17- داى Jie أميدو فورماميد (71,4 جرام TU مل مول) ؛ وكربونات الكازيوم TAA) Te 6060© مل مول) ؛ و -١ برومو -<7- كلوروبروبان ١١( مل - ١٠١ مل مول) في كمية قدرها 300 مل من الأسيتونتريل . ,قد تم تريد خليط التفاعل مع id المذيب في وسط مفرغ الحواء . كما أضيف الماء Yoo) مل) إلى هذا الخليط الذي استخلص بعد ذلك بواسطة الداى كلورو ميثان XY) ٠ مل) . وقد تم غسل المحلول العضوي بواسطة البيرين )00 مل) مع تحفيفه بواسطة كبريتات المغنسيوم . وبعد تبخير المذيب في وسط مفرغ الحواء تم سحق ١ الجزء المتبقي بواسطة أثير الداى إثيل . وقد جمعت المادة الصلبة بطريقة الترضيح بالشفط وجففت في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على المركب ~N (ه- (”- كلورو بروبوكسي) = سيانو -4 - ميثوكسي فينيل) TN N= داى ميثيل أميدو فورماميد VV, VY) جرام — 9091 ناتج) في شكل مادة صلبة بيضاء اللون . FEL-NMR (DMSO dy) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 675 (s, 1H), 415 ) 2H), 3.77 (1, 210,370 \o 3H), 2.95 (3, 3H), 2.18 (m, 2H) | بم 3.05 {s, 3H}, MS (+ve ESD) : 206.4 (M+H)" | - تم ST) m0) Nd كلورو بروبوكسي) YT سيانو -4 - Ser كسسي فينيل) NT 27- داى ميثيل أميدو فورماميد TT) جرام < YA مل مول) في حامض الأسيتيك (7,؛ مل) مع الميثيل = m0) أمينو -111- بيرازول -+- آيل) أسيتات ١١١( بحم - 4لار. مل مول) » وذلك إلى حد الإرتجاع ly ساعة واحدة . وقد تم تبريد الخليط » مع تبخير حامض الأسيتيك في وسط مفرغ الهواء » ثم تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا » وأجريت عملية فصل تتابعي لتلك المادة باستخدام الميشانول Yo والأمونيا والداى كلورو ميثان بنسبة 4 : ١ : 80 للحصول بذلك على المركب
- Vio - "م
ميثيل SV) mo) (3- كلورو بروبوكسي) = ميث وكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو) -131- بيرازول (LT r= أسيتات 1١6( بجم = 9074 نلتج) في
شكل مادة صلبة ذات لون كريمى . TFA): 3.93 (s, LH), 8.28 )6 1H), 7.32 (s, 1D), 6.80 {s, LH), 4.02 (m, بيه H-NMR (DMSO 2H), 4.00 (5, JH), 3.75-3.85 (m, 5, 4H), 3.65 (5. 3H), 220 (m, 2H), 1.90 (5,38: 0-0 1 ٍِ *(71ج) 4055 : MS {+ve EST} mo) Jl SEE - ((لا- TT) كلورو بروب وكسي) <+- مين و كسي كوينازولين 4 - آيل) أمينو) mH بيرازول v= آيل) أسيتات ٠٠١( بحم 1477 مل مول) في التتراهيدروفيوران VY) مل) والماء (7. مل) ؛ مع ٠١ كمية قدرها YY بحم من هيدر وكسيد الليثيوم )88 ,0 مل مول) تحت درجة حرارة الغرفة ولمدة YA ساعة . وقد عولج الخليمط بحامض الهيدرو كلوريك (-1) وصولا إلى رقم هيدروجيي (PH) قدرة ؛ درجات ¢ ثم استعيدت المادة الصلبة بواسطة الترشيح » وغسلت بالماء ثم جففت للحصول على =o) SM ((ل- (3- كلورو بروبوكسي) = ميث وكسي كوينازولين 87 - آيل) (sl HY بيرازول T= آيل) أسيتات VY) بحم - 70176 ناتج) في شكل مادة ‘H-NMR 01150 de, TFA) : 8.95 (5, 1H), 8.28 (5, 1H). 7.32 6- 1H), 6.80 )1 1H), 4.33 (m, | 2H), 4.00 (3, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H): MS ) ESD): 392.5, 394.5 (M+H)". 07 وبطريقة أخرى بديلة أحريت عملية تسخين إلى حد “NS Lp EY (ه- (”- كلورو بروب وكسي) --7- سيانو -4 - ميث وكسي فينيل) =N ¢ N= داى ميثيل أميدو فورماميد VEYA) جرام - 00 مل مول) في حامض الأسيتيك (Jo £0) مع مركب (*- أمينو -111- بيرازول --3- آيل) أسيتات AVY جرام — 0, ov مل مول) ١ , © sal ساعة . وقد 2 تبريد خليط التفاعل إلى dor pd Yo الحرارة العادية ¢ مم أضيف الماء ) Y OW مل) إلى الخليط ¢ وأستعيدت منه المادة الصلبة بواسطة عملية الترشيح بالشفط . وقد تم غسل المادة الصلبة بالماء
-١21- : تم بواسطة أسيتات الإيثيل ؛ ثم بواسطة إثير الداى إيثيل » مع التجفيف في وسط مفرغ الهواء تحت درجة حرارة قدرها ٠ 5 "م للحصول بذلك على المركب (ه- =T) -0( كلورو بروبوكسي) 1= ميثوكسي كوينازولين 4 - آيل) أمينو) ,| -117- بيرازول =T— آيل) حامض الأستيك في شكل مادة صلبة صفراء اللون AT 5 جرام - 7064 ناتج) . - أضيف مركب m0) أمينو -1117- بيرازول --7- آيل) حامض الأسيتيك (7 3,١ Tl 0.077 مل مول) في الميثانول YY) مل) إلى خليط يحتوى على المميثانول TY) مل) وكلوريد الثيونيل (3,1 مل) تحت درجة حرارة الصفر . وقد تم تقليب الخليط الناتج لمدة VA ساعة وتبخيره » مع تنقية المادة المتبقية بواسطة ٠١ الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ ثم أجريت عملية فصل تتابعي بواسطة الميثانول والأمونيا والداى كلورو ميثان بنسبةة : ١ : 60 للحصول بذلك على مركب Jill = )0— أمينو -111- بيرازول --7- آيل) أسيتات ١9 /( جرام = NEA ناتج) . "H-NMR (CDCly) : 5.52 (s, LE). 3.70 4,357, 3.61 (5. 2H), ٠٠ مثال g— ٠٠ تحضير المركب -؛ في جدول -؟ : ؟- mW VIE) كلورو بروبوكسي) “N= ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) {sl -11-- ببيرازول -ه- آيل = بح و 0— داى فلورو فينيل) أسيتاميد : تم تفاعل معلق من ©- SY] (©3- كلورو بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين -؛- ٠ أيل] [ed 1317 بيرازول (BT mo حامض الأسيتك Toa) جرام - ٠١ مل مول) في الداى ميثيل فورماميد Yo) مل) مع كمية قدرها ١,47 جرام ١١( مل مول) من مركب ؟ » me داى فلورو إيثيل في وجود -١ )= داى ميثيل أمينو بروبيل) -؟- Jl كربوداى أميد هيدر وكلوريد (01 .3 جرام - ٠١,5 مل مول) » وأيضاً في وجود ؟-
Vey - - هيدر و كسي بيريدين -١< أكسيد VY) جرام - ٠١ مل مول) » وذلك تحت درجة حرارة قدرها 60م لمدة Vo ساعة . وقد تم تبخير المذيب في وسط مفرغ الهمواء » وتم سحق المادة المتبقية بالماء مرتين . كما تمت إذابة المعجون المتبقي الناتج في خليط من الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة 80 : ٠0 وامتزازه في جل السيليكا ثم تنقيته بعد ذلك 0 بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وقد أجريت عملية فصل تتابعي بواسطة الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة تتراوح ما بين 46 : # إلى 85 : ٠١ للحصول بذلك على المركب 4 - في جدول -؟ )80 ,3 جرام — 7048 ناتج) في شكل مادة صلبة بيجية اللون . "H-NMR (DMSO ds) : 8.47 (s, 1H), 8.02 {s. 1H), 736 (m, 2H), 7.20 (s, 1H}, 6.94 {t, 1H), 6.84 (s, TH), 427 {m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H}: \ MS (+ve ESD: 503.5, 505.5 (M+H)Y". مثال o تحضير المركب -ه في جدول -؟ : ؟- SVE SY) (*- كلورو بروبوكسي) == ميشوكسي كوينازولين -4- آيل] أمينو) -111- بيرازول Vy N= (fT m= N° *- داى فلورو فينيل) أسيتاميد : تم عمل معلق من ST [[/7- )= كلورو بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين -؛- ا أيل] أمينو + -111- بيرازول -*- آيل) حامض الأسيتك )7,8 جرام = ٠١ مل مول) في كمية قدرها ٠١ مل من البيريدين في وجود =F CY داى فلورو أنيلين )1,00 pl - ١ مل مول) وفي وسط من الأرجون تحت درجة حرارة الصفر المغوي . وقد تم ببطء إضافة ٠٠ أوكسي كلوريد الفوسفور (1,97 جرام - ٠١ مل مول) في أسيتات الإيثيل (eV) تحت درجة حرارة صفرام » ثم سمح للخليط الناتج بأن يدفاً إلى درجة الحرارة العادية dat خلال فترة قدرها ١,5 ساعة . كما تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة أسيتات الإيثيل Vor) مل) وايش الداى إيثيل ١( #5 مل) » وأدى ذلك إلى ترسيب مادة صلبة حمراء اللون . وقد تم إسترجاع المادة الصلبة بواسطة عملية الترشيح بالشفط ؛ ثم جففت تلك المادة وأعيد تعليقها
١48 - : - في الماء ٠٠١( مل) . وبعد ذلك تم تبريد الخليط إلى درجة الصفر المغوي » مع تعديل الرقم الهيدروجيي pH) إلى ١ درجات بإضافة محلول مائي من هيدر وكسيد الأمونيوم . وبعد التقليب لمدة ١١ دقيقة تم استرجاع المادة الصلبة وتحفيفها ثم تنقيتها بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وقد أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان Jilly بنسبة 85 : 0 » مع زيادة القطبية إلى الداى كلوروميثان وميثانوليك الأمونيا بنسبة 85 : ؟ » وأدى ذلك إلى الحصول على المركب -» في جدول ؟ في JS مادة صلبة ذات لون قرتفلي Y,00) جرام = 708 ناتج) . TH), 7.33 (5, LH), 7.15-7.22 ماه) 7.73 (DMSO dy, TFA) : 8.94 (s, LH), 8.28 (s, LH), 11-1174 (m, VHD, 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, ZH), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESD : 503.9 (M+H)". ١ Js = تحضير المركب + في جدول oN Ym (*- كلورو فينيل) -؟- (*- ([/7- )= كلورو بروبوكسي) == (mS sn كوينازولين -4- آيل] أمينو) HN بيرازول —0— آيل) أسيتاميد : ٠ تمت إذابة كمية قدرها ١7 جرام pF مل مول) من المركب PITS ge Ea | I بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4 - آيل] {add -151- بيرازول =o آيل) إ: حامض الأسيتيك في كمية قدرها VY مل من الداى ميثيل فورماميد ؛ ثم التفاعل مع ؟*- كلورو أنيلين oF) جرام - 4,7 مل مول) في وجود )= (3- داى ميثيل أمنيو بروبيل) Ye إيثيل كربو داى أميد هيدر و كلوريد AVA) بحم >< ,© مل مول) )و ؟- هيدروكسي بيريدين -١- أكسيد ETT) بحم - 3,4 مل مول) » وذلك تحت درجة حرارة قدرها ٠٠0 أم لمدة ١,5 ساعة . وقد تم تبخير المذيب في وسط مفرغ الهواء » ثم تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . كما أجريت بعد ذلك عملية فصل تتابعي بواسطة الدا ىكلورو ميثان والميثانول بنسبة 0 :© )مع زيادة القطبية إلى الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة 9 : ١ » ونتج عن ذلك المركب = في جدول -؟ ١( ve الا بحم - 97047 ناتج) .
- ١68 - : 'H-NMR (DMSO dg, TFA) ; 8.94 (s, 11), 5.28 (5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 [cd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H}, 6.83 (s, 1H}, 4.32 (m, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.84 (m, 2H}, 3.83 {s, 2H}. 2.30 (m, 2H; :
MS (+ve ESI): 501.44 (M+H)". مثال سلا ° eS هيدر =Y) [إيثيل =) =] =v} تحضير المركب ل في جدول -» : ؟- -111- [ml (JT == أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين (J : فلورو فينيل) أسيتاميد =F) —N= بيرازول --ه- آيل) كلورو بروبوكسي) -+- ميثوكسي كوينازولين -؛- SY) (ه- ((لا- XY تم تفاعل - بحم AV) فلورو فينيل) أسيتاميد -©( NT آيل) Ym بيرازول SHYT آيل) أمينو) ٠ مل) مع كمية قدرها 07 بحم )+ مل مول) ١( مل مول) في الداى ميثيل أسيتاميد 7 ساعات . وقدتم Aad أمينو) إيثانول تحت درجة حرارة + 4م Jl) من المركب ؟- - بحم TH) YT في جدول VT للحصول على المركب LOMS تبريد الخليط وتنقيته بواسطة . ناتج) Jory 'H-NMR (DMSO dg, TFA} : 8.95 (5, 1H), 8.28 بي 1H), 7.62.7.65 (m, 1H), 7.23-7.40 (rm. 3), Vo 6.83-6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 {m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (m. ZH) 520- 3.40 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.26 (t, 3H): }
MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)",
A= مثال shi it'd) ek تحضير المركب م في جدول -* : <- (*©- فلورو فينيسل) -؟- .,. oS Fr == آيل] بروبوكسي) -١- (هيدر وكسي ميثيل) ببروليدين —Y (ST) : كويتازولين --4- آيل) أمينو] -111- بيرازول —0— آيل) أسيتاميد
Vo. — - أجرى هنا تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال cv ولكن مع البدء ب —L برولييول ITY) بحم - Yo مل مول) » ونتيج عن ذلك المركب م في جدول A) YT بحم . 7 ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للأصفرار . ‘HNMR (DMSO dg.
TFA} : 8.95 (5, LH), 8:29 (5, TH), 7.60-7.70 {m, 1H), 7.28-7.40 {m, 3H}, (m. 1H), 6.32 (s. 1H), 4.31 (rn, 2E), 4.00 (5. 3H), 3.84 (5, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), ° 6.35-592 (m, 4131, 3.10-3.30 (m, ZH), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (en, 1H), 1.95-2.10 (m, 3.50-3.70 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H) : 1.85-1.95 ,)8( MS (+ve ESI): 550.6 (M+H)". . : مثال -؟ a a — — . — a — Ny) . الا -y 1 تحضير المركب -4 في جبدول P= : «- (©- فلورو فينيل -؟- (*- }1 : ميث و كسي =F) -١/- بيريدين -١- آيل - بروبوكسي) كويتازولين -؛- آيل] أمينو) -111- بيرازول =0— آيل) أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال VT ؛ ولكن مع البدء بالببريدين Ao) بحم - ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب AT في جدول NY Ym بجم - 7077 ناتج) . 'H NMR (DMSO d¢, TFA) : 8.96 (s, 1510. 8.30 (5, LH), 7.65 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 732 (s, Vo 2H), 3.54 (d, 2H), 3.27 ري) 3.85 1H), 6.90 (ta.
IF), 6.83 (s, 1H), 430 (m, ZH). 4.00 (5. 3H), {m, 2H), 2.96 {m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.84 (m. 2H). 1.60-1.80 (mm, 3H), 1.42 (m, [H}: ‘ MS (+ve ESI} : 534.6 (M+H)". متال - ٠١ ٠ تحضير المركب ٠١- في جدول FY NF فلورو فينيل -؟- )= }= ميثوكسي == =F) بيريدين -١- آيل بروبوكسي) كوينازولين -4- آيل] {mol —o— Jim -111- آيل) أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال -7 » ولكن مع البدء بالبيروليدين VY) بحم بس \ Je مول) 4[ ونتج عن ذلك المر كب o A) 7 J gor 3 \ La بحم سات $ % ناتج») ٠
Ye) - . - 2H). 733 &. .صا 7.35 '"H.NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (5, 1H), 7.64 (d, 1H), 3.31 بص 3.68 2H), كا 3.85 1H), 6.90 (m, 1H}, 6.84 (5, 1H), 4.30 (m, 28), 4.00 {s, 3H), (m, 2H), 3.10 {m, TH), 2.28 )0 ZH), 1.91 {m, 2H) : . MS (+ve EST) : 520.6 (M+H)". : o مثال أ \ \ تحضير المركب ١١- في جدول SN Ym (©- فلورو فينيل) -؟- WN] SF (©- [(؟- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي كوينازولين == آيل) [al -21- بيرازول =0— آيل) أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال «Y= ولكن مع البدء بالإيثانول أمين )1 . . ب 0 ١ Tes ٠ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١١- في جدول ATT بحم Jovy ناتج) . TFA) : 8.95 (s, 1H), 8:29 (s, 18), 7.37 (d. 1H), 7.34 (m, 2,731 5 ,يل {HNMR (DMSO 6 بص) 3.68 (on, 1ED, 6.83 s LH), 4.30 {m, 2H), 4.00 (s. 3H), 3.85 (5, 2H), 695 .171 (rn, 2FD), 3.09 (m, 2H}, 2.21 {m, 2H): MS {+ve ESI) : 509.5 (M+H}". Vo ١١ — Jue تحضير المركب -؟١ في جدول -؟ SU SE فلورو فينيل) -؟- [©- mg ]= هيدر وكسي -١ Y= داى ميثيل إيثيل) أمينو] بروبوكسي) == eS sie كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول =0— آيل) أسيتاميد : Tr أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال CY ولكن مع البدء ب ؟- أمينو -؟- ميثيل ١ - بروبانول AD) بجم - ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١١ في جدول T= (/41 بحم - 7095 ناتج) .
- ١و7 —
V-NMR (DMSO de, TFA) . 8.6 (s. 13D, 230 (3, 1H). 1.62 (m, 1 H, 7.34 (mi, 2H). 7.32 {s, 1H), 6.88 (m, LH), 6.84 (5, LH), 4.32 (m, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.85 {s. 2H), 3.46 (5. 2H), 3.10 (rn, ZH), 2.10 (m, 2H), 1.24 (s, 61) :
MS {+ve ESD : 538.6 (M+H)", 0 مثال — \yY تحضير المركب -؟١ في جدول -» : ب« =F) فلورو فينيل) -؟- (*- ]= © [(7- هيدر وكسي إيثيل) ميثيل) أمينو] بروبوكسي) TN ميثوكسي كويتازولين - : آيل) أمينو] -111- بيرازول —0— آيل) أسيتاميد —¢ ولكن مع البدء ب 7- (ميثيل أمينو) VT أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال
TSA TT جدول Tm مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ Tem Voy إيثانول ٠ . ناتج) 701
H.NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (5. LED, 8.3 (5, LH), 7-54 (d, 1H), 7.35 (m, 210, 7.33 5 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H). 4.30 (m, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.35 G5, 27H), 3.77 (1. 2H), 3.15 3.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). 2.30 (mm, 2H) :
MS (+ve ESD: 524.6 (M+H)".
Vo مثال — VE تحضير المركب -4 ١ في جدول -» : oN (©- فلورو فينيل) -؟- (©- =VI} )= -١[[ (هيدر و كسي ميثيل) Y= = ميثيل بروبيل] {mel بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين -4- آيل] {gal -111- بيرازول --8- آيل) أسيتاميد : Y. أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه قي مثال ¢V— ولكن مع البدء ب ؟- أمينفو <-؟- ميثيل بيوتان -١- أول ٠١3©( بحم - ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب GVEm جدول Ye (40 بحم - 7074 ناتج) .
_ ١ o Y _
H-NMR (DMSO di, TFA) : 8.96 (s. LH}, 8.30 (s, YH), 7.63 (d. 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (5,
LH), 6.90 (im. 1H), 6.53 (s, 1H), 4.32 (tn, 2D, 4.00 (5, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.66 ad, LH), 3.23 (m. 20), 3.03 بنة) 2H), 2.27 {m, 2H), 2.08 {m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.07 {4, 3H):
MS (+ve EST) : 552.6 04+17 ١ - مثال ب 05 =} =F] فلورو فينيل -؟- =F) -< : في جدول -؟ Vom تحضير المركب آيل) بروبوكسي] كوينازولين -؛- -١- ميثيل بيرازين -4( =F] ميشوكسي -لا- : آيل] أسيتاميد —o— بيرازول -H\— آيل) أميئو) ميثيل ببرازين -١ ولكن مع البدء ب VT أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال ego Yd gem مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ - بحم ٠١١( ٠ . ناتج) 707 "HNMR (DMSO ds, TFA) : 3.96 (5, 1H), 8.30 (5, LHD, 7.65 (d, LH), 7.38 (m, 2H), 735 Gs,
LHD, 6.88 (mm, 1H), 6.84 Gs, 1H), 4.31 (mn, 2H), 3.20-4.10 (m, $F), 4.01 (5, 31), 3.85 (, 2H), 3.40 (m, ZH), 2.95 (5, 3H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)". yo ١ = مثال —¥} =] =r} فلورو فينيل) -؟- =) NC: P= جدول BV تحضير المركب ميثيل إيثيل) أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينلزولين — Y= [(؟- هيدر و كسي : آيل) أمينو] -111- بيرازول =0— آيل) أسيتاميد -- -١- ولكن مع البدء ب ؟- أمينو VT أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال TT
AY Td في ١67 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ - بحم Vo) بروبانول . مجم - 7061 ناتج)
- 6و1 : "H-NMR (DMSO ds, TEA) : 5.96 (5, LH), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H). 7.36 (m, 2H), 7.34 6s,
LH). 6.88 بص 1H), 6.84 (s, 1H}, 432 {m, 2H), 4.01 (s. 3H). 3.83 ىا 2H). 3.69 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1E), 3.33 (m, LH}. 3.18 (m, 2). 2.23 (m, 2H), 1.23 (d, 3H):
MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)". ١١7 - مثال 0 |ّ =} =] =r} فلورو فينيل) -؟- =) NC Fm جدول GAVE تحضير المركب —t— كوينازولين eS ge -6- بيوتيل) أمينو] بروبوكسي) oS ar — 1) : بيرازول =0— آيل) أسيتاميد =H = آيل) أمينو] - ولكن مع البدء ب 4 - أمينو بيوتان CV أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال
Ho) Ym في جدول ١7 ونتج عن ذلك المركب » Us مل ١ - مجم AY) لوأ-١ ٠ . ناتج) 7047 - ارا (DMSO di. TFA) : 8.96 (s. 1H), 8.30 (5, 15D), 7.64 (d. 1H}, 7.34 (m, 2H) 7.32 )5
IH), 6.90 (m. 1H), 6.84 (5, LH), 4.30 (x, 251), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (¢, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.67 (m, 26), 1.30 (m, 2H} :
MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H}".
Q
١م مثال -+[ -+7(( -*[ فلورو فينيل) -؟- =F) -< : Fm في جدول ١8- تحضير المركب آيل) بروبوكسي] = ميث وكسي كوينلزولن -؛- -١- هيدر وكسي بيريدين -4( : آيل) أمينو) -111- بيرازول —0— آيل] أسيتاميد أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - ؛ ولكن مع البدء بالبيريدين == أول 2. - EVO) T= في جدول ١87 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ - مجب٠١١( . ناتج) 708
- Voo — . 'H.NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 {s, 16). 8.29 (5. LH), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (5, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.53 (5. 1H), 4.29 (1. ZH, 4.00 (5, 3H), 3.85 (5, 2H}, 3.66 (m, 1H), 3.55 (d,
LH), 3.40 {en, 1H), 3.12-3.35 (mm, 3H), 3.00 (1. 161), 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60 im. 1H) © MS (+ve ESD: 550.6 (M+H)'. : 2 ٍ ١؟- مثال —¥} =] -©[ فلورو فينيل) -؟- -©( NC P= جدول GVA تحضير المركب oS gor -6- آيل] بروبوكسي) -١- هيدر وكسي إيشيل) ببريدين -7( -7[ : كوينازولين 4 - آيل) أمينو] -151- بيرازول —0— آيل) أسيتاميد -7( - ولكن مع البدءٍ ب" ¢ V— Ja 3 وصفه elo أجرى تفاعل مشابه للذي Va
GVA مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ - مجب١79( هيدرو كسي إيثيل) ببريدين . بحم - 964497 ناتج) AT) Ym جدول HNMR {DMSO d,, TFA) : 8.96 (s, 1H}, 8.30 (s, 1H). 7.63 (d. 1H). 7.34 (in, 2H}, 7.32 (s. 1H), 6.90 (tm, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (5, 3tD), 3.85 (5, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), , 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.20 (m. LH), 1.60-1.90 (mn, 611. 1.50 يت Vo
MS (+ve ESD): 578.7 (M4H), مثال --. ؟ -©( =] -*( 8ج )= فلورو فينيل) -؟- Ym ؟ في جدول em تحضير المركب آيل] بروبوكسي) == ميتوكسي -١- هيدر وكسي إيثيل) ببرازين -7( -4[ : كوينازولين 4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول —0— آيل) أسيتاميد ٠ “NV ولكن مع البدء ب ؟- ببرازين ¢ V— أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال +- مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب <0؟ في جدول ١ - BVT) إيثانول — bf . بحم — 704/8 ناتج) 19)
- ot - : "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8,96 (5, LH), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 ة) 1H), 7.34 (m, 27H), 6.50 (mn, 1117, 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.70-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 2.85 (5, 2H), 3.79 {m, 2H}, 3.40 {m, 2H), 3.35 بذ) 2H), 2.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 579.6 (M+H)".
Y ١ - هه مثال =v} -١/([ =r} فلورو فيل -؟- -©( NC »- ؟ في جدول ١- تحضير المركب oS For N= آيل] بروبوكسي) -١- ببريدين (Jol هيدروكسي -7( -4[ 0-٠ : كوينازولين 4 - آيل) أمينو] -151- بيرازول --ه- آيل) أسيتاميد “Vy mt ولكن مع البدء ب VT أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال مل مول) » ونتج عن ذلك المركب -٠١؟ في ١ mo ENVY) هيدر وكسي إيثيل) ببريدين ٠ : جدول -؟ (١؟ بيجم — 7017 ناتج) "H-NMR (DMSO ds. TFA) : 8.96 (s, 15), 8.30 (5, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2110, 7.33 (3, 110. 6.88 (mn. 1H), 6.84 (3. 1H), 4.30 (mm, ZH), 4.00 (s, JH), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (rn. 2H), 3.25 (m. 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 4H):
MS (+ve EST) : 578.7 (M+H)". yo -؟؟ Je —¥] =VH -©[ فلورو فينيل) -؟- -*( NF ؟ في جدول Y= تحضير المركب -4- آيل) بروبوكسي] -+- ميثوكسي كوينازولن -١ - هيدر وكسي ببريدين =) : آيل) أمينو) -111- بيرازول —0— آيل] أسيتاميد جاء وصفه 3 مثال 7 ولكن مع البدء بالبيريدين -؟١ أول sl أجحرى تفاعل مشابه 7
T=) Tdi YTS Heb مل مول) ؛ ونتج عن ١ - مجب٠١١( . ناتج) 7047
: : - 7و١ - (s.
LED. 7.62 (d, 1H), 7.38 (m., ZH), 7.34 (m, 8.29 ,لاا ,5( 8.96 : UH NMR (DMSO de.
TFA) 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, TH), 6.84 (s, LED. 4.28 (m, 2H), 4.10 (mm.
TH), 4.00 (s. 3H), 3.85 2H), 2.80-3.50 {ru, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H) * : ,5( MS (4ve ESI) : 350.6 (MH). Jes ° ورا 7 تحضير المركب YY في جدول oY) oN Ym فلورو فينيل) =P} =] -*[ Y= ]= هيدر وكسي بيوتيل) أمينو] بروبوكسي -+- ميثوكسي كوينازولين == آيل) أمينو] —HY— بيرازول —0— آيل) أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال v= ولكن مع البدء ب -١ أمينو بيوتان - ٠ ؟- أول (ذهبحجم - ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب -7؟ في جدول VA) TY بحم - 7099 ناتج) . TEA) : 896 (5, 15D, 8:29 (5, 157.764 (4, 1H), 222-741 (m, 202 ,يل (DMSO 111و ! THD, 6.90 1, 15). 6.83 (s, LH), 4.30 {t, 2H), 4.01 (5, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m. 13D. 3.16 .5( 2H), 3.09 (d, TH), 2.83 {t, 1H), 2.25 {m, 26D), 1.45 (m, 2D). 0.92 (1, 3H): ) MS (+ve ESD) : 538.6 (M+H)". 0 مثال -ء ؟ تحضير CSN -4 ؟ في جدول -» : بح =F} فلورو فينيل) -؟- =r) =] =F} [؛ - (هيدروكسي ميثيل) بيريدين -١- آيل) بروبوكسي] -6>- ميثوكسي كوينازولين -ء- آيل) أمينو] -111- بيرازول —0— {LT أسيتاميد : Y. أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال V— ¢ ولكن مع البدء ب 6 - (هيدرو كسي ميثيل) ببريدين ) © ١١ بحم - ١ مل مول) ونتج عن ذلك المر كب Y¢— 3 جدول A (80 بحم — 70997 ناتج) .
VoA - - HNMR (DMSO de, TFA) : 8.96 (5. 10), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, LH), 6.84 {s, 1H), 4.30 (t, ZH). 4.01 (3. 3H), 3.85 (a, 2H, 3.62 (4, 2H), 3.32 (4, 2H), 3.27 (m. 2H), 1.90 (d, 2ED), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): بها 2.29 3H), 2.98 it, ZH}, تبت 564.6 : MS (+ve ESD) © مثال Y oo تحضير المركب -ه ؟ في جدول -» : ح- (©- فلورو فينيل) -؟- =¥y =V)] =F} ]1 هيدر و كسي --؟ ؟- داى ميثيل بروبيل) أمينو] بروبوكسي] == ميغوكسي كوينازولين -- آيل) أمينو] -111- بيرازول 8 - آيل) أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للدي جاء وصفه قي مثال V— ¢ ولكن مع edd ؟- أمينو سر ٠ ؟- داى ميثيل بروبان -١- أول ٠١( بحم - ١ مل مول) BEN عن ذلك المركب << 2 Yo جدول UT) Ym بجم - 7046 ناتج) . (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H). 8.29 (3. 1H), 7.64 (d, 1H), 731-741 (m. 2H), 733 يرا (s, TH), 6.90 {t, 1H), 6.83 (s, LE. 4.30 {t. 2H), 401 (5, 3H), 3.85 (5, 2H), 329(s, 2H), 3.16 (t, IH), 2.92 ¢t. 2H), 2.28 (m, 2H), 0.95 (5. 6H) : MS (+#ve ESI) : 552.7 (M+H)", \o مثال Y= تحضير المركب GYR جدول -» : oN (*- فلورو فينيل) -؟- )= VI} )= 7- (هيدروكسي ميثيل) سيكلوبنتيل] أمينو) بروبوكسي) == oS gr كوينازولين 6 — آيل] أمينو) -111- بيرازول --- آيل) أسيتاميد : .© أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال CVT ولكن مع البدء ب -١( أمينو - سيكلوبنتيل) ميثانول )0 VV بحم - ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب YI في جدول Nay Yo بحم - 7049 ناتج) .
-١ه8- : "H-NMR (DMSO مل TFA) : 8.96 (s, 1H), 330 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 732-741 ين 3H). 6.90 (1, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 {t, 2H), 4.01 (5, JH), 3.85 (5, 2H), 3.48 (5, 2H), 3.12 بص 2.23 (m, ZH), 1.68-1.83 (m, 6H, 1.59 (m, 2H) :
MS (+ve EST) : 564.5 (M+H)". هه مثال Y V— تحضير المركب -/١؟ في جدول -؟ : «- (*- فلورو فينيل) -؟- (*- [(لا- sd Y— RY) (هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين -١- آيل] بروبوكسي) == ميو oS : أسيتاميد {WT —0— أمينو] -111- بيرازول (JT -4- dps أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال VT ولكن مع البدء ب ©- برولينو ٠١١( ٠ بحم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب -77؟ في جدول NN) Y= بحم - 7044 ناتج) "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (5, 1H). 8.30 (5, 1H). 7.65 {d. 1H), 731-741 {m, 2H}, 7.34 (s. 1H), 6.90 ) 1H). 6.84 (s. 1H). 4.31 (1. 2H). 4.01 (5. 3H). 3.85 ) 2H), 3.77 (m, LH), 3.53- 3.68 (ex, 4H), 3.13-3.30 (m, 2120. 2.30 (m. 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (ms, 1H), 1.90 ) 18), 1.78 {m, IH):
MS {+ve EST) : 550.6 (M+H)". مثال YA— تحضير المركب YAS في جدول oN Ym (©- فلورو فينيل) -؟- )= =VI} )= ([(؟؟) —Y— (هيدروكسي بروبيل] أمينو] بروبوكسي) -+- ميثوكسي كوينازولين -4- آيل] أمينو) -111- بيرازول =0— آيل) أسيتاميد : “N= (+H) -- )6(9 ولكن مع البدء ب CV أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال Y. في جدول YA= مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ - بحم VO) أمينو بروبان -7-أول . بجم — 7657 ناتج) V1) Y=
_ \ TT — } . "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.20 {s, 1H}, 7.64 (d, 1H), 7.31-7.40 بس 7.32 (s, UH), 6.90 {t, 1110. 6.83 (s, 1H}. 4.30 (1, 2H), 4.01 [s, 3H), 3.95 {m, 1H), 3.85 (5, 2H), 5 it. ZH), 3.05 (dd, LH), 2.83 (dd. IH). 2.23 (m, 2ED, 1.15 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 524.6 (M+H)*,
Y K— مثال ° =) VI} =) فلورو فينيل) -؟- -©( NG Fm في جدول YAS تحضير المركب ([[(؟6) -7- (هيدروكسي بروبيل] أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين : آيل] أمينو) -111- بيرازول —0— آيل) أسيتاميد -4-
NT (DT أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - ؛ ولكن مع البدء ب في جدول Yam مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ بحم Vo) أمينو بروبان -7- أول ٠ . ججم - 7061 ناتج) Ay Yo 11-141 (DMSO ,يل TFA) : 8.95 (s, IH), 8.29 (5, 1H), 7.64 (4, 1H), 731-740 (m. 2H), 7.31 (s, 1H}, 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, LH), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (mn, 1H), 3.85 (5, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), L14 (d, 3H) :
MS (+ve ESI}: 524.6 (M+H)". ٠ .- مثال —Y] =] -©( فلورو فينيل) -؟- -©( oN Fm المركب - ؛ © في جدول pad آيل] بروبوكسي) == هيو كسي -١- هيدر وكسي ببروليدين =F )53([ : أسيتاميد {LT —0— كوينازولين -4- آيل] أمينو] -111- بيرازول -- (=) -- )5(9 ولكن مع البدء ب CV أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال AR جدول QV mS Hs ونتج عن (Use مل ١ - بحم AY) هيدرو كسي بيروليدين . بحم - 7067 ناتج) AL) -3؟
١١١ - ٍ - "H-NMR 01450 ds, TFA : 8.96 (5, IH), 8.30 (3, 1H), 7.65 (d, 1H}, 730-740 (m, 3H). 6.88 (t, 1H), 6.84 (s. 1H, 443-451 (m. 1 EH), 4.29 (m, 2H). 4.02 (s, 3H), 3.86 (3, 2H), 373) 2H). 3.02-3.53 (rm, 48D. 2.27 08. 3H), 1.85-2.04 (m.
HD : MS (+v¢ ESD: 536.6 (M+H)" ° مثال - ١ و . تحضير المركب »١- في جدول -» : «- (©- فلورو فينيل) -؟- =F) ]= + —F— 87([ هيدر وكسي بيروليدين mb -١- | بروبوكسيى) == ميث و كس كوينازولين -4- آيل) أمينو] -1151- بيرازول =0— آيل) أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للدي جاء وصفه 3 مثال 7 ولكن مع البدء — tH) RR) صا ٠ هيدر وكسي بيروليدين AY) بحم - ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب Mm جدول Vy Te بحم — 7097 ناتج) . 1H), 7.98 (br 5, 1H), 7.63 ي) 8.46 (s, 1H), 10.18 {s.
LH), 10.45 ؛ "H-NMR (DMSO dg, TFA) (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s. 1H), 7.15 (s, LED, 6.91 (t, 1H), 6.83 (brs, 1H), 4.69 Gs, LHD. 4.15-4.24 (m, 3H), 3.94 (5, 3H), 3.76 (s, ZH}, 2.72 (dd. 1H), 2.41-2.64 (m, 4H}, 2.34 (dd. 1H}, 1.91-2.04 (m, 3H), 1.55 (m. 1H) : : Vo MS (+ve ESD) : 536.6 (M+H)", مثال -؟؟ تحضير المركب PY جدول -؟ : ؟- =F} ]= [(؟- فلورو إشيل) =Y) هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي] == ميثوكسي كوينازولين == آيل) أميندٍ] 1-٠ كر- بيرازول -#- آيل) -8<- (©- فلورو فينيل) أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال cv ولكن مع البدء ب ؟- ((؟- فلورو إيشيل) أمينو) إيثانول VAY) بحم = 1,18 مل مول) » وإحجراء التفاعل في Jin TN بيروليدينون تحت درجة حرارة ١٠٠٠م ASA ساعات » ونتج عن ذلك المرك ب-؟؟ في جدول ١3( vm بحم - Yoo ناتج) .
"H-NMR. (DMSO dg) : 10.45 (s, LH), 10.18 (5. LH), 8.47 (5. LED), 8.00 (s. 1H), 7.63 41 1H, (m, 1H), 7.35 (5, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 {t, 110}, 6.83 Gs, 1H), 4.54 (¢, 1H), 4.43 (¢, 1H), 7.37 TH), 4.18 (t, 2H), 3.95 (5, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (dd. 2H), 2.78 ) IH), 2.70 1, 1H), ٠ ,( 4.37 : بن 1.92 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.60 MS (+ve ESD : 556.4 (MH), | وقد تم هنا الحصول على المركب 7- =Y)) فلورو إيثيل) أمينو) إيثانول المستخدم كمادة بادثة » وذلك وفق الطريقة الأتية : تمت إضافة كربونات البوتاسيوم YY) جرام = ٠98 مل مول) إلى محلول الإيثانول أمين VAY Te £,V0) مل مول) » و١- برومو =X فلورو إيثان ٠١( جرام = YAY مل ب" مول) 3 الديو كسان ) (J AE) ¢ م سخن Ll التفاعل تحت do yd حرارة ٠ م لمدة ٠ ساعات . وقد تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بالكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ تم أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميثشانول بنسبة 8 : 0 مع زيادة درجة القطبية إلى الداى كلورو ميثان والميثانول والأمونيا بنسبة 360 1 0 : » ونتج عن ذلك المركب 7- ((7- فلورو إيثيل) أمينو) إيثشانول )98 V, جرام - ٠ 207/40 ناتج) . وقد أجريت لهذا المركب عملية تنقية إضافية بطريقة التقطير تحت ضغط منخفض للحصول بذلك على المركب 7- ((7- فلورو (Jl أمينو) إيثانول )08 ,7 جم Jory - ناتج) . 1H). 3.67 (1, 2H), 3.37 (d, م 4.68 TFA) : 9.94 (brs, LH), 4.79 (1, 1H), ,يل "H-NMR (DMSO 1H), 3.30 (4, 1H), 3.07 (d, 2H). Fr—dee ٠ تحضير المركب YY جدول NF (*- فلورو فينيل) -؟- }= ]= )¥= -١[ )= هيدر وكسي إيثيل) ببريدين -؛- {eS sl [JT == ميثوكسي كوينازولين 4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول 8 - آيل) أسيتاميد :
تم تفاعل المركب SY) -١[ -+( mn] ord oy البيوتوكسي إيثيل) ببريدين -؛ - آيل] إيشوكسي ) == ميثوكسي كوينازولين 4 - آيل) أمينو] -111- بيورازول -ه- آيل) N= فلورو فينيل) أسيتاميد )110 بحم - ١,75 مل مول) مع حامض التراى فلورو أسيتيك (© مل) في وجود الداى كلورو ميثان (3 مل) تحت درجة حرارة قدرها . 4م لمدة ساعة واحدة . وقد تم تبخير المذيب » ثم إذييت المادة المتبقية في خليط من الداى كلورو ميثان والميثانول » وأضيف إليها كلوريد الهيدروجين (YAN) في ١,4 مل من الإثير » وأدى ذلك إلى إنتاج مادة صلبة مترسبة بيجية اللون » وهذه تم فصلها وتنقيتها بواسطة LCMS للحصول بذلك على المركب -ry— في جدول سم في شكل مادة صلبة بيجية اللون
)240 — 765/8 ناتج) ل“ TFA) : 8.94 (3, 1H), 8.29 )4, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m. 0 ,يه "H-NMR (DMSO
1H), 6.83 (5, 1H), 4.24 (mm, 2H), 3.99 (3, 3H), 3.85 (5. 2H), 3.76 (m. 2H). 3.52 {d, 2H), 3.26 (rm, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (1, 2H), 1.94 (d. 2H), 1.51 (m, 2H). 1.57 (mm. 28) : MS (+ve ESI): 564.2 ME)". وقد تم الحصول على المركب ؟- =v] =v} + ؟- -١[ (؟- ثلاثي بيوتوكسي الإشيل) vo ببريدين -؟؛ - آيل] إيثو كسي { = ميث وكسي كوينازولين 4 - آيل) “HY [ol بيرازول << آيل) -37- (©- فلورو فينيل) أسيتاميد الذي استخدم كمادة بادثة ؛ وذلك وفق الطريقة الآتية :
E00 - تفاعل المركب 4 - mY) هيدر وكسي إيشثيل) بيريدين (4 1,8 جرام - Vo مل مول) في الداى ميثيل فورماميد ١( 7 مل) مع كمية قدرها 017 جرام VV, TF) ط مل مول) من مركب 7- (7- برومو إيثوكسي) --7- ميثيل بروبان » وذلك تحت درجة حرارة pon ولمدة No ساعة . وقد تم تبريد الخليط وإزالة المادة الصلبة بواسطة الترشيح » ثم غسلت تلك المادة الصلبة باستخدام أسيتات الإيثيل» كما غسلت المادة العضوية بالماء وجففت بواسطة كبريتات EF pail تركيزها للحصول على المركب ؟- -١( (؟- ثلاثي بيوتوكسي )=(
١1764 - : - ببريدين 4 - (BT إيثانول في شكل مادة زيتية صفراء اللون (05 7,3 جرام - 5٠ ناتج) . "H-NMR 01430 dg, TFA} : 3.53 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (1, 2H), 1.84 2H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.30-1.45 (4H), 1.13 (5, IHD. | .¢( . - تم تفاعل المركب 8<- )= سيانو —0— هيدر و كسي 4 - ميثوكسي فينيل) —N N= داى ميثيل أميدونورماميد AV) بجم - 4 مل مول) في الداى كلورو ميثان (7 مل ) مع المركب -١( =Y (7- ثلاثي بيوتوكسي (JW) ببريدين 4 - أيل- إيثانول )011 بحم = 4,4 مل مول) في وجود التراى فينيل فوسفين VY) جرام 7 4,76 مل مول) ؛ وذلك عن طريق الإضافة ببطء لمحلول 0 الداى - ثلائي بيوتيل آزوداى كرب وكسيلات 1١ 0A) جرام - 4,1 مل Up في الداى كلورو ميثان )0 مل) . وقد تم تقليب الخليط لمدة ساعتين تحت درجة الحرارة العادية المحيطة » مع تنقيته بواسطة الكروماتوجراف . كما أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان وأسيتات الإيثيل والميثانول بنسبة Do +٠84 ونتج عن ذلك مركب ل<- ١ =o) ؟- [ SW -7( -١ بيوتو كسي (JY) Vo ببريدين 4 - آيل] إيثوكسي 4 --؟- سيانو mt ميث وكسي فينيل) - SN » 7 . داى ميثيل أميدونورماميد ١( 7لا بحم = 9047 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.54 (s, LE), 7.50 (s, 1H}, 7.29 (s, 1H}, 4.14 (m, 2H), 3.85 )5 1H), 3.27 (5, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.98 بصا 3.33 3H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (4, 2H), 337 (s, 3H), (t. 2H), 1.30-2.00 {m, 2H}, 1.60-1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 2H}, 1.18 (s, 9H} : MS (+ve ESI) : 431.28 M+H)". 0 - تم تسخين كمية قدرها 154 بحم V0) مل مول) من المركب =o) AN [7- GH TV] بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين -4- آيل] إيشوكسي) -؟- سيانو mE ميثوكسي NON (Jeb داى ميثيل أميدونورماميد في حامض الأسيتيك (Jo), TO) ؛ مع كمية قدرها 1١4 بحم )1,07 مل مول) من
RCE
حامض (*- أمينو -151- بيرازول =o آيل) أسيتيك » وذلك وصولاً إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة 65 دقيقة . وقد تم تبخير حامض الأسيتيك » مع إذابة المادة المتبقية في خليط من الداى كلورو ميثان والميثانول . وبعد إضافة كمية زائدة من الداى أيزوبروبيل إيشيل أمين تم تبخير المذيب 3 وسط مفرغ Celeb ° وقد أضيف الداى كلورو ميثان إلى المادة الصلبة » وهذه تم ترشيحها وتجغيفها للحصول على حامض (©- ]0 ]7 -١[ (؟- ثلاثي بيوتوكسي الإشيل) ببريدين 4 - آيل] إيشوكسي) 7< ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) [inl -1117- ببرازول <*- آيل) أسيتيك في شكل مسحوق أبيض oT) بحم - 75 ناتج) . "H-NMR مكاتم dg) : 8.94 (s, LH), 8.27 (s, LH), 7.33 (5, 1H), 6.80 (s, LH), 4.27 من 2H), Ve 3.99 (s, 3H), 3.74 (5, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.20-3.30 (m, 3H}, 2.99 (1, 2H), 1.98 (4, 2H), 1.9-1.7 {m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.82 (3, OH) :
MS (+ve ESD : 527.2 (M+H)".
YS 5 GH =) -١[ -7[ ny] -©( تم تفاعل حامض - ببريدين 4 - {UT إيشوكسي ) = ميثوكسي كوينازولين -؟ - آيل) [eel -111- ببرازول mo آيل) أسيتيك Yo) بحم - vot مل مول) في الداى ميثيل فورماميد X,Y) مل) » مع كمية قدرها OA بحم )1,0 مل مول) من مركب 7- فلورو أنيلين في وجود -١ (©- داى ميثيل أمينو بروبيل) -3- إيثيل كربو داى أميد هيدر وكلوريد ٠١١ مجم 517 مل مول و SY Tr هيدرو كسي بيريدين -١- أكسيد oF) بحم - tA مل مول) » وذلك تحت درجة حرارة قدرها Too لمدة ١, ساعة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتخفيفه بالداى كلورو ميثان V) مل) ؛ ثم ثمت تنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وبعد الفصل التتابعي بواسطة الداى كلوروميثان والميثانول بنسبة 9 : ١ مع زيادة القطبية إلى الداى كلورو “YY تم الحصول على المركب ؟- ١ : ١ : 4 ميثان والميثانول والأمونيا بنسبة Yo
- ١115 - : بيو توكسي الإثيل) ببريدين -؛- آيل] SHY) -١[ ؟- + =) - يو كسي) = ميو كسي كوينازولين = - آيل) أمينو] -111- بيرازول بجم - 90765 ناتج) في V1) فلورو فينيل) أسيتاميد -©( - NT [Te . شكل مادة صلبة ذات لون قرنفلي رائق : ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H); 8.27 (s, LH}, 7.63 {m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.89 ° (m, TH), 6.82 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (5, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (d, 21D), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.99 (1, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.78 (3, OH; 1.51 {m, 2H) :
MS (+ve ESI} : 620.3 (M+H)™. . مثال -ء ؟ =v} =] =r} -؟- (fed فلورو =) SN Y= جدول YE تحضير المركب ٠ - ils [(؟- هيدر وكسي إيثيل) (بروبيل) أمينو] بروبوكسي) == ميشوكسي : بيرازول --ه - آيل] أسيتاميد HY = آيل) أمينو] -4 جاء وصفه في مثال 7 0 ولكن مع البدء ب ؟- (بروبيل أمينو) ll) أجرى تفاعل مشابه مل مول) . وقد أجرى التفاعل في كمية قدرها 1,8 مل مسن ١,5 بحم V1) Jl) (or مل NY مجم VT) مركب 7<- ميثيل بيروليدنيون وفي وجود يوديد البوتاسيوم ve © ساعات للحصول على المركب 24 في جدول Asal م ٠١ وذلك تحت درجة حرارة 0 . بحم 7017 اتج YY) "H-NMR {DMSO مل TFA) : 8.98 {s, 1H), 8.32 (5, 1H, 7.06 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 1.36 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 نا 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (om, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) : ‘.
MS (+ve ESI: 552.2 (M+H)".
١١9 - . : - vo Jus pad المركب Ye في جدول (ed BT) NF ؟- WN] =r) }¥= ض )= هيدر وكسي إيثيل) (أيزوبروبيل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] —HY بيرازول 0— آيل) أسيتاميد . م0 أجرى تفاعل مشابه sl جاء وصفه في مثال ve ولكن مع ed ب ؟١- (أيزوبروبيل أمينو) إيثانول (1360 بحم 1,55 مل مول) . ونتج عن ذلك المركب Te في جدول © AA) بحم 70597 ناتج) . {DMSO dg.
TFA) : 3.98. 10.58.31 {s, 1H), 7.66 0.130. 7.32-7.41 (m, 2H), 7.37 1-1 1H). 6.92 (t, 1H}, 6.85 (s. 1H}, 4.33 ) 2H), 4.02 (5, 3H), 53.86 (5, 2H), 3.79 {m, 2H), 3.33 ,5( {m. 4H}, 3.17 (m, 1H), 2.33 (m. 2H), 1.31 {t, 6H) : yo. MS (+ve EST) : $52.2 (M+H)". | مثال ١ تحضير المركب “9 في جدول “: ح- (»”- فلورو فينيل) ؟- =r} [(ل7١- © [(؟- هيدر وكسي إيثيل) (أيزوبروبيل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول ©- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 34 ؛ ولكن مع البدء ب ؟- (أيزوبروبيل أمينو) إيثانول (181 بحم ٠,55 مل مول) . ونتج عن ذلك المركب “؟ في جدول 3+ ٠١( بحم 70997 ناتج) . "H-NMR (DMS0 dg, TFA) : (5, 1H). 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H). 1.34 ص .1( 3.37 (s, 1HD, 6.90 ) LH), 6.83 ¢s, 1H), 4.30 (1, 2H), 4.00 (s, 3H}, 3.84 (3, 2H}, 3.80 (t, ZH). 6H) : ل) 1.00 2H}, 3.28 ) 2H), 3.00-3.15 (in, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (mm, 2H), MS (+ve ESI) . 5663 (M+H)". وقد تم الحصول على SA ؟١- (أيزوبيوتيل أمينو) إيثانول الذي استخدم كمادة ¢a5L وذلك وفق الطريقة الآتية :
VA - : - تم تبريد كمية قدرها 5,77 جرام VY) مل مول) من أكسيد الإثيلين في الميشانول )18 مل) إلى درجة حرارة 10م » تم أضيف الخليط ببطء إلى محلول من الأيزوبيوتيل أمين TY) جرام 4700 مل مول) في ٠٠١( dsl مل) تحت درجة حرارة ١1م وفي وسط من الأرجون . وقد تم تقليب الخليط تحت درجة الحرارة العادية المحجيطة لمدة Ve asl ° وبعد ذلك 2 تر كيزه مع ial الريت المتبقى بواسطة عملية التقطير نحت درجحة حرارة ٠٠م v0) مم (Hg للحصول بذلك على المركب =Y (أيزوبيوتيل Gael إيشانول ١١( جرام 707/80 ناتج) . 1H], 3.42 {(m, 2H), 2.50 {m, ZH), 2.30 {d, 2H), 1.63 (m, 1H}, .تا 4.40 : (DMSO dg) 115 6H). .&( 0.85 ٠ مثال rY تحضير المركب © في جدول 9 : OH] =F} =] =r} =v ؟- sels بروبيل) (7- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين —t (JT أمينو] 111- بيرازول ©- آيل) =F) —N= فلورو فينيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 34 ولكن مع البدء ب ؟- وى SY ١٠, داى ميثيل بروبيل) أمينو) إيثانول YT) بحم 1,55 مل مول) . ونتج عن ذلك المركب © في جدول 9 ١١١ بحم 7011 اتج . "H-NMR (DMSO dq, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 )5 1H), 7.64 (d, 1H). 7.32-7.41 (m, 2H). 7.34 (s, TH), 6.90 {1, 1H), 6.83 ) LF}, 4.31 (t, 2H), 3.99 (3, 3H}, 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 {t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) ; MS (+ve EST) : 580.3 (M+E)". Y
:ّ - 158 - وقد تم تحضير المركب 7- ((؟ » =F داى ميثيل بروبيل) أمينو) إيثانول المستخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية : تم تبريد كمية قدرها 3,5 مل (ه مل مول) من أكسيد الإثيلين إلى درجة حرارة ١7م ثم أضيف هذا المركب ببطء إلى محلول من ( » ؟- داى ميثيل بروبيل) أمين VT) جرام ١٠50 ٠ | مل مول) في الميثانول V0) مل) تحت درجة حرارة ١7م وفي وسط من الأرحون . وقد 3 تقليب الخليط تحت درجة حرارة الجو العادية لمدة ١١ ساعة مع تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة عمليات التقطير p 137 = bp) مم (Hg » ونتج عن ذلك SU ؟- TY) 7- داى ميثيل بروبيل) أمينو) إيثانول )1,8 جرام 70497 ناتج) . (DMSO dg, TFA) : 370 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, OH). لتر ٠ مثال YA تحضير المركب GPA جدول ٠“ : ؟- (©- -١([ (*- [آليل )= هيدرو كسي إيشيل) [mel بروبوكسي) = ميثوكسي كوييازولين = —HY [ol (JT بيرازول 0— آيل) N= (*- فلورو فينيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 94 » ولكن مع البدء ب ؟- (أليل أمينو) ve انول Ve) بحم 1,55 مل مول) . ونتج عن ذلك المركب 28 في جدول PY بحم 7019 اتج . TFA) : 8.98 (5, 1H), 8.31 {s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34-7.43 )1, 7.34 مه "H-NMR (DMSO 1H), 6.92 ) LH}, 6.85 (s, 1H), 6.01 {m, 1H), 5.64 {d, 1H), 5.58 (d, 1H}, 4.31 {t, 2H}, 2 ,قا 3H}, 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.20-3.40 {m, 4H), 2.31 (m, 2H): مقا MS (+ve ESI) : 550.2 M+H)". y وقد تم الحصول على المركب ؟- J) أمينو) إيثانول المستخدم كمادة بادثة » وذلك وفتى الطريقة الآتية :
سو 7 \ _ تمت إضافة أكسيد الإيثيلين )1,0 مل © مل مول) المبرد إلى درجة ٠0 7"م» وذلك إلى محلول من الأليل أمين (4 ١ جرام Yor مل مول) في الميثانول YO) مل) تحت درجة حرارة ٠م . وقد تم تقليب الخليط تحت درجة الحرارة العادية المحيطة لمدة ١4 ساعة » وتم بعد ّ ذلك تبخير المذيب مع تنقية الزيت المتبقي بواسطة عملية التقطير bp) = 1460م 0 4١مم (Hg ٠ للحصول على المركب 7- J) أمينو) إيثانول (؟,4 جرام AE ناتج) . (DMSO dg) : 5.80-5.36 (m, 10), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 tm, 111-117 2H), 2.50 {m, 2H). | ve Jue تحضير المركب 94 في جدول “: -N (- فلورو فييل) ؟- }¥= ]= =v] ٠ [(؟- هيدروكسي إيثيل) (بروب ١-ين -١ آيل) أمينو بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين - آيل) أمينو] —HY بيرازول =o آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 34 » ولكن مع البدء ب ؟- (بروب ؟- ين -١ آيل- أمينو) إيثانول eT) بحم ٠,85 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب TY في جدول ؟ EA) بحم 7018 اتج . ١1-218 (DMSO ds, TFA) : 8.96 (5, LH}, 8.29 (s, IHD, 7.64 (d, 1H), 732-141 (m. 2H), 7.32 ٠9 1K), 6.90 (5, 1H), 4.31 6 2H), 4.28 )5. 7H), 4.00 {s, 3H), 3.90 (s. 1H), 3.34 (s. م 6.90 1H). .( 2H), 3.79 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) : MS ¢+ve EST) : 548.2 (M+H)". وقد تم الحصول على المركب ؟- (بروب ؟- ين -١ أيل أمينو) إيشانول المستخدم ٠ كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية : تم ببطء إضافة أكسيد الإيثيلين TOT) جرام Yo مل مول) في الميثانول ٠١( ملم المسبرد إلى درجة 40م إلى محلول البروبارجيل أمين )11,0 جرام Yoo مل مسول) في الميشانول All (J Te ) > إلى درجة 19 م J وسط من الأرجون . وقد م تقليب Ld تحت
١1 - : - درجة حرارة الحو العادية لمدة ١7 ساعة ؛ مع تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية ie ly عمليات التقطير للحصول بذلك على المركب 7١-(بروب JY mY أمينو) pl 0) dsl) 7 ناتج) . {HNMR (DMSO ce, TFA) : 3.91 (m, 2H}, 3.65 (m, 3110, 3.06 (m, 2H). ge Jus oo تحضير المركب 4 JS جدول -v} -] -v] -Y Vv [سيكلو بروبيل -Y) | هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميشوكسي كوينازولين 4- آيل) [aol HY بيرازول 0 N= {LT (*- فلورو فينيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه قي Jl 74 ولكن مع البدءٍ بس 7؟- (سيكلو ف بروبيل أمينو) إيثانول Yeo) بحم 00,\ Je مول التحصل عليه وفق الطريقة الي sl في أبحاث "دي . إف . مورو" ورفاقه المنشورة في بجحلة الكيمياء الطبية عام ١977 (صفحة 4 24لا (Vad وقد نتج عن ذلك المركب 46 في جدول INT 2— 707 ناتج) . 7.37 ابه 733-742 (d, 1H), 7.65 .117 ,5( 831 تال ييا 8.87 : Ig NMR (DMSO dg, TFA) (s, TH), 6.92 (t, 1K), 6.85 (s, 1H), 4.33 {m, 2H). 4.02 (5. 3H), 3.86 (5, ZH), 3.79 (+, 2H), 348 Vo (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (. 1H). 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H) : : MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)". 4١ Jue تحضير المركب 4١ في جدول 1 ؟- }¥= ]= [©- [(سيكلو بروبيل مينهيل) ٠ 0 (7- هيدروكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين (T= —HY [sel بيرازول 0 آيل) =F) N= فلورو فينيل) أسيتاميد .
١77 - ٍِ - أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 4 » ولكن مع. البذدء ب ؟- (سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو) إيثانول IVA) بحم Vie مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب 4١ في جدول ENT 9611 اتج . TFA) : 8.97 (5, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.34 مه "H-NMR (DMSO {s. 1H), 6.91 (1, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 ir, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 344 ° ١ {m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 {t, 2H), 2.30 {m. 2H}, 1.16 (m, 1H), 0.61 (m, 2H}, 0.46 (m, 2H} : MS {+ve ESI}: 564.2 (M-+H)". وقد تم الحصول على المركب ؟- (( سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو) إيثانول المستخدم كمادة BL وذلك وفق الطريقة الآتية : ١. ٠ أ- تمت إضافة محلول من كلوريد الإيثيل أو كساليل (5,7 مل 7,6 مل مول) في الداى كلورو ميثان To) مل) خلال © دقيقة إلى محلول من السيكلو Jat ميثيل أمين (© مل 74,6 مل مول) » والتراى إيثيل أمين (eV) في الداى كلورو ميثان TO) مل) تحت درجة حرارة صفرم . وقد تم تقليب الخليط في درجة الحرارة العادية المحيطة لمدة ساعتين » ثم أضيفت كمية من الماء قدرما Yo yo مل مع تعديل الرقم الهيدر و جيي (pH) للخليط إلى ؟ درجات باستخدام حامض الهيدرو كلوريك (YN) . كما تم فصل الطور العضوي وبحفيفه بواسطة كبريتات المغخسيوم » ثم تم تركيزه للحصول بذلك على مركب الإيثيل (سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو) (أ وكسو) أسيتات )0,8 pl 90100 ناتج) . 2H). 1.43 ) 31D, 1.04 (m, IH), 059 (m. 2H), به 3.24 "H-NMR (CDCh) : 7.24 (brs, LH). (m, 28) : Ye 029 MS {(+ve ESD): 172 (M+H)". ب- تمت إضافة محلول من الإيثيل [(سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو] (أوكسو) إسيتات YE, pl 0,9) مل مول) في التتراهيدروفيوران ١( 7 مل) تحت درجة حرارة الجو المحيطة إلى خليط يتكون من البورين تتراهيدروفيوران VT) من
- ١77 -
محلول LON في ٠8١ THE مل مول) » والكلورو تراى ميثيل سيلين TE) مل
VIA مل مول) . وقد تم تقليب خليط التفاعل تحت درجة حرارة الجو العادية
لمدة 4/8 ساعة . كما أضيف الميثانول (Jo Yo) مع تقليب الخليط مرة أخرى
لمدة ve دقيقة قبل تخفيفه بالداى كلورو ميثان » وتبع ذلك إضافة محلول مر كز
° من حامض الهيدرو كلوريك (4 مل) . وقد تم تقليب الخليط لمدة Ye دقيقة ؛ مع ankles ممادة قاعدية من ميثانوليك الأمونيا (Y=N) ثم رشحت المادة الصلبة
المتبقية وغسلت بالداى كلورو ميثان . وبعد استرداد الطور العضوي تم تركيزه
وتنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا » كما أجريت له
عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلورو Ole وتبع ذلك زيادة درحة
٠ القطبية إلى الداى كلورو ميثان والمميثانول بنسبة conte وإلى الداى كلورو
| ميثان وميثانوليك أمونيا بنسبة 4 : ١ » ونتج عن ذلك مركب ؟- AS) | بروبيل ميثيل) أمينو) إيثانول في شكل سائل أصفر باهت اللون )1,3 جرام 05 ناتج) . "H-NMR (DMSO di.
TFA) : 3.66 (¢, 2H), 3.02 0. 26), 2.84 (d, 2177. 1.06 (m, 1H), 0.58 (in,
2H), 0.35 (m, 2H). vo 67 Jw “Vf [سيكلو YN] SFE ؟- : ٠# تحضير المركب 49 في جدول [col هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) . فلورو فينيل) أسيتاميد -*( N= بيرازول ©- آيل) —H)
Mm) ولكن مع البدء ب ؟- » 724 Je أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في ٠ بحم 1,55 مل مول) . المتحصل عليه وفق الطريقة الي جاء VVA) بيوتيل أمينو) إيثانول الكيمياء الطبية عام 197 (العدد Als في أبحاث "دي . إف . مورو" ورفاقه المنشورة في بحم EN) TY وقد نتج عن ذلك المركب 49 في جدول (VTA VT صفحة + . ناتج) 04
: ا LED), 8.29 (5, LH), 7.64 )4 IH). 7.36 (m, 7H), 7.34 (s, ي) 8.96 : TFA) ميلا "H-NMR (DMSO 1H), 4.29 (1, 2H), 4.00 (3. 3H), 3.94 01. 1H), 3.85 (s. 2H), 3.75 (m, .ا 6.83 1H), 6.90 (1, 1H), 2H). 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (wm, 6B), 1.76 (m1, LH), 1.69 (rq, 1H): MS {+ve ESI): 564.2 (M+H)", ٠ه مثال ty تحضير المركب 49 في جدول ؟ : = YT] [سيكلو بنتيل )= هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = ميشوكسي كوينازولين 4- آيل) [ol —H) بيرازول #- آيل) -8<- (*- فلورو فينيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في Je 34 » ولكن مع البدء ب ؟- (سيكلو بنتيل ٠ | أمينو) إيثانول Yeo) مجم ٠,88 مل مول) . المتحصل عليه وفق الطريقة الي جاء وصفها في أبحاث "دي . إف . مورو" ورفاقه المنشورة في Al الكيمياء الطبية عام ١977 (العدد VY » صفحة (VFR YT وقد نتج عن ذلك المركب 49 في جدول 7 (3202© # 07 ناتج) . LH), 7.64 )0 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.33 ها 8.30 "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 6 (s, 1H), 1H). 6.90 {t. 1H}, 6.84 (3, 1H), 4.31 (t. 2H). 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.65 ) 2H), 3.48 \o .8( fra, 1H}, 3.37 (m. 2H). 3.28 (m. 2H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, ZH). 1.72 (rm, 3H), 1.58 (m, 3H) : MS (+ve ESD) : 578.3 (M+H)". } J 56 تحضير tt SA في جبدول ؟: =Y DO] =r} -¥}-y داى ٠ ميثوكسي إيثيل) (7- هيدروكسي (J أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين 4- —HY [sl (LT بيرازول 0— —N— {LT (*»- فلورو فينيل) أسيتاميد .
- ١70 - : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في Je 34 » ولكن مع البدء ب ؟- رو ؟- داى ميث وكسي (J) أمينو) إيثانول YTV) بحم ٠,889 مل مول) . ونتج عن ذلك ST 44 في جدول ؟ WEA 7048 اتج . "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (5, 1H), 8.29 (5, LH), 7.63 (d. 1H), 7.31-7.40 بص) 3 (s. THD). 6.89 بن LH), 6.83 (s, 1H), 4.85 (1, 1H), 4.28 {t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (5, 2H), 3.80, 0 3H}, 3.41 (s, 6H}, 3.37 {m, 6H), 229 (m, 2H) :
MS (4+ve EST) : 508.2 (M+H)". وقد تم الحصول على المركب 7- ((؟ » =X داى ميث وكسي إيثيل) أمينو) إيشانول الذي استخدم كمادة بادثة » وذلك وفق الطريقة الأتية : تم تفاعل المركب إيثانول أمين (4 مل 356,7 مل مول) في الديوركسان (50 مل) 33 وجود كربونات البوتاسيوم (9 ,1 جرام .© مل مول) مع المر كب Y - برومو -١ ١ داى ميثو كسي إيثان )0 مل 47,7 مل مول) » وذلك نحت درجة حرارة قدرما ه م لمدة 7 ساعات . وقد تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بالدي و كسان » وبعد ذلك تم تر كيز الطور العضوي وتنقيته بالكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وقد أجريت عملية Vo فصل تتابعى بواسطة الداى كلورو ميثان 4[ وتبع ذلك زياده > dr القطبية إل الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة AY : © » ثم إلى الداى كلورو ميثان وميثانوليك أمونيا بنسبة 44 : ) ¢ ونتج عن ذلك المر كب =Y + )) - Y داى ميثو كسي إينيل) أمينو) إيثانول )¢ Y, جرام . ناتج) في شكل سائل أصفر باهت اللون % A "H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 4.64 (t, 1H), 3.61 {t, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.99 (m, 2H), 2.93 مانا 2H. ٠.
vi - : - to Jus تحضير المركب fo في جدول (¥Y] =¥} WN] =F} -Y iY ؟- داى فلورو ٠ ليثيل) (- هيدروكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) 6- ميثوكسي كويتزولين Ct (JT أمينو] mH) بيرازول ©- آيل) -«ج- (©- فلورو فينيل) أسيتاميد . ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 4 » ولكن مع البدء ب ؟- رو ؟- داى فلورو إيثيل) أمينو) إيثانول (4 ١4 بحم 1,85 مل مول) . ونتج عن ذلك المركب gto جدول © YY) بحم 70169 ناتج) . (s, 1H), 7.64 {d, 1H), 7.33-740 (m, 2H), 7.33 8.30 .1210 .5( 8.96 ؛ 'H.NMR (DMSO 0s.
TFA) 2H), 4.01 (5, 3H), 3.90 t, 2H), 3.85 م 4.30 (s. 1H), 6.89 (1. LH), 6.84 (5, LH). 6.61 6 TH), 4H), 3.48 (sm, ZH), 3.42 (m, 2D, 2.34 (m, 26D): | 0 بص ٠ ESD : 574.3 (M+H)", : عب MS وقد تم الحصول على المركب ؟- =Y » YY) داى فلورو إيثيل) أمينو) إيشانول المستخدم كمادة Bal » وذلك وفق الطريقة الآتية : تم تفاعل الميثيل داى فلورو أسيتات )0 جرام 8 مل مول) في الأسيتونتريل )00 مل) مع الإيثانول أمين (7,37 مل 48,4 مل مول) Vo في درجة الحرارة العادية المحيطة لمدة YE ساعة . وقد تم تبخير المذيب وتنقية الزيت المتبقمي 0 بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . ثم أجريت بعد ذلك عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميثشانول بنسبة 464 : 4 ؛ تم بواسطة الداى كلوروميثان والميثانوليك Ls gol بنسبة 586 : 32) وذلك للحصول على المر كب + sh =Y فلورو -30- (7- هيدر وكسي (tl) أسيتاميد TVA) جم 2 97698 .)+ ناتج).
١797 - : = (t, 23) 3.22 ,([2ه) 3.46 "H-NMR (DMSO dg) : 8.76 (br 5, 1H), 6.21 )6 LH), 4.78 (t, LH), MS (+ve ESD - 140 (M+H)". - تمت إضافة قطرات من البورين تتراهيدرو فيوران )£0 مل من محلول THF £0 مل مول) تحت درجة حرارة صفر م إلى محلول Y » ؟- داى “N= gb (7- هيدر وكسي إيثيل) أسيتاميد VA) جرام Ye مل مول) في كمية قدرها 3١ مل من التتراهيدرو فيوران . وقد تمت A805 الخليط إلى درجة حرارة اللجو العادية تم تسخينه بعد ذلك إلى حد الإرتجاع لمدة VA ساعة . وبعد ذلك برد الخلبيط إلى درجة الحرارة المحيطة » ثم أضيفت إليه قطرات من حامض الميدروكلوريك الم ركز (J) وبعد تبخير Cdl) ثمت تنقية المنتج الخام بواسطة الكروماتوجراف على "0 طبقة من جل السيليكا » ثم أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلوروميثان ٠ والميثانوليك أمونيا بنسبة AT : 4 ¢ ثم بواسطة الداى كلورو ميثان والميثانوليك أمونيا بنسبة 94 : + للحصول بذلك على المركب ؟- CY) ؟- داى فلورو (J) أمينو) إيثانول +a) جرام 7079 ناتج) . "H-NMR (DMSO dy, TFA) : 6.40 (m, LH), 3.69 (t, 2H), 3.56 (m, 230, 3.11 {t, 2H). vo مثال $1 : تحضير المركب 46 في جدول ٠ : <- ؟(©- فلورو (Jd ؟- (*- ]“ (- ]= هيدر وكسي =F 9 0 F) (Jt) تراى فلورو بروبيل) أمينو] بروبوكسي) >- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] HY بيرازول 7-0{ أسيتاميد . ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 24 ولكن مع البدء ب ؟- رو *- تراى فلورو بروبيل) أمينو) إيثانول YY) بحم 1,95 مل مول) . ونتج عن ذلك الملركب 46 في جدول © 704١ EY) ناتج) .
١7/8 - : - ds.
TFA) : 8.96 (8, 1H), 8.29 5 LH}, 7.63 (d, 1D. 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 ورت HNMR i (s, 1H), 6.89 ) 1H}, 6.83 (s, 1H), 4.29 (tr, 2H), 3.9% (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (ra, 2H), 3.38 (m, 28), 2.91 {m, 2H), 2.29 (m, 2H) : MS (ve BST) : 606.2 447 وقد تم الحصول على المركب ؟- ((© » 7 » = تراى فلورو بروبيل) أمينو) إيشانول المستخدم كمادة cal وذلك وفق الطريقة الآتية : ّ تم تفاعل المركب mY برومو -١ ٠0١ تراى فلورو بروبان (5,6 مل 51,16 مل مول) في الديوكسان )00 مل) وفي وجود كربونات البوتاسيوم )0 VE جوام ٠١# مل مول) » وذلك مع كمية قدرها ؟ مل من الإيثانول أمين )00 مل مول) تحت درجة ٠ حرارة 0م Ya ساعة . وقد تم تبخير الملذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وبعد ذلك أجريت عملية الفصل التتابعي بواسطة الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة 95 : * ) ثم زيدت درجة القطبية إلى الداى كلورو ميثان والميثانوليك أمونيا بنسبة 95 : ه للحصول بذلك على المركب ؟- CTY) » 7- تراى فلورو بروبيل) أمينو) إيثانول (470 ,4 جرام 9655 ناتج) . t, 2H), 2.82 ) 2H), 2.57 {m, 250). Vo 237 ,270 م) 3.56 : {H-NMR (DMSO de, TFA) ١7 Jl تحضير المركب 47 في جدول ٠ : ؟- (*- ]= (©- [(سيكلو بيوتيل (Jr 0 (7- هيدروكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميشوكسي كوينازولن 4؛- آيل) [sd 151- بيرازول ©- آيل) -ج- (*- فلورو فينيل) أسيتاميد . '؟ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 34 » ولكن مع البدء ب ؟- ((سيكار بيوتيل ميثيل) أمينو) إيثانول (0 30 بحم 1,58 مل مول) . ونتج عن ذلك المركب © في جدول ؟ EA) 7045 اتج .
- و7١ - (DMSO dg, TEA) + 8.96 (s, 1H). 8.30 {s.
LHD, 7.64 (d. 1H), 7.52-7.43 (m. 2H), 7.32 عمو (s.
TH), 6.89 (t, LH), 6.3 (3, 1H), 4.29 (t.
ZH). 4.00 (s, 3H). 3.85 (s. 2H), 3.77 (1, 2H), 3.19- (m, 6H), 2.75-3.03 (m, 1H), 2.27 (m, 2H). 2.11 (m, 2H), 1.85 (im, 6H) : 3.34 MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)". ٠ وقد تم الحصول على المركب 7- ((سيكلو بيوتيل ميثيل) أمينو) إيثانول المستخدم كمادة بادثة » وذلك وفق الطريقة الآتية : - تم ببطء إضافة كلوريد السيكلو بيوتان كربونيل (ه مل 47,8 مل مول) إلى محلول JY جليسينات lm 0, AT) 47 مل مول) في الداى كلورو ميشان ٠٠١( مل) والتراى إيثيل أمن ٠١# JV) مل مول) تحت درجة حرارة ١ صفرام . وقد تم بعد ذلك تقليب الخليط في درجة الحرارة الجوية لمدة ١4 ساعة ؛ ثم غسل الخليط بواسطة حامض الميدر و كلوريك (VEN) مع فصل الطور العخوي وتحفيفه بواسطة كبريتات المغنسيوم ثم تبخيره في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على مادة صلبة صفراء اللون . وبعد إعادة البلورة من الداى كلوروميثشان Fly البترول تم الحصول على NSN (سيكلو بيوتيل كربونيل) جلسينات في شكل vo مادة صلبة slay اللون pe VL YA) 70100 ناتج) . 1H), 4.09 (q.
ZH), 3.79 (s, 2H). 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, نا 8.08 : HNMR (DMSO dy) 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 38D. : تمت إضافة الإيئيل 17- (سيكلو بيوتيل كربونيل) جليسينات (9, 4١ pl مل مول) في التتراهيدرو فيوران )£0 مل) إلى مركب معقد من البورين تتراهيدروفيوران ٠٠١( مل Ye من محلول (VSN) من التتراهيدروفيوراتن ٠٠١ مول) » ثم سخن الخليط إلى درحة ١٠م لمدة YE ساعة . وقد أضيفت بعد ذلك كمية أخرى إضافية من البورين تتراهيدروفيوران YO) مل) إلى الخليط مع استمرار التسخين لمدة م ساعات أخرى . وبعد ذلك تم تخفيسف خليط التفاعل ببطء باستخدام كمية قدرها ٠١ مل من JP) مع التقليب في درجحة الحرارة الجوية المحيطة لمدة ١,5 ساعة .
YA — : - أضيف محلول حامض الهيدروكلوريك المركز ( مل) ببطء إلى الخليط ؛ وذلك بعد تخفيفه بواسطة الداى كلورو ميثان . كما تمت إزالة المادة الصلبة المترسبة وذلك بواسطة عمليات الترشيح » ثم غسلت تلك المادة بالداى كلورو ميثان » مع Cid الطور العضوي بواسطة كبريتات المغنيسيوم ثم تركيزه وتنقيته بواسسطة ° الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة 93 : 4 ثم بواسطة الداى كلورو ميثان وميثانوليك أمونيا بنسبة 44 : 1 تم الحصول على المركب ؟- (إسيكلر بيوتيل ميثيل) أمينو) إيثانول )60 جرام 707/8 ناتج) . TFA) : 8.38 (brs, 1H), 3.65 ) ZHJ, 2.98 (mm, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 يه "H-NMR (DMSO fm, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H). \ EA Jl CSN pd 48 في جدول “: po) oN فيتيل) ؟- [*- WN] (©- )1 = هيدر وكسي (Jl أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] —HY بيرازول 0— آيل) أسيتاميد . ١ 2 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 94 » ولكن مع sad ب ؟- (7؟- ميث وركسي إيثيل) أمينو) إيثانول VAG) بحم ١,95 مل مول) والذي تم الحصول عليه وفق AR J) جاء وصفها في أبحاث LT سانتيلي" ورفاقه المنشورة في بحلة كيمياء المركبلت الحلقية غير المتجانسة الصادرة عام ١977 (العدد 4 ) صفحة 708 (TAY وقد تج عن ذلك المركب 48 في جدول 7607١ YT اتج . "H-NMR DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1m), 8.29 (s, mm, 7.64 (d, 3 17.42 (m, om, 232 Y. .ا 3.71 3H), 3.84 (3, 2H), 3.78 {t, 1H), ,ها 4.00 {s, 1H), 6.39 {t, 1H}, 6.83 (5, 1H), 4.29 (1, 2H), 1H}, 3.65 {t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.14 (t, LH), 3.02 (t, 1H}, 2.20 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". :
١/1١ : Je 9 تحضير المركب 44 في جدول ؟ : =F 2 ١([ =r] =r} -١ ديو كسولان LT -7 ميثيل) (7- هيدروكسي إيثيل) [rl بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- —HY [sel (WT بيرازول {To -6< - )"= فلورو فينيل) ٠ أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 34 » ولكن مع البدء ب ؟- رو ؟- دي و كسولان ؟- JT ميثيل) أمينو) إيثانول YTV) بحم ٠,55 مل مول) ونتج عن ذلك المركب 44 في جدول ؟ Eo) 70997 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (5. 1H}, 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H}, 7.31-741 (m, 2H), 6.88 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (1, 1H), 4.29 ) 2HD), 4.00 (5, 3H), 4.00 (1. ZH), 3.8% (1, 2H, 3.84 (s, \ ب 2H), 3.81 (1, 2H), 3.33-3.55 (m, 6H), 2.31 (m, 2H) : MS (+ve EST) : 596.3 (M+H)". وقد تم الحصول على المركب ؟- )1 SYST 7- آيل J أمينو UA المستخدم كمادة Bol وذلك وفق الطريقة الآتية :
١ .تم تفاعل المركب ؟- (برومو ميثيل) )0 7- ديوكسولان . )6,8 Jo 47,8 مل مول) في الديوكسان (60 مل) مع الإيثانول أمين (؛ مل 176.37 مل مول) في وجود كربونات البوتاسيوم )1,8 5١ pl مل مول) تحت درجة حرارة Vial Vo ساعات . وقدتم
ا بعد ذلك تركيز الخليط وتنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ ثم أجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة 7 : Fer
٠ بواسطة الداى كلورو ميثان والممثانوليك أمونيا بنسبة AE 4 » وذلك Jal على المركب 7- cy) 7- دي وكسولان 7- آيل ميثيل) أمينو) إيشانول )1,40 جرام 4 ناتج . ض
"H-NMR 01430 مه TFA} : 3.17 (t, 1H), 3.86-4.04 (m, 4ET), 3.67 (t, 2H), 3.20 (m, 2 3.06 {m, ZH).
١7- : ov Jus تحضير المركب 80 في جدول HV YY كلورو بيوتوكسي) “- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) [sed 151- بيرازول #- آيل) N= (*- فلورر فينيل) أسيتاميد . ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 74 » ولكن مع البدء ب or) ([[7- (6- كلورو بيوتوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل] {pad 111- بيورازول —o أيل) حامض الأسيتيك Tore) جرام * مل مول) » ونتج عن ذلك المركب Gor جدول © في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة )80 ,\ جرام Yoh ناتج) . TFA): 8.94 4, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 m 5 733740 tm, 2H), 7.20 0 0 وعثبرم H-NMR (s. 1H). 6.72-6.83 m, 1H), 6.83 (s, (H), 427 (m, 2H), 4.0L Gs, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.76 (m, ZH), 1.92-1.99 (m, 4H): . MS (+ve ESI} : 499.1 (M+H)", وقد تم الحصول على المركب (©- =V]} (4- كلورو بيوتوكسي) +- ميثوكسي ١ كوينازولين 4- آيل] {el 111- بيرازول *- آيل) حامض الأسيتيك المستخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية : - تم تفاعل محلول يحتوى على ON (7- سيانو =o هيدروكسي 4 - ميثوكسي فينيل) - NON داى ميثيل أميدو فورماميد TYR) جرام Vso مل مسول) في الداى ميثيل فورماميد FT) مل) » وكربونات البوتاسيوم (6 54,1 جرام Tro همل Ye مول) ؛ مع مركب )= برومو 4- كلورو بيوتان Yio pl TOA) مل مول) تحت درجة حرارة p70 لمدة ساعتين . وقد أضيف الماء إلى خليط التفاعل الذي استخلص بعد ذلك بواسطة أسيتات الإيثيل » ثم تم تحفيف الطور العضوي بواسطة كبريتات المغنيسيوم مع تركيزه وتنقية المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي بواسطة الداى Yo كلوروميثان والإيثيل أسيتات بنسبة A : 7 مع زيادة درجة القطبية إلى أ متم الحصول على المركب SN ]0 )8 كلورو بيوتوكسي) ؟- سانو 4-
١7 داى ميثيل أميد فورماميد في شكل مادة صلبة بيضاء NC ميثوكسي فينيل] . ناتج) 7080 pl اللون (لا,؟ "H-NMR (DMSO ds) : 7 8, LH), 7.09 يا [H), 6.74 (2, [H), 4.07 (m, 2H), 3.73 {m, SH}, 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (m, 4H). : سيانو 4- ميثوكسي =X كلورو بيوتوكسي) -4( mo] 17 تم تفاعل مركب - 0 مول) في J Ve داى ميثيل أميدوفورماميد )£18 جرام Ne N= [ed
THY مل مول) مع حامض (©- أمينو YT حامض الأسيتيك (13,5 مل مل مول) تحت درجة حرارة ٠5,8 جرام YL TY) أيل) أسيتيك me بيرازول الإرتجاع ولمدة ساعة واحدة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتخفيفه بواسطة مل) ؛ ثم استرجعت المادة المترسبة الناتجة بواسطة عملية الترشيح Yo) الإيثانول ٠١ بالشفط . وبعد تقليب المادة الصلبة في الماء لمدة ساعة واحدة تم جمعها بواسطة كلورو -4( =v} oT) الترشيح بالشفط ثم تحفيفها للحصول بذلك على المركب =o بيرازول HY بيوتوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل] أمينو) . ناتج) 7074 el 4,5( حامض الأسيتيك (JT "H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.47 (s, 15), 797 (¢, 1H), 7.15 (5, 1H), 6.69 (s, IH), 4.18 به Vo 2H), 3.94 (3, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (5, 2H}, 1.93 (m, 4H) ;
MS (+ve ESD: 406.14 (M+H)". ه١ Ju ) -6[ WN] YE ؟- (dd فلورو -©( NY تحضير المركب ١ه في جدول آيل] بيوتوكسي] = ميتوكسي -١ ؟- (هيدروكسي ميثيل) بيروليدين RY] 3 . كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول ©- آيل) أسيتاميد “YY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 324 » ولكن مع البدء ب ؟- “HY {ed [JT -4 ل([7- (4- كلورو بيوتوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين -© مجم 75 مل مول)؛ و ١5( بيرازول *- آيل) - (©- فلورو فينيل) أسيتاميد مل 0 FAN مل مول) » في وجود يوديد البوتاسيوم Ve EVD) برولينول vo
١5- : : مول) ؛ ومع التسخين لمدة ؟ ساعات » وقد نتج عن ذلك المركب oN في جدول -؟ في شكل مادة صلبة ذات لون أصفر باهت TA) بحم - 9764/8 ناتج) . 1H}, 7.34-7.40 (nm, 2H), 7.33 يت 7.64 LH), ري 8.20 TFA) : 8.96 (s, LH), ين "H-NMR (DMSO {s, LH}, 6.90 {tn, 1H}, 6.84 (5, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H}, 3.99 (3, ZH), 3.77 (m, IH), 1H), 3.14 (m, 2H), 2.10 {m, 1H), 2.00 {m, LH), 1.80-1.95 ° مها 3.40-3.50 3H), مها 3.58-3.65 © im, 5H}, 1.75 {m, 1H): MS (+ve ESI): 564.3 (M+H)", مثال oY- تحضير المركب -01 في جدول ON Yo (©+ فلورو فينيل) -؟- (*- ]= (4- ٠ ]= هيدر وكسي إيثيل) (أيزوبيوتيل) أمينو] بيوتوكسي] -+- ميثوكسي كوينازولين (JT -4- أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال com ولكن مع البدء ب "- (أيزوبيوتيا أمينو) إيثانول ١١7( بحم - vy Y0 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب -؟ه في جدول -© ٠ في شكل مادة صلبة صفراء اللون AN) بحم - 7060 ناتج) . "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 09 Ve (ma, 1H), 6.85 (5, 1H), 4.26 (m. 2H), 4.01 (5. 3H), 3.86 (5, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H}, 3.09 (m, EH), 2.98 (m, 1H). 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, AH), 0.99 (4, 6H : VIS (+ve EST) : 5802 (M+H)" ovy_ Jiu .. تحضير المركب 9ه في جبدول ؟ : ؟- SH - 7( NRO] =r بيوتوكسي الإيثيل) بيروليدين Y= آيل] ميش وكسي) =o ميثوكسي كويلزولين -؛- آيل) أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) - <- =F) فلورو فينيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال T= ولكن مع البدء ب -١- RD] } -r SHS) بيوتوكسي الإيثيل) بيبروليدين Y= آيل] {eS ee == ميش ور كسي xe كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول mem آيل]حامض الأسيتيك (0 49 بحم - 4 مل مول) » وقد نتج عن ذلك المركب - Gov جدول -7 ١30( بحم-7076 ناتج) .
ه6١ (DMSO dg} : 10.45 (5, 1H), 10.18 )5, 1H), 845 (5. 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, 1H}, 111818 (m, 2H), 7.14 (5, 1H), 6.90 (m, 1H). 6.73 Gs. 1H), 4.06 (m. 1H}, 3.93 (m, 4H), 3.73 (s, 7.36 9H): ها 1.11 21D), 3.40 {m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.36 (m, 2H. 1.75 (m, 3H), MS (+ve EST): 592.2 (M+H)". ٠ وقد تم الحصول على حامض *- [(8([[1-7) TV) -١ ثلاني بيوتوكسي (JY) ببروليدين 7- آيل] ميشوكسي) = ميشوكسي كوينازولين 4- آيل) “HY el بيرازول *- آيل) أسيتيك المستخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية : - تم تفاعل محلول يتكون من 18 - (؟- سيانو m0 هيدرو كسي 4- ميثوكسي فينيل) ON 1- داى ميثيل أميدوفورماميد (3؟ جرام 13,7 مل مول) في الداى ٠١ كلوروميثان (Jo Tr) مع مركب ثلاني بيوتيل (87)-7- (هيدر و كسي ميثيل) بيروليدين -١ كربوكسيلات YT) جرام dre مول) وفي وجود كل من التراى فينيل فوسفين TA) ,0 جرام Yo مل مول) والداى إيثيل أزو داى كربو كسيلات ص (Js Je Y.,o Je ١ . وقد 3 تقليب الخليط 3 A> yd حرارة الخو العادية لمدة ساعتين ¢ م ~~ ud وتمت بعد ذلك تنقية المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وبعد إجراء عملية الفصل التتابعى باستخدام أسيتات الإيثيل وأثير البترول بنسبة FAY بنسبة :تم الحصول على المركب SH بيوتيل RY) ؟- ]= سيانو 0 ([(م) sh) ٍ ميئيل أمينو) ميثيلين] {el ؟- ميثوكسي فينوكسي) ميثيل] بوروليدين -١ كرب و كسيلات )0,8 جرام 7099 ناتج) . (DMSO ds) : 7.88-8.00 (m, 1H): 6.92-7.10 {m, 1H), 6.73 (5, | H), 4.08 (m, ZH), 3.98 Y. 11 2H), سا 1.96 im, TH), 3.73 (s. 3H), 3.26 {m, 2H). 3.03 )5. 3H}, 2.95 (3. 3H}, 1.99 (m, 2H), (s,9H): : 1.41 MS (+ve EST) : 403.3 (M+H)". - تم تفاعل مركب ثلاثي بيوتيل RY) ؟- [(4- سيانو sly OB]} -٠ ve ميثيل أمينو) ميثيلين] {el ؟- ميثوكسي فينوكسي) ميثيل] بيوليدين -١ كربو كسيلات )0,8 جرام % Je مول) مع خليط يتكون من الداى كلورو
-١7- : ميثان وحامض التراى فلورو أسيتيك بنسبة © : ف وذلك تحت dor yd حرارة اجو العادية ولمدة ١4 ساعة . وقد تم تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا » ثم أجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة 9 : ١ ) ثم باستخدام Gl كلورو ° ميثان وميثانوليك أمونيا بنسبة 8 : ١ » وذلك للحصول على المر كب -Y) N سيانو 4- ميثوكسي *#- RY] بروليدين 7- آيل ميثوكسي] فينيل) - GN 3 داى ميثيل أميدوفورماميد )1,0 جرام Jove ناتج) . (mr 1H). 4.21 (m., 440 ,لتلا ,5( 110,726 .5( 7.57 (DMSO de, TFA) : 8.56 (5. 1H), بوجو LH}, 4.05 (en, TED, 3.90 (5, 3H), 3.27 (m. 21). 339 (5, 3D), 329 5, 3H), 2.20 (m.
IH). 2.62 sm, 1H), 1.95 (m, 1D, 1.75 {m, 1H): MS {+ve ESD) : 330.2 (M+H)". 0 - تمتفاعل المركب 1 le oY] 4- ميثوكسي odie RD] mo ؟- : آيل ميث و كسي ]| N N= [Jes داى ميثيل أميدوفورماميد ٠77( جرام 7 مل مول) في الداى ميثيل فورماميد ١7( مل) مع مركب TY ( 7- برومو Ve إيش و (oS 7- ميثيل بروبان EAA) 4,47 مل مول) وفي وجود كربونات البوتاسيوم ALY) بحم 4,١ مل مول) تحت درجة حرارة قدرها #٠١ أم ولمدة ه ساعات . وقد تم بعد ذلك تبخير المذيب )م مع تنقية المادة المتبقية بواسطة : الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ ثم أجريت عملية الفصل التتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة AA : ؟ ثم بنسبة cor qo وبذلك Ye تم الحصول على SN - (ه- SHY) -١ BRD] بيوتوكسي Yl بيروليدين ؟- آيل] ميثوكسي 4 ؟- سيانو 4- ميثوكسي فينيل) No N= داى ميثيل أميدو فورماميد AA) بحم 70576 ناتج) . (m, 1K), 3.84 (m, 1H), 3.97 .لتنا Gs, 674 .رلا {HNMR (DMSO do): 791 (5, LED, 707 (s. (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.50 (m. 1H), 231 (m.
LH), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m. 3.72 2H), 1.57 (m, 15D, 1.11 {s, 8H) : ve i MS (+ve ESI): 403.25 (M+H)". 0
١ (JY بيوتوكسي N=) -١ )8([( تم تفاعل المركب - (ه- - <١ N= (fd بيروليدين 7- آيل] ميثوكسي] ؟- سيانو 4- ميثوكسي بحم 4لا مل مول) في حامض الأسيتيك Te) داى ميثيل أميدو فورماميد مل مول) تحت VA) بيرازول *#- آيل) أسيتيك mH) (4ارء مل ) (©- أمينو ٠ دقيقة . وقد تم تبخير الملذيب وسحق المادة المتبقية 7٠0 م لمدة 17١0 درجة حرارة °
RO] =] =) باستخدام الداى كلورو ميثان للحصول بذلك على اللمركب -+ 4 (؟- ثلاثي بيوتوكسي الإيثيل) بيووليدين 7- آيل] ميثوكسي -١ آيل] حامض =o بيرازول =H) {ad ميث وكسي كوينازولين 4- آيل) . بحم 7047 ناتج) VAT) الأسيتيك JH-NMR (DMSO ؛ زمه 10.25 (s, 1H), 8.44 )6 1H}, 7.97 (s, 1H}, 7.13 (3, 1H), 5.65 ئى 1H}, ٠١ 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H). 3.64 (s, 2H), 3.40 بها 2H), 3.05 (m. 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s, 9H) :
MS (ve ESI) : 499.17 (MH). مثال — 4ه “NI =] ؛ه في جدول 8:“9-(*»-فلوروفينيل) ؟- CSN pad ١“ -١ ميتوكسي) [TY هيدروكسي إيثيل) بيبروليدين -”7( -١ آرم . بيرازول ©- آيل) أسيتاميد mH) ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] بيوتوكسي إيثيل) ببروليدين SUT) -١ ROI} [(ا- or) ثم تفاعل المركب ؟- =o آيل] ميثوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول -" مل مول) مع خليط يتكون من ١.7 بحم VY) آيل) -8 - (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ٠ الداى كلورو ميثان والتراى فلورو حامض الأسيتيك بنسبة #5 : ؟ » وذلك تحت درجة
Cela في وسط مفرغ add) ساعة . وقد تم بعد ذلك تبخير VA حرارة الجو العادية ولمدة
Ces مع تنقية المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ ثم ثم بواسطة الداى ١ : 4 عملية الفصل التتابعي بواسطة الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة
Got كلورو ميثان والميثانوليك أمونيا بنسبة 85 : * » للحصول بذلك على المركب Yo . جدول © (40 بحم 70797 ناتج)
ل H-NMR (DMSO dg) : 11.00 (s, 1H), 1033 (s, LH), 8.45 (5, 1H), 7.99 {s, IHD, 7.62 (d.
IH), 1H), 3.93 (m, 4H), ,=( 4.07 لتنا بق 440 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (1, 1H), 6.83 (s, LH), 7.34 2H), 3.50 {s, 2H), 3.09 {m, 1110, 2.97 (m, 2H), 231 (m, [H). 1.94 (m, LH), 1.73 tm, ,¢( 2.76 2H), 1.65 (x, 1H) : MS (+ve BSI): 536.2 (M+H". ° مثال — 00 تحضير المركب -00 في جدول FY) -< Yo #- داى فلورو فينيل -؟- }= ميثوكسي =F) -١/- بيروليدين -١- آيل بروبوكسي) كوينازولين -4- آيل] {sel - 1 بيرازول -#- آيل) أسيتاميد ١ . أ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال لا ) ولكن مع البدء بس =Y) -0( -١7 (©- كلورو بروبوكسي) == ميث و كسي كوينازولين -4 - (BT أمينو) -111- بيرازول = =N- (J ml )¥ #- داى فلورو فينيل) أسيتاميد AT) بحم - 77 مل مو ل والببروليدين VY) بحم - ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - 58 في جدول - YOY بجم - 7017 ناتج) . TEA) : 8.96 )6, LH), 8.30 (5, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 6.91 (m, IH), 6.84 Vo مه (DMSO يورا is, LH), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (5, 21), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.00- (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2,00-2.15 (em, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H) : 3.15 77ب 528.5 : MS (+vc ESI) ١ . مثال - on . ٠ تحضير المركب -8+6 في جدول m0 FN Yo داى فلورو فينيل) -؟- (*- [(- }7 ]= هيدر ركسي إيثيل) أميدو] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينلزولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد . ض أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ف ؛ ولكن مع البدء بالإيثانول أمين )1 بجم - ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب - 7ه في جدول -؟ (0 9 بحم - 7077 ناتج). (d, 111,735 (d, 130,721), 0 10,736 ىا 8.29 ,)16 HNMR (DMSO de, TFA) : 8.95 (s. (m, 3.16 .211 من 3.69 1H), 6.92 {t, 1H), 6.83 (s.
IED. 430) 25(, 4.01 (5, 3H), 3.86 (s. 2H), 2H). 3.09 (m, 2H). 2.23 (m, 2H): MS (+ve ESD : 528.5 (M+H)". ب 1
١69 : مثال - ov تحضير المركب لاه في جدول (FY INF 5- داى فلورو فينيل) ؟- =P} ]= (©- ]= هيدر ركسي -١ داى ميثيل إيثيل) [el بروبوكسي) -١ ض ميشوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو 111- بيرازول 8- {BT أسيتاميد . 0 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال coo ولكن مع البدءء ب ؟- أمينو ؟- ميثيل -١ بروبانول AY) بحم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب اه في جدول © Fo) 905 ناتج» . TFA) : 8.96 (s, 1H}, 830 (5, 1H). 7.37 (4, 1H), 7.35 (4, 1H). 7.33 6. ريك "H-NMR (DMSO 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s. 2H), 346 (s, 2H), 3.10 (m, ب 4.32 LH), 6.91 (t, 1H). 6.84 (s, LH), 2H), 2.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H) : ) MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)". oA J تحضير OA SM 3 جدول ٠ 59 -N:Y - داى فلورو فينيل) -v] -Y ((>- ميثوكسي =F] =V— (4- ميثيل ببرازين -١ آيل) بروبوكسي] كوينازولين ٠ 4- آيل] أمينو) —HY بيرازول ©- آيل] أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه dd جاء وصفه في مثال ceo ولكن مع البدء ب -١ ميثيل ببرازين ٠١١( مجم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 8ه في جدول “2(7 بيجم 704١ ناتج) . "H-NMR (DMSQ ds, TFA) : 396 (3, 1H), 8.30 (s. 1H). 7.37 (d. 1H), 7.35 (5, 1H), : ١ رو 3.20-3.95 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (5, 1H), 4.31 (1. 1H), 4.01 (5, 3H). 3.86 (8. 2H). 7.34 8H}, 5.44 (¢, 2H), 2.95 )6, 3H), 2.30 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 567.5 (MEL),
١762 : ٍ Jus — 4ه تحضير المركب 84 في جدول WY) NY 0 داى gy فينيل) ؟- [©+- [(/- (©- [إيثيل )= هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = oS gor كوينازولين 4- آيل) أمينو] mH) بيرازول 8< آيل) أسيتاميد . ° أجرى تفاعل مشابه للدى جاء وصفه 3 مثال 00 ) ولكن مع البدء ب إن Jed) أمينو) إيثانول ١ oS A) مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 4ه في جدول EY T 7 ناتج) . 2H), 7.23 (5, 1H), 6.90 {m, مضا 7.35 "H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 {s, LH), 1H), 6.84 {s, LH), 4.30 {m, 2H). 4.01 (s, 3H). 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H}, 3.30 (mn, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H) : ٠ MS (+ve EST): 556.5 (M+HY", . ل Ne - Jus تحضير المركب ٠١ في جدول 8:7( me داى فلورو فينيل) “YY =Y] =¥} -([ (3- هيدروكسي إيثيل) ببريدين -١ آيل] بروبوكسي) -١ ١ ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول 0— آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال ده ولكن مع البدء ب Y - ) إل هيدرو كسي إيثيل) ببريدين VY) بحم ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١٠ في جدول oA) YT بحم 7077 ناتج) . TFA): 8.95 (5, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.36 (m. 3H), 6.95 {t. 1H). 6.90 (3, ,يل (DMSO 11-1 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (5, 3H}, 3.85 (s, 2H), 3,103.70 (m, TH), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 6ED), 5 (m, 2H): 1.50 ١ MS (+ve ESI}: 596.6 (M+H)". 1 مثال - 1١ تحضير المركب +١ في WN Jr 0— داى فلورو فينيل) FY T° [(لا- (*- [4- )= هيدر وكسي إيثيل) ببرازين -١ آيل] بروبوكسي) -١ (oS كوينازولين 4- آيل) أمينو] 151- بيرازول =o آيل) أسيتاميد .
-١٠- : —-\ ببوازين -Y أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال ده ¢ ولكن مع البدء ب
ANT في جدول ١١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ بحم Te) آيل إيثانول . ناتج) YoY حم "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 396 5, 2H), 8.30 (s, IH), 7.36 (m, 3H), 6.95 )( 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (mn. ZH}. 4.00 (5, 3H), 3.86 (5, 2H). 3.30-3-90 {m, 14H), 2.30 (m, 2H) : 5
MS (+ve ESD) : 597.5 (M+HY". ١7 Jk -+( داى فلورو فينيل) ؟- m0 )0( 8:٠“ تحضير المركب 7+ في جدول -+ آيل] بروبوكسي) -١ هيدروكسي إيثيل) ببريدين =Y) -4[ -*( -([ . بيرازول 0 آيل) أسيتاميد —HY [sel ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) ٠ -Y) أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه قي مثال هم ولكن مع البدء ب ؟-
GUY مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ بحم VY) ببريدين (J) هيدر و كسي . جدول ؟ (17 بحم 7047 ناتج) "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.45 (s, 1H), 8.00 5, 1H), 7.37 {m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H). 6.84 ,يا LH), 4.34 (t, 1H), 3.17 (m, 2H}. 3.94 (s. 3H), 3.79 )4, 2H), 3.45 {m, 2H), 2.88 (m, ب 2110, 2.40 (t, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15 {m, 2H) :
MS (+ve ESI} : 596.6 (M+H)". ؟؟ - Jw -[ جدول 7:7( 5#- داى فلورو فينيل) ؟- GUY CST ا تحضير
Sse آيل) بروبوكسي] -١ (ؤلا- [©- (©- هيدروكسي ببريدين ٠ . بيرازول 0— آيل] أسيتاميد —HY (sol كوينازولين 4- آيل)
Jal =7 ولكن مع البدء بالببريدين coo وصفه في مثال slr أجرى تفاعل مشابه للذى جدول 7 09 ا بحم 3 TY ونتج عن ذلك المر كب ¢ (Js Jo ١ - بحم ٠١١ ) . ناتج) 709/١ "H-NMR (DMSO رمه TFA) : 8.96 )6, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.97 (m, 3H), 6.92 (t, IH), 586), Yo 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H}, 3.86 (s, 261), 2.80-3.60 (mn, 6H), 1,70-2.30 (mn, 2H) :
MS (+ve ESD) : 568.5 (M+H)",
: -7؟9٠١- مثال - 4 تحضير المركب 4 في جدول #- (FN #- داى فلورو فينيل) -١ }¥— —V)] =F} -([ هيدر وكسي (sm أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] —HY بترازول 0— آيل) أسيتاميد . ° أجرى تفاعل sl Glia جاء 9 42.0 3 مثال 00 ( ولكن مع البدء ب -١ أمينو بيوتان ,| "- أول AY) بحم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 14 في جدول EAT م9060 ناتج) TPA) | 8.96 (s.
LED, 8.29 (5. 11.737 (m. 3H). 6.90 (1. 1H), 6.83 Gs, ول "H-NMR (DMSO 1H), 4.30 (m. 2H), 4.00 (3, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.70 (m. 1H), 2.80-3.20 (m, 4110. 2.25 (m, ZH), » {m, ZH), 0.90 (1, 3H) : 0 1.45 MS (+v¢ ESD : 556.5 (M+). مثال - 0 تحضير المركب 45# في جدول * : m0 (FN داى فلورو =F} =Y (fd [(/ا- } = 1 - (هيدرو كسي مينيل) ببريدين -١ آيل] بروبوكسي) - ١ ميث و كسي كوينازولين ¢-— آيل) أمينو [ Jay —H\ هم 7{ أسيتاميد : أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال coo ولكن مع البدء ب 4 - (هيدرو كسي ميثيل) ببريدين ١١( مجم ١ مل (ee ونتج عن ذلك المركب 15 في جدول + ا sot 70350 ناتج) . 1H), 6.83 is, ب 6.92 HNMR (DMSO ds.
TFA) : £.96 (5, 18), 8.29 (5, 1310.727 (m, 3H), LHD. 4.30 (1, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.86 (5, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t. 2H), 2.30 (m, Y. 2H), 1.90 (d, 2H). 1.65 {m, LH), 1.40 (m, 2H) : MS (+ve EST) : 582.6 (M+H)", مثال - + pad المركب 46 في جدول (NF 0— داى فلورو (Jd ؟- VV} Yo [[(لا- =v} [(»- هيدروكسي ؟ ؛ ؟- داى ميثيل] بروبيل] أمينو] بروبوكسي] = ميغوكسي كوينازولين 4- آيل) [sel 111- بيرازول 0— آيل] أسيتاميد .
١ 97- :ٍ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في coe Jl ولكن مع البدء ب 7-أمينو CY "- داى ميثيل بروبان -١ أول VT) بحم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب TU في جدول * (© بحم - 7036 ناتج) . H-NMR {DMSO ds, TFA} : 896 (5, 1H), 8.25 Gs, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 {t, 1H}, 6.82 (s, 1H). 4.30 ) 2H). 4.00 (s. 3H), 3.85 (s, 27, 3.26 (s, 2H}, 3.16 (m, 2ED), 2.91 (5, 2H), 2.26 {m. ° 2H), 0.94 (5, 6H) : “ابا 570.6 : MS (+ve ESI) مثال - WV : تحضير المركب 7+ في جدول m0 TY NF داى فلورو فينيل) ؟- (*- ٠ [زلا- (»- [رجعم ؟- (هيدروكسي ميثيل) بيروليدين -١ آيل] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) BY [eel بيرازول ©- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 5ه » ولكن مع البدء ب =D برولينول ٠١١( بحم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 17 في جدول 9 AT) بحم 7056 ناتج) . (s. 1H). 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 {m, 3H), 6.85-6.95 {(m, LH), Vo 2.96 ؛ "H-NMR (DMSO dg, TFA) (s. 1H), 430 (m. 2H), 4.01 (s. 3H). 3.86 (3, 2H). 3.72-3.82 {m, 1H), 350-3.70 (m, 4H), | 6.84 1H), 1.70-1.85 {m, بها 1.85-1.95 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), متا 2.25-2.40 ,)26 (m. 3.15.3.30 1H). MS (+ve ESD) : 568.5 01+17 ٠٠ مثال حم“ تحضير المركب 48 في جدول (FY) NF 0— داى فلورو فينيل) “VY [(ل- }= [(7) ؟- (هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين -١ آيل] بروبوركسي) 7- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] 151- بيرازول ©- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠5 ؛ ولكن مع البدء ب .1- برولينول ٠١١١ ys مجم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 18 في جدول 3٠(دم بحم Pov ناتج» . :
-١85- 'H.NMR (DMSO dg. TFA) : 8.96 5, 1H), 3.30 يي IH), 30-740 (m, 3H), 6.83-6.93 (m, LH), 6.84 (s, 1H), 4.30 (on, 2H), 4.01 (8, 3H), 3.86 (s. 2H). 3.72-3.32 (m, 1H), 3.50-3.70 (wm, 4H), 3.15-3.30 (m, ZH}, 2.25-2.40 {m, 28), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.§5-1.95 (m, 1H), 1.70-1.B5 (m, 1H):
MS (+ve ESD : 568.5 (M+H)". ° 9 - مثال -3(-١؟ داى فلورو فييل) -# (FN: * المركب 4 في جدول pad oS sr = بروبوكسي) {eel ؟- (هيدروكسي بروبيل] SHI} 7) -/([ . بيرازول. 0= آيل) أسيتاميد HY كوينازولين 4- آيل] أمينو) —\ (+) (8S) — وصفه 3 مثال 00 ( ولكن مع البدء elon أجرى تفاعل مشابه للذدى Ve مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 318 جدول ١ بحم V0) أمينو بروبان 7- أول . ؟ )2 7048 ناتج) "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 529 (5, LH}, 7.36 (m, 3H}, 6.90 1110, 6.84 (s, : 1H), 4.31 (1, 2H), 4.01 {s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (5, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (tn, 1H), 2.85’ (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 31) : ve
MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)".
Vo = مثال WN} داى فلورو فينيل) ؟- -# (WN Jar تحضير المركب 2.0 في هيدرو كسي بروبيل] أمييبواً بروبوكسي) 1 ميو كسي -Y (RY N } -Y } . بيرازول ©- آيل) أسيتاميد HY كوينازولين 4- آيل] أمينو) -\ هج (R ) أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال ده ¢ ولكن مع البدء ب مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ل في جدول ١ بحم Vo) أول -7 Oly أمينو . ؟ (0 بحم 7077 ناتج) "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H). 8.29 (5, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 137. 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (5, 2H), 3.15 مها 2H), 3.07 ) 1H), 2.35 Yo (m, 1H}, 2.25 (m, 260). 1.15 (d, 3H):
MS (+ve EST) : 542.5 (M+ID)",
-١99- : مثال - VY تحضير المركب ١ل في جدول mo WN YT داى فلورو فينيل) “YoY [(ل- (*- [(5) = هيدروكسي بيوروليدين -١ آيل] بروبوكسي) = (oS pe كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول 0— آيل) أسيتاميد . 0 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠# » ولكن مع البدء ب (8) (-) “YY هيدرو كسي بيروليدين AY) مجم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ل في جدول ؟ vy بحم 7097 ناتج) . (DMSO dg, TFA) : 8.96 (5, LH), 8.29 (s, 1H}, 7.34 (m. 3H), 6.91 ) 1H), 6.83 {s, 11-1 2H), 3.00-3.80 (m. 6H). 2.25 (m. 2H), ىا 3.86 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), (m, 2H) ; Vo 1.95 MS (+ve EST) : 554.5 (M+H)*. ٠ مثال — VY تحضير المركب GVY جدول © : m0 (WN داى فلورو فينيل) ؟- )= [(/ا- (*- RM] #- هيدروكسي بيوروليدين -١ آيل] بروبوكسي) = و ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] HY بيرازول ©- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال cee ولكن مع البدء ب STH) RY) هيدرو كسي بيروليدين Vo FAY) مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب VY في جدول VY 9057 اتج . DMSO 0 TFA) 8.96 (s, 1H), 8.28 (s, LH), 7.35 {m, 3H). 6.90 ) IED), 6.84 (s, 1 (m, TH), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (3, 26D, 3.00-3.80 {m 6H), 2.25 (m, ZED), Y 4.45 ,150 (mn, 2H) : 1.95 MS (+ve ESD); 554.5 (MH). مثال - VY تحضير المركب #9 في جدول :8( me داى فلورو فينيل) ؟- (*- vo [(لا- (*- =D] هيدر وكسي إشيل) (أيزوبيوتيل) أمينو] بروبوكسي) -١“ ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول ©- آيل) أسيتاميد .
-١97- كلورو بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينيازولين VY] =) تم هنا تفاعل المركب ؟-
YY) داى فلورو فينيل) أسيتاميد —0 » ©( =N= ببرازول *#- آيل) —HY [peed آيل] -4 ميثيل 7- بيروليدينون » وذلك مع -١ مل من ٠١ حرام 4 مل مول) في كمية قدرها
VAN) مل مول) » ومع 7- (أيزوبيوتيل أمينو) إيثانول 8 pl 1,77( يوديد البوتاسيوم
A م ولمدة To حرارة قدرما doy وسط من الأرجون تحت 3 (Js مل ١ جرام 0 جراف على طبقة مسن giles SI وتنقية المادة المتبقية باستخدام ud) ساعات .9 قدتم تبخير جل السيليكا » ثم أجريت عملية الفصل التتابعى باستخدام الداى كلورو ميثان والميثانول condo بنسبة 95 : © » ثم باستخدام الداى كلورو ميثان وميثانوليك الأمونيا بنسبة . جرام 70459 ناتج) ٠,١59 * وذلك للحصول على المركب 79 في جدول ye '11.NMR (DMSO dg, TFA) : 8.85 (s, 1H), 8.29 (5, 4D, 7.35 (d, 2H). 7.34 (5, 1H, 6.92 {t, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.30 (m, 2H), 400 (s, 3H). 3.86 (5, 28), 3.82 (+, 2H), 3.89 (m, 2H, 3.29 (m. 2117, 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H). 2.13 (m, 11), 1 (d, 6H):
MS (+ve EST): 5843 {(M+H)". ل - Jia -¥] ١ داى فلورو فينيل) - 8 ٠ ) -N:Y جدول 3 V¢ تحضير المركب ١
Sg = هيدر وكسي إيشيل) (بروبيل) أمينو] بروبوكسي) =D] -*( =] . أسيتاميد (BT -© كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول ولكن مع البدء ب ؟- (بروبيل » 7 Je أحرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في + ونتج عن ذلك المركب 4لا في جدول (dpe مل ١١ مل VAT) أمينو) إيثانول . اتج 7039 Ede Xn "H-NMR (DMSO dq) : 10.63 (s. 1H), 10.17 5, LH), 8.46 (s, 1H}, 8.00 (s, 1H), 7.36 (4, 2H), 7.14 (s, LED), 6.94 )6 1H), 6.85 (5, LH), 4.35 (br 5, LH), 4.20 (t. 2H), 3.95 {s, 3H), 3.79 {s, 2H), 3.46 (mn, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 {m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (1, 3H): :
Yo
MS (+vo ESI) : 570.3 (M+H)".
١97- إ: Vo — Jus (؟- هيدروكسي WI =r} =v] =r} في جدول # : ؟- Ve تحضير المركب “HY [ed (JT = أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين (J lel بيرازول #- آيل)-»< - (© 2 0— داى فلورو فينيل) ؟- (أليل أمينو) ed مثال ف ولكن مع Q أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه ° مل) تحت درجة حرارة ١, 8) مل مول) في الداى ميثيل أسيتاميد ١ مل ٠١١( إيثانول بحم oN) TY في جدول Vo لمدة 7,5 ساعة » وقد نتج عن ذلك المركب م٠ . ناتج) Jory "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (5, 1H), 7.35 (m, 2H). 7.32 )6, 1110. 6.91 (m, 1H). 6.84 (s, 1H), 5.90-6.10 (m, 1H), 5.50-5.75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 ) 3H), 3.86-4.00 ٠١ (m. 2H), 3.86 (s. 2H), 3.79 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 220-240 (m, 2H) :
MS (+ve EST}: 568.2 (M+H)".
VR - مثال “YY داى فلورو فينيل) -# 0-88 : Jar تحضير المركب “7 في أمينر] (JT =) -ني-١ هيدروكسي =( (بروب =D] 7} [ز(لا- ٠ بيرازول #ه- آيل) —HY أمينو] (BT -4 كوينازولين oo gn -+ بروبوكسي) . أسيتاميد -X (بروب -Y ولكن مع البدء ب ¢ YY أجرى تفاعل مشابه للذنى جاء وصفه 3 مثال ١ حرارة i> مول) مع التسخين تحت Je \ Je 44) آيل- أمينو) إيثانول -١ ين في جدول 7 (.5 بحم 2١ ساعة . وقد نتج عن ذلك المركب VY لمدة pT ho قدرها ٠ . ناتج) 707١ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 بت 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 {m,
IH), 6.83 (s, 1H}, 4.29 (m, 4H). 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (5, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H). 2.30 {m, 2H) : .
MS (+ve ESI}: 566.2 (M+H)". زم
ا ١8/8 YY - Jus تحضير المركب لال في جدول m0 YT) NY داى فلورو فينيل) “YoY =D] -* 7 هيدر وكسي إيثيل) (أيزوبروبيل) Del بروبوكسي] +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول ©- آيل) أسيتاميد ١ ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال vy ولكن مع البدء ب ؟- (أيزوبروبيل أمينو) إيثانول VT) مل ١ مل مول) » والتسخين تحت درجة حرارة CY sda eo ساعة » ثم تحت درجة حرارة 1738م لمدة 8/ ساعات . وقد نتج عن ذلك المركب لال في جدول 7 (40 بحم %¥Yo ناتج) . "H-NMR (DMSO d. TFA): 8.96 (8, IH), R30, 1H), 730.740 {m, 3H), 6.8% (m, 1H), 6.84 (3, TH), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (5, ZH ). 3.76 تا ZH), 3.35 ينها 4H), 3.18 (m, 1H), ١ 2.30 (m, ZH), 1.30 (m, 6H) :
MS (+ve ESI): 570.3 (M+H)".
VA - Ji -”( داى فلورو فينيل) ؟- m0 (FW) NY جدول GVA CS تحضير و [(لا- (*- YY] داى ميئيل بروبيل) (7- هيدر ركسي [el (ft) بروبوكسي] +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] -11١ بيرازول 0= آيل) أسيتاميد . ) أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 9 ولكن مع البدء ب ؟- روت ؟١- داى ميثيل بروبيل) أمينو) إيثانول VT) مل ١ مل مول) ؛ والتسخين تحت درجة حوارة Povo ملمدة ساعتين » وقد نتج عن ذلك المركب 8لا في جدول 9(7؛ بحم 170 ٠ . ناتج) (HNMR (DMSO ds, TFA) : 2.95 {s, 5 229 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (m, LH), 6.33 (s. 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (3, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (mm, + 2H}. 3.22 (m, 1H), 3.12 (m. 1H), 2.30 {m, 2H) :
MS (+ve ESD): 598.2 (M+H)". : 2
-١98- : Va - J تحضير المركب 74 في جدول » : ؟- =F} WY] SY) [سيكلو بيوتيل =Y) هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) [=f -H) بيرازول - آيل) سح - 59 ٠ - داى فلورو فينيل)أسيتاميد هه أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال ٠ 7 ولكن مع البدءٍ ب ”- SS) بيوتيل أمينو) إيثانول ١١( بحم ١ مل مول) » والتسخين تحت درجة حرارة CA + ساعات في وجود يوديد البوتاسيوم AY) | 3 ؛ مل مول) » وقد نتج عن ذل ا؛ المركب Jp VE (©2 بحم 7070 ناتج) . بي TFA) : 8.95 )5. 1H). 8.29 {s, 110,735 (m, 2H), 7.32 (5, 1H). 6.88 (m, ييه "H-NMR (DMSO is, FD. 4.29 (m. 2H), 4.00 (s. 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.86 (5, 2H), 3.72 (m, 2H), 0 | 6.83 .1131 (m, 2H), 3.15 (m, ZH), 230 (m, 2H). 2.20 (m. 4H), 1.85 (m, 2H) : 3.35 MS (+ve ESD : 5823 (M+H)". مثال — Ar تحضير المركب GA جدول © : ؟- =P ]= (©- [سيكلو بروبيل مينثهيل) ٠ (7؟- هيدروكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي] +- ميثوكسي كوينازولين =f آيل) HY [sl بيرازول #- آيل) N= - (© 2 0— داى فلورو فينيل)أسيتاميد . أحرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في VR Je ولكن مع البدء ب ؟- My) | بروبيل ميثيل) أمينو) إيثانول ١١١( بحم ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب SA جدول © (©32 بحم 7090 ناتج) . (m, 6.88 انا ,5( 133 2H), .ما 0.7.35 (s, 8.30 ,هلا به 8.05 : TFA) يه (DMSO .زا LH). 6.84 (5, 1H), 4.30 (m, 260), 4.00 (5, 3H), 3.86 (5, 26D. 3.80 (5, 2H), 3.20-345 (wm, 48D). } (m, 2H), 2.30 {m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.68 (m. 2H), 0.42 {m, 2H): 3.15 MS ¢+ve ESD: 582.3 (M+H)".
J JR
AY - مثال “WY داى فلورو فينيل) m0 (WN : 9 في جدول م١ CS تحضير آيل] بروبوكسي]) -١ ؟- (هيدر ركسي ميثيل) بيروليدين - SH] -*( -([ . بيرازول 0— آيل) أسيتاميد —HY أمينو] (BT -4 كوينازولين (oS ge = أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 77 » ولكن مع البدء ب 1- برولينول ٠ = كلورو بروبوكسي) TT) ((لا- IT) مل مول) ومع ؟- ١7,١7 eV) _ _ -— _ : £ —~ ؟- داى eV) (= -2o ببرازول -1١ {ol ميث و كسي كوينازولين. 4- آيل)]
A وقد نتج عن ذلك المركب (Jar جرام 32,74 مل VT) فلورو فينيل) أسيتاميد ٠١ 0 في جدول * (14, بحم 7085 اتج . ل
HNMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (5, 1H), 7.74 (m. 1D, 7.33 (5, 115,719 ( \ 260), 6.84 ) 1H), 431 ب 200), 401 (5, 3H, 3.94 5, ZED, 3.77 (q, [ED, 3.64 (m, 45D, 3.22 ما 2H). 2.30 (in, 2H), 2.14 (tm, UH), 2.03 (tm. TH), L90¢m, 1H). 1.78 (w, TH):
MS (+ve BSD : 568.3 (M+E)".
AY — مثال -+3( -؟- (Jd داى فلورو m0 PY NY م في جدول CS تحضير [ 0 1 ارح : داى ميثيل بروبيل) (7- هيدز وكسي إيثيل) أمينو = YH] -*( -/([
J—0 بيرازول —HY [sol نازولين 4- آيل) 0 (= بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] بيرازو . ا أسيتاميد “Ye ولكن مع البدء ب ؟ AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال غيل أسيتاميد تحت : it i مل مول) في الداى ميثيل أسيتامم ١ بحم ١7١( داى ميثيل بروبيل) أمينو) إيثانول Ys +3 جدول GAY ساعات » وقد نتج عن ذلك المركب ٠١ درجة حرارة ١7م لمدة . بحم 70773 ناتج) 4(
TH.NMR (DMSO de, TFA) : 395 (s, 16), 8.30 بلي 7.74 (m, 1H), 7.35 (5. 1110. 7.19 (mm, ب 21, 6.84 (5, LHD), 4.31 (im, 280), 3.99 (5, 3H), 3.94 (=, 2H). 3.84 (mn. 2H), 3.42 (mw. 2H), 33m, 2H), 3.22 (d. 1H), 3.15 (d, TH), 3.13 (m, 2H), 2.35 {m, 2H). 109). ض MS (+ve ESD) : 598.3 1417 ”
-7١1- : مثال -- AY تحضير المركب Jd AY جدول Y رجاس | ؟- داى فلورو ييل a ]¥— [(/- (*- [(؟- (هيدروكسي إيثيل) (بروبيل) أميدو] بروبوكسي) = oS so كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول 5- آيل) أسيتاميد . ° أجرى تفاعل مشابه al جاء وصفه يي مثال AY ولكن مع البدءِ ب ؟- (بروبيل أمينو) إيثانول (00 بحم 18 مل مول) » ومع التسخين تحت درجة حرارة 86م لمدة 0 ساعات ؛ وقد نتج عن ذلك المركب 879 في جدول في شكل مادة صلبة ذات لون a مائل إلى الصفرة (0 16 بحم 70197 ناتج) . : 'H.NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s. 1H), 8.30 {s, [H), 7-13 {m, 1H), 733 (s, 1H), 7.18-7.22 2H), 6.84 (5, 1H), 4.30 (. 2H), 4.00 (5, 3H), 3.94 (3, 2H), 3.78 (m, 2H). 3.30-3.45 (m. ٠١ ب د 0.95 (m, 28), 3.15-3.20 {m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H}. 213,228 MS (+ve ESD: 570.3 (M+H)". : ; At — Jl تحضير المركب 84 في جدول * : <- YY) داى فلورو فينيل) -؟- “YY ٠ [ز(لا- (*- [(؟- (هيدر و كسي (J) (أيزوبيوتيل) [=f بروبوكسي) -١ oS كوينازولين 4- آيل) أمينو] 111- بيرازول = آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال CAV ولكن مع البدء ب ؟- (ايزوبيوتيل i أمينو) إيثانول ar) نحم Ae مل مول) ؛ ومع التسخين تحت ol dr yo ام لمدة ,© ساعة » وقد نتج عن ذلك المركب 84 في جدول ؟ في شكل مادة صلبة ذات لون ,. أبيض مائل إلى الصفرة A) بحم 70695 ناتج) . 0 1H), 745 (m, 1H), 7.34 {s. 1), 720 (om. ,5( 8.30 .1110 بها 536 : ١1+51 (DMSO ds, TFA) 2H), 6.54 (s, 1H), 4.31 (m, 2H). 4.00 5 3H). 3.95 (5, 2H), 3.81 (m, 2H), 336 (m, 2H), 3.30 - ب ,4( 1.01 (m, 26D, 2.13 {m, 1H). 231 .للا (m, 260, 3.12 (m, 1H). 3.06 (rm. MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)".
7١7- : AO - Js تحضير المركب 858 في جدول SYN] YE YY [سيكلو بيوتيل )= هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) [el 2١ بيرازول #- آيل] CY) N= *- داى فلورو فينيل) أسيتاميد . A) ولكن مع البدء ب ؟- AY أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠
SAY بحم VT) مل مول) » ويوديد البوتاسيوم ١ بحم VY) بيوتيل أمينو) إيثانول تحت درجة حرارة 46م لمدة ؛ ساعات » وفي (Jo 1) مل مول) في الداى ميثيل أسيتاميد 70.6 وسط من الأرجون » وقد نتج عن ذلك المركب 8# في جدول 4707 بحم تت اا 1 DMSO de, TFA) : 8.92 (5, 1H), 8.27 (s, 1H}, 7.74 بد 1H), 7.29 (5, 1H}, 7.15720 Ve {m, 2H}, 6.82 (s, 1H), 430 (m, 2H), 3.98 {s, 3H}, 3.98 (mm, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H}, 320-60 i {m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H) :
MS (+ve EST) : 582.2 (M+H)*.
AN - مثال “Vd [سيكلو YEN] -*( ؟- oY في جدول 8“ SA تحضير ٠ [el هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) . داى فلورو فينيل) أسيتاميد -#* 2 7( - N= بيرازول #- آيل] 131 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 85 » ولكن مع البدء ب ؟- (سيكلو بنتيل + مل مول) » ونتج عن ذلك الم ركب ١م في جدول ١ بحم ١5( أمينو) إيثانول . جم 7048 اتج AY) 0 "H-NMR (DMSO dg, TFA) : §.93 (3, بها 8.28 (5, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 ): 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s. LH}, 4.29 (m, 2H), 3.98 )3, 3H), 3.93 {s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m1, 2H}, 6 {m, 2H), 2.30 {m, 2H), 2.09 به 2H), 1.74 (m, 4H}, 1.72 {m, 2H) :
MS (+ve EST) : 596.2 (M+H}",
7١7 إ: AY = مثال “FY داى فلورو فينيل) CY) NY جدول AY تحضير المركب آيل] بروبوكسي] -١ (هيدروكسي ميثيل) بيروليدين =F [ر؟ع -T} =) . بيرازول 0— آيل) أسيتاميد —HY [sel (JT -4 ميثوكسي كوينازولين = ليدين 9 (RY) ولكن مع البدء ب 78١ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال 0 © مل مول) » ونتج عن ذلك المركب 7م في جدول ١ مجحب٠١١( ميثانول TY . بحم - 7079 ناتج) ١3 4( "H-NMR 03130 ds, TFA) : 5 {s, L1H), 8.29 (8, 111. 7.75 (m, 1H), 7.32 (5, 1H}. 7.16 (m. 2H}, 6.84 {s, 1H}, 4.30 (m, ZH), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H}, 3.70-3.83 (m, 1H), 3.52-3.70 (1, 4H), 3.15-3.30 (mn, 2H), 2.25 (en, 2H), 1.73-2.20 (m, 4H) : ٠
MS (+vec ESI): 568.2 1+1
AN - ى| مثال “WF فلورو فينيل) -؟- YY) NY جدول GAN تحضير المركب آيل) أمينو] -١ ني-١؟ Qa) هيدروكسي إشهيسل) -7([ =F} =V)] بيرازول #- آيل]) -11١ [sel بروبوكسي) +- ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) ١ . أسيتاميد أجرى تفاعل مشابه للذدى جاء وصفه قي مثال رك ولكن مع البدء ب ؟- (بروب ؟-
SAM مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ١ e220) إيثانول Gel آيل -١ ين . ناتج) ve - ENYA) T جدول "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 {s, LH), 8.25 ) 1H), 7.74 (m, 1H), 7.3L (s, 1H), 7.18 {m, 0 2H). 6.83 (3, 111(, 4.30 (tn, 48D), 4.00 {s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 {m, 1H). 3.80 (m, 2H). 3.44 {m, 2H), 3.35 {m, 2H), 2.30 {m, 2H) :
MS (+ve ESI) 1 566.2 (M+H)".
١١4 : مثال - Ad تحضير STN 85 في جدول 9 : ؟- (*- ]= =F] سيكلو بروبيل ميثيل) )= هيدروكسي [sl (Jott) = ميثوكسي كوينازولين 4- “HY [sl (LT بيرازول 8- آيل] =F CY) N= داى فلورو فينيل) أسيتاميد . ° أجرى تفاعل مشابه wl جاء وصفه CAV Je Q ولكن مع البدءو ب ؟- AS) بروبيل ميثيل) أمينو) إيثانول )10 بحم ١ مل مول) » ونتج عن GAY SHE جدول mT “70 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg) : 10.23 )5, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (5, 1H), 7.98 (s, 1H}, 7.72 (m, LH), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H}, 4.32 (s, 1H), 4.18 بن 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H}, 2.60 {t, 2H), 2.58 (;, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1K), 0.41 (m. 0 2H), 0.08 10, 2H) :
MS {+ve EST}: 582.2 (M+H)". : Qe — مثال [رسيكلو بيوتيل مينهيل) -*( =] =F] في جدول #9 : ؟- 4. CSN تحضير ٠ (7- هيدروكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي uss 4؛- آيل) [sf 171- بيرازول #- آيل] CY) - N= #- داى فلورو فينيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في Je 81 ولكن مع البدء ب SS) -Y بيوتيل ميثيل) أمينو) إيثانول ٠75( بحم ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المر كب Gar . ناتج) 70759 ATHY ا جدول
H-NMR (DMSO dg) : 8.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1ED), 7.70-7.78 (m, LH), 7.15-7.30 fm, 3H}, 6.75 02 fm, TH), 4.25 (m, 2H), 3.96 (5, 3H), 3.86 {s, 2H}, 3.60-3.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 2.50- 2.80 (m, 4H), 1.61-2.40 (m, 7H) :
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". ؟١ = مثال -¥] نل ؟- داى فلورو فييا ( اب Y جدول 3 1 SM تحضير Yo HH] =T} =] « ؟- داى ميثوكسي إيثيل) )= هيدروكسي [sl (Jel
١١0 1 Rk {dT =o بيرازول —HY أمينو] (BT -4 بروبوكسي) 1— ميثوكسي كوينازولين . أسيتاميد “YY ولكن مع البدء ب ؟- ¢ AY Je Q أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ eR) £3) داى ميث وكسي إيثيل) أمينو إيثانول . ناتج) Ye) - في جدول © 44 بحم 9١ oo 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.70-7.80 {m, 1H), 7.32 {s, 1H), 7.17 {ra. 2H}, 6.84 ها 1H), 4.85 (1, 1H}. 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H}, 3.94 (s, ZH), 3.81 {m, 2H), 3.30-3.55 (m. 10H), 2.30{m, ZH): .
MS عب+) ESD : 616.2 (M+H)".
AY - مثال ٠
CM فلورر فيييل -؟- =F CY) NY تحضير المركب ؟4 في جدول -١+ آيل] بروبوكسي) -١ هيدروكسي إيثيل) ببريدين -3( -4[ =v} [(/ا- . بيرازول 0— آيل) أسيتاميد —HY ميثوكسي كوينازولين 4- آيل) أمينو] أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه يي مثال كي ولكن مع البدء بدء- (؟-
GAY مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ بحم ١74( ببريدين (JR هيدرو كسي ١ . بحم - 9017 ناتج) NTT جدول ‘H-NMR (DMSO ds, TFA) : 3.94 (8, 1H), 528 {s, 1H), 7.73 {m, 1H), 731 يي 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (5, 3H), 3.93 (5, 2H), 3.56 )4, 2H), 3.47 (m, 28), 3.26 {m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.75-1.95 (rn, 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.30-1 45 (m, 4H): A
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)*. مثال - IY تحضير المركب JS Ky جدول Y : إ]- (7 0 ؟- داى فلورو يبيل =v] -Y- —Y] =] (4- هيدروكسي ببريدين -١ آيل) بروبوكسي] = oS ger . أمينو) 151- بيرازول ©- آيل) أسيتاميد {TE كوينازولين ve
ٍْ اا مثال - AN تحضير المركب - 86 في جدول #9 : ؟- (*- ]= J] =r} (؟- هيدرو كسي إيشيل) [sel بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين -4- =H = [el (J ببرازول -8- آيل) Y) N= #- داى فلورو فينيل) أسيتاميد . ض هه أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال ال ولكن مع البدء بس -Y «اليل امينو) إيثانول ٠١١( مجم - ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - 46 في جدول A) Yo بحم Yoon - ناتج) . TFA) : 8.97 (5. 10, 3.32 (5. 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (3, LH), 718m, مه H-NMR (DMSO 1 2H), 6.87 (5, 1H), 5.01 (m, LH), 5.60 (mn, 2H), 4.31 (1, 2H), 4.02 )5. 3H), 3.94 {m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H) : ١ MS (+ve ESI) : 568.2 (M=H)", Vv - Jus تحضير المركب - 497 في جدول NY (7 2 *- داى فلورو فينيل -؟- ]= ١([ =7} -V)] ؛ = دي وكسولان Y= = آيل - ميثيل) =X) هيدرو كسي (tl ٠ أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بسيرازول = بت آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال A= ولكن مع البدء ب ؟- ور SY ا دي و كسولان -7- آيل - ميثيل) أمينو) إيثانول (47 ١ بحم = ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب - AY في جدول -؟ AY) بحم - 7068 ناتج . TEA} : 8.54 (s, 10), 5-29 (5, 151,775 (m. 1H), 7.31 Gs, 1H), 7.16 (m, ve ريه (DMSO 70/41 28D, 6,83 (5, 1H), 5.30 (m, 10). 4.30 (mn, 2H}, 4.01 (m, SH). 3.99 ¢s, 2H), 3.93 {m, 2H, 389 , (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 230 (m, 2H) : MS (+ve EST): 614.2 (MH).
١١ : Ji - 978 تحضير المركب - 88 في جدول CY) NC Ye = داى فلورو فينيل -؟- ]= [(-- }= (إيثيل (7- هيدر وكسي إيثيل) [al بر وبوكسي) = oS st كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول =o آيل] أسيتاميد . ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال -81 » ولكن مع البدء ب ؟- (إيثيل أمينو) إيثانول AS) بجم - ١ مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب GAA جدول - A) بجحم- 75 ناتج) . ملا 7.15 (DM50 dg, TPA) : 5894 (s, 1H), 8.29 ). 7.75 (m, 1H), 7.31 (5, 1H), )17-13 2H), 5.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H}, 3.99 (5, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.26 | (mm, 26D), 1.25 (1, 3H) : ١ MS (+ve ESI) : 556.2 61+37 Ju - 4 تحضير المركب - 44 في جدول CY) AN Po = داى فلورو فينيل -؟- }= [(/- }¥= ]= هيدر وكسي إيثيل) (أيزوبروبيل) [=f بروبوكسي) = ٠ ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال A= ¢ ولكن مع البدء ب ؟١- (أيزوبروبيل أمينو) إيثانول VT) بحم - ١ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - 44 في Pods AY) بحم - 9649 ناتج) . ب 7.18 1H), 8.33 (5, 18), 7.7% (m, 1H), 7.35 (s. 1H}, يي 8.97 TFA): ماه 'H NMR (DMSO (s, 1H), 34 (¢, 2H), 4.03 (5, 3H). 3.98 (5, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m. 3H), 3.20 (m. 0 6.88 ,2100 1H), 2.35 (m. 2H). 1.33 (m, 6H) : | تحت 570.2 : MS (+ve ESI) مثال — Yor تحضير المركب - ٠٠١ في جدول 2 =F CY) NG فلورو فينيل) -؟- =F =H] =) =] vo هيدر وكسي -١ (Vo داى ميثيل إيثيل) أمينو] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد .
vas أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال -81 » ولكن مع البدء ب ؟- أمينو -؟- في ٠٠١ - ونتج عن ذلك المركب (ae مل ١ - بحم ٠١٠١( أول -١- ميثيل بروبان . ناتج) 7099 - e210) vo جدول
IH. MR (DMSO زمه : 8.48 ) 1H), 7.99 ى 1H), 7.72 {m, 1H). 7.22 (m, 4H), 4.25 ) 2H), 3.08 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m. 2H), 2.10 (m, ZH), 1.16 (s, 6H) : °
MS (+ve ESD : 556.2 (M+H)". مثال = ٠١١ تحضير المركب - ٠١٠ في جدول -* JAE TI NR داى فلورو فينيل) -؟- [+- —Y) -١- )87([7 -V)] هيدر وكسي إيثيل) بيروليدين -؟- آيل] ميثوكسي) == ٠ عميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- {BT أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال -4 5 » ولكن مع البدء ب ؟- TF [(70- SHY) -١- RD] بيوتوكسي الإيثيل) بيروليدين -؟- آيل] ميثوكسي] =e ميث وكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- =F (2 {dT mem Jie داى فلورو فينيل) أسيتاميد TY) بحم - ١,١١ مل مول) » وقد نتج عن ذلك المركب ٠١١ في ١٠ جدول -؟ SVN بحم — 9669 ناتج) . 11 (DMSO dg, TFA) : 8.98 (3, 1H), 835 (5, 1H), 7.76 )( 1H), 7.36 (s. 1H, 7.1% (m, 2H), 6.87 (5, 1H), 4.62 (m, |H}, 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 )4. 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 {m, 2H), 3.73 (m, 2H}, 3.33 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H) : MS {+ve EST): 554.1 (M+H)". . 7 ٠ وقد تم الحصول على المركب ؟- +©- [(0- N= RDI} )= ثلائي بيوتوكسي (JY) بيروليدين -7- آيل] ميثوكسي = ميثوكسي كوينازولين t= = آيل) [el -151- بيرازول -*- آيلة =F » ¥) N= داى فلورو فينيل) أسيتاميد المستخدم كمادة ca وذلك بتفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال com ولكن مع البدء يركب SY} SY) -١- RD] -([ بيوتوكسي الإيثيل) بيروليدين Y= = آيل] ميثوكسي] vo == ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] = HN بيرازول -#- آيل) حامض الأسيتيك YE) بحم - 48 مل مول) » وقد نتج عن ذلك المركب ؟- =F [0”-
ءالا -١٠- RV] (- ثلاثي بيوتوكسي (JY) بيروليدين -؟- آيل] ميثوكسي] -+- ميش و كسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -151- بيرازول mem آيل) =N= )¥ = داى فلورو فينيل) أسيتاميد VY) بحم - 7015 ناتج) . , TEA) : 8.98 (5, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (3, 1H), 7.19 (m, يمه H-NMR (DMSO (m, 1H), 4.03 (5, 3H). 395 (5, 2H), 3.72 ° 4.20 ,رلا به) 4.50 2H), 6.85 (5. TH), 4.62 (m, LH), (m, 4H), 3.40 (m, 7H), 2.34 (m, 16), 2.11 (m, 2H), 1 91 (m, 1H), 1.20 (s, 9H) : MS (+ve ESI): 610.2 (M+H)". مثال — ٠١.١ تحضير المركب - ٠١7 في جدول ON Ye (*- كلورر فينيل -؟- }= -١7([ ٠ [*- [(؟5) -؟- (هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين -١- آيل] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] = —HY بيرازول -ه- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال - ؛ ولكن مع البدء ب ؟- =o) ((0- 90ST) بروبوكسي) -+- ميث وكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو) -111- بيرازول - »- آيل) 7< (©- كلورو فينيل) أسيتاميد ٠٠١( بحم - 7ر١ مل مول) » و 1- برولينول VY) ٠ بحم - ١,7 مل مول) » وقد نتج عن ذلك المركب - ٠١١ في جدول -7 YY بحم - 64 ناتج) . TFA) : 8.95 (5, 1H), 829 (5, LE), 7.85 (m, IH), 7.40-7.50 (m, LH), 730 ,يه "H-NMR (DMSO 3H), 3.84 (s, 2H), 370 ييا 4.00 {m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (mn. 2H), 7.40 {m, 1H), 347-370 (rn, 4H), 3.12-3.35 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.97-2.20 {m. 2H}, 3.80 1.85-187(m, 1H), LT0-1 85 {m, IH}: Y. MS (+ve ESI) - 566.5 (M+H)". : مثال — ١١.١ تحضير المركب - ٠١ في جدول -؟ : <- (©- كلورر فينيل -؟- “VN =P} Y= RD] -*( (هيدر و كسي ميثيل) بيبروليدين -١- آيل] {Ss -+- + فيثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد .
برولينول =D تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال -4ه ؛ ولكن مع البدء ب & - بحم Vo) 7- في جدول ٠١7 - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب Y= بحم YY) . ناتج) 75 'H.NMR (DMSO dg, TEA) : 8.94 ,ة) 1H), 8.29 (s, LH), 7.86 (s, LH), 7.48 (m, LH}, 7.34 {m, 3H), 7.12 {m, 1H}, 6.82 {s, LH), 4.30 (m, 2H), 3.99 {s, 3H}, 3.83 ) 2H), 3.76 بصا 1H), 3.60 ° متا 4H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.93 (m, 4H) :
MS {+ve ESI) : 5665 (M+H)". ٠١6 — مثال كلورو فينيل) -؟- [*- ((لا- -*( oN Yo في جدول ٠١4 - تحضير المركب - آيل) بروبوكسي] == ميثوكسي كوينازولين -١- هيدروكسي ببريدين YT) YF] ٠ . أمينو) -171- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد {LT —¢ أول =F ولكن مع البدء بالببريدين » ٠١7- أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال — = AY) Yo في جدول Voto SAE مل مول) » ونتج عن ١,7 - بحم VY) . ناتج) 7
H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s,; 1H), 7.86 0 1H), 77 0 1H), 7.34 (m. yo 2H), 7.12 (m, 1H}, 6.82 (5, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.09 بها 0.5H), 3.99 (5, 3H), 3.83 (5, 2H), 3.70 (ms. 95H), 2.60-3.55 (m, 6D, 1.15-3.40 (mm, 6H) :
MS (+ve ESD) : 566.5 (M+H)",
Yeo — Jl “NI -*[ كلورو فينيل) -؟- -*( NY في جدول ٠١6 - تحضير المركب - هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي] == ميشوكسي كوينازولين =) J] -*[ . آيل) أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد -4 - ah) ولكن مع البدء ب ؟- » ٠١7- أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال
Pods في ٠١١ - ونتج عن ذلك المركب » (Use بحم - 877 مل YA) أمينو) إيثانول . بحم - 7087 اتج YY) Yo
"H-NMR (DMSO ds, TFA) : £95 (s. .تنا 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, IH}, 7.45-7.52 (m. 111, 7.25 7.30 ¢m, 2H), 7.08-7.15 (m, LED), 6.83 (5. .رتنا 4.29 (ru. 2H). 4.00 (5. 3H). 3.84 (5, 2H). 3.70- 3.82 (m, 2H), 3.20-345 (m, 6H), 2.20-2.35 (m, 2D), 1.26 {t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)" ض | 0 ٠١ - م مال هيدر ركسي -4[ -#( -0[ -*[ SLI 4- في جدول ٠١56 - تحضير المركب - آيل] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -١- ميثيل) ببريدين . داى فلورو فينيل) أسيتاميد -# CY) N= بيرازول -8- آيل) HD آيل] -١- تم تفاعل المركب ([<- ]= (*- [4 - (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين بورازول = آيل) =H = آيل) أمينو] - t= بروبوكسي) -7- ميثوكسي كوينازولين ٠ مع (VT) مل مول) في الداى ميثيل فورماميد YO - مجب١١8( حامض الأسيتيك
Ji مل مول) في وجود المركب )= داى TY - ميثوكسي أثيلين )£1 بحم oy مل مول EY - بحم AY) إيثيل - كربو داى أميد هيدر وكلوريد Te أمينو - بروبيل) مل TY - أوكسيد (47 بحم -١- وأيضا في وجود المركب ؟- هيدر وكسي بيريدين لمدة ساعتين . وقد تم تبخير المذيب وتنقية Too مول) » وذلك تحت درجة حرارة قدرها ve في جدول -؛ (.ه ٠١١6 - المادة المتبقية بواسطة 1.0148 » للحصول بذلك على المركب . بجم - 70305 ناتج) تييع (DMSO مه TFA) : 8.96 (s, TH), 8.30 (5, 1H), 7.35 (m, 2). 7.23 &, 1H). 7.16 (4, , 171٠, 6.83 (5, 1H), 6.56 Gm, بن) 4.30 ,لتنا 2H), 401 G, 3H), 382 (5. 260, 3.74 5, 31. 5.60 4 210,330 (m, 41). 2.98 (1, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.67 (4, 27H). 1.63 (m, LHD, 144 (m, 28D): 1
MS (+ve EST) : 576.6 (MH). -١- (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين - 4[ =v] [(ل- Sr) وقد تم الحصول على المركب om بيرازول -101- [ol آيل| بروبوكسي) -+- ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) : آيل) حامض الأسيتيك المستخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية - ميثوكسي كوينازولين -؛ =m كلورو بروب وكسي) ST) VY] ST) تم تفاعل حامض YO مل مول) في اللداى Ye - جرام VAT) آيل) أمينو] -111- بيرازول -*- آيل) أسيتيك
١١7- ٍ ميثيل أسيتاميد (JT) مع 4 - (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين (6 7,0 جرام - ٠٠ مل مول) تحت درجة حرارة ١٠٠7م لمدة ساعتين . وقد تم تبخير المذيب وسحق المادة المتبقية باستخدام خليط من الداى كلورو ميثان وأسيتات الإيئيل بنسبة ١ : ١ وبعد ذللتتم استرجاع المعجون وإذابته في خليط يحتوى على الداى كلورو ميثان والميثانول . وبعد إضافة (VEN) HOLES ٠ بكمية قدرها ٠١ مل - Ve مل مول) إلى الخليط تم تبخير اللواد المذبية مع إضافة الميثانول بكمية قدرها 300 مل إلى المادة الصلبة وتقليب هذا الخليط لمدة ٠,0 ساعة . وقد 2 حفض حجم oJ التفاعل وإضافة الداى كلورو ميثان ؛ مم استرجعت المادة الصلبة الناتحة بواسطة الترشيح » وجففت بعد ذلك للحصول على المركب ([3©- =v) ]= [4 - (هيدر وكسي ميثيل) ببريدين -١- آيل- بروبوكسي ) =I ميثوكسي ٠ كوينازولين -4 - آيل) أمينو| = HO بيرازول -#- آيل) حامض الأسيتيك )1,0 جرام - ٠ ناتج) في شكل مادة صلبة صفراء اللون . 1H), 8.31 (5, 1H), 737 (8. 1H), 6.80 Gs, IID) 4.31 (m, ىا 8.96 : EL NMR (DMSO ds, TFA) : 2H), 4.00 (5. 38), 3.75 (5, 2H), 3.59 (d, 251), 3.24-3.30 {m, 4H). 257 {t, 28), 2.35 (m, 2H), tm, 2H), 1.68 (m, 1H}, 1.47 (m, 2H). 86-1.91 vo مثال - ٠١.١7 تحضير المركب - ٠١١ في جدول 4 : ؟- =F} =] =r} [4- (هيدروكسي ميثيل) ببريدين -١- آيل) بروبوكسي) == ميشوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] - —H | بيرازول -8- آيل) N= - فينيل أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال -=- ل ولكن مع البدء بالأثيلين Yo) بحم — TY 0 ٠٠ مل مول) » ونتيج عن ذلك المركب - ٠١١ في جدول - 4 ٠١( بحم - Jove ناتج) . TFA) : 8.94 (5, 1H), 529 {s, 1D, 7.63 (d, 2H), 733 )1 38), 1.05 ] LH), ريه NMR (DMSO 11 (s, 1H), 4.27 (1, ZH). 3.99 (5, 3H), 3 82 (5, 2H), 3.60 (4, 26), 3.30 (mn. 4D, 2.97 (4, 21D, 6.23 2H): نت 1.44 (m, 2H), 1.89 (3. 2H), 1.65 (mm, 1H), 2.27 MS (ve ESD) : 546.5 (M+H)". Yo
A
Yo A - مثال “V] =] فلورو فينيل)-؟- -4( oN : 4- في جدول ٠١8 - تحضير المركب آيل] بروبوكسي) -+- ميتوكسي -١- (هيدر وكسي ميثيل) ببريدين -4[ -*( . أسيتاميد {RT -5- كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول ولكن مع البدء ب 4 - فلورو أثيلين » ٠١6- أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠ - بحم ١770( t= في جدول ٠١8 - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب TY - بحم 47( . ناتج 70 "H-NMR (DMSO dg, TFA) 5.94 (3, 1H), 8.29 {s, 1H}, 7.65 {m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (1, 3H). 6.82 is, 1H), 4.27 (¢, 7H), 3.99 (5, 3H), 3.82 (5, 2H), 3.60 {d, 2H}, 3.30 (m, 4D), 297 (;, 2H), 2.27 (m, 7H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 {m, 2H} : ١
MS (+ve ESI} : 564.5 (M+H)". ٠١8 - مثال -©[ Yo داى كلورو فينيل) -# FY oN Eo في جدول ٠١4 - تحضير المركب == آيل] بروبوكسي) -١- [(ل- ]7 [4- (هيدروكسي ميثيل) ببريدين . ميثوكسي كوينازولين == آيل) أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد ٠ داى -5 PV PY Sy) ie أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال في جدول -؛ ٠١8 - بحم - 77 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب TY) كلورو أثيلين . بحم - 7078 ناتج) £7) ‘H-NMR (DMSO بي TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 {s, 1H}, 7.70 {m, 2H), 7.33 )4 1H), 7.27 (5, 1H), 6.84 {s, 1H}, 4.27 {t, 2H), 3.99 (3, 3H), 3.82 (5, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 )- 2 2H), 2.27 {m. 2H), 1.59 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H}:
MS (+ve EST) : 614.4 (M+H)". ٠١٠١ - مثال (ه- كلورو -7- ميشوكسي فينيل)-؟- “No في جدول ١١١ - المركب pad -+- آيل] بروبوكسي] -١- [(ل- [*- [4- (هيدروكسي ميثيل) ببريدين —¥} 08 . ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد
—YYo— - كلورو —o ولكن مع البدء ب eV l= أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال في ٠١١ - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب TY - بحم Te) ميثوكسي أنيلين -" . ناتج) 704١ - بحم 0) fo جدول . 'H.NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 )6 LH), 8.15 (s, 1H), 7.32 (5. 11), 708 (m, 2H}, 6.81 (s, 1H), 4.27 (1, 21), 2.99 ري 310), 3.82 (s, 2H), 3.60 (4, 2H}, 3.30 {m, 4H), 2.97 ب) ° 2H), 2.27 (m, 28}, 1.69 (d, 2H), 1.65 {m, 1H}, 1.44 (m, 2H):
MS (ve ESI) : 610.5 17117 ١١١ - مثال (هيدروكسي -4[ YEN] =) في جدول 4 : ؟- ١١١ - تحضير المركب - آيل] بروبوكسي] == ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -١- ميثيل) ببريدين ٠ . (تراى فلورو فينيل) فينيل] أسيتاميد =F] N= بيرازول -8- آيل) 131 ولكن مع البدء ب = تراى فلورو Vn أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال t= في جدول ١١١ = ميثيل أثيلين (1 بحم - 77 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - . . بحم - 70497 ناتج) Vo) "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 5.95 (s, 1H), 8.29 {s, [H), 8.14 ,ة) 112, 7.80 (d, 1H}, 7.52 (t, Vo 1H}, 7.40 {d, LH), 7.51 {s, LH), 6.85 (s, 1H), 4.29 (1, 2H), 4.00 (3, 3H), 3.87 {s, 2H), 3.60 {d, 2H}, 3.30 {m, 4H), 2.97 ) 2H), 2.27 {m, 2H), 1.8% (4d, 2H), 1.65 {m, 1H), 1.44 (m, 2H} :
MS (+ve ESI) : 614.5 {(M+-H)".
WY Je في جدول -؛ : ؟- [*- [(7- ]= [4- (هيدروكسي ١١١ - تحضير المركب - آيل] بروبوكسي] == ميث وكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -١- ميثيل) ببريدين . هيدر وكسي فينيل) أسيتاميد =F) =N= بيرازول -0— آيل] HD أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال PE SH » ولكن مع البدء ب 3*- هيدرو كسي أنيلين (41 بحم - ١,37 مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب - ١١١ في جدول -4 VA) بحم - 7087 ناتج) .
H-NMR (DMSO dg, TFA): 8.95 ذا 111, 8.29 ¢s, 1H), 7.31 (5, 1H}, 721 (5, 1H), 707 (1, 11D), 7.01 {d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 {d, 1H), 4.28 {t, 2H}, 3.99 (5. 3H}, 3.79 (s, 210), 3.58 (d, 2H), 3.30 (my 3H), 2.97 ) 2H), 2.27 مسن 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 144 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 562.5 (M+H}".
WY - مثال ٠ (هيدروركسي -4[ -*[ =] =r) في جدول 4 : ؟- ١١ - تحضير المركب - أمينو] (JT - 4- آيل] بروبوكسي] == ميثوكسي كوينازولين -١- ميثيل) ببريدين . نترو فينيل) أسيتاميد =F) -8- بيرازول -8- آيل) —H) ولكن مع البدء ب ؟- نترو أنيلين N= أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال - في جدول -؛ (17 بحم ١١ - مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب TY - بحم oY) ٠ . ناتج) "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 )6 1H), B.70 (s. TH), 530 ,نا 1H), 7.94 (d, 210, 7.62 (1, 1H), 7.32 (s, 1H}, 6.86 (s, 1H), 4.29 {1, 2H), 4.00 (s, 3H}, 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H}, 3.30 d, 2H), 2.97 ا 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H; :
MS (+ve ESI) : 551.5 (M+HD)*. \o ١١4 - مثال (هيدروكسي -4[ -*[ -٠7([ =r] في جدول -4 : ؟- ١١4 - تحضير المركب - آيل] بروبوكسي] == ميثوكسي كوينازولين -4- آيلم أمينو] -١- مثيل) ببريدين . إندازول -0— آيل - أسيتاميد —N= بيرازول -0— آيل) —H) أندازول -H) أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال ا ال ولكن مع البدء ب AR في جدول -؛ ١١4 - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١,77 - أمين (١ه بحم om . بحم - 7017 ناتج) 40) "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (5, 1H), 8.29 (5, |H}, 8.18 (5, 1H), 8.03 (5, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, IH), 6.84 (5, 11), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (3, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 بت 41D, 2.97 (¢, 2H), 2.27 (m, 2H}, 1.89 (d, 2H), 1.65 {m, 1H), 1.44 (m, 2H} : Yo
MS {+ve ESI) : 586.5 (M+H)",
A i ١١6 — مثال =Y = (Jd برومو -؟١- فلورو -4( -N: - تحضير المركب -كا١٠١في جدول “= آيل] بروبوكسي) -١- [(ل- (*- [4 - (هيدروكسي ميثيل) ببريدين -©!( . أسيتاميد fT —0- كوينازولين == آيل) أمينو] -131- بيرازول (om ste -7- ولكن مع البدء ب 4- برومو 0١31 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال ° في جدول -؛ ١١١ - ونتج عن ذلك المركب (se مل 0, TY - بحم VY) فلورو أنيلين . بحم - 7016 ناتج) YA) تير (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 828 )6, 1H), 795 (t, 1H), 7.53 (mn, 1H}, 7.35 (d, 1H}, 7.31 (5, 1H), 6.82 (5, 1H), 4.28 (1, 210), 3.99 8, 3H), 3.92 (s, 2H}, 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 411), 2.97 (1, ZH), 227 (m, 21D), 1.89 (d, 24), 1.65 (mm, 1H), L.44 (m, 2H) : 0
MS م) ESD) : 644.4 (M+H*, : ١١١ - مثال “NI =} كلورر فينيل) -؟- -*( NE في جدول ١١١ - تحضير المركب eS gr == آيل) بروبوكسي] -١- (هيدر وكسي ميثيل) بريدين -4[ -*[ . كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد vo ولكن مع الْبدءِ ب ”- كلورو ١ مثال ح Q أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 4) t= dpb في ١١6 - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١,77 - بحم EA) أنيلين . ا بجم - 70164 ناتج) © "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (3. LH). 8.30 (3. 1H). 7.86 (3, 1H). 748 ) 1H). 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, THY, 6,84 (5. THD, 4.28 (1, 26), 4.00 (5, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 28), 3.30 (m, T 4H), 2.97 نا 2H), 2.27 (m, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.44 (m, 2H) :
MS {+ve ESI) : 580.5 (M+H)".
YAY - مثال -١([ =P} في جدول -؛ : <- (؟- فلورو فينيل -؟- ١١١7 - تحضير المركب oS ip == آيل] بروبوكسي] -١- (هيدر وكسي ميثيل) ببريدين -4[ =F) Yo . كوينازولين = - آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل] أسيتاميد
حدم ال أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال (Sy) Tm مع البدء ب ؟- فلورو أنيلين ET) بحم - TY مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - ١١١7 في جدول -؛ (4/ابحم- ٠ ناتج) . 1H), 7.94 (m, 1H}, 7.93 (5, 1H), 726 (m, 000 به) 8.29 "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (5, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 371). 3.92 (5. 28), 3.60 {d, 2H), 3.30 {m, 5 4H), 2.97 (4, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 )4, 2H), 1.65 (m, 1D, 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESD : 564.5 (M-+H)". : مثال - ١١8 تحضير المركب - ١١8 في جدول -4 : 3<- (FY) 0— داى ميثوكسي فينيل) -؟- ٠ 0 )= [(لا- [©- [4- (هيدروكسي ميثيل) ببريدين -١- آيل] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠١76- » ولكن مع البدء ب * 2 =o داى Fr كسي أنيلين 0A) بحم - ١,77 مل مول) » ونتج عن ذلك الم ركب - ١١8 في جدول - ؛ AY) بحم - 70997 ناتج) . TFA) : 8.95 (5, 1H). 429 (5, 1H). 7.31 (5, 1H), 6.39 (tm. 25. 6.82 (s. ve مل "H-NMR (DMSO 2H), 3.71 (5, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, ,نا 3.80 LED, 6.24 (m. 1H), 4.29 (1, 2H), 4.00 (s, 3H), 2H), 1.65 (mm, 1H), 1.40 (m, 2H) : بص) 1.90 AFD), 3.00 (t, 21), 2.30 m, 2H), MS (+vc EST} : 606.5 (M+H)". مثال - ١١9 م ٠ تحضير المركب - ١١6 في جدول -؛ : FEY [(لا- (*- [4- (هيدروكسي ميثيل) ببريدين -١- آيل] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] - 12١ بيرازول -8- آيل) N= - (ه - ميثيل ببريدين --؟- آيل) أسيتاميد . أحرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال Ne ولكن مع البدء ب ؟- أمينو --ه - بيكولين )8 بحم - ١,727 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - ١١5 في جدول -؛ Ye (قم بحم - 7017 ناتج) .
"H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 ) 1H), 8.29 {5, 11. 8.26 (s, 1H}, 8.05 (m, 1H), 7.75 ب) 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (5, | H), 4.29 ) ZH), 4.00 (m, 5H), 3.60 {d, 2H}, 3.30 {(m, 4H), 3.00 (1, 2H), 2.34 (8, 3H), 230 (m, 2H). 1.90 {m. 2H). 1.65 (m, 1H). 1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 561.6 +1
YY — مثال ° © = Y= داى فلورو فينيل) =F (YY oN : 4- في جدول ١7١ - تحضير المركب = آيل] بروبوكسي) -١- ؛*- [4 - (هيدروكسي ميثيل) ببريدين VY) . بيرازول -- آيل) أسيتاميد =H = ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال -81 ؛ ولكن مع البدء ب 4 - (هيدروكسي في جدول -؛ ١7١ - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١ - بحم V0) ميثيل) ببريدين ٠ . بحم - 7074 ناتج) VTA) "H-NMR (DMSO مل TFA) : 8.95 ري 1H), 829 (5, 1H), 7.75 {m, 1H), 7.32 (3, 1H}, 7.17 (m, 25D), 6.83 (s, 1D, 4.29 (m, 2H], 4.00 (5, 3H), 3.93 (5, 2H), 3.60 (d, IH), 330 (m, 4H), 3.00 {t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 {m, 2H), 1.70 (m, 1H}, 1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582.2 (M~+H)". \o ١١١ — مثال كلورو --؟- فلورو فينيل) -؟- -*( NE في جدول ١١ - تحضير المركب = آيل] بروبوكسي) -١- [زلا- (*- [4- (هيدروكسي ميثيل) ببريدين 7) . ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -151- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد -Y— وصفه في مثال دكأت ولكن مع البدء ب ؟- كلورو clr أجرى تفاعل مشابه للذى Ye في جدول -؛ ١١١ - مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب ٠,37 -- فلورو أنيلين )00 بحم . بحم - 7069 ناتج) ١١( "HNMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (5, 1H), 329 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m,
LE), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.93 (5, 2H), 3.59 (d, 2H), 330 (m, 410), 2.97 (m, 2H), 2.30 (m, ZED, 1.86 (m, 2H), 1.68 (xa, 1ED), 1.40 (m, 2H) : Ye
MS (+ve ES) : 598.5 (M+H)".
_YY._ ١١7 — مثال —¥} داى فلورو فييل -؟- -# (YY) NE في جدول ١7 - تحضير المركب = آيل] بروبوكسي) -١- (هيدر ركسي مينيل) ببريدين - 4[ =F} -([ . بيرازول -8- آيل] أسيتاميد —H = ض ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] داى =o + ب ؟ cul أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال -05؛ ولكن مع ° في جدول -؛ ١١١ - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١,77 To £9) فلورو أنيلين . بحم - 708 ناتج) V0) "H-NMR (DMSO ميل TFA) : 94رة (5, 1H). 5.29 112.795 (m. 1H), 7.25-7.40 {m, 1H), 2 ة) 1H), 6.95 (m, 1111, 4.31 (m, ZH), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 26), 230 (m, 2H), 1.86 (mn, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (mn, 2H) : ١
MS (+ve ESD : 582.5 (M+H)". | :
YYY - مثال [؟- فلورو فينيل -8- (تراى فلورو -< : f= في جدول ١ - تحضير المركب (هيدر وكسي ميثيل) ببريدين == آيل] - 4[ =F} =] =} ميثيل) فينيل] -؟- بيرازول -8- آيل] -111- [sel بروبوكسي) -+- ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) 16 . أسيتاميد _ فلورو -Y ولكن مع البدء ب ¢ Y= وصفه 3 مثال elon أجرى تفاعل مشابه للذى - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب TY -- بحم TA) تراى فلورو ميثيل أنيلين -٠ . في جدول -4 )1 بحم - 701 ناتج) ١" {H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, LH), 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 {s, 1H), 750 (m, v 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (5, 3H), 3.98 (3, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20- 3.35 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1.88 (im, 2H), 1.67 (m. 1H}, 1.42 (m, 2H) :
MS (+ve ESD) : 632.5 (M+H)",
YY | مثال - ١١4 تحضير المركب - 4 ١١" في جدول (FN: Eo 4- داى فلورو فينيل) -؟- }¥— [(/- (*- [4- (هيدر ركسي (fr ببريدين -١- آيل] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل]) أسيتاميد . ٠ أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠١76- ولكن مع البدء ب ؟ » 4- داى قلورو أنيلين (449 بحم -- LTV مل (Jae ونتج عن ذلك المركب - 4 ١7 في جدول t= Ao) بحم - 7067 ناتج) . 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 Gs, بس 7.83 HNMR (DMSO de, TFA) : 8.95 ) 1H). 8.30 (s, LH}, LH}, 6.84 (5. LH), 4.30 (m. 2H), 4.00 (s, 35D. 3.84 {s, 2H), 3.60 (d. 21D), 3.30 (m, 4H), 2.98 (+, 2H), 2.31 (m, 2H). 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, LHD), 1.44 (m, 2H): 0 ٠ MS (+ve BST) : 582.5 (M+H)". مثال — م7١١ تحضير المركب - ١١8 في جدول -4 7( oN: 4- داى فلورو فينيل) -؟- [©+- [(ل- )7= [4- (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين -١- آيل] بروبوكسي) == ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) [ol -111- بيرازول -8- {BT أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه قي مثال -16 00 ولكن مع cud) — ؟ »+ 6 - داى فلورو أنيلين )£9 بحم — YY مل مول) ؛ ونتج عن ذلك المركب - ١٠# في جدول -؛ ا (17 بحم - 9641 ناتج . NMR (DMSO ds, TFA) : 95. 1H), 8.30 (s, LH), 7.88 {m. 1H). 7.33 (5, 1H), 729 (m, © 1H), 7.06 (m, UH), 6.84 (2, IH), 4.30 (m, 2H), 4.00 (5, 3H), 3.90 (5, 2H), 3.61 (&, 2H), 3.31 v 1H), 142 {m, 2H} : بها 1.65 (mn. 2H), 3.28 {m, ZH). 3.00 (t, 2H). 2.31 (m, 2H), 1.87 (ru, 2H), MS )+ ESI}: 382.5 (M+H)". مثال — ١١١ تحضير المركب - ١7" في جدول YF) Nf كلورو -4- فلورو فينيل) -؟- ve }= [(ل- YT [4- (هيدر وكسي ميثيل) ببريدين == آيل] بروبوكسي) = ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد .
. -7 77 أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال OV T= ولكن مع البدء ب oT كلورو - "- فلورو أنيلين )00 بحم = 77.. مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - ١76 في جدول AE) 4- بحم - 7084 ناتج) . H-NMR (DMSO 7 TFA): 8.95 0 1H}, 2.30 (s, 1H), 7.97 (m, 11D, 749 (m, 0, 735 (t, 1H}, 7.32 (3, LH), 6.84 ¢s, LH), 4.30 (m, 2H}, 4.00 (s, 3H), 3.84 {s, 2H), 3.61 (4, 2H), 3.30 (m. ٠ 1H), 1.45 (m. 2H) : مكنا 1.68 2H), 3.27 (mn, 2H), 2.95 ) 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m. 2H}, MS (+ve EST) : 598.5 (MH). مثال - ١١١ تحضير المركب - GVYY جدول -4 : - [7- (داى فلورو ميفوكسي) فينيل] -؟- =F =] =} [4- (هيدروكسي ميثيل) ببريدين -١- آيل] بروبوكسي) == ميش وركسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال -6 ٠١ » ولكن مع البدء ب ؟- داى فلورو ميث وكسي أنيلين )10 بحم = TY ,+ مل مول) » ونتج عن ذلك المركب = ١١١7 في جدول -4 (49 بحم - 7030 ناتج) . TFA) : 8.93 (5, 1H), 8.29 (5, 1H), 7.95 (m, LH), 7.31 6,11, 7.10-7.30 Vo مه ‘H-NMR (DMSQ {m, 3H), 6.84 (s, L1H), 4.3 {m, 2H}, 3.99 (s, 3H), 3.92 (5, 2H), 3.59 (d, 2H}, 3.20-3.30 (m, 4H), (¢t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.86 {m, 2H), 1.65 {m, 1H), 1.42 ) 2H) : | 2.97 MS (+ve EST) : 612.5 (M4H)". مثال YYA— x تحضير المركب - ١/8 في جدول -4 : <- =P) سيانو فييل -؟- -١/([ =F} -v} [- (هيدرو كسي ميثيل) ببريدين [LT -١- بروبوكسي) حك ميثو كسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠١16- » ولكن مع البدء ب = سيانو أنيلين (45 بحم 777 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - ١8 في جدول t= )10 بحم - yo 7047 ناتج) .
7١77 - :ٍ "HNMR (DMSO ,يه TFA) : 8.93 Gs. (FD. 8.28 (. 11D, 5.14 (5, 1H), 7.31 4 11D. 7.51 (an. 2H), 7.30 (s, TH), 6.84 (5, LH, 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3D, 3.86 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20- 3.35 (m, 4H), 2.96 {t, 2H), 2.30 (m, ZK), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, LH), 1.44 (m, 2H) ;
MS (+ve ESD : 571.6 (MH). ١١9 - مثال ٠ =] -*[ -؟- (Jd برومو -( IN: 4- في جدول ١74 - تحضير المركب اليب [4 - (هيدر و كسي ميثيل) ببريدين == آيل] بروبوكسي]) = ميشوكسي كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ٠١16- ولكن مع البدء ب mY برومو
TY) f= في جدول ١8 - مل مول) » ونتج عن ذلك المركب TY - بحم No) أنيلين ٠ . بحم - 7037 ناتج) 100/5ور! (DMSO ييه TFA) : 8.95 (5. 1H), 8.30 (5, (H), 8.00 (5, 1D. 7.52 )4 LED), 7.32 5, 1ED. 7.26-7.31 (m, 2D), 6.84 (s, 1H), 4.29 (m. 2H). 4.00 (s, 3H), 3.84 (s., 2HD, 3.60 (mn, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.98 (1, 2H), 2.30 (m, 2H). 1.87 (rm, 28D), 1.65 (m, 1550, 1.44 (m, 2H) ;
MS (+ve BSD : 626.4 (M+H)". yo ١٠١١ - مثال a داى فلورو فينيل) -؟- -# 2 SEE MEN في جدول -8ه ١9٠ - تحضير المركب —t- (؟- هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) كوينازولين Jl] vp [زلا- 0-٠٠ . بيرازول -0— آيل] أسيتاميد —HY = أمينو] (JT ٠ تم تجميع خليط من المركب ؟- (©- VIE (©- كلورو بروبوكسي) كوينازولين -؛- آيل] {sel -151- بيرازول -#- آيل) “N= (3 » = داى فلورو فينيل) أسيتاميد TE TET) مل مول) ؛ ويوديد البوتاسيوم YN) بجم 777 مل CW والداى إيثيل أمين (7 مل) » مع ؟- (إيثيل Ged إيثانول (777 بحم - 7,54 مل مول) ؛ ثم سخن الخليط إلى درجة حرارة pon لمدة VY ساعة . وقد تم تخفيف خليط التفاعل . )40<8( مل) ؛ ومع تحميله على عمود من السيليكا الحيورية Yr) بالداى كلورو ميثان ve كما أجريت عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان » وتبع ذلك زيادة درحة
؛ ثم إلى الداى كلورو ميثان والميثانول ١ : 9 القطبية إلى الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة فشكل gem في جدول ١9١ - والأمونيا بنسبة 5 : 11 0,8 » ونتج عن ذلك المركب . بحم - 4 765 اتج VAY) مادة صلبة ذات لون قرنفلي باهت "H-NMR (DMSO هه : 1235 ): 1H), 10.25 fs, 2H), 8.52 (5. 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s. LH), 4.33 117, 4.17 (1, 2H), 3.84 (5, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (1, 2FD), 2.49 (m, 41H), > 1.88 (m, 2), 0.96 (1, 31D :
MS (-ve EST) : 524 (M-HY,
MS (+ve ESI): 526 [M+H)*, - كلورو بروبوكسي) كوينازولين -؛ -©( VIE ST) وقد تم الحصول على المركب ؟- داى فلورو فينيل) أسيتاميد = » Vy =N= آيل) —o— بيرازول -111-- {eel آيل] ٠
Da المستخدم كمادة بادئة ؛ وذلك جرام = 46 مل مول) في Vo) تمت إذابة حامض 7- أمينو 4 - فلورو بترويك - مل من 7- ميث وكسي إيثانول » ثم أضيفت أسيتات الفورماميد AY كمية قدرها مل مول) إلى الخليط مع التسخين إلى درجة حرارة VATE - جرام 701 ساعة . وقد تم تبريد خليط التفاعل وتركيزه » مع تقليب VA الإرتجاع لمدة Ve
Yo. =u) =N) المادة المتبقية في محلول مائي من هيدر وكسيد الأمونيوم daly وبحقفيفه JMU مل) لمدة ساعة واحدة . وبعد ترشيح المعلق م غسله -4- بنتو كسيد الفوسفور للحصول بذلك على المركب 7- فلورو كوينازولين
Vo re) في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة VT (HY) ا . جرام م96 ناتج») Y.
H-NMR (DMSO de) : £2.32 (brs. LHD, 8.19 (dd, LH). 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (m. 1H):
MS (-ve ESD: 163 (M-H)",
MS (+ve ESD): 165 1+7 جرام من هيدريد ١ 4,71 في درجة حرارة الصفر المغوي تمت إضافة كمية قدرها - Yo - جرام YV,A) ؟- بروبان ديول » ١ مل مول) إلى محلول Y0) الصوديوم مل مول) في الداى ميثيل فورماميد (70 مل) . كما أضيفت قطرات من TU 0
ه77 - فلورو كوينازولين 4-7 ٠١( VT HY) جرام 7 10,5 مل مسول) إلى خليط Jeli) مع التسخين إلى درجة حرارة ERT إلى درجة ١٠٠7م لمدة ؟ ساعات . كما تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الصفر مع إضافة كمية من 'أ الماء قدرها 7/80 مل وتعديل الرقم الهيدروجيي (10م) إلى 0,8 درجة . وبعد ° ذلك تم ترشيح المعلق الناتج وغسله بالماء ثم بالإثير 0 مع التجفيف بواسطة بنتو كسيد الفوسفور للحصول على المركب =F) =V هيدرو كسي بروبوكسي) كوينازولين 47 ١-)13( في شكل مسحوق أبيض )81 VY, جرام = 70657 =( "H-NMR (DMSO dg} : 11.90 (brs, 1H), 8.04 {s, 1H}, 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 2H), 1.92 (m, 2H} : | 0 ,1( 3.58 MS (+ve ESD) : 221 (M+H)™. - تم تجميع TT) -١ هيدر وكسي بروب وكسي) كوينازولين ٠١١*( VHT) ET EY YT مل مول) ؛ مع كلوريد الثيونيل ٠٠١( مل -- ١7 مل مول) . وقد أضيفت إلى خليط التفاعل كمية من الداى ميثيل فورماميد قدرها ١ مل ء Vo مع تسخين الخليط إلى درجة دم78م لمدة ساعة واحدة . وبعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه بالتولوين ثم تبخيره إلى حد الخفاف ¢ مع إعادة تلك العملية إلى أن تم التخلص LE من كلوريد الثيونيل . وقد تمت إذابة المادة : لمتبقية في الداى كلورو ميثان وغسلها J sls مشبع من بيكربونات الصوديوم ثم استخلصت بعد ذلك الطبقة المائية بواسطة الداى كلورو ميثان . وبعد تجميع Y. الطبقات العضوية تم تحفيفها بواسطة كبريتات المغنسيوم وتركيزها لتترك مادة صلبة صفراء اللون . وقد أدت عملية السحق إلى إزالة جزء قليل من الشوائب المذابة » ثم ركزت المادة المرتشحة من الإثير للحصول بذلك على المركب : — كلورو SVT (3- هيدرو كسي بروبوكسي) كوينازولين في شكل مادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة )0 A, جرام -- .7017 ناتج) . م 1H}, 8.34 (s, 1H), 8.06 (4, [H), 7.17 (m, 2H), 4.21 {t, 2H), ,قعط) 13.25 : زه "H-NMR (DMSO 2H), 2.23 (m, 2H) : ,1( 3.83 MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)".
- .تم تجميع المركب 4 - كلورو VT (3- هيدر وكسي بروبوكسي) كوينازولين X00) جرام — 77ر8 مل مول) مع )= أمينو = "HV بيرازول -*- آيل) حامض الأسيتيك (/1,797 جرام -- 9,777 مل مول) في الداى ميثيل فورماميد (Jo Yo) | . وقد أضيف إلى هذا الخليط محلول من AMHCL 3 الدي و كسان ١725970 مل - 4,8 مل مولم » مع تسخين الخليط إلى TERRE NE TP 'دقيقة .وقد تم بعد ذلك تبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ؛ مع تخفيفه بالماء Yo) مل) وترشيحه خلال طبقة من السيليت . وبعد المعالحة القاعدة للمحلول الحمضي وصولاً إلى رقم هيدروجيي (pH) قدره 4,9 درجات تم ترشيح المسحوق الأصفر وعند درجة =pH 7 تم عمل معلق من المادة الصلبة الحمراء 0 الي تم ترسيبها وفصلها ؛ ثم عولحت تلك المادة Lass وصولاً إلى رقم هيدروجين (pH) قدرة VY درجة » مع تعديل هذا الرقم مرة أخرى وصولاً إلى 4,8 درجحة مما أدى إلى إنتاج راسب من مسحوق أصفر اللون تم تجميعه مع المتتج الأول . وقد تم غسل المادة الصلبة بواسطة إثير الداى إيثيل وبحفيفها بواسطة نبتو كسيد الفوسفور للحصول بذلك على المركب (©- =V]} (©- كلورو بروبوكسي) Vo كوينازولين 4 - آيل] أمينو] -111- بيرازول -#- آيل) حامض الأسيتيك في شكل مادة صلبة ذات لون برتقالي باهت YAN) جرام = 70687 ناتج) . 'H-NMR (DMSO de) : 12.60 (br 5, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.63 (5, 1H), 58.60 )4, 1H), 726 (d, 1H), 7.22 (5, 110, 6.67 {s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 2H) :
MS (-vo ESI) : 360, 362 (M-H)",
MS (+ve ESI) : 362, 364 (MHD)". Y. جرام = 8,56 مل مول) إلى VV 0) داى فلورو أنيلين =F ey تمت إضافة - معلق من (©- =V]} (©- كلورو بروبوكسي) كوينازولين -4 - آيل] أمينو] -1117- بيرازول << آيل) حامض الأسيتيك Ve) جرام = 0,473 مل مول) في البيريدين (Jo Te) ثم برد خليط التفاعل إلى درجة الصفر . وبعد ve ذلك تمت إضافة أكس كلوريد الفورسفور )8 N,V جرام = 7,45 مل مول) في شكل قطرات » وتم تقليب الخليط تحت درجة حرارة الصفر لمدة ساعة واحدة
—-YYV- ] وبعدها تمت 385 الخليط إلى درجة حرارة الحو العادية مع إضافة A من أكسي كلوريد الفوسفور )0,0 مل) والتقليب لمدة 4,5 ساعة .وقد تم Cif Lil التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل ٠٠١( مل) والإيثر TY) مل) مع تقليب : الخليط لمدة 8 ساعة . وبعد ترشيح المادة المترسبة تم تحضير معلق من تلك المادة ° مع الماء ؛ 5 تمت معادلتها باستخدام هيدرو كسيد الأمونيوم Vo — %ov)y مل ‘ ّ| ونتج عن ذلك معلق أصفر اللون » وهذا المعلق تم ترشيحه وغسله بالماء ثم تحفيفه بواسطة بنت و كسيد الفوسفور للحصول بذلك على المركب ؟- “VF =r) (- كلورو بروبوكسي) كوينازولين 4 - آيل] أمينو] -111- بيرازول —o— آيل) = =N (7 » = داى فلورو فينيل) أسيتاميد في شكل مسحوق برتقالي ١ اللون )0 YN جرام = 70/88 ناتج) . 1H), 7.70 (m, يل 8.55 (s, 1H), 8.60 ,للا H-NMR 01430 de) : 10.64 (brs, 1H), 10.27 (s, LH), 7.20 (m, 6H), 6.68 (5, LH), 4.27 (4, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 26D : MS (-vc EST) : 471, 473 (M-H)', MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)'. \o مثال - ١ 7١, تحضير ١9١ - SM في جدول -ه : ت<- )¥ 2 »- داى فلورو فينيل) الإ[ ض [(- (*- ]¥= هيدر وكسي إيثيل) أيزوبروبيل) أمينو] بروبوكسي] كوييازولين - ¢— آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- {LT أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال Arm ولكن مع البدءب-؟- ٠ (أيزوبروبيل أمينو) YAY) Jl بحم - 4 7,5 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - ٠3١ في جدول om في شكل مادة صلبة ذات لون قرنفلي VAY) بحم - 7097 ناتج) . ‘H-NMR (DMSO dg) : 12.35 ), 1H), 10.20 {s, [H}, 8.50 (5. 2H), 7.71 (m, 1H). 7.20 (m, 4H), 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, LH), 255, .ذا 3.85 (s. 1H), 4.29 (brs.
LH), 4.19 (t. 2H), 6.78 2H). 1.82 (mn. 2H). 0.93 (d, 6H) : | .1( 2.45 ,2010 MS (-ve EST : 538 (M-H)", vo MS (+ve ESD : 540 (M+H)".
—YYA- \R - مثال -٠( ١ - داى فلورو فينيل) YY) SN : 8 - في جدول ١7 - تحضير المركب آيل] بروبوكسي] -١- -؟- (هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين 87([ =F} [(ل- . كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8< آيل) أسيتاميد dds -D ب oJ ولكن مع AY. = أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال ° في جدول -» في كل ١37 - بحم - 7,54 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب YO) . بحم - 7010 ناتج) ER مادة صلبة ذات لون قرنفلي "H-NMR (DMSO ds, AcOD} : 11.60 (brs, 7H), 10.25 {s, 1H), 8.52 (m, 2110, 7,75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 {s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 283), 3.50 (d, 2K), 3.35 (m, EH), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H}, 2.86 (m, 1H}, 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H) Cy,
MS (-ve ESD: 536 (M-H),
MS (+ve EST) : 538 (M+H)".
VY مثال = داى فلورو فينيل) - ؟ =F CY) SN : 8 - في جدول ١ - تحضير المركب -4- [(لا- [©- ]= (هيدر وكسي إيثيل) (بروبيل) أمينو] بروبوكسي] كوينلؤولين vo . آيل) أمينو] -119- بيرازول -0— آيل) أسيتاميد -n) أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال - 76 ولكن مع البدء ب 7؟- في ٠3 - ونتج عن ذلك المركب (se بحم - 7,54 مل YAY) بروبيل أمينو) إيثانول . بحم - 7049 ناتج) VIA) جدول -0 في شكل مادة صلبة ذات لون قرنفلي "H-NMR (DMSO وه : 12.35 8, 1H), 10.22 {5, 2H}, 8.51 8, 2E), 7.71 (m. IH), 7.20 (m, 4H), v. 6.78 {s, 1H), 4.30 (t, LH), 4.17 (t, 2H), 3.85 (3, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (1, 2H), 2.49 {m, 2H), 2.38 (t, 2H}, 1.87 (m, 2H}, 1.39 {m, 2H), 0.82 {t, 3H):
MS (-ve EST): 53% (M.-H).
MS (+ve ESI) - 540 (M+H)", ١ _ مثال Yo “VEY - فلورو فينيل) YY) -< : © - في جدول ١4 - تحضير المركب آيل) أمينو] بروب وكسي] -٠١- (هيدر وكسي ميثيل) بروب -؟- ين -7([ -*[ =V)] . كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول -5- آيل) أسيتاميد
١ 9- . 7- أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال - AY ولكن مع البدء ب ؟- (بيوب - "- ين - -١ آيل - أمينو) إيثانول YY) بحم - TTY مل مول) » ونتج عن ذلك المركب ١74 - في جدول -9 في شكل مادة صلبة بيجية اللون ١67( بحم - 7048 ناتج) . "H-NMR (DMSO dq) : 12.40 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.50 (3, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.78 (brs, LH), 4.52 (brs, 1H), 4.17 (1, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.49 (5, 4H), 3.17 (5, IH). 270 © (s, 2H), 2.60 (s, 21), 1.93 (m, 2H) : MS (-ve ESI) : 534 (M-H)', MS (+ve ESD : 536 (M+H)". مثال - Yre ٠ تحضير المركب - ١8 في جدول - 8 : 8< (7 ) *- داى فلورو فينيل) - -١ [© =v] (*- ]= (هيدر وكسي ميثيل) (أيزوبيوتيل) أمينو] {eS np كوينازولين - ؛- آيل) أمينو] -111- بيرازول {Tmo أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى بجاء وصفه 3 مثال = 176 ولكن مع البدء ب ؟- (أيزوبيوتيل أمينو) أيثانول YU) بحم - 7,77 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - ه3٠ ٠ في جدول -ه في شكل مادة صلبة بيجية اللون VTA) بحم - 7048 ناتج) . IE-NMR (DMSO dg) : 12.35 (5, LEI), 10.28 {br 5, 2ET), 8.50 {s, 2H), 7.72 (m, LH), 7.16 {m, 4H), 6.78 (s, IH), 4.32 (s, LH), 4.20 {t, 2H), 3.85 (5, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (br 5, 2H), 2.43 ا : (rn, 2H), 2.16(d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.83 (4, 6H) MS {-ve ESI) : 552 {M-HY, "MS {+ve ESI) : 554 (M+H)", 0 ١١ Je تحضير المركب - ١“ في جدول - 8 : CY) SN #- داى فلورو فينيل) - -١ [+- [- ]¥= [(7 0 ؟- داى ميثيل بروبيل) (7- هيدروكسي إثيل [etl بروبوكسي) كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول -8 - {LT أسيتاميد . Yo أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه 3 مثال — CVT ولكن مع ed ؟- )8 ¢ "- داى ميثيل بروبيل) أمينو] أيثانول YAN) بحم - 7.77 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - ١99 في جدول om في شكل مادة صلبة بيجية اللون AF) بجم - 7077 ناتج) .
YY. "HNMR (DMSO dg) : 12.36 (5, 1H), 16.22 {s, 1H}, 8.52 (5, 2H), 7.72 (m, JED, 7.19 (m, 4H), 6.77 (5, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 (m, 281), 3.83 (s, 20). 3.45 {m, 2H), 2.64 (m, 2H}, 2.54 (m, 2H), 2.21(3, 2H), 1.89 (m, 25D, 0.83 (5, OH) :
MS (-ve ESI) : 566 (M-H,
MS (+ve ESD) : 568 (M+H)" | > ١١١ - مثال فلورو فينيل) - ؟- [*- ((ه- -©( IN : 6 - في جدول ١7977 - تحضير المركب ميغيل -4( —¥] Y= (؟- (هيدروكسي إيشيل) بيريدين -4- آيل] أركسي) -١[( —0— بيرازول -111- (sol آيل - بروبوكسي] كوينازولين -4- آيل) -١- ببرازين . آيل] أسيتاميد \ - 4- (؟- ثلاثي بيوتوكسي الإيثيل) بيريدين A] Fey -©[ نمت معالحة المركب ؟- - t= آيل) - بروبوكسي] كوينازولين -١- ميثيل ببرازين - 4( =] v= ) آيل] أوكسي - بحم ٠١7( فلورو فينيل) أسيتاميد -©( N= [Tom بيرازول -141- Gel آيل) مل مول) وذلك بخليط يحتوى على الداى كلورو ميثان وحامض الستراى فلورو ١ ساعة . وقد 2 تبخير المذيب ٠١ العادية ولمدة pes ol a> > تحت ١٠: © ب أسيتيك بنسبة = في جدول ١١7 - للحصول بذلك على الم كب LOMS وتنقية المادة المتبقية بواسطة . بحم - 7071 ناتج) 00) {H-NMR (DMSO dg) : 10.44 (s, LH), 1028 (5, 1H), 8.44 )6, 1H), 7.61 (4, 1H), 721-739 {m, 1H), 7.33 {s, 1H), 6.91 (t, TH), 6.87 (s, IH), 6.77 ) 1H, 6.75 (5, 1H), 4.87 fbr s, 1H), 4.40 ¢, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (5, 2H), 3.50 5, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.19-2.47 (m, 14H), 2.14 (5, 3H), ‘. 2.09 (m, 28), 1.91 (m; 2H), 1.84 (m, 2H)
MS {+v¢ EST) : 662.3 (M+H)". بيوتوكسي لإهل) SW (؟- -١[[ oy -©[ وقد تم الحصول على المركب ؟- آيل) - بروبوكسي] -١- ميثيل ببرازين - 4( -©[ Ea Ch 4 بيريدين -4 - آيل] أوكسي فلورو فينيل) أسيتاميد -©( N= أمينو) -111- بيرازول -#- آيل] {JT - 4- كوينازولين vo : المستخدمة كمادة بادثة » وذلك وفق الطريقة الآتية -١- (HY) - 4- داى فلورو كوينازولين mY co محلول من المركب ible ثمت - ثلاثي بيوتوكسي الإضِل) =) -١ مل مول) » ومركب ٠١ - جرام VAY)
7١7 ١٠-
ببريدين -4 - أول )1,20 جرام - 4,5 مل مول) في التتراهيدروفيورات )£0 مل) ؛ وذلك باستخدام البوتاسيوم ثلاثية البيوتو كسيد TTT) رام - 7٠ مل مول) . وقد تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة ٠7م لمدة 0 ساعات » ثم بخر المذيب وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الك رؤماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي باستخدام الداى كلوروميثان والمميثانوليك أمونيا بنسبة 90 : 0 تم الحصول على المركب -١[( me (؟- ثلاثي بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين -4 - آيل] أوكسي) —V= فلورو كوينازولين -4 YAN) N= (HY) جرام - 70/7 نلتج) "H-NMR (DMSO do) : 7.98 (5, 1H), 7.01 (d. 1H), 6.90 (d, 1H), 458 (br 5, LH), 343 (t, 2H), (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.90 {m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.13 (5, 9H) : 2.74 MS {+ve EST} : 364.3 (M+H)". ye - تم تفاعل المركب GH -3( -١[( mo بيوتوكسي الإيثيل) بيريدين [Tt Sl { -/ا- فلورو كوينازولين -54(؟11) ١- )0,80 بحم - ١# مل مول)قي الداى جليم V0) GW مل ) مع مركب =F )= ميثيل ببرازين (BT -١- بروبان -١- أول EVE) بحم - ؟ مل مول) في وجود IW بيوت وكسيد البوتاسيم ١١/90 جرام - ٠١ مل مول) » وذلك تحت درجة حرارة قدرها ١٠٠١م لمدة ساعات . وقد تم تخفيف خليط التفاعل بكمية قدرها ٠١ مل من الداى كلورو ميثان مع كمية قدرها ٠١ مل من الماء » مع تعديل الرقم الهيدروجيي PH) إلى لارلا ّ| درجة . وبعد استخلاص الخليط عدة مراة بواسطة الداى كلورو ميثان تم Cid الطور العضوي بواسطة كبريتات المغنسيوم » ثم أجريت عملية التبخير والتنقية للمادة 0 لمتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وقد أجريت بعد ذلك عملية فصل تتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميثانوليك أمونيا بنسبة 4 : CN ونتج عن ذلك المركب SY) -١[( me ثلاثي بيوتوكسي الإيثيل) بيريدين t= آيل] أوكسي 4 -7ا- [*- (4 - ميثيل ببرازين -١- آيل) بروبوكسي] كوينازولين -
٠- )4 (411 مجم - 906506 ناتج) .
-7 77 (br s.
TH), 4.09 ) 2H), 449 .لتنا 'H.NMR (DMSO de) 7.89 6, [H), 6.63 (5. 1H), 6.55 (s. 2H), 2.75 (m, 2H). 2.52 (m, 2H), 2.22-2.43 (m, 12H). 2.14 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.69 .1( 3.40 (m, 2H), 1.12 (s, 9H) : MS (+ve ESD : $02.4 (M+H)", م - تم تفاعل -١[[ me (؟- ثلاثي بيوتوكسي الإيثيل) بيريدين -4- آيل] أوكسي) - - [©- (4 - ميثيل ببرازين -١- آيل) بروبوكسي] كويتازولين ٠- (HY) t= Ee) بحم - oA مل مول) في الداى كلورو ميان A) مل) مع الستراى فينيل فوسفين (470 بحم - ١,6 مل مول) وثلاني كلوريد الكربون VA) مل A= مل مول) تحت درجة حرارة ٠م لمدة ١,8 ساعة . وقد تم تبخير المذيب وإذابة المادة ١ المتبقية في الايزو بروبانول YA) مل ) » وأجرى التفاعل بعد ذلك مع )= (أمينو - -11٠ بيرازول -#- آيل) حامض الأسيتيك (4 ١7 بحم - A مل مول) تحت do > حرارة A ٠ 2 3 وسط من الأرجون ولمدة ساعتين . وبعد تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة 10148 تم الحصول على مركب -١[[ moby -v] GY) بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين -4 - آيل] أوكسي ) -7- [- (4 - Jie ve ببرازين -١- آيل) بروبوكسي] كوينازولين -4 - {UT أمينو) -111- بيرازول -5- آيل) حامض الأسيتيك YY) بحم - 4 7659 ناتج) . 1H), 6.88 (m, 1H), 5.08.5.38 بع 6.96 1H), 7.09.7.15 (m, TH), ,5( 8:99 : مه HNMR (DMSO (m, 1H}. 4.30 {t. 2H), 3.29-3.95 {m, 21H), 3.22 (1, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.08-2.39 {m, 6H}, 1.20 . (m, 9H} : MS (+ve ESD) : 625.3 (M+H)". Ve - تم تفاعل المركب SE) -١[[ eh) or] بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين -؛ - آيل] أوكسي ) -لا- ]= (4 - ميثيل ببرازين -١- آيل) بروبوكسي] كوينازولين - 4- آيل) أمينو) -111- بيرازول mem آيل) حامض الأسيتيك VE) بحم - ٠77 مل مول) في الداى ميثيل فورماميد (Jo ١( وذلك مع المركب = فلورو أنيلين YE Ye ميكرولتر - 2,75 مل مول) وفي وجود المركب -١ (©- داى ميثيل أمينو - بروبيل) - =F إيثيل كربو داى أميد هيدر وكلوريد EA) مجم - 75 مل مول)
7١7١ . . وأيضاً 3 وجود المر كب إل هيدرو كسي بيريدين -١- أ و كسيد Y Y) بحم -؛ + و٠* مل مول) تحت درجة حرارة dass go od 3 On . وقد م تبخير ddl وتنقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ وبعد إجراء عملية الفصل التتابعي باستخدام الداى كلورو ميثان والميشانول بنسبة PAY ° ؟ ؛ ثم باستخدام الداى كلوروميثان والميثانوليك أمونيا بنسبة 406 : * تم الحعصول على المركب SHY) Vf meh) -©[ oY بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين te آيل] أوكسي { -لا- [©- (4 - ميثيل ببرازين -١- آيل) بروبوكسي] كوينازولين - 4- آيل) أمينو) -111- بيرازول —om آيل] N= (©- فلورو فينيل) أسيتاميد ٠١( بحم - 70598 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg) : 10.44 (5, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 )4. LH), 7.36-7.38 (m, ٠١ 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 ) 1H), 6.87 )6 LH), 6.76 (s, 1H), 6.75 (5, IHD, 4.86 (br 5, 1H). 4.15 ) 2H). 2.14 (3. 3H), | م) 2.17 2ED), 2.20-2.48 (mm, 12H), بها 278 2H), 3.75 (s, 2FD), 3.41 (1. 2H}, {m, 2H), 1.90 (1, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.11 (5, SH) : 2.07 MS )+ ESD) : 718.1 (M+H)". N° مثال VPA تحضير المركب - ١/7 في جدول - 6 : —N (©- فلورو (td - ؟- —V}H =o] ميثوكسي -0— -١([ ميثيل ببريدين -4 - آيل) أوكسي] كويتازولين -؛- {d= أمينو) -111- بيرازول - [*- آيل] أسيتاميد . تم تفاعل المركب SHY) -١[[ mo] بيوتوكسي الإيثل) ببريدين = آيل] أوكسي) - .+ = [©- (4- ميثيل ببرازين- 4 - آيل) أوكسي] كوينازولين -4- آيل) أمينو) -111- بيرازول -*- آيل] حامض الأسيتيك (5 بحم - ١,7 مل مول) في الداى ميثيل فورماميد ١( مل) مع المركب -؟- فلورو أنيلين 7١( ميكروليتر - TY مل مول) في وجود -١ oT) داى ميثيل أمينو - بروبيل) -7- Jl كربو داى أميد هيدر و كلوريد )£1 بحم - ٠,74 مل مول) » وأيضا في وجود المركب ؟- هيدر وكسي بيريدين -١- أوكسيد ( ؟ YO بحم - 77,. مل مول) » وذلك تحت درجة حرارة قدرها 10م ولمدة 7,5 ساعة . وقد تم تبخير المذيب ثم نقيت المادة المتبقية باستخدام الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا . وبعد ذلك أجريت عملية فصل تتابعي بواسطة الداى كلورو ميثان » ثم زيدت درجة القطبية
في ١8 - ونتج عن ذلك المركب » ١ : 9 إلى الداى كلوروميثان والميثانوليك أمونيا بنسبة . جدول - 6 (20 بحم — 96762 ناتج) "H-NMR 03150 dg) : 8.47 (5, 1H), 7.63 (d. 1H), 7.35 بها 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 {m, 2H), 4.88 (m, LHD), 3.90 {s, 3H), 3.77 (5, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (5, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (tm, ZH) : .
MS (4ve EST) : 506.2 (M+H)", ميثيل ببريدين -4- آيل) -١([ mom ميثوكسي VE) mo] وقد تم الحصول على المركب أوكسي] كوينازولين -4 - آيل) أمينو) -111- بيرازول - *- آيل] حامض الأسيتيك الذي : استخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية داى =o (YSU مول) من EYE) جرام 87,7١ تمت إضافة كمية قدرها - ٠ مل - 1,971 مل مول) ؛ ثم TYE ميش وكسي أنيلين إلى كلوريد الأ وكساليل
Jost سخن المحلول إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ؟ ساعات » عد ذلك تم تبريد إلى المادة المتبقية وتم (Jo ve) وتركيزه في وسط مفرغ الهواء » ثم أضيف الميثانول bl تسخين الخليط إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ساعة واحدة . وقذ سمح يرد » ثم رشحت المادة المتبقية وغسلت بالميثانول للحصول بذلك على OY التفاعل Vo داى ميثوكسي إيزاتين (4 ,40 جرام - 7047 ناتج) في شكل مادة صلبة = » 4 . صفراء اللون "H-NMR (DMSO de) : 10.86 رت تت 1H), 6.17 (d, 1H). 6.00 )1. 1717. 3.56 (s, 31), 3.83 (s, 3H). مل مول) في محلول مائي YE - داى ميثوكسي إيزاتين )0 جرام —T 6 4 ثمت إذابة - وقد . a Ve مل) تحت درجة حرارة قدرها 1 Y) من هيدر وكسيد الصوديوم 5. مل) إلى هذا المحلول لمدة A = 907 ١( أضيفت قطرات من بير و كسيد الهيدروجين دقيقة » وتم بعد ذلك تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة تحت درجة حرارة قدرهد ٠ ض 8م ؛ وبعدها تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة . وبعد إضافة الثلج إلى ١ قدره (pH) خليط التفاعل تم معالحة الخليط بالحامض وصولاً إلى رقم هيدروجيي درجة باستخدام حامض المهيدر وكلوريك المركز . وقد تم ترشيح الراسب الناتج Ye وغسله بالماء » ثم تجفيفه في وسط مفرغ المواء للحصول بذلك على ملح
+0 الهيدر وكلوريد لحامض 7- أمينو -4 © - داى ميثوكسي بتزويك TOT) جرام - 8 ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون أصفر باهت . (d, 1H). 5.77 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (5, 3H): 5.92 :مك "H-NMR (DMSO MS (+ve EST): 195 (M+H)". ٠ - نمت إضافة كبريتات الداى ميثيل (4 1.٠ مل - ١١ مل مول) في شكل قطرات إلى خليط يحتوى على كربونات البوتاسيوم (4 3,7 جرام - 4,7؟ مل “Ys (rr أمينو -4 » = داى ميثوكسي حامض البترويك (1,57 جرام - ١١ مل مول) في كمية قدرها ٠ لا مل من الداى ميثيل فورماميد وتحت درجة حرارة صفرام . وقد تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة ؛ ثم صب هذا الخليط فى الماء » وتم ترشضيح ١ | الراسب الناتج وغسله بالماء ثم تجفيفه في وسط مفرغ الهواء . وقد تم استخلاص الراشح بواسطة أسيتات الأيثيل » مع تحفيف الطبقات العضوية الى تم استخلاصها بواسطة كبريتات المغنسيوم ثم تركيزها في وسط مفرغ الهمواء. كماتم Chit الطبقات الصلبة المتجمعة في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على امهل -؟- أمينو -4 6 = داى ميثوكسي بتزوات VA) جرام - 707/7 ناتج) في شكل مادة . بللورية صلبة صفراء اللون Vo "HNMR (DMSO dg) : 6.13 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.75 ي4) LE), 3.68 (s, 3H), 3.67 ) 6 (s, 3H). تسخين محلول يتكون من الميثيل -؟- أمينو -4 © 7- داى ميثوكسي بتزوات 60 -
Car مل LY - بحم Vo) مل مول) » وأسيتات الفورماميد YA - بحم 0( م17١8 مل من ؟- ميثوكسي إيثانول » وذلك تحت درجة حرارة ١ في كمية قدرها , لمدة 76 ساعة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتركيزه في وسط مفرغ الهواء » مع سحق المادة المتبقية بواسطة الميثانول للحصول بذلك على المر كب م ؛ فى شكل مادة ١-)113( - 4- داى هيدر وكوينازولين - 4 0 To داى ميث وكسي -١ . بحم - 7658 ناتج) YA) صلبة بيجية اللون
-1 77 "H-NMR (DMSO ds) : 11.62 (brs, LH), 7.85 {s, 1H), 6.63 )4, [H), 6.51 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), (s, 3H): 3.80 MS {+ve ESI) : 207 (M+H)*. - تم بحذر إضافة بروميد المغنسيوم YAY جرام - Yo, A مل مسول) إلى =V co داى "م ميث و كسي Yo » 4 - داى هيدر وكوينازولين -؛ ١- (HY) )£79 جرام م١٠ مل مول) في كمية قدرها 60 مل من البيريدين » مع تسخين امول إل درجحة حرارة الإرتجاع لمدة ساعة واحدة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل Fy كيزه في وسط مفرغ الحواء » ثم سحقت المادة المتبقية بالماء ورشحت للحصول منها على المركب 7- ميث وكسي كوينازولين -4 » mo ديول FV) جرام - 7097 ناتج) في ١ شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للأصفرار . MS (+ve ESD) : 193 (M+H)". - تمت إضافة أجزاء من هيدريد الصوديوم (60 بحم - 1,48 مل مول) 05d دقائق J) كمية قدرها ٠ بحم من المركب -١ ميثوكسي كوينازولين =o t= ديول (©7, مل مول) في وجود الداي ميثيل فورماميد (؟ مل) تحت درحة حرارة Vo صفرام . وقد أضيفت إلى هذا الخليط قطرات من الكلورو ميثيل بيفاليت ٠٠١( ميكروليتر - 1,37 مل مول) لمدة Vo دقيقة للحصول على محلول رق برتقالي اللون . وقد سمح للخليط لآن يدف إلى درجة الحرارة الجوية العادية » ثم قلب بعد ذلك لمدة 18 ساعة أخرى . ونظراً لعدم اكتمال التفاعل وفق مشاهدات "ون" فقد ٍ تم تبريد الخليط إلى درجة الصفر ؛ ثم أضيفت إليه كمية قدرها ٠١ بحم من هيدريد Tr الصوديوم YO) ,+ مل مول) » وتبع ذلك إضافة الكلوروميثيل بيفاليت (7؟ ميكروليتر - vu VA مل مول) . وقد أكتمل التفاعل بعد تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الحو العادية » وبعد ذلك تم تركيز الخليط في وسط مفرغ الهواء وتنقيته بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ ثم أجريت عملية الفصل التتابعي بواسطة ؟ - 97061١0 ميثانول في وجود الداى كلورو ميشان Yo للحصول بذلك على المركب m0) هيدر و كسي Y= ميثوكسي = أوكسر كوينازولين -؟- (HE) - آيل) ميثيل بيفاليت ١70( بحم - 7041 ناتج في شكل مادة صلبة ذات لون كريمي .
: : -لا7 7 "HNMR (DMSO dg) : 11.42 )4, 1H), 8.37 (s, LH), 6.66 (d, 1H), 6.51 (d, 111), 5.86 (s, 2H), 3H), 1.11 (5, 9H) : ,5( 3.85 MS (+ve ESD : 305 (M+H)", - تمت إذابة كل من المركب mo) هيدر وكسي -7- ميثوكسي -؟ - أوكسو " كوينازولين (BT - (HE) SY ميثيل بيفاليت ony بجم - ١17 مل مول)؛ والمركب 4 - هيدر و كسي “N= ميثيل ببريدين YAY) بحم - 3,46 مل مول) ) مع التراى فينيل فوسفين (40 6 بحم - 7,45 مل مول) في كمية قدرها 8م مل من CW كلورو ميثان JU » وذلك في جو من التتروجين وتحت درجة حرارة صفرام . وقد أضيفت قطرات من محلول - داى - ثلاني بيوتيل أزيدو كرب و كسيلات )0 بحم - Ve 05 مل مول) في الداى كلورو ميثان ١( مل) لمدة 0 دقائق » وسمح للمحلول الأصفر الناتج OL يدفاً إلى درجة حرارة الحو العادية مع تقليبه لمدة VA ساعة . كمد أضيفت كمية قدرها ١ مكافئ من جميع المواد الكاشفة إلى الخليط بنفس السترتيب ونحت نفس ظروف التفاعل ؛ مع التقليب مرة أخرى لمدة VY ساعة تحت درجة حرارة الجو العادية . وقد تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ الهواء » ثم نقيت المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا » وبعد ذلك ميثان للحصول بذلك على المركب (0- ميثوكسي -١(( mom ميثيل ببريدين -4 - : آيل) أوكسي) -4 - أوكسو كوينازولين -؟- (HE) - آيل) ميثيل بيفاليت TV) بحم - 9089 ناتج) في شكل مادة صلبة ذات لون FES : "H-NMR (DMSO dg) : 8.16 (3, 1H), 6.67 (d. 1H), 6.61 (d, LH), 5.79 (s, 2H), 4.52 {m, IH), Ye 3H). 2.57 (m, 2H). 2.18 (m, 2H), 2.13 (5, 3ED), 1.87 (xm, 2H), 1.71 {m, 2H}, 1.11 (s, 4) 3.84 9H): MS (+ve EST} : 405 (M+H)", - تمت إضافة الأمونيا (VN) في الميثانول Yo) مل) إلى )= ميثوكسي -١(( mom Yo ميثيل ببريدين -4 - آيل) أوكسي) -4 - أوكسو كوينازولين -3- (HE) = آيل) ميثيل بيفاليت vray - ARE) مل مول) . وتم تقليب المحلول تحت درجة حرارة الحو العادية لمدة VA ساعة . وقد ركز خليط التفاعل في وسط مفرغ الهواء للحصول
7١7 م على مادة زيتية » وهذه بدورها تم سحقها بواسطة أثير الداى Jaa) للحصول على مادة صلبة ذات لون برتقالي » وبعد جمع تلك المادة بواسطة الترضيح بالضفط تم تجفيفها في وسط مفرغ الحواء للحصول منها على المركب 7- ميثوكسي -*- -١(( ميثيل - ببريدين -4 - آيل) أوكسي) كوينازولين -4 You) ١- (HY) بحم - 7075 > ناتج) . "H-NMR (DMSO de) : 11.60 (br s, 1H), 7.86 (s, LH), 6.64 ic, 2H), 6.53 (d, 2H), 4.45 (m, 1H). 2.82 )8 3H), 2.61 (m, 2H}, 2.18 (m, 2H), 2.11 (5, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (in, 2H) :
MS (+ve ESI): 290 (M+H)". - تم تقليب محلول من 7- ميثوكسي -١(( ~0m ميثيل - ببريدين -4 - آيل) أوكسي) ١ كوينازولين -4 TY N= (HY) جرام - ٠١4 مل مول) » والداى أيزوبروبيل إشيل أمين )© مل) في الداى كلورو ميثان (fe Yr) وذلك تحت درجة حرارة الحو . المحيطة وفي جو من النتروجين . وقد أضيفت إلى هذا الخليط كمية قدرها ٠١ مل من كلوريد الفوسفوريل » ثم سخن المحلول البرتقالي الناتج إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ٠١ ساعة . وبعد ذلك تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة » ثم ر كز في Ve وسط مفرغ الحواء » ثم أزيل كلوريد الفوسفوريل من الخلبط بواسطة الآزوتروب مع التولوين للحصول على منتج خام في شكل مادة زيتية برتقالية اللون . وقد أجريت عملية التنقية بواسطة الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا » وتبع ذلك ا عملية فصل تتابعي بواسطة 965 تراى إيثيل أمين في الداى كلورو ميثان » وتم بذلك . الحصول على مادة صلبة برتقالية اللون » وهذه أجريت لها عملية تنقية إضافية Tr. بواسطة الأسيتو نتريل » ثم جففت في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على المركب 4 - كلورو N) mo = ميثيل - ببريدين -4 - آيل = أوكسي) =V= ميث و كسي كونيازلين (4 XY, جرام - 9075 ناتج) في شكل مادة صلبة غير متبلرة ذات لون أصفر باهت . "H-NMR (CDCh} 8.80 (s, 150. 6.94 (6, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.58 (5, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.35 (5, IH), 2.10 {m, 4H) : Yo
MS (+ve ESI) : 308, 310 (M+H)".
SSE - المركب 4- كلورو Y= ميثوكسي -١([ mom ميثيل ببريدين -4 - آيل) أوركسي] كوينازولين TY .بحم - AS مل مول) مع حامض oF) أمينو -111- بيرازول - *- آيل) أسيتيك (177 بحم - 37 مل مول) في وجود كمية قدرهما
| ؟ مل من الداى ميثيل أسيتاميد وحامض dl وكلوريك في الدي كسان (محلول م —40N 437 ميكروليتر) تحت درجة حرارة 40م لمدة ساعة واحدة . وقد تم تبخير المذيب وسحقت بعد ذلك المادة الزيتية المتبقية بواسطة الإيثانول وإثير الداى tl للحصول بذلك على المركب [*- ((- ميشوكسي -١([ mon ميثيل بريدين -4 - (UF أوكسي] كوينازولين -4 - آيل) أمينو) = =H) بيرازول == آيل] حامض الأسيتيك في شكل مادة صلبة بيجية اللون YY) بحم - 9617/8 ناتج) . (m, 1H), 7.12 (m. 1H), 6.88 (m, 1H). 6.82 (m.
IH}. 505-5453 (m, |, . 8.88 : ليه "H-NMR (DMSO LH). 3.96 (m, 3H), 373 (s, 2H), 3.10-3.60 (in, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.00-2.50 (m, 48D) : MS (+ve EST} : 413.2 MH)" | مثال - ١9 تحضير المركب - 174 في جدول - 6 : FY) oN داى فلورو فينيل) - oY [*©- =v coy] ٠ داى ميثيل كوينازولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول - 8- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذى جاء وصفه في مثال - ١7 - د » ولكن مع البدء ب ©- Vey] داى ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو]-111- بيرازول -*- آيل) حلمض الأسيتيك )10 1 بحم - ١,5 مل مول) » ومع المركب ؟ » =F داى فلورو أنيلين Vay ٠ ميكروليتر - 0,71 مل مول) تحت درجة حرارة pon لمدة ٠١ ساعات » ونتج عن ذلك الملركب - ١398 في جدول = Th) بحم - 9014 ناتج) . "H-NMR (DMSC ds, TFA) : 8.82 (5, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.09-7.16 {m, LH), 7.12 (5, 1H), 6.92 (s. 1H), 679 (d, 1H), 6.66 (d, 1D), 4.10 (5, 3H), 3.92 (5, 30), 3.85 (5, 2H) : MS (+ve ES) : 441.0 M+)". Yo وقدتم الحصول على المركب [7- [(ه » -١ داى ميثوكسي كوينازولين -4- آيل) HY = [sel بيرازول —o— آيل) حامض الأسيتيك المستخدم كمادة بادئة وذلك في تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - 7١ج ؛ ولكن مع البدء ب Far SY co كسي
: فآ كوينازولين -4 TVA) NV (HY) بحم - 3 مل مول) (راجع براءة الاختراع الدولية رقم ا14745٠) » وقد نتج عن ذلك المر كب =v « 0] -r} داى ميثو كسي كوينيازولين - 4- آيل) أمينو|ً-111- بيرازول mom آيل) حامض الأسيتيك AVY) بحم - 9697 ناتج) . 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), ,ىا 7.00 1H), 8.85 (s, LH), ري 10.72 : "H-NMR (DMSO dg) 3H), 3.97 (5. 3H). 3.72 (5. 2H) : 8 .3( 4.16 MS (+ve ESD: 330.1) مثال - ١636 تحضير المركب - ١46 في جدول - iN ؟- (*- 11[ه mV بيس (7- ميغوكسي إيشوكسي) كوينازولين -4- آيل] {sel -111- ببرازول - - آيل) حير - =F) . داى فلورو فينيل) أسيتاميد ٠ تم ببطء إضافة محلول كلوريد الفوسفوريل )0 ميكروليتر - 0,95 مل مول) في الداى بيس )= ميثوكسي إوكسي) -7 6 *[( mT) كلورو ميثان (ه,» مل) إلى محلول ٠ - بيرازول -*- آيل) حامض الأسيتيك (04؟ بحم THY {sel كوينازولين -4 - آيل] داى فلورو أنيلين )1 ميكروليتر - 1ر0 مل مول) في =F » مول) » ومحلول ؟ Joyo io 3 البيريدين ) أ مل) وذلك تحت درجة حرارة الصفرم . وقد 3 تقليب الخليمط \ I) حرارة الجو المحيطة لمدة + ساعات » ثم أضيف الثلج إلى خليط التفاعل تحت درجة حرارة الصفرم . وبعد تبخير المادة المذيبة تمت تنقية المنتج الخام بواسطة 10148 للحصول على . ناتج) 70٠0 - بحم YT) 6 - في جدول VE - اللركب "H-NMR (DMSO dg) : 10.22 {s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (5, 1H), 7.71 ) 1H), 7.14-7.23 (m,
LH), 7.18 (5, 1H}, 6.86 {s, IH), 6.79 (5, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40 (5, 2H), 4.24 (, 2H), 3.84, v. 4H). 3.71 (t, 2H), 342 (s, 3H), 3.33 (s, 3H) :
MS (+ve ESI) : 529.1 (M+H)". - بيس (؟- ميثوكسي إيشوكسي) كوينازولين -؛ mY 0] oT) وقد تم الحصول على آيل] أمينو111-4- بيرازول -*#- آيل) حامض الأسيتيك المستخدم كمادة بادثة وذلك وفق : LV) الطريقة Yo بحم -؛ VYA) ١- (HY) - 4- داى فلورو كوينازولين -v co تم تفاعل المركب - - - بيوت وكسيد البوتاسيوم (47 ,4 جرام SO مل) V0) مل مول) في الداى جليم
SARA
YY مل مول) مع مركب ؟- ميثوكسي إيثانول YoY) مل - PTY مول) تحت درجة حرارة ١٠71م . ولمدة ساعة واحدة . وقد تم بعد ذلك تبريد الخليط وتنقية بالكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا » ثم أجريت عملية الفصل التتابعي بواسطة الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة 99 : 4 » وزيدت درجة القطبية إلى ° الداى كلورو ميثان وميثانوليك أمونيا بنسبة 40 : ٠ه للحصول بذلك على المر كب © » لا- بيس (7- se كسي إيثو كسي) كوينازولين AAT) N= (HY) b= بحم — . ناتج) 8 "H-NMR (DMSO dg} : 11.71 (br s, 1H}, 7.90 (3, 1H), 6.66 (4, 1H), 6.56 )4, 1H}, 420 (1, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (5, 3H) : MS (+ve ESI) : 295.1 417 Ve - أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - 137 - cr ولكن مع البدء ب | 8 » لا- بيس (7- ميث و كسي stl كسي) كوينازولين -؛ TEA) N= (HY) بحم - TY | مل مول) » ونتج عن ذلك المركب (©- ]0 7- بيس (؟- ميثوكسي (S75) كوينازولين -4 - آيل] أمينو = =H بيرازول -*- آيل) حامض الأسيتيك (177 بحم - 9077 ناتج) في شكل مادة صلبة بيجية اللون . "H-NMR (DMSO d) : 10.90 )6. LH), 8.86 (s, 1H), 7.02 (5, 1H), 6.96 (5, IH), 6.75 (s. 1H). 4.52 (t. 2H), 4.31 it, 2H), 3.85 ) 2D), 3.74 (1, 2H), 3.71 {s. 2H), 3.42 (s. 3H), 3.33 (5, 3H) :
MS (+ve ESI) : 418.1 (M+H}". ١61 - مثال : -+( داى فلورو فينيل) -؟- -# CY) -< : - في جدول ١41١ - تحضير المركب ٠ ميثوكسي إيثوكسي) كوينازولين -؛ - آيل] أمينو] -7( —V= أيزوبروبوكسي -[( . آيل) أسيتاميد —-o_ ببرازول -111- - o] } ~Y) ب sl ولكن مع Vee - Jl أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في “HY = {eel أيزوبروب وكسي -77- (؟- ميثوكسي إيشوكسي) كوينازولين -4- آيل] Ye بيرازول ده آيل) حامض الأسيتيك ) ,7 بحم ~ ©و مل مول) 4 وقد نتج عن ذلك المركب - ١4١ في جدول - 4 في شكل مادة صلبة بيجية اللون TA) بحم - 7071 ناتج) .
١7 "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.92 (s, 1H}, 7.73 (m, 1H), 7.17-7.23 (mn. 2H), 7.07 ) 1H), 6.88 (5. 1H). 6.85 (3. 1H), 5.19 ,سا 1H), 4.33 (1. 2H), 3.93 (3. 2H), 3.75 (t, 2ED, 3.54 (5, 3H). 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3E) :
MS (+ve ESI): 513.16 (M+H)", وقد تم الحصول على المركب (3- ([ه - أيزوبروبوكسي -77- (7- ميثوكسي إيثوكسي) ٠ بيرازول -#- آيل) حامض الأسيتيك المستخدم كمادة -11١ ~{ أمينو [LT - كوينازولين -؛ ِ : بادثة ¢ وذلك كالان مل ١١ - جرام YY) ١- )17(4- داى فلورو كوينازولين mY ce تم تفاعل - ٠١غ - مل ZWD مع الأيزوبروبانول (J ٠١( الداى ميثيل فورماميد 3 (J se جرام - 46 مل مول) تحت درجحة VAY) ومع هيدريد الصوديوم (Je مل ١ sh حرارة الصفرم . وي جو من الأرجون . وقدتم تقليب الخليط في درجة حرارة ساعة ؛ ثم معالحتة بحامض المهيدروكلوريك المركز ؛ وبعد ذلك ١4 العادية لمدة على المركب #- فلورو -ه- Jy asl) غسات المادة المتبقية بالماء وجففت في شكل (mL 7096 - جرام YAY) ١-)803(- 4- أيزوبروب و كسي كوينازولين . مادة صلبة بيجية اللون Vo "H-NMR (DMSO dg) : 11.92 (brs, 1H), 7.97 {s, 1H), 6.95 (dd. 1111. 6.89 dd, 16), 4.73 (m, 1H), 1.32 (5, 3H), 1.31 {s, 3H) :
MS (+ve ESI: 223.1 (M+H)", - -7 ب ؛ ولكن مع البدء ب - 1١7 = أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه قي مثال ٍ
SY بحم - ؟ مل مول)ء) و 444( Vm (HY) أيزوبروب وكسي كوينازولين -؛ mom فلورو . م ١٠١١ ميثو كسي إيثانول (7 7 مل - 561 مل مول) » مع التسخين تحت درجة حرارة oS or mY) Nm أيزوبروبوكسي =o ساعة » ونتج عن ذلك المركب ١,5 لمدة بحم - 7077 ناتج) في شكل مادة صلبة بيحية 1,0) Vm (HY) 4- كوينازولين (oS 52 . اللون "H-NMR (DMSO زمه : 11.62 {m, 1H), 7.88 (s, ,جتنا 6.64 (d, IH), 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), ٠ 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.30 ) 3H), 1.20 (s, 35D):
MS عدجا ESI} : 279.2 (M+H)".
- أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - 177 - ج ؛ Sy مع البدء ب -٠ أيزوبروبوكسي -77- (7- ميثوكسي إيشوكسي) كوينازولين ١- (HY) t= AT) بحم - 3,771 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب Sol} ery أيزوب روب وكسي Y= (7- ميثوكسي إيشوكسي) كوينازولين -4 - آيل] أمينو4- —H) 5 بيرازول -*- آيل) حامض الأسيتيك في شكل مادة صلبة بيجية اللون ١( جم - 17074 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg) : 11.06 (5, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (5, 1H), 6.94 (5. 1H), 6.82 (5. 1H), (m, LH), 4.31 16 2H), 3.74 (1, 2H), 3.72 (5, 2H), 3.34 (5, 3H). 151 (3, 3H). 149 (5, 3H) : 5.07 MS {+ve EST): 402.1 (M+H}". ٠ مثال - ١67 تحضير المركب - ١47 في جدول - : =N )= فلورو فينيل) —o] } =) = Yo أيزوبروبوكسي -/7- (7- ميثوكسي إيشوكسي) كوينازولين -؛ - آيل] أمينو] -111- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للدي جاء dao 3 مثال — 01546 ولكن مع البدء بس (7- } [ه - ٠ أيزوبروبوكسي Y= (7- ميثوكسي إيشوكسي) كوينازولين -؛- [JT أمينو)-111- بيرازول -* - آيل) حامض الأسيتيك YA) بحم Y= مل مول) » ومع المركب “Yo فلورو أنيلين AY) ميكروليتر - AE مل مول) » وقد نتج عن ذلك الم ركب - ٠١ في جدول - + في شكل مادة صلبة بيضاء (17 بحم - 7018 ناتج) . ب) 7.30.7.39 LH), 7.61 {d, 1H), ى) 8.44 1H), 10.33 (3, 1H), ,5( 10:44 :لي "H-NMR (DMSO TH), 7.32 (s. 1H). 6.39 (1, IH), 6.85 (8, IH), 677 (5, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (m, 15,424 {t, Y. 2H), 3.75 (3, 2H). 3.71 (1, 2H). 3.33 5. 3H). 1.47 (s, 3H), 1.46 )8. : MS (+ve ESI): 495.1 (M+H)".
مثال - Vey تحضير المركب - Jd Vey جدول 5 : -N - فلورو فينيل) -Y- ارت oH] — -١[ (7- هيدروكسي (Jit) ببريدين -4- آيل] أوركسي) = eS 00 =N كوينازولين 6 - آيل) أمينو] -119- بيرازول -8- آيل) أسيتاميد . ° أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - 77 ولكن مع البدء ب -r} -Y -١[[ - 0) )= هيدر وكسي إيثيل) ببريدين -4 - آيل] أوكسي) -7- ميوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو | -111- بيرازول =o آيل] 77 =F) فلورو فينيل) أسيتاميد TY) بجم - 0,017 مل مول) » ونتج عن ذلك المركب - EY في جدول - 1 في فشكل مادة صلبة بيجية اللون YU) بحم - 7074 ناتج) .
H-NMR (DMSO بيك TFA) : 8.94 (s. 1H. 7.61 (d. 1H). 7 س) 37ج2 2H), 7.12718 (m, 1H), ٠ 6.51-6.85 (m, 3H), 5,10-5.35 (s. 0.5H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (5. 2H), 3.79 (x. IH), 3.76 , 1H), 371(d, 1H), 3.60 (d, [H), 3.41 (1, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.23 مه 1H). 3.19 ) IH), 2.52 (m, 1H, 230 (m, 2H), 2.14 (ma, 1H) :
MS (+vo ESI) : 536.1 (M+H)", بيوتوكسي الإيهل) N=) -١[( [(ه- vf الحصول على المركب ؟- fs ١ بيرازول =H = آيل) أمينو] - t= ببريدين -4 - آيل] أوكسي) -ل7ا- ميثوكسي كوينازولين -ه- آيل] - 4< (©- فلورو فينيل) أسيتاميد المستخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة : الأتية ولكن مع البدء ب co -١7 - وصفه في مثال slr أجرى تفاعل مشابه للذي - فلورر -١- آيل] أوكسي = tm بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين SOY) -١[( 0 5"
VY) مل مول) » ومع اليشانول ١ - بحم YAY) N= (HY) - 4- كوينازولين م لمدة ساعتان » ونتج عن ذلك ٠١١ ميكروليتر - 4 مل مول) تحت درجة حرارة
ASS بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين -؛ - آيل] SH (؟- -١[[ me المركب . ناتج) 9017 - ATTY) (HT) 4- ميث وكسي كوينازولين -١/ فا" (DMSO dg): 11.64 (br's, 1H), 791 (s, 1H), 6.65 (d, 1K), 6.56 )4. 1H), 4.48 بص) LH), '° 3.34 (5. 3H), 3.40 (t. 2H), 2.74 (m, 2H), 2.41 (I, 2H). 2.29 (m, 2H), 1 87 (mn, 2H), 1.69 {m,
ZH), 1.12 (5, SH) :
MS (+vc ESI) : 376.2 (M+H)".
اا دح د - أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه Q مثال ‘cz - ١١7 ولكن مع البدء ب —o -١ 13 (؟- ثلاني بيوتو كسي الإيثيل) ببريدين -4 - آيل| Pag { لا- ميثو كسي كوينازولين 220A) ١- (HY) E- - 77 مل مول) » مع التسخين لمدة ¢ ساعات » ونتج عن ذلك حامض (©- [(ه - =X) -١[[ ثلاثي بيوتوكسي الإيثيل) ّ : ببريدين -4 - آيل] أوكسي ) == ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) [odd -111- بيرازول -*- LT { الأسيتيك في شكل مادة صلبة بيجية اللون TAT) مجم - 17067 ناتج) . "H-NMR (DMSO dq) : 8.97 (s, 1H), 7.14-7.20 {m, 1H}, 6.98 (s, LH), 6.86 (m, LH), 5.10-5.35 (m, 1H), 3.99 {s. 3H), 3.67-3.80 {m, 3H), 3.75 {s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 3H), 3.22 (t. 1H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (br s, 2H), 2.15 {m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 )6 3H) ; y. MS ¢+ve ESD): 499.1 (M+H)". - أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال A TY د » ولكن مع البدء ب Sv [ره - SHY] بيوتوكسي الإيثهيل) بريدين -4- آيل] “Vf eS ٠ ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] = HY - بيرازول mom آيل) حامض \o الاسيتيك Yo) بحم = 0+ مل مول) مع التسخين لمدة ؛ ساعات ) وقد نتج عن ذلك المركب ؟- (*#- mT) -١[( mo] ثلاثي بيوتوكسي الإيثيل) ببريدين -4 - آيل] أوكسي { -72- ميث وكسي كوينازولين t= - آيل) أمينو] -111- بيرازول -0- آيل) N= (©- فلورو فينيل) أسيتاميد في شكل مادة صلبة بيجية اللون )£8 بحم 901٠ - |ّ ناتج) . (s, TH), 10.44 (s, 11), 10.28 (5, LH}, 8.45 5, 1H), 7.61 (d, 1212, 0-07 1236 : وه "H-NMR (DMSO (m, 2H). 6.89 {t, 1H), 6.87 (5, LH), 6.79 (s, 1H}, 6.78 (s, 1K), 4.85 (brs, 171}, 3.69 7.31-7.37 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 {t, 2H), 2.79 {m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 1.83 (m, 25), .5( (s, 9H) - 1.11 MS (+ve ESI): 592.2 (M+H)".
VEE - Jay, كسي ort داى =Y co] -٠ } —Y : + جدول GV EE - تحضير المركب فلورو فينيل) -©( - N= كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- آيل] أسيتاميد .
: -Vél-~ أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه Q مثال = 8606 ولكن مع ed ب oY] -v} ¢ /- داى ميث وركسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو] -111- بيرازول -*- {JT حامض الأسيتيك YT) بحم - ٠,0 مل مول) » ومع المركب ©#- فلورو أنيلين A) ميكروليتر - 64 ؛ مل (Use ونتج عن ذلك المركب - ١44 في جدول - + في شكل مادة صلبة: ذات لون برتقالي cal (49 بجم - 7015 ناتج) . "H-NMR (DMSO dg) : 12.39 (s, LH), 10.44 (s, LH), 9:88 (s, 1H), 8.45 (5, 1H), 7.61 (J, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (:, 1H), 6.82 (s, LH), 6.30 (s, 11D), 6.72 {s, 1H), 4.08 Gs, 3H), 3.90 (5, 3H), 3.76 (s, 2H) :
MS {+ve EST}: 423 (M+H)". : Yeo — Jus ٠ eS بيس )= هيدرو -١/ 0]} -( في جدول -» : ؟- ١48 - تحضير المركب -©( = N= إيشوكسي) كوينازولين -4 - آيل] أمينو) -111- بيرازول -8- آيل فلورو فينيل) أسيتاميد . أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - 40 » ولكن مع البدء ب colt ov) 00 7- بيس (7- ميثوكسي إيثوكسي) كوينازولين -4 - آيل] أمينو) -111- بيرازول -ه- (J حامض الأسيتيك (777 بحم - Ye مل مول) » ومع المركب *- فلورو أنيلين MY ميكروليتر - AE مل مول) » وقد نتج عن ذلك المركب - ١46 في جدول - ١ في شكل مادة صلبة بيجية اللون (8/١٠بجم - 7670 ناتج) . "H-NMR (DMSO ds) : 8.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m. 2H), 7.32 )5, LH), 7.05 (s, LED), 6.88 (1, LH), 6.85 (5, 1H), 6.82 (s, 1H), 453 (1, 2H), 4.32 (1, 2H), 3.85 0, 2H), 381 (s, Y° 2H), 3.73 {t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (5, 11: !تيك 511.1 MS (+ve ESD): مثال - VER تحضير المركب - ١456 في جدول =F) NN فلورو فييل -١/([ =F }¥= Y 0 . ع . . £ . : [(؟- هيدر و كسي إيثيل) (أيزوبيوتيل) أمينو] بروبوكسي) == ميث وكسي كوينلزولين -4- آيل) أمينو] -111- بيرازول -8- كرب وكساميد .
١ أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال - 7 ؛ ولكن مع البدء ب ؟- (أيزوبيوتيل “le كلورو بروبوكسي) VF مل مول) » و ١,44 - بحم ١١١( أمينو) إيثانول كلورر -7( =F mH = ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل] أمينو) 18 (©- فلورو فينيل) -111- بروبوكسي) -+- ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل] أمينو) ل (©- فلورو فينيل) ٠
VA) بحم - 77ر١ مل مول) في وجود يوديد البوتاسيوم VY) كرب وكساميد on بيرازول ٠
SVE مل مول) والتسخين لمدة ؟ ساعات » وقد نتج عن ذلك الم ركب ١,47 - بحم . بحم - 70773 ناتج) 45( ١ - جدول "H-NMR (DMSO d, TFA) : 9.04 (5, 1H), 8.34 (5, 1K, 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (m,
LF), 7.43 (mn, 2H), 6.96 (m, LH), 4.34 (s, 28), 4.04 (s, 3H), 3.84 ب 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.36 (m, ZH), 2.16 (m, 1H), 1.04 (d, 6H) :
MS (+ve ESD): 552.2 (ME}" كلورو بروبوكسي) -+- ميشوكسي -©(-7[[ oT وقد تم الحصول على المركب فلورو فينيل) -111- بيرازول -*- كرب وكساميد -©( N= {md كوينازولين -4 - آيل] : المستخدم كمادة بادئة » وذلك وفق الطريقة الآتية 77 - جرام ١( نيترو -111- بيرازول -ه - حامض الكرب وكسيليك -Y تم تفاعل - Vo ميكروليتر TY) فلورو أنيلين =F مل) مع ٠١( مل مول) في الداى ميثيل فورماميد داى ميثيل أمينو - بروبيل) -؟- إيثيل كربوداى -7( -١ مل مول) في وجود ١ - مل مول) ؛ وأيضا في وجود ؟- هيدرو كسي ١ - جرام ١,7 4( أميد هيدر وكلوريد مل مول) » وذلك تحت درجة حرارة قدرها ١ = أكسيد (8/الا بجم -١- بيريدين وتنقية المادة المتبقية بواسطة Cull) ساعة . وقد تم تبخير V0 sl م 0 الكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا ؛ ثم أجريت عملية فصل تتابعي ونتج eT : 997 ثم بنسبة ١ : 84 باستخدام الداى كلورو ميثان والميثانول بنسبة =0= فلورو فينيل) -؟- نيترو -111- بيرازول oT) -<7 عن ذلك المركب . بحم - 9047 ناتج) VIA) كرب وكساميد "HNMR (DMSO زمه : 7.85 (s, 1H), 7.71 (m, 1H}, 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, LH), 7.01 (m, IH). Yo mom بيرازول THN = فلورو فينيل) -؟- نيترو -©( NS تم تقليب - مل مول) في خليط من أسيتات الإيثيل والإيشانول st - بحم ٠٠١( كرب وكساميد
: م ١7 بنسبة ٠١ : 4 ومع وجود al أكسيد البلاتين ٠١( بجم) في جو من الهيدروحين Vi) رطل/ بوصة مربعة) لمدة ؟ ساعات . وقد تم ترشيح المادة الحخفازة وتبخير المذيب . في وسط مفرغ الحواء للحصول بذلك على المركب =F أمينو N= (©- فلورو فينيل) -111- بيرازول mom كرب وكساميد )10 بحم - 70177 ناتج) . "H-NMR (DMSO ds) : 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 1H}, 7.33 (m, 1H), 6.36 (3, IH}, 3.71 (5, 1H), o 2H) : | ,5.2205 MS (+ve ESD : 221.2 2441177 ٠ تم تفاعل المركب Ness =F - (©- فلورو فينيل) -؟- نيترو -111- بيرازول - =o كرب وكساميد )07 ١.14 - p21 مل مول) في الداى ميثيل أسيتاميد VA) مل) VA) ١ مل ) وحامض الحيدر وكلوريك في الديوكسان (محلول N = 4 في الدي وكسلن YE ميكروليتر - 14 مل مول) » Nm ميثوكسي كوينازولين EY) - 4 ؛ مل مول) تحت درجة حرارة قدرها 0م لمدة ١,5 ساعة . وقد أضيفت 2 كمية قدرها Yo مل من الداى كلورو ميثان إلى خليط التفاعل بعد تبريده ؛ وأستعيدت منه المادة الصلبة بواسطة عمليات الترشيح ؛ ثم غسلت تلك المادة بللداى Vo كلورو ميثان وجففت للحصول على المركب =v }= (3؟- كلورو بروبوكسجي) -+- ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل) أمينو) SN وكساميد YA) بحم - YA) ناتج) . بنت) 111(,7.62 (m, 1H}, 7.73 (s. 7.80 ,رتنا TFA) : 9.03 (s, 1H), 833 (s, مه "H-NMR (DMSO 1H), 7.44 {m, 2H), 6.96 (m, 1K), 4.36 (t, 2H), 4.04 (5, 3H), 3.85 {t, 2H), 2.33 {t, 2H) : MS (+ve ESD : 471.0 (MED, Ye ٠ تم تقليب خليط من 7- أمينو -4 - بتزايلوكسي 0m = ميثشوكسي بتزاميد ٠١( جروام - 0,04 مل مول) المحضر وفق الطريقة الى جاء وصفها في ale الكيمياء الطبية الصادرة عام ١9979 (العدد = 070 صفحة £71 )= £4 (V ¢ مع مادة Gold الكاشفة (4 ,لا جرام - 0,06 مل مول) في الديوكسان ٠٠١( مل) ؛ مع التسخين ve | إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة Yi ساعة . وقد اضيفت كل من أسيتات الصوديوم ( 7,0 جرام - TY ,0 مول) ؛ وحامض الأسيتيك (36, مل - 074 مول) إلى خليط التفاعل » مع التسخين مرة أخرى لمدة 1 ساعات . وقد تمت إزالة المياد
-véa— الطيارة بواسطة التبخير » ثم أضيف الماء إلى المادة المتبقية وجمعت المادة الصلبة بطريقة وإعادة بلورقمقا من حامض Laas الترشيح » ثم غسلت تلك المادة بالماء وتم
Te الأسيتيك للحصول بذلك على المركب 7- بزايل وكسي -3- ميتوكسي جرام - 90/4 ناتج) في شكل مادة صلبة بيضاء AY) - 4- داى هيدر و كوينازولين . اللون ° مول) إلى خليط ٠,57 Jo YO) تمت إضافة قطرات من الكلورو ميثيل بيفاليت .-
VEY - أوكسي كوينازولين -4- 40031 جرام pe Y= من = ميشوكسي جرام - 17ر5 مول) في الداى ميثيل أسيتاميد VAT) مول) وكربونات البوتاسيوم . م لدة 4 ساعات FR وقد تم تسخين خليط التفاعل إلى (Jo 80 ( وبعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل وترشيحه لإزالة الأملاح غير العضوية » مع تركيز ٠١ المادة الراضحة في وسط مفرغ الهواء للحصول على الصورة الخام من المركب بيوتيل (HE) T= ثلاثي -؟- [7- (يزيل أوكسي) = ميشوكسي -4- أوكسر . جرام - 906100 ناتج) oY) كوينازولينيل] أسيتات "H-NMR (DMSO dg) : 8.33 (5, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.25 ) 1H), 5.90 (5, 2H), 5.25 Gs, 2H), 3.88 {s, 3H), 1.10 (5, 9H) : Vo
MS (+ve ESI): 397 (MH), على الكربون )07 جرام - #7 مل مول) إلى محلول من 701١ تمت إضافة البالاديوم - )14(7- (بزيل أوكسي) == ميثوكسي -4 - أوكسو VY] -7- ثلاثي بيوتيل مول) في كمية قدرها 32600 مل Jo), 87 - جرام oY) كوينازولينيل] أسيتات من الداى ميثيل أسيتاميد تحت درجة حرارة الجو العادية » مع التقليب لمدة ؟ Y. بار) . وقد تمت إذابة المادة الصلبة المتبقية في ١( ساعات في جو من الهيدروجين ميثانول في وجود الداى كلوروميثان ؛ ثم مررت تلك المادة عبر طبقة من جل 0Y .. السيليكا . وبعد تبخير المذيب فى وسط مفرغ الحواء وبعد السحق بواسطة اليشانول - (بزيل أوكسي) = ميث و كسي -7[ Y= نتج عن ذلك المركب ثلاثي بيوتيل . جرام - 90647 ناتج) VAN) أوكسو -114(7) - كوينازولينيل] أسيتات -4 Yo
(s.
IED), 3.85 (5. 2FD, 4.04 (5. IHD, 7 6.97 .نط ,5( 7.45 .)1 .5( 8.25 : مل "H-NMR (DMSO (s,3H), 1.10, OH) ; MS (+ve ESI): 307 (M+H)". - تم تقليب خليط يتكون من ثلاثي بيوتيل -7- mV] (بزيل أوكسي) -+- ميثوكسي 9 -4 - أوكسو (HET= - كوينازولينيل] أسيتات ٠٠١( جرام = Cam YY و 7- برومو بروبانول (58,7 جرام - 0,785 مول) » وكربونات البوتاسيوم TY) جرام - 437 مول) في وجود كمية قدرها 500 مل من الداى ميثيل فورماميد » وذلك تحت درجة حرارة 80م لمدة ٠0 ساعة . وقد تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل وتركيزه إلى ربع الحجم في وسط مفرغ الحواء » تم صبت المادة المتبقية ٠١ في كمية من الماء والثلج قدرها 15060 مل ؛ تم جمعت المادة الصلبة الناتجة بواسطة عمليات الترشيح بالشفط . وبعد إجراء عملية التنقية بواسطة البللورة من الإيشانول تم الحصول على الصورة الخام من المركب ثلاثي بيوتيل =¥= [7- Je) أركسي) == ميفوكسي -4 - أوكسو -114(7) - كوينازولينيل] أسيتات TYLA) جرام - 901 ناتج) في شكل مادة صلبة بيجية اللون . "H-NMR (DMSO dg) : 7.95 (s, 1H). 7.43 (s, 1H), 7.10 {s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (mm, 5H), 2.08 ٠ 2H), 1.12 {s, 9H) : ,1( تبي 365 MS (+ve ESD: - تمت إضافة محلول مائي من هيدر وكسيد الصوديوم ٠٠١( مل - 7 مسول) إلى : محلول من ثلاثي بيوتيل SY ]= (3- هيدر وكسي بروبوكسي) == ميثوكسي - ١ 4- أوكسو (HEY - كوينازولينيل] أسيتات TYLA) جرام - AF مل مول) في كمية قدرها 700 مل ميثانول » مع تسخين المحلول إلى درجة حرارة الإرنجاع لمدة ساعة واحدة . وقد تم تبخير الميثانول في وسط مفرغ الحواء » ثم ck ge المادة المتبقية sls يحتوى على حامض الهيدر وكلوريك » مع إضافة بيكربونات الصوديوم وجمع 0 المادة الصلبة بطريقة الترشيح بالشفط . وبعد غسل تلك المادة بالماء وتحفيفها تم الحصول على المركب -١7 (7- هيدر وكسي بروب وكسي) =U ميث وكسي -؛- كونيازولون YU) جرام - 7096 ناتج) .
7١7 ©١- "H-NMR (DMSO dg) : 7.96 (5, 1H}, 7.41 (3, LH), 7.07 (5, ,لتنا 4.14 (t, 2H), 3.84 (5, 3H), 3.53 (t, 2H), 1.90 (t, 2H) :
MS {+ve ESI): 251 (M+H}". -© -7 مل مول) من مركب ٠٠١( جرام Yo تم ببطء إضافة كمية قدرها - ميث و كسي -4 - كوتيازولون إلى محلول يحتوى على Se هيدرو كسي بروبو كسي) > وقد تم تسخين (Jo Yo) مل) في كلوريد الثيونيل ١( الداى ميثيل فورماميد الخليط إلى درجة حرارة الإرتجاع لمدة ؛ ساعات ثم برد الخليط وتم تبخير المذيات وسط مفرغ الهواء . وبعد إذابة المادة المتبقية 3 الداى كلوروميثان وغسلها 3 de بواسطة كبريتات iid من بيكربونات الصوديوم والبيرين ثم JU Jobs المغخسيوم وتبخيرها ؛ مع سحق المادة الصلبة وتجميعها بواسطة عمليات الترشضيح Ve -©( -72- كلورو = = ميثوكسي - 4 ST بالشفط للحصول بذلك على كلور و كسي بروب وكسي) كوينازولين )14,0 جرام - 707/8 ناتج) في شكل مادة . صلبة صفراء اللون "H-NMR (CDCl) : 8.85 (5, 1H}, 7.40 (s, 110.738 (5, 1H), 4.38 (:, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 ب 2H), 2.40 {m, 2H) : | Ve
MS (+ve ESI): 287 (M+H}"
VEY - مثال -١/([ -*- (dd داى فلورو =F CY) oN : /- جدول VEY - تحضير المركب (أيزوبيوتيل) أمينو] بروبوكسي) -6- ميثوكسي (tl [(؟- هيدر وكسي -*( 0-٠ . بيرازول -8- كرب وكساميد mH = كوينازولين -4- آيل) أمينو] ٠ -v)] ولكن مع البدء ب ؟- Ye - مثال Q أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه =r وت N= {el كلورو بروبوكسي) -6- ميثوكسي كوينازولين -؟ - آيل] -©(
Cs مل YY - EY) كرب وكساميد mom داى فلورو فينيل) -111- بيرازول : . (4ه بحم - 7646 ناتج) Vm في جدول ١497 - ونتج عن ذلك المركب
~YoV—~ : "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 9.03 (s, 1H), 8.32 (5, 1H), 7.69 (5, 15, 7.50 (m, 1H), 741 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33 {m, 2H), 4.03 (s, 31), 3.82 {m, 2H}, 3.40 (m, 2K), 3.31 (m, 2H), 3.13 6H) : ي4) 1.03 (on, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), MS (+ve EST): 570.2 (M+H)". وقد تم الحصول على المركب *- VF )= كلورو بروب وكسي) -+- ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل] N= {nel )1 0 ؟- داى فلورو فينيل) -111- بيرازول =o كرب وكساميد المستخدم كمادة cal وذلك كالآتي : - أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في -١ 67 Ju أ ولكن مع البدء بس CY #+- داى فلورو أنيلين TAY) ميكروليتر - 7,١ مل مول) » ونتج عن ذلك الم ركب Y) -N ٠ 7- داى فلورو فينيل) -7- نترو -111- بيرازول -5- كرب و كساميد YY) بحم - 4لار. مل مول) YY) بحم ) )080 ناتج) . 1H), 7.43 (m.
LH}. 7.37 (m, LH), 7.29 {m, LH). ,5( 7.86 : مل "H-NMR (DMSQ ب- أجرى تفاعل مشابه للدي جاء وصفه 3 مثال co - En ولكن مع البسدء ب 7 (7 0 ©- داى فلورو فينيل) -؟- نترو -111- بيرازول 0m كربو كساميد Yeo) Ve بحم - VE مل مول) ¢ ونتج عن ذلك المر كب لان i مينر - آ١- ( ) ؟- داى فلورو فينيل) -111- بيرازول mom كرب وكساميد VN) بحم - 7091 ناتج) . (s, 1H), 7.72 (5, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.72 (5, 1H), 5.28 (s, 2H), 950 : ليه "H-NMR (DMSO - أجرى تفاعل مشابه للذي جاء وصفه في مثال 47 -١ ج » ولكن مع البدء ب CT أمينو - 28 )¥ » 7- داى فلورو فينيل) = —H بيرازول =o كرب و كسلميد (4 ١" Ye بجم - ١,57 ناتج) » ونتج عن ذلك المركب =V]} =v (©- كلورو بروبوكسي) -+- ميثوكسي كوينازولين -4 - آيل] - ev) N= {pel ؟- داى فلورو فينيل) -111- بيرازول mom كرب وكساميد YET) بحم - 7084 ناتج) . TFA) : 9.02 (s, 1H), 332 )5, 1H), 7.60 ) IH), 7.52 (m, 1H), 743 (s, مه ‘H-NMR (DMSO 1H), 7.27 (m. 2H), 4.36 {t, 2H), 4.04 (5, 3H}, 3.85 {t, 2H), 2.33 (m, 2H) : MS (+ve ESD : 489.0 (M+ED". © yo
Claims (1)
- اها عناصر Led! -١ ١ استخدام مركب الصيغة العامة (1) : Fe وب 1 ) ا pe ‘ Rai. r أو أحد أملاحه أو إستراته أو أميداته ؛ ¢ حيث : X ١ هي © أو 8 أو )0($ أو S(O) أو NR حيث RO هي هيدروجين Crs of 1 الكيل ؛ go BS ١ مجموعة تأخذ الصيغة (ه) أو (ن) : يبر N— —N 81 Ray Res (a) 0 : 9 حيث تدل العلامة * على نقطة الاتصال بالمجموعة 76 في الصيغة () : ٠١ ل ) و 83 )و لع )و 84 - كل منهم على حدة - من : هيدروجين ؛ ١١ أو هالو » أو سيانو » أو نيترو » أو تراى فلورو ميثيل» أو Cus ألكيل ؛ أو NR'R® ١ ت أر X'R? -؛ و 8 » كل lage على حدة » هما عبارة عن هيدروجين أو در الكيل X: ا هي رابة مباشرة أوحف أن - يتتفى أو - 060- أر Vo كربونيل ¢ أو - of -8 - 80- « أو - =S0, « أو - 2080000 « أو - ~CONR" \ 1 « أر - NR" = 4 ¢ -NR”S0, - of « =SO,NR'? -؛~Yot-7 قلي 4 (Ry R35 (RZ, RY كل منهم على حدة » tLe Cus of نيجورديه YA الكيل أر PRY Cis » أو دوع الكيل ؛ RO ١ يتم اختيارها من أحد المجموعات التالية الآتية :)١ AR هيدروجين أو Cis ألكيل يمكن ألا يكون bs استبدال » أو يمكن أن 71١ يكون بها استبدال ممجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارما منYY | الهيدروكسي أو الفلورو أو الأمينو ؛ Cis (Y YY الكيل 00ل (حيث XP تمثل 0 أو lg) NR تمثل فيها RY Ye هيدروجين أو AS Cis أر Cis ألك و كسي Cas الكيل وتمثل CLs R16 Yo الكيل . أو قاورتاجي ب أو 9 - (حيث Jes كل من Jy -RY HR HRY 7 يعكن أن تكون متماثئلة أو مختلفة ؛: 77 هيدروجين أو Crs الكيل « أو Cis ألك و كسي (Ji Cas Cs (7 YA الكيل em) REX ث قل مت أن فى أو -80= أو - 0CO sf « =S(0), 79 ب 4 =CONR® - I « -NRYCO ¢ أو - =SO,NR® Y. ؛ أو - -NR*SO, « أو - 1182 - (حيث تل لقع و (RP 9١ و (RP و 82 و CRP كل منها على حدة » هيدروجين ؛ أو لص من JST أر ىن ألكو كسي أر مين RY Jy (JS : الل هيدروجين » أو JSUT Cus » أو سيكلو بنتيل ؛ أو سيكلو فكسيل ؛Yt أو مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة ذات 0 أو ذرات بما ذرة Yo واحدة أو ذرتان من ذرات عدم التجانس » ويتم اختيار كل من منها 51 على حدة من 0 و 8و ¢N وحيث يمكن أن تحمل مجموعة JS Cs vv بجموعة استبدال أو بجموعتين يتم اختيارهما من : أوكسوء YA وهيدر و كسي » وهالو » © الكوكسي » وحيث يمكن OF تحمل 4 ا مجموعة الحلقية de past استبدال أو بجموعتين يتم اختيارهما من 2 أوكسو؛ وهيدر و كسي ؛ وهالو » و ير الكيل ¢ و بر هيدر و كسي JS 3 برع الكو كسي) ؛—~Yoo_ (XX (حيث تكون كل من REX برع الكيل 1“ SITs (8 3 و اللتين يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين » عبارة عن 38 - أو « =NRYCO - أو- 80- » أو - و80- أو « =S = أو =O - 21 أ -NR¥S0, - أ ١ -SONR¥ - 4 « =CONR® to رات راق كل (R® ,(R® , (RY ايح (حيث تمثل _ $1 منهم على حدة » هيدروجين أو ير ألكيل ) ؛ IA + هي بجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة ذات © أو RPE) م تل 2 ذرات (ترتبط عن طريق الكربون أو النيتروجين) مع ذرة عدم تجانس 3 (N 58 50 واحدة أو اثنتين » يتم اختيار كل منها على حدة من 9 وحيث يمكن أن تحمل المجموعة غير المتجانسة مجموعة استبدال واحدة ه١ ا أو مجموعتين يتم اختيارهما من أوكسو » وهيدروكسي ؛ وهالو و Cra ألك و كسي 6 و Cia هيدرو كسي الكيل Cra الكيل ؛ و Cia ov ألكيل سلفونيل ىه ألكيل ؛ Cry و » JSUT ot ؛ (dn كما هي معرفة هنا فيما RZ (حيث RP ور الكيل (0 oo كما هي معرفة هنا فيما بعد) ؛ RP? (حيث RZ الكنيل Cs (V 9 هم ودح الكينيل 82 (حيث 1832 كما هي معرفة هنا فيما بعد ؛ ov بجموعة بيريدين » أو مبجموعة فينيل » أو بجموعة RP (حيث تمثل RY (8 oA عطرية غير متجانسة بها © أو + ذرات (تتصل عن طريق كربون أو oq نيتروجين) مع ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين » أو ثلاث » يتم ap وحيث تحمل بجموعة البسيريدون » أو (N اختيارهم من 0 و 8 و 11 بجموعات 0 p> الفينيل » أو المجموعة العطرية غير المتجانسة “7 على ذرات الكربون المتاحة»؛ يتم اختيارها من هيدرو كسي ؛ لادبتسا “1 Cia 3 (SS رين ¢ =I Cry 3c وأي ين ¢ Jay 1 الكيل أمينبو »و Crs أمينو الكيل Cu و » JSUT هيدر و كسي ne Jer وكربوكسي » وتراى فلورو SSI بر© هيدر و كسي 17 yer o— (حيث تمل كل « - NR*CORY و « —CONRMR® وسيانو »و TvRY TA و R® و RY 5¢ R® « والق يمكن أن تكون متمائثلة أر14 مختلفة » هيدروجين » أو JSUT Crp أو Crs الكوكسي من ألكيلCg لالا 0( RP SUT CLs (حيث RP كما هي معرفة هنا فيما بعلم ؛ل 0( Cos الكنيل RP (حيث RP كما هي معرفة هنا فيما بعد ؛ل Cos (VY ألكينيل RP (حيث RP كما هي معرفة هنا فيما بعد ؛كل )© الكيل 833706 (حيث x8 تثل - 0-) أو - 2-8 أو- -80 أو -yo بمو-ب 3 - —=CONR® - 4 « =NR¥CO ¢ أو - =SONR® ¢ أو-NR¥SO; - Vi « أو - NRZ - (حيث J كنع و قا و الاولال RP (RY 0 كل منهم على حدة » هيدروجين أو ير ألكيل ؛ أوCus VA ألك و كسي ددح (JSUT و RP كما سبق تعريفها) ؛9 684 أالكنيل RFX (حيث XT تمثل - 0- أو - 8- أو 80- أو -A بوو-ب١ أ - -NR*CO « ار - سم - أر - =SO,NR¥ «¢ أر-NR¥S0, - AN « أر - eo) « — NRY قل (RY و RM و لاوAY » و RY كل منهم على حدة - هيدروجين أو Cus ألكيل ؛ أر Cia AY ألك و كسي مين الكيل 9 3 كما سبق تعريفها) ¢At 0 الك ييل RX يت # سل مت أرو وح أر- ار - تامو أو « =CONR® - 4 يفو - 4 80 - Ao~SO,NR® AY ¢ أرى - -NR®!S0, « أر - J Co) « = NR? كيAY و (RY و JSR? CRY R® منهم على حدة ) هيدروجينof AA من الكيل أر يمن ألك و كسي (LSI Cas و 83 كما سبق¢ تعريفها) AQ9 17 أالكيل 0px الكيل JX co) R® -0- أو قح أر-SO - 91 « أ يفو 4 - -NR®CO « أو - —CONR* « أو -ّ| لاه 7~SO,NR® 97 ¢ أى - NRT - 4 « -NR%S0, = (حيث قل قن ar و 54ج RSS Ir RSS Ir و _RY كل منهم على حدة - هيدروجين9 ؛» أو Cis الكيل « أو Crs ألكو كسي Cas الكيل و RY كما سبق٠ qo تعريفها) ؛91 )© الكيل JSUT CX? تلع (حيث 09 و 833 كما سبق تعريفها) ؛ Cs) A qv ألكيل بها استبدال اختياري بذرة هالو واحدة أو اثنتين أو ثلاث ؛ IA 4 أالكيل ROX JSUT Cx? (حيث XO الئل » واللتان يمكى 44 أن تكونا متمائلتين أر opie ملت وى أى - و أو - 80- Vo 4 — ومو 4 - ممعت =CONR” - sf « أى — ~SO,NR” -NR¥S0; - Jf « ٠١١ « أو - - NR (حيث تل RO رتوCis الكيل ¢ أو Cis ¢ كل منها على حدة + R” 5 قي تلق ٠١١REA الكيل Wy استبدال بذرة هالو واحدة أو اثنتين أو ثلاث » أو مجموعات Cra RE: الكيل » أو oS SH Cra (حيث حينما تكون هناك بجموعتين Veo من Cr ألك وكسي ¢ 0B بجموعات Cry ألكيل يمكن أن 055 مع ٠ بعضها مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة بها © أو + ذرات منهم ٠١١ ذرقي أكسجين) » أو Cos الكنيل » أو Cos الكينيل أر ين سيكلر JS ٠١ (به استبدال اختياري مالو » أو هيدر و كسي » أو Cis الكيل ؛ ٠ أو © هيدرو كسي (USI » أو مرخ سيكلو Cus JS الكيل (به XE استبدال اختياري مالو » أر هيدرو كسي أر من of JS من VA هيدرو كسي (SIT أو Cag سيكلو الكيل Cp الكيل (به استبدال VAY اختياري مالو » أو هيدر و كسي » أو JST Cus أو Cru هيدرو كسي ١١ الكيل أو Cis ألك و كسي Coa الكيل و تمل RY هيدروجين أو Cia RE الكيل ؛ (Y Ve سيكلو الكيل ؛ R(T) VA (حيث RY هي مجموعة حلقية غير متجانسة خماسية أو سداسيةب يمكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة (تتصل عن طريق الكربون أر ا النيتروجين) مع JL عدم تجانس واحدة أو اثنتين » يتم اختيار كل ١١ منهما على حدة من © و 8 و 27 » وحيث يمكن أن تحمل كل بجموعة 2 عدم تجانس مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيارهما من Cra : ٠١١ هيدرو كسي الكيل ؛ 5 ب الكيل ¢ وهيدر ركسي ¢ 3 Cra 7 ألك و كسي Cry الكيل ؛ ١ 77 أالكيل 6ل «حيث 899 كما سبق تعريفها من قبل) ؛ VY ¢ وحيث : (RY ١١٠ و CR و CR? كل منهم على حدة » عبارة عن هيدروجين؛ أر AR نيترو » أو سيانو أو هالو » أو Cr ألك وكسي ميثيل ؛ أر داى ١١7 (مر© ألك و كسي) ميثيل » أو Cry الكانويل » أو مجموعة يتم اختيارها or ا مدر JST » أو Cag ألك وكسي ميثيل » أو داى Cry ألك و كسي) ميثيل ١78 » أو © الكانويل » أو بجموعة يتم اختيارها من ون ألكيل Couto ف الكنيل » Crp الكينيل » وحلقة غير متجانسة » وحلقة غير متجانسة » Cro AR الكيل نت ود الك ركسي 5 أريل وم الكيلى و أريلت رودو ١١ سيكلو الكيل » و Cap سيكلو الكنيل » و Cap سيكلو الكينيل (حيسث 7 يمكن أن يكون في هذه المجموعة استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو AR: اثنتين أو ثلاث يتم اختيار كل منها على حدة من هالو ؛ أو Cr ألكيل م (مكن أن يكون به استبدال اختياري بذرة هالو واحدة أو اثنتين أو ثلاث VT » أو مي ركابتو » أو هيدر و كسي » أو كرب وكسي » أو Crip الكوكسي ؛ ١7 أو نيترو » أو سيانو » أو أريل » أو أريل غير متجانس » أو أريل أوركسي VTA غير متجانس » أو Coat الكنيل أركسي » أو Cato الكينيل أوكسي ؛ أر Cg ١7 ألك و كسي Cry ألك و كسي ؛ أو أريل أوكسي (حيث يمكن أن يكرن Ve في بجموعة ألايل استبدال يهالو » أو نيترو » أو هيدرو كسي) ؛ أو أمينو » ٠6١ أو سيانو » أو نيترو » أو مونو أو داى Cre) ألكيل) أمينو » أو أو كسيمينوYes | ا » أو ,(8)0 حيث و هي صفر أو ١ أو ؟ أو 3) » أو بجموعة يتم اختيارها VEY من CR™®R” = « أر C(O}R تج أر OR” = « أب SORT = أر OC(O)NR™R” sf « — C(ONR™R” si « = NR7*R” Vet = « أ NOR” م = « N=CR™R” 4 « — NR”7CONR™R” i ¢ — NR7C(O)xR"® Ji - . VET « أو S(0),NR"*R” - ¢ أو NRTS(O),R™ - أو بجموعة يتم اخيتارها من Vey فينيل » وبنزيل ومجموعة غير متجانسة خماسية أو سداسية ما ذرة عدم ا تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاث يتم اختيار كل منها على حدة من 0 ؛ و ١8 لو ¢S حيث يمكن أن تكون تلك المجموعة غير المتجانسة عطرية أو Vou غير عطرية » ويمكن أن تكون مشبعة (متصلة عن طريق ذرة كربون أر ٠١١ نيتروجين في الحلقة) أو غير مشبعة (متصلة عن طريق ذرة كربون في Voy الحلقة) » حيث يمكن أن تحمل مجموعة الفينيل أو البتزيل المجموؤعة غير Voy المتجانسة على واحدة أو كثر من ذرات الكربون الموجودة في الحلقة Gm Vos © بجموعات استبدال يتم اختيارها من هيدرو كسي؛ مالل ريم Yoo الك وكسي » Crs الكانويل أوكسي » وتراى فلورو ميثيل ؛ وسيانوء ٠٠١١ وأمينو » ونيترو » و Co الكانويل ¢ و Cry الكاتريل Cra 3 ¢ seal ٠١٠ الك وركسي كربونيل » و ي© JSUT سلفانيل» و ب الكيل سلفينيل» 3 ٠٠١ | بر الكيل سلفونيل » وكربامويل » CLeN الكيل كربامويل و NON ٠٠ - داى Cry الكيل كربامويل) » وأمينو سلفونيل» 6,428 الكيل أمينو ٠ سلفونيل » و oN 18 = داى Cra) ألكيل) أمينو سلفونيل » Cray الكيل ١١ سلفونيل أمينو » ومجموعة مشبعة غير متجانسة يتم اختيارها من مورفوليني ١١ » وثيومور فولينو » وبيروليدينيل» وببرازينيل» وبيريدينيل» وإميدازوليدييل ٠١ » وبيرازوليدينيل » حيث يمكن أن تحمل المجموعة المشبعة غير العطرية من ١ Vit إلى ؟ بجموعة استبدال يتم اختيارها من أوكسو » وهيدروكسي ؛ وهللوء ١١ و Clay (JST Cus الكوكسي » و Cus الكانويل أوكسي » وتراى ١" فلورو ميثيل » وسيانو » وأمينو ؛ ونيترو » و ب الكوكسي كربونيل ؛i (K) أو بجموعة من الصيغة الفرعية ١١ _~(CR/R RN V q VTA Le (II) ا أو بجموعة من الصيغة الفرعية (CR, ‘a ") PANN وم 70 ١ و" ٠ ا 4 صر ا {CH A, ), an (VI) أو مجموعة من الصيغة الفرعية VA 7١ R72 =< A YY 0 (VD) الا حيث ؛ ١ و © » كل منهما على حدة ؛ عبارة عن صفر أو © 7/4 ¢ أو 7 أو )أو » ١ هى صفر أو r \Vo عبارة عن هيدروجين ؛ أو cod > كل منهما على « RV «RY نقد الكيل أو 9-0 مسيكلو Cio هيدرو كسي أو هالو أو سيانو أو ١ YY الكينيل (حيث يمكن أن يكون هناك Cao الكيل 3 أو 02-0 الكنيل أو ١ YA 02-10 استبدال اختياري في و00 الكيل »و 10و سيكلو الكيل 64و 7 ألكينيل بمالو » و أو نيترو » و أسيانو » أو هيدروكسي ؛ Coy » الكنيل VA اها أو تراى فلورو ميثيل » أو أمينو » أو كربو كسي ؛ أو كربامويل آر مي ركابتو » أو سلفامريل أويبن ألكيلء أر بن الكيل أر بين VAY C 1-4 سيكلو الككيل ¢ أو Cis سيكلو الكيمل أو Cis الكينيل 4[ أو ١ A Y Cra 5 كا ألك و كسي » أو بر الكانويل » أو ب األكانويل أركسي داى —N« داى من الكانويل أمينو - ١ الكانويل أمينو أو \Ao Crus ليومابرك الكيل) Cr) ألكيل) كربامويل » 17 17 = داى Cy) VAT الكيل 5وز)) + بن ألك و كسي Cia أو « (0)S الكيل Cia لاطا الكيل 58 أو-71١- : هه كربونيل 77-زير الكيل) سستفامريل أر لل ل - داى (Cia) JSC ليومافتس ١8 سلفونيل أمينو » أو حلقة غير متحانسة) ؛ ١ أو يمكن أن تكوّن RY ,18 مع بعضهما من حلقة تتكون من ؟ إلى + ٠١ | ذرات يمكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة ؛ ١7 7 هي C=0 ,80 (حيث n هي مقر 5l ب أر (Y ¢ أر C(=NOR)CO Vay « أر C(0)C(0) « أر C=NCN » أو 0700) ؛ حيث يمكن أن VOSS ١6 هي RP أر NR®R® ؛ de حيث يتم اختيار RY HRY كل منهما على حدة ؛ من هيدروجين» أر (CHR "8 و هي صفر أو )١ » أو أريل by استبدال Net yay أو ؟ » أو 3 Cg ألكيل Wy) استبدال اختياري ب ١ أو 27 أو ٠ 8 --- بجموعات هيدرو كسي)) » أو Cy ألكيل Wy استبدال اختياري ب CY ٠ أو ؟ ) أو ؟ بجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من أريل أو مجموعةYo. حلقية غير متجانسة يتم اختيار كل منها على حدة من أريل أو مجموعة ٠١١ حلقية غير متجانسة حيث يمكن أن يكون في ألايل أو المجموعة الحلقية غير7.7 المتجانسة استبدال ب ١ » أو ؟ » أو ؟ بجموعات يتم اختيار كل منها على حدة من .© ألكيل » أو نيترو » أو سيانو » أو هالو أو أوكسو ؛ i Yt | ثتعات = « أ of « = OR” Jf « = CORT تتعرم؟ة = NR™*R” Y.o تب 4 OC(O)NR™R” 4 « — C(O)NR™R” = « أى NOR” NR"’C(O)xR™ Jf « = Yo — « أر N=CR”®R"™ if « — NR""CONR”*R ت بل أو NRTS(O)R™ of ¢ — S(O)NR™R” =( » أو بجموعة يتم اخيتارما YA من Cito الكيل ¢ أو 0210 الكنيل ¢ أو Couto الكينيل أو حلقة غيرY.q متجانسة ¢ أو 0-0 ألك و كسي أو © الكيل ¢ أو أريل ¢ أو 00 ٠ سيلكو الكيل » أو Cag سيكلو الكنيل » أو مدو سيكلو الكينيل (حيث YA يمكن أن يكون في تلك المجموعة استبدال اختياري ب »١ أو 7 أو ٠ 7١ بجموعات يتم اختيار كل منها على حدة مني الكيل ¢ أو CiaA . YY ألكوكسي » أو تراى فلورو ميثيل » أو تراى فلورو ميثوكسي ؛ أو داى he فلورو ميثيل ؛ أو داى فلورو ميثوكسي » أو نيترو » أو سيانو gle هللو ء Yio أر 540 « أ لتفاتق = « أ c= OR” sf « = CORT NR®R” i « — S(O),R”’ YA سل C(ONR™R” i ت 4 OC(O)NR™R” YAY — « أو NR7C(O)R™ 4 « = NOR” ل 4 NRCONR™®R” = « أو N=CR”R” 4 ¢ - N=CR"R” YA ت 4 S(O)NR®R” = « أو و NR”’S(0),R™ =( ¢YY. أو تكوّن عرو ك8 كلاما مع ذرة النيتروجين الي يرتبطان بما حلقة غير YY) متجانسة يمكن أن تكون عطرية أو غير عطرية ويمكن أن يكون بها استبدال YYY اختياري بهيدر و كسي ؛ أو Crp ألكوكسي ¢ أو Cig ألكيل (مما استبدال YYY 8 بميدر و كسي) ؛ RD "9 هي هيدروجين » أو هيدر وكسي ؛ (إذا لم تكن q تساوى الصفر ) ؛ 77 أو :© الكيل » أو © الكوكسي » أو أمينو » Cg NF ألكيل أمينو NON YY = داى (JSUT Clg) أمينو » أو هيدر و كسي ألك و كسي ؛ أر 7 :© ألك و كسي يدج ألك و كسي ¢ أو أمينر Cog الكوكسي أر Cis =N JSS 77 أمينر مرح ألكوكسي ¢ أو Ne N = داى (مر (SI أمينر مي 7195 ألك وكسي » Cg سيكلو ألكيل (به استبدال اختياري ب ١ » أو 7 منYY. بجموعات الاستبدال أوكسو » أو تيوكسو ) ؛ أو من الصيغة (111) : 1س" 0 -K-J 11 »! هي رابطة » أوكسي » أو أمينو » أو 27- Cg) الكيل) أمينو se »2 أوركسي من الكيلين أو أمينو م الكيلين ؛ أو ل- Cis) الكيل أمينو 7 مه الكينن « أر -بمعتت- ¢ أر SO;NH- تأر - =NHSO, أر "1 - الكيلين -NHC(0) - Crg= » أو -060- أو Cay الكنيلين ؛ AR 1 هي أريل » أو أريل غير متجانس ؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة YYV (حيث يمكن أن يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال ب ١ أو ١ من١777 - : 177 بجموعات الاستبدال أوكسو أو نيوكسو) ؛ Tra وحيث يمكن أن يكون في أي مجموعة أريل » أو أريل غير متحانس ؛ أر 7 بجموعة dls غير متجانسة في "87 استبدال اختياري ب ١ » أو 7 » أو Ye) ؟ » أو 4 مجموعات يتم اختيارها من هيدر و كسي؛ أو هالو » أو تراى 7 فلورو ميثيل » أو ميركابتو » أو نيترو ST أمينو » أو كربوسكي ؛ أو vey كربامويل » أو فورميل » أو أمينو سلفؤئيل أوي6 JS ¢ أربي Ys الكيل ء؛ أر من SI ؛ أر Cr الكوكسسي؛ 7 - 0— (الكيل (Cis -0- ؛ أو Cis الكيل 0(,8)- حيث 8 هي صفر 75 أو »١ أو ؟) » أو Nel fp SCN 17 - داى ا Cg) ألكيل) أمينر ¢ Cig ألكوكسي كربريل تح م ألكيل YEA كربامويل » أو Ne N = داى (SIT Cre) كربامويل » أو Cog الكانويل » أو Cus الكانويل أوكسي » Crp الكانويل أمينو » أو 02-17 الكيلYo. أمينو سلفونيل » 18 18 داى (JS Cle) أمينو سلفوئيل أو Cis Te) سلفونيل أمينو » أو Cu ألكيل سلفونيل Cre) N= الكيل) أمينو » أر ١ بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث أو أربع يتم اختيارها من : ل بجموعة من الصيغة DIV) 8 (CHT A! av) Yot PF NERV ER GY FI (حيث هه هي هالو » أو هيدرو كسي ؛ Yoo الكيل) أمينو ؛ أر Cg أو أمينو » أو © الكيل أمينوء أو داى vol تحير sf ليرمابرك الكوكسي كربوئيل ؛ أو Cus كربوكسي » أو Yov هي Pye كربامويل (SIC داى NN ألكيل كربامويل » أو 7١ ؛ و81 هي رابطة ؛ أر Valco pict glover ion You ؛ بشرط -NHCO)™ ألكيل) أمينو أو Cri) =N أو sal أوكسي 0 أو 7" (NHC(0) - هي رابطة أو BI أن تكون © هي ؟ أو أكثر ما لم تكن ١١ (V) ومجموعة من الصيغة YY-715- ٍ Yay 3 انراج "7 (حيث !0 هي أريل » أو أريل غير متجانس وحلقة عير متجانسة (حيث م يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة بواسطة ١ 17" أو ؟ من Sle gas الاستبدال أوكسو أو يوكسو) Bly هي رابطة » أر Cu ry الكيلين » أو أوكسي Cu ألكيلين »أو أوكسي ؛ أو إمينو ؛ أو إمينو N= (JS C1) YA أو إمينو Cg الكيلين » أو الكيلين Crs إمينو (الكيل Cr » 31 - (Cis 5 الكيلين أركسي يب الكيلين أو م الكيلين —Yv. إمينو م الكيلين ¢ أو Cis الكيلين - ل<- Cis) الكيل — إمينو Ci YY الكيلين =S(0),NH— sf « ~SO,NH— i « =NHSO;~ « =NHC(0) ¢ 77 أو الكيلين NHC(0)-Cre - » وأي Jot أو أريل غير متجانس أو حلقة YVY غير متجانسة في مجموعة استبدال في DY يكون بما استبدال اختياري لال بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث أربع le pet يتم اختيارما من YVo هيدرو كسي » أو هالو » أو © الكيل » أو Crs ألك و كسي » أو 171 كرب وكسي ؛ أو © الكوكسي كربونيل »أو كربامويل » أو م110 الكيل للا كربامويل » أر لل 18 - داى Clg) الكيل) كربامريل ¢ أر Cas YVA الكانويل ؛ أو أمينو» أو © JSUT أمينو أو داى Cre) ألكيل) أمينو) ؛ ّ| 175 وأي من بجموعات 87 المعرفة هنا من قبل Gly تشتمل على بجموعة CH - تتصل بذرة كربون تحمل CHy تتصل بذرتي كربون » أو مجموعة YA: المذكورة مجموعة استبدال يم CH; أو CH, أ اختياريا — على كل جانب الكيل Cus اختيارها من هيدر و كسي ؛ وأمينو و © الكوكسي » و YAY غير متجانسة ؛ Lil ألكيل) أمينو ومجموعة Cre) أمينو » وداى YAY Cis يتم اختيار كل منها على حدة من الهيدروجين أو تكون R? و RT YAS ¢ مع بعضهما رابطة R7 الكيل أو 87 أو YAO ¢ NR”R™ أر OR™ هي R” YAY ؛ أر JS Crp كل منهم على حدة » فهم CR و (RP و RMU YAYقل Ye SOT Cag TAA » أو Coo الكينيل » أو أريل » أو بجموعة حلقية غير SERIE LS YA4 أو 01-0 PR ¢ أو أريل 01-0 الكيل ¢ أو مون سيكلو JS va. » أو دو سيكلو الكنيل » أو Cig سيكلو الكينيل » و يمعكن أن Ya) يكون بكل منها استبدال اختياري ب ١ أو CY أو 7 » أو 4 بجموعات Yay يتم اختيارها من نيترو » أو هالو ء أو pas of أر CRPRY جح أر COR” Yar = « أ OR” = « ار NRPR™ 4c = S(O),R” تأر OCONR™R® 4 « —- C(ONR™R” Yat ت NOR” i =« أر NR77C(O)xR7™ Yqo = «¢ أر N=CR*R” Jf « — NR7CONR™R™ = ¢ أو - S(O),NR™R” 7 أو NRTS(OLR™ = حيث « هي صفر أو ١ أو ؟ Yay أو © » أو تكون 875 » و CRT و CRM كل منها على حدة ؛ عبارة عن 7 حلقة غير متجانسة يمكن OF يكون بها استبدال اختياري بواسطة Cra LST 53 أو ميخ الكنيل » أو Cag الكينيل » أو Cas سيكلو الكيل ؛ فم أو Ry RT 05S مع بعضهما مع النيتروجين الذي يرتبطان به حلقة TO عطرية أو غيرعطرية تحتوى اختياريا على ١ أو ؟ أو ؟ من ذرات عدم با التجانس الأخرى الي يتم اختيار كل منها على حدة من 17 و 0 و 5 ¢ ال ويتم اختيار RT و 87 » و 1879 كل منها على حدة من الهيدروحين أر ّ| خاي من مجموعة يتم اختيارها من Cro الكيل ¢ أو JS Cano ¢ أو 020 vo الكينيل » أو أريل » أو حلقة غير متجانسة » أو Crip الك وكسي » أو Jol اد 00 الكيل + أو Cai سيكلو الكيل » أو Cag سيكلو اليل ¢ Caio 3l 0 سيكلو JSUT حيث يمكن أن يكون بالمجموعة استبدال اختياري Lg ¢ YA أو Cy بيرهالو ألكيل مثل التراى فلورو ميثيل » والمي ركابتو ¢ ved والهيدر وكسي ¢ والكربوكسي ¢ و .6 الك وكسي » وأريل » Joly غير AR متجانس ¢ وأريل أوكسي غير متجانس ؛ و Cro ألكنيل أوكسي ¢ و .© 7١١ 10 الكينيل أوكسي 6و Cie ألك و كسي Cis ألك و كسي ¢ وأريل أ وكسي ‘ 71١7 (حيث يمكن أن يكون في بجموعة ألايل استبدال مالو ؛ أو نيتروء:ْ -717 "١" هيدرو كسي) ؛ أو سيانو؛ أو نيترو » أو أمينو ؛ أو مونو - أو داى Ce) (JSS 9١ أمينو ؛ أو أوكسيمنيو أو S(O) حيث و هي صفر أو ١ أو ؟ أو ¢Y rye لجخم أو 0555 RP و RP مع بعضهما حلقة تحتوى اختياريا على حلقات عدم URRY تجانس أخرى CSO) J والأكسجين» والنيتروجين ؛ و 17# هي عدد TIA صحيح ١ أو 7 » و لو هي صفر أو ١ » أو 7 » أو eT حيث مكن أن اي يكون في تلك الحلقة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثry. يتم اختيار كل منهما على حدة من هالو » أو Cg بيروهالو الكيل J 77 التراى فلورو ميثيل » أو مي ركابتو » أو هيدر و كسي ؛ أو كرب وكسي ؛ أر Ci-10 YYY ألك و كسي ¢ أوريل غير متجانس 0 أريل أوكسي غير متجانس ¢ YY أو Ca الكنيل STS أو Coo الكينيل SS © الكوكسي - JH 7 ألكوكسي ؛ وأريل أوكسي (حيث يمكن أن يكون في بجموعة ألايل . rye استبدال يمالو» أو نيترو » أو هيدر وكسي » أو سيانو » أو نيترو » أو أمينر TY » أو مونو - أو داى Crp) ألكيل) أمينو » أو أ وكسيمينو أو S(O) حيث ay YYV صفر 2١ Sle أو 7 )أو ٠3 YYA وذلك لتحضر دواء يستخدم في تثبيط نشاط انزيم الأورورا كيناز . ١ 7 - الاستخدام وفق عنصر الحماية VT حيث يكون انزيم الأورورا كيناز عبارة عن أورورا حم- كيناز ٠. ١ © - الاستخدام وفق عنصر الحماية ١ أو ¥ حيث تكون "8ج عبارة عن ٠" هيدروجين » أو :© - سيكلو الكيل ¢ أو Cus - الكيل =O بن - الكيل أو بجموعة من مركبات حلقية مشبعة غير متجانسة تخحوى على 1-٠ ذرات 8 ترتبط مع بعضها البعض بواسطة الكربون أو النتروجين » مع ١ - ؟ من الذرات 0 غير المتجانسة الى تختار بشكل مستقل من الأكسجين أو الكبريت أو النتروجين .-Y1v-—1 ويتم بشكل اختياري استبدال المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواسطة Cra - Y ألكيل أو ممجموعة 189 » وهي بجموعة حلقية عطرية غير متجانسة تحتوى على ه + 1 ذرات ترتبط مع بعضها البعض بواسطة الكربون أو النتروجين » مع CN =F 7 0 4 ذرات غير متجانسة » أو تكون ث8 عبارة عن © - ألكيل - SR? JS — Cis 0٠ — ف أو Cus — الكيل مستبدل اختياريا ممجموعة هالو ١١ أو Cis — الكيل - OR? - يع - ألكيل - NHR? « أر cs - الكيل N- C3) VY — الكيل)- قز أو Cis — الكيل - !1 77( 03 الكيل) - Cis — ٠ ألكيل - OH » وحيث تكون تبر ع » 18 كما جاء تعريف كل منسهاقي 4 عنصر الحماية - ١ .١ 4 - الاستخدام Gedy أي من عناصر الحماية السابقة » حيث X عبارة عى "0 -0-.| عبارة عن Reali الاستخدام وفق أي من عناصر الحماية - © ١ ببريدين -4 - إيلوكسي ؛ (SI - Cs ) TN هيدروجين » أو ميشوكسي »أو عبارة عن RY إيلوكسي ؛ أو ميثوكسي إيثوكسي ؛ وحيث Ys أو "ّ| 4 هيدروجين أو ميثوكسي ؛ وحيث "8 عبارة عن هيدروجين .١ ١ - طريقة لتشبيط نشاط إنزيم أورورا كيناز في الكائنات ذوات الدم الخار مل Y الإنسان الذي بحاجة إلىمثل تلك المعالخة » وتشتمل الطريقة على إعطاء oa A كمية فعالة من المركب الذي جاء تعريفه في عنصر الحماية Vm أو أي من أملاح ؛ هذا المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية » أو أي من استرات المركب المذ كور ه القابلة للتحلل معملياً في الماء .١ 1/0 ٍ ١ 77 - مركب الصيغة العامة D(A) 0" م i :> .© 8 ض 7 Rs R¢ (IA) 1 أو أي من الأملاح أو إسترات أو أميدات هذا المركب ؛ حيث : t - 36 كما جاء تعريفها في عنصر الحماية - ١ «RY - ° و «RY و83 » و87 عبارة عن بجموعات مكاففة ل R? 3 (RI 1 »و 83 » و 8 الى جاء تعريفها في عنصر الحماية ١- ل RY عبارة عن بجموعة مكاففة ل 83 الي جاء تعريفها في عنصر الحماية ١- A شريطة أن تكون بحدى بجموعات هو (RS تج تئج علاف a الهيدروجين ¢ وأن تكون RE خلاف الميدروجين والا تكون مختارة من أي Ve من المجموعات الآتية : ض ١ - فينيل NE - الكيل » أو أريل غير متجانس » أو أريل مستبدل اختايريا Cis = VY = سيكلو الكيل ¢ أو Cas -سيكلو الكيل — Cia - الكيل ¢ أو Cys = OT | ألكنيل ؛ أو Cp - ألكيل مستبدل اختيارياً ¢ وحيث تكون مواد الاستبدال ًا الاختيارية لكل من الفينيل و 6,4 -الكيل عبارة عن Cg -ألكيل ؛ أو هالو ء ve أو ميثوكسي ؛ أو نترو » أو تراى فلورو ميثيل . A) - المركب وفق عنصر الحماية - 7 » حيث تكون كل من RZ CRY عبارة "عن هيدروجين » وحيث تكون RY عبارة عن بجموعة ضمن الصيغة العامة الفرعية(©. ض اس RAT : م0° حيث تمثل كل من RY CRY وبشكل مستقل هيدروجين أو Cus - الكيل 1 وحيث T عبارة عن C=0 ؛ q عبارة عن رقم صحيح مساوي ١ ؛ 7 7 عبارة عن مجموعة 1987 . ١ 4 - المركب وفق عنصر الحماية A= حيث 89 عبارة عن هيدروجين أر Cis | " --الكيل » وحيث 189 عبارة عن أريل مستبدل اختياري بواحدة أو أننتان من YF مواد الاستبدال المختارة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من Jbl ¢ وب - JST 4 و بر - الكوكسي » وتراى فلورو ميثيل وتراى فلورو ميثو CS والمهيدروكسي ؛ والنترو » والداى فلورو ميثل » والداى فلورو ميثوكسي ؛ والسيانو . ٠ ١ - المركب وفق عتصر الحماية (Am حيث CH COR] ys HL eR ¢ Y وحيث TOT عبارة عن فينيل مستبدل اختياريا بواسطة ١ - ؟ مجموعة هالو . ١١ ١ - المركب وفق أي من عناصر الحماية ٠١-8 » حيث تكون 8 Le لعن Y هيدروجين » أو ميخ = سيكلو الكيل ؛ أو Cis - الكيل -0- يرن — الكيل ¢ أو بجموعة من مركبات حلقية مشبعة غير متجانسة نحجحوى على 1-٠ ذرات ؛ ترتبط مع بعضها البعض بواسطة الكربون أو النتروجين » مع ١ - ؟ من الذرات 0 غير المتجانسة الى تختار بشكل مستقل من الأكسجين أو الكبريت أو النتروجين . CTE بشكل اختياري استبدال المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواسطة © - ١" ألكيل أو ممجموعة 8 » وهي بجموعة حلقية عطرية غير متجانسة تحتوى على ٠ A 1 ذرات ترتبط مع بعضها البعض بواسطة الكربون أو النتروجين » مع CN 4 0 7+ *- ذرات غير متجانسة » أو تكون "8 عبارة عن © - ألكيل - تع أر ٠ وم© <- الكيل (R= أو يرع <- الكيل مستبدل اختياريا ممجموعة هالو ١١ أو مر الكيل- OR? « - مر - الكيل - of « NHR? يرن - ألكيل N=: -6لا7 Cz) ١ — الكيل)- R? ¢ أو Cis — الكيل - أ C3)” — الكيسل - يرا ٠ ألكيل - OH « وحيث تكون RY CRP (RP? كما جاء تعريف كل منهافي أ عنصر الحماية -- ١ . ١١7 ١ - المركب وفق أي من عناصر الحماية -- ١١ mA » حيث لج عبارة عن هيدروجين » أو ميثوكسي ؛ أو ym N ير - الكيل)- ببريدين -؛- إيلوكسي » أو بروب -7- إيلوكسي » أو ميثوكسي إيشوكسي ؛ وحيث RE ؛ عبارة عن هيدروجين أو ميثوكسي ؛ وحيث RY عبارة عن هيدروجين . ١9 ١ - استخدام المركب الذي جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من HY VY Y كدواء . ١400١ |ّ - استخدام المركب الذي جاء تعريفه 3 أي من عناصر الحماية GA NYY وذلك لتحضير دواء يستخدم في تثبيط نشاط انريم الأورورا كيناز . ١١ ١ - الاستخدام وفق عنصر الحماية - VE حيث يكون انزيم الأورورا كيناز ّ| " عبارة عن أورورا - م- كيناز . ١1١١ - تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب وفق أي من عناصر الحماية من 7 إلى +٠7 0" أو أي من أملاح هذا المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية » بالترافق مع Y مادة ناقلة مقبولة من الناحية الصيدلانية .. -١لا7 ١7 ١ - عملية لتحضير CSM وفق عنصر الحماية — ov وتشتمل العملية على الخطوات الآتية : -١ 1 في حالة أن تكون X عبارة عن HN يجرى هنا التفاعل بين م ركب 1 الصيغة العامة (VID) الأتية : : 1 CN عل ض 0 بصي يم 8 (VID) 4 1 حيث R? 9 R! و 3 6و R* عبارة لعن R" و rR? 6و 3ج و ل rR? الى جاء تعريفها 3 عنصر الحماية VT وحيث تنج عبارة عن q من ب © - SIT ؛ وبين مركب الصيغة العامة VII الآتية : HN-R¥ (VIII) Ve 0 حيث RY هي المجموعة الي جاء تعريفها في عنصر الحماية - Sev Vy بجموعة أولية لتلك المجموعة . ويمكن — عند الرغبة — أن تتحول بعد a ذلك مجموعة RY إلى بجموعة 8 أو 8 و/أو يتم تعديل مواد الاستبدأ أى م الجموعة CRT SRS $\ لاستبدال على أي من المجموعة 1 او R™ Vo ب- في حالة أن تكون X كما جاء تعريفها في عنصر الحماية 7+ Gt نا التفا : الصيغة العامة الآتية : 8 هنا التفاعل بين م ركب الصيغة العامة iY (X) كم r R2 مح را لال Pi إ ~~ سراق تع R* X) ا (R' co قن RY «R¥ عبارة عن مجموعات مكافهة ل CR ١ قث RY CRP كما جاء تعريفها في عنصرالحماية - 1 أو ole gest Y ٠ أولية (PS ¢ وحيث 55ج عبارة عن ie just تار كة وبين١7ال7- oo : الأتية (XD) مركب الصيغة العامة 7١ H-X-R® (XI) XY . 1- عبارة عن "87 كما جاء تعريفها في عنصر الحماية RY حيث YY AR ل . ويمكن — عند الضرورة - أن يجرى تحويل أي من المجمورعات ع أو إل (RP CR? اللناظرة لع Bless تبر أو لعز أو “18 إلى Yo . أخرى مختلفة i gust ' YA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01403357 | 2001-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA03230531A true SA03230531A (ar) | 2005-12-03 |
| SA03230531B1 SA03230531B1 (ar) | 2008-09-08 |
Family
ID=8183051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA03230531A SA03230531B1 (ar) | 2001-12-24 | 2003-01-28 | مشتقات كينازولين مستبدلة باعتبارها مثبطات اورورا كيناز |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7402585B2 (ar) |
| EP (1) | EP1463506B1 (ar) |
| JP (1) | JP4498741B2 (ar) |
| KR (1) | KR101029281B1 (ar) |
| CN (1) | CN100491372C (ar) |
| AR (1) | AR038052A1 (ar) |
| AT (1) | ATE446093T1 (ar) |
| AU (1) | AU2002353196B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0215312B8 (ar) |
| CA (1) | CA2471577C (ar) |
| CY (1) | CY1109681T1 (ar) |
| DE (1) | DE60234125D1 (ar) |
| DK (1) | DK1463506T3 (ar) |
| ES (1) | ES2333702T3 (ar) |
| HU (1) | HU229477B1 (ar) |
| IL (1) | IL162541A0 (ar) |
| IS (1) | IS2758B (ar) |
| MX (1) | MXPA04006260A (ar) |
| MY (1) | MY141739A (ar) |
| NO (1) | NO328159B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ533440A (ar) |
| PL (1) | PL211694B1 (ar) |
| PT (1) | PT1463506E (ar) |
| RU (1) | RU2323215C2 (ar) |
| SA (1) | SA03230531B1 (ar) |
| SI (1) | SI1463506T1 (ar) |
| TW (1) | TWI335818B (ar) |
| UA (1) | UA82058C2 (ar) |
| UY (1) | UY27604A1 (ar) |
| WO (1) | WO2003055491A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200404923B (ar) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60144284D1 (de) | 2000-11-01 | 2011-05-05 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| ES2333702T3 (es) * | 2001-12-24 | 2010-02-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora. |
| EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
| PT1847539E (pt) * | 2002-12-24 | 2009-10-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| WO2004094410A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20060135541A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| TW200505452A (en) * | 2003-06-17 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2003304266A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-21 | Cambridge University Technical Services Ltd | Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells |
| KR101028952B1 (ko) * | 2003-08-14 | 2011-04-12 | 어레이 바이오파마 인크. | 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 |
| EP2392565B1 (en) | 2003-09-26 | 2014-03-19 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| ES2344007T3 (es) * | 2003-10-14 | 2010-08-16 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Inhibidores proteina quinasa. |
| US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
| US7572914B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| EP1763524A1 (en) * | 2004-04-23 | 2007-03-21 | Takeda San Diego, Inc. | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors |
| NZ550796A (en) | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| DE602005024274D1 (de) * | 2004-07-16 | 2010-12-02 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Als aurora-kinase-inhibitoren nutzbare thienopyrimidine |
| WO2006023931A2 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| TW200624431A (en) * | 2004-09-24 | 2006-07-16 | Hoffmann La Roche | Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| AU2005293336B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7713973B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2008520713A (ja) | 2004-11-17 | 2008-06-19 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| GB0427917D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2006118231A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 |
| GB0510963D0 (en) * | 2005-05-28 | 2005-07-06 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1915377A1 (en) | 2005-07-22 | 2008-04-30 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
| CA2622352C (en) * | 2005-09-30 | 2014-05-27 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EA018128B1 (ru) | 2006-01-23 | 2013-05-30 | Амген Инк. | Модуляторы аурора киназы, способы их получения и их применение |
| US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
| EP1994024A2 (en) * | 2006-03-02 | 2008-11-26 | AstraZeneca AB | Quinoline derivatives |
| UY30183A1 (es) * | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| CA2645583A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | F. Hoffman-La Roche Ag | Methods of inhibiting btk and syk protein kinases |
| JP2009530330A (ja) * | 2006-03-20 | 2009-08-27 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フタラジノンピラゾール誘導体、その製造および医薬品としての使用 |
| GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| GB0609621D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| CA2652634A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Amphora Discovery Corporation | Certain substituted quinolones, compositions, and uses thereof |
| GB0619342D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
| JPWO2008041767A1 (ja) | 2006-10-05 | 2010-02-04 | 萬有製薬株式会社 | ＡｕｒｏｒａＡ阻害剤の薬効を予測又は診断する遺伝子・タンパク質マーカー |
| GEP20135728B (en) | 2006-10-09 | 2013-01-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Kinase inhibitors |
| EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| MX2009010517A (es) | 2007-04-05 | 2009-10-19 | Amgen Inc | Moduladores de cinasa aurora y metodos de uso. |
| JP2010529193A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換ピラゾール化合物 |
| AU2008273017C1 (en) | 2007-06-29 | 2014-02-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as Raf kinase inhibitors |
| WO2009111028A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aurora kinase inhibitors |
| WO2009117157A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| WO2010019473A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
| RS52754B2 (sr) | 2009-01-16 | 2022-08-31 | Exelixis Inc | Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma |
| HRP20141239T1 (xx) * | 2009-02-11 | 2015-03-13 | Merck Patent Gmbh | Novi amino azaheterocikliäśki karboksamidi |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| EP2465842A1 (de) * | 2010-12-17 | 2012-06-20 | Sika Technology AG | Amine mit sekundären aliphatischen Aminogruppen |
| KR101940340B1 (ko) | 2011-03-04 | 2019-01-18 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린 |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| AU2013205306B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-09-17 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| WO2013143466A1 (zh) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| AR092530A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| BR112015019624A2 (pt) * | 2013-02-21 | 2017-07-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | quinazolinas como inibidores de quinase |
| CN104098551B (zh) * | 2013-04-03 | 2019-03-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物 |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| DK3046584T3 (en) | 2013-09-16 | 2017-10-02 | Astrazeneca Ab | THERAPEUTIC POLYMER NANOPARTICLES AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF |
| NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| CN105916506B (zh) | 2013-11-20 | 2020-01-07 | 圣诺康生命科学公司 | 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| KR102479696B1 (ko) | 2014-03-26 | 2022-12-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물 |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| CN107250116B (zh) | 2014-12-23 | 2020-10-27 | 艾士盟医疗公司 | 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| EP3353164B1 (en) | 2015-09-23 | 2021-11-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer |
| CA2996857C (en) | 2015-09-23 | 2024-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer |
| CN112939948B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-17 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (ar) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| DK1119567T3 (da) * | 1998-10-08 | 2005-07-25 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater |
| GB9922171D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CN1391562A (zh) | 1999-09-21 | 2003-01-15 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作药物的喹唑啉衍生物 |
| GB0006864D0 (en) * | 2000-03-21 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| EE200200715A (et) * | 2000-06-28 | 2004-08-16 | Astrazeneca Ab | Asendatud kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine inhibiitoritena |
| US6610677B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| GB0124299D0 (en) * | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Crystal structure of enzyme and uses thereof |
| ES2333702T3 (es) * | 2001-12-24 | 2010-02-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora. |
| US7105425B1 (en) * | 2002-05-16 | 2006-09-12 | Advanced Micro Devices, Inc. | Single electron devices formed by laser thermal annealing |
| PT1847539E (pt) * | 2002-12-24 | 2009-10-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| WO2004094410A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20060135541A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| EP1802608A1 (en) * | 2004-10-12 | 2007-07-04 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives for use against cancer |
| GB0427917D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2008542345A (ja) * | 2005-05-28 | 2008-11-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン類及びオーロラキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0609619D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination |
| GB0609621D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| GB0609617D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| US20100004247A1 (en) * | 2007-12-12 | 2010-01-07 | Astrazeneca Ab | Combination comprising a mek inhibitor and an aurora kinase inhibitor 188 |
-
2002
- 2002-12-20 ES ES02788214T patent/ES2333702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 RU RU2004122926/04A patent/RU2323215C2/ru active
- 2002-12-20 DK DK02788214T patent/DK1463506T3/da active
- 2002-12-20 AT AT02788214T patent/ATE446093T1/de active
- 2002-12-20 SI SI200230864T patent/SI1463506T1/sl unknown
- 2002-12-20 CN CNB028283058A patent/CN100491372C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 UA UA20040706026A patent/UA82058C2/uk unknown
- 2002-12-20 JP JP2003556068A patent/JP4498741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 NZ NZ533440A patent/NZ533440A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 US US10/499,684 patent/US7402585B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 EP EP02788214A patent/EP1463506B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 WO PCT/GB2002/005845 patent/WO2003055491A1/en not_active Ceased
- 2002-12-20 KR KR1020047010003A patent/KR101029281B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 PL PL371253A patent/PL211694B1/pl unknown
- 2002-12-20 IL IL16254102A patent/IL162541A0/xx unknown
- 2002-12-20 DE DE60234125T patent/DE60234125D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 MX MXPA04006260A patent/MXPA04006260A/es active IP Right Grant
- 2002-12-20 BR BRPI0215312A patent/BRPI0215312B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 AU AU2002353196A patent/AU2002353196B2/en not_active Expired
- 2002-12-20 HU HU0402454A patent/HU229477B1/hu unknown
- 2002-12-20 CA CA2471577A patent/CA2471577C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 PT PT02788214T patent/PT1463506E/pt unknown
- 2002-12-23 MY MYPI20024859A patent/MY141739A/en unknown
- 2002-12-23 AR ARP020105081A patent/AR038052A1/es active IP Right Grant
- 2002-12-24 TW TW091137139A patent/TWI335818B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 UY UY27604A patent/UY27604A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-28 SA SA03230531A patent/SA03230531B1/ar unknown
-
2004
- 2004-06-21 IS IS7328A patent/IS2758B/is unknown
- 2004-06-22 ZA ZA2004/04923A patent/ZA200404923B/en unknown
- 2004-07-23 NO NO20043158A patent/NO328159B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-28 US US12/128,479 patent/US20090215770A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-12-17 CY CY20091101316T patent/CY1109681T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA03230531A (ar) | مركبات كيميائية | |
| AU2020255100B2 (en) | N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer | |
| TWI221470B (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CA2407371C (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours | |
| AU2017289315B2 (en) | Heteroaromatic derivatives as NIK inhibitors | |
| RS58356B1 (sr) | Jedinjenja benzazepin dikarboksamida | |
| TW200813014A (en) | Quinazoline derivatives | |
| SA04240504A (ar) | مركبات كيميائية | |
| US10160759B2 (en) | Hydroxyethyl sulfonate of cyclin-dependent protein kinase inhibitor, crystalline form thereof and preparation method therefor | |
| EP1326859A1 (en) | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity | |
| PH12014502180B1 (en) | Novel thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof | |
| CN116135852B (zh) | 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途 | |
| WO2023167807A1 (en) | Solid forms of (s)-l-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-amine and salts thereof | |
| US7173136B2 (en) | 3-Cyano-quinoline derivatives | |
| EP3233862B1 (en) | Imidazopyridazine derivatives as pi3kbeta inhibitors | |
| KR20140023354A (ko) | 면역 장애의 치료를 위한 치환된 인돌 유도체 | |
| WO2003047584A1 (en) | Quinoline derivatives | |
| WO2003047585A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours | |
| CN103012410B (zh) | 一种[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物及其制备方法 | |
| CN101074227B (zh) | 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途 | |
| WO2004069250A1 (en) | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors | |
| WO2004108704A1 (en) | Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| CN114787162B (zh) | 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用 | |
| WO2004108703A1 (en) | Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| HK40090554A (zh) | 一类具有激酶抑制活性的化合物 |