SA04250231B1 - مركبات فنيل اسيتاميد واستخدامها كمعدلات للجلوكوكيناز - Google Patents
مركبات فنيل اسيتاميد واستخدامها كمعدلات للجلوكوكيناز Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250231B1 SA04250231B1 SA4250231A SA04250231A SA04250231B1 SA 04250231 B1 SA04250231 B1 SA 04250231B1 SA 4250231 A SA4250231 A SA 4250231A SA 04250231 A SA04250231 A SA 04250231A SA 04250231 B1 SA04250231 B1 SA 04250231B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- propionamide
- tetrahydropyran
- cyclopropanesulfonylphenyl
- alkyl
- tetrahydropyranyl
- Prior art date
Links
- -1 amide compounds Chemical class 0.000 title claims description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 96
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNSZYNFHLYAUCY-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(C)C1CCOCC1 PNSZYNFHLYAUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPXZMJWVEBYBKV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1CCOCC1 VPXZMJWVEBYBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 6
- PTZUIWWIQFUWMS-QGOAFFKASA-N (e)-2-(4-cyclopropylsulfonylphenyl)-3-(oxan-4-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1COCCC1/C=C(\C=1C=CC(=CC=1)S(=O)(=O)C1CC1)C(=O)NC1=NC=CS1 PTZUIWWIQFUWMS-QGOAFFKASA-N 0.000 claims 1
- REZAQEOMRWZPEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopropylsulfonylphenyl)-3-(oxan-4-yl)-n-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)propanamide Chemical compound C1COCCC1CC(C=1C=CC(=CC=1)S(=O)(=O)C1CC1)C(=O)NC1=NC=NS1 REZAQEOMRWZPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQIITKNITDKAJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopropylsulfonylphenyl)-3-(oxan-4-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C1COCCC1CC(C=1C=CC(=CC=1)S(=O)(=O)C1CC1)C(=O)NC1=CN=CC=N1 DQIITKNITDKAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100261178 Arabidopsis thaliana TPS8 gene Proteins 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 8
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 3
- 102000010705 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040005050 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAHDKOITUXMTEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclobutylsulfonylphenyl)-3-(oxan-4-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C2CCC2)C=CC=1C(C(=O)O)CC1CCOCC1 UAHDKOITUXMTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 2
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 2
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- UAHDKOITUXMTEL-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-(4-cyclobutylsulfonylphenyl)-3-(oxan-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC(=CC=1)S(=O)(=O)C1CCC1)C1CCOCC1 UAHDKOITUXMTEL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N (4r)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].BrC1=C[NH2+]C(=N)S1 NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTATITWHQRQBK-FMIVXFBMSA-N (e)-2-phenyl-3-thiophen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CS1 YWTATITWHQRQBK-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQNOFUZGXHSHOT-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)ethanol Chemical compound CCN(CC)C(C)O RQNOFUZGXHSHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBQHIIWMSTUCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SQBQHIIWMSTUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYARTYRXSPXKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC(O)=O HHYARTYRXSPXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVAHBBIJHVCBKG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methylsulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound CSC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1F XVAHBBIJHVCBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDSBCGXPMSCCM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopropylsulfonylphenyl)-3-(oxan-4-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)C2CC2)C=CC=1C(C(=O)O)CC1CCOCC1 IMDSBCGXPMSCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJAUNHXYJKDGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(oxan-4-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)CC1CCOCC1 HMJAUNHXYJKDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SINNICMKMNCPMU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1.CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 SINNICMKMNCPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPXWUHXEXKVLW-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)oxane Chemical compound ICC1CCCCO1 CEPXWUHXEXKVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRLYKKGTVXRRP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCOCC1 XJRLYKKGTVXRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMCKJTWYFQOHD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methylsulfanylmethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound CSCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 JDMCKJTWYFQOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZKMBJCDAXLMDN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)S1 HZKMBJCDAXLMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical class NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)oxane Chemical compound ICC1CCOCC1 MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTRNQTFTRDPITG-UHFFFAOYSA-N 4-iodooxane Chemical compound IC1CCOCC1 JTRNQTFTRDPITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUTUCTHNAXSTGJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1Cl WUTUCTHNAXSTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=N1 YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001351283 Arta Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJGBJWNBDULDY-PAMPIZDHSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C(O)C)(=O)O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C(O)C)(=O)O UFJGBJWNBDULDY-PAMPIZDHSA-N 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 241001049165 Caria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101150109586 Gk gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035180 MODY Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FJXPPKZPPPRGLJ-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CN1 Chemical compound NC(=O)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CN1 FJXPPKZPPPRGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000406195 Nonala Species 0.000 description 1
- KXGCLUJMVCXQGQ-RJMJUYIDSA-N OC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound OC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O KXGCLUJMVCXQGQ-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- DFMPTYCSQGZLFA-RJMJUYIDSA-N OP(O)(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound OP(O)(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DFMPTYCSQGZLFA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033641 Ring chromosome 5 syndrome Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZFPCJPJJTELJ-UHFFFAOYSA-N S1C(F)=CN=C1NC(=O)CCC1CCOCC1 Chemical compound S1C(F)=CN=C1NC(=O)CCC1CCOCC1 OHZFPCJPJJTELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHAMFUEENBIDH-UHFFFAOYSA-N Severin Natural products CC1CCC2C(C)C3CCC4(O)C(CC5C4CC(O)C6CC(CCC56C)OC(=O)C)C3CN2C1 FCHAMFUEENBIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- NSIKFNOYIGGILA-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[K] Chemical compound [Na].[Na].[K] NSIKFNOYIGGILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILUGXGJYPRQPA-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(fluoro)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(F)=[N+](C)C JILUGXGJYPRQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N captafol Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)C(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004112 carboxyamino group Chemical group [H]OC(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UQENZRRBEBJVEV-UHFFFAOYSA-N cyclopropylsulfanylcyclopropane Chemical compound C1CC1SC1CC1 UQENZRRBEBJVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CCO.OCC(O)CO BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSQXFDDOGHFEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(triazol-1-yl)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1N1N=NC=C1 UGSQXFDDOGHFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVMBOPKPXFRFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(oxan-4-yl)-2-[4-(triazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(N2N=NC=C2)C=CC=1C(C(=O)OCC)=CC1CCOCC1 BSVMBOPKPXFRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IGMBKNUVZFAHJM-UHFFFAOYSA-I hydrogen sulfate;oxido hydrogen sulfate;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC IGMBKNUVZFAHJM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CUPFNGOKRMWUOO-UHFFFAOYSA-N hydron;difluoride Chemical compound F.F CUPFNGOKRMWUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 description 1
- 208000033066 hyperinsulinemic hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N magnesium;azane Chemical compound N.[Mg+2] JWSMTBMIGYJJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQDWYQDJDCIFKC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;phosphoric acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OP(O)(O)=O ZQDWYQDJDCIFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGKTYOOJFQVJHM-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperazine;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1CNCCN1.C1COCCN1 OGKTYOOJFQVJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBBHMNHUOVRQO-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=NC=C(Br)S1 MZBBHMNHUOVRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZOIUYIKSBXCEW-UHFFFAOYSA-N n-(benzotriazol-1-yloxyphosphanyl)-n-methylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(OPN(C)C)N=NC2=C1 SZOIUYIKSBXCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIXBUNDFXNZSTO-UHFFFAOYSA-N n-(oxan-4-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC1CCOCC1 KIXBUNDFXNZSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJEMHAHSQBWRGG-UHFFFAOYSA-M oxan-4-ylmethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1CCOCC1 XJEMHAHSQBWRGG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFWNFVHKAJOSE-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1COC1 UMFWNFVHKAJOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHSWUBDHJSNLZ-UHFFFAOYSA-N phenyl-[2-(2-phenylphosphanylphenoxy)phenyl]phosphane Chemical compound C=1C=CC=C(PC=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1PC1=CC=CC=C1 JPHSWUBDHJSNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1 XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyridine Chemical compound C1CCNCC1.C1=CC=NC=C1 ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014483 powder concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000004188 regulation of glucose levels Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- OQSLSCBFVQOFIN-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OQSLSCBFVQOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- JCWLSAUVVFLKPG-UHFFFAOYSA-N thiadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSN=N1 JCWLSAUVVFLKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AMIGYDGSJCJWSD-UHFFFAOYSA-N thiocane Chemical compound C1CCCSCCC1 AMIGYDGSJCJWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: مركب بالصيغة (I) :أو أملاحها المقبولة صيدليا، المفيدة في الإجراءات الوقائية والعلاجية لزيادة سكر الدم hyperglycemia والداء السكري diabetes.
Description
Y
مركبات فنيل أسيتاميد واستخدامها كمعدلات للجلوكوكيناز
Phenylacetamides and their use as Glucokinase Modulatores الوصف الكامل خلفية الاختراع الاختراع الراهن نحو مركبات أميد تحمل بدائل ثلاثية الحلقات Aas .tri(cyclo) substituted amide compounds وتحديداًء يوجه الاختراع الراهن نحو مركبات أميد amide compounds تحمل بدائل (i عند ذرة الكربون في الكربونيل carbonyl carbon من إثيل الوطاه/إثينيل ethenyl مرتبط بحلقة فنيل phenyl ring وحلقة غير متجانسة من أريل Ja j/aryl غير متجانس (iis heteroaryl عند مجموعة أمينو amino من حلقة J oo غير متجانسة heteroaryl ring تحمل نتروجين nitrogen تمثل معدلات للغلوكيناز modulators of glucokinase وتعتبر مفيدة في الإجراءات الوقائية أو العلاجية لزيادة سكر الدم hyperglycemia والداء السكري النوع .type II diabetes II ويعتقد أن الغلوكوكيناز ("GK') glucokinase مهم في تنظيم الجسم لمستوى الغلوكوز glucose في plasma LS) ويعتبر (GK الموجود بشكل رئيسي في الكبد liver ٠ والبنكرياس «pancreas أحد مركبات الهكسوكيناز hexokinases الأربعة التي تحفز الأيض الابتدائي initial metabolism للغلوكوز. ويكون مسار GK pathway GK مشضبعاً عند مستويات الغلوكوز الأعلى مقارنة بمسارات الهكسوكيناز hexokinases الاخرى (انظر المرجع )13:463-4.96(1993 (RL. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., ويعتبر GK أساسياً ّ للمحافظة على توازن الغلوكوز في الثدييات. وتموت الحيوانات التي لا تحتوي أجسامها ١ .على GK مباشرة بعد ولادتها بالداء السكري؛ بينما تبدي الحيوانات التي تحتوي أجسامها على GK زائد تحمل غلوكوز محسّن .improved glucose tolerance ويمكن أن يؤدي تتشيط GK إلى نقسص سكر الدم pall عن زيادة فرز الإنسولين hypoglycemia hyperinsulinemic (انظرء على سبيل (Jad المرجبع )51:1240-1246(2002 Diabetes, ,.لة Christesen et .11.3.1). وبالإضافقة v
إلى ذلك؛ ينتج الداء السكري من النوع ]1 عند البالغين من صغار
type IT maturity-onset diabetes of the young (ll عن فقد في التحولات الوظيفية
function mutations في جين «GK gene GK بافتراض أن GK يعمل كمجس للغلوكوز
.(Y.
Liang et al., Biochem.
J. 309:167-173(1995) a= all) في البشر. glucose sensor
© وبالتالي؛ تعمل المركبات التي تنشط GK على زيادة سرعة تأثر نظام الإحساس GK
GK sensory system وتكون مفيدة في معالجة نقص سكر الدم -وتحديداً نقص سكر الدم
المرتبط بالداء السكري من النوع ]1. وبالتالي من المرغوب تزويد مركبات جديدة تنشط
GK من أجل معالجة الداء السكري.
وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 700٠0447106 وبراءة الاختراع
٠ الأمريكية رقم 138711١ مركبات (8)-؛ BENET أكريل أميد غير متجانس يحمل
بدائل ثنائية (E)-2,3-disubstituted-N-heteroarylacrylamides بصفتها منشطات GK GK
5 ر. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 5007014717 وبراءات الاختراع
الأمريكية بالأرقام 5754777 27444 و TELIA منشطات GK من رباعي
أزوليل فنيل أسيتاميد 1600201710103718)006. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية
٠ رقم calla ٠00٠58797 براءة الاختراع الأوروبي رقم ١١64717 وبراءة الاختراع
الأمريكية رقم 17700580 منشطات GK من أريل ألكيل بروبيوناميد حلقي
.aryleycloalkylpropionamide وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم
4 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 74851446 منشطات GK من أسيتاميد
بنزين يحمل بدائل من ألفا-أسيل وألفا-ذرة مغايرة alpha-acyl and alpha-heteroatom-
substituted benzene acetamide Ye في صورة عوامل مضادة للسكري. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 4978 ٠٠٠١٠٠١8" منشطات GK تحتوي على الهيدانتوين
GK activators عصنصتقادصه»-صزماههل:رط. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم
٠١٠5 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 1778091 منشطات GK عطرية غير
متجانسة من ألكينيل فنيل 100(10©81له. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم
Yor doAOYLY Yo وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 64484448 منشطات 016 من فنيل أميد
تحمل بدائل من بارا أمين .para-amine substituted phenylamide وتصف نشرة براءة
¢
الاختراع الدولية رقم 0070471977 وبراءات الاختراع الأمريكية بالأرقام
مغل اكت 24411446 5 TELAT منشطات GK عطرية غير متجانسة مدمجة heteroaromatic GK activators 51860. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 1 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 144879558١ منشطات GK من
٠ أيزوإندولينون )١( 10-1-006ا1501080. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 1٠7 منشطات GK من فيل أسيتاميا تحمل بدائل substituted phenylacetamide لمعالجة الداء السكري النوع IT وتصف براءة الاختراع الأمريكية رقم
٠ منشطات GK من فنيل يحمل بدائل من بارا-ألكيل أو أريل غير متجانس or heteroaryl substituted phenyl 1ة-0878. وتصف براءة الاختراع الفرنسية رقم
٠0 718؛83؟ طرقاً لإجراء التنقية والبنية البلورية لب 016 بشري. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم ٠٠٠١7098474 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالي؛ مركبات Ju أسيتاميد ل-أريل غير متجانس N-heteroaryl phenylacetamides ومركبات
ذات علاقة بصفتها منشطات GK لمعالجة الداء السكري Ig sill وتصف براءة الاختراع الأمريكية رقم 1315847 تحضير مركبات بروبيوناميد ألكيل أريل غير متجانس حلقي
cycloalkylheteroaryl propionamides Yo بصفتها منشطات .GK وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم ٠007506007377 منشطات GK من فينيل فنيل vinyl phenyl وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 700000771 مشتقات أمينو نيكوتينات aminonicotinate derivatives بصفتها معدلات (GK وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية
رقم 7٠0070169974 ؛ المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالي؛ استخدام منشط GK
.11 لمعالجة الداء السكري النوع glucagon antagonist في توليفة مع مضاد الغلوكاغون - ٠ وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 30070858447 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية وتصف (GK بصفتها منشطات amide derivatives للطلب الحالي؛ استخدام مشتقات الأميد
نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 70070855788 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب
الحالي ٠ مشتقات أمينوبنزاميد aminobenzamide derivatives لها فعالية ل GK مناسبة
Ye لمعالجة الداء السكري والبدانة. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم ٠١794 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالي؛ بلورات GK في كبد بشري
YYAo
واستخدامها لإعداد عقار على أساس بنيوي. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم ٠٠٠١071 المنشورة بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالي؛ مشتقات أريل كربونيل arylcarbonyl derivatives بصفتها منشطات .GK الوصف العام للاختراع ° تعتبر مركبات ممثلة بالصيغة (1): Rr? لج
rR? R* \ tA H Ava T R® 7 J 6 )0 أو أملاحها المقبولة صيدلياء مفيدة في الإجراءات الوقائية أو العلاجية لزيادة سكر الدم hyperglycemia والداء السكري النوع type 11 diabetes II الوصف التفصيلي للاختراع يوج الاختراع الراهن نحو مركبات بالصيغة )1( 2ج 1ج ١ = كج rR? \ H 14 a 6 )0 أو أملاحها المقبولة Waa حيث: YYAo
; 0 يمثل أريل aryl أريل غير متجانس يحتوي على خمسة أو ستة أعضاء في الحلقة 5-or «6-membered heteroaryl أو حلقة غير متجانسة تحتوي على ؛-/ أعضاء في الحلقة -4 ¢8-membered heterocyclic ring T مع -N=C- التي ترتبط بها تشكل حلقة أريل غير متجانسة cheteroaryl ring أو حلقة © غير متجانسة حيث الرابطة N=C تمثل موقع عدم التشبع الوحيد؛ R! و82 يمثلان كل على حدة هيدروجين hydrogen هيدروكسي 0:07( هالوجين 0 سيانو ccyano نترى وص فينيل vinyl ethynyl Juli] مثتوكسي «methoxy (Co.salkyl)(Co.salkyl) =N (Cos JN) (Cos JY) «OCF Hs. ل «CHO أو Jil Craalkyl Cio يحمل من )=0 بدائل مستقلة اختيارياً من ذرات هالوجين halogen ١ هيدروكسي chydroxy سيانق «cyano متوكسي «methoxy (الطلقيو)(انوالويم1)0- SOCH; أو و80©11؛ أو 18 و82 يشكلان le حلقة كربونية أو حلقة غير متجانسة؛ أو أن ل و82 يمكن أن يمثلا bea ذرة أكسجين Oxygen مرتبطة بالحلقة بواسطة رابطة مزدوجة؛ نج و83 يمثلان كل على حدة هيدروجين hydrogen هالوجين «OCF,H;., halogen مثوكسي cmethoxy كرو سيانو «cyano نترو (CHO «nitro لطع «CON Jl <CON(OCH3)CH; ٠ ألكيل مره اولله,©؛ أريل غير متجانس cheteroaryl أو ألكيل حلقي 7و0 1وللة0:707610 يحمل من 9-١ بدائل مستقلة اختيارياً من هالوجين <halogen هيدروكسي chydroxy سيانو cyano مثوكسي «methoxy 2217000115 أو (ألكيل (Co-2 (Con JS) 27 (وللهيم91()0ل2م21)0-؛ أو 82 و85 ba يشكلان حلقة عطرية؛ حلقة عطرية غير متجانسة؛ حلقة كربونية؛ أو حلقة غير متجانسة بها من خمسة إلى ثمانية ٠ أعضاء في الحلقة؛ RC يمثل ألكيل حلقي Cig مرتبط مع ¢S0,Cs.4 cycloalkyl SO; fia R® هيدروجين hydrogen هيدروكسي hydroxy هالوجين chalogen سيانى «cyano نترى cnitro متوكسي «C(-NOR")R® «C(OH)R'R® «COR® «CHO «CO,R’ methoxy SOR (NRR'® (CH,NR’R'® SO,NR’R'® (SOR? SORP SR’ (CONR’RY N(Cousalky)SOR® N (Cos Jf) ٠ 01110087 أو 3c sana = بن Csalkyl مجموعة ألكينيل بن «Cqalkenyl مجموعة ألكايئيل بن dc sana «Cogalkynyl YYAo
ألكوكسي «Craalkoxy Cry مجموعة أريل !ا:ة؛ أو مجموعة أريل غير متجانسة cheteroaryl بحيث تحمل أي مجموعة اختيارياً من ١-١ بدائل مستقلة من هالوجين chalogen سيانو cyano نترو «nitro هيدروكسي chydroxy ألكوكسي من ««مطاديء «N(Cooralkyl)(Coalkyl) =N (Coz JH) (Cor JH) ألكيل «Craalkyl Cry أريل caryl © أريل غير متجانس cheteroaryl ألكيل Cro مرتبط مع «-COC alkyl -CO (ألكيل (Coo (أكيل «<SO,CH; «SOCH; «SCH; «-CON(p2alkyl)(Co.zalkyl) ~CON(Co., أو (Cor JS) (أأكيل ¢-S0,N(Co.aalkyl)(Co.aalkyl) =SON(Co.; R و87 تمثل JS على حدة هيدروجين hydrogen أو مجموعة ألكيل بن «Cpaalkyl مجموعة ألكينيل «Cpaalkenyl Coq مجموعة ألكاينيل بر الإ«والةبن©؛ Ac gana كيرلو ٠ ألكيل بين «Cy cyrloalkyl مجموعة أريل aryl مجموعة أريل غير متجانس cheteroaryl أو de sane حلقية غير متجانسة بها من ؛-7 أعضاء في الحلقة؛ بحيث تحمل أي مجموعة اختيارياً من ١-١ بدائل مستقلة من هالوجين halogen سيانو cyano نترو «nitro هيدروكسي <hydroxy ألكوكسي من «C1.alkoxy (ألكيل و (ألكيل --N (Coo «N(Co.palkyl)(Co.ralkyl) ألكيل من «Cjaalkyl ألكيل حلقي «Cs.qeycloalkyl Cig حلقة V0 غير متجانسة بها من 7-4 ذرات في الحلقة؛ «CFHay أريل caryl أريل غير متجانس «COH cheteroaryl ألكيل ير مرتبط مع (Coz JS) «-COC alkyl -CO (لكيل Co. SO,CH; SOCH; ¢-CON(o-2alkyl)(Co.ralkyl) ~CON(, أر J— x) (Coz JY) ¢-SO,N(Co-2alkyl)(Co-palkyl) =SON(Co. RE يمثل مجموعة ألكيل بر «Cpgalkyl مجموعة ألكينيل «Cpgalkenyl Cog مجموعة ٠ ألكاينيل بن de gana «Cogalkynyl ألكيل حلقي Cig 1رللة0:70010؛ مجموعة أريل caryl مجموعة أريل غير متجانسة cheteroaryl أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها من ؛-لا ذرات في الحلقة؛ بحيث تحمل أي مجموعة اختيارياً من 16-١ بدائل مستقلة من هالوجين chalogen سيانو «cyano نترو «nitro هيدروكسي <hydroxy ألكوكسي م0 Ci. calkoxy (ألكيل =N (Con JH) (Con (الطلقيه)(1وللقيم)ل ألكيل ين اتوالقي؛ vo ألكيل Cag ila !1نللة0:70(©10؛ حلقة غير متجانسة بها من ؛-7 ذرات في الحلقة؛ بحيث تحمل أي مجموعة اختيارياً من ١-١ بدائل مستقلة من هالوجين halogen سيانو YYAo
A
(Co-2 ل«معالقين» (ألكيل Cio ألكوكسي <hydroxy هيدروكسي nitro نترو «cyano
Cs. ألكيل حلقي بن (Cpaalkyl Crp ألكيل -N(Coalkyl)(Cooralkyl) =N (Co JI) caryl أريل «CF Hsp حلقة غير متجانسة بها من 7-4 ذرات في الحلقة؛ ioycloalkyl 1والق:000-. (ألكيل -CO مرتبط مع Crp 11ر00 ألكيل heteroaryl أريل غير متجانس
Co. أر (الكيل <SO,CH; «SOCH; «-CON(p2alkyl)(Co2alkyl) (أكيل بم011)6©- (Coz © ¢-SO,N(Coalkyl)(Coalkyl) =SON(Cop (ألكيل ):
Ci. ألكيل بن chydrogen يمثل كل منها على حدة هيدروجين RI, (RY RY قن أو cheteroaryl انوللة» ألكيل حلقي بين اوالةه1:»؛ أريل اة؛ أريل غير متجانس حلقية غير متجانسة بها من ؛-7 ذرات في الحلقة؛ بحيث تحمل أي مجموعة de gens nitro نترى «cyano سياتو chalogen بدائل مستقلة من هالوجين ٠-١ اختيارياً من ٠١
N(Co. =N (Coz JI) (Cor JN) ألكوكسي بر «ططلقي؛ hydroxy هيدروكسي حلقة غير (Cyeycloalkyl Cap ألكيل حلقي «Craalkyl Cra ألكيل oalkyl)(Coozalkyl) أريل غير متجانس aryl أريل «CFHyp متجانسة بها من ؛-7 ذرات في الحلقة؛ —CON(Co (لكيل (Coz SW) الوالقي:000-. -CO مرتبط مع Crp ألكيل cheteroaryl
Co. J) (Cop أر (ألكيل <SO,CH; <SOCH; «-CON(paalkyl)(Coaalkyl) Ve معاً يشكلان نظام RG RY أو RIG RY أو 4-SO,N(Conralkyl)(Cooalkyl) “SON; حلقي غير متجانسة به من خمسة إلى ثمانية أعضاء في الحلقة أو حلقة غير متجانسة بها من أربعة إلى ثمانية أعضاء في الحلقة أو تحمل اختيارياً بديل أو بديلين مستقلين من ألكيل هيدروكسي «COCp.alkyl -CO مرتبط مع Cop ألكيل «CH,OCH; «Cjoalkyl من ¢SO,CH; 4 hydroxy ٠٠ ؟ء أو ؟؛ ١ Jun يمثل صفر أو ١؛ و « اختيارية؛ وه يشير إلى double bond يشكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة ثنائية (E) رابطة ثنائية لها التشكيلة فإن ذرة esingle bond وإذا شكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة أحادية Yo
Q-bearing © والسلسلة الجانبية التي تحمل aryl التي تربط حلقة الأريل carbon الكربون م
sidechain بذرة الكربون في الكربونيل carbonyl carbon تشكل مركز لا انطباقي chiral contre ووفقاً لذلك؛ يمكن أن يوجد المركب إما في صورة راسيمات 88086 أو في صورة زمير بصري مفرد single enantiomer في التشكيلة (R) أو (5). وتفضل الزمراء البصرية A(R) © وفي الوجه الأول؛ يوجه الاختراع الرهن نحو مركب ممثل بالصيغة (ه1): R! Rr? 4 ب R 3ج lo # oT sh RS (Ta) أو ملح له مقبول «Q dua Wasa ى كياع » وه كما عرفت أعلاه في الصيغة )1( وفي تجسيد للوجه الأول؛ يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة (la) أو ملح له مقبول صيدلياء حيث Q يمثل أريل aryl ١ وفي تجسيد آخر للوجه الأول؛ يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة <(Ta) أو ملح له مقبول (Wana حيث © يمثل حلقة أريل غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء في الحلقة or 6-membered heteroaryl ring -5. وفي تجسيد AT للوجه الأول يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة (ه1)؛ أو ملح له مقبول Llane حيث © يمثل ثيينيل sthienyl فوريل fury] ثيازوليل «thiazolyl \o أو حلقة بيريديل pyridyl وفي تجسيد آخر للوجه (J) يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة )12( أو ملح له مقبول (Waa حيث © يمثل حلقة غير متجانسة بها من أربعة إلى ثمانية أعضاء في الحلقة؛ ذم
\.
وفي تجسيد آخر للوجه الأول؛ يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة (Ia) أو ملح له مقبول صيدلياً؛ حيث © Jia رباعي هيدر وبير انيل tetrahydropyranyl بيبريدينيل «piperidinyl رباعي هيدروثيوبيرانيل «tetrahydrothiopyranyl ١-أكسو- رباعي هيدرو ثيو بيرائيل 1-oxo-tetrahydrothiopyranyl أو ١ ١-ثنائي أكسو -رباعي
° هيدرو ثيو بير انيل .1,1-dioxo-tetrahydrothiopyranyl وفي الوجه SUN يوجه الاختراع الرهن نحو مركب ممثل بالصيغة (15): R! Rr? ب R* 3م H oY 1 RS © /_\ 1 0
أو ملح له مقبول clans حيث amy 18-8 (TQ كما عرفت أعلاه في الصيغة )1( وفي تجسيد آخر للوجه الثاني؛ يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة
٠ (18)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً؛ حيث Q يمثل حلقة أريل غير متجانسة بها خمسة أو ستة
.5- or 6-membered heteroaryl ring أعضاء في الحلقة
وفي تجسيد آخر للوجه الثاني؛ يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة (15)؛ أو ملح له مقبول cilia حيث Q يمثل ثيينيل cthienyl فوريل 1:ن5؛ ثيازوليل cthiazolyl حلقة بيريديل pyridyl
ب وفي تجسيد AT للوجه الثاني؛ يوجه الاختراع الراهن نحو مركب Jes بالصيغة
(15)؛ أو ملح له مقبول صيدلياًء حيث Q يمثل حلقة غير متجانسة بها من أربعة إلى ثمائية أعضاء في الحلقة؛
وفي تجسيد آخر للوجه الثاني؛ يوجه الاختراع الراهن نحو مركب ممثل بالصيغة (15)؛ أو ملح له مقبول Wa حيث © Bar رباعي هيدروبيرائيل detrahydropyranyl
YYAo
١ -وسكأ-١ ctetrahydrothiopyranyl رباعي هيدروثيوبير انيل «piperidinyl بيبريدينيل أكسو -رباعي يئانث-١ a أو 1-oxo-tetrahydrothiopyranyl رباعي هيدرو ثيو بيرائيل .1,1-dioxo-tetrahydrothiopyranyl هيدرو ثيو بيرانيل والأفضل Ave للمركبات بالصيغة )1( أقل من iad ويفضل أن يكون الوزن
Ove والأكثر تفضيلاً أقل من ٠٠١ من lo 2-thienyl 7-ثيينيل 2-furyl 7-فوريل Q وفي الاختراع الراهن؛ يفضل أن يمثل رباعي هيدرو ثيو بيرانيل dtetrahydropyranyl رباعي هيدرو بيرانيل 1-ox0- -أكسو-رباعي هيدرو شيو بيراتثيسل \ «tetrahydrothiopyranyl 1,1-dioxo- J—l yu أكسو -رباعي هيدرو ثيو يئانث-١ A أو «tetrahydrothiopyranyl أو ؛- 4-tetrahydropyranyl والأفضل ؛؟-رباعي هيدرو بيرائيل ¢tetrahydrothiopyranyl Ve والأكثر تفضيلاً ؛-رباعي هيدرو ¢4-tetrahydrothiopyranyl بيرانيل of رباعي هيدرو .4-tetrahydropyranyl بير انيل غير Ala أو مجموعة heteroaryl مجموعة أريل غير متجانس Jia © وعندما يفضل أن تكون مرتبطة بمجموعة -.(0112)- من خلال ذرة heterocyclic group متجانسة .carbon كربون Vo يفضل أن لا يحتوي على heteroaryl وعندما © يمتل مجموعة أريل غير متجانس عند موقع قريب من نقطة الارتباط بمجموعة hydrogen بديل !18 أو 182 غير الهيدروجين .-)0112(- المجموعة بالصيغة Jai وفي الاختراع الراهن؛ يفضل أن 1) — مجموعة أريل غير متجانسة أحادية الحلقة .monocyclic heteroaryl group والأفضل أن تمثل ثيازوليل cthiazolyl ثياديازوليل cthiadiazolyl أكسازوليل coxazolyl أيزوكسازوليل cisoxazolyl بيريميدينيل الإصتفنست«وم»؛ بيرازينيل cpyrazinyl أو بيريديل pyridyl
YYAo
\Y =Y 5-[1,2,4]thiadiazolyl ثياديازوليل ]4 7 11-0 «2-thiazolyl والأفضل "-ثيازوليل -١؟ 4-pyrimidinyl -بيريميدينيل ¢ 2-[1,3,4]thiadiazolyl ف ا ¢[ ثياديازوليل 2-pyridyl أو “-بيريديل «3-isoxazolyl "-أيزوكسازوليل 2-pyrazinyl بيرازينيل 5 dds [EY 11-0 dhiazolyl 7-ثيازوليل Lad والأفضل -Y 0 «2-pyrazinyl Ji jl pe Y «4-pyrimidinyl -بيريميدينيل 4 [1,2,4]thiadiazolyl 5 7-بيرازينيل «2-thiazolyl 2-thiazolyl والأكثر تفضيلاً "-ثيازوليل ¢2-pyridyl بيريديل 2-pyridyl أو "-بيريديل «2-pyrazinyl والأفضل أن المجموعة بالصيغة 1) .2-pyrazinyl أو “-بيرازينيل «2-thiazolyl تمثل 7-ثيازوليل Ve والأكثر تفضيلاً أن المجموعة بالصيغة 1) يمثل هيدروجين RYy Sefluoro ©-فلورو Jie رثع 2-thiazolyl Jd iY تمثل ويفضل thydrogen هيدروجين (Ola RGR 2-pyrazinyl “-بيرازينيل 0 thydrogen و23 يمثل 5-fluoro حيث 83 يمثل #-فلورو 2-thiazolyl بصفة خاصة 7-ثيازوليل Yo ‘hydrogen هيدروجين hydrogen أ و2 هيدروجين Jia وفي الاختراع الراهنء يفضل أن ١م
وفي الاختراع الراهنء يفضل أن يختار 183 و85 كل على حدة من هيدروجين chydrogen هالوجين chalogen ومثيل «methyl والأفضل أن يختار 83 و5 كل على حدة من هيدروجين chydrogen فلورو «fluoro ومثيل .methyl وفي الاختراع الراهن؛ يفضل أن يمثل RP هيدروجين hydrogen أو هالوجين thalogen | © والأفضل هيدروجين hydrogen فلورو «fluoro كلورو chloro أو برومو chromo والأفضل أيضاً هيدروجين chydrogen فلورو «fluoro أو كلورو 0«0اط»؛ والأكثر تفضيلاً هيدروجين hydrogen أو فلورو fluoro وفي الاختراع الراهن؛ يفضل أن يمثل RY هيدروجين hydrogen هالوجين halogen أو مثيل methyl والأفضل هيدروجين hydrogen أو مثيل .methyl ٠١ وفي الاختراع الراهنء؛ يفضل أن يمثل 8*3 بروبيل Sila مرتبط — SO; 502070100101 . وفي الاختراع الراهن» يفضل أن (ia 1:5 هيدروجين <hydrogen كلورو «chloro فلورو «fluoro أو ثلاثي فلورو مثيل strifluoromethyl والأفضل هالوجين hydrogen وفي الاختراع coal ll يفضل أن يمثل RES RT RT ألكيل بن 1ولاةم؛ ألكيل Caria ٠5 اهماو أريل غير متجانس heteroaryl مجموعة حلقية غير متجانسة بها من ١7-4 أعضاء في الحلقة؛ والأفضل ألكيل «Craalkyl Cry مجموعة حلقية غير متجانسة بها من ١-4 أعضاء في الحلقة؛ أو ألكيل «Cyseycloalkyl Cas (dls والأكثر تفضيلاً amethyl Jie إثيل الإطا»؛ ع-بروبيل ال07ه:-_بروبيل حلقي «cyclopropyl بيوتيل حلقي ccyclobutyl أكسيتائيل الإصقاء*0#؛ أو رباعي هيدروفوريل ctetrahydrofuryl Ye وخاصة مثيل methyl إثيل ethyl ع-بروبيل a-propyl بروبيل ا حلقي الال بيوتيل حلقي .cyclobutyl وعندما يشكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة ثنائية فإن RE يفضل أن يمثل JSR? بر 1تططلقير؛ أو ألكيل حلقي بين .Cacycloalkyl وعندما يشكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة أحادية فإن RE يفضل أن Yo يمثل ألكيل Cygeycloalkyl ©: ila وخاصة بروبيل cyclopropyl (sila وعندما RE يمثل COR” أو «SR يفضل أن لا يمثل 187 هيدروجين hydrogen م
Vt
Co Cog يمثلان كل على حدة ألكيل ROG R® يفضل أن cpl JV وفي الاختراع أو cethyl ويمثل الآخر إثيل hydrogen هيدروجين RY, واحد من قم Jia Se salkyl يتحدان لتشكيل حلقة غير متجانسة تحتوي على ؛-8 أعضاء في الحلقة. ويفضل أن لا hydrogen كلاهما هيدروجين RY GRY يمثل Coualkyl Cou يفضل أن 17 و8090 يمثلان ألكيل col J وفي الاختراع ّ صفر. ram يفضل أن (opal Jl وفي الاختراع .“ يفضل أن « يمثل ؟ أو coal وفي الاختراع والمجموعة المفضلة من المركبات تمثل مركبات بالصيغة (1)؛ أو أملاحها المقبولة حيث: (aa t4-tetrahydropyranyl Jul ym يمثل ؛-رباعي هيدرو Q Ye 2- أو 7-ثيازوليل 2-pyrazinyl التي ترتبط معها يشكلان حلقة 7-بيرازينيل N=C- مع T ¢thiazolyl thydrogen لج و12 يمثلان هيدروجين ¢fluoro أو فلورو hydrogen هيدروجين saa يمثلان كل على RGR ¢S0,Cs.4 cycloalkyl SO; مرتبط مع Cig ila JS By "م ٠ chydrogen هيدروجين Jia R° صفر؛ و fiom اختيارية؛ وه يشير إلى double bond يشكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة ثنائية ثنائية لها التشكيلة (ع). ada -١ ومركبات الاختراع الخاصة التي يجدر ذكرها هي تلك الموصوفة في الأمثلة Y. وأملاحها المقبولة صيدلياً. TV, YE إلى ١١ ١8 ا ومركبات الاختراع الخاصة التي يجدر ذكرها هي:
EL) YY) (87)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7<-(*-فلوروثيازوليل (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- هيدروبيرانيل | (4)) بروبيوناميد ¢fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide Yo م
Vo هيدروبيرانيل elo) Y= (Y) (87)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-بيرازينيل (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yI-3- بروبيوناميد ((¢) ¢(tetrahydropyran-4-yl)propionamide (7)-7-(؟-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-بيرازينيل ()-7-(رباعي هيدروبيرانيل (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3- بروبيوناميد (( ¢ ) ° و ¢(tetrahydropyran-4-yl)propionamide كبريتونيل_فنيل)-<-(ه-فلوروثيازوليل (7))-”-(رباعي ls (87)-7-(©-بيوتان (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)}-N-(5- ديمانويبورب ( ( ¢ ) هيدروبيرانيل ¢fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide أو أملاحها المقبولة صيدلياً. > ٠ : وتحديداً المركبين 0 (87)-7-(؛-بروبان. حلقي كبريتونيل فنيل)-1<7-(*-أوروثيازوليل (7))”-(رباعي (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- هيدروبيرانيل | (4)) بروبيوناميد و ‘auorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-بيرازينيل (؟)-7-(رباعي هيدروبيرانيل | ٠ (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yI-3- بروبيوناميد ((¢) ¢(tetrahydropyran-4-yl)propionamide أو أملاحها المقبولة صيدلياً. وبينما أدرجت المجموعات المفضلة لكل متغير عموماً أعلاه على نحو منفصل لكل المركبات المفضلة وفقاً لهذا الاختراع تلك التي يختار كل متغير أو Jed متغيرء > المتغيرات المختلفة بالصيغة (1) من المجموعات المفضلة؛ الأفضل؛ الأكثر تفضيلاً أو المدرجة تحديداً لكل متغير. وبالتالي» يراد من هذا الاختراع أن يشمل جميع توليفات المجموعات المفضلة؛ الأفضل؛ الأكثر تفضيلاً أو المدرجة تحديداً. alkyl JS ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يقصد بسب lad استخدم في هذا WS على سبيل المثال؛ Calk بالإضافة إلى المجموعات الأخرى التي تشتمل على البادئة "ألك Te وما شابه ذلك. calkynyl ألكاينيل calkenyl ألكينيل calkanyl ألكانيل calkoxy ألكوكسي YYAo
ىل سلالسل كربونية carbon chains خطية أو متفرعة أو توليفات منها. وتشمل أمثلة مجموعات الألكيل alkyl مثيل amethy] إثيل الإطاء؛ بروبيل «propyl أيزوبروبيل 50:01 بيوتيل «butyl ثن- وثث-بيوتيل ¢sec- and tert-butyl بنتيل «pentyl هكسيل chexyl هبتيل heptyl وما شابه ذلك. ويشمل "الألكينيل "alkenyl "الألكايثيل “alkynyl ٠ والمصطلحات الأخرى المشابهة سلاسل كربونية carbon chains بها رابطة كربون carbon (ys S—carbon واحدة على الأقل. وكما استخدم في هذا البيان؛ على سبيل المثال؛ يشير المصطلح "ألكيل Co.
Cou "alkyl إلى ألكيل alkyl به عدد من ذرات الكربون s—carbons صفرء ١ء 7ء “ءأو ؛ ذرات-في تشكيلة مستقيمة أو متفرعة. والألكيل alkyl الذي لا يحتوي على الكربون carbon ٠١ هو الهيدروجين hydrogen عندما يمثل الألكيل alkyl مجموعة طرفية. ويمثل الألكيل alkyl الذي لا يحتوي على كربون carbon رابطة مباشرة direct bond عندما يمتل الألكيل alkyl مجموعة (ربط) جسرية .bridging (connecting) group ويشير المصطلح "ألكيل "cycloalkyl (Ala و"حلقة كربونية "carbocyclic ring إلى حلقات كربونية carbocycles لا تحتوي على ذرات مغايرة؛ وتشتمل على حلقات كربونية carbocycles . ١٠ مشبعة أحادية؛ ثنائية؛ وثلاثية الحلقات؛ بالإضافة إلى أنظمة جسرية ومدمجة. ويمكن أن تشتمل الأنظمة الحلقية المدمجة هذه على حلقة واحدة غير مشبعة جزئياً أو بالكامل ؛ مثلاً حلقة بنزين benzene لتشكيل أنظمة حلقية مدمجة؛ Sie حلقات كربونية مدمجة مع بنزو .benzofused carbocycles ويشمل الألكيل الحلقي cycloalkyl هذه الأنظمة الحلقية المدمجة في صورة أنظمة حلقية مدمجة ملتفة .spirofused ring systems ٠ | وتشمل أمثلة الألكيل الحلقي cycloalkyl والحلقات الكربونية carbocyclic rings ألكيل حلقي Mie Cs.geycloalkyl Cag بروبيل حلقي cyclopropyl بيوتيل حلقي Jiu «cyclobutyl حلقي «cyclopentyl هكسيل حلقي «cyclohexyl وديكاهيدرونفثالين «decahydronaphthalene أدامنتان cadamantane إندائيل ابصعفدة» ٠ء cht «FY هيد رونفثالين 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene وما شابه ذلك. Yo ويشمل المصطلح "هالوجين halogen ذرات الفلور «fluorine الكلون «chlorine البروم bromine واليود .iodine
١7 naphthyl ونفقيل phenyl على سبيل المثال» فنيل "aryl ويشمل المصطلح "أريل "heterocyclic ring المصطلح "حلقة غير متجانسة Jody خلاف ذلك؛ SY وما لم حلقات مشبعة تحتوي على ؛-8 أعضاء في الحلقة تحتوي على ذرة أو ذرتين مغايرتين والنتروجين «0086ن0. ولا ترتبط الذرات csulfur تختار من الأكسجين «©8<<ه؛ الكبريت المغايرة مباشرة مع بعضها البعض. وتشمل أمثلة الحلقات غير المتجانسة أكسيتان ctetrahydropyran رباعي هيدروبيران detrahydrofuran رباعي هيدروفوران coxetane هيدروثيوفين el, cthietane ثييتان coxocane أكسوكان coxepane أكسيبان «thiepane ثييبان tetrahydrothiopyran هيدروثيوبيران ol, ctetrahydrothiophene «piperidine بيريدين «pyrrolidine بيروليدين cazetidine ثيوكان عصمعمنطء أزيتيدين ديوكسان ع<ه«ه1ة[1,3]» أكسازوليدين [YN] cazocane أزيبان عهم©2ة؛ أزوكان Ve وما شابه ذلك. وتشمل الأمثلة الأخرى على الحلقات «piperazine بيبرازين coxazolidine من الحلقات التي تحتوي على الكبريت oxidised forms غير المتجانسة الأشكال المؤكسدة أكسيد رباعي هيدروثيوفين -١ | وبالتالي + يعتبر .sulfur-containing rings هيدروثيوفين ely أكسيد يناث-١ ١١٠ detrahydrothiophene . 1-06 رباعي هيدروثيوبيران ديسكأ-١ «tetrahydrothiophene 1,1-dioxide Vo أكسيد رباعي هيدروثيوبيران يناث-١ «Vs detrahydrothiopyran 1-06 ' | أيضا حلقات غير متجانسة. tetrahydrothiopyran 1,1-dioxide حلقات "heteroaryl يشمل المصطلح "أريل غير متجانس ofl وما لم يذكر خلاف تحتوي على خمسة أو ستة أعضاء في الحلقة وبها heteroaryl rings أريل غير متجانسة كبريت +5016؛ وهيدروجين oxygen إلى ؛ ذرات مغايرة مختارة من أكسجين ١ من Ye cthienyl ثيينيل furyl ا «ع100ه. وتشمل أمثلة حلقات الأريل غير المتجانسة هذه فوريل coxazolyl إيميدازوليل 010620171 أكسازوليل <pyrazolyl بيرازوليل «pyrrolyl بيروليل ثلاثي أزوليل dsothiazolyl أيزوثيازوليل «thiazolyl أيزوكسازوليل 0201 ثيازوليل : رباعي أزوليل cthiadiazolyl امه أكساديازوليل 08018201 ثياديازوليل cpyrimidinyl بيريميدينيل pyridazinyl بيريدازينيل pyridinyl بيريدينيل 201 Yo triazinyl وثلاثي أزينيل pyrazinyl Jil su
م وتبين الصيغ أعلاه بدون كيمياء فراغية stereochemistry عند مواقع معينة. ويشمل الاختراع الراهن جميع الزمراء الفراغية Je) stereoisomers سبيل_ المثال؛ الزمراء الهندسية el ell cgeometric isomers البصرية optical isomers الأصناء الفراغية «diastereoisomers إلخ.) أملاحها المقبولة صيدلياًء مالم Shy خلاف ذلك. ٠ وبالإضافة إلى ذلك؛ تشمل مخاليط من الزمراء الفراغية بالإضافة إلى الزمراء الفراغية الخاصة المفصولة؛ ما لم يذكر خلاف ذلك. وأثناء إجراءات التخليق المستخدمة لتحضير هذه المركبات» أو أثناء استخدام إجراءات المراسمة. racemization أو الأبمرة orepimerization المعروفة لأولئك المتمرسين في التقنية؛ يمكن أن تمثل المنتجات من هذه الإجراءات خليط من زمراء فراغية. وعندما يوجد الزمير التناوبي tautomer للمركب ٠ بالصيغة المبينة أعلاه؛ يشمل الاختراع الراهن أي زمراء تناوبية محتملة وأملاحها المقبولة صيدلياً؛ ومخاليط منهاء ما لم يذكر خلاف ذلك. وعندما يوجد المركب بالصيغة المبينة أعلاه وأملاح المقبولة صيدلياً في صورة ذوابات solvates أو بأشكال بلورية متعددة «polymorphic forms يشمل الاختراع الراهن أية ذوابات solvates أو أشكال بلورية متعددة محتملة. ونوع المذيب الذي يشكل الذوابة غير محدد بصفة خاصة طالما أن المذيب ٠ مقبول صيدلياً. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام cold) الإيثانول cethanol البروبانول <propanol الأسيتون acetone أو ما شابه ذلك. ولأنه يراد استخدام المركبات بالصيغة )1( لإغراض صيدلية يفضل أن تزود بشكل نقي بصفة جوهرية؛ على سبيل المثال؛ نقي بنسبة 700 على الأقل. ويفضل نقي بنسبة 08 على الأقل؛ وخاصة نقي بنسبة 7948 على الأقل (والنسب المئوية هي على أساس ٠ الوزن). ويشمل الاختراع أيضاً تركيب صيدلي يمثل مركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً؛ في توليفة مع مادة حاملة مقبولة صيدلياً. ويفضل أن يتألف التركيب من مادة حاملة مقبولة صيدلياً ومقدار فعال علاجياً غير غير plu من مركب بالصيغة (I) كما وصف أعلاه؛ أو ملح له مقبول صيدليا. ve وعلاوة على ذلك؛ وضمن هذا التجسيد المفضل؛ يشمل الاختراع تركيب صيدلي للوقاية أو معالجة زيادة سكر الدم والداء السكري بتنشيط GK يشتمل على مادة حاملة YYAo
Va من مركب بالصيغة )1( كما وصف pla مقبولة صيدلياً ومقدار فعال علاجياً غير غير أو ملح له مقبول صيدليا. code] ذ ويزود الاختراع أيضاً استخدام لمركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيئدلياً وتعتبر مركبات وتراكيب الاختراع الراهن فعالة معالجة زيادة سكر الدم في ° الثدييات؛ على سبيل المثال؛ البشر. مركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً لاستخدامه La ويزود الاختراع .GK كمنشط لب أو ملح له مقبول صيئلياً oI) ويزود الاختراع أيضاً استخدام لمركب بالصيغة الاستخدامه في الإجراءات الوقائية أو العلاجية لزيادة سكر الدم والداء السكري. ٠ استخدام لمركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً للحد Lad ويزود الاختراع من الإصابة بالداء السكري في أشخاص يبدون زيادة سكر الدم التي تسبق الداء السكري أو تحملية غلوكوز ضعيفة. ويزود الاختراع أيضاً استخدام لمركب بالصيغة (آ)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً في
GK تصنيع عقار لتنشيط | ٠ ويزود الاختراع أيضاً استخدام لمركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً في تصنيع عقار لاستخدامه في الإجراءات الوقائية أو العلاجية لزيادة سكر الدم أو الداء السكري. ويزود الاختراع أيضاً استخدام لمركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً في في تصنيع عقار للحد من الإصابة بالداء السكري في أشخاص يبدون زيادة سكر الدم التي تسبق الداء السكري أو تحملية غلوكوز ضعيفة. ويمكن أن تستخدم مركبات وتراكيب الاختراع الراهن اختيارياً في توليفة مع واحد أو العوامل المضادة لزيادة anti-diabetic agents أو أكثر من العوامل المضادة للسكري مركبات JED والتي تشمل؛ على سبيل canti-hyperglycemic agents سكر الدم «glimepiride غليميباريد glyburide غلايبيوريد Sta) sulfonylureas Ls ©؟ | كبريتونيل غليكلازيد chlorpropamide كلوربروباميد «glipizide غليبيزيد «glipyride غليبيريد م
Y. غليبورنوريد cacetohexamide أسيتوهكساميد cglisoxepid غليسوكسيبيد cgliclazide كربيوتاميد ctolazamide تولازاميد ctolbutamide تولبيوتاميد cglibornuride فينبيوتاميد cglyhexamide غليهكساميد <gliquidone غليكويدون ccarbutamide biguanides غوانيدز sb إلخ.)؛ مركبات ctoleyclamide تولسيكلاميد «phenbutamide إلخ.)؛ <buformin بيوفورمين phenformin فينفورمين «metformin (مثلاًء ميتفورمين ° مضادات الغلوكاغون الببتيدية أو غير Sie) glucagon antagonists مضادات الغلوكاغون cacarbose (مثلاً أكاربوز glucosidase inhibitors الببتيدية)؛ مثبطات الغلوكوسيداز
Glu’ wns cinsulin secetagogues إلع.)؛ مفررزات الإنسولين ¢miglitol ميغليتول روزيقليتازون troglitazone تروكليتازون Se) insulin sensitizers الإنسولين إلخ.) وما شابه ذلك؛ أو عوامل مضادة للبدانة «pioglitazone بيوغليتازون «rosiglitazone Ye إلخ) وما orlistat أورليستات «sibutramine سيبوترامين Sta) anti-obesity agents شابه ذلك. وقد تعطى مركبات وتراكيب الاختراع الراهن والعوامل المضادة للسكري بشكل متتابع أو بشكل ccs) الأخرى أو العوامل المضادة لزيادة سكر الدم في نفس ويشير المصطلح "أملاح مقبولة صيدلياً" إلى أملاح محضرة من أحماض أو قواعد غير سامة مقبولة صيدلياً. وعندما يكون مركب الاختراع الراهن حمضياً؛ يمكن تحضير ملحه المقابل على نحو ملائم من قواعد غير سامة مقبولة صيدلياًء وتشمل قواعد غير عضوية وقواعد عضوية. وتشمل الأملاح المشتقة من قواعد غير عضوية الأمونيوم النحاسوز cupric النحاسيك ccalcium الكالسيوم cammonium الأمونيوم <ammonium magnesium المغنيسيوم cithium الليثيوم ferrous الحديدوز «ferric الحديديك ccuprous Ye «sodium الصوديوم potassium البوتاسيوم cmanganous المنغنتيزي émanganic المنغنيك <ammonium والأملاح المشابهة. وتفضل تحديداً أملاح الأمونيوم zine الخارصين sodium الصوديوم potassium البوتاسيوم cmagnesium المغنيسيوم calcium الكالسيوم وتشمل الأملاح المشتقة من قواعد غير سامة عضوية مقبولة صيدلياً أملاح الأمينات بالإضافة إلى «primary, secondary, and tertiary amines Ally الأولية؛ الثانوية؛ ve الأمينات Mie substituted amines وأمينات تحمل بدائل cyclic amines أمينات حلقية
YYAo
الطبيعية naturally occurring amines والأمينات التخليقية .synthetic amines وتشمل القواعد العضوية غير السامة المقبولة صيدلياً الأخرى التي يمكن أن تشكل منها الأملاح؛ على سبيل Jha أرجينين carginine بيتين «betaine كافيين caffeine كولين «choline SENN بنزيل إثيلين ثنائي أمين «N'N'-dibenzylethylenediamine ثنائي إثيل أمين © | عدتصمارطاء1ل؛ ١ -ثنائي إثيل أمينو إيثانول «2-diethylaminoethanol 7-ثنائي مثيل أمينو إيثانول 2-dimethylaminoethanol إيثانول أمين ethanolamine إثيلين ثنائي أمين cethylenediamine ل7-إثيل مورفولين عصناعطم 1-1 1<-إثيل بيبريدين N- cethylpiperidine غلوكامين عمتصهعن1ع؛ غلوكوسامين glucosamine هستيدين chistidine أيزوبروبيل أمين clysine (pu cisopropylamine مثيل غلوكامين «methylglucamine ٠١ مورفولين «morpholine بيبرازين piperazine بيبريدين «piperidine راتنجات متعددة الأمين (psn «polyamine resins 00810 مركبات «purines (mys ثيوبرومين «theobromine ثلاثي إتيل أمين triethylamine ثلاثي مثيل أمين trimethylamine ثلاثي
بروبيل أمين ctripropylamine تروميثامين ctromethamine وما شابه ذلك. وعندما يكون مركب الاختراع الراهن (Se als تحضير dale المقابل على نحو ملائم من أحماض غير سامة مقبولة dls وتشمل أحماضاً عضوية وغير عضوية. وتشمل هذه الأحماض»؛ على سبيل (JB حمض أسيتيك acetic acid حمض بنزين كبريتونيك acid ع901001ع602©0؛ حمض البنزويك benzoic acid حمض كافور كبريتونيك «camphorsulfonic acid حمض الستريك «citric acid حمض الإيثان كبريتونيك cethanesulfonic acid حمض الفوماريك aes ¢fumaric acid الغلوكونيك gluconic acid Yo حمض الغلوتاميك glutamic acid حمض الهيدروبروميك chydrobromic acid ْ حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid حمض الأيز إثيونيك cisethionic acid حمض اللاكتيك lactic acid حمض المالييك maleic acid حمض الماليك smalic acid حمض المندليك ¢mandelic acid حمض الميثان كبريتونيك «methanesulfonic acid حمض الموسيك acid 01016» حمض النتريك nitric acid حمض البامويك acid 0800201 حمض Ye البانتوثينيك (pantothenic acid حمض الفوسفوريك phosphoric acid حمض السكسينيك succinic acid حمض الكبريتيك sulfuric acid حمض الطرطريك
م
A
شابه ذلك. Les p-toluenesulfonic acid وحمض بارا-تولوين كبريتونيك ctartaric acid <hydrobromic acid حمض الهيدروبروميك «citric acid ويفضل تحديداً حمض الستريك حمض maleic acid حمض المالييك hydrochloric acid حمض الهيدروكلوريك حمض الميثان كبريتونيك csulfuric acid حمض الكبريتيك phosphoric acid الفوسفوريك .methanesulfonic acid ° وتشمل التراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع الراهن مركب بالصيغة )1( أو ملح له مقبول صيدلياًء في صورة مقوم فعال؛ مادة حاملة مقبولة صيدلياً ومقومات علاجية أو مواد مساعدة أخرى مقبولة صيدلياً اختيارية أخرى. وتشمل التراكيب تراكيب ملائمة لإعطاءها parenteral وعن طريق الحقن ctopical بشكل موضعي rectal عن طريق الفم؛ المستقيم «(intravenous وداخل الوريد «intramuscular داخل العضل subcutaneous الجلد Lua) ٠١ بالرغم من أن الطريقة الأكثر cinhaling بالإضافة إلى الإعطاء عن طريق الاستنشاق ملاءمة في أي حالة تعتمد على العائل المحدد؛ وطبيعة وشدة الحالات التي من أجلها يعطى unit وحدية dea المقوم الفعال. ويمكن أن تعطى التراكيب الصيدلية الملائمة على شكل وتحضر بواسطة أي من الطرق المعروفة جيداً في لتقنية الصيدلة. 6 ويفضل إعداد التراكيب الصيدلية وفقاً للإختراع الراهن لإعطاءها عن طريق الفم. yo في Hana وفي الواقع؛ يمكن خلط المراكبات بالصيغة (1)؛ أو أملاحها المقبول مع مادة حاملة صيدلية وفقاً لتقنيات خلط صيدلية ملائمة. Wa صورة المقوم الفعال خلطاً ويمكن أن يكون للمادة الحاملة تشكيلة واسعة من الأشكال اعتماداً على شكل الإعطاء daha عن طريق الفم أو الحقن (ويشمل الحقن JE المرغوب للمستحضر؛ على سبيل الوريد). وبالتالي؛ يمكن إعطاء التراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع الراهن في صورة © برشامات capsules كبسولات a alll وحدات منفصلة ملائمة للإعطاء عن طريق أو أقراص 55 تحتوي كل منها على مقدار محدد مسبقاً من المقوم الفعال. cachets وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحضر التراكيب في صورة مسحوق؛ حبيبات؛ محلول؛ معلق في سائل مائي؛ سائل غير مائي؛ مستحلب للزيت في الماء؛ أو في صورة مستحلب سائل ويمكن إعطاء del للماء في الزيت. وبالإضافة إلى ذلك؛ ذكرت أشكال الجرعات الشائعة Yo المركب الممثل بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً؛ بواسطة وسائل إطلاق مضبوطة مم7
YY
ويمكن تحضير التراكيب .delivery devices Js أدوات Ss controlled release means طرق صيدلية. وعموماً؛ تشمل هذه الطرق خطوة ربط المقوم الفعال مع المادة Af بواسطة تحضر closes y الحاملة التي تحتوي على واحد أو أكثر من المقومات الضرورية. التراكيب بخلط المقوم الفعال بشكل منتظم ومتآلف مع المواد الحاملة السائلة أو المواد الحاملة الصلبة المقسمة بشكل دقيق أو كلاهما. ويمكن أن يشكل المنتج بعد ذلك على نحو © ملائم في الشكل المرغوب. حاملة sale للاختراع الراهن Gy وبالتالي» يمكن أن تشمل التراكيب الصيدلية مقبولة صيدلياً ومركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً. ويمكن أيضاً أن تشمل المركبات بالصيغة (1)؛ أو أملاحها المقبولة صيدلياًء في التراكيب الصيدلية في توليفة مع واحد أو أكثر من المركبات الفعالة العلاجية الأخرى. ٠ liposomal وتشمل التراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع الراهن تركيبة ليبوسومال تحتوي على مركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً. مادة صلبة؛ (ial ويمكن أن تمثل المادة الحاملة الصيدلية المستخدمة؛ على سبيل تيرا dactose مادة سائلة؛ أو مادة غازية. وتشمل أمثلة المواد الحاملة الصيدلية اللاكتوز البكتين agar الجيلاتين صتتداءع؛ الأجار dale الطلق (sucrose السكروز terra alba ألبا ve وحمض الستياريك cmagnesium stearate _ستيارات المغنيسيوم acacia ناه الأساسيا زيت الفول sugar syrup وتشمل أمثلة المواد الحاملة السائلة شراب السكر stearic acid والماء. وتشمل أمثلة المواد الحاملة الغازية colive زيت الزيتون اذه peanut السوداني اذه .nitrogen والنتروجين carbon dioxide ثاني أكسيد الكربون وعند تحضير تراكيب لها شكل جرعة تعطى عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أي Ye الزيوت؛ الكحولات glycols وسط صيدلي ملائم. على سبيل المثال؛ الماء؛ الغليكولات عوامل ملونة «preservatives مواد حافظة «flavoring agents عوامل منكهة «alcohols
Sia شابه ذلك لتشكيل مستحضرات سائلة تعطى عن طريق الفم Les «coloring agents : بينما يمكن استخدام المواد esolutions ومحاليل elixirs سواغات suspensions معلقات السيليلوز دقيق التبلور sugars مركبات السكر starches مركبات النشا (Je الحاملة Ye granulating عوامل التحبيب diluents عصتالة1020575»_المواد المخففة cellulose م7 vi العوامل المفتتة (binders الرابطة. a gall lubricants المزلقة Mall agents وما شابه ذلك لتشكيل مستحضرات صلبة تعطى عن طريق الفم «disintegrating agents مساحيق؛ كبسولات وأقراص. وبسبب سهولة إعطائهاء تمثل الأقراص والكبسولات وحدات جرعة مفضلة تعطى عن طريق الفم تستخدم فيها مواد حاملة صيدلية صلبة. واختيارياً؛ يمكن تغليف الأقراص بواسطة تقنيات مائية أو غير مائية قياسية. 0 compression ull ويمكن تحضير قرص يحتوي على التركيب وفقاً للاختراع واختيارياً مع واحد أو أكثر من المقومات أو المواد المساعدة anolding أو القولبة الإضافية. ويمكن أن تحضر الأقراص المضغوطة بواسطة كبس المقوم الفعال؛ في مكنة في صورة مسحوق أو حبيبات؛ Sie free-flowing form التدفق 3 ja ملائمة؛ في صورة عامل منشط للسطح Alla ويخلط اختيارياً مع مادة رابطة؛ مادة مزلقة؛ مادة مخففة ٠ آخر من هذا excipient أو سواغ dispersing agent أو عامل مشتت surface active agent عبارة عن مواد مخففة JE على سبيل cexcipients القبيل. وقد تكون هذه السواغات كربونات الصوديوم calcium carbonate كربونات الكالسيوم ie خاملة؛ inert diluents أو فوسفات calcium phosphate فوسفات الكالسيوم lactose صننانةه؟؛ اللاكتوز carbonate وعوامل تشتيت؛ على granulating agents تحبيب Jal se 5001070؛ phosphate الصوديوم Vo عوامل ربط؛ على talginic acid أو حمض الألجينيك «corn starch سبيل المثال؛ نشا الذرة أو الأساسيك 8 ؛ وعوامل تزليق» على gelatin الجيلاتين estarch سبيل المثال؛ النشا أو stearic acid حمض الستياريك 20880651110 stearate سبيل المثال؛ ستيارات المغنيسيوم وقد تكون الأقراص غير مغلّفة أو قد تغلف باستخدام تقنيات معروفة tale الطلق وبالتالي تزويد gastrointestinal tract لتأخير التفتت والامتصاص في القناة المعدية المعوية ov : ime تأثير باق فترة زمنية أطول. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مادة تأخير زمني أو ثنائي glyceryl monostearate أحادي ستيارات الغليسيرول Sia delay material .glyceryl distearate ستيارات الغليسيرول يخلط المقوم الفعال مع chard gelatin capsules وفي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة «calcium carbonate كربونات الكالسيوم (Jol على سبيل Alda مخففة صلبة 3a YO وفي الكبسولات الجيلاتينية kaolin أو الكاولين «calcium phosphate فوسفات الكالسيوم
YYAo
Yo coil medium يخلط المقوم الفعال مع الماء أو وسط زيتي «soft gelatin capsules اللينة أو زيت liquid paraffin أنصهعم» برافين سائل oil زيت الفول السوداني JB على سبيل بواسطة قولبة molded tablets ويمكن أن تصنع الأقراص المقولبة olive oil الزيتون خليط من مركب على شكل مسحوق مرطب باستخدام مادة مخففة سائلة خاملة. ويفضل أن o ملغم إلى حوالي ٠.06 يحتوي كل قرص على المقوم الفعال بتركيز يتراوح من حوالي © غم ويفضل أن تحتوي كل برشامة أو كبسولة على المقوم الفعال بتركيز يتراوح من حوالي ملغم إلى حوالي © غم. 8 وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن تحتوي تركيبة يراد إعطاؤها للأشخاص عن طريق ملغم إلى حوالي © غم؛ وتخلط مع ١,5 الفم على المقوم الفعال بتركيز يتراوح من حوالي مقدار ملائم ومناسب من المادة الحاملة قد يتفاوت من حوالي © إلى حوالي 755 من Ve الكلي. وتحتوي أشكال الجرعة الوحدية عموماً على المقوم الفعال بتركيز يتراوح CaS ملغم؛ ٠٠١ ملغمء ٠٠١ ملغم؛ 00 ملغم؛ Yo ملغم إلى حوالي ؟ غم؛ وعادة ١ من حوالي ملغم. ٠٠٠١ ملغم؛ أو Ave ملغمء 100 ملغم؛ On carla 5060 ملغم؛ © ويمكن أن تحضر التراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع الراهن الملائمة لإعطاءها عن طريق الحقن في صورة محاليل أو معلقات تحتوي على المركبات الفعالة في الماء. ويمكن ١٠ إضافة مادة خافضة للتوتر السطحي ملائمة؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسي بروبيل سليلوز eglycerol ويمكن أن تحضر المعلقات أيضاً في الغليسيرول -hydroxypropylcellulose السائلة؛ ومخاليط منها في الزيوت. polyethylene glycols غليكولات متعدد الإثيلين للحيلولة دون النمو الضار preservative حافظة sola إضافة (Sa lly وبالإضافة إلى للكائنات المجهرية. ٠ وتشمل التراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع الراهن الملائمة القابلة للحقن محاليل أو معلقات مائية معقّمة. وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تكون التراكيب على شكل مساحيق معقمة للتحضير الارتجالي لهذه المحاليل أو المعلقات المائية المعقمة. وفي كل الأحوال» ينبغي أن ٠ على نحو فعال ليسهل حقنه. ladle وينبغي أن يكون Lina يكون الشكل القابل للحقن النهائي وينبغي أن تكون التراكيب الصيدلية ثابتة في ظروف التصنيع والتخزين؛ وبالتالي» يفضل Yo أن تحفظ من التلوث بالكائنات المجهرية مثل البكتيريا والفطريات. يمكن أن تكون المادة
YYAe
YA
الحاملة عبارة عن مذيب أو وسط تشتيت يحتوي؛ على سبيل المثالء على الماء, الإيثانول غليكول glycerol (على سبيل المثال: غليسيرول polyol كحول متعدد الهيدريك ethanol سائل)ء polyethylene glycol وغليكول متعدد البروبيلين propylene glycol متعدد الإثيلين زيوت نباتية؛ ومخاليط ملائمة منها. للاختراع الراهن على شكل ملائم Gy ويمكن أن تكون_التراكيب الصيدلية ab je cream كريم caerosol للإستعمال الموضعي؛ على سبيل المثال؛ حلالة هوائية أو ما شابه ذلك. وبالإضافة dusting powder غسول ©1000 مسحوق تعفير cointment إلى ذلك؛ يمكن أن تكون التراكيب على شكل ملائم للإستعمال في أدوات الحقن عبر الأدمة. ويمكن أن تحضر هذه التركيبات؛ باستخدام مركب بالصيغة (1)؛ أو ملح له مقبول صيدلياً؛ بواسطة طرق معالجة تقليدية. وكمثالء يحضر كريم أو مرهم بواسطة خلط مادة ٠
Us 70 والماء؛ مع المركب بنسبة تتراوح من حوالي hydrophilic material أليفة الماء وزناً؛ لإنتاج كريم أو مرهم بتوافق مرغوب. 7٠١ إلى حوالي لهذا الاختراع على شكل ملائم للإعطاء ly ويمكن أن تكون التراكيب الصيدلية الخليط تحاميل JS عن طريق المستقيم بحيث تكون المادة الحاملة صلبة. ويفضل أن وتتضمن المواد الحاملة الملائمة دهن الكاكاو .unit dose suppositories بجرعة وحدية VO ومواد أخرى تستخدم عموماً في التقنية. وقد تشكّل التحاميل على نحو ملاثم cocoa butter بواسطة خلط أول للتركيب مع مادة (أو مواد) حاملة لينة أو مصهورة ثم تبريدها وتشكيلها في صورة قوالب. ويمكن أن تكون التراكيب الصيدلية وفقاً لهذا الاختراع على شكل ملائم للإعطاء عن طريق الاستنشاق. ويمكن أن يكون هذا الإعطاء بأشكال مختلفة وباستخدام المواد Ye
Particulate Interactions دز )١ الحاملة الموصوفة فيء على سبيل المثال؛ في المراجع
Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al, 2000, Taylor and
Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony Hickey, (Y «Francis
Respiratory Drug Delivery, 1990, Editor: P.R. Byron, 0 1992, Marcel Dekker .CRC Press Yo
YYAo
Yv وصفت التراكيب الصيدلية dled وبالإضافة إلى مقومات المادة الحاملة المذكورة
Yo المذكورة أعلاه؛ على نحو ملائم؛ واحد أو أكثر مقومات المادة الحاملة الإضافية؛ flavoring العوامل المنكهة cbuffers الحموضة da jal المواد المخففة؛ العوامل المنظمة زيوت cthickeners 5»:؛ المواد الرابطة؛ء العوامل المنشطة للسطح, المواد المغلظة وما شابه ذلك. وعلاوة على (anti-oxidants تزليق؛ مواد حافظة (تتضمّن مضادات التأكسد © 23 مع isotonic ذلك؛ يمكن إضافة المواد المساعدة الأخرى لجعل التركيبة أسوية التوتر المستقبل المقصود. ويمكن أيضاً تحضير تراكيب تحتوي على مركّب بالصيغة (1)؛ أو أملاحه المقبولة صيدلياًء على شكل مسحوق أو ركازة سائلة. ملغم/كغم إلى 0.0٠ وعموماء؛ تعتبر مستويات للجرعة في حدود تتراوح من حوالي ملغم/كغم من وزن الجسم في اليوم مفيدة في معالجة الحالات المشار إليها You حوالي Ne غم لكل مريض في اليوم. ٠١ من ذلك من حوالي 0 ملغم إلى حولي Ya أعلاه؛ أو وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يعالج الداء السكري على نحو فعال بإعطاء مقدار يتراوح من ملغم من المركب لكل كغم من وزن الجسم في اليوم؛ أو بدلاً من ٠٠١ حوالي 0.01 إلى ملغم إلى حولي 7 غم لكل مريض في اليوم. ١.5 ذلك من حوالي مريض معيّن يعتمد على GY أن مستوى الجرعة المحدد (la والواضح؛ على أية Vo تشكيلة من العوامل بما في ذلك العمر؛ وزن جسم؛ الصحة العامّة؛ الجنس؛ الحمية؛ وقت الإعطاء؛ طريق الإعطاء؛ معدل الإفراز؛ توليفة العقار وشدّة المرض في مريض السكري المركّبات والأملاح وفقاً للاختراع of الذي يخضع للعلاج. وعلاوة على ذلك؛ من المفهوم الراهن يمكن أن تعطى بمستويات علاجّية إضافية بشكل وقائي تحمتباً للإصابة بزيادة سكر الدم. Y. خواص مفيدة مقارنة بمنشطات الغلوكوكيناز (I) وقد تبدي المركبات بالصيغة على سبيل المثال؛ كما هو موضح في الاختبارات الموصوفة في هذا البيان. cglucokinase أقصى 200 «Vmax Km وتحديداً يمكن أن تبدي مركبات الاختراع قيم محمنة لب ٠ و/أو أقصى (ie ملي © =glucose (تركيز الغلوكوز maximum activation تنشيط في glucose في الدم على أساس مستويات الغلوكوز glucose تخفيض لمستوى الغلوكوز YO
YYAo
YA
الدم (مثلاًء في فئران من سلالة [05781/6)؛ أو خواص صيدلية مفيدة أخرىء مقارنة المعروفة. GK بمنشطات باتباع البروتوكول (Ta) يمكن تحضير المركبات بالصيغة coal وفقاً للاختراع أدناه: ١ الموضتّح في المخطط ١ المخطط لع Rr? ! - تج ! 2 م RS 3. 0 ين ب
Se ck Jr Sv " RE R® © RJ الاو حي يمثل ألكيل بو توالقيمر. RM كما وصف أعلاه و Aym و 2 كل Cua phenylacetic وأحماض الفنيل أسيتيك aldehydes 11 11 وتتوفر مركبات الألدهيد على نحو تجاري أو تحضر مسبقاً باستخدام تقنيات esters II IT أو الإسترات acids 0٠ معروفة. وعندما © يمثل حلقة عطرية أو عطرية غير متجانسة؛ قد يحضر 17 بواسطة
G. Karminski-Zamola et al., Tetrahedron (المرجع Perkin reaction بيركين Jeli 111 باستخدام حمض فنيل أسيتيك IT وفي هذا التفاعل؛ يتم تكثيف (1982, 38, 1329-1335 .في وجود أنهيدريد حمض (coalkyl إسهامي Js =R") phenylacetic acid III acetic سبيل المثال؛ أنهيدريد الأسيتيك Je carboxylic acid anhydride الكربوكسيليك Vo على سبيل المثال؛ ثلاثي إثيل أمين tertiary amine base وقاعدة أمينية ثلاثية canhydride
IV acrylic acid عند درجة حرارة الترجيع لإنتاج حمض الأكريليك triethylamine (coalkyl ألكيل إسهامي =RY) وبدلاً من ذلك؛ يمكن تحضير 17 من خلال تكثيف 11 و111 مع toluene في تولوين piperidine البيبريدين “ia camine base تحت تأثير قاعدة أمينية
D. دي. ديسشينز ab ١1/5151 رقم Jal pla براءة alk) الترجيع © ومعاونيه). وعندما © يمثل حلقة غير متجانسة؛ فإن الأنيون الكربوني الوسيط Deschenes
YYAo v4
Cr. ألكيل بن =R'") phenylacetic ester III 1 أسيتيك Jud لإستر a-carbanion ألفا بواسطة Ste tetrahydrofuran في رباعي الهيدروفوران (a VA= المشكل عند «(salkyl lithium diisopropylamide ثنائي أيزوبروبيل أميد الليثيوم Mie «strong base قاعدة قوية wf لإنتاج إستر غير مشبع عند الموقعين ألفا وبيتا I باستخدام GG يمكن أن يمكن 0 Severin et al. Chem. Ber. 1985, 118, 4760-4773 (المرجع unsaturated ester ° alla) sodium hydroxide أن يصبن باستخدام؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسيد الصوديوم
W. 1. Corbett _باسم دبليو. إل. كوربت ١1/447136 براءة الاختراع الدولي رقم
IV ومعاونيه)؛ لإنتاج 0B ويمكن تكثيف أحماض الكربوكسيليك غير المشبعة عند الموقعين ألفا وبيتا heteroaromatic باستخدام أمينات عطرية غير مشبعة IV unsaturated carboxylic acids ١ ويعتبر العديد منها متوفر تجارياء باستخدام مجموعة منوعة من حالات القرن €V amines كربو ثنائي أميد-١-هيدروكسي بنزو تريازول «Jia على سبيل ccoupling conditions die SUN 7 في els محمول على carbodiimide-1-hydroxybenzotriazole (وللإجراءات التمثيلية؛ انظر م77٠١ xe NN-dimethylformamide فورماميد بحسم داوعا مع نداد<//:10[ والمتوفر من أرغونوت 1017/6/5 carbodiimide.pdf Vo كاليفورنيا) Foster City فوستر 43a «Argonaut Technologies, Inc. ٠ تكنولوجيزء؛ إنك (la) فنتج المركب بواسطة الطريقة الموضحة في المخطط ؟ (1b) ويمكن تصنيع المركب بالصيغة
Xs «CO,CHPh أو COR! يمثل V كما وصف أعلاه؛ ms 18-85 أدناه: حيث 0؛ 7؛ كما وصف أعلاه RY أو 2ل0508-؛ iodo يودو <bromo برومو «chloro كلورو Jia Ye واحدة fluorine يحمل بشكل اختياري بدائل من ذرة فلور «Craalkyl Cra يمثل ألكيل RZ يحمل بدائل بشكل اختياري. aryl أو أكثر أو أريل بشكل VI sulfonate esters وإسترات الكبريتونات halides وتتوفر_الهاليدات alkylating تجاري أو تحضر مسبقاً باستخدام تقنيات معروفة. وقد تفاعل عوامل الألكلة phenylacetic acids لأحماض الفنيل أسيتيك dianions هذه مع الأنيونات الثنائية agents YO باستخدام مكافئات لا tetrahydrofuran المشكلة عند حم لام في رباعي هيدروفوران VII
YYAo r. lithium ثنائي أيزوبروبيل أميد الليثيوم Mie «strong base تقل عن 7 لقاعدة قوية ../587497 براءة الاختراع الدولي رقم alk) مباشرة VII لتشكيل 100156 ومعاونيه). وبدلاً من ذلك؛ يمكن ألكلة الأنيون F. 1. Bizzarro إف. تي. بيزارو aul «phenylacetic ester VII VII لإستر فنيل الأسيتيك a-carbanion الكربوني الوسيط ألفا
Vie بواسطة قاعدة قوية؛ ctetrahydrofuran المشكل عند حلام في رباعي هيدروفوران °
L. (المرجع lithium bis(trimethylsilyamide الليثيوم asd ثنائي (ثلاثي مثيل سليل) لإنتاج إسترات تحمل VI بواسطة (Snyder et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 7033-7037 التي cesters ويؤدي تصبن هذه الإسترات -0-substituted esters بدائل عند الموقع ألفا في ميثانول مائي sodium hydroxide تحتوي على سبيل المثال على هيدروكسيد الصوديوم عند ١٠م إلى درجة حرارة الترجيع إلى تشكيل الأحماض aqueous methanol | ٠
VIII carboxylic acids الكربوكسيلية باستخدام أمينات 17111 carboxylic acids ويمكن تكثيف الأحماض الكربوكسيلية باستخدام تشكيلة منوعة من حالات V heteroaromatic amines عطرية غير متجانسة كربو ثنائي أميد- ١-هيدروكسي بنزو تريازول Sie «coupling conditions القرن مثيل SEN N محمول على بوليمر في carbodiimide-l-hydroxybenzotriazole | ٠ عند ١٠م (وللإجراءات التمثيلية؛ انظر NN-dimethylformamide فورماميد والمتوفر من أرغونوت http://www.argotech.com/PDF/resins/ps__carbodiimide.pdf كاليفورنيا) «Foster City مدينة فوستر <Argonaut Technologies, 106. ٠ تكنولوجيز؛ إنك ّ .)15( لإنتاج المركب asymmetric carbon BLS على ذرة كربون لا (Ib) ويحتوي المركب بالصيغة Ye aryl حلقة الأريل camide carbonyl carbon تشكل حلقة وصل لكربون الأميد كربونيل ووفقاً للاختراع .Q-containing sidechain Q والسلسلة الجانبية التي تحتوي على ring المفضلة عند المركز اللاتماتلي stereoconfiguration الراهن» والتشكيلة الفراغية .)68( هي asymmetric centre النقية للمركب بالصيغة (S)= وإذا رغب أحدهم بفصل الأصناء الفراغية-(8) أو Yo حمض had racemic mixture من المرغوب إعداد الخليط الراسيمي «(Ib)
YYAo
١ بواسطة أية وسيلة VIII chiral carboxylic acid precursor الكربوكسيليك اللا إنطباقي enantiopure كيميائية تقليدية وبعد ذلك تكثيف أحماض الكربوكسيليك النقية المرآوية تؤدي reagent باستخدام مادة مفاعلة V بالصيغة amine باستخدام أمين carboxylic acids بسيطة. وبهدف التوضيح؛ يمكن تكثيف مركب ]111 الراسيمي racemisation إلى مراسمة (انظرء على chiral oxazolidinone derivative باستخدام مشتقة أكسازوليدينون لاانطباقية ٠ 1.1. باسم إف. تي. بيزارو ١/5879 براءة الاختراع الدولي رقم db JE سبيل ومعاونيه) لتشكيل خليط .من الإيميدات على شكل أصناء فراغية Bizzaro طريقة تقليدية؛ على سبيل المثال» Af قابلة للفصل بواسطة diastereoisomeric imides وينتج عن حلمأة الإيميدات 1001085 النقية column chromatography الاستشراب العمودي التي يمكن تكثيفها بعد (R)- and (S)-carboxylic acids و(5)-كربوكسيليك (R) أحماض ٠ باستخدام مادة مفاعلة V heterocyclic amines ذلك باستخدام أمينات حلقية غير متجانسة )١( على سبيل المثال؛ بنزوتريازوليل cchiralcentre تقلل مراسمة المركز اللا إنطباقي benzotriazol-l- أكسي ثلاثي (بيروليدينو) فوسفونيوم سداسي فلوروفوسفات
J. Coste et al. (المرجع yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate ®)- or (S)- (S)= لإعداد مركبات أميد-() أو «(Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208 1° amides نحو بديل؛ يمكن فصل خليط راسيمي من الأميدات eg .)15( بالصيغة 0165 chiral high performance بواسطة استشراب بسائل عالي الأداء لا انطباقي (Tb) بالصيغة يمكن chiral stationary phase باستخدام طور ثابت لا انطباقي liquid chromatography
Daicel Chemical ديسيل كيميكال إندستريز؛ ليمتد JB شراؤه منء على سبيل طوكيو» اليابان. Industries, Ltd Ye وتوجد التفاصيل الأخر ى المتبعة لتحضير المركبات بالصيغة )1( في الأمثلة. : ويمكن تحضير المركبات بالصيغة (1) بشكل مفرد أو في صورة سلاسل للمركب ٠١ مركب؛ ويفضل من ٠٠٠١ تشتمل على ؟ على الأقل؛ على سبيل المثال من © إلى ٠ 0 مركب بالصيغة )1( ويمكن تحضير سلاسل المركب بطريقة توافيقية "التجزكة ٠٠١ إلى multiple تخليق متوازي متعدد combinatorial "split and mix" approach والخلط" Ye
YYAo
YY
كيمياء المحاليل أو الأطوار الصلبةء باستخدام إجراءات dadiuly parallel synthesis معروفة للشخص المتمرس في التقنية. وأثناء تخليق المركبات بالصيغة (1)؛ يمكن إضافة مجموعات واقية للمجموعات hydroxy مجموعات الهيروكسي Mia الوظيفية غير المستقرة في المركبات الوسيطية؛ ويمكن إزالة المجموعات الواقية في أية مرحلة من amino والأمينو carboxy الكربوكسي ° (1) قد توجد على على المركب النهائي بالصيغة f(T) تخليق المركبات بالصيغة Jal وتوضح مناقشة شاملة للطرق التي تتم بواسطتها إضافة مجموعات واقية للمجموعات الوظيفية غير المستقرة المختلفة والطرق المستخدمة لانقسام المشتقات المضاف إليها
Protective Groups in Organic مجموعات واقية الناتجة؛ على سبيل المثال؛ في المرجع
Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, ye .2nd edition وتشمل أية مركبات وسيطة جديدة كما عرّفت أعلاه ضمن نطاق الاختراع أيضاً. وإستعمال مثل هذه (IV) لوجه آخر للاختراع تم تزويد مركب بالصيغة Gy, :016 المركبات في تخليق منشطات تم لج ب IQ OH
RS v ©
RS vo (1) وه كما عرفت أعلاه في الصيغة am (R-R® (T «Q حيث المفضلة هي تلك التي فيها: (IV) والمركبات بالصيغة t4-tetrahydropyranyl يمثل ؛-رباعي هيدرو بيرانيل © thydrogen و82 يمثلان هيدروجين R!
rr ¢S0,C;.4 cycloalkyl SO; مرتبط مع Cag ألكيل حلقي Jia R® chydrogen يمثل هيدروجين RC صفر؛ و Jim يشير إلى رابطة ثنائية لها التشكيلة (ع). A واستخدام لمركب من (VII) للاختراع تم تزويد مركب بالصيغة AT ووفقاً لوجه :GK هذا القبيل في تخليق منشطات تم | آم 7
OH
5ج 0
R® vm .)1( وى« كما عرفت أعلاه في الصيغة (RE RRP RQ حيث المفضلة هي تلك التي فيها: (IV) والمركبات بالصيغة ¢4-tetrahydropyranyl Jail jm ؛ -رباعي هيدرو Ji © Ve thydrogen و82 يمثلان هيدروجين R £S0,C3.4 cycloalkyl SO; بر مرتبط مع (sila يمثل ألكيل RY chydrogen هيدروجين ie كع يمثل صفر. « و(7111) كما (IV) البدائل المختلفة في المركبات بالصيغ cle sane وتفضل (1) وصف أعلاه بالنسبة للمركبات بالصيغة الخاصة تلك الموصوفة في إجراءات (VII) (IV) وتشمل المركبات بالصيغ التحضير. في S-fluorothiazol-2-ylamine أمين (Y) ويمكن تزويد المركب ©-فلوروثيازوليل له. وتشمل الأملاح المشكلة acid addition salt أو ملح بإضافة حمض amide صورة أميد Yo ١م
Ye بإضافة حمض الملائمة تلك المشكلة باستخدام أحماض عضوية وغير عضوية. وتشمل هذه حمض ثلاثتي فلوروأسيتيك acetic acid على سبيل المثال؛ حمض أسيتيك ٠ الأحماض حمض البنزويك cbenzenesulfonic acid حمض بنزين كبريتونيك «trifluoroacetic acid citric حمض الستريك ccamphorsulfonic acid حمض كافور كبريتونيك benzoic acid «fumaric acid حمض الفوماريك cethanesulfonic acid حمض الإيثان كبريتونيك acid ° حمسض glutamic acid حمصض الغلوتاميك ¢gluconic acid حمض الغلوكونيك حمض chydrochloric acid حمض الهيدروكلوريك chydrobromic acid الهيدروبروميك حمض اللاكتيك 810716 acid حمض الإيزتيونيك hydrofluoric acid الهيدروفلوريك عالق حمض المندليك acid حمض الماليك maleic acid حمض المالييك dactic acid حمض الموسيك cmethanesulfonic acid حمض الميثان كبريتونيك cmandelic acid Ye حمض pamoic acid حمض البامويك (nitric acid حمض النتريك «mucic acid حمض «phosphoric acid حمض الفوسفوريك pantothenic acid البانتوثينيك حمض الطرطريك sulfuric acid حمض الكبريتيك 1100101 acid السكسينيك وما شابه ذلك. p-toluenesulfonic acid وحمض بارا-تولوين كبريتونيك ctartaric acid وخاصة الهيدروكلوريد hydrohalide salts وتفضل تحديداً أملاح الهيرو هاليد ٠ acid addition salts والأملاح بإضافة حمض amides وقد تكون الأميدات hydrochloride مفيدة كمركبات وسيطية 5-fluorothiazol-2-ylamine أمين (Y) لب ©-فلوروثيازوليل 1) لاستخدامها في تخليق مركبات بالصيغة المواد والطرق المستخدمة (غربال مقاسه 17-450) ما لم يشار إلى SiO; أجري الاستشراب العمودي على Y. tA غير ذلك. وتم الحصول على بيانات 10145 باستخدام إحدى الطرق التالية: الطريقة
Waters Symmetry مقاسه 8,؟ ميكرومتر من نوع ووترز سيمتري Cig باستخدام عمود مل/دقيقة) بالتصويل باستخدام محلول «A = ملم؛ معدل التدفق Yoyo X ملم ؟,١( ٠ خلال 76,١ تركيزه HCOH تركيزه 75 في 11:0)-146011 يحتوي على MeCN) دقيقة: VY نانومتر. وكان التدرج كالتالي: 7٠١ عند UV دقائق والكشف بواسطة Yo تركيزه 70 في 11:.0) بنسبة ٠710/؛ 8-1,7, دقيقة: تخفيض نسبة MeCN) استخدام YYAo vo بنسبة 4+0 5,4,4 دقيقة: MeCN=7Y + تدريجياً إلى (HO تركيزه 7.0 في MeCN) بنسبة 07530 1 مره 146011-7٠ بنسبة (HO تركيزه 7.0 في MeCN) احتجاز عند
MeCN) دقيقة: العودة إلى 3,8,5 0٠00 تدريجياً إلى MeCN دقيقة: زيادة نسبة باستخدام عمود ,© مقاسه ؟ ميكرومتر iB الطريقة Ve بنسبة (HO تركيزه 78 في على ٠٠١ X ملم Y,+) Phenomenex Mercury Luna .من نوع فينومينتكس ميركوري لونا © تركيزه 15 في MeCN) مل/دقيقة) بالتصويل باستخدام محلول ٠,9 = معدل التدفق خلال 7,16 دقائق؛ 70,١ يحتوي على 110011 تركيزه (£1) Vif) 0ي11)-1/16011 وتم الحصول على طيف الكتلة في diode array detection بواسطة الكشف ثنائي الصفيف electrospray ionisation كلتا الطريقتين ه و 3 باستخدام مصدر تأين بالرش الكهربائي وتم الحصول على (EST) إما بنمط الأيون الموجب (857) أو بنمط الأيون السالب source Ve
Atmospheric Pressure Chemical Ionisation طيف التأين الكيمبائي عند الضغط الجوي وقد ذكرت طريقة تخليق المركبات FinnigaaMat 550 7000C بواسطة جهاز (APCI) :2-amino-5-chloro-4-methylthiazole J) التالية مسبقاً: "-أمينو -5-كلورو- 4 -مثيل -١ ومعاونيه؛ S. Kyoichi في براءة الاختراع الأوروبية رقم 174:64 باسم إس كيوتشي في براءة الاختراع الأمريكية رقم :2-amino-5-formylthiazole أمينو -ه -فورميل تيازول Vo ]4 7 V]- sid —0 هيدروكلوريد ¢M. ©. Frishberg ؟؟ باسم إم دي فريشبيرج 4
Y. Yoshida et al. في المرجع :5-amino-[1 2,4]thiadiazole hydrochloride ثياديازول 2- 7-كلورو مثيل ثيوفين Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2317-2335 — في براءة الاختراع الأمريكية رقم ؟ 9584 باسم :chloromethylthiophene ethyl (4- ومعاوتيه؛ (4 -مركبتوفئيل) أسيتات الإثيل G. Norcini eT
F. باسم إف جادينت YEEYAVA 071(26©8ع0100©:©<؛ براءة الاختراع الألمانية رقم ethyl 4- أسيتت الإثيل (Jd )؛ 4 -(مثيسل كبريتاتيسل 4
M. Kiuchi et al. J. Med. Chem. 2000, في المرجع :(methylsulfanylphenyl)acetate ethyl (4- -بروبيل كبريتاتنيل فنيل) أسيتات الإقيل 4( £43, 2946-2961
N. P. Buu-Hoi et al. Chim. Ther. 1967, 2, في المرجع :propylsulfanylphenyl)acetate Yo ethyl (4-[1,2,3]triazol-1- أسيتات الإثيل (Jud )١( تريازوليل [VX ١١ ]-¢) 39-48 م
‘ylphenyl)acetate في المرجسع 597-611 ,43 ,1988 ¢G.
Biagi et al.
Farmaco Ed Sci. oY ١ 1-¢) 4] تريازوليل )١( فنيل) أسيتات الإيل ethyl (4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl) 6 في المرجع 219-228 ,27 ,1992 ¢M.
Artico et al.
Eur.
J.
Med Chem. حمض (7-فلورو- ؛-مثيل كبريتانيل فنيل) أسيتيك (3-fluoro-4-methylsulfanylphenyl)acetic © لنعه: في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 0/٠075 باسم إل بي سنيدر L.
B.
Snyder وزد زنج Zheng .2؛ ؛ -يودو مثيل رباعي هيدروبيران :4-iodomethyltetrahydropyran في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 45/908970 باسم دي جيه أندرسون D.
J. Anderson -يودو رباعي هيدروبيران :4-iodotetrahydropyran في المرجع ¢Heuberger and Owen J.
Chem.
Soc. 1952, 910-913 (7-برومو-؛ -مثيل كبريتاتنيل Ve فنيل) أسيتات المثيل ‘methyl (3-bromo-4-methylsulfanylphenyl) acetate في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم [OAYAY ++ باسم إف تي بيزارو F. 1. Bizzaro ومعاونيه؛ Sd -بيوتوكسي كربونيل fie بنزوات المثيل methyl 4-tert- :butoxycarbonylmethylbenzoate في المرجع F.
Agnelli and 6. A.
Sulikowski (Tetrahedron Lett, 1998, 39, 8807-8810 حمض ( -مثيل كبريتانيل مثيل فنيل) أسيتيك :(4-methylsulfanylmethylphenyl)acetic acid Vo في براءة الاختراع اليابانية رقم 040979749 باسم تي تاناكا Tanaka .1 ومعاونيه؛ (807)-7-(توسيلوكسي) رباعي هيدر 9 58 :(3R)-3-(tosyloxy)tetrahydrofuran (i في المرجع A.
Bouzide et al. ¢Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8781-8783 (57)-7-(توسيلوكسي) رباعي هيدروفوران :(3S)-3-(tosyloxy)tetrahydrofuran في المرجع F.
J.
A.
Hundscheid et al. «Tetrahedron 1987, 43, 5073-5088 Ye '-(توسيلوكسي) أكسيتان :3-(tosyloxy)oxetane في المرجع 2953-2956 ,48 ,1983 .K.
Baum et al. 1. Org.
Chem. وقد تم شراء حمض (©)-7-فنيل -7-ثيوفنيل (Y) أكريليك (E)-2-phenyl-3-thiophen-2-yl acrylic acid من شركة ميبردج Maybridge (تنتاجل (Tintagel المملكة المتحدة). الاختصارات والألفاظ الأوائلية Ac Yo أسيتيل ti-Am ¢Acetyl أيزوبنتيل :ATP ¢Isopentyl أدينوسين ٠ -ثلاثي فوسفات :BOP ¢Adenosine 5™-triphosphate سداسي فلوروفوسفات بنزوتريازوليل (V) YYAo vv
Benzotriazol-1- أكسي ثلاثتي (تنائي مهيل أمينو) فوسفونيوم n- ع-بيوتيل n-Bu ¢yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ثنائي بنزيليدين dba Benzoyl بنزويل ‘Bz ttert-Butyl ثث-بيوتيل t-Bu ¢Butyl
NN- أمين Ji أيزوبروبيل WEN لل :DIPEA ¢dibenzylideneacetone أسيتون N,N- أمس_يتاميد Je آ1-شنائي «N عغااط: ¢Diisopropylethylamine ° ¢1,2-Dimethoxyethane ثنائي مثوكسي إيثان -١ ١ :DME ¢Dimethylacetamide
SEY) :DMPU ¢N,N-Dimethylformamide مثيل فورماميد SEN «N :DMF 1 3-Dimethyl-3,4,5,6- 7-رباعي هيدرو -7-(111)-بيريميدينون 0 of مثيل-؟؛ مثيسل كبريتوك_سيد SL 0 DMSO ttetrahydro-2-(1H)-pyrimidinone
Bis(2- فنيل فوسفينو فنيل) إيثر SEY ) ثنائي :DPEPhos ¢Dimethylsulfoxide Ve مثيل أمينو (SH -(؟- ١ هيدروكلوريد :EDCI ¢diphenylphosphinophenyl)ether 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide بروبيل)- ؟-إثيل كربو ثنائي إيميد ‘GK ¢Fold activation تتنشيط مضاعف :FA ¢Ethyl إثيل Et ¢thydrochloride غلوكوز-1-فوسفات :G6P Glucose غلوكوز :Gle ¢Glucokinase غلوكوكيناز Glucose-6- غلوكوز-7-فوسفات نازع الهيدروجين :G6PDH ¢Glucose-6-phosphate Vo البروتين الإندماجي غلوتاثتيون 5-ترانزفيراز- :GST-GK ‘phosphate dehydrogenase سداسي :11811[ ¢Glutathione S-transferase-Glucokinase fusion protein غلوكوكيناز 27-رباعي مثيل اليورانيوم 37 37 + N=((1) فلوروفوسفات 0-(7-أزابنزوتريازوليل ¢O-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate أيزو هفكسان IH ¢1-Hydroxybenzotriazole بنزوتريازول يسكورديه-١ 1 Ye
Lithium ثنائي أيزوبروبيل أميد الليثيوم (LDA 140001 أيزوبروبيل ti-Pr ¢Isohexane
Lithium ثنائي (ثلاثي مثيل سليل) أميد الليثيوم :LHMDS ¢diisopropylamide 3- حمض ؟-كلورو بيروكسي بنويك mCPBA ¢bis(trimethylsilyl)amide ‘Melting point درجة الاتصهار :mp :Methyl مثيل :Me ¢Chloroperoxybenwic acid
B-Nicotinamide adenine فوسفات 08-نيكوتيناميد أدينين ثنائي تنكليوتيد :NADP(H) Yo
N- إيميد (pa Sw [1-برومو (NBS (مختزل)؛ dinucleotide phosphate
YYAo
YA
¢Polymer supported محمول على بوليمر PS Phenyl فنيل :Ph ¢Bromosuccinimide زمن :RT* Retention time زمن الاحتجاز :RT ¢Retention factor عامل الاحتجاز Rg :RP-HPLC ¢B زمن الاحتجاز باستخدام الطريقة (RTP tA الاحتجاز باستخدام الطريقة
Reverse phase-high performance liquid shall استشراب بسائل عالي الأداء -معكوس
Tetrabutylammonium أكسون رباعي بيوتيل الأمونيوم :TBA-OX ¢chromatography ° لمدع7: أنهيدريد ثلاثي ¢Trifluoroacetic acid حمض ثلاثي فلورو أسيتيك (TFA 56 ؛ N= sti سداسي فلورو فوسفات :TFFH ¢Trifluoroacetic anhydride فلورو أسيتيك : Fluoro-N,N,N',N'-tetramethylformamidinium “لل '11-رباعي مثيل فورماميدينيوم .Tetrahydrofuran رباعي هيدروفوران :1111 thexafluorophosphate بصفتها مراجع. A و ١ 5 ١ وقد تم تزويد المستحضرات Ve ethyl (4- (4؛ -ميثان كبريتونيل فنيل) أسيتات الإثيل :١ المستحضر methanesulfonylphenyl)acetate OY حر 80000 من حمض (؛- tie ملي مول) إلى معلق ١١7٠١ cde ALY) SOC, أضيف غي ٠٠٠١( (4-methanesulfonylphenylacetic acid أسيتيك (Jae ميثان كبريتونيل VO إلى ١7م خلال lag مل) عند -١٠م. وترك الخليط Av) 2011 ملي مول) في OTT ثم غسل EtOAc ساعة؛ ثم أزيلت المذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب الركاز في ١ المحلول الناتج بواسطة 11:0 إلى أن أصبحت درجة حموضة الطور المائي متعادلة. وغسل 04880, مائي؛ ثم جفف (بواسطة NayCO; بشكل إضافي بواسطة EtOAC محلول ارم = m/z (BST) وبعد الترشيح وتبخير المذيب نتج المركب المسمى في العنوان: ٠ .[M+MeCN+H]" المستحضر ؟: يوديد ثلادثي فنيل (رباعي هيدروبيرانيل )£( مثيل) فوسفونيوم triphenyl(tetrahydropyran-4-ylmethyl)phosphonium iodide لآ *pPn, YYAo va 4 تم تسخين محلول مقلب من 4؛-يودو مثيل رباعي هيدروبيران ٠٠١ غي ,81( PPhyy ملي مول) ٠,7 غم» ,47( iodomethyltetrahydropyran ساعة. وبعد التبريد إلى ٠9 مع الترجيع لمدة (Ja ٠١( لامائي MeCN ملي مول) في (Ja 10+) BLO أضيف 0 )© مل). وجمع الراسب المتشكل؛ غسل بواسطة م٠ فنتج المركب المسمى في العنوان: 887 لم - أبنت MeCN وأعيدت بلورته من © أ المستحضر *: حمض ١-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)- (4))-بروبيونيسك propionic acid 3
XO
Ve في لامائي CHCl غم؛ 97,4 ملي مول) VY, 34) ALCL من lia عولج معلق .حلا «Ja A,0) ethyl chlorooxoacetate بإضافة كلورو أكسو أسيتات الإئيل (Je V YO) cyclopropyl وأضيف كبريتيد بروبيل حلقي فنيل ٠ على شكل أجزاء عند صفرام (Use ملي ملء 0.0 ملي _مول) إلى الخليط نقطة نقطة خلال ساعة مع ٠ ) phenyl sulfide المحافظة على درجة حرارة التفاعل أقل من ١٠م. وترك الخليط ليدفاً إلى ١7أم؛ ثم قللب V0 مل) بعد تبريد الخليط إلى صفرام؛ YO) دقيقة أخرى. وأضيف 11:0 مبرد بالثلج Ve لمدة ثم استخلصت الطبقة المائية بمقدار CHCl, دقائق أخرى. وفصلت طبقة ٠١ لمدة Bi ثم مل). وجففت الطبقات العضوية بعد جمعها (بواسطة 5١ XY) CHCl إضافي من فنتج (؟-بروبيل حلقي كبريتائيل فنيل)-أكسو أسيتات Cay Sys Cady «(MgSO دقيقة. وأضيف V,VE = RT? :ethyl (4-cyclopropylsulfanylphenyl)-oxoacetate الإثيل AR ملي مول) إلى معلق TV THF جزيئي في ٠٠١ ملء محلول تركيزه TOY) LHMDS هيدروبيرائيل . )£( مثيل)-فوسفونيوم gel) dB DB aan oe ملب VAY ١ (المستحضر triphenyl(tetrahydropyran-4-ylmethy!)-phosphonium iodide عند صفرام. وبعد ساعة واحدة؛ أضيف (Je 0,1) لامائي THF مل مول) في YOY غم؛ YYAo
محلول .من Aa dust) كبريتانيل فنيل)-أكسوأسيتات الإثيل -4) ethyl ٠ ,YA) cyclopropylsulfanylphenyl)oxoacetate غمء ١,؟ ملي مول) في THF لامائي )£ مل) خلال © دقائق. وتم تقليب الخليط عند صفرم لمدة ساعة واحدة؛ ثم ترك liad ١٠م خلال ٠١ ساعة؛ ثم أضيف 11.0 V) مل) بعد التبريد إلى صفرأم. وأضيف HCI 0 تركيزه ١ جزيئي لضبط درجة الحموضة إلى ١؛ ثم (LB الخليط لمدة ساعة واحدة عند ١٠م. وأزيل THF في خواء؛ ثم أضيف YO) EHO مل). وقلب الخليط لمدة Ve دقيقة؛ رشح ثم غسل بواسطة EO وفصلت الطبقة المائية واستخلصت بواسطة 1560 )¥ X ٠ مل). وغسلت الطبقات العضوية المستخلصة بعد جمعها بماء أجاج (da 70١( (iia رضحت وركزت ٠ وبعد الاستشراب الومضي flash chromatography Ve (باستخدام dws CH,CL-IH تتراوح من ٠:7 إلى 1:١ ثم باستخدام CH CL-THF بنسبة )140( نتج 7-(؛؟-بروبان حلقي كبريتانيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرائيل (4)) أكريلات ethyl 2-(4-cyclopropylsulfanylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- Jay! عندانوعه(ار: miz BST) = 27,7 *[4+11. وعولج محلول tie من المركب ثيو إيثر thioether هذا )1,4 ملغم؛ VAY ملي (Use في (Je ¥0) CHCl بواسطة محلول 0 .من mCPBA (197 ملغم؛ نقي بنسبة 565 4لا,3 ملي مول) في (Je 10) CHCl وبعد ١١ ساعة؛ أضيف NaHCO; مائي مشبع YO) مل)؛ ثم (iB لمدة © دقائق. وفصلت الطبقات؛ ثم استخلص الطور المائي بواسطة (Je Yo) CHCL وغسلت الطبقات العضوية بعد جمعها بواسطة NaHCO; مائي مشبع Y0) مل)؛ 11.0 YO) مل)؛ وماء أجاج (da YO) ثم جففت (بواسطة (MSOs وبعد الترشيح وتبخير المذيب نتج 7-(4- 1 بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4)) أكريلات الإثيل -4(-2 ethyl YAX,Y= m/z (ESV) :cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-ylacrylate . وعولج محلول من هذا المركب TV) ملغم؛ VAT ملي مول) في EtOAc (Je ٠١( باستخدام Pd (محمول على C بنسبة 0٠0 474 ملغم؛ ١79 ملي (Use وتم تقليب خليط التفاعل في جو من Hy لمدة © أيام؛ ثم ترشيحه خلال سليت ©انا0. وتم غسل Yo السليت بواسطة (Je ٠٠١( EtOAc ثم جمعت الرواشح وركزت فنتج 7-(؛-بروبان a كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل )£(( بروبيونات الإثيل -4(-2 ethyl مذ
Rp :cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionate = 00,. (باستخدام ,1117-0110 بنسبة .)٠:٠١ وتم تقليب محلول من هذا الإستر TE) ester ملغم؛ ١,8٠ ملي مول) في 11:0-1117 (1:7 (Ja ٠١ مع VTA) LIOHH;0 ملغم؛ £100 ملي مول) لمدة YY ساعة. وأزيل THE بالتبخير تحت ضغط منخفض؛ ثم Cia ٠ .ما تبقى بواسطة 11.0 (de ٠١( وغسل الخليط بواسطة (da Yo * Y) BO ثم تم تحميضه بواسطة HCL تركيزه جزيئي )© مل) إلى أن أصبحت درجة الحموضة .١ وتم استخلاص ما تبقى بواسطة ٠١ XY) EtOAc _مل)._وغسلت الطبقات العضوية المستخلصة. بعد جمعها slo Ahly أجاج iin (Je Ye) (بواسطة ,04880 ورشحت؛ وبعد تبخير المذيب نتج المركب المسمى في العنوان: mlz (BS) = 44,4 ٠ 0 7[م21111]. ٠ المستحضر ؛: حمض (8)-7-(©-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-“-(رباعي هيدر وبيرانيل )¢(( أكريليك (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)acrylic acid 3 ao Ve تم تصبين 7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))- أكريلات الإثيسل ethyl 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- yhacrylate (انظر المستحضر "+ 44, غم 9,44 ملي مول)؛ باتباع الإجراء الموصوف في المستحضر 0 فنتج المركب المسمى في العنوان: 887 miz = مل [2M+H]* © المستحضر 10 حمض (8)-"-(؛-ميثان كبريتونيل فنيل)-"-(رباعي هيدروبيرائيل (4)) أكريليك (E)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-ylacrylic acid YYAo
£Y
Sy dA 8 (PhEt-THF-n-CiH 6 (؛ 7 مل من محلول تركيزه 1,8 جزيئي في LDA أضيف ملي مول) ٠١7.0 مل» 19) DMOU من tin "؛ ملي مول) نقطة نقطة إلى محلول دقيقة؛ أضيف محلول من )£ -ميثان To وبعد 2 VA= مل) عند ٠٠١( لامائي THF في (المستحضر ethyl (4-methanesulfonylphenyl)-acetate كبريتونيل فنيل) أسيتات الإثيل © نقطة نقطة. وقلب الخليط (Je £Y) لامائي THE ملي مول) في Tout غمء 8,06 ١ لمدة ساعة واحدة أخرى؛ ثم عولج نقطة نقطة بواسطة محلول من رباعي هيدروبيران-؛- ملي مول) في ٠١٠ غم 71 ( tetrahydropyran-4-carboxaldehyde كر بوكسالد هيد تم تسقية خليط التفاعل dela ١١ مل). وبعد تركه يدفأ إلى ١٠م خلال YO) لامائي 7 تحت ضغط منخفض؛ ثم استخلص THE مل). ثم أزيل Y) +) بواسطة 101,01 مائي مشبع ٠ مستخلصات 1510/88 بعد جمعهيا i day مل). YOu X ¥) EtOAc ما تبقى بواسطة (EtOAC-TH) (بواسطة ,14880)؛ رشضحت؛ وركزت. ونتج عن الاستشراب العمود (2)-7-(؛ -ميثان كبريتونيل فنيل)-"-(رباعي هيدروبيرانيل (؟))-أكريلات الإثيل (VV m/z :(E)-ethyl 2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-ylacrylate ١,١ غي 8 1) ester أت المتتتتطا. وثم تسخين محلول من هذا الإستر = 85( Veo (Use جزيئي )£4 مل؛ 5060 ملي ١ تركيزه NaOH و (de ¥'+) MeOH ملي مول) في وتم تحميض EtOAc مع الترجيع لمدة ساعة واحدة. وبعد التبريد؛ غسل الخليط بواسطة iin EtOAc جزيتي؛ ثم استخلاصه بواسطة ١ تركيزه HCL الطور المائي بواسطة وبعد الترشيح وتبخير (MgSO, الطبقات العضوية المستخلصة بعد جمعها (بواسطة [MAH] 171,7 = عله (BS?) المذيب نتج المركب المسمى في العنوان: ٠ المستحضر 1 حمض (©)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-7-(11-4» 7 ؟] ازوليل (E)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-2-(4-{1,2,3]thazol-1- أكريليسك (Jerid 0) ylphenyl)acrylic acid
YYAo
0 3 Wy o أضيف NaOEt )1%,+ مل من محلول تركيزه 10+ جزيئي في 1011 ١77 ملي مول) نقطة نقطة إلى محلول مقللب من IY ١ VIE) ثازوليل )١( فنيل) أسيتات الإثيل YY ) ethyl (4-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)acetate ملغم؛ 1 ملي مول) ورباعي ° هيدروبيران -4 -كربوكسالد هيد tetrahydropyran-4-carboxaldehyde ( 1؟ ملغي الا ملي مول) في DMSO لامائي )7 مل). وبعد تسخين الخليط عند fA خلال 1١١6 ساعة؛ عولج بواسطة AcOH لضبط درجة الحموضة إلى .١ وأضيف Y'+) EtOAc مل)ء؛ ثم غسل المحلول بواسطة 11:0 ٠١# Y) مل) وماء أجاج ٠١( مل)؛ ثم جفف (بواسطة (MgSO وبعد الترشيح؛ تبخير المذيب؛ والاستشراب العمودي (BtOAc—TH) 1) نتج ٠ ”-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-7-(11-4» YoY تريازوليل )١( فنيل) أكريلات الإثيل m/z (ES) ethyl 3-(tetrahydropyran-4-yl)-2-(4-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)acrylate = ٠ [M+H]" ١7 وتم تصبين هذا الإستر ester ( 04 ملغم؛ ١,77 ملي مول) كما وصف أعلاه في المستحضر * فنتج المركب المسمى في العنوان: 857 لم - .3 [11+1]. Ve المستحضر 7: حمض 7-(؟ -بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-بروبيونيسسسك 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- yl)propionic acid 3 ل تم ألكلة (؛ -مركبتوفئيل) أسيتات الإتيل ethyl (4-mercaptophenyl)acetate Y. 84 غمء CAN ملي (Use باتباع إجراء ممائل لذلك الموصوف في المثال ١ فنتج (4 -بيوتيل حلقي كبريتانيل فنيل) أسيتت اليل 4( ethyl RT? :cyclobutylsulfanylphenyl)acetate = 7١١,؛_دقيقة. وبعد أكسدة هذا المركب YYAo tt لذلك Blas ملي مول)؛ باتباع إجراء YYY) mCPBA غمء 77,5 ملي مول) مع VAC) ethyl حلقي كبريتونيل فنيل) أسيتات الإثيل lism) نتج oF الموصوف في المستحضر وبعد تكثيف J[MHH]T YAY,Y = m/z (ES") :(4-cyclobutanesulfonylphenyl)acetate غمء 1,7 ملي مول) مع رباعي هيدروبيران-؛ -كربوكسالدهيد ١ £) هذا المركب غم؛ 7,4 ملي مول)؛ باتباع الإجراء AYA) tetrahydropyran-4-carboxaldehyde ° eT (Um JS 7-(>-بيوتان حلقي geal) الموصوف في ethyl 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3- هيدروبيرانيل (4)) أكريلات الإثيل 7[ب14+1111]. وعند اختزال هذا Y41,Y = m/z 887( :(tetrahydropyran-4-yDacrylate ملي مول)؛ باتباع الإجراء VEE غم؛ ١00( 8 الإستر غير المشبع في الموقعين » و نتج 7-(4-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-3-إرباعي oF الموصوف في المستحضر ٠ ethyl 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3- هيدروبيرانيل ) ¢ (( بروبيونات الإثيل وتم حلمأة هذا ٠ [M+H]" 7 أرا = m/z (ES™) :(tetrahyaropyran-4-y1)propionate الإسترء باتباع الإجراء الموصوف في المستحضر “ فنتج المركب المسمى في العنوان: 71117 7 = m/z (BS) حمض (87)-7"-(©-ميثان كبريتونيل فنيل)-؟-(رباعي هيدروبيرانيل A المستحضر ٠ (2R)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- “بروبيوتنيك 5) yhpropionic acid fe > OH ملي مول) إلى معلق مقلب من حمض ؟-(4- ٠١١ مل» 10,6) NEG أضيف 2-4- ميثان كبريتونيل فنيل)-'-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-بروبيونيك TV
A, غم Vays ) methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propanoic acid دقائق؛ أضيف كلوريد ٠١ وبعد a hea عند (Je Tor) لامائي THF في (Use ملي دقيقة ثم ٠١ ملي مول) نقطة نقطة خلال ٠١١ «Ja VY.) pivaloyl chloride بيفالويل لب الخليط عند صفرم لمدة ساعتين. وفي هذه الأثناء؛ أضيف 1ن« )£0 مل من
YYAo to ~(R) ملي مول) إلى محلول من ١١١ chexanes محلول تركيزه 7,8 جزيئي في هكسانات
Vie غم ٠٠.4( (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinone -بنزيل-7-أكسازوليدينون £—(+) وقلب الخليط عند درجة حرارة VA عند (Ja Ter) لامائي THF ملي مول) في إلى ١٠م لمدة ساعتين. وأضيف المحلول الناتج نقطة نقطة إلى محلول AYA تتراوح من sad الأنهيدريد المخلوط المذكور أعلاه عند -8/ام. وتم تقليب خليط التفاعل عند -8م © مل). وأزيل Yo +) HO ساعة واحدة ثم عند ١7م لمدة ؛ ساعات؛ ثم عولج بواسطة مل). وغسلت الطبقات Foo X ¥) EtOAc ثم استخلص ما تبقى بواسطة col sa في THF وركزت في (iad «(Na;S04 (بواسطة ci ia H,0 العضوية بعد جمعها بواسطة نتج (Vi) إلى 7:١ خواء. وبعد الفصل الاستشرابي (ه282084-,11:و0-0؛ بنسبة تتراوح من ._منتجان: (الأول) ()-؛ -بنزيل-7-[(8)-1-7© -(مثيل كبريتونيل) فنيل]-؟"-(رباعي ٠ (4R)-4-benzyl-3- )7( هيدرو -117-بيراتيل (4)) بروبانويل]-٠؛ 7-أكسازوليدينون [(2R)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3 ~(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanoyl}-1,3- (الثاني) (86)-؛- ¢(THF-EQO درجة الانصهار 141-174 م (من toxazolidin-2-one ))4( بنزيل-3-[(87)-1-7-(مثيل كبريتونيل) فنيل]-"-(رباعي هيدرو -117-بيرانيل (4R)-4-benzyl-3-[(28)2-[4- (¥) Osis SF ؛١-]ل_يوتابورب ٠ (methylsulfonyl)phenyl]-3 ~(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanoyl]-1,3 -oxazolidin-2- ملي 14 ae 1,0) 11011 وأضيف محلول من [M+H]" 472 = m/z (APCI") :one دقيقة إلى 4٠0 نقطة نقطة خلال (Ja £00) 11:0 مول) و :11:0 مائي تركيزه 778 في كبريتونيل) فنيل]-+- Jf) EY (RY) T= dem (RE) محلول مقلاب من (4R)-4-benzyl-3- -117-بيرائيل (4)) بروبانويل]-٠؛ 7-أكساز وليدينون om (رباعي | ٠ [(2R)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanoyl}-1,3- لتر) عند ٠,6 ١ :¥) ]1:0-1117 ملي مول) في ٠١.5 pe ١ ( oxazolidin-2-one ٠١ صفرام لمدة 1,0 ساعة؛ ثم تم تثبيط عامل الأكسدة بواسطة :10:80 مائي تركيزه تحميضه بواسطة 1101 مائي تركيزه (Ja Yoo X 4( 2050 وتم غسل الخليط بواسطة مل). وغسلت الطبقات العضوية بعد ٠٠١ XY) BtOAc واستخلاصه بواسطة ٠ Yo وركزت في خواء. (ad «(N2;,SOy (بواسطة Ci ia جمعها بواسطة ماء أجاج؛
£1 وبعد السحن trituration بواسطة 10-هكسانات 85 نتج المركب المسمى في العنوان: درجة الانصهار 7١١7م ؛ وتم تحديد التشكيلة المطلقة له بواسطة التحليل البلوري بأشعة إكس .X-ray crystallographic analysis المستحضر +: حمض (87)-7"-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-”-(رباعي © هيدر وبيرائيل )£(( (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- ¢b signs pw (tetrahydropyran-4-yl)propionic acid 2 0 2% و تم تحضير المركب المسمى في العنوان [a]p™) حارم (CHCl; ٠,١ Y= c) من حمض 7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (؛))-بروبيونيك 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionic acid ٠١ (المستحضر )٠“ باتباع الإجراءات الموصوف في المستحضر A المستحضر :٠١ حمض (87)-7-(© -بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-إرباعي هيدر وبير انيل (4))-بروبيوتيسك (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)propionic acid 2 o 9 Os vo تم الحصول على المركب المسمى في العنوان النقي من الزمراء البصرية من حمض 7-(4-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (؛))-بروبيونيك 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionic acid (المستحضر (v باتباع الإجراءات الموصوف في المستحضر LA وقد تم تحليله بواسطة ٠ | 11016 لا انطباقي مراوياً: باستخدام “01-18 CHIRAL CEL (من شركة دايسيل كيميكال إندستريز؛ ليمتد «Daicel Chemical Industries, Ltd. طوكيوء اليابان)؛ © 4,3 ملم ١١ x م
LV
ف AVIAY )٠.١ تركيزه 0+ جزيئي (درجة الحموضة 118010, ~CHiCN سم؛ دقيقة). 18,17 )5( RT) دقيقة AY,14= (R) RT ta ¥ 0 نانومترء 7705 UV مل/دقيقة؛ 5-fluorothiazol-2-ylamine هيدروكلوريد ©-فلوروثيازوليل (7) أمين :١١ المستحضر hydrochloride 5 MNT ‘HEL أضيف NEt (17,4 ملء £00 ملي مول) إلى معلق مقللب من هيدروبروميد ©-بروموثيازوليل (Y) أمين V+ Y,Y) 5-bromothiazol-2-ylamine hydrobromide غم؛ 4 ملي مول) في CHCl )1,0( وبعد ساعة واحدة؛ أضيف 1788 (14,7 (Je £00 ملي مول) نقطة نقطة عند صفرام خلال ٠١0 دقيقة. وترك الخليط la إلى ١م ٠ خلال ساعة واحدة؛ ثم قلب لمدة ¥ ساعة أخرى. وأضيف (Je Ve +) HO وجمع الراسب المتشكل. واستخلصت الطبقة المائية من الراشح بواسطة (Je 700 XT) CHCl وغسلت الطبقات العضوية المستخلصة بعد جمعها بماء أجاج؛ iin (بواسطة ,1:50 رشاحت؛ وركسرت. وجمع الراسب المتجمع والمادة الصلبة المتبقية وسحنا باستخدام n-CeH14~EtOAc فنتج 17( ses nm ثيازوليل (١)-؛ Y ؟-ثلاثي فلورو \o أمسيتاميد :N-(5-bromothiazol-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide برق (من0): to إلا (br <1H) YT, 0 os (HY) وأضيف YOY) n-BuLi مل من محلول تركيزه ٠,58 جزيئي في هكسانات chexanes 507 ملي مول) نقطة نقطة خلال ٠٠ دقيقة إلى محلول مقلب من الأميد المذكور أعلاه )00,0 VAY cg ملي مول) في THF لامائي ٠,©( لتر) عند -4لام. وبعد 1,0 del أضيف محلول من 5B N بنزين كبريتونيميد No AT, ) fluorobenzenesulfonimide ¥. غم YVo ملي مول) في THF لامائي ) You مل) نقطة نقطة خلال ٠١ دقيقة. وتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعة؛ ثم تسخينه إلى -١م. وأضيف (de Yoo) HO وتم ترشيح الخليط خلال حشية من سليت Celite pad وغسلت المادة الصلبة المتجمعة والسليت بواسطة (Ja £40) EO 11:0 )£00 مل). وتم فصل الطبقة العضوية من الراشح واستخلاصها بالماء XY) 4060 مل). وغسلت الطبقات المائية 1,0 بعد جمعها بواسطة 200 )£00 مل)؛ وتم تحميضها إلى أن بلغت درجة الحموضة YO مل). وغسلت £00 XT) EGO تركيزه 7 جزيئي ثم استخلاصها بواسطة HCL باستخدام YYAo
م الطبقات العضوية بعد جمعها بواسطة (da 500 XY) HHO وماء أجاج؛ ثم جففت (بواسطة (MgSO, رشحت؛ وركزت. وبعد الفصل الاستشرابي an-CeH1—EtOAc) بنسبة تتراوح من 7:١ إلى )1:١ نتج 71-(*©-فلورو ثيازوليل (7)-7؛ OX 7-ثلاثي فلورو أمسيتاميد «N-(5-fluorcthiazol-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide برق :(CDClL) ولا HY) © 1). وأضيف ١75 «Ja VY,T) AcCl ملي مول) نقطة نقطة إلى محلول مقلب من هذا الأميد cp 10,V) “لا ملي مول) في (Ja Teo) MeOH عند صفرام. وقلسب الخليط عند ٠لأم لمدة © دقيقة؛ سخن مع الترجيع لمدة ساعة واحدة؛ ثم ركز في خواء. وسحنت المادة الصلبة المتبقية باستخدام THF فنتج المركب المسمى في العنوان: Sit HY) ٠٠٠١ :(D20) 4). ٠ وقد تم تزويد الأمثلة ٠0 cA) 76 و7 بصفتها أمثلة مرجعية. المثال ١ (©)-7-(؛-ميثان كبريتونيل فنيل)-18-ثيازوليل (7)-7-ثيوفنيل -؟-أكريلاميد (B)-2-(4- methanesulfonylphenyl)-N-thiazol-2-yl-3-thiophen-3-ylacrylamide oT pone Py 0 Vo تم تقليب معلق من SPS 52 ثنائي إيميد TAA) carbodiimide ملغم؛ حمولة بمقدار 1,74 ميكرومول ملغم '؛ 977 ميكرومول)؛ حمض (8)-7-(؟-ميثان كبريتونيل فنيل) -7-ثيوفنيل-؟ -أكريليك (E)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-thiophen-3- ١7 ( ylacrylic acid ملغم؛ 45٠0 ميكرومول)؛ pile A£) HOBt 177 ميكرومول) في SLY DMF لمدة ١٠ دقيقة عند Y ٠ 2 وأضيف ثيازوليل (Y) أمين thiazol-2-ylamine YY) ٠ ملغم؛ YY ميكرومول)؛ وبعد تقليب الخليط لمدة 48 دقيقة عند ١7م؛ تم ترشيحه خلال سليت. duty تفل الترشيح بواسطة ٠١( DMF مل)ء (de Y+) EtOAc ٠١( CHCl مل). وجمعت المحاليل dee أزيلت المذيبات تحت ضغط منخفض»؛ وأذيب الركاز في (Je 50( EtOAc . وغسل محلول 21086 بواسطة و118:00 مائي مشبع XY) ١( 13:0 (Je ٠ 7 مل)؛ وماء أجاج Ye) مل)؛ ثم جفضف (بواسطة و18250). وبعد YYAo
الترشيح؛ تبخير المذيب ‘ والاستشراب الومضي EtOAc—IH) بنسبة تتراوح من ٠:١ إلى ١:؟) نتج المركب المسمى في العنوان: RT" = 3,47 دقيقة؛ 887 m/z = نك [1+3]. كما تم استخدام عملية التكثيف بواسطة SPS ثنائي إيميد —carbodiimide © +1103 لتكثيف الحمض الكربوكسيلي carboxylic acid المناسب مع ثيازوليل (Y) أمين عصند«ها018201-2-7؛ كما هو مبين في المثال ١؛ لتخليق مركبات الأميد المذكورة في الجدول ١ أدناه. الجدول ١ المثال البنية إلا /z (ES* RT + اسم دقيقة m/z (ES’) "-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل —¥-(Ji (رباعي هيدروبيرانيل (4))-17-ثيازوليل ؟) بروبيونام 7 Y ما )( بروبيوناميد م لها 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)- % 6 27 + 3-(tetmhydropyran-4-yl)-N-thiazol- v © 2-yl-propionamide "-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-1- (*-فلورو ثيازوليل (١))-"-(رباعي هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد 78١ 5] 9 (4-cyclopropanesulfonylphenyl)- q Nr 1 .2 ما “اج + N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- vo : (tetrahydropyran-4-yl)- propionamide "-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-]1- (7-مثيل-[1: [EY ثياديازوليل (*))- '-(رباعي هيدروبيرانيل )€(( بروبيوناميد ع ¢ ا HT “ya 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)- a N 3 11+ MH] N-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)- | 7% 3-(tetrahydropyran-4- Hpropionamide YYAo
7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11- بيرازينيل (؟))-7-(رباعي هيدروبيرانيل ما 2 )£(( بروبيوناميد م و | Quy [M+H]" 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)- 9 0 iJ N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran- 7. propionamide (4-71 "-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل SY (Ui (رباعي هيدروبيرانيل (4))-1-11 OY he. : ] ؛] ثياديازوليل (©)-بروبيوناميد م أ 77١١ [IM+H]* 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)- x o nd 3-(tetrahydiopyran-4-y1)-N-[1,2,4] ve thiadiazol-5-ylpropionamide (5)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11- ثنائي إينوليل (7) أكريلاميد "ا ay, v . ا لال M+MeCN| +H] cyclopropanesulfonylphenyl)-3- v% (tetrahydropyran-4-yl)-N-diinol-2- lacrylamide المثال A 7-(؛-ميثان كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-10-ثيازوليل (Y) بروبيوناميد 2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ylpropionamide وبا I 7 ® 9 0 ”~” م ٍ 0 أضيف Ae ) EDCI ملغم؛ ٠ ميكرومول) HOBt ) 25 ملغم؛ AR ميكرومول) إلى محلول lia من حمض 7-(4-ميثان كبريتونيل eb) (dd هيدروبيرائيل )5 -بروبيونيك 2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionic
دقيقة؛ عولج ١5 لامائي )1 مل) . وبعد DMF ميكرومول) في YY + ملغم؛ ٠ ) acid ميكرومول) . وقلب 80 ails VA) thiazol-2-ylamine أمين (Y) بواسطة ثيازوليل ساعة؛ ثم ركز تحت ضغط منخفض. وتم تجزئة الركاز بين ١ الخليط عند ١٠م لمدة جزيئي ١ و و118:00 مائي مشبع. وغسلت الطبقة العضوية بواسطة 1101 تركيزه CHCl وبعد الترشيح وتبخير المذيب؛ نتج المركب المسمى في ٠ وجففت (بواسطة بقع °o [M+MeCN+H]® 7ر73 = m/z (ES) دقيقة؛ 2,16 = RT? العنوان: لتحضير الأميد المذكور في الجدول A كما استخدم الإجراء المتبع لتحضير المثال أدناه. Y الجدول ؟ "-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11- "١ (©-فورميل ثينوليل ())-"-(رباعي ' هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميد لما [M#MeCN| 7 240 1 . Ne, 9 -(4-cyclopropanesulion enyl)- 9 م ycloprop yiphenyl)- | يني N-(5-formylthinol-2-yl)-3- (tetrahydropyran-4-yl) propionamide ٠١ المثال ١ )7( -ميثان كبريتونيل فنيل)-11-ثيازوليل £)=Y=((£) (87)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (2R)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-N-thiazol- بروبيوناميد : 2-ylpropionamide
Hs 9 jot 137 ك5 0 ملي مول)في ١,4 غم 2,07( PPhy الطريقة م: إلى محلول مقلب من vo ٠١ وبعد a Jia عند (Use ملي ٠١,7 ملغم؛ AAY) NBS أضيف «(Je V+) 0ت دقائق؛ أضيف حمض (87)-7-(؟ -ميثان كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرائيل (2R)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- -بروبيونزيك 8
YYAo oY yl)propionic acid (المستحضر cA 1,80 غم 9,0 ملي مول)؛ وقلب الخليط عند صفرام لمدة Yo دقيقة؛ ثم عند ١7م لمدة Te دقيقة. وأضيف ثيازوليل (7) أمين thiazol- AVY) 2-ylamine ملغم؛ 4,7 ميكرومول) وبيريدين Y,Y) pyridine مل» YALA ملي (Use عند صفرأم؛ ثم قلب الخليط عند JY لمدة Yo ساعة. وبعد تبخير المذيب؛ تم تجزئة © الركاز بين حمض سيتريك citric acid مائي تركيزه 758 )+ V+ مل) و EtOAc )+04 مل). واستخلصت الطبقة العضوية بواسطة Yo +) EtOAc مل)؛ ثم غسات الطبقات العضوية بعد جمعها بواسطة 11:0 وماء أجاج وجففت (بواسطة ,50:ة88). رشضحت؛ وركّزت في خواء. وبعد تتقية الركاز بالاستشراب (و11©1©-846011» 1:99( باستخدام Chromatorex” NH-DM 1020 (من شركة فوجي سيليسيا كيميكال» ليمتد Fuji Silysia «Chemical, 148. ٠ إيشي كن cAichivken اليابان؛ انظر أيضاً الموقع الإلكتروني (http://www fujisilysia.co.jp/efl100dx. htm _نتج المركب المسمى في العنوان: درجة الانصهار 7117ام؛ [alp® =0,)© )¢ (التركيز) V+ v= وا010). واستخدمت الطريقة A من المثال ٠١ لتحضير المركبات المذكورة في الجدول “ من أمين متغاير الذرات heteroaromatic amine وحمض نقي من الزمراء البصرية .> مناسبين. الجدول ؟ المثال البنية الا ل | عل« = = درجة الحرارة (APCT) (87)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-28-(*-فلورو ثيازوليل (9))-*- (re Tea 2a gm sr ((£) (رباعي هيدروبيرانيل 0 ! 0 ب (2R)-2-(4-cyclopropane- | 8 > Rr ١ 6م 3 | sulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol- Vo 2-y1)-3-(tetrahydropyran-4-yl) propionamide
YYAo oy (87)-71-(©-بروبان حلقي كبريتونيل -17-))4( فنيل)-*-(رباعي هيدروبيرائيل ry ثياديازوليل )0( بروبيوناميد قرالا ]4 oY 0] 0 “زج ٍِ AY = ¢) (2R)-2-(4-cyclopropane- 9 رطا WY : م) ٠١ «CHCl | sulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran- ري 4-yl)-N-{1,2,4]thiadiazol- 5-ylpropionamide (587)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-بيرازينيسل (؟)-'-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميد -57,7 8 VY ا" 1 c) |(2R)-2-(4- رف م و YA «CHCl cyclopropanesulfonylphenyl)-N- م) : pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4- /)propionamide (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-(*-فلورو بيريدينيل (؟))-3- i of, \- (رباعي هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميد
READE 202 1 he 1 رحبا Ve [M+H] ° 5 ِ )م١ «CHCl cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- ve fluoropyridin-2-yl)-3- (tetrahydropyran-4-yl) propionamide (87)-7-(©-بروبان حلقي كبريتونيل -1-))4( فنيل)-"-(رباعي هيدروبيرانيل x) oy, v= بروبيوناميد (Y) ثيازوليل ' : , [M+H] . "Te 2002-4 9 77 ِ م) YT «CHCl cyclopropanesulfonylphanyl)-3- ري (tatrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ylpropionamide YYAe of (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل [€ of md) -N- (si oxo ثياديازوليل (*))-”-(ربساعي 7 هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميد وحار ١ م 8 1 "م © «CHCl; (2R)-2-(4- -% wg cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(3- methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3- (tetrahydropyran-4-y!) propionamide أيضاً لتحضير المركبات المذكورة في ٠١ من المثال A واستخدمت الطريقة وحمض نقي من الزمراء heteroaromatic amine الجدول ؛ من أمين متغاير الذرات البصرية مناسبين. الجدول ؛ دقيقة d (87)-7-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)- 1-بيرازينيل ()-7-(رباعي هيدروبيرائيل fret ونب ()) بروبيوناميد ادن ١ [M+H]" (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- Se لي حي
N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4- yl)-propionamide (8)-7-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)- 1-بيريميدينيل (؛)-7*-(رباعي هيدروبيرانيل يب ) : (؛))-بروبيوناميد م ااا ‘A [M+H]" | (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- o% NN
N-pyrimidin-4-yl-3-(tetrahydropyran-4-
D)-propionamide
YYAo
(8)-1-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)- 11-إيزوك_سازوليل (")-"-(ربساعي هيدروبيرانيل )£(( £14,Y ali sms AD 1 91 (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- % N-g 1ط N-isoxazol-3-yl-3-(tetrahydropyran-4- a ° 1)-propionamide (87)-7-(؛-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)- 1-(١-مثيل-١11-بيرازوليل (7))-7-(رباعي يدروبيرانيل (4))-بروبيونام 7 0 4 هيدروبير ) (( بروبيوناميد ام [M+H]" (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- 9 1 a N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3- (tetrahydropyran-4-yl) propionamide (87)-1-(؟-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)- 7-(*-فلورو ثيازوليل (7))-7-(رباعي يدروبيرانيل (؛ ))-بروبيونامد 150 7١ اعم ما هيدروبيرانيل (5))- بروبيوناميد YAY [M+H]" (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- or 10 0 N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)-propionamide المثال YY (©)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-(*©-فلورو بيريدينيل (7))-7-(رباعي هيدروبيرانيل )£(( -أكريلاميد (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- fluoropyridin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide | ا ض TL 0 % Vo 5 أضيف YAY) TFFH ملغمء ٠.١١ ملي مول) 5 YVF) DIPEA ميكرومولء Y,) ملي مول) إلى محلول مقلب من حمض (5)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فئيل)-؟- el) هيدروبيرانيل (4)) أكريليك (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- (tetrahydropyran-4-yhacrylic acid (المستحضر Vow ct ملغم؛ 88 ملي مول) في م on oY دقيقة؛ عولج المحلول على شكل أجزاء باستخدام ٠ مل). وبعد VA) لامائي CHC ملغم؛ 1,74 ملي مول) خلال ٠٠١( 2-amino-5-fluoropyridine (py x -ه-فلورو gid معكوس HPLC ساعة. وبعد تبخير المذيب والتنقية بواسطة ١ دقيقة؛ ثم لب لمدة © 7ر9 = m/z 887 نتج المركب المسمى في العنوان 174 = 334 دقيقة؛ shall [M+H]T © أيضاً لتحضير الأميد المذكور في YY واستخدم الإجراء المتبع لتحضير المثال الجدول * أدناه. الجدول 005 RT" المثا البنية الا m/z 015 ( بن سم دقيقة J (©)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)- "+ !1-(ه -فلورو ثيازوليل (7))-7-(رباعي ١ هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميد [M+MeCN | 4 1 7 (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)- 9 TL +H]" S, F
N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3- Vo (tetrahydropyran-4-yl) acrylamide المثال 4 ؟ ثيازوليل (7))-7-(؛؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي sre) No 0٠
N-(5-cyanothiazol-2-y1)-2-(4- فيدروبيرانيل (4؛))-بروبيونامبلاد cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl) propionamide ض Nos, % 60 Vr vo عولج محلول مقلب من 7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-(*©-فورميل 2-4- ثيازوليل (؟))-7-(رباعي هيدر وبيرانيل (؛))-بروبيوناميد ve cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-formylthiazol-2-yl)-3 -(tetrahydropyran-4-yl) \,07) pyridine ملي مول) في بيريدين AY pale TTA 4 (المثال propionamide ملغم؛ 951 ملي مول) عند صفرام. وقلب الخليط عند 17( HNOH.HCI بواسطة (Jo ov ميكرولترء 100) AO لمدة ¥ ساعات؛ ثم سخن إلى 10 0 وعولج بواسطة م٠٠ ملي مول). وبعد ؟ ساعات؛ تم تبريد الخليط إلى ١7م ثم تركيزه في خواء 68 المائي إلى أن shall مل) و 11:0 )1 مل). وتم تحميض 1) CHoCly ومعالجته بواسطة وفصلت .7٠0 مائي تركيزه citric acid بلغت درجة الحموضة ؟ بواسطة حمض سيتريك مل). وجففت ٠١ XY) CHCl الطبقة العضوية؛ ثم استخلصت الطبقة المائية بواسطة ١ فنتج CS رشضحت؛ ((MgSOp الطبقات العضوية المستخلصة بعد جمعها (بواسطة فنتج المركب المسمى في (V3) EtOACTTH) ركاز تم تنقيته بالاستشراب العمودي 1110717 رلا = m/z (EST) دقيقة؛ 2,40 = RT العنوان Yo المثال ”-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-1-7؛-(رباعي هيدروبيرائيل (؛) ميثان كبريتونيل) ٠ 3-(tetrahydropyran-4-yl)-2-[4-(tetrahydropyran-4- فئيل]-11-ثيازوليل )7( بروبيوناميد ylmethanesulfonyl)phenyl]-N-thiazol-2-ylpropionamide pe 0 -01-1-))4( من -إرباعي هيدروبيرانيل lia عولج محلول )١ dls Jt N= Jb (رباعي هيدروبيراتيل (4) مثيل كبريتونيل) ٠ 3-(tetrahydropyran-4-yl)-2-[4-(tetrahydropyran-4-ylmethylsulfanyl) بروبيوناميد (لا CHCl ميكرومول) في YTV ملغم؛ 1 ) phenyl]-N-thiazol-2-ylpropionamide ملغم؛ نقي بنسبة 056 198 ميكرومول) في VAT) mCPBA مل) بواسطة محلول من ثم قلب الخليط (Je ٠١( مل). وبعد ؛ دقائق؛ أضيف و1200 مائي مشبع V) 02لا مل)؛ ثم غسلت ٠١( CHCl بشدة لمدة © دقائق. واستخلص الطور المائي بواسطة - ٠٠
HO {de ٠١( الطبقات العضوية المستخلصة بعد جمعها بواسطة و118:00 مائي مشبع مل)؛ ثم جففت (بواسطة ,04880). وبعد الترشيح؛ تبخغير ٠١( مل)؛ وماء أجاج ٠١( = RT* المذيب » والتنقية بالاستشراب الومضي (2:0/6)؛ نتج المركب المسمى في العنوان .41171[7 7ر5 = m/z (EST) دقيقة؛ 17
YYAo oA ١ المثال )١( 7-[؛ -(أكسيتان-“٠-كبريتونيل) فنيل]-؟-(رباعي هيدروبيرائيل (4))-73-ثيازوليل 2-[4-(oxetane-3-sulfonyl)phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazo}-2- بروبيوناميد ylpropionamide LO dT o
تم تسخين خليط من 7-(©-مركبتو فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11- ثيازوليل (Y) بروبيوناميد 2-(4-mercaptophenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol- 2-ylpropionamide (49 ؟ ٠ «axle ملي مول)ء ,60ر12 YOY) ملغم؛ ١,١ ملي مول)؛ ٠ ) Nal ملغم؛ ٠.١ ملي مول)؛ و 7'-(توسيليل) أكسيتان YV£) 3-(tosyloxy)oxetane ٠ ملغم؛ ٠١7 ملي مول) في 01/86 لامائي (Jo Yo) لمدة ؟ ساعة عند Fe وأزيل المذيب بالتبخير تحت ضغط منخفض» وتم تجزئة الركاز بين VO) CHCl مل) وحمض سيتريك citric acid مائي تركيزه 77 Yo) مل). وغسلت الطبقة العضوية بواسطة 11.0 «(da Y+) ,118:00 مائي مشبع slag (do ٠١( أجاج To) مل)؛ ثم جففت (بواسطة +0 وبعد ترشيح وتبخير المذيب؛ نتج 41-7 -(أكسيتان-7-كبريتانيل) ٠ .| فنيل]-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11-ثيازوليل (7) بروبيوناميد 2-[4-(oxetan-3- m/z ‘ylsulfanyl) phenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide £40,Y = (EST) 4+11[7. وتم أكسدة مركب ثيو إيثر thioether هذا باتباع الإجراء المذكور في المثال YA فنتج المركب المسمى في العنوان ١04 = RTA ,¥ دقيقة؛ m/z (EST)
MH]? £¥V,Y = Ye وتم تخليق المركب المذكور في الجدول “ باستخدام الإجراء المتبع لتحضير المثال
١
YYAo
76 الجدول دقيقة -٠-)لينف "-(؛ -بيوتان حلقي كبريتونيل (رباعي هيدروبيرانيل (4))-17-ثيازوليل بروبيوناميد م ال )7( - ) 7 0" [M+MeCN+H]" 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3- يف 37 (tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2- ylpropionamide لأمثلة متنوعة. THNMR ويبين الجدول 7 بيانات ١ الجدول ا [esa
Y,Yo-Y,\+ ,(2H .m) \,V+=),00 (4H ,m) لاحي (2H ,m) 17-6 (2H .m) Y,40-%,A0 (2H ,m) ¥,¥+=Y.Y+ (1H لس 10-726 (IH بد coe, v (2H .d) م (2H ,d) اق (1H .d) صلا (1H ,d) YOY (1H .d) .ل (1H ,br) A,oY-A to
V,Ao=1,Vo (2H ,m) د حدر (SH ,m) قراح ع (2H am) ٠ ملاح (2H ,m) ¥,¥¥-¥,Yo (سمتتا), Y,0\=Y,£Y (1H ,m) Y,Yo=Y, e (1H ,m) ابص حل (ل, 211), كخرلا (1H d) .لا (2H m) ¥,41-¥,AA (IH .m) ¥,A0=Y, V1 (1H 5) ٠٠5 ,(2H ,d)
VAV=Y,Y4 (2H ;m) محرا (SH im) اراح ع (2H am) راح ارا (2H ,m) ¥,¥V=¥,Y1 (1H ,m) ¥,0+=Y,¢Y (IH .m) Y,YA-Y,X+ (1H ,m) coc | ٠“ حل (1H (ى, V,Y1 (2H ,d) اصعلا (2H .m) كحك (IH ,m) T/A. =F. Ve (1H 5) 4,00 (1H ,d) AYA (1H .d) AY) (2H ,d)
V,Ao-\,¥e (2H ,m) راح لأا (SH ;m) ,لحف Ye (2H ,m) ٠١٠٠ (2H ,m) ماحم (IH ,m) ١ اركح (1H ,m) Y,Yo—Y,}¢ (1H .m . I (1H .m) on ¢ (2H .,m) (1H ,m) Co CDCl) 4 (1H ,m) A,XV=AN8 (1H 5) A» 4 (IH 5) ثلا (2H ,d) خخ (2H
YYAo oe
Y,.0-Y,40 (1H ,m) Y,Ae—V,vo (SH ,m) },1o-),¢. (2H ,m) دجم فح (2H ,m) متاح ,(2H ,m) مرتحأ ,(2H ,m) Y,*.=Y¥,}e (IH ,m (2H m) (2H m) (2H m) (mm) اروم ٠ كيم ةححرا١ (1H ,d) ANY (2H (ه؛ V,Ae (2H .d) تم (4H ,m) ¥,4e-¥,vo (1H ,s) 4,0Y (1H ,d) تيه (1H ,br) قمر Vo (2H ,m) ا حرا (3H ;m) الحم ار (2H am) نل حخن حر ,)211 .m) متحت (IH ,m) (ص, 211), م ٠.١ متراح (1H ,m) ener] اخرلا L2H ,d) V,¢0 (IH ,d) ٠.٠١ (4H ;m) ¥,30=Y,Yo (2H ,m) 7-77 ’ (1H brs) 4,V¥ (2H .d)
Y,Va=y, (4H ,m) باكرا (2H ;m) متاح ارا (1H ,m) Ae= A (2H ,m) قلت م ,(2H ,m) ¥,Yo-¥,Yo (1H ,m) مراحم ,(2H ,m ( ) ( ) ( ) ( ) ce YY um) A,£+=AY0 (4H ,m) A,Ye=A,+ + (3H ,m) V,00-V, 56 (1H ,d) 5 (1H بلاحلا (2H sm) ترات لأرل (4H am) باحق (2H um) ٠. تاراح (2H ,m) ممعي (2H ;m) انح (IH m) Y,1¥=-Y,e¥ (1H ,m)|CDCl;| +" (IH 5) ٠١ (2H .d) تنه (2H d) YoY (IH) قل (IH d) .ل طرق المعايرة في أنبوب الاختبار GK فعالية لذلك الموصوف في نشرة براءة (Blas باتباع اجراء GK أجريت معايرة فعالية
NADPH بتوليد GST-GK بواسطة GOP بربط إنتاج ٠0/587498 الاختراع الدولية رقم مع استخدام 660111 بصفته أنزيم ربط. © 6 عند 70م في لوح معايرة مستوي القاعدة ذي GK وأجريت معايرة فعالية تم الحصول عليه من كوستار :00818 مع حجم flat bottom 96-well assay plate (ne ميكرولتر. واحتوى المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم ٠٠١ نهائي للحضن مقداره ملي Yo بتركيز Hepes buffer في المعايرة على: محلول هبس المنظم لدرجة الحموضة بتركيز © ملي D-Gle ملي جزيئي؛ VY, 3S KC V6 جزيئي (درجة الحموضة Oe
Yo بتركيز MgCl بتركيز ملي جزيئي؛ NADP بتركيز © ملي جزيئي؛ ATP جزيثي؛ ملي جزيئي؛ مركب اختبار أو ١ بتركيز dithiothreitol ملي جزيئي؛ ثنائي ثيوثرياتول ٠,4 بتركيز GST-GK وحدة/مسلء و ٠,٠ بتركيز G6PDH 769 بتركيز DMSO
NADP 5 «G6PDH (ATP من كبد بشري. وقد تم شراء GK ميكرولتر/مل؛ مشتق من
YYAo
WN
وكانت باقي المواد الكاشفة نقية بنسبة تزيد (Roche Diagnostics من روشيه دياجنوستكس وأذيبت مواد الاختبار في Kanto Chemicals عن 194 وقد تم شراءها من كانتو كيميكالز قبل إضافتها إلى المحلول المنظم لدرجة الحموضة المستخدم في المعايرة من غير 0 وتم حضن هذا الخليط مسبقاً في حجرة مضبوطة الحرارة تابعة لفوتومتر ATP وجود SPECTRAmax 250 من نوع microplate spectrophotometer طيفي ذي لوح صغري ° صني فال (Molecular Devices Corporation (من شركة مولكيولار ديفايسز كوربوريشن ميكرولتر من محلول ٠١ دقائق؛ ثم بدأ التفاعل بإضافة ٠١ كاليفورنيا) لمدة Sunnyvale
ATP optical density (OD) وبعد ابتداء التفاعل ؛ روقب الارتفاع في الكثافة البصرية دقائق من الحضن باعتبارها مقياس لفعالية 015. وأضيف ٠١ عند 450 نانومتر خلال مدة ٠ دقائق من الحضن في ٠ مقدار كاف من 651-016 لإحداث زيادة في 010:40 خلال تركيزه 75 ولكن ليس مركب الاختبار. وأظهرت التجارب DMSO العيون المحتوية على كان خطياً خلال هذه المدة من الزمن؛ حتى في وجود عوامل التنشيط GK الأولية أن تفاعل وقورنت فعالية 61 في العيون المضبوطة مع ٠ أضعاف A Gk التي أدت إلى زيادة فعالية وتم حساب تراكيز Gl الفعالية في عيون تحتوي على عوامل اختبار منشسّطة لفعالية وقد حققت العوامل (FALLS (أي 78 ٠ بنسبة Gk المركبات التي أدت إلى زيادة في فعالية
Po عند (FALS) 70+ بنسبة Gk حققت زيادة في فعالية Gk المنشطة لفعالية ميكروجزيئي. يتراوح من ECsos ولا «VEY 4 وقد أظهرت الأمثلة المذكورة أعلاه 7-لاء
AY إلى ٠,6 أقصى يتراوح من FAS إلى 77,6 ميكروجزيئي مع YY في الجسم الحي GK فعالية جرعات من عامل تنشيط 05781/6[ of ساعة من الصيام؛ أعطيت VA بعد ملغم/كغم من وزن الجسم. وتم تحديد مقدار © ٠ عن طريق الفم بمعدل gavage بالتزقيم Gk في الدم © مرات خلال الساعات الستة اللاحقة لإعطاء الجرعة من مدة الدراسة. 6 ساعة قبل المعالجة VA وأخضعت للصيام لمدة (0 =n) وأخذت أوزان الفثران Yo
Gelucire vehicle في المادة الناقلة جليوسير Gk تنشيط Jal 50 وأذيبت ٠ عن طريق الفم
YYAo
أي
المذكورة في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم Gelucired4/14 : EtOH) «+ [oAYAY 0 بما فيه الكفاية؛ بنسبة 4 : 17 : 70 حجم/حجم/حجم) بتركيز يبلغ VEY ملغم/مل. وأعطيت الفئثران جرعات من V,0 مل من مستحضر لكل كيلوغرام من وزن الجسم عن طريق الفم وذلك ما يعادل جرعة مقدارها 00 ملغم/كغم. وفوراً قبل إعطاء 0 الجرعات؛ أخذت قراءة لمقدار Glo في الدم (الزمن صفر) بقص جزء صغير من ذيل الفثران (< (ple ١ وجمع VO ميكرولتر من pall من أجل التحليل. وبعد المعالجة بعوامل تنشيط «Gk أخذت قراءة أخرى لمقدار 616 في الدم عند ٠ 7ء 4؛ و1 ساعة قبل إعطاء الجرعة من نفس الجرح في الذيل. وتم تحليل النتائج بمقارنة متوسط قيم Glo في الدم لخمس فثران معالجة بالمادة الناقلة مع of Jill الخمسة المعالجة بعوامل تنشيط Gk خلال Ve مدة المعالجة البالغة ١ ساعات. واعتبرت المركبات فعالة عندما أظهرت انخفاض ذي دلالة إحصائية في مقدار Glo في الدم بالمقارنة مع المادة الناقلة بالنسبة إلى نقطتين زمنيتين
متعاقبتين للمعايرة. وقد أظهر العديد من عوامل تنشيط Gk المذكورة كأمثلة أعلاه تأثيرات شديدة منشطة ل GK في الجسم الحي عند الإعطاء عن طريق الفم بعد اتباع الإجزاء المذكور
ve الا YYAo
Claims (1)
- Ty ileal عناصر HI) مركب بالصيغة -١ ١ لج Rr?د 8 دل ١ ارا 0) RS منه؛ حيث: pharmaceutically acceptable salt Wana أو ملح مقبول Y أريل غير متجانس يحتوي على خمسة أو ستة أعضاء في الحلقة aryl يمثل أريل © 1 أعضاء في A—¢ حلقة غير متجانسة تحتوي على 0 «5- or 6-membered heteroaryl ° ¢4-8-membered heterocyclic ring الحلقة 1 أو cheteroaryl حلقة أريل غير متجانس laa المرتبطة معه يشكلان N=C- و 1 v تمثل الموقع الوحيد الذي يحتوي على N=C حلقة غير متجانسة حيث أن رابطة A رابطة غير مشبعة؛ 9 هالوجين hydroxy هيدروكسي hydrogen ل و 82 يمثلان على حدة هيدروجين ٠١ Sse cethynyl إيثاينيل evinyl فينيل «nitro نترو «cyano سيانو chalogen ١ ل -(وطلقين)(1والقيم0 )ل (Coq JV) (Coq (الكيل «OCF Hi, ¢methoxy VY بديلاً واحدآ إلى © بدائل مستقلة Loss) يحمل Craalkyl Crp أو ألكيل «CHO ل مثوكسي cyano سيانو hydroxy هيدروكسي chalogen من هالوجين Ve «SOCH; «-N(Copalkyl)(Cozalkyl)- =N (Co. (الكيل (Co J—SY) methoxy Vo أو حلقة غير carbocyclic ring حلقة كربونية baa يشكلان R? sR! J ¢SO,CH; Jf 1 مرتبطة بالحلقة بواسطة oxygen ذرة أكسجين Le قد يمثلان 182 HR! متجانسة؛ أو ١ ¢double bond رابطة ثنائية VA YYAo1¢ 14 تجو Dh R* على حدة هيدروجين chydrogen هالوجين «OCF,Hs..,, halogenY. مثوكسي COR” ¢methoxy سيانو cyano نترى (CONR?R!® (CHO «nitro «CON(OCH3)CH; 7١ أر ألكيل يرن «Croalkyl أريل غير متجانس «heteroaryl أو YY ألكيسل حلقي مين Jasy Cygcycloalkyl اختيارياً بديلآً واحدآً إلى *# بدائل YY مستقلة من هالوجين halogen هيدروكسي chydroxy سيانو «cyano متوكسي NHCO,CH; methoxy Yt أر N(Coaalkyl)(Co. ~N(Coz JN) (Coz Jl) Yo -(انطللةد؛ أو 3 و R* يشكلان Ada le عطرية aromatic حلقة عطرية غير 71 متجانسة cheteroaromatic حلقة كربونية carbocyclic أو حلقة غير متجانسة تتكون 7 من A—0 أعضاء؛ ¢S0,C3.4 cycloalkyl SO; مرتبط مع Cig يمثل ألكيل حلقي R YA die R® 1 هيدروجبين hydrogen هيدروكسي chydroxy هالوجين chalogen سيانو «cyano Y. نترى «C(OH)R'R® (COR® (CHO «COR’ «nitro تمرتعويحه. (NRR' «CH,NR°R!® (SO,NR’R!® (SO,R® (SOR® SR’ (CONR’R" ١ YY 505( الكيل ¢N(Cosalky)SO:R® N(Co.s 10110017 أو مجموعة ألكيل Cp. Cra (alkyl YY ألكينيل بين «Coalkenyl الكاينيل «Cogalkynyl Cos الكوكسي Cy. Cra «qalkoxy ve أريل aryl أو أريل غير متجانس cheteroaryl حيث تحمل اختيارياً أية vo مجموعة Shay واحدآً إلى + بدائل مستقلة من هالوجين <halogen سيانوى «cyano نترو «nitro ru هيدروكسي <hydroxy ألكوكسي (Coz Juli) «Cyalkoxy Cia (لكيل (Cor «-N(Cooalkyl)(Coalkyl)- ~N Yv ألكيل «CF Hs. «Craalkyl Crp أريل caryl YA أريسل غير متجانس «-COC alkyl —COCpy J—— Sli heteroaryl «SOCH; SCH; ¢-CON(Co.2alkyl)(Coaalkyl) CON (Cop Jil) (Con JV) Yq <SO.CH; 2 أر (ألكيل ¢-SO,N(Co.2alkyl)(Co-alkyl) =SON (Co JS) (Cop ١ لعو (Slay R” على حدة هيدروجين 0570:0860 مجموعة ألكيل «Craalkyl Cig «Cyualkenyl Copy Jui 5 ألكاينيل «Cogalkynyl Cou ألكيل Cy. Cig ila ty امللدماه رن أريل cary أريل غير متجانس heteroaryl أو dda غير متجانسة tt تتكون من Vo أعضاء؛ حيث تحمل اختيارياً أية مجموعة بديلاً واحدآً إلى ١ بدائل YYAoم“ chydroxy هيدروكسي «nitro نترو «cyano سيانو chalogen م مستقلة من هالوجين ١ -(1وللمقيم) (الوالفيو) =N(Copp J) (Cor J) «Cialkoxy ألكوكسي بير 5 حلقة غير متجانسة (Cygcycloalkyl Cig ألكيل حلقي «Cpaalkyl ألكيل ير tv cheteroaryl أريل غير متجانس aryl أريل «CFHa, مكونة من 7-4 أعضاءء؛ EA -CON(Cy. ~CON(Co., JY) (Co (الكيل -COC) alkyl ~COC;, JS «CO,H £9 - =SO,N(Coz JS) (Coz JU) sf «SO,CH; ¢SOCH; «alkyl)(Conalkyl) 8 (1وللمين)(-1والقين50211)0؛ 51Cy. يمثل مجموعة ألكيل بر 1والقين؛ ألكينيل بن 1وصعلقبي؛ ألكاينيل RE oY أريل غير متجانس aryl أريل «Ciaceycloalkyl Cag ألكيل حلقي «Cy salkynyl 4 oy حيث تحمل أية celia ef ١7-4 أو حلقة غير متجانسة تتكون من cheteroaryl ot سيانو chalogen إلى + بدائل مستقلة من هالوجين Taal 5 Day مجموعة اختياريا 00 (Cor JI) «Cyaalkoxy Cia الكوكسي chydroxy هيدروكسي nitro نتروى «cyano 0 Ci ألكيل حلقي «Craalkyl Crp الكيل -N(Cooalkyl)(Cooalkyl) —N (Co (ألكيل ov aryl أريل «CF Hsp أعضاء» V=£ حلقة غير متجانسة تتكون من «Cj cycloalkyl oA (Cor (لكيل «COC 2alkyl COC1p ألكيل «COL cheteroaryl أريل غير متجانس 04 أو (الكيل SO,CH; «SOCH; «-CON(Co.zalkyl)(Co-aalkyl) ~CON (Co, Js) 1. £-SO,N(Co.palkyl)(Co.palkyl) =SO,N (Coz JS) (Co 11١ 7“ لجس (RY "لج و""ل8 Jig كل على حدة هيدروجين hydrogen أو مجموعة Justi 1 مر اإللقير؛ ألكيل حلقي بر 1إللة7010و0» أريل aryl أريل غير 4“ متجانس cheteroaryl أو حلقة غير متجانسة تتكون من Y= أعضاء؛ حيث تحمل أية no مجموعة اختياريا Taal 5 Shay إلى + بدائل مستقلة من هالوجين halogen سيانو «cyano 11 نترو «nitro هيدروكسي chydroxy ألكوكسي من ر«معلمين؛ (الكيل Co. 9 2( (ألكيل N(Co.palkyl)(Conalkyl) =N (Co. الكيل «Cpaalkyl Cra ألكيل حلقي “A مين اوالدماعن.ن؛ حلقة غير متجانسة تتكون من ؛-7 أعضاء (CF Hs. caryl J— “4 أريل غير heteroaryl wil sie ألكيل «COCpalkyl COC;v. (ألكيل يمع) (ألكيل =CON (Co (الوللفب)(انوالف0011)6- «<SOCH; ١مال SO,CH; أر (ألكيل (Cor (أتكيل (Co 71د50- ¢-SO,N(Co-ralkyl)(Co-alkyl) VY أو ع ولع أو RY و80 يمثلان معاً نظام SLB حلقي غير متجانس heterobicyclic ring system 7 يتكون من A= أعضاء أو حلقة غير متجانسة تتكون vi من ؛-/ أعضاء تحمل اختيارياً بديلاً Tandy أو بديلين مستقلين من ألكيل Ci.Cra Yo للد «CH,0CH; ألكيل يمام نولقي «COC هيدروكسي hydroxy أو ¢+SO,CH; 71 vy « يمثل عددا يبلغ ٠ 7 أو ؟؛ m يمثل عدداً يبلغ صفر أو ١ ؛ويشكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة ثنائية اختيارية؛ ويشير الرمز 4ه إلى أنللرابطة الثنائية التشكيلة (ع). —Y ١ مركب GE, لعنصر الحماية ١١ أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt Y منه؛ Cus يمثل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة ثنائية. ١ *- مركب Gig لعنصر الحماية ٠١ أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt Y منه؛ حيث يمثل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة أحادية. ١ ؛- مركب lay لعنصر الحماية ؛ أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable Cua dle salt ١ يشكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة أحادية؛ والتشكيلة r النهائية عند المركز اللاتماثلي » بالنسبة لذرة الكربون في كربونيل الأميد amide carbonyl carbon ¢ يشار إليها — (R) ١ 0— مركب وفقاً لعنصر الحماية Sia m Cus od عدداً يبلغ صفر. Liga Spall -+ 0١ لأي من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح مقبول Waa pharmaceutically acceptable salt Y منه؛ Cua © يمثل يمثل ثيينيل cthienyl فوريلYYAoTy رباعي هيدروبيرانيل pyridyl أو حلقة بيريديل thiazolyl ثيازوليل cfuryl 1 رباعي هيدر وثيوبيرانيل «piperidinyl بيبريدينيل ctetrahydropyranyl ¢ 1-0%0- -أكسو-رباعكسي هيدروثيوبيرانيل ١ «tetrahydrothiopyranyl ° سي هيدروثيوبيرانيسل كعابر-و_س.كويد-١ ١ أو tetrahydrothiopyranyl 1 -1,1-dioxo-tetrahydrothiopyranyl pharmaceutically acceptable Wana مركب وفقاً لعنصر الحماية 6؛ أو ملح مقبول -١/ ١ .4-tetrahydropyranyl يمثل ؛؟-رباعي هيدروبير انيل © dua dia salt 7 لأي من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح مقبول صيدلياً Gs, المركب =A \ منه؛ حيث تمثل المجموعة بالصيغة pharmaceutically acceptable salt Y 71 \_J ' أيزوكسازوليل coxazolyl أكسازوليل cthiadiazolyl ثياديازوليل cthiazolyl ثيازوليل ¢ pyridyl أو بيريديل epyrazinyl بيرازينيل «pyrimidiny]l بيريميدينيل «isoxazolyl ° pharmaceutically acceptable أو ملح مقبول صيدلياً A لعنصر الحماية Gig مركب —4 ١ تمثل المجموعة بالصيغة Cus aia salt Y hE ض رز ب" ' .2-thiazolyl "-ثيازوليل 2-pyrazinyl "-بيرازينيل ¢ pharmaceutically acceptable لعنصر الحماية 9؛ أو ملح مقبول صيدلياً Way مركب - ١ منهء حيث تمثل المجموعة بالصيغة salt Y YYAeTA 27 \_J ' يمثل هيدروجين RY و 5-fluoro 3ج يمثل #-فلورو «2-thiazolyl "-ثيازوليل ¢ hydrogen ° Waa السابقة؛ أو ملح مقبول dad yale ge oY Gy Se -١ \ و 87 على حدة من R? يُختار Cus «al pharmaceutically acceptable salt Y .methyl ومثيل chalogen هالوجين chydrogen هيدروجين ¥ Was أو ملح مقبول Al lad عناصر oe لأي Gy مركب VY chydrogen هيدروجين Jia RE Cua die pharmaceutically acceptable salt Y trifluoromethyl أو ثلاثي فلورو مثيل «fluoro فلورو «chloro كلورو Y مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقةء أو ملح مقبول صيدلياً -١ ١ hydrogen هيدروجين Jia R® حيث cada pharmaceutically acceptable salt Y مركب وفقاً لعنصر الحماية ل يختار من: -\¢ \ 7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-17-ثيازوليل Y 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)- aligns» (Y) 7 ¢N-thiazol-2-ylpropionamide ¢ يعابر(-7-))١( 7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-(*©-فلوروثيازوليل ° 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- هيد روبيرانيل ) ¢(( بروبيوناميد 1 ¢fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 7 -))*( ثياديازوليل [fF »١[-ليثم-©(-1-)لينف "-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل 1 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N- '-(رباعي هيدروبيرانيل ) 1 بروبيوناميد 4 YYAo(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ٠١ ١ “-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-بيرازينيل ool) =F (dla هيدروبيرانيل VY 5 بروبيوناميد 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3- (tetrahydropyran-4-yl)propionamide VY ¢\ “-(؛؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-1[1-1 OF yo ؛] ثياديازوليل (*))-بروبيوناميد 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- ىا (tetrahydropyran-4-yl)-N-[1,2,4]thiadiazol-5-ylpropionamide 7" (2)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7*-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11- VA ثيازوليل J XI (Y) أميد (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- (tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide 14 clog £)-Y . حلقي كبريتونيل فنيل)-14-(*-فورميل-ثيازوليل (7))-؟-(رباعي A هيدروبيرانيل (4))-بروبيوتاميد 2~(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- «formylthiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide YY YY (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-(*-فورميل- ثيازوليل (7))-؟- Yt (ربساعي هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميبسد (2R)-2-(4- cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4- Yo tyl)propionamide | 1 Xv (87)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل ob) T(J هيدروبيرائيل (4))-11- YA تيازوليل )0( بروبيوناميد (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3- «(tetrahydropyran-4-yl)-N-[1,2 4]thiadiazol-5-ylpropionamide Yq ٍ (87)-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل Joa N- (dh حلقي (")-”-إرباعي 71 هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N- ¢pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide YY rr (87)-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-1<7-(*-فلوروبيريدينيل(؟)-7-(رباعي Ye هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- ¢fluoropyridin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide YoYYAoفل 95 (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-١-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11- vv ثيازوليل ( ¥( بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- ¢(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide TA ra (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل oF Odie) N= (ds 4] ثياديازوليل el, )-¥~((0) 3 هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميلد (2R)-2-(4- cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3- ١ ¢(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 31 )-Y-(RY) 3 ؛-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-بيرازينيل حلقي (7)-'-(رباعي 1 هيدروبيرائيل (4)) بروبيوتاميد (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N- ¢pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide go :5 (87)-71-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-بيريميدينيل (؛)-7-إرباعي 7 هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N- ¢pyrimidin-4-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 5 £4 (87)-7-(؟-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-أيزوكسازوليل (7)-7-(رباعي 8 هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N- tisoxazol-3-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 0) oY ) "8)-7-(؟؛-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-1<-(١-مثيل-١11-بيرازوليل (7))-"- ov (رباعي هيدروبيرانتيل )£(( بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- ¢N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ot oc (87)-7-(؟-بيوتان حلقي كبريتونيل ds 1513850) N= (Umsh (7))-؟- 8 (رباعي هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- ¢{N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ov م © (8)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-18-(*-فلوروبيريدينيل ("))-7-(رباعي oq هيدروبيرانيل )£(( Jy SI أميد (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- ¢fluoropyridin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide Ne clos sm §)- T(E) حلقي كبريتونيل فنيل)-78-(*-فلوروثيازوليل L(Y)YYAo vA(E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- هيدروبيرانيل (4)) أكريل أميد hy ¢fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide 271 7-(*-سيانو ثيازوليل (7))-7-(؛-ميثان كبريتونيل فنيل)-؟*-(رباعي pms a a “No انيل (4)) بروبيوناميمملد N-(5-cyanothiazol-2-y1)-2-(4- ‘cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 17 1 “-(؛-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11-ثيازوليل Y ) TA بروبيوناميد 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-y1)-N-¢thiazol-2-ylpropionamide-١# ٠١ مركب وفقا لعنصر الحماية )© يختار من:7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11-ثيازوليل و ) (vy بروبيوناميد 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)- ¢N-thiazol-2-ylpropionamide ¢° "-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-(©-فلوروثيازوليل (7))-7-(رباعي 1 هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- ل ¢fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide-))*( "-(©-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-<-(©-مثيل-[؛ © 4] ثياديازوليل A 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N- *-(رباعي هيدروبيرانيل (4)) بروبيوناميد 9 ¢(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ٠١' هيدروبيرانيل (LO) Ala “-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-بيرازينيل ١ 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3- بروبيونا ميد ((£) \Y ¢(tetrahydropyran-4-yl)propionamide \Y¢\ *-(4 -بروبان حلقي كبريتونيل el) Yd هيدروبيرانيل (4))-1-1 7 Vo ؛] ثياديازوليل (©))-بروبيوناميسد 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- يا {(tetrahydropyran-4-yl)-N-[1,2,4]thiadiazol-5-ylpropionamide 7 (©)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11-YYAoل م7 ثيازوليل )١( أكريل أميد (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- ¢(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylacrylamide ١ 2 7-(©-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-18-(*-فورميل-ثيازوليل (7))-7-إرباعي ١ هيدروبيرانيل (4))-بروبيوتاميد 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- ¢formylthiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide YY fr (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-18-(*-فورميل-ثيازوليل (١))-؟- Yt (رباعي هيدروبير انيل (4))-بروبيوناميسد (2R)-2-(4- cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4- Yo ¢tyl)propionamide 1 YY (87)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل “N=((£) YA تثيازوليسل 0 بروبيروناميد (2R)-2-(4-Cyclopropanesulfonylphenyl)-3- ¢(tetrahydropyran-4-yl)-N-[1,2,4]thiadiazol-5-ylpropionamide.Ya 7 (87)-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-بيرازينيل حلقي (Y) )= 79١ هيدروبيرانيل (4)) بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N- ¢tpyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide YY YY (87)-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-(*-فلوروبيريدينيل(')-7-(إرباعي Ye هيدروبيرانيل (4))-بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- ¢fluoropyridin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide Yo a (87)-7-(©-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-؟-(رباعي هيدروبيرائيل (4))-1- Yv ثيازولي_ل (V) بروبيوناميد (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3- ¢(tetrahydropyran-4-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamide YA ra (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل ]=diieT)=N—(d ء 4] ثياديازوليل (©))-7؟-(ربساعي هيدروبيرانيل (4)) بروبيوناميد (2R)-2-(4- cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-y1)-3- 3 ¢(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 3 er (87)-7-(؟-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-7<-بيرازينيل حلقي (")-7-(رباعيYYAoVY (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N- برو بيوتاميد ((£) Jl ws aaa 31 ¢pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide go (87)-7-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-20-بيريميدينيل (؟)-7-(رباعي tr (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N- هيدروبيرانيل )£(( بروبيوتاميد 3 ¢pyrimidin-4-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 5 (87)-7-(؟ -بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-11-أيزوكسازوليل ()-"-(رباعي £4 (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N- هيدروبيرانيل (4)) بروبيوتاميد 6 tisoxazol-3-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 5١ 7)-7-(؟ -بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-(١-مثيل-١11-بيرازوليل ())-؟- ) oY (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- (رباعي هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد oy ¢N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ot (87)-7-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-8<-(*-فلوروثيازوليل (3))-؟- os (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- (رباعي هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد 8 ¢N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ov (©)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-17-(*-فلوروبيريدينيل (؟))-'-(رباعي oA (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- هيدروبيرانيل )£(( أكريل أميد 09 ¢fluoropyridin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide > ()-7-(؛ -بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(*-فلوروثيازوليل (7))-7-(رباعي 0 (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5- هيدروبيرانيل (4)) أكريل أميد 4 ¢fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylamide 217 -(*-سيانو ثيازوليل (١))-7-(©-ميثان كبريتونيل فنيل)-؟-(رباعي nt N-(5-cyanothiazol-2-y)-2-(4- بروبيوناميبد ((£) J omy oa م“ و tcyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide 211 "-(؛ -بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-١-(رباعي هيدروبيرانيل (4))-11-ثيازوليل wy 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yI)-N- ؟)_بروبيوناميد ) TA ¢thiazol-2-ylpropionamide YYAoVe 0 لعنصر الحماية ١؛ يختار من: ly مركب -١“ ١ يعابر(-"-)١( (87)-7-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-7+-بيرازينيل (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N- هيدروبيرائيل (4)) بروبيوناميد v ¢pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide § -؟-))١( (87)-7-(-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-13-(*-فلوروثيازوليل : (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)- (رباعي هيدروبيرانيل )£(( بروبيرناميد 1 ¢ N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ل منه. pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلياً A لعنصر الحماية ١؛ حيث (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)- Wy مركب -١١ ١ (2R)-2-(4- -(©-فلوروثيازوليل (7))-7-(رباعي هيدروبيرانيل )£(( بروبيوناميد 1 cyclopropanesulfonylphenyl)-N-(5-fluorothiazol-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4- و منه. pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلياً »71(017010 06 ¢ ~( (87)-7-(©-بروبان حلقي كبريتونيل Cuno) لعنصر الحماية Gy مركب —VA (2R)-2-(4- ()-7-(رباعي هيدروبيرانيل (4؛)) بروبيوناميد dow N cyclopropanesulfonylphenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4- و منه. pharmaceutically acceptable salt Wana أو ملح مقبول «yl)propionamide ¢ =Y=(RY) حيث ١١ لعنصر الحماية Tg مركب Cua) مركب وفقا لعنصر الحماية =) 4 ١ (؟-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-37-(١-مثيل-111-بيرازوليل (©))-؟-إ(رباعي (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-N-(1- هيدروبيرانيل (4)) بروبيوناميد 1 أو ملح مقبول «methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionamide ¢ منه. pharmaceutically acceptable salt صيدلياً ° a) مركب بالصيغة )1( وفقا لعنصر الحماية -10 ٠YYAoYe R? Y (CH), la HR R* NA T 0 N R’ \_/ 6 0) R منه؛ حيث: pharmaceutically acceptable salt صيدلياً J sie أو ملح r ¢4-tetrahydropyranyl Jul ju sous يمثل ؛ -رباعي © ¢ =Y أو 2-pyrazinyl يشكلان حلقة 7-بيرازينيل leas ترتبط A N=C- مع 7 1 ¢2-thiazolyl ثيازوليل 1 thydrogen و2 يمثلان هيدروجين R! ل ¢fluoro أو فلورو hydrogen جز و4 يمثلان كل على حدة هيدروجين A ¢S0,C3.4 cycloalkyl SO; مرتبط مع Cig يمثل ألكيل حلقي R chydrogen يمثل هيدروجين R® ٠١ صفر؛ و Slam ١١ اختيارية؛ double bond يشكل الخط المتقطع مع الخط المصمت رابطة ثنائية VY يشير إلى رابطة ثنائية لها التشكيلة (ع). A يشتمل على مركب وفقاآً لأي من pharmaceutical composition تركيب صيدلي -7١ ١ pharmaceutically acceptable أو ملح مقبول صيدلياً ٠١ إلى ١ عناصر الحماية 1 .pharmaceutically acceptable carrier Lana منه؛ ومادة حاملة مقبولة salt و Waa إلى ١٠؛ أو ملح مقبول ١ لأي من عناصر الحماية Woy ؟؟- مركب 0١ منه؛ يستخدم في معالجة حالة مرضية أو الوقاية pharmaceutically acceptable salt Y مY منها حيث يكون تنشيط Lise se GK ١ 9؟- مركب lay لأي من عناصر الحماية ١ إلى Yo أو ملح مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable salt Y منهء يستخدم في معالجة زيادة سكر الدم hyperglycemia 7 أو الداء السكري diabetes أو الوقاية منه. ١ ؛*- المركب Gay لعنصر الحماية YY حيث يستخدم في توليفة مع عامل واحد أو أكثر من Y عوامل أخرى مضادة لارتفاع سكر الدم anti-hyperglycemic agents أو مضادة لداء 1 السكري -anti-diabetic agents ١ ©#؟- مركب lay لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١٠؛ أو ملح مقبول Wa a pharmaceutically acceptable salt Y منه؛ يستخدم في منع حدوث داء السكري diabetes 7 في إنسان يظهر زيادة في سكر الدم قبل الإصابة بداء السكري pre- diabetic hyperglycemia ¢ أو تحمل غلوكوز ضعيف .impaired glucose tolerance -7١ ١ استخدام مركب Gy لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١؛ أو ملح مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable salt Y منه؛ في تصنيع دواء لمعالجة حالة مرضية كما 1 حدد في أي من عناصر الحماية من "7 إلى YO -7١ ١ عملية لتحضير مركب بالصيغة (Ia) :YYAo vy R? (CH), م OL ! T 0 N R® \__/ R® (Ta) :)17( مركب بالصيغة condensation تتضمن العملية المذكورة خطوة تكثيف Y جم (CH)... ها OH ¢ R® © 6 :)17( مع مركب بالصيغة ° RZ ثم يا T 1 كما حددت في عنصر الحماية Asm RS إلى R! «T 0 حيث تكون 7 : (Ib) عملية لتحضير مركب بالصيغة - ١ ١7مYA [ rR? (CH,),., OL ١ R® © NJ 6 (1b) 0 :)17111( مركب بالصيغة condensation تتضمن العملية المذكورة خطوة تكثيف 3 َ م (CH), ¢ OH o R® 6 (vin) R : (Vv) مع مركب بالصيغة ° RR R H,N ML N T .١ كما حددت في عنصر الحماية Asm RE حيث تكون ©؛ 12 ل8 إلى 7 (IV) 4؟- مركب بالصيغة ١ YYAo va R? (CH,),, Il A OH Y مج © 6 (Iv) R ‘4-tetrahydropyranyl -رباعي هيدروبير انيل Jig © حيث 3 thydrogen و22 يمثلان هيدروجين R! ¢ ¢$SO,NR°RY أرى SO,R® هه تج يمقل ¢thydrogen كج يمثل هيدروجين 1 عدداً يبلغ صفر؛ و Baym 7 -(E) التشكيلة double bond يشير الرمز 8 إلى أن للرابطة الثنائية A وفقآ لعنصر الحماية 79 يختار من: (IV) مركب بالصيغة -*١ > ٠ ))4( حمض (5)-7-(؛-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-"-(رباعي هيدروبيرانيل ١ (E)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-ylacrylic أكريليك Y ؛ و 48 3 ))4( كبريتينيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرائيل ila حمض (©)-7-(©-بروبان : (E)-2-(4-cyclopropanesulfinylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)acrylic أكريليك 1 .acid (VII) مركب بالصيغة -"١ ١ YYAoAs © (CH), OH v RS 0 (VIII) R ‘4-tetrahydropyranyl J) و © يمتل ؛ -رباعي هيدروبير thydrogen و82 يمثلان هيدروجين R! ¢ ¢50,C3.4 cycloalkyl 80; يمثل ألكيل حلقي بر مرتبط مع RS ° thydrogen يمثل هيدروجين RS 1 ل « يمثل عدداً يبلغ صفر. يختار من: FY لعنصر الحماية Gi (VII) مركب بالصيغة TY ٠ ))4( حمض 7-(؛؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل Y 2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- بروبيإوثزي_.ك 1 ¢tyl)propionic acid ¢ ))4( حمض 7-(؟-بيوتان حلقي كبريتوتيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل ° 2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)propionic بروبيوتيك 1 tacid 7 ))4( حمض (87)-7-(؟-بروبان حلقي كبريتونيل فنيل)-7-(رباعي هيدروبيرانيل A (2R)-2-(4-cyclopropanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- بروبيونئيك 9 و ¢yDpropionic acid ٠١ (2) حمض (87)-7-(©-بيوتان حلقي كبريتونيل فنيل)-"-(رباعي هيدروبيرانيل 3 (2R)-2-(4-cyclobutanesulfonylphenyl)-3-(tetrahydropyran-4- بروبيوند تبسك ١١ -yl)propionic acid ير YYAo
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49443403P | 2003-08-11 | 2003-08-11 | |
| US51280003P | 2003-10-20 | 2003-10-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250231A SA04250231A (ar) | 2005-12-03 |
| SA04250231B1 true SA04250231B1 (ar) | 2009-09-08 |
Family
ID=43501274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA4250231A SA04250231B1 (ar) | 2003-08-11 | 2004-07-28 | مركبات فنيل اسيتاميد واستخدامها كمعدلات للجلوكوكيناز |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PE (1) | PE20050224A1 (ar) |
| SA (1) | SA04250231B1 (ar) |
-
2004
- 2004-02-20 PE PE2004000175A patent/PE20050224A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-28 SA SA4250231A patent/SA04250231B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20050224A1 (es) | 2005-03-26 |
| SA04250231A (ar) | 2005-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2303628T3 (es) | Fenilacetamidas y su uso como moduladores de glucoquinasa. | |
| KR102727059B1 (ko) | 설포닐우레아와 관련 화합물 및 그 용도 | |
| JP5850983B2 (ja) | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質 | |
| EP2694472B1 (en) | Sulfonamide derivative and use thereof | |
| AU2024210933A1 (en) | Glp-1r agonists and uses thereof | |
| EP3262051B1 (en) | Selective bace1 inhibitors | |
| US20090118503A1 (en) | Faah inhibitors | |
| CN105339351A (zh) | 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途 | |
| US20090156582A1 (en) | Pyrazole Compound | |
| EA011297B1 (ru) | Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы | |
| WO2005049019A1 (en) | N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes | |
| KR101780140B1 (ko) | Bace 억제제 | |
| TWI667230B (zh) | 用作ＲＯＲγｔ調節劑之三氟甲基醇 | |
| JP2007533722A (ja) | トリ（シクロ）置換アミド化合物 | |
| KR101947976B1 (ko) | 이소인돌 화합물 | |
| KR20020067546A (ko) | 사이클린 의존성 키나제의ｎ-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-카르복스아미드 억제제 | |
| CN114478485A (zh) | 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 | |
| US20060293292A1 (en) | METHODS OF USING ACYL HYDRAZONES AS sEH INHIBITORS | |
| WO2009081782A1 (ja) | Ｎ－ピラゾール－２－ピリジンカルボキサミド誘導体 | |
| TW201321384A (zh) | 作為鈣通道阻斷劑之經取代之八氫吡咯并［１，２－ａ］吡□磺醯胺 | |
| JP6526064B2 (ja) | ピリドピリミジンジオン誘導体 | |
| SA04250231B1 (ar) | مركبات فنيل اسيتاميد واستخدامها كمعدلات للجلوكوكيناز | |
| EP4011880A1 (en) | Jak kinase inhibitor and use thereof | |
| HUE033049T2 (hu) | Izotiazolopiridin-2-karboxamidok és gyógyszerként történõ alkalmazásuk | |
| CN102471333A (zh) | 新型噻吩甲酰胺衍生物及其药物用途 |