SA04250056B1 - مشتقات ببريدين وعملية لتحضيره هذه المشتقات وتركيب صيدلاني يعتمد عليها - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتقديم مركب للصيغة (I) حيث يتم تحديد المتغيرات في هذه البراءة؛ لعملية لتحضير مثل هذا المركب؛ ولاستعمال مثل هذا المركب في معالجة حالة مرضية chemokine (مثل مستقبل CCR3) أو حالة المرض الوسيط لمستقبل H1.

Description

‎Y —‏ _ مشتقات ببريدين وعملية لتحضير هذه المشتقات وتركيب صيدلاني يعتمد عليها ‎Piperdine derivatives and process for preparing these derivates and‏ ‎pharmaceutical composition depending on them‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يهتم الاختراع الحالي بالنشاط الصيدلاتي لمشتقات ‎piperidine‏ وكذلك العمل على تحضير هذه المشتقات و تشكيل التركيبات الصيدلانية لمثل هذه المشتقات ولاستعمال هذه المشتقات كعوامل علاجية نشطة ‎.active therapeutic agents‏ ثم اكتشاف مشتقات ‎piperidine‏ النشطة صيدلانيا في البراءات ذوات الأرقام 1/7414 و 4 .كح و ‎+o [YOAVY‏ ‎Histamine‏ هى ‎basic amine, 2- (4-imidazolyl)-ethylamine‏ « و يتشكل من ‎histidine‏ و ‎histidine decarboxylase‏ وهو موجود في أغلب أنسجة الجسم؛ ولكن بتركيزات عالية في الرئة ‎lung‏ و البشرة ‎skin‏ و النظام المعوي ‎gastrointestinal tract‏ . في المستوى الخلوي تكون ‎٠‏ الخلايا الملتهبة ‎inflammatory cells‏ مثل خلايا الثدي ‎mast cells‏ و خلايا ‎basophils‏ الكثرة تختزن كميات كبيرة من ‎Histamine‏ . من المعروف أن فقدان الحبيبات الصغيرة في خلايا الثدي ‎mast cells‏ خلايا ‎basophils‏ و الإطلاق اللاحق من ‎Histamine‏ هي الآلية الأساسية المسؤولة عن البيان ألسريري لعملية الحساسية. ‎Histamine‏ ينتج أفعاله بالتأثير على زوج معين من مستقبلات ‎fy» - Histamine‏ ©؛ وهي من ثلاثة أنواع رئيسية ‎HI‏ و112و113 . المضادات في ‎Histamine‏ 111 تؤلف الطائفة الأكبر في الأدوية المستخدمة لعلاج مرضي اضطرابات ‎Yyvy‏

د تحسسيه؛ على سبيل المثال على ذلك التهاب الغشاء المخاطي أو الطفح الجلدي ‎urticaria‏ . المضادات في ‎HI‏ مفيدة في التحكم بالاستجابة التحسسية؛ على سبيل المثال على ذلك بإعاقة تأثير ‎Histamine‏ على العضلة الناعمة ما بعد الوريد الشعري منتجا بذلك انخفاض النفاذية الوعائية؛ الإفراز والاحتقان الدموي. كذلك المضادات لها مفعول مانع لأثار ‎Histamine‏ على 0 مستقبلات 111 الموجودة في الألياف العصبية المستجيبة للألم من نوع ©؛ مؤدية الى التقليل من الحكاك ‎itching‏ والعطس ‎sneezing‏ . ‎Chemokines‏ هي ‎cytokines‏ متجاذبة كيميائيا و تنتج من تشكيلة واسعة من الخلايا لجذب الخلايا البلعمية؛ خلايا ‎oT‏ خلايا أليفة ‎eosinophils‏ ؛ ‎basophils LA‏ و ‎neutrophils LA‏ الى مواقع الالتهاب وكذلك تلعب دورا في نضوج خلايا نظام المناعة. ‎Chemokines‏ تلعب دورا ‎٠‏ .مهما في المناعة والاستجابة للالتهابات في أمراض واضطرابات متعددة ؛ من ضمنها الربو ‎asthma‏ 5 أمراض التحسس ‎allergic diseases‏ ¢ كذلك الأمراض التي تتعلق بالمناعة الذاتية ‎Jie‏ التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid arthritis‏ وتصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ . هذه الجزيئات الصغيرة المخفية هي عبارة عن فصيلة متنامية من بروتينات ‎kDa‏ 8-14 مميزة بواسطة تشكيل رباعي ‎cysteine‏ المحفوظ. يمكن تقسيم فصيلة ‎chemokines‏ الى مجموعتين ‎١‏ _رئيسيتين لإظهار تشكيلات هيكليه مميزة؛ وهي كالتالي فصيلة ‎CysX-Cys 5 CXC)‏ أو ‎(a‏ ‏وفصيلة ‎C-C)‏ و #/©-»(© أو 8 )؛ وتميز هذه الفصائل بناءا على أساس إضافة حمض اميني أحادي بين زوج ‎NH‏ المتقارب في فضلات ‎cysteine‏ و التشابه التتابعي. ‎C-X-C chemokines‏ تحتوي على روابط كيميائية قوية متعددة ومنشطات من خلايا ‎neutrophils‏ مثل ‎(IL-8) A— interleukin‏ و ‎peptide‏ تتشيط - ‎.neutrophils 2(NAP-2)‏ ‎Yyyvy‏

- ‎C-C chemokines‏ تحتوي روابط كيميائية قوية من ‎lymphocytes 3 monocytes‏ ولكن ليس من ‎neutrophils‏ مثل البروتينات الآدمية أحادية الخلية ولها خواص جذب كيميائي ‎1-3(MCP-1, MCP-2, MCP-3)‏ 282012280 ( تنظم عند ‎T capi)‏ طبيعية تُعبر ثم تُخفى)؛ ‎eotaxin‏ وبروتينات الخلايا البلعمية الالتهابية ١ن‏ (1110-10 ‎.(MIP-1a and‏

0 أظهرت الدراسات أن أثار ‎Chemokines‏ 5 بفصائل فرعية من مستقبلات زوج بروتينات 6 ضمن تحديد المستقبلات ‎CCR2A 5 CCR2 5 CCR1‏ رقع ‎CCR4 5 CCR3‏ و0855 و ‎.CXCR4 5 CXCR3s CXCR235 CXCRI 5 CCR103 CCR9 5 CCR8 3 CCR7 CCR6‏ هذه المستقبلات تمثل أهدافا جيدة لعملية تطور الأدوية طالما أن العوامل التي تغير هذه المستقبلات يمكن أن تكون مفيدة في علاج الاضطرابات ‎disorders‏ الأمراض كالمذكورة أعلاه .

‎٠‏ الإصابات الفيروسية معروفة بتسببها بالتهابات الرئة ‎lung‏ . لقد تم تجريبيا أظهار أن ازديادا لزكام العادي يزيد إفرازات الغشاء المخاطي من ‎eotaxin‏ في الممرات الهوائية. إن إفراز ‎eotaxin‏ داخل الأنف ممكن أن ‎(Slay‏ البعض من إشارات وأعراض البرد العادي. (أنظر في انظر في - ‎(VY) of ٠440 Greiff L et al Allergy‏ 8-؛ ‎TAY‏ البرد العادي التجريبي يزيد من الافراز المخاطي من ‎eotaxin‏ عند أشخاص ذوي حساسية [ ى ‎Kawaguchi M etal Int‏

‎١‏ ارشيف المناعة التحسسية؛ ‎١ 58 177 )٠٠٠١(‏ ؛؛ [ افراز ‎eotaxin‏ من خلايا ظهاريّة في الممرات الهوائية بعد الإصابة الفيروسية ] ).

_ م — الوصف العام للاختراع الاختراع الحالي يوفر مركبا من الصيغة البنائية )1( ع 0 بن ل[ ‎Nr‏ لل . اج ‎R‏ ‎N‏ ‏)0 8 حيث أن : م 88 و 8 هما وبشكل منفصل « ‎Cry alkyl 0 hydrogen‏ و “18 تشكل جز ‎le‏ من حلقة كما هو معرف أدناه: ‎R°‏ هو ‎hydroxy 0 hydrogen‏ ¢ * مر ‎4c) scm‏ 40 5 أر )450 )50 § ‎NR’‏ ؛ ‎Z‏ هر ‎CHRYCH,),‏ ؛ ‎٠‏ «هو 0أرو 1؛ قي هر ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ بين أو ‎hydroxy‏ أو ‎alkoxy‏ م0 ؛ نج هر ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ من أو ‎aryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ ¢ ‎R?‏ هو ‎aryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ ؛ ‎Yvyy‏

+ حيث أن - ما لم يصرح بغير ذلك - كما ذكر سابقا ‎heterocyclyl 5 aryl‏ وحالات الأنصاف تستبدل اختياريا بال ‎halogen‏ أو ‎cyano‏ أو ‎nitro‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎0X0‏ أو ‎S(O),R*‏ أو ‎OC(O)NR’R®‏ أر ‎NRUC(O)NRR® J NR°C(OR" J NR'R®‏ أر للعلعسرم؟ ‎J‏ ‎NR2CO,R? § COR? J COR? J C(ONR"R” J NR'*S(0),R"‏ § ادير أو ‎CF; ٠‏ أر ‎alkoxy Cis J alkyl (Cig) alkoxy Cis‏ أر ‎(Cis) alkoxy Ci 3 OCF;‏ ‎alkoxy‏ أو مر ‎alkylthio‏ أو مين ‎alkenyl‏ أو مين ‎alkenyl‏ أو مون ‎cycloalkyl‏ (وهو نفسه يستبدل اختياريا ب من ‎alkyl‏ أو ‎methylenedioxy ( oxo‏ أو ‎difluoromethylenedioxy‏ أو ‎phenyl‏ أو | ‎alkyl (Ci4) phenyl‏ أو ‎phenoxy‏ أو ‎phenylthio‏ أو ‎alkoxy (Ci) phenyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ أو ‎alkyl (Cia) heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyloxy ٠‏ أو ‎alkoxy (C14) heterocyclyl‏ ؛ حيث أن أي ‎phenyl‏ أو حالات تشاطر ‎heterocyclyl‏ المذكورة أعلاه مباشرة تستبدل اختياريا بال ‎hydroxy 5 halogen‏ أى ‎nitro‏ أو ‎S(ORN(Cralkyl) § S(O):NH(Cialkyl) § SORNH; 5 S(O)q(Craalky)‏ و ) مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ‎sR‏ ئج) أو ‎cyano‏ أو بر ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ بي0 أ ‎C(O)NH,‏ ‎CON(Craalkyl) CONH(Craalkyl) § vo‏ ( مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن ‎mats‏ لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ل ‎(R® 3R®‏ أر ‎NHC(C alkyl) of CO(Craalkyl) of COH‏ أو ‎NHS(0):(Ciusalkyl)‏ أو ‎C(0) (Ciualkyl)‏ أو ‎CFs‏ أو ‎OCF;‏ ؛ أو 2 أو 82 أو ‎R?‏ سويا مع ذرة كربون حيث أن 2 و 18 مربوطة لتشكيل حلقة ؛ بحيث أن م و ‎q‏ هي وبشكل منفصل صفر أو ‎١‏ أو ل

- 3 Rr? ‏و‎ R¥ RY R'8 R' ‏وكاج‎ RY ‏واج وثاج و*اج‎ R! 1 ‏ولج وئج وتئع ولاج و‎ R®, R® ‏أو‎ halogen ‏(يستبدل اختياريا بال‎ alkyl Cig ‏أو‎ hydrogen 6 ‏هي وبشكل منفصل‎ 2 ‏(يستبدل هو نفسه‎ phenyl ‏أو‎ CH2(C2-6 alkenyl) ‏أو‎ ((Cs-10) cycloalkyl ‏أو‎ hydroxy

N(Cl-4 3 NH(Ci4 alkyl) 5 NH, § nitro J hydroxydd halogen ‏اختياريا بال‎ (RS ‏و‎ RE ‏هذه ممكن أن تنم لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ل‎ alkyl ‏(مجموعات‎ allyl) ٠ ‏للوا0م؟‎ (Cis alkyl) 5 ‏)تا(‎ alkyl) ‏ب6)ء(5)0 أى بتتلاو(50 أن‎ alkyl) ‏أو‎ ‏أو‎ ) 85 SR ‏هذه ممكن أن تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ل‎ alkyl ‏(مجموعات‎ ‏بعرم‎ 3 NHS(0):(Cis alkyl) sf NHC(O)Ci alkyl) ‏م©):0 أر‎ alkyl) ‏أو‎ CHH ‏أوال‎ halogen ‏(يستبدل هو نفسه اختياريا بال‎ heterocyclyl ‏أو‎ OCF; ‏أو‎ CF; ‏أو‎ alkyl) ‏هذه‎ alkyl ‏(مجموعات‎ ( N(Cra alkyl) sf NH(Ci4 alkyl) sf NH ‏أ‎ nitro ‏أو‎ hydroxy 0٠ ‏أو‎ S(0)(Cra alkyl) Sf (RS ‏ممكن أن تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أدناة ل ع و‎ ‏هذه ممكن أن‎ alkyl ‏(مجموعات‎ S(O)N(Craalkyl, ‏أو‎ S(O)NH(Ciaalkyl) ‏أر‎ S(O)NH; ‏ب‎ alkoxy ‏أو الوالة م أو‎ cyano ‏أو‎ (R* sR ‏تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أدناه‎ ‏هذه ممكن أن‎ alkyl ‏(مجموعات‎ C(ON(Cra ‏م120 (0) و (اوللة‎ alkyl) ‏أر‎ C(OINH, Jf ‏لاوللة 0:0 أو‎ Sf COH J ) ‏و كع‎ R® Joli ‏تنضم لتكون حلقة كما هو موضح‎ ١ ‎NHC(O)(Ci4 alkyl‏ أى ‎OCF; 5 CFs J C(O)(Ciaalkyl) si NHS(O)(Craalkyl)‏ ؛ وبشكل بديل ومنفصلة عن بعضها يمكن ل ‎NR°R®‏ رو ‎NRZR? 5 NR'R®‏ و ‎NRMR"®‏ و ‎NR¥*R"‏ أن تتشكل من حلقة ‎heterocyclic‏ من . 4 - ‎V‏ اعضاء و ‎azetidine‏ أو ‎pyrrolidine‏ ‏أو ‎piperidine‏ أو ‎azepine‏ أو ‎morpholine‏ أو ‎piperazine‏ ¢ يمكن ان يستبدل الثاني © اختياريا بم ‎alkyl‏ على ‎nitrogen‏ الضعيف؛ ‎RY‏ أو ‎RY‏ أو 182 هي أوبشكل منفصل ‎Cre‏ ‎alkyl‏ (يستبدل اختياريا بال ‎Cao cycloakyl si hydroxy J halogen‏ ) أن بعالتت ‏باب

ام - ‎alkenyl)‏ أو ‎phenyl‏ (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎halogen‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎nitro‏ أو ‎NH,‏ ‏أى ‎NHC alkyl)‏ أو ‎N(Cra alkyl)‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن ‎aati‏ لتكون حلقة كما هو موضح أعلاه ل ‎5R®‏ ك2 ) ‎S(O)(Craalkyl) of‏ أ ‎S(O)2NH;‏ أر ‎S(0),NH(Cy4 alkyl)‏ و ‎alkyl),‏ ©)5)0(071 (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن ‎paid‏ لتكون حلقة كما هو موضح م ‎def‏ ال ‎R®‏ 5 كع ) 5 ‎cyano‏ § (تطلة ن) ‎alkoxy J‏ بن ‎ff‏ يلتلا( ‎J‏ ‎C(OINH(Ci4 alkyl)‏ أر ‎CONC alkyl),‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أعلاة ا ل يعر كع ) ‎NHC(0)(Cre 8 COxCraalkyl) of COH of‏ ‎alkyl‏ أى ‎NHS(O)(Cisalkyl)‏ أ ‎COx(Craalkyl)‏ أو ‎CF;‏ أو ‎OCF;‏ أو ‎heterocyclyl‏ (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎halogen‏ أ ‎hydroxy‏ أو ‎nitro‏ أو ‎NH,‏ أو ‎NH(C,.4 alkyl)‏ أو مر )لا ‎٠‏ «لالللة ) (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أعلاه ل 87 و كع ( 5 ‎alkyl) of S(O)NH 5 S(O)NH(Cy4 alkyl)‏ برت)تتلاول0؟ 3 ‎S(O)N(Cia‏ ‎alkyl),‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضمٌ لتكون حلقة كما هو موضح أعلاه ل 87 و ‎R®‏ ) أر ‎Ciqalkyl § cyano‏ أى ‎alkoxy‏ من 5 ‎S(O) NH;‏ أر ‎C(O)NH(Cy4 alkyl)‏ أر ‎C(OIN(Cra alkyl)‏ أو (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ‎(Sas‏ أن تنضم لتكون حلقة كما هو موضح مد أعلاء ل ئع و ‎(RS‏ أر ‎sf COxCraalkyl) of COH‏ اتوللة ب1110)0()0 § ب11115)0()0 ‎alkyl)‏ أى ‎COx(Ciaalkyl)‏ أر ‎OCF; § CF;‏ ؛ ‎R®‏ هو ‎hydrogen‏ أو مز© ‎alkyl‏ أو ‎benzyl‏ ¢ أو ‎N-OXIDE‏ منه أو ملحه المقبول صيدلانياً أو مذيبه. ‎YYYY‏

مركبات معينة من الاختراع الحالي يمكن أن توجد في أشكال تجازئية مختلفة (مثل ‎enantiomers‏ ‏و ‎diastereomers‏ والمركبات التجازئية الهندسية أو ‎tautomers‏ ( . الاختراع الحديث يغطي كل هذه المركبات التجازئية والخلطات منه بكل النسب. ألاملاح المناسبة تحتوي حمض بالاضافة الى ألاملاح مثل : ‎hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, diacetate, °‏ ‎fumarate, maleate, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonate orp-toluenesulfonate.‏ يمكن لمركبات الاختراع الحالي أن توجد على شكل ‎(hydrates Jie) solvates‏ والاختراع الحالي يوفر ‎JS‏ هذه ‎solvates‏ . ‎halogen‏ يتضمن ‎fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Halogen‏ هوء على سبيل المثال ¢ ‎fluorine Ve‏ أو ‎.chlorine‏ ‏مجموعات وحالات تشاطر ‎alkyl‏ هي سلاسل مستقيمة أو متفرعة تتشكل من على سبيل المثال ‎١ -- ١‏ (مثل ‎2-١‏ ذرات كربون ‎٠‏ من الامثلة على ‎Sle gana‏ : ‎.methyl, ethyl,n-propyl, iso-propyl or tert-butyl alkyl‏ ‎alkyl‏ يستبدل اختياريا بال ‎halogen‏ أو ‎haloalkyl‏ متشكلاً من جزء ‎alkyl‏ وواحد أو أكثر ‎٠‏ (على سبيل المثال ‎)1-١‏ من نفس ذرات ‎halogen‏ المختلفة. ‎alkyl‏ يستبدل اختياريا بالل ‎haloalkyl § halogen‏ هي على سبيل المثال ‎CF;‏ ‎yyevy‏

- ١١. ‏(مثل 7-؛) ذرات كربون.‎ =F ‏تتشكل من على سبيل المثال‎ alkynyl ‏و‎ alkenyl ‏مجموعات‎ ‏؛ وعلى سبيل المثال على مجموعات‎ allyl ‏و‎ phenyl alkenyl ‏من الامثلة على مجموعات‎ . propargyl « alkynyl . phenyl ‏و في احد مجسمات الاختراع على سبيل المثال‎ naphthyl ‏و‎ phenyl ‏يتضمن‎ aryl (=F ‏على سبيل المثال‎ AY ‏(مثل‎ ٠١-١ ‏تحتوي‎ cycloalkyl ‏في احد التجسيدات مجموعات‎ 0 ‏أو‎ cyclopropyl ‏هو على سبيل المثال‎ cycloalkyl .mono-, bi or tricyclic ‏ذرات كربون‎ ‏حلقة 1والة010» .تدمج اختياريا‎ . camphoryl ‏أو‎ norbornyl ‏أو‎ cyclohexyl ‏أو‎ cyclopentyl ‏أو نظام‎ bicyclo [4. 2. 0] octa-1, 3, S-trienyl ‏؛ (مشكلة على سبيل المثال‎ benzene ‏الى حلقة‎ .monocyclic ‏هو احادي الخلية‎ cycloalkyl ‏وفي مجسم متقدم‎ .) indanyl ‏حلقة‎ ‏هو حلقة من © أو 1 أعضاء ويكون عطري أو غير عطري.تدمج اختياريا الى‎ Heterocyclyl ٠ ‏واحدة منتقاة من المجموعة‎ heteroatom ‏سلسلة اخرى أو أكثر متشكلة على الأقل من ذرة‎

S-dioxide ‏أو‎ S-oxide ‏أو‎ «die N-oxide ‏أو‎ ¢ sulfur oxygen ‏أو‎ Heterocyclyl ‏متشكلة من‎ ‏أو‎ ) thiophenyl ‏(معروف أيضا‎ thienyl ‏أو‎ furyl ‏هو على سبيل المثال‎ heterocyclyl ‏منه.‎ ‎: ‏أو‎ pyrrolyl 2,5-dihydropyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, piperidinyl, \o morpholinyl, pyridinyl, dihydropyridinyl ‏أو‎ indolyl ‏أو‎ pyrimidinyl ‏أر‎ (6-0xo-1, 6-dihydro-pyridinyl ‏(على سبيل المثال في تشاطر‎ ‏(معروف أيضا‎ benz [b] thienyl ‏أو‎ (benzfuryl ‏(معروف أيضا‎ furyl ‏[ب]‎ 2,3-dihydroindolyl

- ١١ - ‏(على سبيل المثال في‎ 2,3-dihydrobenz [b] thienyl ‏أو‎ (benzthienyl or benzthiopheny! تشاطر ‎(al-dioxo-2, 3-dihydrobenz [b] thienyl‏ أو ‎indazolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl‏ (على سبيل المثال في تشاطر : ‎(dihydro-1H-2, 1-benzothiazinyl °‏ أو ‎benzothiadiazolyl‏ 1,2,3 أو 101062017101 (مثل ‎(imidazo[1 ,2a]pridonyl‏ أو ‎thieno[3,2-b]pyridine-6-yl‏ أو ‎1,2,3-benzoxadiazolyl,‏ أو ‎benzo[1,2,3]thiadiazolyl‏ أو ‎2,1,3-benzothiadiazolyl‏ أو 7 معروف أيضا بال ‎quinoxaliny! (2,1,3-benzoxadiazolyl‏ أو ‎dihydro - 1 - benzopyryliumyl‏ (على سبيل المثال في تشاطر ‎coumarinyl‏ أو ‎(chromony!‏ أو ‎dihydro-1H-2, 1-benzothiazinyl‏ -3,4 (على سبيل ‎٠‏ المثال في تشاطر ‎(2-dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1- benzothiazinyl‏ أو ‎pyrazolopyridine‏ (على سبيل المثال ‎1h-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl‏ ) أو ‎purine‏ (على سبيل المثال في تشاطر -3,7 ‎quinolinyl » (dihydro-purin-2,6-dione-8-yl‏ أو ‎isoquinolinyl‏ أو ‎dihydroisoquinolinyl‏ ‏(على سبيل المثال في تشاطر ‎(2h-isoquinolin-lone-yl‏ أو ‎Je) naphthyridinyl‏ سبيل المثال ‎naphthyridinyl [}¢1]‏ أو ‎(naphthyridinyl ]١٠[‏ أو ‎dihydro‏ زف ‎naphthyridinyl ]١٠‏ (على ‎Vo‏ سبيل المثال في تشاطر ‎(1H-[1,8] naphthyridin-4-one‏ أو ‎benzothiazinyl‏ أو ‎dihydrobenzothiazinyl‏ (على سبيل المثال في تشاطر ‎(4H-benzo[1,4]thiazin-3-one-yl‏ أو ‎dibenzothiopheny! sf benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl‏ (معروف أيضا ‎(dibenzothienyl‏ .D-oxide ‏او‎ N-oxide ‏أو‎ S-dioxide ‏أو‎ N-oxide J

Yvvy

‎١1١ - :‏ - ال ‎N-oxide‏ لمركب من الصيغة البنائية (1) هو على سبيل المثال مركب : ‎oxy-[1,4]bipiperidinyl-1'-yl‏ — 1. من ناحية محدده يوفر الاختراع مركبا من الصيغة البنائية )1( بحيث أن 82 و ‎RO‏ هما وبشكل منفصل ‎hydrogen‏ أو من ‎alkyl‏ أو 8 مشكلاً جزء من حلقة كما هو موضح دناه؛ 185 هو ‎hydrogen ©‏ أو ‎Xt hydroxy‏ هو 60,2 أو (©0)© أو © أو 8 أو )550 ‎AZ NR JS0)‏ (12))؛ ‎١ san‏ أو بالج هو ‎hydrogen‏ أو مر ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎R? ¢ heterocyclyl‏ هو ‎aryl‏ أو ‎Sus ¢ Heterocyclyl‏ أن - ما لم يصرح بغير ذلك - حالات تشاطر ‎aryl‏ ‎heterocyclyl‏ المذكورة سابقا تستبدل اختياريا بال ‎hydroxy 5 nitro § cyano 5 halogen‏ ‎oxo‏ أو ‎OC(O)NR'R’ YS0)R*‏ أر ‎NR'R®‏ أر ‎NRUC(ONRRP J NRCO)R™‏ أر ‎CONR"R® J NR'S(OR2R' J S(ORNRYR" ٠‏ أ ‎J cor? § cOR®‏ ‎NR2CO2R?‏ أو ‎Ciaalkyl‏ أن ‎alkyl (Ci) alkoxy Cig sl CF3‏ أن ‎alkoxy Crs‏ أو ‎OCF;‏ أو ‎alkoxy(Ci.s) alkoxy Cis‏ أو من ‎alkylthio‏ أو مين ‎alkenyl‏ أو ‎alkenyl Ca.‏ أو مد ‎cycloalkyl‏ (يستبدل اختياريا بال ير ‎alkyl‏ أو ‎methylenedioxy (oxo‏ أو ‎difluoromethylenedioxy‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎(C14) alkyl phenyl‏ أو ‎phenoxy‏ أو ‎phenylthio‏ ‏أو ‎alkoxy Ci4 phenyl‏ أو ‎Heterocyclyl‏ أو ‎(C14) Heterocyclyl alkyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ ‏أو ‎alkoxy (Ci4) Heterocyclyl‏ ؛ ‎Cus‏ أن من حالات تشاطر ‎heterocycly l4 phenyl‏ المذكورة أعلاه مباشرة تستبدل اختياريا ‎halogen—L‏ أى ‎nitro o hydroxy‏ أو )50 ‎alkyl)‏ أو ‎S(0)NH,‏ أو ‎alkyl, 5 S(O)2NH (Cig alkyl)‏ م:©)5)0(221 ‎alkyl le sans)‏ هذه يمكن أن تنضم لتشكل حلقة كما هو موضح ‎odlef‏ لع أر ‎COH J (RC‏ أر ‎CONCrs‏ ‎alkyl) ٠‏ أو ‎NHC(0) (C14 alkyl)‏ أو ‎(Cia alkyl) 5} NHS(0)(Cia4 alkyl)‏ رف 3 ‎J CFs‏ ‎yyy‏

دس - ‎OCF;‏ ؛ أو ا مع “18 مع ذرة الكربون ‎Cus‏ أن 7 ‎iat wR?‏ لتشكل حلقة؛ م و و هي وبشكل منفصل ‎٠‏ و ‎١‏ أو ‎١‏ ركع ولج وئج ‎RY‏ وقاج ولج ‎R'6 JR", RY, RB, RZ,‏ 5 ‎RY R'‏ راع ‎RY‏ و17 هي وبشكل منفصل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Ci‏ (يستبدل اختياريا ‎hydroxyd) s halogen—L‏ أو ‎(C10 cycloalkyl‏ أو ‎phenyl 5 CH,(C;.¢ alkenyl)‏ (يستبدل ‎oo‏ اختياريا بال ‎nitro 5 hydroxy 5 halogen‏ أو ‎NH,‏ أو ‎alkyl)‏ )1111 أو ‎N(C,.4 alkyl)‏ أو (انوللة بر6)ة(5)0 ‎S(O):NH, of‏ أر ‎S(ORNH(Crealkyl)‏ أر ‎S(O)N (Crsalkyl)‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه يمكن أن ‎pati‏ لتشكل حلقة كما هو موضح أعلاه ل 8 و 85) أو1ا:0 أو ‎alkyl)‏ م6)د0 ‎alkyl) si‏ من©) ‎alkyl) § NHS(0)(Cia alkyl) sf NHC(O)‏ ب0()0) ‎J‏ ‎CF;‏ أو ‎OCF;‏ أو ‎Heterocyclyl‏ (يستبدل اختياريا ‎nitro § hydroxy halogen—L‏ أو ‎NH,‏ ‎S(O)NH; 3 S(O)(Cra alkyl) § N(Cialkyl)y § NH(Ciaalkyl) § ٠‏ أ ‎S(0);NH(C14‏ ‎alkyl)‏ أو ‎S(OLN (Cra alkyl)‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه يمكن أن ‎at‏ لتشكل حلقة كما هو موضح أعلاة ال كع و كع) ‎COM J‏ أر ‎alkyl)‏ ب0:)6 أو ‎alkyl)‏ ب©)(11110)0 أو ‎alkyl)‏ ب:©)ء(11118)0 أو (اوللة م ©)(0)0 أو ‎CFs‏ أو ‎OCF;‏ ؛ أوبشكل بديل 118586 ‎J‏ 11078 ‎J‏ للعتلعيز ‎NRMR" J‏ أو ‎NRUSR‏ ممكن ان تشكل وبشكل منفصل حلقة ‎heterocyclic‏ ‎١‏ تتكون من 7-4 اعضاء ‎azetidine y‏ أو ‎pyrrolidine‏ أو ‎piperidine‏ أو ‎azepine‏ أو ‎morpholine‏ أو ‎piperazine‏ + ويستبدل الأخير اختيارياً ب ‎alkyl‏ 4ر0 في ‎nitrogen‏ ‏الضعيف؛ 184 و "لع و ‎RP‏ هي بشكل منفصل ‎Cig alkyl‏ (تستبدل اختياريا ‎halogen—L‏ ‏أب ‎cycloalkyl hydroxy‏ ممدث (¢ ‎phenyl «NHj(Cas alkenyl)‏ (يستبدل اختياريا ‎halogen—Jb‏ ‏أ ‎nitro o hydroxy‏ أو ‎NH,‏ أو ‎NH(Cqalkyl) | ٠‏ أو ‎N(Craalkyl),‏ ( و مجموعات ‎alkyl‏ هذه يمكن أن تنضمٌ لتشكل حلقة كما هو موضح أعلاة ل كيز ‎of (RS‏ (انوللة ب5)0(:)0 3 12 و(5)0 ‎S(O);NH(Cy4 alkyl) sf‏

- ١4 ‏هذه يمكن أن تنضم لتشكل حلقة كما هو موضح‎ alkyl ‏ب©)5)0(221 (ومجموعات‎ alkyl ‏أو‎ ‏يترم أر‎ J ‏بن‎ alkoxy ‏بن أر‎ alkyl cyano § (R® 5 B® ‏أعلاه ل‎ ‏لتشكل‎ pats ‏هذه يمكن أن‎ alkyl ‏(و مجموعات‎ C(ON(Crsalky: ‏ب0(111)6) أو‎ alkyl)

NHC(O)(Crs § ‏أر(اوللة برقا‎ COM (R® ‏حلقة كما هو موضح أعلاة ال تر‎

Heterocyclyl 5 ( OCF; § ‏متقارفاة أر يك‎ alkyl) 5 ‏م6)ء(115)0‎ alkyl) ‏أو‎ alkyl) ٠ ‏أو‎ NH(C,.4 alkyl) ‏أو‎ NH, ‏أو‎ nitro o hydroxy 5 halogen ‏(يستبدل اختياريا بال‎ ‏هذه يمكن أن تنضمٌ لتشكل حلقة كما هو موضح أعلاه ل‎ alkyl ‏(و مجموعات‎ N(Craalkyl)s ‏أر وتلل( أر (الوللة ب 5)0(22117)6 أر‎ S(O)(Ciaalkyh ‏أ‎ (R® sR’ ‏هذه يمكن أن تنضمٌ لتشكل حلقة كما هو موضح‎ alkyl ‏(و مجموعات‎ S(0)N(Ci alkyl), ١ C(ONH; j ‏بين‎ alkoxy ‏من ر‎ alkyl 5 cyano ‏أو‎ (R® 5 R° ‏أعلاه‎ ٠ ‏لتشكل‎ pats ‏هذه يمكن أن‎ alkyl ‏(و مجموعات‎ COIN(Craalkyl § ‏ب:0)0(111)6‎ alkyl)

NHC(O)Crs 3 COxCiaalkyl)s ‏أرتار60‎ (RS 5 ‏الث‎ odel ‏حلقة كما هو موضح‎ hydrogen ‏فى‎ R® ¢ (OCF; sf ‏ره‎ sf C(O)(Cia alkyl) ‏أن‎ NHS(0)x(Cis alkyl) ‏أو‎ alkyl) ‏منه أو أملاحه المقبولة صيدلانياً أو مذيبه.‎ Nooxide sf ¢ benzyl ‏أو‎ Ci alkyl .0 ‏هو‎ X ‏_من ناحية أخرى يوفر الاختراع مركبا من الصيغة البنائية (!) بحيث أن‎ ١ (phenyl ‏السابق (على سبيل المثال‎ aryl ‏من جانب آخر للاختراع فان حالات تشاطر‎ nitro ‏أو‎ cyano ‏أو‎ halogen ‏تستبدل اختياريا وبشكل منفصل ب‎ R?> 4 R' ‏ل‎ heterocyclyl

J NRCOOR § NR'R® J OCONR'R® § S(O}R' § oxo J hydroxy J ‏أر‎ COR? J CONR™R® Jf NR" S(O),R" ‏أر‎ S(O)NR“RY J NR''C(ONR"R" alkoxy ‏أن‎ (Ci) alkyl Cis alkoxy ‏أن بلك أر‎ Cig alkyl ‏أر‎ NRZCOR” ‏أو‎ CORY + ‏ار‎

- ١و‎ مت أو 005 ؛ 3 هي ‎١‏ أو ‎١‏ أو 7 6 ‎RORY‏ ولط وئع وفع وال وال وت وقلع ولو الو كل وال وقلع وقلع وائع وائعز و ‎RZ‏ هي وبشكل منفصل « ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Crs‏ (يستبدل اختياريا بال ‎halogen‏ ( أو ‎phenyl‏ (تستبدل اختياريا بال ‎halogen‏ أب ‎hydroxy‏ أرمتاته أى يتللا ‎NH(Ciqalkyl) sf‏ أى ولاتوالة مرع)لة أ ‎S(0)NH, of S(0)(Craalkyl)‏ أر ‎S(0)NH(C 4 alkyl) ٠‏ أو ‎S(ORN(Ci4 alkyl)‏ أن ‎(Cis) alkoxy 5(Ci) alkyl J cyano‏

COx(Craalkyl) § COH ‏أر‎ CON(Craalkyl)y si CONH(Cy4alkyl) § C(ONH; ‏أى‎

R* ¢( OCF; 4 CF; J C(O)(Ciualkyl) J NHS(0),(Craalkyl) § NHC(O)(Cyaalkyl) ‏أ‎ أو ‎RY‏ أو 23ج هي بشكل منفصل ‎Cie alkyl‏ (تستبدل اختياريا بال ‎halogen‏ ( أو ‎phenyl‏ (يستبدل اختياريا بال ‎nitro hydroxy s halogen‏ أو ‎NH,‏ أو ‎NH(C, 4 alkyl)‏ أو ‎N(Ci4‏ ‎٠‏ تلاتوللة ‎o‏ (انوللة ب8)0(:)6 أر ب5)0(01 أر ‎S(O)NH(Ciu alkyl)‏ § ولانوللة ب8)0(21)0

J CONH(Ci4 alkyl) J C(ONH; Cia alkoxy ‏أباوللة .بن أن‎ cyano Jf

NHS(O)(C1.§ NHC(O)(Craalkyl) ‏أر‎ COx(Craalkyl) sl COH 5 C(OIN(Cius alkyD), (OCF; ‏أر‎ CF; ‏أر‎ C(O)(Crualkyl) 5 salky) عندما تكون 7 و 182 و 182 معاً مع ذرة الكربون حيث تكون 7 و ‎RY‏ مرتبطة لتكون حلقة ؛ ‎vo‏ تكون الحلقة على سبيل المثال حلقة ‎3-dihydro-1H-inden-2-yl‏ ,2. وفي وجه اضافي آخر1 هو ‎Jas phenyl‏ اختياريا (يستبدل بشكل منفصل على سبيل المثال احاديا أو ثنائيا) بال ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎chlorine‏ أو ‎fluorine‏ ( أو ‎cyano‏ أو ‎alkyl‏ © (على سبيل المثال ‎methyl‏ ( أو ‎alkoxy Ci‏ (على سبيل المثال ‎methoxy‏ ). م7

ولم يزل في جانب اضافي ‎RY AT‏ هو ‎Jasin phenyl‏ اختياريا (بشكل منفصل على سبيل المثال يستبدل احاديا أو ‎(Lid‏ بال ‎Jaws le) halogen‏ المثال ‎chlorine‏ أو ‎fluorine‏ ( أو ‎cyano‏ أو ‎Cia alkyl‏ (على سبيل المثال ‎methyl‏ ( أو مر ‎Je) alkoxy‏ سبيل المثال ‎methoxy‏ (. ومن ناحية أخرى 18 هو ‎Jase phenyl‏ اختياريا (على سبيل المثال بواحد أو اثنان أو ثلاثة 0 من نفس النوع أو مختلفة) ب ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو مدن أو ‎Cry alkyl‏ (على سبيل المثال ‎methyl‏ ( أو من ‎alkoxy‏ (على سبيل المثال ‎methoxy‏ ). ‎Js,‏ وجه اضافي ‎RY AT‏ هو ‎Jase phenyl‏ اختياريا (على سبيل المثال بواحد أو اثنان أو ثلاثة من نفس النوع أو مختلفة) ب ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎Cry alkyl‏ (على سبيل المثال ‎methyl‏ ( أو مر ‎alkoxy‏ (على سبيل المثال ‎methoxy‏ ). ‎٠‏ وفي وجه إضافي ‎R'AT‏ هو ‎Jats phenyl‏ اختياريا وبشكل منفصل ببديل أو اثنان أو ثلاثة (على سبيل المثال اثنان أو ثلاثة) مختارة من: ‎cyano s chlorine s fluorine‏ و ‎methyl‏ . ومن جانب ‎AT‏ 18 هو ‎Jai phenyl‏ اختياريا وبشكل منفصل ببديل أو اثنان أو ثلاثة (على سبيل المثال اثنان أو ثلاثة) مختارة من: ‎methyl chlorine 5 fluorine‏ . على سبيل المثال ‎R!‏ هو : ‎3,4-dichlorophenyl, 2,4-dichloro-3-methylphenyl, 3,4-dichloro- 2-methylphenyl, 2,4- Vo‏ ‎dichlorophenyl, 4-chloro-2-methylphenyl or 4-fluorophenyl‏ ومن ناحية أخرى للاختراع 14 هو ‎hydrogen‏ .

- ١ -

ومن جانب آخر للاختراع 1 هو ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ حتى الآن ومن ناحية أخرى "8 هو

. hydrogen

ومن جهة أخرى للاختراع ‎R®‏ هو ‎hydrogen‏ .

وفي ناحية أخرى للاختراع ‎RP‏ هو ‎hydroxy si hydrogen‏ أر ‎alkyl‏ !© (مثل ‎(methyl‏ ‏© وفي جانب آخر 2 هو ‎CH,‏ أو ‎CH,CH,‏ أو ‎CHCH;‏ أو 011011. ومن جهة أخرى 7 هو

.CH,

ومن ناحية أخرى 12 هر ‎phenyl‏ أو ‎Heterocyclyl‏ يستبدل اختياريا بال ‎cyano si halogen‏ alkoxy ‏أو‎ ( halogen ‏يستبدل اختياريا بال‎ ( Cig alkyl ‏أ‎ NR'R® ‏أو‎ hydroxy ‏أو‎ nitro ol

¢ S(O)NRMR'® 5 S(0),CF3 3 S(0)y(Crsalkyl) si ( halogen ‏يستبدل اختياريا بال‎ ( C1 ‏هي وبشكل منفصل‎ RS ‏أو ؟؛ و 87 و 8 و 84 و‎ ١ ‏أو‎ ٠ ‏وبشكل منفصل‎ Groep 0٠ cycloalkyl ‏أو‎ hydroxy ‏أو‎ halogen ‏(يستبدل اختياريا بال‎ C6 alkyl ‏أو‎ hydrogen nitro gf hydroxy ol halogen ‏(يستبدل اختياريا بال‎ phenyl ‏أو‎ CH,(C,.s alkenyl) ‏أو‎ (Cs-10

أو ‎NH,‏ أو ‎NH(Crqalkyl)‏ أو ‎N(Craalkyl),‏ ( و مجموعات ‎alkyl‏ هذه يمكن أن تنضم لتشكل

حلقة كما هو موضح أعلاة ال ‎alkyl) § (R® 5 R®‏ ب0)ء(50 4 ‎S(ORNH;‏ أ مد ‎alkyl)‏ )8 أو ‎S(0)N(C)q alkyl),‏ (ومجموعات ‎alkyl‏ هذه يمكن أن تنضم لتشكل

حلقة كما هو موضح أدناه ل ‎(R® sR‏ أ ‎cyano‏ أو ‎Ci4 alkoxy 0 Cis alkyl‏ أو

‎C(O)NH2‏ أر ‎C(OIN(C)4 alkyl), C(O)NH(C 4 alkyl)‏ (ومجموعات ‎alkyl‏ هذه يمكن أن

‏تنضم لتشكل حلقة كما هو موضح أدناه ل ‎CO, (Craalkyl) 8 CO2H J (R® 5 RT‏ أو

‎alkyl)‏ م©)(11110)0 § ‎alkyl)‏ ب11115)0(:)0 أو ‎alkyl)‏ ب0()0) أو ‎CF3‏ أو ‎OCF3‏ أو ‎Heterocyclyl |‏ (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎halogen‏ أ ‎hydroxy‏ أوصضائة أو ‎NH,‏ أو

S(ORNH(Cr4 3 ‏كترم‎ sf S(0)(Cia alkyl) ‏مرع)لة أن‎ alkyl 5 NH(Ci4 alkyl) ‏لتشكل حلقة كما هو‎ mab ‏هذه يمكن أن‎ alkyl ‏(ومجموعات‎ SORN(Cra alkyl, ‏أو‎ alkyl)

J CONH2 of ‏بن‎ alkoxy § Cis alkyl ‏أر‎ cyanosd (R® sR’ ‏موضح أعلاة ال‎ ‏لتشكل حلقة‎ pat ‏هذه يمكن أن‎ alkyl ‏(ومجموعات‎ C(OIN(Crs alkyl), C(ONH(Cy4 alkyl) ‏أو‎ NHC(O)(Cra alkyl) ‏أ‎ CO; (Craalkyl) sf CO2H of (R® sR” ‏كما هو موضح أدناه ل‎ ٠ ‏أو وبشكل بديل يمكن ل‎ €OCF3 ‏أو‎ CF3 ‏أو‎ C(O)(Cia alkyl) ‏أو‎ NHS(0)y(Cy4 alkyl) ‏تتكون من 7-4 اعضاء‎ Heterocyclyl ‏تشكل وبشكل منفصل حلقة‎ of NRYRP ‏أو‎ 17 ¢ piperazine ‏أو‎ morpholine ‏أو‎ azepine ‏أو‎ piperidine ‏أو‎ pyrrolidine ‏أو‎ azetidine ‏البعيد.‎ nitrogen ‏في‎ Crag alkyl ‏ويستبدل الأخير اختيارياً ب‎ halogen ‏يستبدل اختياريا بال‎ Heterocyclyl ‏أو‎ phenyl ‏ومن جهة أخرى للاختراع فان 162 هى‎ ٠ haloalkyl ‏أو‎ ( methyl ‏مر (مثل‎ alkyl ‏أو‎ hydroxy ‏أو‎ cyano ‏أو‎ ( chloro ‏و‎ fluoro ‏(مثل‎ ‎.( methoxy ‏(مثل‎ C4 alkoxy ‏أو‎ (CFs Ju) C14 fluoro Ji) halogen ‏يستبدل اختياريا بال‎ Heterocyelyl ‏أو‎ phenyl ‏وفي جانب أخر ع هو‎ (CF3 ‏(مثل‎ haloalkyl Cray ( methyl Ji) ‏مر‎ alkyl ‏أو‎ hydroxy ‏أو‎ cyano ‏أو‎ ( chloro .( methoxy ‏ب :© (مثل‎ alkoxy ‏أو‎ ١ ‏أو‎ ( chloro fluoro ‏(مثل‎ halogen ‏يستبدل اختياريا بال‎ phenyl ‏هو‎ R? ‏ومن ناحية أخرى‎ .) methyl Ji) C14 alkyl 0 hydroxy ‏أو‎ cyano . pyridinyl ‏أو‎ thienyl ‏أو‎ imidazolyl ‏أو‎ indolyl ‏هو‎ heterocyclyl ‏ومن جهة اخرى‎ ١17,7

‎١ -‏ - وفي ‎AT cols‏ فان الاختراع الحالي يوفر مركبات من الصيغة البنائية )1( بحيث أن: 8 هو ‎hydrogen‏ ؛ ‎X‏ هو ‎Z tO‏ هو ‎R' ¢CH,‏ هو ‎phenyl‏ _يستبدل اختياريا بال ‎halogen‏ (على سبيل المثال ذرة واحدة أو ذرتين من ‎chlorine‏ ( أن ‎phenyl sR? ¢( methyl Jie) Cis alkyl‏ أو ‎Heterocyclyl‏ يستبدل اختياريا بالل ‎chloro fluoro Ji) halogen‏ ( أو ‎Jus) ©, alkyl‏ ‎methyl ٠‏ ( أو مر ‎haloalkyl‏ (مثل ‎(CF3‏ أو ‎alkoxy‏ بر ‎hydrogen sa R® ¢( methoxy Jw)‏ ¢ و ‎heterocyclyl‏ هو ‎indolyl‏ أو ‎imidazolyl‏ أو ‎thienyl‏ أو ‎hydrogen ss R® . pyridinyl‏ . ومن ناحية أخرى فان الاختراع الحالي يوفر مركبات من الصيغة البنائية )1( بحيث أن: 82 و ‎R®‏ كلاهما ‎R® ¢ hydrogen‏ هو ‎alkyl 0 hydrogen‏ بر (مثل ‎methyl‏ أو ‎X ¢(ten- butyl‏ فى 0؛ 2 مر ‎CH,CH, § CH,‏ أر ‎R' «CHOH 4 CHCH;‏ هو ‎phenyl‏ يستبدل بال ‎halogen ٠‏ (على سبيل المثال ذرة واحدة أو ذرتين من ‎chlorine‏ ( أو ‎cyano‏ أو ‎alkyl‏ من ‎methyl Jia)‏ ( ؛ ‎phenyl sa R?‏ أو ‎Heterocyclyl‏ يستبدل اختياريا بال ‎fluoro Ji) halogen‏ ‎chloro‏ ( أو ‎cyano‏ أو ال ‎hydroxy‏ أو ‎Cia alkyl‏ (مثل ‎Jus) haloalkyl Cras ( methyl‏ ‎(CF;‏ أو ‎alkoxy‏ بر (مثل ‎methoxy‏ (¢ و ‎heterocyclyl‏ هو ‎indolyl‏ أو ‎imidazoly!‏ أو ‎thienyl‏ أ ‎ ¢ pyridinyl‏ ملحه ‎dihydrochloride Jie)‏ (. ‎ve‏ مركبات الاختراع ‎Mall‏ يمكن ان تحضر كما هو موضح أدناه. يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية )1( بمفاعلة مركب من الصيغة البنائية )1( 0 ‎Lo. (1)‏ )0 وحص ‎N‏ ‎R‏ ‎Yyvy‏

.ءا ل ل 8 0" 1 ‎HN 27‏ : 3 بوجود :(ه110311)08 أو (110811:)00 بمحلول مناسب ‎le)‏ سبيل المثال كحول دهني مثل ‎methanol‏ و ‎ethanol‏ ( عند درجة حرارة مناسبة ( على سبيل المثال في مدى ‎Vo - ٠‏ درجة ‎(se ©‏ يمكن بدلا من ذلك تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(I)‏ (حيث أن 8 ليس ‎(hydrogen‏ من مفاعلة مركب من الصيغة البنائية ‎(IT)‏ مع مركب من الصيغة البنائية ‎(I)‏ (حيث أن 8 ليس ‎hydrogen‏ ( بوجود ‎NaBH(OAC);‏ و بوجود قاعدة مناسبة ‎triethylamine Jia)‏ ( في محلول مناسب (مثل ‎tetrahydrofuran‏ ( عند درجة حرارة مناسبة ( على سبيل المثال في ‎ve‏ -0 3.2 ‎٠‏ درجة مئوية). لمركب من الصيغة البنائية )1 حيث أن ‎R®‏ هو ‎hydrogen‏ ؛ المركب المذكور سابقا يمكن ان يحول الى مركب من الاختراع بحيث لا تكون ‎hydrogen RY‏ بواسطة طريقة استرة ‎esterification‏ قياسية المعروفة جيدا في ‎ve‏ هذا المجال؛ و ‎Yyyvy‏

حين لا تكون ”18 ‎hydrogen‏ ؛ يمكن تحويل المركب المذكور سابقا الى مركب من الاختراع بحيث أن "ع هو ‎hydrogen‏ بواسطة طريقة ‎ester hydrolysis ud‏ القياسية المعروفة جيدا في هذا المجال. مثل هذه الطرق تكون موضحة في كتاب الطلاب الدراسي الكيمياء العضوية (مثل الكيمياء العضوية المتقدمة من تأليف ‎J March‏ الطبعة الخامسة؛ ‎B Smith and J March, Wiley‏ ل . ( ٠١١ :)17( ‏بمفاعلة مركب من الصيغة البنائية‎ (IT) ‏تحضير مركب من الصيغة البنائية‎ (Sa

OH

R oR OH ‏ا‎ (*) 8 . dichloromethane ‏في‎ sodium carbonate ‏بوجود‎ lead tetra-acetate ‏مع‎ :)17( ‏مركب من الصيغة البنائية‎ Aelia (IV) ‏يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية‎ ٠

OH rR X H ° ©) 8 0 ‏عند استرجاع بخار التفاعل.‎ tetrahydrofuran 8 borane ‏مع‎

يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(V)‏ بأكسدة مركب من الصيغة البنائية ‎(IV)‏ ‎Ri‏ ‏\ ‎N 0)‏ ع 0 مع ‎osmium tetroxide‏ بوجود ‎N-methyl morpholine N-Oxide(NMMO)‏ في ‎acetone‏ ماني عند حرارة المحيط (على سبيل المثال 60-6 درجة مئوية) . 0 يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(V1)‏ بدمج مركب من الصيغة البنائية ‎(vin)‏ : ‎qi‏ v

() بن مع مركب من الصيغة البنائية (17111):

: 0 ‎Rr‏ 0 )0 تحت ظروف تقليدية ( مثل ‎(DMAP / HOBT / EDCI‏ في ‎xc dichloromethane‏ حرارة ‎٠‏ المحيط (على سبيل المثال ‎7٠0 - ٠‏ درجة مئوية). وبشكل بديل يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(I)‏ (بحيث “8 تمثل ‎(H‏ بمفاعلة مركب من الصيغة البنائية ‎(IX)‏ مع مركب من الصيغة البنائية ‎(X)‏ حيث أن .1 هي مجموعة خارجة مناسبة (على سبيل المثال ‎bromide‏ أو ‎triflate‏ أو ‎methanesulfonate‏ ) في محلول مناسب ‎JES)‏ ‏171,9

‎(dichloromethane‏ عند درجة حرارة في مدى ‎٠‏ - 0 درجة مئوية و بوجود قاعدة (مثل ‎amine alkyl‏ بر ؛ على سبيل المثال ‎triethylamine‏ أو قاعدة ‎.(Hunig's base‏ ‎b‏ ‎R‏ ‎X Ho 07‏ ‎N‏ 6 2 ‎N 0 “R?‏ ‎Rr L‏

‎(*) 0)

‏يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(1X)‏ بإزالة الحماية عن مركب من الصيغة البنائية هه ‎(X1)‏ : ‎c‏ 1 ‎RX R oo)‏ ‎Nn‏ ‎N NBoc‏ على سبيل المثال باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في محلول مناسب ‎dichloromethane Ji)‏ ( أو باستخدام مصدر ‎hydrogen chloride‏ في محلول مناسب (مثل ‎dioxane‏ ). يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(XI)‏ (بحيث “18 هو ‎(hydrogen‏ بمفاعلة مركب من ‎٠‏ الصيغة البنائية ‎(VII)‏ مع مركب من الصيغة البنائية ‎F(X)‏ ‎Re‏ ‏0 ‎NBoc ('7)‏ \ ‎Yyvy‏

‎Y $ —‏ — بوجود و(110511)080 و ‎acetic acid‏ في محلول مناسب (مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎dichloromethane‏ ). ‎(Sa‏ تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(XT)‏ (بحيث “18 هو ‎(hydroxy‏ بمفاعلة مركب من الصيغة البنائية ‎(XT)‏ مع مركب من الصيغة البنائية ‎F(X)‏ ‎BOC‏ ‏~~ ‎N‏ ‏)7( ‏0 ‏0 ‏في محلول مناسب (مثل حمض دهني ‎Cis‏ على سبيل المثال ‎ethanol‏ ( عند درجة حرارة الغرفة ‎Vo - ١(‏ درجة مئوية ومثل ‎Te - ١١‏ درجة مئوية). وبشكل بديل يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية )1( (بحيث ‎(HB RY‏ بالتحليل المائي لمركب من الصيغة البنائية ‎(XIV)‏ (حيث أن ‎Xe‏ تمثل مساعد تراكبي من نوع معروف جيدا في ‎٠‏ هذا المجال (على سبيل المثال : ‎(4R,5S)-1, 5-dimethyl-4-phenylimidazolidin-2- one,(4R)-4- (phenylmethyl)-2-‏ ‎oxazolidinone, (4S)-4- (phenylmethyl)-2-oxazolidinone or (3aR, 6S, 7aS) -hexahydro-8,‏ ‎8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1-benzisothiazole 2, 2-dioxide),‏ وعلى سبيل المثال ‎sodium hydroxide ae‏ المائي في محلول مناسب ‎Jig)‏ كحول دهني ؛ ‎methanol \o‏ ( عند درجة حرارة بين ‎٠١‏ درجات مئوية ودرجة حرارة المحلول عند الارتداد والتي تكون نموذجيا £0 درجة مئوية.

— م ‎Y‏ — ‎OXc‏ ‏2 ‎X _R‏ ‎R 1. N 2 |‏ )1¢({ ‎N‏ ‎R°‏ ‏يمكن تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(XIV)‏ بنزع البروتون من مركب من الصيغة البنائية ‎(XV)‏ على سبيل المثال مع ‎lithium hexamethyl disilazide‏ عند درجة حرارة بين ‎Ve‏ و ‎٠‏ ‏درجة مثوية يتبع بتفاعل مع مركب من الصيغة البنائية ‎(XVI)‏ عند درجة حرارة بين ‎vo Vem‏ © درجة مئوية وتكون نموذجية عند ‎Vem‏ درجة مئوية. ‎N ~N Xc‏ رص 1 5 )1°( ‎N 0 27‏ ‎(WV‏ 2 ‎Re Ha” Re‏ ‎(Say‏ تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(XV)‏ (بحيث “18 هو ‎(hydroxy‏ بمفاعلة مركب من الصيغة البنائية ‎(IX)‏ مع مركب من الصيغة البنائية ‎(XVI)‏ في محلول مناسب؛ على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran‏ بوجود قاعدة؛ ‎dicarbonate Jie‏ 00:00 _المائية في درجة الحرارة <> السائدة. ‎Xc‏ ‎Ha I NN { “9 )‏ 0 يمكن تحضير مركبات ‎Al‏ من الصيغة البنائية (1) باستخدام الوسائل الموضحة أعلاه و طرق موضحة في هذا المجال أو الأمثلة المذكورة أدناه.

‎Y A —_‏ — ‎(Sa‏ تحضير المركبات من الصيغ ‎(I)‏ و ‎(VII)‏ و ‎(VI)‏ و ‎(XVI)‏ باستخدام طرق مذكورة في هذا المجال. تحضير ‎piperidines‏ ««مدعام_المتعددة ‎ia ge‏ في _البراءة الدولية رقم ٠ل‏ في العمليات المذكورة أعلاه ممكن أن يكون مرغوبا أو ضروريا حماية مجموعة حمض أو © مجموع ‎Cle ganas hydroxy‏ أخرى ذات قوة تفاعلية. مجموعات الحماية المناسبة وتفاصيل عمليات إضافة وإزالة هذه المجموعات يمكن أن توجد في " مجموعات الحماية في التركيبات العضوية" الطبعة الثالثة ‎١944‏ من تأليف ‎Greene and Wuts‏ ومن ناحية أخرى يوفر الاختراع الحالي عمليات لتحضير مركبات من الصيغة البنائية (). المركبات من الصيغة البنائية (1) لها نشاط كمستحضرات دوائية؛ بالتحديد كمكيفات لنشاط ‎٠‏ مستقبلات ‎chemokine‏ (مثال ‎(Ses (CCR3‏ ان تستخدم _لعلاج_التهابات المناعة الذاتية والأمراض المعدية وسريعة العدوى أو الأمراض_ المتصلة بالجهاز المناعي (من ضمنها رفض الأعضاء والأنسجة المزروعة ومرض نقص المناعة المكتسب (الايدز)). من الأمثلة على هذه الحالات: ‎)١(‏ (الجهاز التنفسي ‎(respiratory tract‏ أمراض انسداد المسالك التنفسية ‎obstructive‏ ‎diseases Vo‏ و تتضمن: مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ (مثل ‎COPD‏ الغيرمعكوس) ؛ الربو ‎asthma‏ على سبيل المثال الربو الشعبي ‎bronchial‏ و الربو المتأاصل ‎allergic‏ و الربو العرضي ‎intrinsic‏ أو ربو الغبار ‎extrinsic‏ ؛ وبالتحديد الربو المزمن أو المتأصل على سبيل المثال الربو المتأخر ‎late asthma‏ أو التحسس المفرط في المجاري التنفسية ‎airways hyper-‏ ‎responsiveness‏ الالتهاب الشعبي ‎Jie bronchitis‏ الالتهاب الشعبي الايوسيني افق

- yy - allergic ‏والالتهاب الشعبي التحسسي‎ acute ‏الالتهاب الشعبي الحاد‎ eosinophilic bronchitis ‏أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي‎ atrophic rhinitis ‏والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي المضمر‎ rhinitis caseosa ‏متضمنا كاسيوزا التهاب الغشاء المخاطي الأنفي‎ chronic rhinitis ‏المزمن‎ ‏والتهاب الغشاء المخاطي‎ hypertrophic rhinitis ‏والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي المتضخم‎ ‏أو‎ rhinitis sicca ‏و التهاب الغشاء المخاطي الأنفي سيكا‎ rhinitis purulenta ‏الأنفي القيحي‎ ° ‏و التهاب الغشاء‎ rhinitis medicamentosa ‏التهاب الغشاء المخاطي الأنفي ميديكامينتوسا‎ ‏و الليفيني‎ croupous ‏ضمنه الخناق‎ membranous rhinitis ‏المخاطي الأنفي الغشائي‎ ‏أو‎ pseudomembranous rhinitis ‏أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي الغشائي الزائف‎ fibrinous ‏و التهاب الغشاء المخاطي‎ scrofulous rhinitis ‏التهاب الغشاء المخاطي الأنفي المشابه للسل‎ ‏ومن ضمنه نيرفوزا التهاب الغشاء المخاطي الأنفي (حمى‎ seasonal rhinitis ‏الأنفي الموسمي‎ ٠١ ‏المسبب‎ rhinitis ‏أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي‎ rhinitis nervosa (hay fever) ‏القش)‎ ‎farmer's lung ‏مرض رئة المزارع‎ sarcoidosis ‏لانقباض الأوعية الدموية و السركوما‎ fibroid ‏و مرض الرثة الليفية‎ nasal polyposis ‏والأمراض المرتبطة به؛ والبوليبوسيس الأنفي‎ ‏النشاط المخفف‎ idiopathic interstitial pneumonia ‏والتهاب الرئة الخلالي الذاتي‎ 8 ‏وعلاج السعال المزمن المصاحب لحالات التهاب المجاري التنفسية‎ antitussive activity ‏للسعال‎ ١ أو السعال الناتج عن تحفيز علاجي ‎A‏ ‎(Y)‏ (العظام والمفاصل ‎bled (bone and joints‏ المفاصل ‎arthrides‏ متضمنا التهاب المفاصل الروماتزمي ‎rheumatic‏ و التهاب المفاصل المعدي ‎infectious‏ و التهاب المفاصل ذاتي المناعة ‎Jie) autoimmune‏ التهاب الفقرات المُدمج و التهاب المفاصل الصدفي أو مرض ‎Reiter's disease ju, Y-‏ ( و ‎disease‏ 368615 .و متلازمة ‎Sjogren's‏ أو التصلب المنتظم الحدوث.

YyYyvy

م7 - (؟) (الجلد والعيون ‎(skin and eyes‏ الصدفية ‎psoriasis‏ و التهاب سطح الجلد ‎atopic‏ ‏5 والتهاب_الجلد الاتصالي ‎contact dermatitis‏ أو التهابات الجلد الإكزيماتية ‎eczmatous dermitides‏ و التهاب الجلد (السلان الدهني) و الحزاز الجلدي (بلانوس) ومرض فيمفيجوس ‎phemphigus‏ ومرض فيمفيجوس بولوس ‎bullous phemphigus‏ ومرض ‎٠‏ ايبيديرموليسيس بولوسا 5011058 ‎epidermolysis‏ والطفح الجلدي ‎urticaria‏ ومرض انجيوديرماس ‎angiodermas‏ ومرض فازكوليتيديس ايريشماس ‎vasculitides erythemas‏ ومرض الاصتباغ الايوسيني الجلدي ‎lly cutaneous eosinophilias‏ العنبية ‎uveitis‏ والصلع_الارياتي ‎alopecia areata‏ وقرحة القرنية ‎corneal ulcer‏ أو التهاب الملتحمة الربيعي ‎vernal‏ ‎conjunctivitis‏ ‎v.‏ (4) ( قناة النظام المعوي ‎gastrointestinal tract‏ ( الأمراض الباطنية (النظام المعوي ‎gastrointestinal tract‏ ( و التهاب المستقيم 05 و التهاب الأمعاء الايوسيني ‎eosinophilic‏ ‎gastro-enteritis‏ والتهاب الخلايا الجلدية ‎«bigs mastocytosis‏ كرون ‎Crohn's disease‏ والقرحة القولونية ‎ulcerative colitis‏ وأمراض البطن الالتهابية ‎irritable bowel disease‏ والحساسيات ا المتعلقة بالأطعمة التي تؤثر على مناطق بعيدة عن الأمعاء (مثل الصداع النصفي والإكزيما ‎(ae seczema Vo‏ )0( (حالات رفض الترميم) الحادة والمزمنة بعد عمليات زرع الكلى والقلب والكبد والرئة ‎Jung‏ والنخاع والجلد والقرنية والأمراض ذات الصلة. (7) (أنسجة أو أمراض أخرى) مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ والتصلب العصيدى المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وتصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ ومتلازمة الإيدز ‎Acquired‏ ‎Immunodeficiency Syndrome AIDS ٠‏ واضطرابات الذؤبة (مثل حمى ذؤبة الدم ‎lupus‏

4لا -

‎erythematosus‏ أو الذوبة المنتظمة ‎systemic lupus‏ واحمرار الجلد ‎erythematosus‏ والتهاب

‏الغدة الدرقي الهاشيموتي ‎Hashimoto's thyroiditis‏ والوبال العضلي ‎myasthenia gravis‏

‏ومرض السكر ‎diabetes‏ نوع ١ومتلازمة‏ الفشل الكلوي ‎nephrotic syndrome‏ ونقص

‏الحمضات ‎eosinophilia fascitis‏ ومتلازمة الاميونوغلوبولين المفرط ‎hyper IgE syndrome‏ © والجذام ‎leprosy‏ (مثل الجذام الحبيبي ‎lepromatous leprosy‏ ) وأمراض الفم ومتلازمة مرض

‏سيزاري اللمفاوي ونقص الخلايا الخثرية الغامض أو اضطرابات الدورة الشهرية.

‏المركبات من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله؛ هي أيضا مضادات ‎HI‏

‏(ويمكن استخدامها في علاج الاضطرابات التحسسية) ويمكن أيضا استخدامها للتحكم باشارات أو

‏اعراض ما يشار اليه عادة بالبرد (على سبيل المثال اشارات أو اعراض البرد الاعتيادي أو ‎ys‏ الانفلونزا أوالمصاحبة للاصابات التنفسية الفيروسية الاخرى).

‎lel‏ على ميزة أضافية للاختراع الحالي؛ توفرت طريقة لعلاج ‎Als‏ المرض المتعلقة ب

‎Jie - ‏عند كائن لبون‎ (CCR3 ‏سبيل المثال حالة المرض المتعلقة ب‎ le) Chemokines

‏الإنسان - يعاني أو معرض لحالة المرض المذكور أعلاه ؛ والتي تشمل إعطاء كائن لبون في

‏حاجة الى هكذا علاج مقدار علاجي مؤثر من مركب من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول

‎٠‏ صيدلانيا أو محلوله.

‏بناءا على ميزة اخرى للاختراع الحالي ؛ توفرت طريقة لعلاج مضاد 111 في كائن لبون - مثل

‏الانسان - يعاني أو معرض لحالة مرض متعلق ب 111 ؛ والتي تشمل إعطاء كائن لبون في

‏حاجة الى هكذا ‎gle‏ مقدار ‎ade‏ مؤثر من مركب من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول

‏صيدلانيا أو محلوله.

الس بناءا على ميزة أخرى مختلفة للاختراع الحالي ؛ توفرت طريقة لعلاج إشارات أو أعراض ما يشار إليه عادة بالبرد في كائن لبون - مثل الإنسان - يعاني أو معرض لحالة المرض المذكور أعلاه ؛ والتي تشمل إعطاء كائن لبون في حاجة إلى هكذا علاج مقدار علاجي مؤثر من مركب من الصيغة البنائية (1) أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله. ‎٠‏ أيضا يوفر الاختراع مركب من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله لاستخدامه في المدأواة. ومن ناحية أخرى يوفر الاختراع استخدام مركب من الصيغة البنائية )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانيا أو محلوله في صناعة عقار يستخدم في المداواة (على سبيل تغيير المثال نشاط مستقبلات ‎Jie) Chemokines‏ نشاط مستقبلات 0083) و مضاد ‎HI‏ أو علاج إشارات أو ‎٠‏ أعراض ما يشار إليه عادة بالبرد). اضافة الى ذلك يوفر الاختراع استخدام مركب من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله صناعة عقار يستخدم في: ‎(OY)‏ (الجهاز التنفسي) أمراض انسداد المسالك التنفسية و تتضمن: مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ (مثل ‎COPD‏ الغير معكوس) ؛ الربى ‎le} asthma‏ سبيل المثال الربو الشعبي ‎M5 bronchial ve‏ المتأصل ‎allergic‏ والربو العرضي أو ربو الغبار ؛ وبالتحديد الربو المزمن أو المتأصل (على سبيل المثال الربو المتأخر ‎fate asthma‏ أوالتحسس المفرط في المجاري التنفسية ‎airways hyper-responsiveness‏ ))؛ الالتهاب الشعبي ‎bronchitis rhinitis‏ (مثل الالتهاب الشعبي الايوسيني ‎eosinophilic bronchitis‏ ) الالتهاب الشعبي الحاد ‎acute rhinitis‏ والالتهاب الشعبي التحسسي ‎allergic rhinitis‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي المضمر ‎atrophic rhinitis‏ © أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي المزمن ‎chronic rhinitis‏ متضمنا كاسيوزا التهاب الغشاء ب

دوس - المخاطي الأنفي ‎rhinitis caseosa‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي المتضخم ‎hypertrophic‏ ‎rhinitis‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي القيحي ‎rhinitis purulenta‏ و التهاب الغشاء المخاطي الأنفي ‎sicca rhinitis Sur‏ أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي ميديكامينتوسا ‎rhinitis‏ ‏8 ل والتهاب_الغشاء المخاطي الأنفي الغشائي ‎membranous rhinitis‏ من © ضمنه الخناق ‎croupous‏ والليفيني ‎fibrinous‏ أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي الغشائي الزائف ‎pseudomembranous rhinitis‏ أُوالتهاب الغشاء المخاطي الأنفي المشابه للسل ‎scrofulous‏ ‎rhinitis‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي الموسمي ‎(yes seasonal rhinitis‏ ضمنه نيرفوزا التهاب الغشاء المخاطي الأنفي (حمى القش) ‎rhinitis nervosa (hay fever)‏ أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي 5 المسبب لانقباض الأوعية الدموية والسركوما ‎sarcoidosis‏ ومرض ‎٠‏ رثئة المزارع ‎farmer's lung‏ والأمراض ‎dass yall‏ به؛ والبوليبوسيس الأنفي ‎nasal polyposis‏ ومرض الرئة الليفية ‎fibroid lung‏ والتهاب الرئة الخلالي الذاتي ‎idiopathic interstitial‏ ‎pneumonia‏ والنشاط المخفف ‎antitussive activity Jud]‏ و علاج السعال المزمن المصاحب لحالات التهاب المجاري التنفسية أو السعال الناتج علاجيا. ‎(V)‏ (العظام والمفاصل) التهابات المفاصل ‎arthrides‏ متضمنا التهاب المفاصل الروماتزمي ‎rheumatic Vo‏ والتهاب المفاصل المعدي ‎infectious‏ و التهاب المفاصل ذاتي المناعة ‎autoimmune‏ ‏مثل التهاب الفقرات ‎madd‏ و التهاب المفاصل الصدفي أومرض ريتر ‎Reiter's disease‏ ( و ‎Beget's disease‏ 5 مثلازمة ‎Sjogren's‏ 0 التصلب الجسماني. ‎(T)‏ (الجلد والعيون ‎skin and eyes‏ ( صدفية ‎psoriasis‏ و التهاب سطح الجلد ‎atopic‏ ‎dermatitis‏ و التهاب الجلد الاتصالي ‎contact dermatitis‏ أو التهابات الجلد الإكزيماتية ‎eczmatous dermitides ٠‏ و التهاب الجلد (السلان الدهني) ‎seborrhoetic dermatitis‏ و الحزاز 17,7

اسم الجلدي (بلانوس) ‎lichen planus‏ و مرض فيمفيجوس ‎phemphigus‏ و مرض فيمفيجوس بولوس ‎bullous phemphigus‏ ومرض ايبيديرموليسيس بولوسا ‎epidermolysis bullosa‏ 5 الطفح الجلدي ‎(aye 5 urticaria‏ انجيوديرماس ‎angiodermas‏ ومرض فازكوليتيديس ‎vasculitides erythemas onlay yd‏ ومرض الاصتباغ الايوسيني الجلدي ‎cutaneous‏ ‏هه ‎eosinophilias‏ والتهاب العنبية ‎uveitis‏ و الصلع الارياتي ‎alopecia areata‏ و قرحة القرنية ‎corneal ulcer‏ أو التهاب الملتحمة الربيعي ‎vernal conjunctivitis‏ . )9( (الجهاز المعوي ‎gastrointestinal tract‏ ( الأمراض الباطنية ‎Coeliac disease‏ (الجهاز المعوي ‎gastrointestinal tract‏ )_والتهاب المستقيم ‎proctitis‏ والتهاب الأمعاء الايوسيني ‎eosinophilic gastro-enteritis‏ والتهاب الخلايا الجلدية ‎mastocytosis‏ و وباء كرون ‎Crohn's‏ ‎disease ٠‏ والقرحة القولونية ‎ulcerative colitis‏ وأمراض البطن الالتهابية ‎irritable bowel‏ ‎disease‏ والحساسيات المتعلقة بالأطعمة التي تؤثر على مناطق بعيدة عن الأمعاء (مثل الصداع النصفي و الإكزيما ‎eczema‏ وغيرها). )9( (حالات رفض الترميم) الحادة والمزمنة بعد عمليات زرع الكلى والقلب والكبد والرئة 8 والنخاع والجلد والقرنية والأمراض ذات الصلة. ‎aa) (MH) ae‏ أوأمراض أخرى) مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ و التصلب العصيدى المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وتصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ ومتلازمة الإيدز ‎Acquired‏ ‎Immunodeficiency Syndrome AIDS‏ واضطرابات الذؤبة ‎lupus disorders‏ (مثل حمى ذؤبة ‎lupus erythematosus al‏ أو الذؤبة المنتظمة ‎systemic lupus‏ ) واحمرار الجلد ‎erythematosus‏ ‏والتهاب الغدة الدرقي الهاشيموتي ‎Hashimoto's thyroiditis‏ و الوبال العضلي ‎myasthenia‏ ‎gravis ٠‏ و مرض السكر ‎diabetes‏ نوع ‎١‏ و متلازمة ‎Jad‏ الكلوي ‎nephrotic syndrome‏ و ‎Yyvy‏

اسم - نقص الحمضات ‎eosinophilia fascitis‏ ومتلازمة ‎hyper IgE syndrome‏ و الجذام ‎leprosy‏ (مثل الجذام الحبيبي ‎lepromatous leprosy‏ ) وأمراض ‎peridontal disease dll‏ ومتلازمة مرض سيزاري اللمفاوي ونقص الخلايا الخثرية الغامض أو اضطرابات الدورة الشهرية في الثدييات ‎Jia‏ الإنسان ‎٠‏ ومن جهة أخرى يوفر الاختراع استخدام مركب من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله في علاج الربو ‎asthma‏ على سبيل المثال الربو الشعبي ‎bronchial‏ والربو المتأصل ‎allergic rhinitis‏ والربو العرضي أو ربو الغبار ؛ وبالتحديد الربو المزمن أوالمتأصل على سبيل_المثال الربو ‎late asthma LALA‏ أو التحسس المفرط في المجاري التنفسية ‎airways hyper-responsiveness‏ والتهاب الغشاءالمخاطي الأنفي ‎rhinitis‏ (بما في ذلك الأنواع ‎٠‏ الحادة والحساسة والسطحية والمزمنة بجميع أشكالها). ومن جهة أخرى أضافية فان مركبا من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله يكون مفيدا في علاج الربى ‎asthma‏ . ‎Lal‏ يوفر الاختراع استخدام مركب من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله في صناعة ‎Jie‏ يستخدم في علاج الربو ‎asthma‏ على سبيل المثال الربو الشعبي ‎bronchial ٠٠‏ والربو المتأصل ‎allergic‏ والربو العرضي أو ربو ‎Sad‏ وبالتحديد الربو المزمن ‎Julia‏ (على سبيل المثال الربو المتأخر ‎late asthma‏ أو التحسس المفرط في المجاري التنفسية ‎airways hyper-responsiveness‏ والالتهاب ألتشعبي ([متضمنا الالتهاب الشعبي الحاد ‎acute rhinitis‏ والالتهاب الشعبي التحسسي ‎allergic‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي المضمر ‎atrophic rhinitis‏ أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي المزمن ‎Jie chronic rhinitis‏ كاسيوزا © _ التهاب الغشاء المخاطي الأنفي ‎caseosa rhinitis‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي المتضخم ‎Yyvy‏

دوم - ‎hypertrophic rhinitis‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي القيحي ‎purulenta rhinitis‏ والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي ‎rhinitis‏ (ميديكامينتوسا) والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي الغشائي ‎membranous rhinitis‏ من ضمنه الخناق ‎croupous‏ والليفيني ‎fibrinous‏ أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي الغشائي الزائف ‎pseudomembranous rhinitis‏ أو ‎oo‏ التهاب الغشاء المخاطي الأنفي المشابه للسل ‎rhinitis‏ 500801008 والتهاب الغشاء المخاطي الأنفي الموسمي ‎seasonal rhinitis‏ ومن ضمنه نيرفوزا التهاب الغشاء المخاطي الأنفي )>= ‎rhinitis nervosa (hay fever) (Jad)‏ أو التهاب الغشاء المخاطي الأنفي 5 المسبب لانقباض ‎Age‏ الدموية . لكي نستخدم مركبا من الاختراع أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله لعلاج كائن لبون دوائيا - ‎Je ٠‏ الانسان - فان المكونات الذكورة أعلاه ‏ تشكل بشكل طبيعي بالاعتماد على الأوسائل الصيدلانية القياسية كتركيب ‎Waa‏ ومن ناحية أخرى فالاختراع الحالي يوفر تركيبه الصيدلاني يشمل مركبا من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله (مكرّن نشيط) وعامل مقبول صيدلانيا و مخفف أو ناقل. ومن جانب إضافي آخر يوفر الاختراع عملية لتحضير التركيبة المذكورة أعلاه وتشمل خلط ‎ve‏ مكون نشيط مع عامل ومخفف أو ناقل. بالاعتماد على أسلوب الاستخدام سيشمل التركيب الصيدلاني على سبيل المثال 0,00 = 59 ‎wi‏ (نسبة للوزن) مثلا 0,025 - 80 7 » و على سبيل المثال ‎١,٠١ Jaw 7 70 0,٠١‏ 80 7« م ؛ من مكون نشيط؛ جميع النسب الوزنية كانت بناءاً على التركيبة الكلية. التراكيب الصيدلائية للاختراع يمكن أن تستخدم بطريقة قياسية لحالة المرض المرغوب علاجها ‎lev‏ سبيل المثال الاستخدام الموضعي (على سبيل المثال للرئة أو للمجاري التنفسية أو للجلد) أو ‎Yyvy‏

دوس - الاستخدام الفمي أو الشرجي أو الوسائل الأخرى. لهذه الغايات يمكن صياغة مركبات هذا الاختراع بوسائل معروفة في هذا المجال. تكون تركيبة صيدلانية مناسبة من الاختراع هي المناسبة للاستخدام عن طريق الفم على شكل وحدة جرعة على سبيل المثال حبة أو كبسولة تحتوي ما بين ‎paler)‏ إلى جرام واحد من المكون النشط.

‎٠‏ كل مريض يمكن أن يأخذ؛ على سبيل المثال جرعة من ‎١01‏ ملجم كجم” إلى ‎٠٠١‏ ملجم كجم ' وعلى سبيل المثال في مدى ‎١١‏ ملجم كجم ' إلى ‎٠١‏ ملجم ‎pas‏ من المكون النشط المستخدم وعلى سبيل المثال ‎١‏ الى ؛ مرات يوميا. اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بطرق علاجية مركبة؛ حيث أن مركبا من الصيغة البنائية )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا أو محلوله أو في الكائن ‎ether‏ منه قابل للتحلل المائي أو تركيبة

‎٠‏ صيدلائية أو صياغة تتشكل من مركب من الصيغة البنائية )1( تستخدم تزامنيا أو تعاقبيا أو كتحضير مركب مع عامل أو عوامل علاجية أخرى وذلك لعلاج حالة أو أكثر من الحالات المذكورة. بالتحديد ولعلاج أمراض الالتهابات_مثل (ولكن ليست محصورة عليها) التهاب المفاصل الروماتزمي ‎rheumatic‏ و التهاب المفاصل العظمي و الربو ‎asthma‏ والتهاب الغشاء المخاطي

‎vo‏ الأنفي التحسسي وأمراض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ و الصدفية ‎psoriasis‏ أمراض التهاب المعي؛ إن مركبات الاختراع ممكن أن تركب مع عوامل علاجية مثل:- عوامل مضادة للالتهاب الغير ستيرويدي (وسياتي ذكره لاحقا ‎(NSAIDs‏ متضمنا مثبطات التأكسد الحلقي ‎COX-1/COX-2‏ الغير اختيارية سواء طبق نموذجيا أو نظاميا (مثل : ‎naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, Jw piroxicam, diclofenac, propionic acids‏ ‎ketoprofen and ibuprofen, fenamates 79‏ مثل ‎asmefenamic acid, indomethacin, sulindac,‏

دوس - ‎aspirin Jie phenylbutazone, salicylates Jw azapropazone, pyrazolones‏ ؛ و مشبطات 0-2 الاختيارية ‎meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, Jia)‏ ‎and etoricoxib‏ طل«مع«هم)؛_والمواد_المائحة لأكسيد الكربون المثبط للتأكسد الحلقي ‎¢(CINODs)‏ 5 ستيرويدات الجلوكوز الغشائية ‎glucocorticosteroids‏ (سواءا استخدمت عن ‎٠‏ طريق سطحي أو فموي أو عضلي أو وريديا أو عبر منافذ مفصلية بينية)؛ و ‎methotrexate, leflunomide ; hydroxychloroquine, d-penicillamine, auranofin‏ أو مستحضرات تعطى خارج المعدة أو مستحضرات فيها ذهب يعطى عن طريق الفم؛ والمسكنات و ‎diacerein‏ والعلاجات البين مفصلية ‎Jie‏ مشتقات ‎hyaluronic acid‏ وملحقات التغذية ‎asglucosamine (fie‏ . ‎٠‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع الحالي يتعلق بدمج مركب من الاختراع مع ‎cytokine‏ أو مواد قادرة على الاندماجية أو مضادات أو وظائف ‎cytokine function‏ (من ضمنها ‎Jal se‏ تؤثر على مسارات اشارات ‎cytokine‏ مثل مكيفات نظام ‎(SOCS‏ من ضمنها الفا- ؛ وبيتا- ؛ وجاما- ؛ والمضاد الفيروسي- جاما وعامل نمو مشابه للانسولين من النوع 1 ‎IL interleukins (IGF-1)‏ من ضمنها 11.1 الى 11.17 و مضادات أو مثبطات ‎interleukin‏ مثل مستطقعة ‏ ؛ ومثبطات ‎١‏ عامل موت الورم الفا ‎(TNF-0) tumour necrosis factor alpha‏ مثل الاجسام المضادة المشكلة لمضاد - ‎TNF‏ (على سبيل المثال ‎(CDP-870 infliximab; adalimumab‏ 5 مضادات مستقبلات ‎TNF‏ من ضمنها جزيئات غلوبيولين المناعي ‎Js) immunoglobulin molecules‏ الايتانيرسيبت ‎(etanercept‏ وعوامل قليلة الوزن الجزيئي مثل ‎.pentoxyfylline‏ ‏إضافة ‎J‏ ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مكيفات وظيفة مستقبلات ‎chemokines ٠٠‏ مثل مضادات ‎CCRI‏ ر ‎CCR2‏ ر ‎CCR2A‏ ,ر ‎CCR4 5 CCR2B‏ و ‎CCR5‏ و

6 و ‎CCR7‏ و ‎CCRE‏ و ‎CCR9‏ و 00810 و 0811 ‎¢(C-C ill)‏ و ‎CXCR1‏ و ‎CXCR2‏ ر ‎CXCR4 5 CXCR3‏ و ‎CXCR5‏ (العائلة ‎(C-X-C‏ و3081 (لعائلة ‎(C-X3-C‏ ‏اضافة الى ذلك ‎Jo Ld‏ الاختراع الحالي يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مثبطات البروتيازات المعدنية البين خليوية(302475) على سبيل المثال ‎collagenases s thestromelysins‏ © (له علاقة بتحول العظام الى ‎(collagenase‏ و ‎collagenase‏ ؛ وخاصة ‎collagenases‏ -1 ‎(MMP-1 )‏ ى ‎(MMP-8) 2- collagenases‏ و ‎(MMP-13) 3- collagenases‏ ر ‎stromelysin‏ - ‎(MMP-3) ١‏ و ‎(MMP-10) 2- stromelysin‏ و ‎(MMP-11) 3— stromelysin‏ و ‎MMP-9‏ و ‎MMP-12‏ من ضمنها عوامل ‎.doxycycline Ju‏ اضافة الى ذلك فما ‎J)‏ الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مثبطات التخليق ‎٠‏ الحيوي ‎aleukotriene‏ أو : ‎5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or S-lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist‏ ‎such as:zileuton ; ABT- 761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761;N- (5-‏ ‎substituted)-thiophene-2- alkylsulfonamides ; 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones ;‏ ‎methoxytetrahydropyrans such as Zeneca ZD-2138; the compound SB-210661;‏ ‎pyridinyl-substituted 2-cyanonaphthalene compounds such as L-739,010 ; 2- \o‏ ‎cyanoquinoline compounds‏ ‎L-746,530 Jia‏ ؛ و مركبات ‎indole and quinoline‏ مثل ‎MK-591‏ و ‎MK-886‏ و ‎BAY x‏ 1005. ‎Yyvy‏

اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مستقبلات مضادات ‎(LT)B4 leukotrienes‏ و ‎LTC4‏ و ‎LTD4‏ و 1124. مختارة من المجموعة المتكونة من: ‎Jie phenothiazin-3-ls‏ 1-2 ومركبات ‎CGS-25019c Jw amidino‏ ؛ و ‎ontazolast; benzenecarboximidamides Jw benzoxalamines‏ مثل 284/260 ‎BIL‏ ¢ © ومركبات ‎Jia‏ : ‎zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast(MK-679), RG-12525, Ro-‏ ‎iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195.‏ ,245913 اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مثبطات : ‎phosphodiesterase (PDE)‏ مثل ‎methylxanthanines‏ ومن ضمنها : ‎theophylline and aminophylline ٠‏ ¢ ومشبطات ‎PDE‏ ايزواينزيم الاختيارية ومن ضمنها مثبطات 4 ومثبطات ‎PDE4D‏ المتشاكل ومثبطات ‎.PDE5‏ ‏اضافة الى ذلك فما زال الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مضادات مستقبلات ‎Histamine‏ _من النوع 1 مثل : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, acrivastine, terfenadine, astemizole,‏ ‎azelastine, levocabastine,chlorpheniramine, promethazine, cyclizine, and mizolastine Vo‏ المستخدم فمويا وسطحيا أو بطريق خارج الأمعاء. اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مثبط دفع البروتون (مثل ‎omeprazole‏ ( أو مضاد مستقبل ‎Histamine‏ 2 الوقائي المعدي. ‎Yyyy‏

اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مضادات مستقبلا ‎(«Histamine‏ النوع 4. اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عامل ‎alpha-2/alpha-1‏ ‏محاكي للودي مضيق للأوعية الدموية ومضاد لمستقبلات الادرينالين مثل : ‎ephedrine, pseudoephedrine, °‏ ,10176 1020م لإسعطام,ع مختحاص ابإمعطم ‎propylhexedrine,‏ ‎naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline‏ ‎hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, tramazoline hydrochloride, and‏ ‎ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عوامل ‎anticholinergic‏ ‎٠‏ من ضمنها مضادات المستقبل ‎MI ( muscarinic‏ و 112 و 1413 ) ‎Jie‏ : ‎atropine,hyoscine, glycopyrrrolate, ipratropium bromide, tiotropium bromide,‏ ‎oxitropium bromide, pirenzepine, and telenzepine.‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع مضاد مستقبل ‎adrenoceptor‏ — بيتا (من ضمنها مستقبلات بيتا من الانواع الفرعية ‎١‏ - 4) مثل : ‎isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol ٠‏ ‎mesylate, and pirbuterol‏ من ضمنها زميره البصري اللا انطباقي. اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع ‎Jie chromone‏ ‎.sodiumcromoglycate and nedocromil sodium‏ ‎yyy‏

.مي -— إضافة .إلى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع الستيرويد القشري الجلوكوزي ‎Jie glucocorticoid‏ : ‎asflunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide,‏ ‎fluticasone propionate,ciclesonide, and mometasonefuroate.‏ ‎٠‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عوامل تكيف مستقبلات الهرمون النووي مثل ‎PPARs‏ ‏إضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع الغلوبيولين المناعي ‎(Ig) immunoglobulin‏ أو مستحضر ‎Ig‏ أو مضاد أو جسم مضاد مغير لوظيفة ‎Jie Ig‏ مضاد - ‎IgE‏ (على سبيل المثال ‎.(omalizumab‏ ‎٠‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عوامل أخرى تستخدم نموذجيا أو نظاميا مضادة للالتهابات من ضمنها ‎thalidomide‏ ومشتقاته والرئتين أوالايدز و ‎dithranol‏ و ‎.calcipotriol‏ ‏إضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع أملاح ‎aminosalicylates‏ ‏يو ‎sulfapyridine‏ مثل ‎sulfasalazine‏ و ‎sulfasalazine, mesalazine, balsalazide‏ ¢ وعوامل ‎١‏ التكيف المناعي مثل ‎thiopurines‏ ؛ و السيرويدات القشرية ‎corticosteroids‏ مثل ‎budesonide‏ ‏اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عواملمضادة للبكتيريا من . . \ ب ات : ‎Yyvy‏

- \ $ — ‎penicillin derivatives, tetracyclines, macrolides, beta-lactams, fluoroquinolones,‏ ‎metronidazole, and inhaledaminoglycosides‏ المستتشق 5 ‎Jal gall‏ المضادة للفيروسات من ضمنها ‎acyclovir,famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadine,‏ ‎rimantadine; ribavirin;zanamavir and oseltamavir‏ ؛ مثبطات البروتيز ‎protease inhibitors‏ م مثل ‎indinavir, nelfinavir ritonavir, and saquinavir‏ ؛ مشطات الانتساخ الجيني العكسي لمركبات النيوكليوسايد ‎Jie nucleoside reverse transcriptase inhibitors‏ : ‎didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine, zidovudine‏ ؛ مثبطات الاستتنساخ الجيني العكسي الغير متعلقة بالنيوكليوسايد ‎Jae non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors‏ : ‎.nevirapine, efavirenz‏ ‎٠‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع العوامل المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية ‎Jie‏ سادات قناة الكالسيوم ‎calcium channel blockers‏ 5 سادات مستقبل الادرينالين — بيتا ‎beta- adrenoceptor blockers‏ و مضادات انزيم تحويل ‎(ACE) antagonists‏ و مضادات مستقبل 2-2 : ؛ عوامل تخفيض ‎fibrates 5 statins Jie lipid‏ ؛و مكيفات الشكل البنيوي لخلايا ‎pentoxyfylline Jie pall‏ ؛ و محللات الجلطة الدموية ؛ و ‎٠‏ مضادات التخثر ومن ضمنها مثبطات تكتل الصفائح الدموية. اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عوامل ‎Jie ONS‏ السكنات (مثل ‎sertraline‏ ( و العققاقير المضادة للشلل الرعاش (مثل ‎deprenyl, L-dopa, ropinirole,‏ ‎pramipexole‏ و ‎MAOB adie‏ مثل ‎selegine and rasagiline‏ و مقطات ‎comP inhibitors‏ ومثبطات ‎A-2‏ و مثبطات ‎dopamine reuptake‏ و مضادات ‎NMDA‏ و منشطات ‎nicotine‏

ومنشطات ‎dopamine‏ مثبطات مركب أكسيد النتريك العصبي ‎(nitric oxide synthase‏ وعقاقير مضاد ‎Jie anti-Alzheimer's‏ : ‎.donepezil, rivastigmine, tacrine, COX-2 inhibitors, propentofylline or metrifonate‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عوامل لمعالجة الألم الحاد ‎oo‏ والمزمن؛ تتضمن مسكنات تؤثر مركزياً وموضعياً ‎Jie‏ نظائر ‎opioid‏ ومشتقاته و

‎phenytoin carbamazepine‏ و أبخرة الصوديوم ‎sodium valproate‏ و ‎amitryptiline‏ و عوامل مسكنة أخرى و ‎paracetamol‏ و عوامل مضادة للالتهاب غير ستيرويدية ‎non-steroidal‏ ‎.anti-inflammatory agents‏ اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عوامل عوامل مخدرة

‎٠‏ موضعية تستخدم سطحيا أو بوسائل اخرى (من ضمنها الاستنشاق) ‎lignocaine Jie‏ و نظائره. اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع عوامل مضادة للمسامية العظمية من ضمنها ‎Jalsa‏ الهرمونية مثل ‎asraloxifene‏ و ‎Jie andbiphosphonates‏ ‎alendronate‏ . اضافة الى ذلك فان الاختراع يتعلق بتركيب مركب من الاختراع مع ‎(V)‏ مقبطات ‎tryptase‏ ¢

‎interleukin ‏مثبطات انزيم تحويل‎ )©( ¢(PAF) ‏مضادات عامل تنشيط الصفائح الدموية‎ (Y) ٠ ‏مثبطات جزيء الالتصاق من ضمنها مضادات 4-م71؛‎ (0) ¢(IMPDH) ‏(16)؛ )£( مثبطات‎ ‏من ضمنها - وليست مقصورة عليها - مضادات‎ kinases ‏مثبطات انزيم‎ (V) ١ cathepsins (1) : ‏لمثبطات يمكن أن تتضمن‎ MAP ‏_امثلة‎ Jak3 ‏و 106 و‎ Btk ‏(مثل‎ threonine kinases

‎Yyvy

دس ‎(Gefitinib, Imatinib mesylate‏ و ‎Serine/ threonine kinases‏ (من _ ‎Sly Wien‏ غير مقصورة عليها مثبطات ‎MAP kinases‏ مثل ‎p38‏ و ‎INK‏ و ‎3A (hs kinases‏ 8و 0و ‎(IKK‏ و ‎kinases‏ المتعلقة بتنظيم دورة حياة الخلية (مثل ولكن غير مقصورة عليها ‎kinases‏ ‏المتعلقة ‎(A) ¢(cylin‏ مثبطات ‎cglucose-6 phosphate dehydrogenase‏ )1( مضادات مستقبلات ‎By~ kinin‏ و ‎(V+) By‏ عوامل مضادة للنقرس مثل ‎(VV) « xanthine‏ مثبطات ‎xanthine‏ ‎Jie uricosuric Jel se (VY) « allopurinol Jie oxidase‏ حمض : ‎(VY) « probenecid, sulfinpyrazone, and benzbromarone‏ النشاط الافرازي لهرمون النمو؛ )1%( عامل_النمو التحولي ‎«(TGEB)‏ )10( عامل _النمو المتعلق بتكاثر الصفائح الدموية ‎(V1) (PDGF)‏ عامل النمو الخاص بالالياف الجنينية مثل عامل النمو الخاص بالالياف الجنينية ‎٠‏ الاساسي ‎(VV) (bFGF)‏ عامل تحفيز تجمع خلايا الدم البيضاء البلعمية ‎(VA) (GM-CSF)‏ ‎١ 1) ¢ capsaicin sala‏ ( مضادات مستقبلات ‎NK; tachykinin‏ و ‎Jie NK,‏ المجموعة المكونة من ‎NKP-608C‏ وى ‎SB-233412(talnetant)‏ و ‎(Y+) D-4417‏ مثبطات ‎Jia elastase‏ المجموع ‎di Sal‏ من ‎UT-77‏ و ‎(Y)) «ZD-0892‏ مثبطات انزيم التحويل ‎(YY) ((TACE) W-TNF‏ مثبطات تركيب ‎nitric oxide‏ المحفز ‎(iNOS)‏ أو الف جزيء مستقبل مناظر جاذب كيميائي ‎day vo‏ على خلايا ‎Ju) Jie TH;‏ مضادات ‎¢(CRTH,‏ (؛7) مثبطات 038؛ ‎(Yo)‏ عوامل تعديل وظيفة مستقبلات خاصة ‎Jal se 9 (TLR)‏ تعديل نشاط المستقبلات البيورونية ‎(Y1) P2X7 Jie‏ مثبطات تنشيط عوامل الانتساخ الجيني مثل ‎NFKB‏ و ‎API‏ و ‎STATS‏ ‏يمكن أيضا استخدام مركبات الاختراع بالجمع مع عناصر علاجية موجودة لعلاج السرطان. العناصر المناسبة للاستخدام بالجمع تتضمن: ‎Yyvy‏

‎)١‏ - عقاقير مضادة للنمو السريع للخلايا / مضادة للتورم ومركباتهاء كالمستخدمة في علم الأورام الطبي ‎Jie‏ عوامل ‎le) alkylating‏ سبيل المثال ‎cis-platin‏ و ‎carboplatin‏ و ‎cyclophosphamide‏ و خردل ‎nitrogen‏ و ‎melphalan‏ ى ‎chlorambucil‏ و ‎busulphan‏ و 005 )؛ مضادات عناصر الايض (على سبيل المثال مضادات ‎antimetabolites Cad sill‏ © مثل ‎fluoropyrimidines‏ مثل : ‎S-fluorouracil and tegafurraltitrexed, methotrexate, cytosin arabinoside,‏ ‎¢(hydroxyurea,gemcitabine and paclitaxel‏ المضادات الحيوية المضادة للأورام (على سبيل المثال ‎adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, Jw exampleanthracyclines‏ ‎«(epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin‏ عوامل مضادة ‎vy.‏ للانقسام الخلوي (على سبيل المثال ‎vinca alkaloids‏ مثل ‎vincristine, vinblastine,vindesine‏ ‎«(taxol and taxotere Jw andvinorelbine andtaxoids‏ مثبطات الازمرة الطبيعية ‎Jw (le) topoisomerase inhibitors‏ المثال ‎etoposide Jia epipodophyllotoxins‏ و ‎amsacrine teniposide‏ و ‎topotecan‏ و ‎camptothecins‏ ؛ 0( عوامل تثبيط النمو الخلوي ‎Jia‏ مضادات ‎antioestrogens‏ (على سبيل المثال ‎tamoxifen‏ ‎Vo‏ و منظمات مستقبلات ‎le) oestrogen‏ سبيل المثال ‎o(fulvestrant‏ مضادات منشطات الذكورة (على سبيل المثال ‎«(bicalutamide flutamide,nilutamide and cyproterone acetate‏ مضادات ‎LHRH‏ ومواد_اندماج ‎Jaw le) LHRH‏ المثال ‎«(goserelin, leuprorelin and buserelin‏ البروجيستوجينات (على سبيل المثال ‎((megestrol acetate‏ المثبطات العطرية (على سبيل المثال ‎(anastrozole, 16002016, vorazole and exemestane‏ و مثبطات من الانزيم المختزل - 58 ‎Jie‏ ‎¢(finasteride ٠‏

اج $ _ ")| عوامل ‎Lin‏ انتشار الخلايا السرطانية ‎Sle)‏ سبيل المثال مثبطات ‎metalloproteinase‏ ‎marimastat Jie‏ و مثبطات وظيفة مستقبل منشط ‎«(urokinase plasminogen‏ )| مثبطات وظيفة عامل ‎sail‏ على سبيل المثال مثل هذه المثبطات تحتوي على الاجسام المضادة لعامل النمو و الاجسام المضادة لمستقبل عامل النمو (على سبيل المثال الجسم المضادة ‎٠‏ لمضصاد ‎anti-erbb2 antibody trastuzumab‏ و الجسم المضادة لمضاد ‎theanti-erbbl antibody‏ ‎[C225] cetuximab‏ و مضادات ‎farnesyl transferase‏ و ‎tyrosine kinase laf‏ مثبطات ‎«serine/threonine kinase‏ على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل النمو البشري (خاص بالبشرة ‎skin‏ ( (على سبيل المثال عائلة ‎EGFR‏ مضادات ‎tyrosine kinase‏ مثل : ‎N- (3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6- (3- morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib,AZD1839),N- (3-ethynylphenyl)-6, 7- bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4- ٠١‏ ‎amine (erlotinib, 051-774( and6-acrylamido-N- (3- chloro-4-fluorophenyl)-7- (3-‏ ‎morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (CI 1 033)),‏ على سبيل المثال ‎clade‏ عائلة عامل النمو المتعلق بتكائر الصفائح الدموية و على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو خلايا الكبد؛ ‎ve‏ 0( عوامل مضادات النمو الليفي مثل تلك التي تثبط تأثير عامل نمو الغشاء الداخلي للأوعية (على سبيل المثال الاجسام المضادة لمضادات عامل نمو خلايا البطانة الوعائية بيفاسيزوماب و مركبات مثل تلك التي كشف ‎le‏ في طلبات ‎Cell‏ الدولية ارقام ‎AY/YYodn‏ و 7/7 و 49/778576 و 7/1774 ) و مركبات تعمل بآليات اخرى (على سبيل المثال ‎linomide‏ و مثبطات وظيفة ‎¢(angiostatin 5 avB3 integrin‏ ‎Yyvy‏

0( عوامل مدمرة للأوعية ‎combretastatin A4 Jo‏ ومركبات تم الكشف عنها في طلبات البراءات الدولية ارقام 99/071776 و 0/6679 و 114ل و 1/4777 و 6 “ألتما

ISIS ‏علاجات مضادة للحس على سبيل المثال تلك الموجهه للاهداف الواردة أعلاه مثل‎ (Y هه 2503 و مضادات الحس ‎¢anti-ras‏ ‎(A‏ طرق علاج الجين المورث من ضمنها على سبيل المثال طرق لاستبدال الجينات الشاذة ‏مثل الجين الشاذ 53م أو الجين الشاذ 81801 و ‎BRCA2‏ و ‎GDEPT‏ (العلاج الدوائي لانزيمات ‏متأثرة بالجينات) و طرق مثل تلك التي تستخدم ‎cytosine deaminase‏ ى ‎thymidine kinase‏ أو ‏انزيم ‎«bacterial nitroreductase enzyme‏ وطرق لزيادة احتمال المريض للعلاج الكيميائي أو ‎٠‏ العلاج الاشعاعي مثل علاج بواسطة جين مقاومة الأدوية المتعددة؛ ‎- ‏من ضمنها على سبيل لمثال طرق دخل - الجسم الحي و خارج‎ dele ‏طرق علاجية‎ (B ‏الجسم الحي لزيادة المناعة الجينية في خلايا ورم المريض مثل التحصن بال ‎cytokines‏ مثل ‎interleukin‏ ¥ و ‎interleukin‏ ؛ أو عامل تحفيز تجمع خلايا الدم البيضاء البلعية و طرق ‏لتقليل طاقة ‎WDA‏ 7 و طرق باستخدام خلايا مناعية ‎diane‏ مثل ‎WIA‏ شجرية محصنة بال ‎cytokine ٠١‏ طرق باستخدام ‎WA‏ ورم محصنة بال ‎cytokine‏ خطوط وطرق باستخدام أجسام ‏مضادة لمضادات جينية سطحية. ‏سيتم الآن توضيح الاختراع بالامثلة غير الحضرية التالية ما لم يصرح بغير ذلك: ‏01( عندما تعطى بيانات ‎'HNMR‏ بين علامتي اقتباس ومن صيغة ‎ad‏ دلتا لبروتونات ‏وصفية اساسية و تكون بالأجزاء لكل مليون ‎(ppm)‏ نسبيا إلى ‎(TMS) tetramethylsilane‏ ‎YyYyvy

. ل كمقياس ‎Jala‏ محدد عند ‎MHz ٠٠١‏ أو -.& ‎MHz‏ باستخدام ‎DMSO- perdeuterio‏ («ط06)00:500 أو و0001 كالمذيب ما لم يصرح بغير ذلك؛ ") تم عمل طيف الكتلة ‎(MS)‏ بطاقة الكترونية قدرها١١‏ فولت في طور التأين الكيميائي ‎(CI)‏ باستخدام مسبار تعريض مباشر؛ حيث التأثير على التأين المشار إليه بواسطة عملية تصادم ‎٠‏ الكترون ‎(BI)‏ أو بواسطة ‎Ale‏ قذف ذرات سريع ‎(FAB)‏ حيث اعطيت قيم 2/؛ بشكل عام تذكر فقط الايونات التي تشير إلى الكتلة الأم ‎٠‏ وما لم يصرح بغير هذا فان ايون الكتلة الموجود بين علامتي الاقتباس هو ايون الكتلة الموجب - ‎(MAH)‏ ‏") تمت تسمية المركبات في العناوين والعناوين الفرعية ‎ASU‏ والطرق باستخدام برنامج اسم الفهرس من تطور الكيمياء المتقدم ‎Inc‏ + الإصدار ‎A yr‏ ‎(t ve‏ ما لم يصرح بغير ذلك فائه قد تم توصيل الطور العكسي ‎(HPLC)‏ باستخدام عمود ‎silica‏ عكسي ‎"Symmetry","NovaPak"or"Xerra"reverse phase _y shal‏ °( تم استخدام الشروط التالي ‎HPLC Jay‏ التحليلي: ‎HPLC‏ التحليلي عكسي الطور ( ‎HewlettPackard‏ التسلسل ‎)٠١٠١١‏ باستخدام 'تناظر" الماء ‎C8‏ ‏عمود ‎um‏ 3.5 و عمود 1 , *. ملم باستخدام تدرجات ‎١‏ 0 / ‎ammoniumacetate/acetonitrile ٠‏ عند ‎mL/min ١‏ مُعطى كنسبة مائية. قياسي 7975 الى ‎Jo‏ على دقائق ‎AL Er‏ إلى ‎le‏ على 7,5 دقائق سريع متوسط 7765 إلى 70 على 7,5 دقائق ‎yyvy‏

‎A —‏ _ ‎Ja‏ ¢ 7955 إلى .75 على *,7 دقائق بطيء ‎ve Jas‏ 1/ إلى م على و دقائق 1) تم استخدام الاختصارات التالية: ‎1-hydroxybenzotriazole HOPT‏ ‎dimethylsulfoxide DMSO‏ ‎l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodi-imide hydrochloride‏ ‎N, N-dimethylaminopyridine‏ ‎ee‏ ‏أو ‎ea]‏ ‎٠‏ الوصف التفصيلي الوسيط ‎١‏ : ‎4-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1 -piperidinyljmethyl]-1, 2-cyclopentanediol‏ ‎(3-Cyclopenten-1-ylcarbonyl)-4- (3, 4-dichlorophenoxy) -piperidine : ()‏ -1 تم اذابة )3 3,0 ‎(a>‏ من ‎3,4-Dichlorophenoxypiperidine‏ في ‎dichloromethane (Je A+)‏ . ‎٠‏ ثم اضيفت (9/9, جم) 1 و )£0,) ‎DMAP (pa‏ باستخدام محلول من )22,40( ‎3-cyclopentene-1-carboxylic acid‏ في )© ‎dichloromethane (de‏ تم اضافة (7,40 جم) ‎EDCI‏ ثم ثم تحريك المحلول لمدة ‎٠‏ ساعة. ثم اضافة ) ‎Yeo‏ مل) من الماء وثم فصل ‎Yvyy‏

الاطوار. تم استخلاص الطور المائي بواسطة (40*7 ‎dichloromethane (Ja‏ تم جمع الاطوار العضوية وتجفيفه (,24850) و تصفيته و وتبخيره لاعطاء ‎Voir)‏ جم) من مركب مناسب تم استخدامه بدون تنقية اخرى. ‎MS [M+H]" (ES+) 340/342‏ ‎(1Hm), 5.67 (2H,s), 7.33 (1Hd), 6.78 (1H.dd), 7.02 >‏ 4.53 - 4.47 رورعومرة ‎HNMR‏ ‎(1H,d), 3.62 — 3.84 (3H,m), 3.44 - 3.52 (1Hm), 3.33 (1H,d), 2.68 — 2.77 (2H, m), 2.54 -‏ ‎(2H,m), 1.88 - 1.99 (2H,m), 1.73 - 1.86 (2H,m).‏ 2.64 رب) ‎4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] carbonyl] -1, 2-cyclopentanediol‏ ,3( -4[ [ -4 تم اذابة ‎VYY)‏ جم) من : ‎-(3-Cyclopenten-l-ylcarbonyl)-4-(324-dichlorophenoxy)-piperidine ٠‏ 1 في ‎٠١(‏ مل) ‎acetone‏ و ‎(Je ٠١(‏ ماء. تم اضافة (1,17 ‎(p>‏ من ‎N-methylmorpholine N-oxide‏ يتبعها بمحلول ‎١( osmium tetroxide‏ مل من 77,5 في 2-01 ‎(2-methylpropan-‏ ثم تم تحريك المحلول لمدة ‎٠‏ اساعة. تم ‎de fr) Ala‏ مشبعة) من .من محلول مشتق ‎sodiummetabisulfite‏ المائي يتبعها )+0 ‎dichloromethane (Ja‏ وتم فصل الاطوار. تم ‎١‏ غسل الطور العضوي بمحلول ‎ammonium chloride‏ 5 تجفيفه وتصفيته وتركيزه. تم تنقية الراسب بتنقية كروماتوغرافية بواسطة ‎:dichloromethane‏ ‎1,5١( methanol‏ ثم ‎(YV,Y‏ لاعطاء المركب المناسب كخليط ازومرات : ‎©,7١(‏ جم) ‎isomers‏ اقل قطبية:

سد وج ال ‎MS [M+H]" (ES+) 374/376‏ ‎"HNMR 8 cpcizy 1.79 - 1.98 (6H,m), 2.12 -- 2.22 (2H,m), 3.23 (1 H,tt), 3.49 — 3.56‏ ‎(1H,m), 3.65 — 3.79 (3H,m), 3.93 (1H,d), 3.99 — 4.08 (3H,m), 4.53 ( 1H,tt), 6.77‏ ‎(1H,dd), 7.02 (1H,d), 7.34 (1H,d).‏ ‎+,YY) ٠‏ جم) ‎isomers‏ اكثر قطبية: ‎MS [M+H]" (ES+) 374/376‏ ‎"HNMR 8cpci3) 1.73 — 1.86 (2H,m), 1.86 — 2.00 (4H,m), 2.07 - 2.16 (2H,m), 2.50 —‏ ‎(2H,m), 3.39 (1H, tt), 3.42 — 3.48 (1H,m), 3.61 — 3.78 (3H,m), 4.53 (1H.t1), 422 -‏ 2.60 ‎(2H,m), 4.47 - 4.53 (1H,m), 6.77 (1H,dd), 7.01 (1H,d), 7.33 (1 H,d).‏ 4.27 ‎4-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinylJmthyl]-1, 2-cyclopentanediol (z) ٠‏ تمت اذابة ‎isomers‏ الاكثر القطبية : ‎PEN VY) 4-[[3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]carbonyl]-1, 2cyclopentanediol‏ في محلول ‎borane‏ .في ‎Je V1)‏ في محلول ١م) ‎tetrahydrofuran‏ وتم تسخين الخليط الى الارتداد لمد ساعة ونصف. تم تبخير المكونات المتاطايرة وتم تحميل الراسب على خرطوشة ‎HPLC SCX ٠‏ في ‎methanol‏ و تنقيته ب ‎methanol‏ ثم مع ‎ammonia م٠ ,١‏ في ‎methanol‏ ‏لاعطاء مركب العنوان ‎VY)‏ جم) على هيئة زيت. 360/362 ‎MS ]14+11[" (ES+)‏ (تدرج قياسي ؛ فترة حجز 7؟,٠).‏

‎١ -—‏ 0 اسم المعالجة المشابه للايزومر الثانوي: ‎Ve ) 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1piperidinyl] carbonyl]-1, 2-cyclopentanediol‏ جم) اعطت مركب العنوان )1 ‎٠,‏ جم) على هيئة زيت. ‎MS [M+H]" (ES+) 360/362‏ (تدرج قياسي ؛ فترة حجز ؟7,٠)‏ ‎٠‏ تم تحضير المركبات التالية بطرق مناظرة ابتداءا من ‎piperidine phenoxy‏ المناسب: ‎MS [M-+H]* | |‏ ‎(ES+)‏ ‎[[4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)-1- Y‏ .4 | 4ر7 ‎piperidinyl] methyl]-1, 2-cyclopentanediol‏ ‎4-Dichloro-2-methylphenoxy)-l- 1‏ ,3( -4] ] 4 171/774 ‎piperidinyl] methyl]-1, 2-cyclopentanediol‏ الوسيط ؛ ‎4-Dichlorophenoxy)-1- (4-piperidinylmethyl)-piperidine‏ ,3( -4 () : ‎1,1-Dimethylethyl 4- ] ]4- (3, 4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyljmethyl]-1- ٠١‏ ‎piperidinecarboxylate‏ ‏اذيب ‎١ ,١١( 4- (3, 4-Dichlorophenoxy) piperidine‏ جم) في ) ‎Ye.‏ مل) ‎tetrahydrofuran‏ ‏وتم اضافة )0,+ ‎(a> V,8Y) acetic acid (Je‏ ‎1-Dimethylethyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]Jmethyl]-1-‏ ,1 ‎piperidinecarboxylate \o‏ ‎Yyvy‏

‎oY —‏ - ‎(M1, 1-Dimethylethyl 4 —formyl - 1 piperidinecarboxylate‏ المحلول. تم تحريك خليط التفاعل عند حرارة الغرفة لمدة ‎7١0‏ دقيقة ثم اضيف )1,07 جم) من : ‎sodium triacetoxyborohydride‏ وتم تحريك الخليط عند حرارة الخليط لمدة ليلة كاملة. سكب خليط التفاعل في )+0 ‎(Jo‏ محلول من ‎sodium hydroxide‏ ”م واستخلص الناتج بال © «عطاء. تم ‎ether Jue‏ بالماء الملحي ثم تم تجفيفه وتصفيته و تبخيره. تمت تنقية المعدن الخام بواسطة تحليل كروماتوغرافي ومضي (يصفى ب ‎dichloromethane 1١ :70 :4V4‏ : ‎ammonia methanol‏ مائية) لاعطاء المركب المناسب )10,¥ جم). ‎MS 443/445 [M+H]" (ES+)‏ ‎(2H,ddd), 1.45 (9H,s), 1.61 — 1.82 (5SH,m), 1.92 — 1.98 (2H,m),‏ 1.06 رعو ‎"HNMR‏ ‎(4H,m), 2.65 — 2.73 (4H,m), 4.08 (2H,d), 4.25 (1H,dq), 6.75 (1H,dd), 6.99 ٠١‏ 2.27- 2.16 ‎(1H,d), 7.30 (1H,d).‏ : ‎4-Dichlorophenoxy)-1- (4-piperidinylmethyl)-piperidine (=)‏ ,3( -4 اضيفت ) هأ جم) من : ‎1-Dimethylethyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]methyl}-1-‏ ,1 ‎piperidinecarboxylate Vo‏ الى خليط من ‎TFA 77٠١‏ في ‎dichloromethane (Je ٠١(‏ وتم تحريك الخليط عند حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ازيل المذيب بالتبخير واضيفت ‎(Jo YO)‏ من محلول ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ آم الى الراسب. استخلص الناتج بواسطة ‎ethyl acetate‏ غسل الطور العضوي بالماء الملحي ثم تم تجفيفه وتصفيته وتبخيره لاعطاء مركب العنوان )10+ جم). ‎MS 343/345 [M+H]" (ES+) Y.‏ ‎(2H,qd), 1.60 (1H,qquintet), 1.73 — 1.83 (4H,m), 1.90 — 2.01‏ 1.10 برعم ‎"HNMR‏ ‎(2H,m), 2.16 — 2.26 (4H,m), 2.55 — 2.70 (4H,m), 3.09 (2H,d), 4.24 (1H,qquintet), 6.75‏ ‎(1H,dd), 6.99 (1H,d), 7.27 (1H,d).‏ ‎Yyyvy‏

الاجم تم تحضير الوسائط التالية من ‎piperidine aryloxy‏ أو ‎aryloxy piperidine arylmethylpiperidine‏ مناسب: فترة الاحتجاز الوسيط الإسم ‎H' NMR M+H‏ (ظروف) ‎(4H,m), 791 4-[(4-Fluorophenyl)‏ 2 - 1.19 بوودممة ‎(1H,m), 1.55 1.62 methyl]- (4H,1- (4-‏ 1.54 - 1.46 ‎(2H,m), 1.77 - 1.84 (1H,m), \,Ye | piperidinylmethyl)-‏ ‎(4H,m), 2.17 . ... | piperidine‏ 1.85-1.93 (قياسية) — 2.80 ‎(2H,d), 2.51 (2H,d),‏ ‎(4H,m), 3.23 3.26‏ 2.89 ‎(2H,m), 7.01 (2H,t), 7.16‏ ‎(2H,dd).‏ ‎dcosopy 1.08 — 1.21 (2H,m), 323/325 | 4-(4-Chloro- 7‏ ‎(1H,m), 1.73 - 2 2methylphenoxy)-1-(4‏ 1.68 - 1.56 ‎(4H,m), 1.90 — 1.99 (2H,m), piperidinylmethyl)-‏ ‎(7H,m), 2.57 - 2.69 piperidine‏ 2.31- 2.16 ‎(4H,m), 3.12 (2H,d), 4.23 -‏ ‎(1H,m), 6.74 (1H,d), 7.06‏ 4.31 ‎(1H,dd), 7.11 (1H,d).‏ ‎d(cp3op) 1.66 — 1.94 (SH,m), 334/336 | 3-Chloro-4-[[1-(4- 7‏ ‎(2H,m), 2.26 piperidinylmethyl)‏ 2.00-2.11 ‎(2H,d), 2.37 - 2.47 (2H,m), piperidinyl] oxy] -‏ ‎(4H,m), 3.09 benzonitrile‏ 2.77 -- 2.58 ‎(2H,d), 3.30 (2H,s), 4.64 — 4.73‏ ‎(1H,m), 7.27 (1H,d), 7.63 -‏ ‎(1H,m), 7.80 (1H,d).‏ 7.66 ‎8cpsopy 1.21 — 1.32 (2H,m), 334/336 | 3-Chloro-4-[[1-(4- A‏ ‎(5H,m), 1.99 -2.10 piperidinylmethyl) -4-‏ 1.90- 1.74 ‎(2H,m), 2.26 (2H,d), 2.31 - piperidinyl] oxy]-‏ ‎(2H,m), 2.67 - 2.79 benzonitrile‏ 2.40 ‎(4H,m), 3.11 - 3.21 (2H,m),‏ ‎(1H,m), 7.05‏ 4.62 — 4.52 ‎(1H,dd), 7.21 (1H,d), 7.70‏ ‎(1H,d).‏ ‎Yyyvy‏

_— $ 0 — الوسيط 1 ‎(4S, 5R)-1-[[4-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-1- piperidinyl]acetyl-‏ ‎3,4-dimethyl-5-phenyl-2-imidazolidinone.‏ ‏اضيف ‎2,6-Lutidine (Je VA, YT)‏ الى مزيج معلق سبق تحريكه من : ‎dimethyl-4-phenylimidazolidin-2-one ٠‏ -5 ,1-(55ي48) (77,77 ‎(p>‏ في ‎(Jo Yeo)‏ ‎tetrahydrofuran‏ لامائي عند حرارة صفر مئوية تحت ‎nitrogen‏ اضيف )11,30 ‎(Je‏ من برومواسيتيل بروميد بعد خمس دقائق و تم تحرك الخليط لاكثر من ‎V0‏ دقيقة. اضيف ‎Tol)‏ ‎(Ja‏ من محلول ‎Sell sodium bicarbonate‏ المشبع وتبعه : ‎(a> €¢,A1) 4- (3, 4-dichlorophenoxy)-1- (4- piperidinylmethyl) piperidine‏ و تم تحرك ‎٠‏ - الخليط ‎YE sad‏ ساعة عند حرارة المحيط. اضيفت ‎(Je For)‏ من الماء واستخلص الخليط بواسطة ‎(Jo Yoo)‏ من ‎t-butyl methyl ether‏ تم تجفيف المستخرجات العضوية بواسطة ‎magnesium sulfate‏ لامائية وتصفيتها وتبخيرها تحت ضغط مخفض. تم تعليق الراسب في ‎(Jo Yo +)‏ من ‎t- butyl methyl ether‏ و تحريكه لثلاثة لمدة ثلاثة ايام. تمت تصفية المادة الصلبة الناتجة وغسلها بواسطة (7* 50 ‎(Ja‏ من ‎t- butyl methyl ether‏ وتجفيفها تحت ضغط ‎vo‏ مخفض لاعطاء مركب العنوان (8,15؛ ‎(an‏ على هيئة مادة صلبة. ‎MS (APCI) 573/575 [M+H]"‏ ‎"HNMR 8pmsoy 0.67 (3H,d), 1.02 (2H,qd), 1.37 — 1.45 (1H,m), 1.55 — 1.62 (2H, m),‏ ‎(2H,m), 2.02 (1H,t), 2.10 (2H,d), 2.10 -- 2.19 (3H,m), 2.58 — 2.63 (2H,m),‏ 263 - 1.85 ‎(3H,s), 2.78 (2H,d), 3.60 (1H,d), 3.78 (1H.d), 3.96 (1H,dt), 4.39 — 4.46 (1H,m),‏ 2.70 ‎Yyyy‏

’ — 00 — ‎(1H,d), 6.97 (1H,dd), 7.12 (2H,d), 7.23 (1H,d), 7.27 (1H,t), 7.35 (2H,1), 7.48‏ 5.28 ‎(1H,d),‏ ‏تحتوي على مركب واحد مكافيء ل ‎(4R,5S)-1, 5-dimethyl-4-phenylimidazolidin-2-one)‏ مثال ‎١‏ ‎(aS)-Methyl 4-[[4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-1 -piperidinyl]methyl]- a °‏ ‎(phenylmethyl)-1-piperidineacetate‏ ‏اذيب ) ‎Ye.‏ و٠‏ جم) . . ‎4-[[4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-1, 2-cyclopentanediol‏ في ‎dichloromethane (Ja Vv)‏ واضيفت ‎sodium carbonate (ax +, YAY)‏ . تم تبريد الخليط ‎ye‏ المعلق الى حرارة صفر مئوية. اضيفت (0,789 جم) ‎٠١ aa Lead tetraacetate‏ دقيقة. تم تحريك الخليط لمدة 60 دقيقة عند حرارة صفر ‎AA he‏ تمت تصفية الخليط المعلق من خلال سدادة وبر قطنية في محلول من ‎L- phenylalanine‏ و ‎methyl ester‏ و ملح ‎+5YVY) hydrochloride‏ >( و ‎١ ¥) tricthylamine‏ مل)و ‎acetic‏ ‎(Ja ٠ 1) acid‏ و ‎(p> + YY ( sodium triacetoxyborohydride‏ و ‎VY) tetrahydrofuran‏ ‎(Jo \o‏ . تم تحريك خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند حرارة الغرفة و من ثم سكب في ) ‎(Ja Cn‏ من محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع ومن ثم استخلص في )¥ 0% ‎ethyl acetate (Ja‏ و غسل في )00 ‎(Ja‏ من الماء الملحي و جفف (,24850) وتمت تصفيته وتركيزه. تمت تنقية الراسب بواسطة تنقية كروماتوغرافية عمودية مع ‎ethyl acetate‏ وتنقية اخرى بواسطة ‎HPLS‏

— 4 م (تدرج ‎NT. if. ammoniumacetate/acetonitrile‏ #: 40( لاعطاء مركب العنوان ‎Yo)‏ جم). ‎MS [M+H]" (ES+) 519/521‏ تم تحضير الامثلة ‎٠-7‏ في الجدول ‎١‏ أدناه بطريقة المثال ‎١‏ باستخدام ‎diol‏ و المواد الأولية ‎aminoacid ester | ٠‏ المناسبة. مثال ‎FY‏ ‎(ocS) Methyl4-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-piperidinylJmethyl]-a-(phenylmethyl)-‏ ‎1-piperidineacetate‏ ‏تم اضافة )40 ,+ ‎trifluoromethanesulfonic anhydride (Je‏ لامائي الى محلول مبرد الى ‎٠‏ حد كبير تم تحريكه سابقا من ‎(a> ١,191( methyl- (R)-3-phenyl lactate‏ و مناخل جزيئية ‎4A‏ (77؛ جم) محولة الى بأودرء في (7 ‎dichloromethane (Ja‏ . بعد ‎٠١‏ دقائق اضيف ‎2,6-lutidine (Je +, YY)‏ على شكل قطرات منتجا لون احمر قاتم. تم تحريك الخليط لمدة 560 دقيقة عند حرارة صفر مئوية. اضيف خليط من ‎٠”, A)‏ جم) من : ‎4-[[4-[(4-fluorophenyl) methyl]-1-piperidinyl] methylpiperidine‏ و مناخل جزيئية ‎4A‏ ‎٠‏ )+ جم) في )1,0 ‎dichloromethane (Je‏ بعد دقيقتين اضيف ‎triethylamine (Je +,¥YY)‏ و ترك التفاعل ليسخن الى درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة كاملة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ ومن ثم تمت تصفيته. تم تركيز المرشح في الفراغ وتصفيته بواسطة تحليل كروماتوغرافي عمودي ومضي و ‎GAG‏ بواسطة ‎ethyl acetate‏ لينتج مادة صلبة صفراء (07, ‎٠‏ جم).

_ 7 0 -— مدة الحجز: ساعتين و ‎YY‏ دقيقة (قياسيا) ‎MS 453 [M+H]" (ES+)‏ ‎"HNMR &cpiop) 1.43 - 1.58 (2H,m), 1.70 - 1.89 (6H,m), 2.31 (1H,td), 2.42 (1H,td),‏ ‎(2H,d), 2.80 - 3.03 (9H,m), 3.03-3.10 (1H,m), 3.43 - 3.50 (3H,m), 3.55 (3H,s),‏ 2.61 ‎(2H,ddd), 7.14 - 7.28 (TH,m). °‏ 7.01 تم تحضير الامثلة ‎TO - FY‏ في الجدول ‎١‏ أدناه بطريقة المثال ‎FY‏ باستخدام الامينات المناسبة. مثال 7 ‎(aS) Methyl4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-a-[(2-‏ ‎hydroxyphenyl)methyi]-1-piperidineacetate ٠١‏ تم تبريد ‎١"١(‏ مجم) من : ‎(aS) Methyl 4-{[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-o-[(2-‏ ‎methoxyphenyl)methyl]-l-piperidineacetate‏ ‏في )1 ‎dichloromethane (Je‏ الى حرارة - ‎VA‏ تحت ‎nitrogen‏ ؛ واضيف اليه محلول ١م‏ ‎٠‏ من ‎borontribromide‏ في )4 ‎dichloromethane (Je‏ على شكل قطرات وعندها تم تحريك عند حرارة ‎AV‏ مئوية الخليط لمدة ‎Te‏ دقيقة ومن ثم عند حرارة - © مئوية ‎Te Baal‏ دقيقة. ثم نقع خليط التفاعل بحذر في ‎methanol (a Yr)‏ وترك ليسخن الى درجة حرارة الغرفة و ازيلت المواد المتطايرة في الفراغ. تمت تتقية الراسب بواسطة الطور العكسي ‎HPLC‏

— oA —_ ‏دقائق و‎ ١ ‏مائي لمدة‎ / ١ ammoniumacetate/acetonitrile 40 :0 ‏الى‎ Yo : ‏باستخدام مب‎ ‏مجم من مركب العنوان على هيئة زيت.‎ TY ‏عمود تناظر. اعطت هذه العملية‎

Le/ms: RT 1.77 (fast). m/z 521/523 (M+N). ١7 ‏مثال‎ ‎(aS)-4-[[(4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)- 1-piperidinylJmethyl]-a-(phenylmethyl)- 0 1-piperidineacetic acid : ‏تم تسخين‎

Methyl4- [ [4- (2, 4-dichloro-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl] methyl]-a- (phenylmethyl)-(a1S)-1-piperidineacetate ‏كلها‎ «2-propanol (Je ©) ‏و‎ hydrochloric acid ‏كم‎ (Je ٠١( 5 ‏جم)‎ 0.705 ١ JU) ١ ‏ضغط مخفض.‎ iat ‏ساعة ومن ثم تبريدها و تركيزها‎ YE ‏سوية عند حرارة 80 مئوية لمدة‎ 0 ‏الى‎ Ye :Vo ammoniumacetate/acetonitrile ‏(تدرج‎ HPLC ‏تمت تنقية الراسب بواسطة‎ ‏جم).‎ + NY) ‏لاعطاء مركب العنوان‎ )5

MS [M+H]" (APCI+) 505/507. 'HNMR 8(cp3op) 1.33 - 1.45 (2H,m), 1.71 - 1.82 (3H,m), 1.84 - 1.97 (4H,m), 2.28 \o (2H,d), 2.35 (3H,s), 2.37 - 2.47 (2H,m), 2.66 — 2.76 (2H,m), 2.87 (2H,q), 3.07 - 3.19 (2H,m), 3.40 (1H,d), 3.63 (1H,t), 4.35 - 4.44 (1H,m), 6.86 (1H,d), 7.09 — 7.27 (6H,m).

Yyyvy

_ 9 جم تم تحضير الامثلة ‎TA‏ - ١لا‏ في الجدول ؟ أدناه بطريقة المثال ‎TY‏ باستخدام ‎ester‏ مناسب (انظر المثال ‎١‏ باستثناء مثال ‎oA‏ والذي ثم تحضيره من : ‎methyl4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]methyl]-o-[(R)-{[(1,1- dimethyl-‏ ‎ethyl) dimethylsilyl] oxy]phenylmethyl]-(oclS)-1-piperidineacetate‏ ‎"HNMR &cpeLy 0.24 (6H,s), 1.07 (9hs), 1.35 - 1 47 (2H,m), 1.67 — 1.74 (1H,m), °‏ [ ‎(4H,m), 2.15 — 2.24 (2H,m), 2.38 - 2.49 (4H,m), 2.60 (1H,t), 2.70 (1H,t),‏ 2.06 — 1.88 ‎(2H,m), 3.12 (1H,d), 3.36 (1H,d), 3.64 (3H,s), 4.36 (1H,q), 4.44 — 4.51‏ 2.94— 2.86 ‎(1H,m), 5.19 (1H,d), 6.99 (1H,dd), 7.23 (1H,d), 7.43 —7.57 (6H,m)]‏ حيث تم تحضيره بطريقة مناظرة لتلك في المثال ‎١‏ من ‎(oe hydroxyaminoacid‏ ‎٠١‏ مثال ‎vy‏ ‎(0:S)-4-[[4-(2,4-Dichloro-3 -methylphenoxy)-1-piperidinyl methyl] -a-(phenylmethyl)-1-‏ ‎piperidineacetic acid, dihydrochloride salt‏ ثم تعليق من : ‎(aS)-4-[[4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)-1 -piperidinyljmethyl}-a-(phenylmethyl)-‏ ‎1-piperidineacetic acid Vo‏ (مثال ‎OY‏ 0017 جم) في )© ‎acetonitrile (Jo‏ و اضيف محلول ‎hydrogen chloride‏ في ‎pf)‏ #مل) ‎4-dioxan‏ ,1. تم تركيز المادة المعلقة تحت ضغط مخفض. ومن ثم كررت العملية لاعطاء مركب العنوان ‎A A)‏ =( . ‎Yyvy‏

7.0 - ‎MS [M+H]" (APCI+) 505/507.‏ ‎"HNMR 8pmsoy 1.43 - 1.65 (2H,m), 1.98 - 2.11 (4H,m), 2.18 — 2.30 (3H,m), 2.41‏ ‎(3H,s), 2.44 - 2.56 (4H,m), 2.99 — 3.13 (6H,m), 3.43 — 3.51 (1H,m), 3.56 - 3.61‏ ‎(1H,m), 3.64 — 3.74 (1H,m), 4.83 - 4.91 (1H,m), 7.19 (1H,t), 7.27 (3H,d), 7.30 —- 7.36‏ ‎(2H,m), 7.42 (1H,d). °‏ تم تحضير الامثلة ‎VA - VY‏ من ‎ester‏ المناسب (انظر مثال ‎١‏ أو الجدول ‎)١‏ باتباع طريقة المثال ‎TY‏ وإما ملح متبلور من خطوة التحليل المائي ومن ثم عزله بالتصفية أو الناتج بعد التحليل الكروماتو غرافي تم تحويله الى الملح تبعا للطريقة في المثال ‎VY‏ ‏مثال ‎va‏ ‎(a1S)-4-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-a-[(2- hydroxyphenyl)‏ ‎methyl]-l-piperidineacetic acid ٠١‏ تم تحريك من : ‎(aS) Methyl4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)- 1-piperidinylJmethyl}-a-[(2-‏ ‎hydroxyphenyl)methyl]-l-piperidineacetate‏ ‏(مثال ¥1« ‎yy‏ مجم) عند حرارة ‎aa yall‏ تحت ‎nitrogen‏ . ثم اضيف الى هذا ) ‎YY‏ مجم) ‎Vo‏ محلول ‎lithium hydroxide‏ في ‎١(‏ مل) ماء على شكل قطرات مع ابقاء الحرارة اقل من ‎Yo‏ ‏مثوية. تم تحريك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم ازالة المواد الطيارة في الفراغ و تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام تدرج من 798 الى 8: 559 :

la als ‏_مائي لاعطاء مركب_العنوان‎ 70١ ammoniumacetate/acetonitrile .)مجم٠.٠ ‏(4؛‎ ‎MS: 505/507 (M+H) "HNMR ‏بوميممة‎ 1.19 - 1.37 (2H,m), 1.25 - 1.62 (1H,m), 1.70 — 1.83 (4H,m), 1.94 - 2.03 (2H,m), 2.23 (2H,d), 2.30 (2H,t), 2.42 (1H,1), 2.66 — 2.74 (2H,m), 2.86 (1H,dd), ° 2.98 -3.09 (2H,m), 3.15 (2H,d), 3.22 (1 ht), 4.32 - 4.42 (1H,m), 6.42 (1H,m), 6.61 (1H,dd), 6.82 — 6.89 (2H,m), 7.04 (1H,d), 7.07 (1H,d), 7.36 (1 H,d).

Av ‏مثال‎ ‎(ocS)-4-[[4-(3, 4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] methyl]-oC-(2-thienylmethyl)-1- piperidineacetic acid ٠١ : ‏جم) من‎ ., Ye. ) ‏اذيب‎ ‎(Ja ٠١ ) ‏في‎ 4-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]methyl]-1,2-cyclopentanediol ‏تم تبريد المادة المعلقة‎ . sodium carbonate ‏جم) من‎ YY) ‏واضيف‎ dichloromethane ‏دقيقة. تم‎ ٠١ aay Lead tetraacetate ‏؛ جم) من‎ YE A) ‏الى حرارة صفر مئوية. اضيفت‎ . ‏تحريك الخليط لمدة 56 دقيقة عند حرارة صفر مئوية‎ ١١

MS [M+H]" (ES+) 358/360 : ‏تمت تصفية المادة المعلقة من خلال سدادة وبر قطنية الى داخل محلول من‎

‎(p> +", ) (X-amino- (a2S)-2-thiophenepropanoic acid‏ و ‎٠,١ acetic acid‏ جم) في ‎ethanol(de V+)‏ . اضيف ‎4A)‏ )+ جم) ‎sodium triacetoxyborohydride‏ وتم تحريك خليط التفاعل لمدة ‎1١‏ ساعة هند حرارة الغرقة. تم تبخير المذيب واعيدت اذابة الراسب في ‎acetonitrile‏ و تمت تصفيته. وتمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ (تدرجات من : ‎Z40 ammoniumacetate/acetonitrile ٠‏ الى ‎٠‏ 75) لاعطاء مركب العنوان ‎EA)‏ 0.0 جم) ‎MS [M+H]" (ES+) 7‏ ‎"HNMR dcp3opy 1.18 - 1.34 B3H.m), 1.52 - 1.61 (1H,m), 1.71 — 1.81 (4H,m), 1.95 -‏ ‎(2H,m), 2.21 — 2.25 (2H,m), 2.26 — 2.25 (4H,m), 2.66 — 2.74 (2H,m), 2.91 3.15‏ 2.03 ‎(4H,m), 4.34 - 4.41 (1H,m), 6.83 - 6.90 (3H,m), 7.08 (1H,d), 7.12 (1H,d), 7.37‏ ‎(1H,d). ١‏ تم تحضير مثال ‎AY‏ في جدول ¥ تبعا لطريقة مثال ‎Ar‏ باستخدام ‎amino acid‏ مناسب. مثال ‎AY‏ ‎4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] methyl]-1-piperidinyl]-2, 3-dihydro-‏ ,3( -4] ] -4] -2 ‎IH-indene-2-carboxylic acid‏ ‎١‏ اذيب ‎Ye)‏ جم) من : ‎4-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinylJmethyl]- 1, 2-cyclopentanediol‏ في ‎(Je ٠١(‏ ‎dichloromethane‏ واضيفت ‎(p> +,YVY)‏ من ‎sodium carbonate‏ . تم تبريد المادة المعلقة ‎Yyvy‏

الى درجة حرارة صفر مئوية. اضيفت ‎YEA)‏ ,+ جم) من ‎Lead tetraacetate‏ بعد مضي ‎٠١‏ ‏دقيقة. تم تحريك الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة عند درجة حرارة صفر مئوية. ‎MS [M+H]" (ES+) 358/360‏ تمت تصفية المادة المعلقة من خلال سدادة وبر قطنية الى داخل محلول : ‎amino-2, 3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid hydrochloride ٠‏ -2 (لا ‎١١‏ جم) و ‎hydrochloric acid‏ )),+ جم) و ‎triethylamine‏ ).+ جم) ‎V+) methanol y‏ مل). اضيف ‎0Y) Sodium cyanoborohydride‏ ,+ جم) وتم تحريك خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل بثنائي ‎sodium carbonate‏ مشبع. تم استخراج الطور المائي بواسطة ‎-dichloromethane‏ وتم تجفيف الطور العضوي ‎(MgS04)‏ وتصفيته و تبخيره ‎٠‏ واعيدت اذابة الراسب في ‎acetonitrile‏ ؛ تمت تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ (تدرج من 7955 الى ‎acetonitrile/ammoniumacetate 70 +‏ ). تبلور مركب العنوان من حالات تشاطر ‎HPLC‏ ‏والتي جمعت لاغطاء ناتج نقي (ل مجم) ‎MS [M+H]" (ES+) 503/505‏ ‎(SH,m), 1.55 - 1.62 (1H,m), 1.72 — 1.81 (2H,m), 1.94 —‏ 1.36 - 1.21 روميمممة ‎"HNMR‏ ‎(2H.m), 2.16 - 2.25 (2H,m), 2.25 — 2.40 (3H,m), 2.66 — 2.74 (2H, m), 2.90 — 3.03 yo‏ 2.05 ‎(4H,m), 3.66 (1H,s), 3.76 (1H,s), 4.34 - 4.41 (1H,m), 6.88 (1H,dd), 7.01 7.12‏ ‎(5H,m), 7.37 (1H,d).‏

مثال ‎AY‏ ‎4-Dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl] methyl]-a- | (2- methylphenyl)‏ ,3( -4[ | -4-(25) ‎methyl]-1-piperidineacetic acid‏ اضيف محلول من ‎lithium hexamethyldisilazide‏ في ‎(Je ١١ ؛م١( tetrahydrofuran‏ م على شكل قطرات بعد ‎©٠‏ دقيقة على تحريك المادة المعلقة : ‎(4S, 5R)-1-[[4-[[4-(3, 4- dichlorophenoxy)-I-piperidinyl] methyl]-I-piperidinyl] acetyl]‏ ‎4-dimethyl-5-phenyl-2- imidazolidinone‏ ,3- ‎(a> £0,00)‏ ىو ‎Y1,Y) 2-methylbenzyl bromide‏ مل) في ‎(Vv) SLY tetrahydrofuran‏ عند حرارة -<70 مئوية تحت ‎7١ omy. nitrogen‏ ساعة اخرى عند حرارة ‎Yom‏ مئوية اضيفت ‎Vr)‏ مل) من الماء وتم تسخين الخليط الى حرارة الغرفة ثم استخلص بواسطة: ‎(Je Yeo) tert-butyl methyl ether‏ تم تجفيف المستخلصات العضوية بواسطة ‎magnesium sulfate‏ لامائية ثم تصفيته وتبخيره تحت ضغط مخفض. اعيدت اذابة الراسب في ( ‎٠‏ مللتر) من ‎tetrahydrofuran‏ اضيف )¥ ‎(Je ٠‏ من ‎methanol‏ و محلول من ‎(a> 0)‏ من ‎lithium hydroxide monohydrate‏ في (195 ‎(Ja‏ من الماء. تم تحريك ‎١‏ الخليط عند حرارة ‎٠‏ مئوية لمدة ‎١7‏ ساعة ثم اضيفت ‎TY)‏ جم) اخرى من : ‎lithium hydroxide monohydrate‏ بعد اربع ساعات اخرى عند حرارة ‎9٠‏ مئوية تم تبريد الخليط الى حرارة الغرفة. اضيفت ( ‎٠‏ مل) من الماء و ‎(da Ane)‏ من : ‎٠٠١( tert-butyl methyl ether‏ جم) ‎.ammoniumacetate‏ تم تحريك الخليط بشكل سريع لمدة © ايام ثم جمع الناتج بتصفية الخليط ثنائي الطور. تم غسل المادة الصلبة في بواسطة ‎Yyvy‏

—- 9 ‏مج‎ — ‏ثم جففت في الفراغ عند حرارة 00 مئوية‎ tert-butyl methyl ether (Je 0+) ‏ماء و‎ (Ja 04) ‏جم)‎ A, q. ) ‏لاعطاء مركب العنوان‎

MS (APCI) 503/505 [M-H] "HNMR d(cp30D +Neop) 1.18 - 1.35 (2H,m), 1.52 - 1.62 (1IH,m), 1.72 — 1.82 (4H,m), 2.23 (2H,d), 1.95 - 2.05 (2H,m), 2.26 — 2.42 (7H,m), 2.63 — 2.75 (2H,m), 2.91 ° (1H,dd), 3.00 (1H,d), 3.05 - 3.10 (2H,m), 3.15 (1H,dd), 4.37 - 4.42 (1 H,m), 6.88 (1H,dd), 6.98 — 7.10 (4H,m), 7.21 — 7.23 (1H,m), 7.37 (1H,d). ١ ‏جدول‎ ‎MS ‎[H+H]" (NMR) ‏مثال الإسم‎ (ES+) o.V\o.o | (aS) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]methyl]- Y a-(phenylmethyl)-1-piperidineacetate ‏م ماه‎ | (@R) Rethyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl}methyl]- v a-(phenylmethyl)-1-piperidineacetate ‏ماده‎ | (@S) Methyl 4-[[4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-1- piperidinyl]methyl]-o-(phenylmethyl)- 1 -piperidineacetate ‏وما ريما‎ | (0S) Methyl a-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[[4-(3,4- dichlorophenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-1- piperidineacetate ‏وماد ده‎ | (@S) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]methyl]- “4 a-[(2-methylphenyl)methyl]-1- piperidineacetate 0. Alo. 1 | (aS) Methyl a-[4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- 7 piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]-3-pyridinepropanoate oYo\oyy | (0S) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- A piperidinyl]methyl]-a[(2-fluorophenyl)methyl]-1- piperidineacetate ovoloyy | (0S) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyljmethyl]- q a-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1- piperidineacetate ‏وم ماب‎ | (aS) Methyl 4-[{4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- \ piperidinyl]methyl]-a-[(4-methoxyphenyl)methyl}- 1- piperidineacetate ‏مجه‎ | 11 (aS) Methyl a-[4-[[4-(3 ,4-dichlorophenoxy)-1- ١١ piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]-1 H-indol-3-propanoate ovv\ovo | (@S) 1,1-Dimethylethyl 4-[[4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)- yy 1-piperidinyl]methyl]-a-[(2- methylpheny]) methyl]-1- piperidineacetate

TyYyvy oyy\oyq | (aR) Methyl 4-[[4-(3,4-Dichloro-2-methylphoenoxy)-1- yy piperidinyl]methyl]-a-(phenylmethyl)-1- piperidineacetate 'H NMR 8(cpsop) 1.24 (2H,td), 1.51 — 1.65 (1H,m), 1.75 — 1.89 (4H,m), 1.97 - 2.08 (2H,m), 2.23 - 2.31 (3H,m), 2.32 - 2.43 (6H,m), 2.66 - 2.76 (2H,m), 2.94 — 3.09 (4H,m), 3.42 — 3.48 (1H,m), 3.57 (3H,s), 4.41 — 4.49 (1H,m), 6.93 (1H,d), 7.16 — 7.32 (6H,m) ovi\oyq | (@R) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- ١ piperidinyl]methyl]-a-[(2-methylphenyl)methyl]-1- piperidineacetate ‏يز‎ NMR ‏روميووة‎ 1.16 — 1.31 (1H,m), 1.50 — 1.62 (1H,m), 1.71 - 1.83 (4H,m), 1.95 - 2.03 (2H,m), 2.23 (2H,d), 2.27 - 2.38 (7H,m), 2.67 - 2.75 (2H,m), 2.96 — 3.07 (4H,m), 3.41 (1H,dd), 3.51 (3H,s), 4.35 - 4.42 (1H,m), 6.88 (1H,dd), 7.04 — 7.13 (5H,m), 7.37 (1H.d) ‏سلج ملام جع‎ | (08) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- \o piperidinyl]jmethyl]-a[(3-fluorophenyl)methyl]-1 piperidineacetate (aS) Methyl 4-[[4-(3,4dichlorophenoxy)-1- piperidinylJmethyl]-a[(4-fluorophenyl)methyl]-1 piperidineacetate (aS) Methyl a[4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- piperidinylmethyl]-1-piperidinyl]-2-pyridinepropanoate (0S) Methyl o[(3-cyanophenyl)methyl]-4-[[4-(3,4- dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1- piperidineacetate dichlorophenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-1 piperidineacetate (aS) Methyl a-[4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]-4-pyridinepropanoate 2.22 (Fast) | (aS) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- 7١ m/z | piperidinyl]methyl]-a-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1- ‏و سجرن‎ | Piperidineacetate 22 (Fas) aS) Methyl o-[(2-cyanophenyl)methyl]-4-[[4-(3,4-dichloro-2-) YY osT\ofs methylphenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-1- piperidineacetate (aS) Methyl a-[(3-cyanophenyl)methyl]-4-[[4-(3,4-dichloro-2- methylphenoxy)-1-piperidinylJmethyl]-1- piperidineacetate (aS) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- piperidinyl]methyl}-o-[(4-methylphenyl)methyl]-1- piperidineacetate (aS) Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- Yo piperidinyljmethyl}-a-[(3-methylphenyl)methyl]-1- piperidineacetate (aS) Methyl a-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-[[4-(3,4- dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1- piperidineacetate

Yyry

_ ١ Vv -— 2.32 (Fast) | Methyl o-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-[[4-(3,4- vy m/z | dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]methyl]-1- piperidineacetate 54715461 )05( Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- m/z | piperidinyl]methyl]-o-[ [2-(trifluoromethyl)phenyl Jmethyl]- 1 - ovo\ovyy | Piperidineacetate

Fast) 2.31 | aS) Methyl 4-[[4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-1- Yq m/z piperidinyl]methyl]-a[(2-methoxyphenyl)methyl]- 1- ooY\o¢4q | piperidineacetate

Methyl 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinylmethyl]-o- (2-phenylethyl)-1-piperidineacetate oYy\ey 4 | (aS) Methyl 4-[[4-(3 ;4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-a- vy [(1S)-1-phenylethyl]-1- piperidineacetate 'H NMR d(cp3op) 0.66 (1H,dd), 0.87 (1H,dd), 1.17 (3H,d), 1.25 - 1.36 (1H,m), 1.52 (4H,d), 1.66 — 1.77 (2H,m), 1.87 — 1.95 (2H,m), 2.00 (2H,d), 2.13 (1H,t), 2.26 (1H,td), 2.53 — 2.62 (2H,m), 2.68 (1H,d), 2.87 (1H,d), 3.17 3.26 (1H,m), 3.32 (1H,d), 3.73 (3H,s), 4.16 — 4.23 (1H,m), 6.72 (1 H,dd), 6.97 (1H,d), 7.13 = 7.21 (3H,m), 7.24 7.31 (3H,m) 181457 vy

Methyl 4-[[4-(3 -chloro-4-cyanophenoxy)-1- piperidinyl]methyl] -o(phenylmethyl)-1-piperidineacetate "HNMR (epson) 1.15 — 1.31 (2H,m), 1.53 — 1.66 (1H,m), 1.72 - 1.89 (4H,m), 2.00 - 2.10 (2H,m), 2.23 2.49 (6H,m), 2.75 - 2.85 (2H,m), 2.93 — 3.07 (4H,m), 3.40 — 3.45 (1H,m), 3.53 (3H,s), 4.55 - 4.63 (1H,m), 7.04 (1H,dd), 7.14 — 7.21 (4H,m), 7.22 - 7.27 (2H,m), 7.69 (1H,d) $4A\¢ 4 | Methyl 4-[[4-(2-chloro-4-cyanophenoxy)-1- 2 piperidinyljmethyl]-a(phenylmethyl)-1 -piperidineacetate

RT 2.53 | 15 NMR ‏وموم‎ 1.75 — 1.90 (4H.m), 2.07 — 2.16 (2H,m), 2.18 2.29 (2H,m), 2.35 (1H, tm), 2.46 (1H,td), 2.91 ~ 3.12 (8H,m),

Standard | 3.17 _ 3 35 (3H,m), 3.48 (1H,dd), 3.56 (3H,s), 4.88 — 4.95 (1H,m), 7.14 - 7.20 3H,m), 7.22 — 7.27 (2H,m), 7.33 (1H,d), 7.67 (1H,dd), 7.82 (1H,d) ¢§ AV\$ Ao | Methyl 4-[[4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-1- vo piperidinyl]methyl] -0-(phenylmethyl)- 1 -piperidineacetate 'H NMR d(cpiopy 1.14 - 1.29 (2H,m), 1.50 1.62 (IH,m), 1.72 - 1.85 (4H,m), 1.95 - 2.03 (2H,m), 2.18 (3H,s), 2.23 (2H,d), 2.26 —2.38 (4H,m), 2.65 - 2.73 (2H,m), 2.92 3.06 (4H,m), 3.42 (1H,dd), 3.54 (3H,s), 4.35 - 4.42 (1 H,m), 6.87 (1H,d), 7.06 - 7.11 2H,m), 7.15-7.19 (3H,m), 7.22 - 7.27 (2H,m)

Vda

I MS [M+H]" . d(cp30pmMaop) 1.02 — 1.28 ‏يرفيف‎ | (@S)-4-[[4-(3.4- YA (2H,m), 1.38 - 1.52 Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.59-1.74 piperidinylJmethyl]-a- (4H,m), 1.81 — 1.97 (phenylmethyl)-1- (2H,m), 2.10 - 2.37 piperidineacetic (6H,m), 2.54 - 2.66 (2H,m), 2.72 (1H,dd), 2.86 - 3.06 (3H,m), 3.07 - 3.17 (1H,m), 4.24 — 4.32 (1H,m), 6.78 (1H,dd), 6.97 — 7.20 (6H,m), 7.27 (1H,d) dcp3opmaon)y 1.06 — 1.28 ¢av\sqy | oR)-4-[[4-(3 ,4-Dichlorophenoxy)- va (2H,m), 1.41 — 1.51 1- piperidinylJmethyl]-a- (1H,m), 1.60 1.74 (phenylmethyl)- piperidineacetic (4H,m), 1.84 1.95 (2H,m), 2.11 2.36 (6H,m), 2.54 2.66 (2H,m), 2.68 — 2.76 (1H,m), 2.87 — 3.04 (3H,m), 3.08 3.16 (1H,m), 4.24 — 4.33 (1H,m), 6.78 (1H,dd), 6.98 - 7.19 (6Hm), 7.27 (1H,d) 8(cp3opNaopy 1.18 — 1.31 6.V\o.o | (@S)-4-[[4-(3,4-Dichloro-2- (3H,m), 1.46 — 1.58 methylphenoxy)-1- (1H,m), 1.70 — 1.84 piperidinyl}methyl]- a- (4H,m), 1.94 —- 2.03 (phenylmethyl)-1-piperidineacetic (2H,m), 2.20 (2H,d), 2.27 (3H,s), 2.29 -2.39 (2H,m), 2.56 — 2.65 (2H,m), 2.87 (1H,dd), 2.97 —-3.15(5H,m), 4.36 — 4.44 (1H,m), 6.88 (1H,d), 7.09 (IH,t), 7.18 (2H 1), 7.21 - 7.27 (3H,m)

Yvyy d(cp3opmaop) 1.18 1.37 ‏ممه‎ | (08)-4-[[4-(3,4- 6 (2H,m), 1.49 - 3 + | Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.71 — 1.81 m pt 213°C ١ uineridinyl]methyl]-a-[(2- (4H,m), 1.95 - 4 methylphenyl)methyl]-1- (2H,m), 2.25 -2.27 piperidineacetic acid (2H,d), 2.29 2.40 (4H,m), 2.33 (3H,s), 2.64 - 2.74 (2H,m), 2.89 - 3.04 (2H,m), 3.05 -3.22 (3H,m), 4.38 — 4.42 (1H,m), 6.91 (1H,dd), 7.02 -7.10 (4H,m), 7.21 — 7.24 (1H,m), 7.40 (1H,d) d(CD30D/N20D) 1.16 — 1.28 4 \ ‏إلا‎ (0S)-0-[4-[[4-(3 ,4- $Y (2H,m), 1.41 1.54 Dichlorophenoxy)-1- (2H,m), 1.60 ~ 1.73 piperidinylJmethyl}-1- (1H,m), 1.84 1.97 piperidinyl]-3-pyridinepropanoic (4H,m), 2.06 2.15 acid (2H,m), 2.16 2.25 (2H,m), 2.27 - 2.41 (2H,m), 2.57 —- 2.66 (2H,m), 2.74 - 1 (1H,m), 2.82 —- 2.90 (1H,m), 2.94 3.02 (2H,m), 3.03 -3.12 (1H,m), 4.25 - 2 (1H,m), 6.79 (1H,dd), 7.00 (1H,d), 7.19 -53 (1H,m), 7.27 (1H,d), 7.64 — 7.68 (1H,m), 8.20 — 8.23 (1H,m), 8.34 - 8.35 (1H,m) d(cp30D) 1.19-1.35 ‏1ه‎ \o «9 (aS)-4-[[4-(3,4- $y (2H,m), 1.52 - 1.61 Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.73 - 2 piperidinylJmethyl]-a-[(2- (4H,m), 1.98 —- 2.05 fluorophenyl)methyl]-1- (2H,m), 2.21 -2.27 piperidineaceticacid (2H,m), 2.29 2.36 (4H,m), 2.65 2.74 (2H,m), 2.96 (1H,1), 3.04 — 3.12 (BH,m), 3.17-3.22 (1H,m), 4.36 4.42 (1H,m), 6.90 (1H,d), 6.99 (1H,1), 7.02 - 7.07 (2H, m), 7.15-7.21 (1H,m), 7.34 (1H,1), 7.39 (1H,d) (2H,m), 1.51 - 5 Dichlorophenoxy)-1-

Yyvy

—- VV. = (1H,m), 1.71 — 1.85 piperidinyl]methyl]-a-[[3- (4H,m), 1.95 - 2.09 (trifluoromethyl)phenyljmethyl]- (2H,m), 2.24 (2H,d), 2.28 I-piperidineacetic acid - 2.47 (4H,m), 2.66 — 2.77 (2H,m), 2.95 (1H,d), 2.99 - 3.14 3H,m), 3.15 -3.20 (1H,m), 4.34 - 4.45 (1H,m), 6.90 (1H,dd), 7.09 (1H,d), 7.39 (1H,d), 7.41 - 7.45 (2H,m), 7.51 — 7.59 2H,m) d(cpzopmaopy 1.14 — 1.50 ‏لمن‎ | (aS)-a-[4-[[4-(3,4- (2H,m), 1.52 -1.70 Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.70 1.89 piperidinylJmethyl]-1- (4H,m), 1.95 - 9 piperidinyl]-1H-indole-3- (2H,m), 2.22 2.56 propanoic acid (6H,m), 2.67 -1 (2H,m), 2.92 - 3.30 (SH,m), 4.35 4.46 (1H,m), 6.87 — 7.15 (5H,m), 7.26 — 7.31 (1H,m), 7.39 (1H,d), 7.62 ~ 7.66 (1H,m) 8cpsopy 1.31 (2H,dd), 1.57 0yq\oyy | (aS)-4-[[4-(3,4-Dichloro-2- ‘3 - 1.66 (1H,m), 1.17 - 1.90 methylphenoxy)-1- (4H,m), 1.99 2.09 M-H) | piveridinglmethyl]- a-[(2- (2H,m), 2.28 (2H,d), 2.34 methylphenyl)methyl]-1- (3H,s), 2.35-2.47 piperidineacetic <SEP> acid (4H,m), 2.39 (3H,s), 2.66 - 2.76 (2H,m), 2.94 (1H,dd), 3.04 - 3.17 (3H,m), 3.21 (1H,dd), 4.42 - 4.50 (1H,m), 6.95 (1H,d), 7.03 — 7.12 (3H,m), 7.25 — 7.28 (1H,m), 7.31 (1H,dd) 8(CD30D/NZOD + ١ drop NaOD) ‏م ماه‎ | (0R)-4-[[4-(3,4-Dichloro-2- sv 1.16 — 1.40 2H,m), 1.52 - methylphenoxy)-1- 1.66 (1H,m), 1.73 — 1.88 piperidinyl]methyl]- a- (4H,m), 1.96 - 8 (phenylmethyl)-1-piperidineacetic (2H,m), 2.25 (2H,d), 2.30 acid - 2.45 (8H,m), 2.63 2.74 (2H,m), 2.85 (1H,dd), 2.99 - 3.15 (3H,m), 3.23 (1H,dd), 4.38 4.48 (1H,m), 6.93 (1H,d), 7.09 —7.31 (6H,m)

Yyyevy

‎(aR)-4-[[4-(3,4- $A‏ م ماه 0.- 1.18 بصودمة ‎(2H,m), 1.51 1.66 Dichlorophenoxy)-1-‏ ‎(1H,m), 1.71 ~ 1.85 piperidinyljmethyl]-a-[(2-‏ ‎(4H,m), 1.95 2.07 methylphenyl)methyl]-‏ ‎(2H,m), 2.22 2.48 piperidineaceticacid‏ ‎(9H,m), 2.67 2.78‏ ‎(2H,m), 2.91 (1H,dd), 3.02‏ ‎(3H,m), 3.22‏ 3.61- ‎(1H,dd), 4.34 4.45‏ ‎(1H,m), 6.90 (1H,dd), 6.99‏ ‎(4H,m), 7.22 — 7.28‏ 7.12-— ‎1H,d), 7.39 (1H,d)‏ ‎d(cD30D) 1.18 -1.35 94 (aS)-4-[[4-(3,4- $9‏ ‎(2H,m), 1.51 — 1.61 MH Dichlorophenoxy)-1-‏ ‎(1H,m), 1.69 1.82 (MH) | yiveridinyljmethyl]-a-[(3-‏ ‎(4H,m), 1.95 - 2.04 fluorophenyl)methyl]-1-‏ ‎(2H,m), 2.23 (2H,d), 2.27 piperidineaceticacid‏ ‎—2.35(2H,m), 2.39‏ ‎(2H,d), 2.65 -2.74‏ ‎(2H,m), 2.81 - 2.88‏ ‎(1H,m), 2.97 - 1‏ ‎(3H,m), 3.15-3.20‏ ‎(1H,m), 4.33 - 4.42‏ ‎(1H,m), 6.81 — 6.90‏ ‎(2H,m), 7.00 (1H,d), 7.05‏ ‎(2H,m), 7.21‏ 7.09- ‎(1H,q), 7.37 (1H,d)‏ ‎d(cp30D) 1.19-1.34 (M-© ٠ q\o WY (S)-4-[[4-(3,4-‏ ‎(2H,m), 1.50 - 1 Dichlorophenoxy)-1-‏ ‎(1H,m), 1.70 — 1.82 H) | piperidinylJmethyl]-o-[(4-‏ ‎(4H,m), 1.95 -2.04 fluoromethyl)methyl]-1-‏ ‎(2H,m), 2.22 (2H,d), piperidinaceticacid‏ ‎(4H,m),‏ 2.40 — 2.26 ‎(2H,m),‏ 2.74 -- 2.65 ‎(1H,dd), 3.04‏ 2.83 ‎(3H,1), 3.10-3.15‏ ‎(1H,m), 4.34 - 2‏ ‎(1H,m), 6.86 — 6.95‏ ‎(3H,m), 7.07 (1H,d),‏ ‎(2H,dd), 7.37‏ 7.25 ‎(1H,d)‏ ‎d(cp30D) 1.05-1.32 §qY \ $9, (aS)-0-[4-[[4-(3,4- o\‏ ‎(2H,m), 1.49 1.60 MAH Dichlorophenoxy)-1-‏ ‎(1H,m), 1.69 — 1.80 (MHH) | ineridinyljmethyl]-1-‏ ‎(4H,m), 1.95 - 2.03 piperidinyl]-2-pyridinepropanoic‏ ‎(2H,m), 2.21 (2H,1), acid‏ ‎(4H,m),‏ 2.40 — 2.26 ‎(1H,t), 2.64 2.73‏ 2.55 ‎Yyvy‏

(2H,m), 2.97 - 1 (3H,m), 3.17 (1H,t), 4.33 - 4.42 (1H,m), 6.88 (1H,dd), 7.06 (1H,d), 7.18 - 7.23 (1H,m), 7.37 (2H,d), 7.69 (1H,1), 8.40 (1H,d) dcp3opy 1.17 - 1 oyi\oy ¢ | (@5)-0-[(3-Cyanophenyl)methyl]- | oy (2H,m), 1.53 — 1.67 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.73 — 1.88 (M-H) | piperidinyl]methyl]-1- (4H,m), 1.97 - 2.09 piperidineaceticacid (2H,m), 2.26 (2H,d), 2.37 (4H,q9), 2.67 -2.79 (2H,m), 2.92 — 3.21 (5H,m), 4.35 -4.47 (1H,m), 6.91 (1H,d), 7.11 (1H,s), 7.37 - 7.50 (2H,m), 7.55 (1H,d), 7.59 — 7.68 (2H,m) dcp3opy 1.40 — 1.59 oye) ¢ | (@S)-a-[(2-Cyanophenyl)methyl]- | 4 (2H,m), 1.81 -2.14 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1- (7H,m), 2.55 (2H,d), (M-H) ١ 01561010111 ‏-1-[1ط61‎ ‎2.62 -- 2.75 (2H,m), piperidineaceticacid 2.96 (4H,t), 3.21 ~ 3.37 (1H,m), 3.43 - 1 (4H,m), 4.44 — 4.56 (1H,m), 6.90 — 6.96 (1H,m), 7.15 (1H,¢1), 7.39 — 7.46 (2H,m), 7.52 — 7.65 (2H,m), 7.71 (1H,d) ‏بيرم‎ 0.93 - 5 7 )05(-014-1]4-)3,4- 04 (2H,m), 1.38 — 1.47 Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.50 — 1.69 (M+H) piperidinylJmethyl]}-1- (4H,m), 1.83 — 1.91 piperidinyl]-4-pyridinepropanoic (2H,m), 2.07 (2H,d), acid : 2.09 — 2.26 (4H,m), 2.54 — 2.66 (2H,m), 2.74 — 3.99 (5SH,m), 4.35 - 4.44 (1H,m), 6.95 (1H,dd), 7.20 - 7.25 3H,m), 7.47 (1H,d), 8.40 (2H,d)

Yyvy

_ 7 7 _ d(cp30oD) 1.16 — 1.36 oYY\oY (a S)-4-[[4-(3,4- (2H,m), 1.50 - 1.61 Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.69 — 1.81 (M+R) | 1iveridinylJmethyl]-a-[(2- (4H,m), 1.94 - 3 methoxyphenyl)methyl]-1- (2H,m), 2.22 (2H,d), piperidineacetic <SEP> acid 2.26 — 2.41 (4H,m), 2.65 -- 2.74 (2H,m), 2.87 (1H,dd), 3.01 - 3.13 (3H,m), 3.26 (1H,dd), 3.80 (3H,s), 4.33 — 4.41 (1H,m), 6.77 (1H,t), 6.83 — 6.89 (2H,m), 7.07 (1H,d), 7.11 (1H,td), 7.20 (1H,d) dcosopy 1.18 — 1.31 ov. \oYA | (@s)-a-[(2-Cyanophenyl)methyl}- | ‏فى‎ ‎(2H,m), 1.49 —- 1.62 4-[[4- (3,4-dichloro-2- (1H,m), 1.70 — 1.85 (M-H) | yethylphenoxy)-1- (4H,m), 1.95 2.04 piperidinylJmethyl]-1- (2H,m), 2.21 (2H,d), piperidineacetic acid 2.29 (3H,s), 2.31 -2.44 (4H,m), 2.60 2.71 (2H,m), 3.01 -3.25 (5H,m), 4.36 — 4.46 (1H,m), 6.90 (1H,d), 7.26 (1H,d), 7.33 (1H,1), 7.47 — 7.56 (2H,m), 7.62 (1H,d) dcpsopy 1.15 -1.33 ov. \oYA | (@8)-0-[(3-Cyanophenylmethyl]- | oy (2H,m), 1.50 - 1.61 4-[[4- (3,4-dichloro-2- (1H,m), 1.721 1.85 (M-H) | yethylphenoxy)-1- (4H,m), 1.94 - 2.04 piperidinyl]methyl}-1- (2H,m), 2.22 (2H,d), piperidineacetic acid 2.28 (3H,s), 2.31 2.39 (4H,m), 2.58 — 2.70 (2H,m), 2.89 -5 (5H,m), 4.36 — 4.46 (1H,m), 6.90 (1H,d), 7.26 (1H,d), 7.42 (1H,t), 7.51 (1H,d), 7.58 (1H,d), 7.61 (1H,s) d(cp30p) 1.19-144 ‏ا فاك مه‎ aS)-4-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)- eA (2H,m), 1.55 - 1.67 1- piperidinyl|methyl]-o-[(R)- (1H,m), 1.75 1.90 (M+H) | 1 droxyphenylmethyl]-1- (4H,m), 1.99 — 2.08 piperidineacetic acid (2H,m), 2.25 -2.40 (SH,m), 2.75 (3H,1), 2.91 (1H,d),3.10-3.19

Yyvy

- "١ $ —_ (2H,m), 4.37 — 4.46 (1H,m), 4.84 (1H,d), 6.92 (1H,dd), 7.11 (1H,d), 7.21 -17.26 (1H,m), 7.30 (2H,1), 7.41 (1H,d), 7.49 (2H,d) d(cp30D) 0.84 0.96 ‏مامه‎ )05(-4-1]4-)3,4- 09 (1H,m), 1.15-1.44 Dichlorophenoxy)-1- (6H,m), 1.73 — 1.93 (M-H) | piperidinyljmethyl}-a-[(1S)-1- (5H,m), 1.96 - 2.11 phenylethyl]-1-piperidineacetic (2H,m), 2.35 (2H,d), acid 2.43 — 2.55 (2H,m), 2.75 -2.86 3H,m), 2.89 — 3.12 (1H,m), 3.35 - 3.58 (1H,m), 3.68 (1H,d), 4.39 - 0 (1H,m), 6.91 (1H,dd), 7.12 (1H,d), 7.22 - 7.30(1H,m), 7.32 - 7.42 (5H,m) dcpsopy 1.14 — 1.34 (APCI) | (aS)-4-[[4-(3,4- 1. (2H,m), 1.49 - 1.61 ‏اس مامه‎ Dichlorophenoxy)-1 (1H,m), 1.69 — 1.82 . | piperidinyljmethyl}-a-[(4- (4H,m), 1.94 2.03 (M-H)" | 11 ethylphenyl)methyl]-1- (2H,m), 2.19 -2.34 piperidincacetic acid (4H,m), 2.24 (3H,s), 2.37 (2H,q), 2.66 — 2.73 (2H,m), 2.76 (1H,dd), 2.96 — 3.09 (3H,m), 3.17 (1H,dd), 4.33 - 4.41 (1H,m), 6.87 (1H,dd), 7.00 (2H,d), 7.08 (1H,d), 7.13 (2H,d), 7.36 (1H,d) dcpzopy 1.17 — 1.41 (APCI) | (aS)-4-[[4-(3,4- “1 (2H,m), 1.51 - 1.65 o.0o\o.y | Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.72 — 1.85 . | pipereidinylJmethyl}-a-[(3- (4H,m), 1.96 2.07 (M-H)" | 11ethylphenyl)methyl]-1- (2H,m), 2.25 (2H,d), piperidineacetic acid 2.29 (3H,s), 2.31 - 2.46 (4H,m), 2.67 - 2.77 (2H,m), 2.81 (1H,dd), 3.06 (3H,1), 3.21 (1H,dd), 4.34 4.46 (1H,m), 6.88 — 6.98 (2H,m), 7.04 -7.13 (4H,m), 7.39 (1H,d)

Yyvy

—- Vo — dco3opy 1.15 — 1.43 (APCI) | (0os)-a-[(4-Cyanophenyl)methyl]- 1 Y (2ZH,m), 1.50 - 1.66 oyA\ey 1 | 4-[[4- (3,4-dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.71 — 1.86 + | piperidinyljmethyl]-1- (4H,m), 1.96 — 2.08 (MHH)" | bineeridineacetic acid (2H,m), 2.24 (2H,d), 2.27 - 2.48 (4H,m), 2.66 — 2.80 (2H,m), 2.90 - 3.25 (5H,m), 4.33 - 4.45 (1H,m), 6.90 (1H,d), 7.10 (1H,s), 7.39 (1H,d), 7.47 (2H,d), 7.60 (2H,d) dcpsopy 1.19 — 1.35 (APCI) | (as)-a-[(2-Chlorophenyl)methyl]- | + v (2H,m), 1.49 — 1.61 ه١ ‏م + ماج ملو‎ | 4-[[4- (3,4-dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.71 — 1.82 , | piperidinylJmethyl]-1- (4H,m), 1.94 2.05 (M-H)" | piperidineacetic acid (2H,m), 2.22 (2H,d), 2.33 (4H,q), 2.65 2.73 (2H,m), 2.97 - 3.27 (5H,m), 4.32 — 4.42 (1H,m), 6.88 (1H,dd), 7.06 (1H,d), 7.10 7.18 (2H,m), 7.27 — 7.31 (1H,m), 7.37 (2H,d) 8cpsop) 1.19 1.45 (APCI) | (aS)-4-[[4-(3 4- it (2H,m), 1.67 - 1.81 o%1)\oo4q | Dichlorophenoxy)-1- (3H,m), 1.86 - 8 . | piperidinyl]methyl]-a-[[2- (4H,m), 2.30 (2H,d), ‏للا‎ (ifluoromethyl)phenyljmethyl]- 2.34 - 2.46 2H,m), 1- piperidineacetic acid 2.68 - 2.77 (2H,m), 2.84 (2H,q), 3.08 — 3.16 (1H,m), 3.31 -3.54 (4H,m), 4.30 — 4.38 (1H,m), 6.80 (1H,dd), 7.01 (1H,d), 7.27 — 7.34 (2H,m), 7.45 (2H,q), 7.57 (1H,d)

Scpiopy 1.17 — 1.41 (APCI) | (0S)-4-[[4-(2,4-Dichloro-3- “6 (2H,m), 1.50 1.66 ovo\ovy | methylphenoxy)-1- (1H,m), 1.72 -1.90 . | piperidinyl]methyl]- a-[(2- (4H,m), 1.93 — 2.06 (M-H)" | methoxyphenylymethyl]-1- (2H,m), 2.24 (2H,d), piperidineacetic acid 2.31 - 2.42 (4H,m), 2.44 (3H,s), 2.64 2.77 (2H,m), 2.88 (1H,t), 3.00 - 3.15 (4H,m), 3.82 (3H,s), 4.40 — 4.51 (1H,m), 6.78 (1H,1),

Yyry

6.86 (1H,d), 6.94 (1H,d)7.12 (1H,1), 7.23 (2H,t) d(cp30D/MNaoD) 1.25 0. o\o ov (aS)-4-[[4-(3,4- (2H,dd), 1.49 - 1.59 Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 1.70 — 1.80 M-H) | piperidinyl)methyl-o-(2- (4H,m), 1.81 -- 1.91 phenylethyl)-1- piperidineacetic (1H,m), 1.94 - 3 acid (3H,m), 2.19-2.34 (6H,m), 2.51 - 2.61 (1H,m), 2.63 — 2.73 (3H,ms), 2.90 (1H,dd), 2.94 — 3.04 2H,m), 4.32 -4.42 (1H,m), 6.87 (1H,dd), 7.06 (1H,d), 7.12 (1H,dt), 7.18 -- 7.25 (4H,m), 7.36 (1H,d) ‏رمدم‎ 1.21-9 MS 439 (0S)-4-[[4-[(4- Vv (4H,m), 1.49 - 1.57 [ M+H]+ Fluorophenyl)methyl]-1- (2H,m), 1.58 — 1.65 piperidinyl]methyl]-a- (2H,m), 1.73 — 1.81 (ES) | (phenylmethyl)-1- (2H,m), 1.89 (2H.1), Retention | one idineacetic acid 2.20 (2H,d), 2.28 2.41 Time: 1.35 (2H,m), 2.54 (2H,d), standard 2.86 - 2.93 (3H,m), 3.03 - 3.12 (3H,m), 3.19 (1H,dd), 7.00 (2H,t), 7.12 -7.20 (3H,m), 7.21 -7.26 (2H,m), 7.27 - 7.31 (2H,m) 8cp30op) 1.16 — 1.39 {AY \ $A (aS)-4-[[4-(2-Chloro-4- TA (2H,m), 1.50 1.66 cyanophenoxy)- 1- (1H,m), 1.74 — 1.87 M-H) ١ i peridinyljmethyl-o- (4H,m), 1.99 -2.10 APCI- | (phenylmethyl- 1-piperidineacetic (2H,m), 2.26 (2H,d), acid 2.30 -2.46 (4H,m), 2.68 — 2.77 (2H,m), 2.85 (1H,dd), 3.00 - 3.15 3H,m), 3.23 (1H,dd), 4.52 - 4.61 (1H,m), 7.05 (1H,dd), 7.10-7.17 (1H,m), 7.19 -7.31 (5H,m), 7.71 (1H,d) yyy

900150( 0.99 - 3 ‏6ض‎ ١ ‏طم‎ (aS)-4-[[4-(2-Chloro-4- (2H,m), 1.41 - 2 cyanophenoxy)- 1- (1H,m), 1.61 — 1.73 [M+H]+ | piperidinyl]methyl]-o- (3H,m), 1.87 —- 1.97 (ES)+ (phenylmethyl)- 1- (2H,m), 2.11 (2H,d), piperidineacetic acid 2.21 - 2.30 (3H,m), 2.39 - 2.47 2H,m), 2.54 - 2.61 (1H,m), 2.78 -- 2.89 (2H,m), 2.92 - 3.03 2H,m), 3.30 - 3.39 (2H,m), 4.64 - 4.73 (1H,m), 7.14 — 7.28 (SH,m), 7.38 (1H,d), 7.77 (1H,dd), 8.01 (1H,d) dcp3opy 1.16 — 1.35 ‏ويد‎ | (@S)-4-[[4-(4-Chloro-2- (2H,m), 1.50 1.63 methylphenoxy)- 1- (1H,m), 1.72 —- 1.84 piperidinyl]methyl]-a- (4H,m), 1.95 2.03 (phenylmethyl)- 1- (2H,m), 2.17 (3H,s), piperidineacetic acid 2.23 (2H,d), 2.30 -2.42 (4H,m), 2.63 -2 (2H,m), 2.83 (1H,dd), 2.98 -3.11 (3H,m), 3.20 (1H,dd), 4.34 - 4.41 (1H,m), 6.87 (1H,d), 7.05 7.13 (3H,m), 7.20 (2H,1), 7.26 (2H,d) d(co3opNaopy 1.05 — 1.26 ‏ويف‎ | (@S)-4-[[4-(3.4- (2H,m), 1.41 1.54 Dichlorophenoxy)-1- (I1H,m), 1.61 1.73 piperidinylJmethyl]-a- (4H,m), 1.85 - 4 (phenylmethyl)-1-piperidineacetic (2H,m), 2.07 - 2.16 aciddihydrochloride (2H,m), 2.16 — 2.25 (2H,m), 2.26 — 2.35 (2H,m), 2.57 2.65 (2H,m), 2.72 (1H,dd), 2.87 - 2.94 (1H,m), 2.95 - 3.05 (2H,m), 3.10-3.16 (1H,m), 4.24 - 4.33 (1H,m), 6.76 — 6.81 (1H,m), 6.98 — 7.04 (2H,m), 7.10 (2H,t), 7.17 (2H,d), 7.27 (1H,dd)

Yyevy

‎(aS)-4-[[4-(3,4-Dichloro-2- VY‏ م ماله 1.69 — 1.56 ردددمهة ‎(2H,m), 1.92 - 2.02 methylphenoxy)-1-‏ ‎(1H,m), 2.05 —-2.25 piperidinyl]methyl]- a-‏ ‎(6H,m), 2.31 (3H,s), (phenylmethyl)-1-‏ ‎(4H,m), piperidineaceticaciddihydro‏ 3.15 - 3.07 ‎2H,m), chloride‏ 3.27 - 3.14 ‎(1H,dd), 3.44 -‏ 3.39 ‎(2H,m), 3.53 -‏ 3.52 ‎(2H,m), 3.60 —‏ 3.60 ‎(1H,m), 3.71 -‏ 3.68 ‎(1H,m), 4.12 —‏ 3.81 ‎(1H,m), 6.86 —‏ 4.21 ‎(1H,m), 7.17 -‏ 6.96 ‎(6H,m)‏ 7.29 وب | ‎dcp3opy 1.55 - 1 (APCI) | (0S)-a-[(4-Chlorophenyl)methyl]-‏ ‎(2H,m), 1.88 - 0 ov¥\\oYo | 4-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-‏ ‎(1H,m), 2.03 -3 3.52piperidinyl]methyl]-1-‏ ‎(6H,m), 3.03 - 3.15 [M+H]" | piperidineaceticacid‏ ‎(4H,m), 3.16 - 0 dihydrochloride‏ ‎(3H,m), 3.34 - 3.48‏ ‎(3H,m), 3.52 - 3.59‏ ‎(1H,m), 3.60 — 3.67‏ ‎(1H,m), 3.70 3.78‏ ‎(1H,m), 4.11 4.19‏ ‎(1H,m), 6.83 — 6.94‏ ‎(1H,m), 7.09 - 7.17‏ ‎(1H,m), 7.24 (4H,q),‏ ‎(1H,d)‏ 7.34 ‎dcpsopy 1.56 - 1.74 (APCI) | (aS)-4-[[4-(3,4- Vo‏ ‎(2H,m), 1.88 - 9 oYo\oY Dichlorophenoxy)-1-‏ ‎(1H,m), 2.05 2.27 piperidinyl]methyl]-a-[(2-‏ ‎(6H,m), 2.30 (3H,s), [M+H]" | methylphenyl)methyl]-1-‏ ‎(4H,m), pipereidineaceticacid,‏ 3.15 -- 3.05 ‎3H,m), dihydrochloride‏ 3.15-3.33 ‎(3H,m),‏ 3.49 — 3.36 ‎(2H,m),‏ 3.69 - 3.54 ‎(1H, m),‏ 3.88 — 3.78 ‎(1H,m),‏ 4.13- 4.04 ‎(1H,m),‏ 6.94 - 6.84 ‎(5H,m),‏ 7.18 — 7.00 ‎(1H,d)‏ 7.34 ‎domsoy 1.55 -1.72 (APCD) | (aS)-4-[[4-(3,4- vi‏ ‎(2H,m), 1.93 - 2.23 oYo\oyy | Dichlorophenoxy)-1-‏ ‎(7H,m), 2.93 - 3.17 . | piperidinyljmethyl]-a-[(4-‏ ‎(6H,m), 3.31 — 3.52 (M+H) methoxyphenyl)methyl]-1-‏ ‎(4H,m), 3.54 - 4 piperidineaceticacid‏ ‎(2H,m), 3.73 (3H,s), dihydrochloride‏ ‎(1H,m),‏ 4.16- 4.02 ‎Yyyy‏

—- Vv q _ 4.79 —- 4.86 (1H,m), 6.89 (2H,d), 7.06 (1H,1), 7.18 (2H,d), 7.32 — 7.40 (1H,m), 7.56 (1H,1) d(cp30D) 1.66 — 1.88 o.V\o.0 (aR)-4-[[4-(3 4- VY (2H,m), 1.97 -2.43 Dichlorophenoxy)-1- (10H,m), 3.16 — 3.27 piperidinyl]methyl]-a-[(2- (6H,m), 3.37 — 3.49 methylphenyl)methyl}-1- (2H,m), 3.51 — 3.61 piperidineaceticacid (3H,m), 3.66 — 3.79 dihydrochloride (2H,m), 4.17 - 4.26 (1H,m), 6.95 - 6 (1H,m), 7.13 - 0 (5H,m), 7.43 - 0 (1H,m) d(cn3oD) 1.63 -1.78 ‏مامه‎ (aS)-4-[[4-(3.,4- VA (2H,m), 1.97 - 9 Dichlorophenoxy)-1- (1H,m), 2.11 — 2.40 [M-H] | piperidinyl]methyl-o-(2- (8H,m), 2.69 2.79 phenylethyl)-1-piperidineacetic (1H,m), 2.83 — 2.93 acid dihydrochloride (1H,m), 3.13 -3.22 (4H,m), 3.32 -3.38 (1H,m), 3.48 — 3.57 (3H,m), 3.64 —- 3.77 (2H,m), 3.95 - 4.03 (1H,m), 4.80 (1H,m), 7.00 (1H,dd), 7.19 - 7.34 (6H,m), 7.43 (1H,dd). &(CD30D/NaOD) 1.23 sqav\s qo | (08)-4-[[4-(3,4- va - 1.37 (4H,m), 1.50 - Dichlorophenoxy)-1- 1.64 (2H,m), 1.70 — piperidinyljmethyl]-a-[(1-methyl- 1.84 (4H,m), 1.92 - 1H-imidazol-5-yl)methyl]-1- 2.05 2H,m), 2.15 - piperidineaceticacid 2.26 (2H,m), 2.26 — 2.50 3H,m), 2.63 - 2.82 (2H,m), 2.96 - 3.10 (2H,m), 3.20 - 3.27 (1H,m), 3.65 (3H,s), 4.34 — 4.41 (1H,m), 6.79 (1H,s), 6.88 (1H,dd), 7.08 (1H,d), 7.37 (1H,d), 7.46 (1H,s).

Yyvy

.م - مثال ‎At‏ ‏تحليل صيدلاني : تحليل تدفق الكالسيوم ‎[Ca®]; Calcium flux‏ اليفات الايوسين الأدمية ‎ale‏ اليفات الايوسين الآدمية ‎eosinophils‏ من ‎EDTA‏ دم حارجي مضاد للتخثر كما ذكر م مسبقا ) ‎uel .)٠١١ = ٠١# VEo (199) (3h Hansel et al, J.

Immunol.‏ تعليق الخلايا )0 * ‎٠١5‏ مل) وتحميلها مع ‎5uM FLUO-3/AM + Pluronic F127 2.2p1/mL‏ (مسابر جزيئية ‎(Molecular Probes‏ في محلول ‎potassium‏ منحفض ‎(LKS; NaCl 118mM,‏ ‎8.5mM, KCI SmM, HEPES 20mM, CaCl,‏ ر60يدا2 ‎MgSo4 0.8mM glucose 5.5mM,‏ ‎sad pH 7.4) 71.8004, BSA 0.1‏ ساعة واحدة عند حرارة الغرفة. بعد التحميل وضعت ‎٠‏ _ الخلايا في جهاز طرد مركزي عند ‎200xg‏ لمدة © دقائق واعيد تعليقها في ‎LKS‏ عند ‎٠١ *,0‏ مل أ. ثم نقلت الخلايا الى صفائح ‎FLIPR‏ ذات 96 منبع (صفائح ‎Poly-D-Lysine‏ ‏من ‎Becton Dickinson‏ محتضنة مع ‎fibronectin SpM‏ لمدة ساعتين) عند ‎uM Yo‏ منبع. وضعت الصفيحة في جهاز الطرد المركزي عند ‎You‏ ع لمدة © دقائق وتم ‎Jue‏ الخلايا مرتين باستخدام ‎ul ٠ ) LKS‏ عند حرارة الغرفة). ‎١‏ اذيب مركب من ‎ABN‏ مسبقا في ‎DMSO‏ واضيف الى تركيز نهائي ‎DMSO (viv) 70.١‏ تم البدء بالتحاليل باضافة تركيز ‎Age‏ من ‎eotaxin‏ و الزيادة العابرة في ‎lg) fluorescence‏ = ‎(nm oY. =] ex snm 4٠‏ مراقبة بواسطة ‎FLIPR‏ (قاريء صفائح التصوير ‎Fluorometric‏ ‏اجهزة جزيئية؛ ‎«Sunnyvale‏ الولايات المتحدة الامريكية ).

وجد ان مركبات من الامثلة هي مضادات اذا كان الارتفاع في ‎fluorescence‏ المحفز بواسطة ‎eotaxin‏ (مضاد ‎CC3‏ اختيارية) قد تم تثبيطه بطريقة معتمدة على التركيز. يمكن استخدام تركيز المضادات المطلوب لتثبيط ‎luorescence‏ بنسبة +70 لتحديد ‎ICsp‏ الخاص بالمضادات في مستقبل ‎.CCR3‏ ‏٠ه‏ مثال ‎Ao‏ ‏الانجذاب الكيميائي لاليفات الايوسين الأدمية ‎Human eosinophil chemotaxis‏ تم عزل اليفات ايوسين بشرية ‎Human eosinophils‏ من ‎EDTA‏ دم خارجي مضاد للتخثر كما ذكر مسبقا ‎(Hansel et al. , J.Iynmuol)‏ طرق؛ 14941 0§ 1 ‎(VY = ٠١٠9‏ اعيد تعليق الخلايا عند ‎٠١*٠١‏ مل ' في ‎RPMI‏ يحتوي على ‎TUML ٠٠١‏ من ‎٠٠١ penicillin‏ ‎mINU ٠‏ من ‎streptomycin sulfate‏ ملحق بها ‎(HIFCS 7٠١‏ عند حرارة الغرفة. تم حضن ‎(pn Ver)‏ من اليفات الايوسين ‎Eosinophils‏ مسبقا لمدة 10 دقيقة عند حرارة ‎YY‏ ‏منوية مع 7 .لم من ناقل أو مركب ‎either‏ (مطلوب ‎٠٠١‏ # تركيز نهائي في ‎(DMSO 7٠١‏ حملت صفيحة الانجذاب الكيميائي ‎ChemoTx,3)‏ وآ ‎um‏ و مسبار عصبي) باضافة ‎pL YA‏ من تركيز ‎١.١ eotaxin‏ الى ‎nm ٠٠١‏ (مضاد ‎CCR3‏ اختياري اعلى من مدى التركيز هذا) ‎ve‏ يحتوي على تركيز لمركب ما وفقا للامثلة أو مذيب الى المنابع المنخفضة في صفيحة الانجذاب الكيميائي. وُضع عندها الفلتر على المنابع واضيفت ‎pL Yo‏ من معلق اليفات الايوسين ‎Eosinophils‏ الى اعلى الفلتر. ‎Cian‏ الصفيحة لمدة ساعة واحدة عند حرارة ‎vv‏ ‎gia‏ 4 في حاضنة مُرطبة بغلاف محيط يتكون من م7 هواء و م وم0 ليسمح بحدوث الانجذاب الكيميائي.

أزيل الوسط المحتوي على الخلايا التي لم تنزح بشفطه بحذر من اعلى الفلتر ثم تم التخلص

منه. ‎Jud‏ الفلتر مرة واحدة بواسطة ‎(PBS)‏ ملح معدني فوسفاتي ‎phosphate buffered saline‏

مصقول يحتوي على © ‎MEDTA (em‏ لازالة اي خلايا ملتحمة. تم تكوير الخلايا التي

نزحت من خلال الفلتر وذلك بوضعها في جهاز الطرد المركزي ‎xg Veo)‏ لمدة 0 دقائق عند ‎٠‏ حرارة الغرفة) ثم ازيل الفلتر ونقلت المادة الطافية الى كل منبع في الفيحة ذات ال 96 منبع

(صينية). تم تحليل الخلايا المكورة باضافة ‎pL YA‏ من ‎PBS‏ يحتوي على 70,5

‎x) + + Tritonx‏ تبعها دورتا تجميد واذابة. تم اضافة الخلايا المنحلة الى المادة الطافية. تم قياس

‏عدد اليفات الايوسين ‎cosinophils‏ التي نزحت وفقا لطريقة ‎Strath et al.,J.

Immunol.‏

‎٠١١ AY 5 (ak .AtetZlods‏ بقياس نشاط علاج اليفات الايوسين بالبروكسيد ‎eosinophil peroxidase activity ٠‏ في المادة الطافية.

‏22 ان مركبات من الامثلة هي مضادات للتجاذب الكيميائي لاليفات الايوسين ‎eotaxin Axed)‏

‎mediated human eosinophil chemotaxis‏ المحتوية على ‎eotaxin‏ اذا نقلت استجابة التركيز

‏لل ‎eotaxin‏ الى يمين منحنى التحكم. قياس تركيز ‎eotaxin‏ المطلوب لإعطاء ‎ov‏ انجذاب

‏كيميائي بوجود أو بغياب مركبات تمكن من احتساب القرابة الظاهرة للمركبات في المستقبل

‎.0083 ‏_البروتيني‎ ١

‎AT ‏مثال‎

‎Guinea-pig isolated trachea Ling ‏القصبة الهوائية المعزولة لخنزير‎

‎(Y4A¢) Harrison, R.

W. 5. , Carswell, 11. & Young, J. 14 ‏على سبيل المثال؛‎ lai)

‎(¢+3=%+0 ‏كب‎ « European J.

Pharmacol

‎Yyrvy

قتلت خنازير ‎Live‏ مهقاء ذكور خاصة ‎(g Yo +) Male albino Dunkin-Hartley guinea-pigs‏ بقطع اعناقها وازيلت الفصبة الهوائية كاملة. بعد تنظيف النسيج الموصل الملتحم تم تقطيع القصبة الهوائية الى ستة قطع حلقية كل منها بعرض ثلاثة روابط غضروفية ثم تم تعليقه في مغطس اعضاء ‎٠١‏ .آل« يحتوي على محلول ‎Krebs-Henseleit‏ ذو التركيب التالي: ‎KCI 5.4, CaCl, 2.6 and 0‏ ,1.2 ب50ع1 ,25.0 ‎(mM): NaCl 117.6, NaH,PO4 0.9, NaHCO;‏ ‎glucose 11.1.‏ تم الحفاظ على الصاقل عند حرارة ‎TV‏ مئوية وحفظه في جو يتكون من 10 ‎CO‏ في ‎oxygen‏ اضيفت ‎(UM Y,A)‏ من ‎Indomethacin‏ الى محلول كريبس لتجنب تطور ‎Ala‏ رخأوة العضلات بسبب تركيبة نواتج التاكسد الحلقي. تم تعليق حلقات القصبة الهوائية بين خطافين ‎٠‏ سلك تنجستين متوازيان؛ احدهما مربوط الى محول طاقة ايزومتري حزمي ‎AY‏ مربوط الى دعامة ثابتة في مغطس الاعضاء. سُجلت التغيرات في الطاقة الايزومترية على اجهزة رسم مخططات ثنائية القناة و ذات ارضية مسطحة. بروتوكولات تجريبية في ‎Aly‏ كل تجربة استخدمت طاقة ١ع‏ للانسجة واعيد تطبقه على مدى فترة موازنة من ‎To‏ ‎١‏ دقيقة حتى تم التوصل الى وتيرة هاجعة ثابتة. ‎Lad‏ بعد تم ‎ely‏ منحنى تأثير ‎Histamine‏ ‏([ه]/) التراكمي عند 5,٠لو.؛‏ ارتفاعات وحدة في كل نسيج. غسلت عندها الانسجة و تقريبا بعد ‎Yo‏ دقيقة اضيفت مركبات اختبار أو نواقل اختبار ‎(DMSO 77٠0(‏ بعد فترة حضانة من ‎٠‏ دقيقة تم تنفيذ منحنى ‎(E/[A])‏ ثاني لل ‎histamine‏ ‏سُجلت الاستجابة للانقباض كنسبة الى تحليل البيانات القصوى في المنحنى الأول. افر فص

تم تحليل بيانات منحنى ‎(B/[A])‏ التجريبي بهدف تقييم فعالية ‎Histamine‏ ( قيم ‎PlAs)]‏ ) بغياب و وجود مركب الاختبار. قيم الانجذاب ( قيم ‎(pA;‏ لمركبات الاختبار تم حسابها ‎Led‏ ‏بعد باستخدام المعادلة التالية: ‎Log (r-1) = log [B] + pA,‏ م حيث أن ‎[Alo =r‏ بوجود مركب الاختبار/ ‎[Als‏ بغياب المضادات و ‎[B]‏ هو تركيز ‎Soe‏ ‏الاختبار. وجد ان مركبات من الامثلة هي مضادات 111. ‎AY lie‏ النشاط الرابط لمستقبلات هستامين 111 لمركبات الاختراع تم تقييمه عن طريق صراع لازاحة ‎Amersham) 1nM [3H]-pyrilamine‏ ؛ كود انتاج 608 ‎(TRK‏ نشاط محدد ‎(30Ci/mmol‏ الى ‎١ ٠‏ عب اغشية محضرة من خلايا ‎CHO-KI‏ موحدة تنتج مستقبل 111 الأدمي ( ‎Euroscreen SA,‏ ‎Brussels, Belgium‏ » كود انتاج ‎(ES-390-M‏ في صاقل التحليل ).© ‎pH 41:5 mM‏ يحتوي ‎MgCl, mM ١‏ و ‎sucrose mM Yo‏ و ‎(NaCl mM ٠٠١‏ لمدة ساعة واحدة عند حرارة الغرفة. المركبات التالية من الاختراع تعطي تشبيط رابط ‎:[3H] pyrilimine binding‏

ض

ال

0

Claims (1)

1. ‎AM -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب من الصيغة البنائية (): فج ِ-0 0 0 ل تاج ‎VT‏ ‏)0( 0 1 حيث : ‎RUS ¢‏ و ‎R®‏ منفصلين» ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ بن أو ‎Ie ja R?‏ من حلقة كما هو ° مُحدد أدناه؛ ‎R° 1‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎hydroxy‏ ¢ ‎v‏ # مريت أر رف أر ه أر 5 أر )480 ,)50 4 طلز ؛ ‎A‏ 7 مو ‎CHRY(CHy),‏ ؛ ‎san q‏ ¢140 ‎٠١‏ يج ‎hydrogen sa‏ أو ‎alkyl‏ بين أو ‎hydroxy‏ أو ‎Ci. alkoxy‏ ¢ ‎١١‏ ني هر ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ من أو ‎aryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ ¢ ‎R? VY‏ هو ‎aryl‏ أو ‎heterocyclyl‏ ¢ ‎VY‏ حيث يتم- مالم يصرح بغير ذلك - استبدال أنصاف ‎heterocyclyl 5 aryl‏ السابقين ¢\ اختياريا بال ‎cyanos halogen‏ و ‎nitro‏ و ‎hydroxy‏ و ‎oxo‏ و ‎S(0),R*‏ و م ‎OC(O)NR’R®‏ و ‎NR’C(O)R' 5 NR'R®‏ رو ‎NR''"C(O)NRPR"‏ و ‎S(O),NR"R"‏ ‎C(ONR'®R? 4 NR'S(O)R' 5 11‏ ,و ‎NR¥CO,R® 5 CO,R* 5 C(O)R®‏ رود ‎salkyl ١١‏ و ‎CF3‏ و ‎alkyl (Cis) alkoxy Cis‏ و ‎alkoxy Cis‏ و ‎OCF;‏ و ‎Cis‏ ‎alkoxy (Ci) alkoxy YA‏ و ‎alkylthio Ci‏ و ‎alkenyl Cy‏ و ‎alkenyl Cy‏ و .ين ‎Yvry‏

   ‎AY -‏ - ‎cycloalkyl 10 14‏ (وهو نفسه يستبدل اختياريا ب بره ‎alkyl‏ أو ‎0X0‏ ( و ‎difluoromethylenedioxy s methylenedioxy Ye‏ و ‎phenyl‏ و ‎alkyl (C 14) phenyl‏ ‎Y)‏ و ‎heterocyclyl s alkoxy (Ci4) phenyl 5 phenylthio 5 phenoxy‏ ‎alkyl (C14) heterocyclyls ١‏ و ‎heterocyclyloxy‏ أو ‎alkoxy (Ci.4) heterocyclyl‏ ‎Cua YY‏ أن أي ‎phenyl‏ أو حالات تشاطر ‎heterocyclyl‏ المذكورة أعلاه مباشرة تستبدل ‎Y¢‏ اختياريا بال ‎ nitros hydroxys halogen‏ (الوللم 0)و(5)0 و ‎S(O);NH;‏ و ‎S(OLNH(Ciualkyl) 8‏ و ‎S(O)N(Craalkyl)‏ و ) مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن ‎YR‏ تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ل ‎cyano »» R® sR‏ « بن ‎salkyl‏ ‎C(O)N(Cyalkyl) s C(O)NH(Cyaalkyl) 5 C(O)NHps Cia alkoxy YV‏ ) ‎YA‏ مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضمٌ لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ل ثعز و ‎(RS‏ ‎COH 5 4‏ 5 (لتطلقفب0:)0 5 ‎sNHC(C alkyl)‏ (لوللقب11115)0(:)0و ‎C(O) (Cy.‏ ‎CF sally) ٠‏ أو فصن ‎OCF;‏ ؛ "© أو 2 و 82 و ‎RT‏ سويا مع ذرة كربون حيث أن 7 و ‎RY‏ مربوطة لتشكيل حلقة ؛ ‎TF‏ «8و و هي وبشكل منفصل ‎EY Je) ٠ ١‏ ‎RE 0‏ وك وت وقع وق وااع وال وقلع وقلع وال وكا وكا و7 وا ولو ‎4JR¥ R® vo‏ ع هي وبشكل منفصل ¢ ‎hydrogen‏ و ‎alkyl Cg‏ (يستبدل اختياريا بال ‎hydroxy s halogen ١‏ أو ‎phenyl 5 CH2(C2-6 alkenyl) 5 ((Cs.10) cycloalkyl‏ 7" (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎halogen‏ وال ‎hydroxy‏ و ‎nitro‏ و ‎NH;‏ و 4 (اوللة 1011)0 و ‎alkyl), N(CI1-4‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن ‎ati‏ لتكون 4 حلقة كما هو موضح أدناة ل ع و ‎R®‏ ) و ‎alkyl)‏ ب6)ء(5)0 و بتتلا:(8)0 و ‎alkyl) ٠‏ ن8)0(07117)0 و ‎SON (Cr alkyl)y‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن )£ تنضم لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ل ‎sR’‏ ك8 ) و ‎CHH‏ و ‎CONC raalkyl)‏ و

   ‎"1,7

   مم - ‎alkyl) &y‏ ب1110)0()0 و ‎alkyl)‏ ب1115)0(:)0 ر ‎C(O)(Ci4 alkyl)‏ و ‎OCF; 5 CF;‏ - و ‎heterocyclyl‏ (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎hydroxy s halogen‏ و ‎nitro‏ و ‎NH, 4‏ و للوالة )1101 و ‎N(Crgalkyl)y‏ ) (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضم ‎fo‏ لتكون حلقة كما هو موضح أدناه ل ع1 و ‎R®‏ ) و ‎S(O)a(Craalkyl)‏ و ‎S(0)NH;‏ و (لولله ب8)0(1071)0 و و(اوللة م5)0(27)0 (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضم ‎gv‏ لتكون حلقة كما هو موضح أدناه نذاثع ر ‎Ciqalkyl 5 cyano 5 ) R®‏ و ‎Ci4‏ ‎alkoxy EA‏ يتتتارف) 5 ‎C(O)NH(C,.4 alkyl)‏ ر ‎alkyl),‏ من)لدرمان (مجموعات ‎alkyl £9‏ هذه ممكن أن تنضم لتكون حلقة كما هو موضح ‎Joli‏ كع و 85 ) و ‎COM‏ ‎alkyl) 5 ©.‏ م0:)6 5 ‎alkyl‏ ب11116)0()0 5 ‎NHS(0)x(Ci.4 alkyl)‏ 5 ب0)ر0)ن ‎OCF; 4 CF; salkyl) ©)‏ ؛ ‎OY‏ يمكن بدلا من ذلك ان شكل ‎NR"R" 3 NRMR'" 5 NR"R"” 3NR'R® 5 NR'R®‏ ‎ov‏ على نحو مستقل حلقة ‎heterocyclic‏ من ؛ - ‎V‏ اعضاء و ‎azetidine‏ و ‎piperidine 5 pyrrolidine of‏ و ‎azepine‏ و ‎morpholine‏ أو ‎«piperazine‏ يمكن ان 00 يستبدل هذا الاخير اختياريا ب ‎Cigalkyl‏ على ‎nitrogen‏ البعيد ؛ ‎of‏ تكونة» و ‎RY‏ و 822 بشكل مستقل عبارة عن انوالة ,© (يستبدل اختياريا بال ‎halogen oV‏ يو ‎hydroxy‏ أو ‎Cs.10 cycloakyl‏ ( و ‎CH2(Cy.¢ alkenyl)‏ ي ‎phenyl‏ ‎oA‏ (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎nitro 5 hydroxy halogen‏ و يللاو ‎NH(Ci4‏ ‎alkyl Cle sans) N(Crqalkyl), alkyl) 4‏ هذه ممكن أن تنضم معا لتكون حلقة كما .1 هو موضح ‎Nel‏ ل ‎S(O)NH; 5 S(O)(Craalkyl) 5 (R® sR‏ و ‎S(0):NH(C1.‏ ‎١‏ (اتوللة + و ‎S(0)N(Cq alkyl),‏ (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن تنضم معا لتكون 7" حلقة كما هو موضح أعلاه ‎R® I‏ و ‎R®‏ ) و ‎(Crqalkyl) 5 cyano‏ و ‎alkoxy‏ من 67 و ‎alkyl) 5 C(ONH,‏ بن 0)0(7117)0 و ‎alkyl)‏ ب0)0(171)0 (مجموعات ‎alkyl‏ هذه 4 ممكن أن ‎math‏ لتكون حلقة كما هو موضح ‎del‏ ل ‎sR‏ 85 )و ‎COH‏ و ‎Yyvy‏

   وي - ‎To‏ (لوللة م0 )02 5 ‎alkyl‏ ب11110)0()0 ‎alkyl) 5s‏ ب)ء(0) 111356 ‎alkyl)‏ )وو ‎CF; 5 3‏ أو ‎OCF;‏ أو ‎heterocyclyl‏ (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎halogen‏ و ‎hydroxy — 1V‏ و ‎nitro‏ و ‎NH,‏ و ‎NH(Craalkyl)‏ و ‎N(Ciaqalkyl),‏ ) (مجموعات ‎alkyl‏ ‎TA‏ هذه ممكن أن ‎pial‏ معا لتكون حلقة كما هو موضح أعلاه ل ‎SR‏ 185 )و ‎alkyl) 5 S(O)NHy 5 S(O),NH(C4alkyl) 4‏ ب)5)0(2711 و ‎SORN(Craalkyl)y 7٠‏ و (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن ‎pum‏ لتكون حلقة كما هو ‎١‏ موضح أعلاة ال كعزى ‎Craalkyl 5 cyano 5 (R®‏ و ‎alkoxy‏ مرت و ‎S(O) NHy‏ و ‎C(ONH(Cy alkyl) VY‏ و ‎alkyl),‏ بن©)0(171)© .و (مجموعات ‎alkyl‏ هذه ممكن أن ‎VY‏ تنضمٌ معا لتكون حلقة كما هو موضح ‎del‏ ل 18و ‎(RE‏ 5 00211 و 4 (لللة بن6)ء0 5 اتللة ب11110)0()0 ‎s NHS(O)(Cisalkyl) s‏ (اتوللة )0 ‎«OCF; § CF; 5 Vo‏ ‎R’ 77‏ هو ‎hydrogen‏ و ‎alkyl Cis‏ أو ‎benzyl‏ ¢ ‎VV‏ أو ‎N-OXIDE‏ أو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً . ‎١‏ - 7 - مركب من الصيغة البنائية ‎(D)‏ كما هو مطلوب في عنصر الحماية ‎١‏ حيث أن ‎X‏ ‎Y‏ هي 0. ‎١‏ © = مركب من الصيغة البنائية )1( حسبما هو مطلوب حمايتها في عنصري الحماية ‎١‏ ‎Y‏ 0 7 حيث يتم استبدال أنصاف ‎aryl‏ و ‎heterocyclyl‏ ل ل و 12 اختياريا وبشكل ‎Y‏ منفصل ب ‎halogen‏ أو ‎cyano‏ أو ‎hydroxy 0 nitro‏ أو ‎0X0‏ أو م50 أو ‎NRUCONRZR® J NRCOR® J NR'R® J OCONRR® ¢‏ أ م ‎S(OLNRIRS‏ § العامة ‎CORY J COR? J CONR®BR® J NR!‏ أو ‎alkyl § NRZCOR® T‏ من § ‎alkoxy s CF;‏ من ‎alkoxy J (Cre) alkyl‏ © ‎ V‏ )أو 005؛ هي .أو ‎SRPSRZSRUGROGRO GRO GR GROG R ¢Y J)‏

   YyYyvy

   Ca.

   hydrogen « ‏هي وبشكل منفصل‎ RZ ‏وتلع وقلع وقلع راع ولتيزو‎ RS, R'S RY A ‏(تستبدل اختياريا بال‎ phenyl ‏أو‎ ( halogen ‏(يستبدل اختياريا بال‎ alkyl ‏أو م6‎ 9 ‏أو‎ N(C,.4 alkyl), ‏أو‎ NH(C,.4 alkyl) ‏أو‎ NH, ‏أو‎ ْ nitro of hydroxy halogen ٠١ S(0)N(Cr4 alkyl), of S(ORNH(Cia alkyl) § ‏ب8)0(:)0 3 بتتللو()5‎ alkyl) ١١ C(ONH(C alkyl) ‏أر‎ C(ONH, ‏أن‎ (C14) alkoxy (Cis) alkyl of cyano J VY ‏أو‎ NHC(O)(Cia alkyl) ‏)د60 أو‎ alkyl) ‏أر‎ COH ‏أر‎ CONC alkyl, § ٠ ‏هي‎ RP ‏تعزو تلعز و‎ (OCF; JCF; ‏أر‎ CO)Ciqalkyl) § NHS(O)(Croalkyl) ٠4 ‏(يستبدل‎ phenyl ‏أو‎ (halogen ‏(تستبدل اختياريا بال‎ Cig alkyl ‏بشكل منفصل‎ YO ‏أو‎ NH(C,4 alkyl) 0 NH, ‏أو‎ nitro o hydroxy) § halogen—JL ‏اختياريا‎ 1

   ‎of N(Cigalkyl)y VV‏ (اوللة ب8)0(:)0 أر ب8)0(115 ‎S(0)NH(Cyi alkyl) si‏ أو ‎cyano § S(ORN(Cisalkyl)y ٠‏ أو ‎alkoxy 4 Cra alkyl‏ بن ‎CONH; J‏ أر ‎J COxCigalkyl)) COHJ C(ON(Cis alkyl), § C(ONH(Cia alkyl) 14‏ ‎NHC(O)(C alkyl) ٠٠‏ أو ‎C(O)(Ciaalkyl) 5 NHS(O)(C1aalkyl)‏ أر ‎.(OCF3 (CF;‏ ‎١‏ ؛ - مركب من الصيغة البنائية ‎(I)‏ حسبما هو مطلوب حمايته في عناصر الحماية ‎١‏ ‎Y‏ أو ‎Y‏ أو ‎٠‏ حيث أن أي هو ‎Jase phenyl‏ اختياريا ب ‎halogen‏ أو ‎alkyl sf cyano‏ 7 بر و ‎.Ci4 alkoxy‏

   ‎١ ‏مركب من الصيغة البنائية )1( حسبما هو مطلوب حمايته في عناصر الحماية‎ - © ١ hydrogen ‏أن 82 هو‎ cum ‏أو أو" أو ؛‎ ¥

   ‎١ ‏مركب من الصيغة البنائية (0) حسبما هو مطلوب حمايته في عناصر الحماية‎ - ١ ١ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏هو‎ R® ‏أن‎ dus © ‏أو أو ¢ أو‎ Y ‏أو‎ Y

   ‏| ب

   ١ ‏مركب من الصيغة البنائية )1( حسبما هو مطلوب حمايته في عناصر الحماية‎ - ١" ١ . hydrogen ‏حيث أن ع هو‎ ١ 0 0 ‏أو أو أو ¢ أو‎ Y ‏حسبما هو مطلوب حمايته في أي من عناصر‎ (I) ‏مركب من الصيغة البنائية‎ - A) . ‏ب‎ alkyl J hydroxy § hydrogen s RY ‏الحماية السابقة حيث أن‎ 7 ‏مركب من الصيغة البنائية () حسبما هو مطلوب حمايته في أي من عناصر‎ - ١ ١ .CHOH ‏أر‎ CHCH; ‏أر‎ CH;CH, § CH, ‏الحماية السابقة حيث أن 7 فر‎ " ‏حسبما هو مطلوب حمايته في أي من عناصر‎ (I) ‏مركب من الصيغة البنائية‎ - ٠١ 0 ١ ‏يستبدل اختياريا بال‎ Heterocyclyl ‏أو‎ phenyl ‏هى‎ R® ‏الحماية السابقة حيث أن‎ ‏م0 ) يستبدل اختياريا‎ alkyl J NR'R® ‏أو‎ hydroxy sf nitro 5 cyano ‏أو‎ halogen 3 ‏أو ع)م(5)0‎ ( halogen ‏يستبدل اختياريا بال‎ ( Cry alkoxy ‏أو‎ ( halogen ‏بال‎ ¢ ‏أو 7؛ و‎ ١ ‏أو‎ ٠ ‏وبشكل منفصل‎ at ‏؛ م و‎ S(OQNRMRY ‏أو‎ S(O)CFs J alkyl) © Jai) ©... alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏تاج هي وبشكل منفصل‎ sR" sR ‏و‎ 1 ‏أو‎ (C310 cycloalkyl ‏أو‎ hydroxy ‏ال‎ 4 halogenJb ‏لا اختياريا‎ hydroxy ‏أوال‎ halogen; ‏(يستبدل اختياريا‎ phenyl ‏أو‎ CHy(C,.s alkenyl) A ‏هذه‎ alkyl Cle sane ‏و‎ ( N(Crqalkyl), ‏أو‎ NH(C alkyl) of NH, ‏أو‎ nitrog | 4 S(O)(Crsalkyl) of (R® ‏و‎ R® ‏ل‎ odlef ‏لتشكل حلقة كما هو موضح‎ ats of ‏يمكن‎ ٠ alkyl ‏أر لانؤللة ب:5)0(:11)0 (ومجموعات‎ S(O)NH(Ci4 alkyl) § S(OLNH, ‏أو‎ ١١ ‏أو‎ cyano .)8 ‏7ع و‎ Joli ‏لتشكل حلقة كما هو موضح‎ ami ‏هذه يمكن أن‎ ١ ‏أو‎ C(ONH2 ‏يز أو‎ alkoxy ‏أو‎ Cig alkyl VY ‏هذه يمكن أن تنضم‎ alkyl Cle ganas) C(OIN(Ca alkyl), C(O)NH(Cig alkyl) | ٠١

   Yyyy

   ‎ay -‏ - ‎Vo‏ لتشكل حلقة كما هو موضح أدناه ل 187 و 8) أو 00211 أو ‎CO (Craalkyl)‏ أو ‎alkyl) 8‏ ب111160)0()0 § ‎alkyl)‏ ب6)ء(11118)0 أن ‎C(O)Ciq alkyl)‏ أو ‎CF3‏ أو ‎OCF3 ١"‏ أو ‎Heterocyclyl‏ (يستبدل هو نفسه اختياريا بال ‎hydroxy s halogen‏ ‎nitrog 8‏ أر ‎alkyl); of NH(Cy4 alkyl) § NH,‏ مر©)لة أو ‎alkyl)‏ م©)د(5)0 أو ‎S(O)NH(Cirq alkyl) § S(ORNH, 14‏ أو ‎S(O)N(Cra alkyl),‏ (ومجموعات ‎alkyl‏ ‎Ye‏ هذه يمكن أن ‎juni‏ لتشكل حلقة كما هو موضح ‎odlef‏ ال ع و ‎cyano (R®‏ أو ‎alkoxy of Cig alkyl 7١‏ بهار متدرمه أ ‎YY‏ و ‎alkyl)‏ ب0(1111)0)© ‎alkyl);‏ 0(71)0) (ومجموعات ‎alkyl‏ هذه يمكن أن تنضم ‎YT‏ لتشكل حلقة كما هو موضح أدناه ل تع و ‎(R®‏ أو ‎CO2H‏ أو ‎CO; (Cryalkyl)‏ أو ‎alkyl) YE‏ ب0)0()0ل11 ‎alkyl) of‏ ب1115)0(:)0 § ‎CF3 J C(0)(Ciq alkyl)‏ أو ‎tOCF3 Yo‏ أو وبشكل بديل يمكن ل 108785 أو ‎NRMR™‏ ان تشكل وبشكل منفصل حلقة ‎Heterocyclyl Yi‏ تتكون من ‎V—£‏ اعضاء 3 ‎pyrrolidine 0 azetidine‏ أو ‎piperidine‏ ‎Yv‏ أو ‎morpholine 0 azepine‏ أو ‎piperazine‏ + ويستبدل الأخير اختيارياً ب ‎alkyl‏ ‎Cig YA‏ في ‎xl nitrogen‏ ‎١١ ١‏ - مركب من الصيغة البنائية (1) حسبما هو مطلوب حمايته في أي من عناصر ‎Y‏ الحماية السابقة حيث أن ‎R2‏ هو ‎phenyl‏ أو ‎Heterocyelyl‏ مستبدل اختياريا ب ر ‎halogen‏ أو ‎hydroxy cyano‏ أو ‎alkyl‏ ب0 أو ‎haloalkyl‏ بين أو ‎alkoxy $‏ ب. ‎١7 ١‏ - مركب من الصيغة البنائية ‎(I)‏ حسبما هو مطلوب حمايته في أي من عناصر ‎Y‏ الحماية السابقة حيث أن ‎heterocyclyl‏ هو ‎indolyl‏ أو ‎imidazolyl‏ أو ‎thienyl‏ أو و ‎pyridinyl‏ .

   ‎١ ١‏ - عملية تحضير مركب من الصيغة البنائية ‎(I)‏ حسبما هو مطلوب حمايته في أي من عناصر الحماية ١الى ‎١١‏ تتكون من : 1 مفاعلة مركب من الصيغة البنائية ([1): : ‎X‏

   ‎’ ’ TO ‏.سس‎ 1 ‎N

   ‎No ‎Re ‎(110) ‏مع مركب م الصيغة البنائية‎ 0 Ox Ope 1 ‏ّم‎ 0 . HN I >N27

   ‎R ‏بذوابة مناسبة في درجة حرارة مناسبة.‎ NaBH3(CN) ‏أو‎ NaBH(OAC); ‏بوجود‎ V ‏مع مركب‎ (I) ‏مركب من الصيغة البنائية‎ Aelia ‏تجري‎ hydrogen R® ‏حين لا تكون‎ A ‏و‎ NaBH(OAC); ‏بوجود‎ « hydrogen ‏ليس‎ R® ‏أن‎ Cus oll) ‏.من الصيغة البنائية‎ 4 . ‏بوجود اساس مناسب في ذوابة مناسبة في درجة حرارة مناسبة‎ Ye (IX) ‏ج)حين تمثل 88 مركب 11 تجري مفاعلة مركب من الصيغة البنائية‎ ١١ HX) ‏مع مركب من الصيغة البنائية‎ NY

   ‏ب

   ‎ort Re

   ‎L

   ‏00 ‏م

   _— $ 8 _ ‎٠‏ حيث أن ‎AL‏ مجموعة ترك مناسبة في ذوابة مناسبة في درجة حرارة تترأوح من ‎٠‏ ‎٠ - Yo‏ درجة مئوية ؛ بوجود اساس ؛ أو 1 +( حين ‎RUS‏ المركب 11؛ يجري التحليل المائي لمركب من الصيغة البنائية ‎H(XIV)‏ ‎COXc‏ ‎X R?‏ ‎A |‏ اج فا ‎{re}‏ ‎N‏ ‎R°‏ ‎VA‏ حيث ‎Xe‏ تمثل مساعد غير انطباقي مرأوي في ‎AY‏ مناسبة في درجة حرارة بين ‎٠ V4‏ درجات مئوية ودرجة حرارة غاز التفاعل المسترجع. ‎VE)‏ - تركيبة صيدلانية تتكون من مركب من الصيغة البنائية )1( أو ‎dale‏ الصيدلاني ‎Y‏ المقبول أو ذوابة منه حسبما هو مطلوب حمايته في عناصر الحماية من١‏ الى ‎١١‏ أو ¥ مساعد ‎adjuvant‏ أو ذوابة ‎diluent‏ أو ناقل ‎carrier‏ منه مقبول صيدلانيا. ‎١ ١‏ - استخدام مركب ‎la,‏ للصيغة )0 او ملح منه مقبول صيدلياً وفقا لما هو مذكور ‎Y‏ في عنصر الحماية ‎١‏ في تصنيع دواء لعلاج امراض انسداد المسالك التنفسية

   ‎.obstructive diseases of airways v‏ ‎١1١ ١‏ - استخدام وفقاً لعنصر الحماية 10 ؛ حيث ان مرض انسداد المسالك التنفسية ‎Ah obstructive diseases of airways Y‏ اختياره من المجموعة المكونة من 7 مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎COPD‏ _او_الربو ‎asthma‏ الالتهاب الشعبي ‎bronchial rhinitis ¢‏ والتهاب الانف الحاد ‎acute rhinitis‏ والتهاب_ الانف التحسسي ‎allergic rhinitis 8‏ او التهاب الانف الضموري ‎atrophic rhinitis‏ التهاب المزمن ‎chronic rhinitis 1‏ او التهاب الغشاء المخاطي الاتفي ‎membranous rhinitis‏ او التهاب افر

   ل الانف الموسمي ‎seasonal rhinitis‏ او السركويدية ‎sarcoidosis‏ او مرض رئة المزارع ‎farmer's lung A‏ او داء السليلات (البوليبوسيس الانفي ‎(nasal polyposis‏ او مرض الرئة 4 الليفية ‎fibroid lung‏ والتهاب الرئة ‎Dall‏ الذاتي ‎idiopathic interstitial pneumonia‏ ‎١‏ او النشاط المخفف للسعال ‎antitussive activity‏ او علاج السعال المزمن المصاحب ‎١١‏ ا لحالات التهاب المسالك الرئوية او السعال علاجي ‎Lad‏ ‎١ ١‏ - استخدام مركب وفقاً للصيغة () او ملح منه مقبول صيدلياً وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية ‎١‏ في تصنيع دواء لعلاج التهاب المفاصل الروماتزمي و ‎arthrides rheumatic‏ والتهاب المفاصل المعد ‎infectious arthrides‏ والتهاب المفاصل ¢ ذاتي المناعة ‎autoimmune arthrides‏ والتهاب المفاصل الفقارية ‎seronegative‏ ‎(as spondyloarthropathies arthrides °‏ بهجت ‎Behcet's disease‏ ومتلازمة 1 سوغرين ‎Sjogren's‏ التصلب الجسماني ‎٠ systemic sclerosis‏ ‎VA)‏ - استخدام مركب وفقاً للصيغة )1( او ملح منه مقبول ‎Las‏ وفقا لما هو مذكور 7 في عنصر الحماية ‎١‏ في تصنيع دواء لعلاج الربو ‎asthma‏ او التهاب الانف ‎rhinitis‏ . ‎١١ ١‏ - استخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎VA‏ ؛ حيث يكون الربو ضمن مجموعة مكونة من الربو الشعبي ‎bronchial‏ او الالرجي ‎allergic‏ او الربو داخلي المنشا ‎intrinsic‏ او ‎v‏ خارجي ‎extrinsic Laud‏ أو الربو الناتج عن الغبار وحيث يتم اختيار التهاب الانف ‎(rhinitis ¢‏ المجموعة المكونة من التهاب الانف الحاد ‎acute rhinitis‏ او الألرجي ‎allergic rhinitis 5‏ او الضموري ‎atrophic rhinitis‏ او التهاب الانف المزمن ‎chronic‏ ‎rhinitis 1‏ أو التهاب الغشاء المخاطي الانفي ‎membranous rhinitis‏ والتهاب الانف لا الموسمي ‎seasonal rhinitis‏ .