SA04250400B1 - مشتقات الهيدرونوبول hydronopol كمؤازرات agonists في مستقبلات orl1 البشرية - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمجموعة مشتقات الهيدرونوبول hydronopol التى تبدى تأثيرا مؤازرا على مستقبلات ORLl (nociceptin ) البشرية. كما يتعلق الاختراع بتحضير تلك المركبات وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية على كمية فعالة دوائيا مز واحد على الأقل من مشتقات الهيدرونوبول hydronopol كمكون فعال، وأيضا باستخدام تلك التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات treatment of disorders التى تدخل فيها مستقبلات 1-ORL. ويتعلق الاختراع أيضا بمركبات الصيغة العامة (١)

Description

‎Y —‏ — مشتقات الهيدرونوبول ‎hydronopol‏ كمؤازرات ‎agonists‏ في مستقبلات 1 البشرية الوصف الكامل خلفية الاختراع ‎Gly‏ الاختراع بمجموعة مشتقات الهيدرونوبول ‎hydronopol‏ التى تبدى تأثيراً مؤازراً على مشتقبلات 0181.1 ‎nociceptin‏ ) البشرية. كما يتعلق الاختراع بتحضير تلك المركبات وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية على كمية فعالة دوائياً من واحد على الأقل من مشتقات م الهيدرونوبول ‎hydronopol‏ كمكون فعال؛ وأيضاً باستخدام تلك التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات ‎treatment of disorders‏ التى تدخل فيها مستقبلات ‎(ORL-1‏ ويتعلق الاختراع أيضاً بمركبات الصيغة العامة ‎)١(‏ حيث تحمل الرموز المعانى التى وردت فى وصف الاختراع. وصف عام ‎SAS‏ اع تم التعرف على مستقبلات 011.1 من مجموعة ‎CDNA‏ البشرية. وقد ثبت أن لهذا المستقبل غير ‎٠‏ المحمى درجة قريبة من التجانس مع مستقبلات شبيه الأفيون ‎opioid receptors‏ من ‎a ug sill‏ 6» كما جاء ذلك فى المرجع: ‎FEBS Lett., 347, 284-‏ ,.له ‎(Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow et‏ .)1994 ,288 وعلى الرغم من التشابه التتابعى والهيكلى مع مستقبلات شبيه الأفيون ‎opioid receptors‏ « إلا أن ‎١‏ المجموعات الترابطية التقليدية فى مستقبل شبيه الأفيون ‎orphan receptor‏ لا تتداخل مع مستقبلات ‎.ORL1‏

د - وفى عام 1490 تمت تنقية ‎17-amino acid neuropeptide‏ من مستخلصات المخ؛ وظهر فيما بعد أنها ‎ict‏ مجموعة ترابطية طبيعية لمستقبل 081.1 المقترن مع بروتين "0". ‎(Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier ef al., Nature, 377, 532-535,‏ )1995 © وقد ‎aw‏ هذا ‎FQ orphanin peptide‏ أو ‎nociceptin‏ ؛ وهو لا يرتبط مع أى من مستقبلات شبيه الأفيون ‎orphan receptor‏ التقليدية الثلاثة. وقد كانت تلك النتائج بمثابة نواة لأبحاث لاحقة استهدفت الدور الوظيفى والمجموعات الترابطية الجديدة لمستقبل 0181.1؛ وأدى ذلك إلى نشر المئات من المنشورات التى تشتمل على مراجعات عديدة مثل : ‎(see e.g.

Grond ef al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002)‏ مع عدد من طلبات براءات ‎٠‏ - الاختراع التى تصف كل من المجموعات الترابطية ال ‎peptide‏ وغير ال ‎peptide‏ المميزة بدرجات متفاوتة من القوة والانتقائية ‎ORL1)‏ مقابل ‎opiate —p‏ ). وحيث أن مستقبلات م- ‎opiate‏ تتوزع على نطاق واسع فى جميع أجزاء الجسم فإن نقص الانتقائية هنا قد يؤدى إلى تأثيرات جانبية غير مرغوبة تتعلق بال ‎Jie opiate‏ التسكين ‎sedation‏ ؛ و قصور التنفس ‎respiratory depression‏ » و الامساك ‎constipation‏ ؛ و التحمل ‎tolerance‏ ؛ و الاعتمادية ‎dependence ٠٠‏ : ‎٠ (Drug News Perspect, 14, 335, 2001)‏ وقد تم وصف مشتقات ‎1,3,8-triazaspiro(4,5]decan-4-one‏ ¢ وذلك فى براءة الاختراع اليابانية رقم 439 700/164 المنشورة فى ‎Yo‏ يونيه عام ‎٠٠٠١‏ وفى براءة الاختراع الدولية رقم ‎SO Al‏ 070 /01 المنشورة فى ‎١‏ فبراير عام ‎Ye)‏ وفى براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎IY ٠١/١١٠. 8940‏ المنشورة فى ‎VY‏ يونية ‎Yoo Vale‏ ومع ذلك لم تذكر مستقبلات ‎YAAY‏

-

م- ع:هامه_فى ‎sl‏ من تلك المنشورات المذكورة عاليه. وفى براءة الاختراع الأوروبية رقم

‎IY 4‏ المنشورة فى “ مايو عام ‎٠0068‏ ذكر أن مركبات : ‎1,3,8-triazaspiro(4,5]decan-4-one‏ ؛ ‎Jie‏ مؤزرات مستقبل ‎«ORL‏ تتميز بتآلف انتقائى تجاه مستقبلات 081.1؛ غير أن المعلومات حول تآلف مستقبل ‎opiate —p‏ كانت محدودة هنا بعبارة © تقول: "أن المركبات المفضلة على وجه التحديد أظهرت درجة تآلف ‎lof‏ تجاه مستقبلات ‎ORL1‏ ‏مقارنة بمستقبلات ‎opiate —p‏ ؛ بمعنى أن النسبة بين 10 تجاه مستقبلات 0181.1 إلى م1 تجاه مستقبلات ‎mu‏ كانت أقل من ‎."١‏ وفى براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎CEN [ee IVY‏ المنشورة فى ‎Vo‏ نوفمبر عام ‎700٠‏ كان هناك تحديد ‎ST‏ حيث يصف هذا الطلب مركبات تراى أزو ‎spiro‏ المميزة بدرجة من الألفة تجاه مستقبل — ‎nociceptin‏ . وقد تم أيضاً اختبار ‎٠‏ المركبات على مستقبلات ‎opiate -5 ck op‏ ؛ ولكن مع القليل من الاستثناءات وجد أنها أكثر قوة على مستقبلات ‎opiate —p‏ مقارنة بمستقبلات ‎(ORL‏ وكانت الاستثناءات تتمثل فى أن الانتقائية تجاه 01811 أقل من معامل قدره ؟. وعلى ذلك فإنه لم يرد فيما تم نشره قريباً من هذا الموضوع فى الفن السابق ما يفيد عن تصميم مجموعة ترابطية قوية لمستقبل 01.1 مع ‎ASE)‏ غير معروفة تزيد عنها فى مستقبلات .م- ‎opiate‏ بمعامل قدره ١٠؛‏ وذلك فى مركبات ‎١‏ تتميز أيضاً بدرجة جيدة من الإتاحة الحيوية. وأخيراً وفى براءة الاختراع الدولية رقم ‎٠٠١/7705‏ _المنشورة فى ‎YA‏ مارس عام ‎Veet‏ والتى تم إيداعها فى © سبتمبر عام ‎٠"‏ ؟»؛ جاء وصف مشتقات ‎8-triazaspiro[4,5]decan-4-one‏ 1,3 المسستبدلة بال ‎hydroxy alkyl‏ ؛ والتى يستفاد منها فى علاج الاضطرابات ‎treatment of disorders‏ التى

‏يتوسطها مستقبل ‎ORLI‏

‎٠‏ وقد وجد وبشكل غير متوقع أنه فى مجموعة من مشتقات الهيدرونوبول ‎hydronopol‏ هناك مجموعة من المركبات تتميز بدرجة عالية من الألفة تجاه مستقبلات 0811. وفضلاً لخ الك

اجن أظهرت تلك المركبات انتقائية جيدة لمستقبلات 011.1 نسبة إلى مستقبلات م- ‎opiate‏ « وأنها تكون متاحة لدى تناولها عن طريق الفم. ‎Cia ol‏ التفصيلي ويتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة ) ‎١‏ ( : ‎py R,‏ 0 ‎as‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏)1( ض ‎R 1 Jn o‏ ( حيث ,1 تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎«CF;‏ أو : ‎alkyl(1-6C), cycloalkyl(3-6C), phenyl, amino, alkyl(1-3C)amino, dialkyl(1-3C)amino,‏ ‎hydroxy, hydroxyalkyl(1-3C), (1-3C)alkoxy, OCF3, carboxyl, aminocarbonyl or‏ ‎(1-3C)alkylsulphonyl,‏ ‎٠‏ « عبارة عن عدد صحيح يتراوح من ‎١‏ إلى ؛ شريطة أنه فى حالة أن تكون ‎=m‏ أو ¥ أو ؛ فإن مستبدلات ‎RY‏ قد تكون متماثلة أو مختلفة. ‎R,‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أر ‎alkyl (Cig)‏ مستدل اختيارياء أر ‎cycloalkyl (Ca)‏ « أو ‎«-CH,0H‏ أو ‎«CH,OCH;‏ أو ‎carboxyl‏ ؛ أو ‎acetyl‏ ؛ أو ‎Jade» benzyl‏ اختياريا أو مجموعة ‎Q‏ ذات الصيغة ():

‎R;‏ ‎N‏ ‎NN‏ ‎[ln "Rr, (2‏ 0 [ ] ترمز إلى ,(0112)- حيث « عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر ‎Vo‏ ‎Rs‏ تمثل ‎(C13) alkyl § hydrogen‏ ‎Ry °‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎(Cis) alkyl‏ مستبدل اختيارياً؛ أو حلقة أحادية أو ‎i ald‏ أو ‎ab‏ ‏مشبعة أو غير مشبعة أو مشبعة جزئيا ومستبدلة اختيارياء أو مجموعة ‎(Cis) alkyl‏ بها استبدال بحلقة مشبعة أو غير مشبعة أو مشبعة جزئياً وبها ‎7-٠‏ ذرات وتحتوى بشكل اختيارى على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة؛ (م+ ‎(R3‏ يمثلان مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما حلقة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية مستدلة؛ ‎٠‏ وتكون مشبعة أو غير مشبعة أو مشبعة جزئياً. كما يتعلق الاختراع بأملاح تلك المركبات وعقاقيرها الأولية المقبولة من الناحية الصيدلانية. وفى وصف المستبدلات فإن الاختصار ي©- ‎alkyl‏ يعنى ‎methyl‏ + أو ‎ethyl‏ ؛ أو 0-0101 أو ‎isopropyl‏ ويعنى الاصطلاح "مستبدل اختياريا" أن مجموعة ما قد تكون أو لاا تكون مستبدلة بواحدة أو بأكثر من المجموعات المختارة من : ‎alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, fluoro, chloro, bromo, hydroxyl, alkyloxy, alkenyloxy, Vo‏ ‎aryloxy, acyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, thio, alkylthio, arylthio,‏ ‎cyano, 0X0, nitro, acyl, amido, alkylamido, dialkylamido, carboxyl‏ ‎Y4AY‏

VA

‏أو تكون هناك اثنين من مواد الاستبدال الاختيارية تكوّتان مع بعضهما ومع ذرة الكربون‎ ‏بها © أو + ذرات‎ aromatic or non-aromatic ring ‏المتصلة بها حلقة عطرية أو غير عطرية‎ ‏أو‎ ¢ oxygen ‏أو‎ » nitrogen ‏ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من‎ Y ‏أو‎ ١ ‏وتحتوى على صفر أو‎ "alkyl ‏فإن‎ " optionally substituted ‏وفى سياق شرح الاصطلاح "مستبدل اختيارياً‎ . sulphur ‏؛‎ alkynyl - © ‏تعنى‎ " alkynyl's « alkenyl ‏ير©-‎ 220" alkenyl’ » alkyl =C1-3 ‏تعتى‎ © : ‏تعنى‎ aryl’ ¢ acyl -01-3 ‏تعنى‎ " acyl’ furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazynyl, phenyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, benzi[b]furanyl, benzo[b]thiophenyl, benz- imidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, quinolynyl, isochinolyl, chinolyl, phtalazinyl, Yo quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, naphthyl or azulenyl, preferably phenyl, pyridyl or naphthyl ‏وقد تحمل المستبدلات الاختيارية ذاتها مستبدلات اختيارية إضافية. وتشتمل المستبدلات الإضافية‎ : Jie alkyl ‏المفضلة على ي:©-‎ ‏مثل‎ methyl, ethyl, and trifluoromethyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxyl, ‏مر‎ alkyloxy ‘eo ‏ويعنى الاصطلاح 3 غير‎ . amino ‏و‎ » trifluoromethoxy ‏و‎ « ethoxy ‏و‎ > methoxy ‏وبالنسبة ل "الحلقات‎ . sulphur ‏أو‎ oxygen ‏أو‎ nitrogen Jie 33" Heteroatom ‏متجانسة‎ ‎: ‏التى بها © أو 7 ذرات" فهى تشتمل - مثلاً- على‎

سم - furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,3-triazole, 1,3,4-thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine rings. ‏؛ و خلائط مزدوجات التجاسم‎ racemates ‏ويتعلق الاختراع بجميع مركبات الصيغة (١)؛ و‎ . individual stereoisomers ‏الأيزومرات الفراغية الفردية‎ ¢ mixtures of diastereomers ٠ ‏ذلك فإن الاختراع يتعلق بالمركبات التى تكون فيها المستبدلات على ذرات الكربون غير‎ Je المتماثلة عبارة عن مستبدلات تأخذ الشكل ‎Ro‏ أو الشكل ‎S-‏ ‏وتعتبر العقاقير الأولية مواد علاجية نشطة فى حد ذاتها ولكنها تتحول إلى واحدة أو أكثر من المواد النشطة الناتجة عن العمليات الأيضية. كما تمثل العقاقير الأولية مشتقات متحولة حيوياً ‎٠‏ ا لجزيئات من دواء يستخدم فى التغلب على بعض الحواجز ‎(A‏ تمنع من الاستفادة من جزئ الدواء. وتشتمل تلك الحواجز - دون حصر- على محددات الإذابة؛ والنفاذية؛ والثبات؛ والأيض المبكر فى الجسم؛ ومحددات الاستهداف. (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D.

King, p. 215; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; ©. Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational ٠ prodrugs”, J Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). ‏ويتعلق الاختراع بتلك العقاقير الأولية التى يتم أيضها وتحويلها إلى مركبات الصيغة العامة‎ ‏عند تناولها بواسطة المرضى من البشر بأى من الطرق المعروفة. ويتعلق الاختراع تحديداً‎ (1) ‏أو الثانوية. ومثل تلك‎ AY) hydroxy ‏أو‎ amino ‏بالمركبات التى تحتوى على مجموعات‎ ‏لإنتاج مركبات الصيغة العامة‎ organic acids ‏المركبات يمكن أن تتفاعل مع أحماض عضوية‎ ٠

‎a —‏ — 0 التى بها مجموعة إضافية يمكن إزالتها بسهولة بعد ‎eld sl‏ وعلى سبيل المثال وليس الحصر مجموعة ‎amidine‏ أو ‎enamine‏ + أو قاعدة ‎«Mannich‏ أو مشتق ‎methyl - hydroxyl‏ أو مشتق 0- ‎acyloxymethylene carbamate)‏ 1 أو ‎carbamate‏ ء أو ‎ester‏ ء أو ‎amide‏ ؛ أو ‎enaminone‏ . ‎٠‏ ويتعلق الاختراع تحديداً بمركبات لها الصيغة العامة )١)؛‏ حيث: ب تمثل ‎hydrogen‏ « أر كه ‎alkoxy (C13) sl (Ci) alkyl sl‏ أى ‎OCF;‏ ‎١ =m‏ ويكون لجميع الرموز الأخرى المعانى التى جاء ذكرها عاليه. وبتحديد أكثر يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة (١)؛‏ حيث: ‎R|‏ تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎alkoxy (C13) 0 ¢ hydroxy 0 «(C1s) alkyl 0 «CF;‏ ؛ أو ‎«OCF;‏ ‎١ =m \‏ ‎Ry‏ تمثل مجموعة © التى لها الصيغة ‎oY)‏ ويكون لجميع الرموز الأخرى المعانى التقى جاء ذكرها عاليه. وبتحديد أكثر يتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة (١)؛‏ حيث: :1 تمثل ‎hydrogen‏ « أو ‎«CF;‏ أو ‎hydroxy 4 (Ci) alkyl‏ « أو ‎alkoxy (Ci.3)‏ « أر ‎«OCF;‏ ‎yo‏ ح ‎١‏ ‏بخ تمثل مجمو ‎ic‏ 0 ذات | ِ لصبغة العامة ) ¥( ‘ و تمثل مجموعة ‎١ « methyl‏

- ١١و‎ -

‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎(Crs) alkyl‏ بها استبدال ‎Alay‏ مشبعة ومستبدلة اختيارياً بها ‎١‏ ذرات وتحتوى بشكل اختيارى على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة؛ ‎[In‏ يكون لها المعنى الذى جاء ذكره عاليه. والمركبات الأكثر تفضيلاً فى هذا الاختراع هى التى تأخذ الصيغة العامة (١)؛‏ حيث:

‏© ,8 تمقثل ‎«CF; 4 » halogen J « hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ (م) « أو ‎hydroxy‏ + أو ‎(Ci)‏ ‎«OCF; 0 «alkoxy‏ ‎=m‏ \ تمثل مجموعة © ذات الصيغة العامة ‎(Y)‏ ‏و تمثل مجموعة ‎methyl‏ «

‎Vo‏ 84 تمثل مجموعة ‎lg; methylene‏ حلقة ‎piperidine‏ مستبدلة اختيارياً؛ 8[ ] يكون لها المعنى الذى جاء ذكره عاليه. ويمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً وذلك باستخدام الإجراءات القياسية المعروفة جيداً فى هذا المجال؛ أى - مثلاً- بخلط مركب الاختراع ‎Jal‏ مع حامض غير عضوى ‎inorganic acid‏ مثل ‎hydrochloric acid‏ « 0 مع حامض عضوى ‎organic acid‏ .

‏وفى مركبات الاختراع التى لها الصيغة العامة )1( وأيضاً فى أملاح تلك المركبات هناك نشاط مؤازرة لمستقبل 081-1. ويستفاد من تلك المركبات وأملاحها فى علاج الاضطرابات ‎treatment of disorders‏ )3 تدخل فيها مستقبلات 081-1؛ أو تلك التى يمكن علاجها من خلال تطويع تلك المستقبلات؛ وتحديداً- ولكن دون حصر- حالات الألم الحاد والمزمن

- ١١ -

‎chronic pain conditions‏ ؛ و الاضطرابات الأيضية ‎Jie metabolic disorders‏ القهم العصبى

‎anorexia nervosa‏ ؛ و النهم العصبى ‎bulimia nervosa‏ ؛ و السمنة ‎obesity‏ ؛ واضطرابات

‏المعدة والأمعاء ‎gastro-intestinal disorders‏ وتحديداً متلازمة تهيج الأمعاء ‎bowel syndrome‏ «

‏و مرض المصران الالتهابى ‎inflammatory bowel disease‏ (مرض كرون ‎disease‏ وتعطمى

‎oo‏ والتهاب القولون التقرحى ‎ulcerative colitis‏ (¢ و الامساك ‎constipation‏ ¢ والإسهال

‎¢ urinary tract inflammation ‏والتهاب القناة البولية‎ ¢ visceral pain ‏و آلام الأحشاء‎ «diarrhoea

‏و الاضطرابات الكلوية ‎renal disorders‏ المميزة بعدم توازن احتجاز الماء واخراجه من

‏الجسم أو عدم توازن إخراج الأملاح ‎salt excretion‏ ؛ و الاضطرابات القلبية الوعائية

‎Jie cardiovascular disorders‏ تمزق عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ ؛ و اللانظامية ‎arrhythmias ٠‏ ؛ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ؛ والتجلط الدموى ‎thrombosis‏ ¢ والأنيميا

‎anaemia‏ ¢ وتصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ ¢ والذبحة ‎angina pectoris‏ ؛ واضطرابات

‎opthalmological disorders Cpa)‏ مثضل الجلوكوما ‎glaucoma‏ ؛ والأضطرابات

‏التنفسية ‎Lay respiratory disorders‏ فى ذلك مرض الاتسداد الرثوى الحاد ‎chronic obstructive‏

‎cystic fibrosis ‏؛ والتليف الحويصلى‎ bronchitis ‏والتهاب الشعب الهوائية‎ ¢ pulmonary disease ‏والإصابة بالعدوى الفيروسية‎ ¢ diseases of the immune system ‏وأمراض الجهاز المتاعى‎ ١

‎.viral infections

‎lads‏ يلى عرض للطرق التى تم استخدامها لتحديد خصائص مركبات الاختراع الحالى فيما

‏يتعلق بالتآزر معملياً وفى جسم الكائن الحى مع مستقبلات 081-1:

‏الألفة تجاه مستقبلات 081.1 البشرية:

‎YAAY

‎١١ -‏ - تم تحديد ألفة المركبات تجاه مستقبلات 081-1 البشرية باختبار ترابط المستقبل الذى يجرى فى المختبر حسبما جاء وصف ذلك فى: ‎Ardati et al., Mol.

Pharmacol, 51, 816, 1997.‏ وباختصار فإن مستحضرات الغشاء قدتم الحصول عليها من ‎«CHO (Chinese Hamster Ovary)-cells‏ وهى الخلايا التى يعبر ‎Led‏ وراثياً © عن مستقبل 01-1 البشرى. وقد تم تحضين الأغشية مع ‎nociceptin -[*H]‏ فى غياب أو فى وجود مركبات الاختيار بتركيزات مختلفة؛ بعد تخفيفها فى محلول منظم مناسب. وقد تم تحديد وتعريف الترابط غير النوعى بأنه الترابط المتبقى فى وجود ‎V+‏ | مولار من ‎nociceptin‏ . كما تم فصل المركبات ذات النشاط الاشعاعى عن المركبات الحرة بطريقة الترشيح التى تستخدم فيها مرشحات من ألياف زجاجية من نوع 01/1 ‎(Packard‏ مع الغسل عدة مرات بمحلول منظم مبرد ‎٠‏ بالثلج باستخدام حاصد خلايا من نوع ‎Packard‏ وقد تم ‎Lad‏ قياس نشاط الترابط الاشفعاعى باستخدام مواد الوميض ‎(Topcount, Packard)‏ فى خليط وميض ‎Microscint 0, ( Jil‏ ‎(Packard‏ وبعد ذلك تم رسم النشاط الاشعاعى الذى تم قياسه مقابل مركب الاختبار المستخدم فى عملية الاستبدال؛ مع حساب منحنيات الاستبدال بواسطة معامل انحدار رباعى المتغيرات؛ ونتج عن ذلك قيم 0و1 التى تعبر عن تركيز مركب الاستبدال الذى تتم فيه إزاحة ‎785٠0‏ من ‎١‏ المجموعات الترابطية الإشعاعية. وقد تم هنا حساب قيم ألفة ‎Ky‏ عن طريق تصحيح قيم ‎[Csp‏ ‏لتركيز المجموعات الترابطية الإشعاعية والفتها تجاه مستقبل ‎ORLA‏ البشرى وفق معادلة ‎Cheng- Prnsoff‏ الأتية: ‎pKi=-log ICs / (1+ S/Kq) )‏ حيث: ‎AIC; ٠٠‏ كما جاء وصفها عاليه؛ سم ‎١‏

‎Y —‏ \ — عبارة عن تركيز [714]- ‎nociceptin‏ المستخدم فى الاختبار معبراً عنه بالمول/ لتر (إبصفة نمطية ‎٠ ,Y‏ نانو مولار)؛ ‎Kd‏ عبارة عن ثابت انحلال الكائن ل ‎nociceptin —[PH]‏ بالنسبة لمستقبلات ‎ORL-1‏ البشرية ‎$b ., $ )‏ مولار ( ‎٠‏ ‏وتتميز مركبات الاختراع بدرجة عاليه من التآلف تجاه مستقبلات 01-1 فى اختبار الترابط

‏الذى جاء وصفه عاليه؛ وهى خاصية تجعل من الممكن الاستفادة من تلك المركبات فى علاج الاضطرابات ‎Al) treatment of disorders‏ تدخل فيها مستقبلات 0181-1؛ أو تلك التى يمكن علاجها من خلال تطويع تلك المستقبلات. الألفة تجاه مستقبلات ‎opiate —p‏ :

‎٠‏ ثم تحديد ألفة المركبات تجاه المستقبلات؛ وذلك باختبار ترابط تم إجراؤه فى المختبر وفق ما جاء وصفه فى المرجع الآتى: 1994 ,217 ,338 ‎FEBS Letters,‏ ماه ‎Wang et‏ وباختصار تم الحصول هنا على مستحضرات الغشاء من ‎CHC WIA‏ التى يعبر ‎Ws led‏ عن مستقبل ‎oplate “TH‏ البشرى . وقد ثم التحضين مع مجموعة تر ابطية ذات تخصص نوعى تجاه دم- ‎Opiate‏ ¢ وهى مجموعة :

‎(glycinol ~Enkephalins «N- Me- Phe’ 5 <D- Ala’) PH}- DAMGO |‏ فى وجود أو غياب مركبات الاختبار بتركيزات مختلفة؛ مع تخفيف تلك المركبات بواسطة محلول منظم مناسب. وقد تم التعريف بالترابط غير النوعى على أنه الترابط الباقى فى وجود ‎٠١‏ مولار نالوكسون. كما ثم فصل المركبات ذات الترابط الإشعاعى النشط عن المركبات الحرة؛ وذلك وفق الطريقة التى جاء وصفها عاليه؛ مع حساب ألفة المركبات بطريقة مماثلة كما سبق.

‎١ ¢ —‏ _ وفى اختبار الترابط الذى جاء وصفه عاليه كان لمركبات الاختراع درجة منخفضة من التآلف تجاه مستقبلات .م- ‎opiate‏ ؛ وعلى ذلك فمن غير المحتمل هنا أن تقوم تلك المركبات بحث ‎A‏ ‏آثار جانبية غير مرغوبة مثل تلك التى تظهر عند استخدام أنواع من ‎morphine Jie opiate‏ . التآزز مع مستقبل ‎ORL‏ معملياً. © يؤدى تنشيط مستقبل ‎ORL‏ المقترن مع بروتين 6 إلى تثبيط نشاط إنزيم أدينيلات سيكلاز. مع خفض تركيز ‎cAMP‏ فى الخلايا . وباستخدام الاختبار ‎sll‏ جاء وصفه فى " ‎Jenck et al., Proc.

Natl.

Acad.

Sci USA, 97, 4938-4943, 2000‏ تم قياس نشاط المركبات على مستقبلات ‎LORL-1‏ وقد ثبت أن تلك المركبات تعمل كمؤازرات قوية عند قيم ل وو1250م تتماشى مع قيم ‎pKi‏ المناظرة. ‎٠‏ الإسهال ‎diarrhoea‏ المستحث بزيت الخروع فى فئران واعية: وجد أن لمركبات الاختراع القدرة على تقليل حالات الإسهال ‎diarrhoea‏ المستحثة بزيت الخروع فى ‎of dl‏ وهو ما يحدث عند إعطاء ‎nociceptin peptide‏ تحت الجلد. وحيث أن ‎peptide‏ المعطى ظاهرياً لا يخترق حاجز الدم والمخ فإن فى ذلك إشارة إلى أن تقلبل حالات الإسهال ‎diarrhoea‏ الناتج عن 0181-1 هو تقليل أساسه الاستخدام ظاهريا. ‎١٠‏ الحيوانات المستخدمة: استخدمت ذكور فثران ‎NMRI‏ فى هذا النموذج الخاص بالإسهال ‎diarrhoea‏ المستحث بزيت الخروع. وفى جميع التجارب كانت المجموعة الواحدة تتكون من ‎YY -٠١‏ حيوان. الإجراءات التجريبية: م١‏

و١‏ - فى اليوم الذى أجريت فيه التجربة أعطيت الفئران إما مركب الاختراع أو مادة ناقلة لهذا المركب (على فترات فاصلة قدرها أسبوعين). وقد أعطى زيت الخروع (بواقع + مل لكل ‎١‏ ‏كجم من وزن الجسم)؛ وذلك عن طريق الفم بعد نصف ساعة؛ ثم وضعت الحيوانات فرادى فى أقفاص وتم توفير الماء لها بطريقة الاختيار ‎all‏ وقد تم جمع الروث بعد © ساعات. وأثناء هذه ‎٠‏ الفترة تم تحديد نوعية الروث كل ‎Te‏ دقيقة من خلال الفحص العينى؛ وتم التعبير عن حالات

الإسهال ‎diarrhoea‏ بالدرجات الآتية: صفرخ عدم وجود إسهال ‎no output‏ )= روث ‎normal output sale‏ ‎=Y‏ إسهال ضعيف ‎slight diarrhoea‏ moderate diarthoea ‏إسهال معتدل‎ >” ٠ severe diarrhoea wad ‏إسهال‎ =¢ ‏وفى هذه التجارب تم تحديد متوسط‎ . diarthoea ‏وهكذا تعكس تلك الدرجات مدى حدة الإسهال‎ ‏ووزن الروث الجاف.‎ diarrhoea ‏درجات الإسهال‎ : Data analysis ‏تحليل البيانات‎

‎١‏ تم التعبير عن آثار المركبات بأرقام نسبية تمثل النسب المئوية من القيم المتحصل عليها فى مجموعة المستوى الشاهد. وقد تمت مقارنة البيانات الأصلية المسجلة فى التجارب ببيانات المستوى الشاهد (بدون مركب) فى نفس الحيوانات؛ وذلك عن طريق اختبارات + المزدوجة أو غير المزدوجة. وقد اعتبرت القيم التى تقل فيها احتمالات الصدفة عن 78 (0.05 ‎(P<‏ بأنها ذات دلالة من الناحية الإحصائية.

‏ا

‎١1 -‏ - العبور خلال القولون فى جرذان واعية ‎Colon transit in conscious rats‏ : وجد أن مركبات الاختراع لا تؤثر على العبور المعتاد خلال قولون الجرذان» وهى نفس الحالة ‎A‏ ظهرت عن ‎peptide‏ ال ‎a2) nociceptin‏ إعطائه تحت الجلد. وحيث أن تناول ‎peptide‏ ‏من الظاهر لا يؤدى إلى اختراقه لحاجز الدم والمخ؛ فإن فى ذلك إشارة إلى أن التنشيط المحيطى أو الظاهرى لمستقبل 01-1 لا يعطى المرور العادى عبر قناة المعدة والأمعاء. وعلى العككس من ذلك فإن تنشيط مستقيل ‎opiate —p‏ الظاهرى أو المحيطى يعطل بشدة عملية المرور فى هذا النموذج. وعلى ذلك يبدو فى هذا الاختبار أن هناك انتقائية لمركبات الاختراع تجاه مستقبل ‎.ORL-1‏ ‏الحيوانات المستخدمة: ‎٠‏ استخدمت فى هذه التجارب ذكور جرذان من نوع ‎«Sprague Dawley‏ وفى جميع التجارب كانت المجموعة الواحدة تتكون من ‎VY -٠١‏ حيوان. الإجراءات التجريبية ‎:Experimental procedures‏ ‎Say)‏ الجرذان قبل بدء التجارب بناسور أعورى من التيثاتيوم ‎chronic titanium cecal fistula‏ مع تخديرها بشكل كلى. وقد سمح للحيوانات بأن تشفى من آثار الجراحة؛ وتم تدريبها بعد ذلك ‎١‏ .على نظم غذائية تقوم على طريقة الاختيار الحر أثناء فترة قدرها ؟ ساعات يومياً. وفى اليوم الذى أجريت فيه التجارب؛ وبعد انتهاء فترة التغذية تم حقن مادة دليلية )¥ مل من معلق بحتوى على ‎barium sulfate ZA+‏ ( عبر الناسور إلى المسصران الأعور ‎«fistula into the caecum‏ وأعطيت عندئذ الحيوانات إما المركب أو مادة ناقلة. وبعد ذلك وضعت الحيوانات فى أقفاص خاصة بالتجارب الأيضية؛ وتم جمع حبيبات الروث على فترات زمنية قدرها ساعة واحدة لمدة ‎7١ ٠‏ ساعة باستخدام نظام جمع أتوماتيكى ‎automated collection system‏ وأثناء تلك ‎Ma‏ سلج

-_ ل \ —

للحيوانات بتناول الماء بطريقة الاختيار الحر؛ وتم تحليل محتوى ‎barium sulfate‏ فى ‎Gg)‏

بواسطة رسومات بيانية إشعاعية؛ وتم وزن عينات الروث ‎٠‏ ومن دالة محتوى الروث من المادة

الدليلية مقابل الفترة الزمنية وكمية الروث أمكن تحليل متوسط زمن احتجاز ‎barium sulfate‏

وهى الفترة التى تعبر عن زمن المرور عبر القولون ‎ccolon‏ ومن ذلك تم تحديد متوسط زمن

‎oo‏ احتجاز ‎barium sulfate‏ الموجودة فى الروث مع مجموع مخرجات الروث.

‎:Data analysis ‏تحليل البيانات‎

‏تم التعبير عن آثار المركبات بأرقام نسبية تمثل نسبة مئوية من القيم المتحصل عليها فى

‏مجموعة المستوى الشاهد. وقد تمت مقارنة البيانات الأصلية المسجلة فى التجارب مع بيانات

‏المستوى الشاهد (بدون المركب)؛ وذلك فى نفس الحيوانات باستخدام اختبارات + المزدوجة. وقد اعتبرت القيم التى تقل فيها نسبة احتمالات الصدفة عن 75 (0.05 ‎(P<‏ بأنها ذات دلالة من

‏الناحية الإحصائية. وفى نموذج عبور القولون ‎colon‏ تمثل البيانات هنا متوسط اثتين من

‏التجارب التى أجريث على مجموعة المستوى الشاهد (قبل وبعد ‎Uae‏ ع المركب على فترات

‏زمنية فاصلة قدرها أسبوعين) .

‏فرط حساسية الأحشاء المستحث ب ‎acetic acid‏ فى جرذان واعية:

‎١‏ أظهرت مركبات الاختراع بأن لها القدرة على خفض فرط حساسية الأحشاء فى الجرذان؛ وهو نفس التأثير الناتج عن ‎nociceptin peptide‏ بعد إعطائه تحت الجلد. وحيث أن ‎peptide‏ ‏المعطى ظاهرياً أو محيطياً لا يخترق ‎Sala‏ الدم والمخ؛ فإن فى ذلك إشارة إلى أن الانخفاض الذى يتوسطه 0181-1 فى فرط حساسية الأحشاء هو انخفاض أساسه السطح أو المحيط. الحيوانات المستخدمة:

‎YAAY

‎A —‏ \ _ استخدمت إناث جرذان من نوع ‎Sprague Dawley‏ تتراوح أوزائها ما بين ‎You Yr‏ جرام؛ وكانت المجموعة الواحدة تتكون من ‎٠١ =O‏ حبوان. الإجراءات التجريبية: منعت الحيوانات من تناول الطعام لمدة ‎YE‏ ساعة قبل بدء التجارب؛ ولكن سمح لها بتناول الماء بطريقة الاختيار الحر. وقد تم حقن ‎٠ 74.1) acetic acid‏ 9 مل) فى القولون ‎colon‏ (بمسافة ‎٠٠١‏ سم تجاه فتحة الشرج) ‎٠‏ وبعد ‎Ov‏ دقيقة ثم إدخال بالون مطاطى طوله © سم ‎axa)‏ يتراوح ما بين 7- 7 مل) فى المستقيم نحو الجزء الطرفى من القولون ‎colon‏ مع إحكام وصل الأنبوب مع ذيل الجرذ. وقد تم أداء عملية تمدد القولون والمستقيم ‎colorectal‏ عن طريق ضبط الضغط فى البالون عند قيمة قدرها ‎٠٠١‏ مللى بار ولمدة ‎٠١‏ دقائق. وأثناء تلك الفقرة تمت مراقبة عدد ‎٠‏ المرات التى حدثت بها تقلصات بطنية؛ وذلك عن طريق المشاهدة العينية. وقد استمرت التجارب فقط فى الحيوانات التى استجابت لتمدد القولون والمستقيم ‎colorectal‏ مع أكثر من ‎٠١‏ تقلصات بطنية؛ وهذه الحيوانات تم إعطاؤها جرعة واحدة من المادة أو من الناقل» مع معاودة بروتوكول تمدد القولون والمستقيم ‎colorectal‏ بعد ‎١١ 56 Ve Fe‏ دقيقة من إعطاء المادة. تحليل البيانات ‎Data analysis‏ : ‎١‏ ثم إعطاء النتائج فى صورة متوسط د | لاتحراف المعيارى. وقد تمت مقارنة عدد التقلصات البطنية بعد +7 750 50 ‎١7١‏ دقيقة من إعطاء المادة أو الناقل؛ وأيضاً مقارنة القيم المتوسطة ‎YY. - )‏ دقيقة) مع القيم المسبقة؛ وذلك باستخدام اختبارات ‎t‏ الزوجية. كما تمت مقارنة الأعداد النسبية لتقلصات البطن (7 من القيم المسبقة) بعد 868 410 90 ‎١7١‏ دقيقة؛ والقيم النسبية المتوسطة ‎١١ ST)‏ دقيقة) بين كل من المادة والناقل باستخدام اختبارات ؛ غير وا

‎١ 9 _‏ _ الزوجية. وقد اعتبرت القيم التى تقل فيها احتمالات الصدفة عن 78 (0.05 > «) بأنها ذات دلالة من الناحية الإحصائية. نقص اختراق الجهاز العصبى المركزى ‎:CNS‏ ‎oe‏ لقد تبين أن معظم مركبات الاختراع تخلو من النشاط فى اختبارات ‎AUV‏ التى جاء وصفها فى: ‎Van der Poel et al., Psychopharmacology, 97, 147-148, 1989‏ وهذا ما يبرهن على أن المركبات لا تخترق حاجز الدم والمخ. و ‎nociceptin peptide‏ أيضاً نشاط فى هذا الاختبارء ولكن كى يثبت تأثيره فإن الأمر يحتاج إلى إعطائه مباشرة فى المخ عن طريق الحقن فى داخل بطين المخ. و أمثلة لتخليق المركبات الوسيطة والمنتجات النهائية: ‎(-)-trans-2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1Thept-2-yl)- ethanol (5)‏ ‎WP Tn eSB‏ 3 2 1 0 ‎THO‏ 0 4 ‎:(Y) Myrtanyl bromide‏ ‎Y4AY‏

الا تمث إذابة ‎al a 1 ( Triphenyl phosphine‏ 0.44 مول) فى ‎١( acetonitrile‏ لتر)؛ ثم برد فى حمام من الثلج وفى وسط من ‎nitrogen‏ . وقد أضيف ‎+t ¢ «Ja YY,0) Bromine‏ مول) فى شكل قطرات؛ وتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل الطارد للحرارة عند مستوى أقل من ‎٠‏ م. وبعد اكتمال الإضافة أزيل حمام الثلج ثم أضيف ببطء مركب ‎)١( (-trans-myrtanol‏ ‎EE pl pa 7 ) ٠‏ ,+ مول) المذاب فى ‎YOu ) acetonitrile‏ مل). وبعد اكتمال الإضافة تم ارتجاع المحلول الأصفر الزاهى لمدة ¥ ساعات باستخدام معدات ‎Dean Stark‏ وفى أتاء التفاعل أزيل المذيب ‎٠١‏ مرة (حوالى ‎٠0١0‏ مل من المذيبات ككل). وقد أفاد تحليل ‎GC‏ باكتمال تحويل المادة البادئة. وقد تم بعد ذلك تبخير الخليط إلى حد الجفاف وتمت تنقية الخليط الخام بواسطة عمود السيليكا ‎silica column‏ (مادة الفصل التتايعى: ‎dichloromethane/diethyl ether‏ ‎٠‏ بنسبة ‎١/١‏ حجم/ حجم)؛ وأدى ذلك إلى إنتاج ‎AVA‏ جرام من 3 ‎bromide‏ (1741) فى شكل زيت ذو لون أصفر فاتح. ‎Myrtanyl cyanide‏ )¥(: تمت إذابة ‎AY,A) (Y) Myrtanyl bromide‏ جرام؛ ‎١.41‏ مول) فى ‎dimethylformamide‏ ‎١‏ لتر)ء ثم أضيف ‎١,8٠ pla Ee ) Sodium cyanide‏ مول) وتم تقليب الخليط تحث درجة ‎ve‏ الارتجاع ‎sad‏ 0 ساعات. وقد أفاد تحليل ‎GC‏ باكتمال التحول؛ وبعد ذلك تم تخفيف الخليط بالماء )7 ‎(5a‏ واستخلاصه بواسطة ‎«XY (TBME) tert-butyl methyl ether‏ © لتر). وقد غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى؛ وجففت بواسطة ,110.50 وتم تركيزها إلى حد الجفاف. كما تمت تنقية الخليط الخام على عمود من السيليكا ‎silica column‏ (مادة الفصل التتابعى: ‎cheptane/dichloromethane‏ ‎YAAY‏

—_ Y \ _

‎a / ١‏ حجم/ حجم) للحصول بذلك على ¢ 1 ‎oy‏ جرام ) ‎Ae‏ 7( من ‎cyanide‏ )0( فى شكل سائل عديم اللون.

‎:)4( Ethyl ester

‏تم تبريد ‎(Je 0+ +) ethanol‏ فى حمام من الثلج؛ قم أضيفت إليه قطرات من ‎Sulfuric acid‏

‎. (Ja 8 ) ‏هت‎

‏كما تمت إذابة ‎ov,t ) (*) cyanide‏ جرام؛ ا مول) فى ‎Ya ) ethanol‏ مل) ؛ مع ‎RE‏ ب الخليط تحت درجة الارتجاع طوال فترة الليل. وقد أفاد تحليل ‎GC‏ باكتمال الإضافة. وبعد ذلك تم تبريد الخليط» ثم أضيف إليه الماء ( ‎V,0‏ لتر)؛ كما تم استخلاص الخليط بواسطة ‎XT) TBME‏ لتر). وقد غسلت الطبقة العضوية باستخد ام ‎NaHCO;‏ (محلول مشبع؛ ‎١‏ لتر)؛ ثم جففت

‏\ تلك الطبقة ‎Na,SO4 iad‏ «¢ وثم تركيزها للحصول على 0 جرام من ‎(ZA ٠ ) (°) ester‏

‏فى شكل سائل عديم اللون تقريبا ‎٠‏ وقد تم استخدام المنتج الخام ) ¢ ( فى التفاعل ‎Jul‏ دون تنقية ‎(-)-trans-2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethanol (5)‏

‏إلى معلق يحتوى عل ‎٠ ) lithium aluminum hydride‏ جرام؛ '8,. مول)فى

‏د ‎١ ( tetrahydrofuran‏ لتقر) ‎i‏ ضيف ‎Y) (£) ester‏ ,9 جرام؛ 0,77 مول) مذاباً ف ‎tetrahydrofuran‏ )+ © مل)؛ وبعد اكتمال الإضافة تم إرتجاع الخليط لمدة ساعة. وقد أفاد تحليل ‎GC‏ باكتمال تحول المادة البادئة. وبعد ذلك تم تبريد الخليط فى حمام من الثلج؛ ثم أضيف إليه ‎١ 2341( hydrochloric acid‏ لتر) . وبعد اكتمال الإضافة تم تخفيف الخليط بالماء ‎١(‏ لتر)؛ ثم استخلص بواسطة ‎XY) TBME‏ درا لتر). ‎Y4AY‏

كما غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحىء ثم جففت تلك الطبقة بواسطة ‎Na,SO4‏ وثم بعد ذلك تركيزها إلى حد الجفاف. كما تمت تنقية الخليط الخام من خلال التقطير بطريقة ‎Kugelrohr‏ ‏(*هأم» ‎lle 7 ©٠١‏ بار)؛ وأدى ذلك إلى إنتاج 76,4 جرام من المركب =1 )170( فى شكل زيت عديم اللون. ‎(+)-trans-2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethanol (10) °‏ ‎Gh eh —‏ 8 7 6 0 ‎oa TT" HOON‏ 9 ‎(VY) Myrtanyl mesylate‏ أضيفت كمية قدرها ‎١8,١‏ جرام ‎Y)‏ )+ مول) من مركب ‎(+)-trans-myrtanol‏ )1( إلى محلول به 0 ‎YA,‏ مل من ‎mesyl chloride‏ ) ؟ مكافئ ‎١74‏ مولء ‎YV,0‏ جرام) ؛+ و مل من ‎piperidine ٠‏ )© مكافئ» ‎١,60‏ مولء 49,8 جرام) فى 560860 مل من ‎DCM‏ وقد تم تقليب خليط التفاعل طوال فترة الليل تحت درجة حرارة الغرفة؛ ثم أضيف الماء إلى الخليط مع التقليب لمدة ساعة واحدة. كما تم استخلاص الطبقة العضوية؛ ثم استخلصت بعد ذلك الطبقة المائية مرتان. كما تم غسل الطبقات العضوية المتجمعة؛ وذلك باستخدام محلول ‎NaHCO3‏ مشبعة؛ والماءء ومحلول ملحى ¢ و ‎brine‏ ًُ ثم جففقت تلك الطبقات بواسطة 142507 وتم تبخيرها فى وسط ‎١‏ مفرخ للحصول بذلك على 75,9 جرام (791) من ‎(VY) mesylate‏ فى شكل زيت عديم ملون. ‎:(A) Myrtanyl cyanide‏ ‎YAAY‏

تمت إذابة ‎١١١ cola 4 ( (¥) Myrtanyl mesylate‏ مول) فى ‎(Je YOu) DMSO‏ ثم أضيف إليه ‎Potassium cyanide‏ ) 8 مكافئ؛ ‎YAY‏ جرام؛ ‎١,45‏ مول)؛ مع تقليب الخليط تحت ‎Baal 1 Ya da‏ يومين. وقد أفاد تحليل 60 باكتمال تحول المادة البادئة؛ وبعد ‎SUS‏ ثم تخفيسف الخليط بالماء ‎(Ja Vor)‏ ثم استخلص بواسطة ‎(Je ٠١ XY) TBME‏ © كما تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحى؛ ثم جففت تلك الطبقة بواسطة 118250 وتم تركيزها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على لا,/١‏ جرام من ‎(A) cyanide‏ فى شكل زيت عديم اللون. ‎١‏ ‎Ethyl ester‏ ) 3 ( : تم تبريد ‎٠ ) ethanol‏ مل) فى حمام من الثلج؛ ثم أضيف إليه ‎(Je A+) Sulfuric acid‏ فى ‎٠‏ شكل قطرات. وقد أذيب ‎0١١ «pla 17,7( (A) cyanide‏ مول) فى ‎ethanol‏ )£4 مل) وتم تقليب الخليط تحت درجة الارتجاع طوال فترة الليل. وقد أفاد تحليل ‎GC‏ باكتمال الإضافة؛ وبعد ذلك تم تبريد الخليط وأضيف إليه الماء ‎١(‏ لتر). كما تم استخلاص الخليط بواسطة ‎©٠0٠0 XT) TBME‏ مل)؛ ثم غسلت الطبقة العضوية بملول مشبع من ‎NaHCO;‏ )++© مل) وبعد ذلك جففت تلك الطبقة باستخدام ,110250 وتم تركيزها ‎١‏ للحصول على 70.4 جرام من ‎(TAA) 9 ester‏ شكل زيت أصفر. وقد استخدم المنتج الخام (4) فى التفاعل التالى دون تنقية إضافية. (01)7-ق0ة0-(+)الهيدرونوبول ‎:)٠١( hydronopol‏ إلى معلق يحتوى على ‎lithium aluminum hydride‏ (4,/ا ‎cpl‏ 8,14 مول) فى ‎(Je Yo) tetrahydrofuran‏ أضيف ‎7١( )1( ester‏ جرام؛ 0,04 مول) مذابا فى

_ Y $ —

‎Yoo ) tetrahydrofuran‏ مل) ‎٠‏ وبعد اكتمال ‎١‏ لإضافة ثم ارتجاع الخليط لمدة ساعتين 6 ثم برد الخليط فى حمام من الثلج وأضيف إليه ‎٠١ M) hydrochloric acid‏ لتر). وبعد اكتمال

‏الإضافة تم تخفيف الخليط بالماء ‎(de Foe)‏ واستخلاصه بواسطة 38 ‎(Je © + XY)‏ كما تم غسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحى ؛ ثم جففت تلك الطبقة باستخدام ‎Na;SOq4‏ ‎٠‏ وركزت بعد ذلك إلى حد الجفاف. كما تمت تنقية الخليط الخام من خاال التقطير بطريقة ‎TAN . Ao) Kugelrohr‏ مللى بار) للحصول بذلك على ‎AY‏ جرام من المركب ‎)٠١(‏

‎(ZY)‏ فى شكل زيت عديم اللون. ‎(-)-cis-2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethanol (11)‏ ثم وصف طريقة تخليق مشابه ‎cis‏ باستخدام ‎(-)-p-pinene‏ كمادة بادئة وذلك فى المراجع ‎٠‏ > الأتية: ‎J.

Amer.

Chem.

Soc. 68, 638, 1946 and US patents 2,427,343, 2,427,344‏ ‎and 2.427.345‏ ‎(+)-cis-2-(6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethanol (18)‏ هم رم هم ‎ly — Jd‏ 14 13 12 0 ‎wr — ed -- A‏ 17 16 15 م.م 18 ‎(YY) (+)-B-pinene ٠٠‏ ا

دو" - أضيف فى قينية زجاجية جافة ‎potassium t-butyl oxide‏ )¢,€9 جرام» £8 ,+ مول) إلى ‎no‏ ‎Y,0 «Js VV) BuLi‏ مولار فى ‎hexane‏ ). وقد ثم تبريد المعلق إلى درجة ‎YA=‏ >‘ ثم أضيفت إليه قطرات من ‎on ( VY ) (+)-0-pinene‏ جرام؛ 77 مول)؛ وسمح لخليط التفاعل أن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة £0 م٠‏ ساعة. وقد تم تبريد خليط التفاعل مرة أخرى إلى درجة ‎VA=‏ م؛ ثم أضيفت إليه قطرات من و06 ‎YTV)‏ مل ‎٠١١‏ مول)؛ ثم سمح للخليط أن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة (تفاعل طارد للحرارة). وبعد ذلك تمت إضافة ‎7٠١‏ 1101 (مائى؛ ‎You‏ مل) فى شكل قطرات؛ مع تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة. وقد فصلت الطبقات المتكونة وتم استخلاص الطبقة المائية بال ‎٠00 XY) heptane‏ مل). كما جففت الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام ‎٠‏ 1180504 وتم تبخيرها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على ‎PLY‏ جرام من زيت أصفر اللون. وقد تمت تنقية المنتج الخام باستخدام التقطير بطريقة ‎VY -4 Kugelrohr‏ مللى بار ء؛ 96 - ‎٠‏ م) للحصول على 7,7 جرام ‎YY)‏ ,+ مول؛ المنتج- ‎IVF‏ 748 نقى) من مركب ‎(VY) (+)-B-pinene‏ في شكل زيت عديم اللون. ‎:(Y¢) Myrtanol‏ ‎yo‏ ثمت إذابة ‎YT) (VY) (4)-B-pinene‏ جرام»؛ ‎١.7١‏ مول) فى ‎٠٠١( THF‏ مل)ء ثم برد إلى درجة صفرام. وقد أضيفت قطرات من ‎BHs- DMS‏ فى ‎Y) THF‏ مولارء “,/7؛ ‎(Ja‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ نصف ساعة؛ ثم أضيف ‎ethanol‏ )+4 مل)؛ وبعد ذلك أضيف ‎NaOH M1‏ (مائى؛ 95 مل). وقد تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفرم؛ ثم أضيفت إليه قطرات من ‎(Jo TY YY) HO,‏ مع الحفاظ على درجة الحرارة ضمن حدود لا تزيد عن ‎YO‏ م. وقد تم ‎vo‏ ارتجاع خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ ثم صب فى كمية من الماء قدرها ‎A)‏ وبعد ذلك تم ‎YAAY‏

ا - صب فى كمية من الماء قدرها ‎١‏ لتر؛ وبعد ذلك تم استخلاص المحلول بواسطة ‎TBME‏ كما تم غسل الطبقات العضوية المتجمعة؛ وذلك باستخدام الماء ومحلول ‎cals‏ ثم جففت تلك الطبقات بواسطة ,118250 وتم تبخيرها إلى حد الجفاف. وقد تم بعد ذلك تقطير الباقى من عدعدام» وذلك باستخدام طريقة ‎lle ١١ —A) Kugelrohr‏ بارء ‎-©٠‏ 0 أم) للحصول على ‎FAT‏ جرام ‎«Je 0 YO) 0‏ المنتج< ‎(LAY‏ من مركب ‎(VE) (+)-cis-myrtanol‏ فى شكل زيت عديم اللون. ‎:)٠١( Muyrtanyl mesylate‏ أضيف ‎٠‏ جرام )0 ).+ مول) من ‎(VE€) (+)-cis-myrtanol‏ إلى محلول به ‎Je V0‏ ‎X ( mesyl chloride‏ مكافئ؛ ‎١٠١‏ مول) فى ‎٠١‏ مل ‎.DCM‏ وقد تم تقليب خليط التفاعل طوال فترة الليل تحت درجة حرارة الغرفة؛ ثم أضيف الماء إليه مع التقليب لمدة ساعة واحدة. ‎٠‏ وقد تم ‎laf‏ استخلاص الطبقة العضوية؛ ثم استخلصت الطبقة المائية مرتان. وبعد ذلك غسلت الطبقات العضوية المتجمعة (بمحلول مائى مشبع من 0401100 والماء؛ ومحلول ملحى)؛ ثم جففت تلك الطبقات بواسطة 110050 وتم تبخيرها فى وسط مفرغ الهواء للحصول على 1,6" جرام (المنتج- 7457) من ‎mesylate‏ )© )( فى شكل زيت عديم اللون. ‎:)١١( Myrtanyl cyanide‏ ‎٠‏ تمت إذابة ‎AV ala 1 ) (Yo) Myrtanyl mesylate‏ ++ مول) فى ‎YT+) DMSO‏ مل)؛ ثم أضيف إليها ‎Potassium cyanide‏ ) ءٌ مكافئ؛ ‎YET‏ جرام؛ ‎١,77‏ مول) مع تقليب الخليط تحت درجة 6م لمدة ‎A‏ أيام. وقد أفاء تحليل ‎GC‏ باكتمال تحول المادة البادئة؛ وبعد ذلك تم تخفيف الخليط بالماء واستخلاصه بال ‎heptane‏ ؛ ثم غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى؛ وتم تجفيفها بواسطة ,10:50 وتركيزها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على 15,8 جرام (كمى) من ‎)١١( cyanide ٠‏ فى شكل زيت عديم اللون. سج

الل - ‎:)١١7( Ethyl ester‏ تم تبريد ‎(Je VO +) ethanol‏ فى حمام من الثلج ثم أضيفت إليه قطرات من ‎Sulfuric acid‏ ‎(da 1+)‏ كما تمت إذابة ‎١ ( )١١( cyanide‏ جرام) فى كمية من ‎ethanol‏ قدرها ‎Yo‏ مل؛ مع التقليب تحت درجة الارتجاع طوال فترة الليل. وقد أفاد تحليل ‎GC‏ باكتمال تحول المادة البادئة. ‎٠‏ وقد برد الخليط بعد ذلك وأضيفت إليه كمية من الماء قدرها ‎١‏ لترء ثم استخلص الخليط بواسطة ‎٠٠٠١ XT) TBME‏ مل). كما غسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ‏(محلول مائى؛ ‎©08٠0‏ مل)؛ ثم جففت تلك الطبقة بواسطة ,118:50 وتم تبخيرها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على 10.7 جرام من ‎(OY) ester‏ (كمى) فى شكل زيت أصفر ‎com‏ ‏واستخدمت المادة الخام ‎(VY)‏ فى التفاعل التالى بدون تنقية. ‎٠‏ 18-101©-(+)الهيدرونوبول )18( ‎hydronopol‏ ‏إلى معلق يحتوى على ‎ol = AY) lithium aluminum hydride‏ 8,77 مول)فى ‎(Ja £44) tetrahydrofuran‏ أضيف ‎«VY cal YY) )١ v) ester‏ مول) مذاباً فى ‎(Je ٠٠١( tetrahydrofuran‏ وبعد اكتمال الإضافة تم ارتجاع الخليط لمدة ساعتين؛ ‎at‏ برد الخليط فى حمام من الثلج ‎Canal‏ إليه ‎١ «M1) hydrochloric acid‏ لتر). وبعد اكتمال ‎ve‏ الإضافة تم تخفيف الخليط بالماء )+ ‎Yo‏ مل)؛ ثم استخلص بواسطة ‎٠٠٠١ XV) TBME‏ مل). وقد غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحى؛ ثم جففت بواسطة ‎NapSO,‏ وتم تركيزها إلى حد الجفاف للحصول بذلك على زيت أصفر اللون ‎VE)‏ جرام). وقد نقى الخليط الخام من خلال التقطير بطريقة ‎XA > Ao) Kugelrohr‏ يح مللى بار)؛ ونتج عن ذلك ‎AY‏ جرام )01 ملى مولء 49 7) من المركب ‎(VA)‏ فى شكل زيت عديم اللون.

‎1-Mesyl-2-(6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethanol (20)‏ (الجميع الأيزومرات المتشاكلة ‎stereo isomers‏ لمركب 01الهيدرونوبول ‎hydronopol‏ (: ‎HO Lo MsO Loe‏ 19 إلى معلق به ‎TY‏ جرام ‎aE)‏ مول) من مركب : ‏° )19( امسقطاء-(611610]3.1.1[601-2-71- لطاع 6,6-010)-018-2-(-) فى ‎٠٠١‏ مل ‎CH,CL,‏ تحت درجة حرارة صفرم تمت إضافة كمية قدرها 171 مل ‎١‏ مول) من ‎triethylamine‏ . وإلى هذا الخليط أضيف ‎١‏ جرام ‎A)‏ ع مول) من ‎mesyl chloride‏ فى ‎٠‏ مل من ‎dichloromethane‏ فى شكل قطرات . وبعد © ساعات تحث درجة حرارة الغرفة اكتمل التفاعل» وأضيف إلى الخليط ‎"0١0‏ مل من محلول ‎HCL‏ المائى. وبعد فصل الطبقة المائية تم غسل تلك ‎٠‏ الطبقة مرتين ب ‎dichloromethane‏ ؛ ثم غسلت الطبقات العضوية المتجمعة ‎ep Lally‏ وجففت تلك الطبقات بواسطة ‎magnesium sulphate‏ ؛ ثم ركزت فى وسط مفرغ الهواء للحصول على 1,6 جرام ‎٠ YY)‏ مول ‎١‏ 3 0 من منتج زيتى خام ذو لون برتقالى ‎٠‏ وقد استخدم هذا المنتج الخام فى الخطوة التالية دون تنقية إضافية. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-3-(3-methylamino-propyl)-1-phenyl- ‎1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one (24) yo

Y RAY

__ 3 7 _ ملل 90 لال ‎NH M‏ 9 ‎Ng = To oN A oa "pg‏ م با ‎x‏ ‏| 20 8 ‎Q GE‏ .0 ما مص ‎a‏ ‎a‏ 23 اللر حصن ‎Ng | Hoe‏ اص ‎ONS‏ ‏وول 0 ‎variation of reagent gives comparable high yields‏ ‎all shown reagents have been synthesized using this protocol Gg‏ ‎moa‏ ‏0 ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-‏ ‎spiro[4.5]decan-4-one (22)‏ (مثال رقم ‎١-‏ فى الجداول أدناه). © تمت إذابة مركب ‎٠,74 cal ja YY 0) (YV) spiro‏ مول)ء 5 (20) ‎(di)hydroponol mesylate‏ ‎YVY)‏ جرام» )1,0 مول) فى ‎١5١ (MEK) methyl ethyl ketone‏ لتر)؛ ثم أضيف إليها ‎Potassium carbonate‏ (ذ ,لا ‎al a‏ 5,77 مول)؛ و ‎YY) sodium iodide‏ جرام ‎٠,5١‏ ‏مول) ؛ مع ارتجاع الخليط طوال فترة الليل . وبعد تبريد خليط التفاعل تم تبخير المذيب»؛ ووضعت المادة المتبقية فى م11:01 )2 لتر) مع ‎٠‏ الرج فى الماء ( ؛ لتر . وقد فصلت الطبقات وتم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎NapSOy‏ ثم أزيل المذيب بالتبخير.كما غسلت ‎sald)‏ الصلبة المتبقية باستخدام ‎ERO‏ (؟ لتر) ورشحت تلك المادة؛ ثم بخر الراشح وتم غسله بواسطة ‎Yor) EO‏ مل)؛ مع ترشيح المادة الصلبة للحصول بذلك على المنتج )£11 جرام؛ 1,77 ‎sa‏ 791). احا

- وم ‎3-(3-Chloro-propyl)-8-[2-(6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-‏ ‎triaza-spiro[4.5]decan-4-one (23)‏ تم تبريد ‎VO 0) THF‏ مل) فى حمام من الثلج/ الماء؛ ثم أضيف مركب ‎(YY) spiro‏ ‎٠ A)‏ جرام؛ ‎١4‏ مول)ء؛ و ‎potassium tert-butoxide‏ )4 ؛ جرام؛ ‎١.44‏ مول) مع تقليب ‎٠‏ الخليط الناتج تحت درجة حرارة صفرام لمدة ‎١‏ دقيقة. وبعد أن أصبح الخليط رائقاً أضيفت إليه قطرات من ‎١.44 «ds 47( 1-bromo-3-chloropropane‏ مول) فى ‎(Jes 150١( THF‏ وذلك تحت درجة صفرام. وبعد اكتمال الإضافة أزيل وسط التبريد وتم تقليب المحلول تحت درجة 0 م لمدة ؛ ساعات. وبعد التبريد صب الخليط فى محلول مائى مشبع من ,12150 ( ‎(Ja ٠‏ ؛» ثم خفف بواسطة ‎٠ ) EtOAc.‏ مل) ؛» وبعد ذلك تم فصل الطبقات المتكونة واستخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎VO X ¥) EtOAc‏ مل). وقد غسلت الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام الماء ومحلول ملحى ‎XV)‏ 000 مل كل مرة)؛ وبعد التجفيف بواسطة ‎NaySO4‏ تم تبخير المذيب للحصول بذلك على زيت أصفر اللون ‎Yeoh)‏ جرام؛ ‎١,46‏ مول؛ منتج كمى). ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-3-(3 -methylamino-propyl)-1-phenyl-‏ ‎1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one (24) yo‏ (مثال رقم ‎١“‏ فى الجداول أدناه). تمت إذابة مركب ‎spiro‏ الخام 7 ¥( ‎ala ١١ A)‏ 71 مول) فى محلول ‎methylamine‏ ‎A Fluka) EtOH‏ مولارء ‎«Ja ١١94‏ 9,77 مول). وقد أضيف ‎sodium iodide‏ (1 1 جرام؛ ‎0,0٠4‏ مول) وتم تقليب المحلول تحت درجة ‎Vio‏ . فى وسط من ‎nitrogen‏ 524 ؟ أيام . © وبعد التبريد تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‎BIOACS‏ (00© مل ‎(U9‏ ثم ‎AMY a‏

المائية بواسطة ‎Ave * ¥) EtOAc‏ مل). كما تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى ) ‎Ou‏ ‏مل)؛ وبعد التجفيف بواسطة 1184507 تم تبخير المذيب للحصول بذلك على زيت أصفر اللون. وقد نقى هذا الزيت بواسطة كروماتوجراف عمودى ‎«Si0;)‏ ملعيتن/ ‎MeOH‏ بنسبة .14 ‎٠١‏ ‏يحتوى على ‎NV 7١1‏ من ‎(MeOH /NH3‏ للحصول على ‎٠١‏ جرام من المركب ‎(VE)‏ بدرجة ‎eles ٠‏ قدرها 7957 (وفق ‎(HPLC /MS‏ وعلى 85 جرام من المركب ‎(YE)‏ بدرجة نقاء 7476 ‎١ ©)‏ جرام؛ ‎(J ga +, Yo‏ و ‎(FY‏ اختلاف أنماط الاستبدال لحلقة ‎Cdl‏ فى مركب : ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1Jhept-2-yl)-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-‏ ‎spiro[4.5]decan-4-one (22)‏

NH oA 2 ‏بالق "زم‎ I$ LO + 0

HO 0 8 26 27a-1

TMSCN

1 ‏ملل ا‎ ‏مق‎ ‏رك‎ 29a -1 Hd 28a-1

HINTS

R iJ GE 30a=3F

N 305 - 3-68

N 30c=3-Cl ( {J 30 d = 3-CF,

No 30e=4-F

H 30f =4-OMe yo. 1-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-piperidin-4-one (26):

الس - تم طوال فترة الليل ارتجاع خليط يحتوى على ‎11,١‏ جرام )80 ‎Gs (sme‏ ‎(YO) piperidone hydrate hydrochloride‏ و7,8 ‎١١‏ جرام )87 ,+ مول)امن 1الهيدرونوبول ‎hydronopol mesylate‏ (١٠)؛‏ و15 جرام )81+ ‎(Use‏ من ‎YYY 5 Nal‏ جرام (59, مول) من و16:00 ؛ و7,؛ لتر من ‎MEK‏ وقد برد هذا الخليط إلى درجة حرارة © الغرفة؛ وتم تركيزه فى وسط مفرغ الهواء. كما تمت إذابة المادة المتبقية فى ‎dichloromethane‏ ‏(5, لتر) والماء ‎V0)‏ لتر)؛ ثم فصلت الطبقات وغسلت الطبقة العضوية بالماء ‎١(‏ لتر) وجففت ب ,50يه11 . وبعد ذلك تم تركيز الطبقة فى وسط مفرغ الهواء للحصول على ‎WY‏ جرام من المنتج الخام الذى نقى بواسطة كروماتوجراف عمودى ‎EtOAc : heptane ¢SiOz)‏ بنسبة متدرجة من ‎١ :١‏ إلى ‎)١ :١‏ للحصول بذلك على ‎YYY‏ جرام ‎YY)‏ ,+ مولء ‎(AVA‏ من ‎٠‏ المركب ‎(TT)‏ فى شكل زيت برتقالى اللون. ‎1-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-4-(3-fluoro-phenylamino)-piperidine-‏ ‎4-carbonitrile (28a):‏ تم تبريد محلول يحتوى على ‎٠١‏ جرام ‎AT)‏ مل مول) من ‎At 5 (YT)‏ مل ‎AV)‏ مل مول) من مركب ‎(YY) 3-fluoroaniline‏ فى 66 مل من ‎acetic acid‏ ؛ وذلك باستخدام حمام من الماء ‎١‏ - البارد. وقد أضيفت قطرات من ‎٠١١١ trimethylsilyleyanide‏ مل ‎ALLY)‏ مل مول) خلال ‎٠١‏ دقائقء مع الحفاظ على درجة الحرارة عند مستوى أقل من 0 م. وبعد ذلك تم تقليب الخليط لمدة ساعتين تحت درجة حرارة الغرفة؛ ثم صب فى خليط من ‎ammonia‏ المائية ‎cis (Ja Av)‏ ‎AY)‏ جرام). وقد تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ عند ‎٠١‏ درجات باستخدام و1111 المركزة؛ ‎٠‏ ثم استخلاص الخليط بال ‎٠٠١ XY) chloroform‏ مل). ل

سس _ كما تم تجفيف الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام 2000507 وركزت تلك الطبقات فى وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على 560 جرام من المنتج الخام. وقد نقى هذا المنتج بواسطة كروماتوجراف عمودى (:510؛ ‎FIOAC : heptane‏ بنسبة ‎)١ :١‏ للحصول على ‎TAY‏ جرام (,/ا مل مولء 749) من المركب ‎(ITA)‏ ومن بالممكن هنا أيضاً أن يستخدام المنتج الخام فى © الخطوة التالية دون تنقية إضافية. 1-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.11hept-2-yl)-ethyl]-4-(3 -fluoro-phenylamino)-piperidine- 4-carboxylic acid amide (29a): تم تقليب خليط به ‎YAY‏ جرام ‎YA)‏ مل ‎YY0 5 ((JYA) (Use‏ مل من ‎formic acid‏ 6 و8١‏ مل من ‎acetic anhydride‏ ؛ وذلك تحت درجة حرارة الغرفة ولمدة يوم واحد. وقد تمت متابعة

JH-NMR ‏التفاعل بواسطة 115و‎ ٠ وبعد اكتمال ‎Jeli‏ صب الخليط فى ماء ثلجى ‎Ar)‏ مل)؛ ثم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ عند ‎٠١‏ درجات باستخدام محلول مائى من ‎NaOH‏ 777. وقد تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎١ XT) DOM‏ لتر)؛ وتم أيضاً تجفيف الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام ‎ NagSOs‏ ثم ركزت تلك الطبقات فى وسط مفرغ الهواء. وبعد ذلك أذيبت المادة المتبقية فى ‎88٠‏ مل من ‎tert.-butylalcohol ٠‏ ¢ 5 £0 مل من الماء؛ £05 مل من ‎ammonia‏ )45 المركزة. وقد أضيفت كمية قدرها 960 مل من ‎hydrogen peroxide‏ 7709 فى شكل قطرات تحت درجة حرارة الغرفة؛ ‏مع تقليب الخليط طوال فترة الليل. وقد تمت متابعة التفاعل بواسطة ‎(TLC‏ وأضيف الماء )400 ‎(Ja‏ وتم استخلاص الخليط بواسطة ‎XT) DCM‏ 000 مل)؛ ثم جففت الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام ,01250 وركزت فى وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على ‎YAY‏ جرام

‎aA «J ga Ja V1)‏ 0 من مركب )1 ‎(iv‏ فى شكل مادة صلبة صفراء؛ وهذه المادة استخدمت فى الخطوة التالية دون تنقية إضافية. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethyl}-1-(3-fluoro-phenyl)- 1,3,8-triaza-‏ ‎spiro[4.5]decan-4-one (30a):‏ ‎oe‏ (مثال رقم 9 فى الجداول أدناه). تم تسخين محلول يحتوى على ‎YAY‏ جرام ‎VT)‏ مل مول) فى (9؟أ) فى 500 مل ‎formamide‏ ‏وذلك لمدة ساعتين تحت درجة ‎7٠0١0‏ م؛ تحول المحلول من اللون الأصفر إلى اللون الأسود. وقد تمت متابعة التفاعل بواسطة ‎'H NMR‏ ؛ وبعد اكتمال التفاعل برد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وصب فى ماء مثلج ‎Avr)‏ جرام). كما تم استخلاص الخليط بواسطة ‎١ x1) DCM‏ ‎(A ٠‏ » وجففت الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام +150 ؛ ثم ركزت فى وسط مفرغ الهواء. وبعد ذلك ‎Cdl‏ المادة المتبقية فى ‎٠,7‏ لتر من ‎emethanol‏ ثم أضيفت إليها قطرات من ‎£,Y) sodiumborohydride‏ جرام؛ ‎VV E‏ مل مول). كما تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة تحت درجة حرارة الغرفة؛ ثم لمدة ساعة أخرى تحت درجة ‎٠١‏ م. وقد برد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم إخماده بكمية من الماء قدرها ‎YO‏ مل. ‎vo‏ كما تم تبخير المذيب فى وسط مفرخ الهواء ؛ ثم ‎Cand‏ المادة المتبقة فى ‎٠‏ 758 مل من ‎ammonia‏ ‏وتم استخلاص تلك المادة بواسطة ‎٠,5 XY) DCM‏ لتر). بعد ذلك تم تجفيف الطبقات العضوية المتجمعة وذلك باستخدام ‎Na;SOq4‏ « ثم ركزت تلك الطبقات فى وسط مفرخ الهوا ‎c‏ للحصول على ‎YEA‏ جرام من المنتج الخام الذى تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف وميضى ‎Si0,)‏ ‎EtOAc : heptane‏ بنسبة متدرجة من ‎١ :١‏ إلى ‎a‏ 0 ٠.وبعد‏ السحق بواسطة ‎Et,O‏ تم

دوم الحصول من المنتج الذى فصل تتابعياً على ‎VEE‏ جرام ‎AY)‏ مل مول؛ ‎71١‏ من مركب- 16) من مركب ‎(IY)‏ فى شكل مادة صلبة بيضاء. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-y1)-ethyl]-1-(3-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-‏ ‎spiro[4.5)decan-4-one (30b):‏ (مثال رقم 8 فى الجداول أدناه). أعيدت سلسلة الإجراءات ‎les‏ من ‎TA‏ جرام ‎YY)‏ مول) من المركب (7؟). وقد تمت تنقية المركب ‎(bv ٠‏ بواسطة كروماتوجراف عمود مع السحق باستخدام ‎diethylether‏ للحصول بذلك على ‎١,4‏ جرام (؟؛ مل مولء 7217 منتج من المركب ‎(Y=‏ فى شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-1-(3-chloro-phenyl)-1,3,8-triaza- yo.‏ ‎spiro[4.5]decan-4-one (30c):‏ (مثال رقم ‎١7‏ فى الجداول أدناه). أعيدت سلسلة الإجراءات ‎les‏ من ‎IVE‏ جرام ‎YY)‏ مول) من المركب ‎(TY)‏ وقد تمت تنقية المركب ‎(30C)‏ بواسطة كروماتوجراف عمود مع السحق باستخدام ‎diethylether‏ للحصول بذلك ‎١‏ على 47,/ جرام ‎١7/,8(‏ مل ‎«dso‏ 7,6 منتج من المركب -7؟) فى شكل مادة صلبة بيضاء يميل لونها إلى الأصفر. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,3,8-‏ ‎triaza-spiro[4.5]decan-4-one (30d):‏

YAAY

(مثال رقم ‎٠١‏ فى الجداول أدناه). بالنسبة للمركب ‎(AV)‏ أعيدت نفس سلسلة الإجراءات؛ ولكن بدلاً من المنتج المطلوب تم عزل المركب 079. لذلك أعيدت الإجراءات جزئياً وتمت معالجة المركب ب ‎formic acid‏ و ‎acetic anhydride‏ + مع تسخينه فى — ‎formamide‏ واختزاله أخيراً ‎ida lg‏ ‎sodiumborohydride ٠‏ . وقد تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمودى ‎«Si0,)‏ ‎(EtOAc‏ ثم أجريت عملية السحق باستخدام ‎diethylether‏ للحصول ‎ERY‏ على 4ل جرام 1,1 / منتج كلى من المركب -—-1 ‎(Y‏ فى شكل مادة صلبة بيضاء. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethyl]-1-(4-fluoro-phenyl)-1,3,8 -triaza-‏ ‎spiro[4.5]decan-4-one (30e):‏ ‎٠‏ (ثال رقم © فى الجداول أدناه). أعيدت سلسلة الإجراءات بدءاً من £0 جرام ‎VA)‏ مول) من المركب (17). وقد تمت تتقية المركب ) ‎(ev ٠‏ بواسطة كروماتوجراف عمود مع السحق باستخدام ‎diethylether‏ للحصول بذلك على 5,87 جرام ‎YE,0)‏ مل مول؛ 713,6 منتج من المركب ‎(Y=‏ فى شكل مادة صلبة رمادية اللون. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza- Vo‏ ‎spiro[4.5]decan-4-one (301):‏ (مثال رقم + فى الجداول أدناه). أعيدت سلسلة الإجراءات ‎leds‏ من £0 جرام (18,؛ مول) من المركب (77). وقد تمت تنقية المركب )£74( بواسطة كروماتوجراف عمود مع السحق باستخدام ‎diethylether‏ للحصول بذلك ا

— بت _ على 8,94 جرام ‎YVY)‏ مل ‎7١7,١ dae‏ منتج من المركب ‎(Y=‏ فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون. 0 ل ~ 31 6 ‎a‏ ‏9 ‎CHCN‏ ,ناوه ‎H oH‏ 2 0 ملي % 5( > طم 0 0 ‎er se ~~ N‏ و 0 2 ‎H . 601 rf‏ ‎OH‏ ‎A 3‏ 24 ‎o—( |‏ 0 ‎conc.

HCI‏ ‎THF, rt‏ ب ~~ 34 7 أ 2 ‎HN‏ ‎1-Oxa-6-aza-spiro[2.5]octane-6-carboxylic acid tert-butyl ester (32):‏ ° إلى محلول يحتوى على ‎q‏ و £4 ‎YY 0) ol‏ و٠‏ مول) من : ‎4-0xo0-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (31)‏ فى ++ © مل من ‎acetonitrile‏ ¢ أضيفت بشكل تتابعى كمية قدرها 09,0 جرام ‎*,Y V)‏ مول) من ‎trimethyl sulphoxonium‏ م1000 5 ‎YA,4‏ جرام ‎١774(‏ مول) من ‎potassium hydroxide‏ المطحون إلى أجزاء دقيقة. وقد تم تقليب خليط التفاعل بشدة لمدة يومين فى وسط من ‎nitrogen‏ تحت درجة حرارة الغرفة. أ وبعد اكتمال التحول ثم تبخير المذيب فى وسط مفرخ الهواء 4 ثم وضصعثت المادة المتبقية فى ‎dichloromethane‏ . كما غسلت الطبقة العضوية بمحلول مائى من ‎((X1) citric acid‏ ثم ا

‎YA —_‏ _ جففت بواسطة ,218250 ؛ وتم بعد ذلك تركيزها فى وسط مفرغ الهواء. وقد استخدمت تلك المادة الخام دون تنقية إضافية فى الخطوة التالية (7,9؛ ‎dss +, Yo fal a‏ 746,7 منتج). ‎4-{[(3-{8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-4-oxo0-1-phenyl-1,3,8-triaza-‏ ‎spiro[4.5]dec-3-yl} propyl)-methyl-amino]-methyl}-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester (33): °‏ (مثال ‎Yo‏ فى الجداول أدناه). وضعت كمية قدرها 1,76 جرام ) 4 مل مول) من المركب ) ‎(Y¢‏ فى قينية؛ وتم تخفيفها ب ‎٠‏ مل من ‎ethanol‏ . وإلى هذا الخليط تمت إضافة ‎YALA‏ جرام ) خم مل مول) من ‎epoxide‏ ‎(YY)‏ مع تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع إلى أن أفاد تحليل ‎TLC‏ باكتمال تحول المادة ‎٠‏ - البادئة. وقد تم بعد ذلك تبخير المذيب ووضعت المادة المتبقية فى ‎ethyl acetate‏ . وبعد الغسل بمحلول ‎Ala‏ من ‎potassium carbonate‏ ؛ والتجفيف بواسطة ,218250 ؛ والتركيز فى وسط مفرغ الهواء تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف عمودى للحصول على زيت لزج ذو لون أمسفر زاهى ‎,5١(‏ جرام؛ ‎٠‏ مل مول ‎TAA‏ منتج). ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1}hept-2-yl)-ethyl}-3-{3-[(4-hydroxy-piperidin-4- Vo‏ ‎ylmethyl)-methyl-amino}-propyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one (34):‏ (مثال ‎YY‏ فى الجداول أدناه). تمت إذابة مشتق ‎(YY) Boe‏ (9/ا,؟ ‎pl ja‏ 4,19 مل مول) فى ‎(de Yo) tetrahydrofuran‏

— 3 7 -_ وإلى هذا المحلول أضبفت كمية قدرها ¥ مل من محلول ‎3S yall hydrochloric acid‏ مع تقليب الخليط الناتج تحت درجة حرارة الغرفة طوال فترة الليل. وقد أفاد تحليل ‎TLC‏ باكتمال التحولء وعندئذ أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وأذيبت المادة المتبقية فى ‎ethyl acetate‏ . وبعد الغسل بمحلول ‎potassium carbonate‏ ؛ وتجفيف الطبقة العضوية بواسطة 2191507 ؛ والتركيز فى ‎٠‏ وسط مفرغ الهواء تم الحصول على مركب العنوان فى شكل زيت لزج أو لون أصفر زاهى ‎YA cal a 7,77(‏ مل مول» 796.8 منتج). ‎a FOB —— 208,‏ 308 ‎N‏ ‎2A,‏ ال ‎EtOH, df I~‏ 7 / ‎A 36 |‏ 35 32 ‎sy‏ ‎N N‏ ‎NO + Q NH‏ ا مم / سر يا ‎cl‏ ‏37 ض 23 0 ملل 9 و ال ~~ 38 0 2 > ض و 0 ‎conc.

HCI‏ ‎THF, tt‏ طول 9 ‎N‏ ‎aN‏ ‏5 ا ‎~N‏ ‎FD‏ ‎HN‏ ‎4-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester (35)‏

أذيب ‎(YY) epoxide‏ (7؛ ‎7٠١ cal a‏ مل مول) فى ‎Yer) dioxane‏ مل)؛ ثم أضيف ‎benzyl‏ ‎(Je VY ©) methylamine‏ 587 مل مول) مع تقليب الخليط تحت درجة الارتجاع لمدة 0 ساعة. وقد أفاد تحليل ‎TLC‏ باكتمال التحول؛ وعندئذ تم تبخير الخليط إلى حد الجفاف؛ ثم أزيل الفائض © من ‎methylamine benzyl‏ فى ‎buy‏ مفرغ الهواء ) 5 مللى بارء ‎Av‏ »( المنتج = 14,7 جرام من ‎(Ye) aminoalcohol‏ )£91( فى شكل زيت برتقالى اللون. ‎4-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-4-methoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester (36)‏ تمت إذابة ‎(Yo) alcohol‏ (, 4 جرام؛ ‎٠٠١‏ مل مول) فى كمية قدرها ‎5.٠‏ مل من ‎dimethylformamide ٠‏ . وقد أضيف ‎77١ alsa 1,Y) NaH‏ مل مول) بعد غسله بال ‎«pentane‏ ‏وذلك فى © أجزاء ولمدة ‎٠0‏ دقيقة. وبعد اكتمال الإضافة تم تقليب الخليط تحت درجة حرارة الجو العادية لمدة £0 دقبقة؛ ثم أضيف إليه ‎Methyl iodide‏ (48,؛ ‎«da ١‏ 750 مل مول) لمدة ‎١,5‏ دقيقة. وقد تم تقليب الخليط لمدة ساعة تحت درجة حرارة الجو العادية؛ وأفاد تحليل ‎TLC‏ بأن هناك نسبة تحول للمادة ‎١‏ _البادئة قدرها 790-850 تقريباً. وبعد ذلك أضيفت كمية أخرى من ‎Yo clon + A) NaH‏ مل مول) ‎V+ «de ٠١7( Methyl iodide‏ مل مول) ‎٠١ «Ja ),Y) Methyl iodides‏ مل مول)؛ مع تقليب الخليط لمدة ساعتين تحت درجة حرارة الجو العادية. وقد تم إتلاف الفائض من ‎NaH‏ ‏بواسطة الماء ) ‎(da ٠‏ ثم خفف الخليط بالماء )© ‎(AY,‏ وتم استخلاصه بعد ذلك ب ‎١ XY) ethyl acetate‏ لترء 5560 مل). وقد غسلت الطبقة العضوية لمحلول ملحى ‎١( ٠‏ لتر)؛ وجففت تلك الطبقة بواسطة 118:50 وتم تركيزها إلى حد الجفاف. ‎Lig hyped‏

— \ $ _ ‎dimethyl formamide‏ فقد تمت إزالتها بالتبخير فى وسط مفرغ الهواء )89 ,+ مللى بان ‎“As‏ م). كما تمت تنقية الخليط بعد ذلك بواسطة ‎silica‏ (إمادة الفصل التتابعى : ‎heptane‏ : ‎ethyl acetate‏ بنسبة تتدرج من ¢ / ‎١‏ إلى ¥/ \ ‎[ana‏ حجم) للحصول بذلك على ‎oo,Y‏ جرام من ‎(FAY) (M1) amine‏ فى شكل زيت ذو لون أصفر زاهى. ‎4-Methoxy-4-methylaminomethyl-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester (37) ©‏ تمت إذابة ‎Amine‏ ) 1 0 ) 00 جرام؛ ‎YOA‏ مل ‎(Jose‏ فى ‎٠6 ) ethyl acetate‏ مل ( ؛ ثم أضيف إليه ‎Ye. ) Pd- C‏ / ¢ مرطب © جرام) مع تقليب الخليط ‎Bal‏ ؟ ساعة فى وسط من ‎hydrogen‏ ‎١(‏ بار). وقد أفاد تحليل ‎TLC‏ باكتمال التحول للمادة البادئة؛ وعندئذ أضيفت كمية إضافية من ‎PAC‏ )0,¥ جرام) مع تقليب الخليط فى وسط من ‎١( hydrogen‏ بار) لمدة ‎٠١١‏ ساعة. وقد ‎٠‏ أفاد تحليل ‎NMR‏ باكتمال التحول « وعندئذ تم ترشيح الخليط على طبقة ‎Celite‏ وتم غسل محلول ال عاناء بواسطة ‎ethyl acetate‏ ثم بخر الراشح إلى حد الجفاف. وبعد ذلك تمت تنقية المادة المتبقية من خلال عمليات الترشيح )8 0.0 مللى بارء ‎(oF‏ للحصول بذلك على ‎TO‏ جرام من المركب ‎(AAT) (YY)‏ فى شكل زيت عديم اللون. ‎n a.‏ م مركب : ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethyl]-3-{3- [(4-methoxy-piperidin-4- \o‏ ‎ylmethyl)-methyl-amino} -propyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4. 5]decan-4-one 39‏ (مثال ©؛ فى الجداول أدناه). ا

‎Y —‏ $ ب ‎ola‏ من ‎(YY) chlorine‏ و ‎amine‏ (7) تمت الإجراءات بحسب ما هو موصوف أدناه فى الطرق العامة. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-3 -(2-methylamino-ethyl)- 1-phenyl‏ ‎1,3,8-triaza spiro{4.5]decan-4-one °‏ كمادة بادئة. ‎N Ry’ Co‏ ‎H‏ ‎Ne” NO . . , Ne” 7 OR‏ , مجموعة ‎amide‏ : الطريقة 1: أذيب ‎VAYY) (£1) N-methyl amine‏ جرام؛ ‎4,7١‏ مل _مول)افى ‎Oe Je Wu‏ د ‎dichloromethane‏ . وقد استخدم هذا المحلول الأساسى لإنتاج ‎amides‏ بها محاليل مختلفة من ‎acid chloride‏ ¢ وذلك بالطريقة الآتية: تمت معالجة ¥ مل من المحلول الأساسى )0 ‎vir‏ مل مول من المركب £0( بواسطة ‎polymer‏ مرتبط بال ‎١137( morpholine‏ مل مول) وبعد التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة تحت درجة حرارة الغرفة أضيف محلول ‎acid chloride‏ المناظر (03 مل مول) فى "مل ‎yo‏ من ‎dichloromethane‏ ؛ مع استمرار التقليب لمدة يوم واحد تحت درجة حرارة الغرفة. وقد تمث متابعة التفاعل من خلال تحليل ‎TLC‏

وللتخلص من بقايا ‎acid chloride‏ و مشتق ‎N-methyl amine‏ أضيف مواد كاشفة من ‎polymer‏ المرتبط مع 28800106 .و ‎isocyanate‏ مع استمرار التقليب مرة أخرى تحت درجة حرارة الغرفة طوال فترة الليل قبل إزالة ‎polymer‏ بالترشيح. وقد تم تركيز المواد الراشحة تحت ضغط منخفض 1 وبهذه الطريقة ثم تخليق 14 مركب . وقد تحددت درجة تألف كل من ‎amide‏ ‎Allo‏ ثم تخليقها مع مستقبل 081-1 البشرى وذلك من خلال اختبار ترابط تم إجراؤه فى المعمل.

مجموعة ‎amide‏ : الطريقة 11:

إلى ‎٠0١‏ ميكرو لتر من المحاليل الخام الأساسية ‎Y0)‏ ,+ مولار فى ‎(THF‏ أضيفت كمية قدرها ‎Yoo‏ ميكرو لتر من المحاليل الخام ل ‎acid chlorides‏ ؛ وتبع ذلك ‎٠‏ © ميكرو لتر من محلول ‎١ ) triethylamine‏ مولار فى ‎(THF‏ وبعد الرج طوال فترة الليل ‎VY)‏ ساعة) تحت درجة

اللا م تم تبخير المذيب ووضعت المنتجات الخام فى ‎DMSO‏ للتحليل. (ملاحظة: أضيفت المواد الكاشفة غير الذائبة وذلك بطريقة يدوية) ‎٠‏ وباستخدام هذا البروتوكول ثم تخليق 1 مركب . وقد تم قياس درجة تألف كل من ‎amide‏ التى ثم تخليقها مع مستقبل ‎ORL-1‏ البشر ى وذلك من خلال اختبار ترابط تم إجراؤه فى المعمل. ‎oe Q Lo‏ 0 ‎HO VN‏ ال مأ مل ‎AN LT‏ ‎٠‏ مجموعة فتح ‎epoxide‏ : تمت إذابة ‎١ , 7 ) ( 1 ) N-methyl amine‏ جرام ‎Yo‏ مل مول) فى ‎٠‏ مل من ‎isopropyl alcohol‏ . ا

‎os -‏ - وقد استخدم هذا المحلول الأساسى لإنتاج ‎amino alcohols‏ بواسطة محاليل ‎epoxide‏ مختلفة؛ وذلك بالطريقة الآتية: إلى ؟ مل من المحلول الأساسى )100+ مل مول من المركب 6؛) أضيف محلول ‎١ 5( hl epoxide‏ مل مول) فى ؟ مل من ‎isopropyl alcohol‏ . وقد تم تسخين هذا الخليط إلى درجة 80 م لمدة يومين؛ واستخدام تحليل ‎TLC‏ لمتابعة سير التقاعلات. © وبالنسبة ل ‎polymer‏ التشغيل أضيفت مواد كاشفة من ‎trisamine‏ المرتبط ‎isocyanate s‏ ؛ واستمر التقليب مرة أخرى تحت درجة حرارة الغرفة لمدة يومين قبل إزالة ‎polymers‏ ‏بالترشيح. ‏وقد تم تركيز المواد الراشحة تحت ضغط منخفض» وبهذه الطريقة أمكن تخليق ‎YY‏ مركب وقد قيست درجة تآلف كل من المركبات التى تم تخليقها مع مستقبل ‎ORLA‏ البشرى وذلك من خلال ‎٠‏ > اختبار ترابط تم إجراؤه فى المعمل. ‎Lo‏ ? ملل 0 ‎fm R-N==0 " VN‏ الأ ا ‎TT‏ كا 0 0 مجموعة ‎Urea‏ : إلى ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من المحاليل الخام الأساسية ‎+,Y0)‏ مولار فى ‎(THF‏ أضيفت كمية قدرها ‎٠‏ ميكرو لتر من محاليل خام تحتوى على 15007801088 ‎+,Y0)‏ مولار) فى ‎THE‏ وقد تمت ‎ve‏ تغطية الزجاجات؛ وبعد الرج طوال فترة الليل ‎VY)‏ ساعة) تحت درجة 70م تم تبخير المذيب ووضعت المنتجات الخام فى ‎DMSO‏ للتحليل وباستخدام هذه الطريقة أمكن تخليق ‎VY‏ مركب. قلي \ م قلسي 1 ‎A a‏ 0 60 ِ 8#

ده - مجموعة ‎Sulfonamide‏ : تم تحضير محاليل خام أساسية )¥0 ,+ مولار) فى ‎(THF‏ كما تم تحضير محاليل ‎+,Y0) sulfonylchlorides‏ مولار) فى ‎THF‏ وإلى ‎Yoo‏ ميكرو لتر من المحلول الأساسى أضيفت كمية قدرها ‎Yoo‏ ميكرو لتر من ‎sulfonylchlorides‏ ؛ وتبع ذلك ‎٠٠‏ ميكرو لتر من ‎١,١ ©‏ مولار من محلول ‎DIPEA‏ فى ‎THF‏ ‏وقد غطيت الزجاجات وسخنت إلى درجة ‎Te‏ لمدة ‎VT‏ ساعة؛ ثم نقيت المنتجات بطريقة استخلاص الطور الصلب ‎Solid Phase‏ بالتبادل الكاتيونى ‎Extraction‏ كما تم تبخير المذيب ووضعت عندئذالمنتجات فى ‎DMSO‏ للتحليل؛ وبهذه الطريقة أمكن تخليق 714 مركب. مول 9 ول 0 ااا ع ‎NG‏ ‏يا ‎R‏ = 0“ يا 4 0 0

: alkylation ‏مجموعة الألكلة‎ ٠ halides ‏ومن‎ DMF ‏مولار) فى‎ +,Y0) ‏تم تحضير المحاليل الخام من المحاليل الأساسية‎ ‏ميكرو لتر من المحلول الأساسى أضيفت كمية قدرها‎ ٠٠١ ‏وإلى‎ DMF ‏مولار) فى‎ +,Y0) ‏ميكرو لتر‎ 5٠0 ‏وتبع ذلك‎ KL ‏مكافئ من‎ ١ ‏المشتمل على‎ halide ‏ميكرو لتر من محلول‎ ٠ ١١ ‏مولار). وقد تمت تغطية الزجاجات وتسخينها لمدة‎ ١( diisopropylethylamine ‏من محلول‎

‎١‏ ساعة؛ مع تعديلات محددة تتمثل فى تسخين ‎alpha-halo ketones‏ تحت درجة 7 ‎ca‏ وتسخين الباقى تحت درجة 60 م. وقد تم بعد ذلك تنقية المنتجات بطريقة استخلاص الطور الصلب ‎Solid Phase‏ بالتبادل الكاتيونى ‎Extraction‏ ؛ ثم بخر المذيب ووضعت المنتجات الخام فى ‎DMSO‏ للتحليل. وبهذه الطريقة أمكن تخليق ‎1١‏ مركب. ‎VAAY‏

0 ~ A 1 0 ~ A

‎aro op‏ ] مسار

‏0 0 مجموعة ‎carbamate‏ : إلى محاليل أساسية ‎Yor)‏ ميكرو لترء 75ر١‏ مولار) فى ‎tetrahydrofuran‏ أضيف مطول ‎diisopropylethylamine‏ )+0 ميكرو ‎Y «sd‏ مولار) فى ‎THF‏ وتبع ذلك محلول ‎ala‏ من

‎gchlorine‏ فورمات ‎Yoo)‏ ميكرو لتر ‎٠‏ 16 مولار) فى ‎THF‏ وقد تمت تغطية الزجاجات مع الرج لمدة ‎YE‏ ساعة تحت درجة ‎Yo‏ م. كما تمت تنقية المنتجات بطريقة استخلاص الطور الصلب ‎Jalal Solid Phase‏ الكاتيونى 8 ء ثم بخر المذيب ووضعت المنتجات الخام فى ‎DMSO‏ للتحليل. وباستخدام هذه الطريقة أمكن تخليق ‎YY‏ مركب. قلي ‎١‏ 1 قلسي و00 ‎H CClyn‏ ‎Ral‏ — . حا ‎RZ |‏ ‎arr step 2‏ ‎GE‏ 9 ‎Ra La NY‏ ‎WY n‏ ‎٠‏ مجموعة ‎tert.-Urea‏ ‏الإجراءات: اتبعت تلك الإجراءات فى تفاعل ‎Vo XY carbamoylchloride‏ أمينات ثانوية ‎secondary amines‏ . وقد تم تجفيف جميع الزجاجات والقنينات فى وسط مفرغ الهواء تحت

درجة ١٠٠٠م‏ ؛ كما جففت جميع المذيبات (مناخل جزيئية بالنسبة ل ‎Kp COs 5 «CH,CLy‏ بالنسبة ل ل0يي). الخطوة ‎:)١(‏ ‏تمت إذابة 9,7 مل مول من المحلول الأساسى فى 47 مل من م11:0© (منخل جزيئى ؛ انجستروم) = ‎٠‏ مولار محلول. وإلى هذا المحلول أضيفت كمية قدرها 8,148 مل من ‎DIPEA‏ ‏(5,© مكافئ). وقد تم تبريد الخليط إلى درجة صفرم ‎ples)‏ ثلج) ثم أضيف إليه محلول يحتوى على 778,؟ جرام ( 1 مل مول) من 105058606 فى ‎YA‏ مل من م11:01 مرة واحدة. وقد أزيل حمام الثلج وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة. كما تمت متابعة التفاعل بواسطة ‎«LC-MS TLC‏ وتم ‎٠‏ أيضاً تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض لمدة ساعة تحت درجة 50 أم وضغط قدره ‎Yo‏ ‏مللى بار. وقد أذيب المنتج الخام فى 71,8 مل من 011.017 (مجفف على و6:700) مع إضافة 717 مل من ‎DIPEA‏ للحصول بذلك على ‎Yo‏ ,+ مولار من محلول ‎.(B) carbamoylchloride‏ الخطوة (؟): إلى ‎٠‏ ميكرو لتر )4,70 مولار) من امينات ثانوية ‎secondary amines‏ فى ‎CH5CN‏ ‎١‏ أضيفت كمية قدرها ‎Yer‏ ميكرو لتر ( 8 مولار) من ‎(B) carbamoylchloride‏ من تتعمتن؛ وتبع ذلك إضافة ‎١‏ مكافئ من ‎siisopropylamine‏ . وقد تمت تغطية الزجاجات ورجها لمدة ‎VY‏ ‏ساعة تحت درجة ‎To‏ م ؛ ثم ركزت خلائط التفاعل وأذييت فى 80/8 ثم غسلت بملول ‎NaHCOs‏ © 7. كما تم تبخير المذيب ووضعت عندئذ المنتجات الخام فى ‎DMSO‏ للتحليل؛ وبهذه الطريقة أمكن تخليق £9 مركب.

تخليق مركبات فردية ‎Syntheses of individual compounds‏ مواد التخليق اللازمة لتحضير الأمثلة الموصوفة: مول 0 طول 9 ‎HN N‏ ‎nN o nN‏ 23 22 ; ملل 1 1 لل ‎A‏ ‎N NN‏ ‎wad yl 7 nN‏ ‎H ; 24 a 40‏ تفاعلات الألكلة ‎alkylation‏ باستخدام المركبات ) ‎J(Y¢‏ )60( ‎o‏ الإجراءات العامة: ‎wd‏ مركب ‎methylamine‏ فى ‎«THF‏ ثم أضيف ‎٠١‏ مكافئ من ‎diisopropylethylamine‏ . وإلى هذا الخليط أضيفت مادة الألكلة ‎alkylation‏ كاشفة مناسبة ‎١(‏ مكافئ)؛ ثم سخن المحلول إلى درجة الارتجاع وتمت متابعته بواسطة ‎TLC‏ وبعد اكتمال التحول تم تركيز المحلول ووضعت المادة المتبقية فى محلول مائى من ‎sodium carbonate‏ . وقد استخلصت الطبقة المائية ‎٠‏ عدة مرات بواسطة ‎dichloromethane‏ ء وجففت الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام ‎(NaS;‏ ‏ثم ركزت تلك الطبقات؛ وثمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمودى ‎«Si0)‏ ‎ethyl acetate‏ + أو ‎MeOH /CH,CL,‏ كمادة فصل تتابعى).

3-{3-{(2 4-Difluoro-benzyl)-methyl-amino] -propyl }-8-[2-(6 ,6-dimethyl- ‏3م00‎ .1.1]hept-2-yl)-ethyl}-1-phenyl-1,3,8 -triaza-spiro[4.5]decan-4-one

_ $ 4 _

المنتج = 707 (مثال ‎YY‏ فى الجداول أدناه) ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.11hept-2-yl)-ethyl]-3-[3-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-‏ ‎amino)-propyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5] decan-4-one‏

المنتج = 797 (مثال ‎Yo‏ فى الجداول أدناه)

8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-y1)-ethyl]-3-[3-(methyl-pyridin-3-ylmethyl- ° amino)-propyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one

المنتج = 715 (مثال 77 فى الجداول أدناه)

الاختلاف : ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-3-[3-(methyl-pyridin-2-yl-amino)-‏ ‎propyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one yu‏ تمت إذابة ‎1,١‏ جرام من مركب ‎(Y£) methylamine‏ فى £ مل من ‎2-Fluoropyridin‏ مع التسخين إلى حد الارتجاع تحت درجة ‎١٠١0‏ م. وبعد اكتمال التحول صب خليط التفاعل فى الماء وتم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎32x] ethyl acetate‏ مرات. كما تم تجفيفق الطبقات العضوية المتجمعة بواسطة 150 6 ثم ركزت تلك الطبقات فى وسط مفرغ الهوا ع وتمث يعد

(ethyl acetate )510( ‏باستخدام كروماتوجراف عمودى‎ nan ‏ذلك‎ ١ ‏فى الجداول أدناه).‎ AY ‏المنتج- 7760 (مثال‎ £0) [(YE) ‏بالمركب‎ epoxide ‏تفاعلات فتح‎

لول 0 ‎GE‏ 0 ‎H 1 A~<1 HO AD‏ ‎SA‏ — ً زإنا الإجراءات العامة: أذيب مركب ‎methylamine‏ فى ‎[EtOAc‏ 11.0 (حجم/ حجم< ‎VY [Ve‏ مل مول/ مل). وبعد إضافة ‎epoxide‏ (5 ,\ مكافئ) ثم تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع مع متابعة التفاعل بواسطة ‎TLC‏ وبعد اكتمال التحول تم تركيز المحلول ثم وضعت المادة المتبقية فى محلول مائى من ‎potassium carbonate‏ . كما تم استخلاص الطبقة المائية ‎Bac‏ مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ ؛ ثم خففت الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام 0 قدا وثم تركيزها 6 وبعد ذلك نقيت المادة الخام بواسطة كروماتوجراف عمودى (5:02؛ ‎MeOH /CH,CL,‏ كمادة للفصل التتابعى). ‎3-{3-[(2,3-Dihydroxy-propyl)-methyl-amino]-propyl }-8-[2-(6,6-dimethyl-bicyclo(3.1.1]‏ ‎hept-2-yl)-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one yield ٠١‏ المنتج = 771 (مثال 97 فى الجداول أدناه). ‎3-{2-[(2,3-Dihydroxy-propyl)-methyl-amino]-ethyl }-8-[2-(6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1)‏ ‎hept-2-yl)-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro{4.5]decan-4-one yield:‏ المنتج = 7456 (مثال ‎(BVA‏ الجداول أدناه). ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-3- {3-[(2-hydroxy-cyclohexyl)- \o‏ ‎methyl-amino}-propyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one‏ ‏مثال ‎Ye‏ فى الجداول أدناه ‎١77 ( )‏ ا

‎oy -‏ - المنتج = ‎As‏ 7 ملاحظة: استخدمت ‎potassium carbonate‏ كمادة قاعدية إضافية (5 * مكافئ) فى عمليات التخليق. ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-3-{3-[(2-hydroxy-3 -morpholin-4-yl-‏ ‎propyl)-methyl-amino]-propyl }-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4. 5)decan-4-one °‏ (مثال 97 فى الجداول أدناه) المنتج = ‎Je‏ ‏تفاعلات الاستبدال باستخدام المركب ‎YY)‏ ‏بصفة عامة؛ أجريت تفاعلات الاستبدال فى مذيب قطبى ‎acetonitrile Jie polar solvent‏ « أو ‎dimethylsulphoxide ٠‏ « أو ‎N-dimethyl formamide‏ ؛ وذلك بالطريقة الأتية: تمت إذابة المادة البادئة فى مذيب مناسب؛ ثم وضع ‎١‏ مكافئ من ‎Y sodium iodine‏ مكافئ من مادة قاعدية ‎potassium carbonate (Jie)‏ أو ‎diisopropylethylamine‏ ) فى قنينة التقاعل قبل إضافة ‎Lhladl amine‏ (7-؛ مكافئ) إلى هذا المحلول. وقد تم تسخين خليط التفاعل مع التقييم والمتابعة من خلال تحليل ‎(TLC‏ وبعد ذلك نقيت المواد المتبقية باستخدام كروماتوجراف عمودى ‎MeOH [CHy/ CL, SiOz) ٠‏ كمواد للفصل التتابعى).

لان ملل 9 1 ‎N‏ ‏23 ما امن ‎OH | 0 OH |‏ ‎im‏ :© &\ /2 قل ]) مول 0 ‎N N‏ ‎ad LN‏ يا ~~ ‎HOW A a HO . 0‏ )18,25( )828 ب تحضير المواد البادئة التقية من الناحية الضوئية وفق الإجراءات التى وردت فى المراجع المتخصصة : )1987( 235 ,329 ‎J.

Prakt Chem.‏ ‎2-Methylamino-cyclohexanol‏ ‎oo‏ أذيب ‎cpl) £V) Cyclohexene oxide‏ 1,0 مول) فى محلول ‎A ethanolic‏ مولار ‎Vo. ) methylamine‏ مل) مع التقليب تحت درجة 60 . لمدة ‎١١‏ ساعة ‎٠‏ وقد تم تركيز خليط التفاعل فى وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على ‎2-methylaminocyclohexanol‏ ال ‎racemic‏ ‏فى شكل زيت بنى فاتح )190 ‎.)7٠٠١0 colon‏ ووفقاً لتحليل ‎GC‏ كانت درجة نقاء هذا المنتج 4؛ وقد استخدم هنا دون تنقية إضافية. ‎(IR, 2R)-2-methylamino-cyclohexanol-(R)-mandelic acid salt and (IS, 25)-2- ١‏ ‎methylamino cyclohexanol (S)-mandelic acid‏ أضيف ‎2-methylaminocyclohexanol‏ ال ‎١,9 «ala ١90( racemic‏ مول كحد أقصى) 5 ‎YYA) (R)-(-)-mandelic acid‏ جرام؛ ‎٠,9‏ مول) إلى ‎٠,7( 2-propanol‏ لتر)؛ مع التسخين إلى درجة حرارة الارتجاع. وقد سمح للمحلول بأن يبرد ببطء إلى درجة حرارة الغرفة مع ‎CAN‏

‎ov —‏ - طوال فترة الليل. وبعد ذلك تم جمع الراسب المتكون؛ وذلك بطريقة الترشيح» ثم غسل هذا الراسب ب ‎2-butanone‏ وتم تجفيفه فى الهواء للحصول على مادة صلبة بيضاء ) ‎cal pn ٠‏ الفائض من المتشاكل ‎=ee‏ 757) . وقد ركز السائل الأصلى للحصول على زيت بنى اللون ‎Yo)‏ ؟ جرام) والذى تصلد عن السكون والاستقرار. كما سخنت المادة الصلبة البيضاء لمدة ‎٠١‏ ‏© دقائق تحت درجة حرارة الارتجاع فى ‎١ ,V) 2-butanone‏ لتر)؛ وسمح للخليط بأن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ‎١7‏ ساعة. وقد جمع الراسب بالترشيح وتم تجفيفه في الهواء للحصول بذلك على ‎(IR,2R)-2-methylamino cyclohexanol-(R)-mandelic acid salt‏ ‎١١ ©)‏ جرام؛ ‎OFA‏ مل مولء 777( فى شكل مادة صلبة بيضاء ‎=ee)‏ 739( وقد أضيف السائل الأصلى الأول ‎Vo)‏ " جرامء؛ ‎١.58‏ مول) إلى محلول ‎Yoo) NaOH‏ جرام ‎٠‏ .© مول) فى كمية من الماء قدرها 600 مل مع كمية من محلول ملحى قدرها 600 مل. كما أضيف ‎(Ja £4 +) dichloromethane‏ وتم فصل الطبقات بعد التقليب لمدة 10 دقيقة. وبعد ذلك تم مرة أخرى استخلادص الطبقة المائية ب ‎(Je ٠ XY) dichloromethane‏ ثم جففت طبقات ‎dichloromethane‏ بواسطة +50 وتم تركيزها للحصول على زيت بتى اللون (د ‎lus ١١‏ 797,5). ‎١‏ وقد نقى هذا الزيت بطريقة التقطير المعروفة باسم ‎Kugelrohr‏ إضغط- ‎Ge oY‏ بارء ودرجة ‎=t | a‏ .لح ‎Av‏ »( للحصول بذلك على ‎٠١١( (IS, 25)-2-methylamino cyclohexanol‏ جرام؛ ‎AVY‏ مل مولء 787 ‎(pie‏ بدرجة نقاء ‎JN = ee‏ وقد تمت إذابة تلك المادة الفنية فى ‎V+ +) 2-propanol‏ مل)؛ ثم أضيف ‎١ Y¢) (S)-(+)-mandelic acid‏ جرام؛ ‎AYO‏ مل مول) وتم تسخين الخليط إلى درجة حرارة الارتجاع. وبعد ذلك سمح للمحلول الناتج بأن يبرد ببطء إلى ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة 17 ساعة تحت تلك الدرجة. وقد جمع الراسب بالترشيح ل ا وغسل ب ع2-0018000 ثم جفف فى الهواء للحصول على مادة صلبة بيضاء ‎VAY)‏ جرام). وقد

يمون سخن هذا الملح الأول إلى درجة الارتجاع لمدة ‎١١‏ دقيقة فى ‎Y) 2-butanone‏ لتر)؛ وسمح للخليط بأن يبرد ببطء إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة 7 ساعة. وبعد ذلك تم جمع الراسب بالترشيح؛ ثم جفف للحصول على : ‎٠ ) (1S, 28)-2-methylamino cyclohexanol-(S)-mandelic acid salt‏ جرام؛ 514 مل ‎٠‏ مولء ‎(AVA‏ فى ‎sale JSG‏ صلبة بيضاء بدرجة نقاء ‎ee‏ = 789 ‎(1R,2R)-(-)-2-Methylamino-cyclohexanol‏ ‏لمعرفة العلاقة بين الشكل والدوران راجع : ‎J.

Prak.

Chem. 329, 235 (1987) and Tetrahedron Asymm, 10, 4619 ( 1991)‏ أذيب ‎cola) +A) NaOH‏ 7,14 مول) فى الماء )704 مل)؛ ثم أضيف محلول ملحى 100 مل ‎٠‏ وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. وقد أضيف ‎Y++) dichloromethane‏ مل) و ‎٠8 ) (IR, 2R)-2-methylamino cyclohexanol-(R)-mandelic acid salt‏ جرام ‎٠‏ مل مول) مع تقليب الخليط بشدة لمدة ‎٠‏ دقائق. وقد تم بعد ذلك فصل الطبقات؛ واستخلصت مرة أخرى الطبقة المائية بواسطة ‎٠0١ XY) dichloromethane‏ مل)؛ ثم جففت طبقات ‎dichloromethane‏ المتجمعة؛ وذلك بواسطة +1150 وتم تركيزها للحصول على ‎Cu)‏ (لأرلا 1 ‎Ve‏ جرامء 7597 منتج). وقد تم تجميع هذا الزيت مع دفعتين أخرتين تزن الأولى “,7 جرام والثانية 4 جرام (كلاهما بدرجة نقاء ‎=ee‏ 19 7( مع التنقية بطريقة التقطير المعروفة بأاسم ‎Kugelrohr‏ (إضغط- ©« ‎lle‏ بار؛ درجة ‎=a‏ 650- 0 م) للحصول بذلك على زيت عديم اللون ‎ala YY)‏ 797)؛ مع درجة نقاء قدرها 794 وفق قياسات 00. وقد تم مرة أخرى تقطير هذا الزيت بطريقة ‎Kugelrohr‏ (إضغط = ‎oF‏ مللى بار) للحصول بذلك على اثنين من ‎١١١ c :‏ ‎٠‏ المنتجات المحتوية على الأجزاء الأتية:

الجزء ١ء؛‏ درجة الحرارة - 6؛- 20 م: ‎١1,3‏ جرام بدرجة نقاء قدرها 7489 وفق تحليل ‎(GC‏ ‏الجزء درجة الحرارة = .0-1 . : ‎Te,)‏ جرام ‎G10302-1‏ فى شكل زيت عديم اللون بدرجة نقاء قدرها £99 ‎ees‏ = فرح 17 ‎=[alsro‏ 1,8 (تركيزح ار ‎.(methanol‏ ‎2-Methylamino-cyclohexanol‏ -(4)-(15,25) © للمعرفة العلاقة بين الشكل والدوران راجع: ‎J.

Prak.

Chem. 329, 235 (1987) and Tetrahedron Asymm, 10, 4619 (1 999)‏ أذيب ‎٠ A) NaOH‏ جرامء 7,194 مول) فى الماء ‎for)‏ مل)؛ ثم أضيف كمية من محلول ملحى قدرها 4060 مل مع تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. وقد أضيف ‎chlorine‏ و فور ‎V4) (IS, 25)-2-methylamino cyclohexanol (S)-mandelic acid salt 5 «(Je ¥'+ +)‏ جرام؛ ‎"1400٠‏ مل مول) وتم تقليب الخليط بشدة لمدة © دقائق. بعد ذلك فصل الطبقات وا ستخلاصر الطبقة المائية ‎i 5 ya‏ خرى ب ‎Yo.

X 17 chloroform‏ مل) ‎٠‏ ثم جففت طبقات ‎chloroform‏ المتجمعة باستخدام ‎NaSO4‏ وتم تركيزها للحصول على زيت ‎A)‏ 4 جر أم؛ 8 7 منتج) . وهذا الزيت ثمت تتنقيته بطريقة التقطير المعروفة ‎PE‏ ‎Kugelrohr‏ (إضغط- )+ ‎lle‏ بار) للحصول على اثنين من المنتجات المحتوية على الأجزاء ‎ve‏ الأتية: الجزء 3 درجة الحرارة = وعم 00 م 0, ‎VY‏ جرام فى شكل زيت عديم اللون بدرجة نقاء قدرها 795 وفق تحليل ‎GC‏ ‏ا

_ > 0 — الجزء ‎oY‏ درجة الحرارة = 00— .2" 5 نر جرام فى شكل زيت عديم اللون بدرجة نقاء قدرها 99,4/ وفق تحليل ‎GC‏ ‏وقد ثم تجميع كلد الجزئين مع بعضهما للحصول بذلك على ‎LY‏ جر أم ) 7ه مل مول ‎ev‏ 0“ من زريت عديم اللون 6 مع درجة نقاء ‎AR ,4 =(e.e)‏ © موولماح ‎oY‏ (تركيز = كارك ‎.(methanol‏ ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-yl)-ethyl]-3-{3R- [(2R-hydroxy-cyclohexyl)-‏ ‎methyl-amino]-propyl}-1-phenyl-1,3,8 -triaza-spiro[4.5]decan-4-one‏ (مثال ‎٠‏ فى الجداول أدناه) تمت إذابة ‎Y,0‏ جرام من مركب ‎chlorine‏ و ثنائى الحلقات ‎(YY) bicyclic‏ فى © مل من ‎acetonitrile ٠‏ ¢ ثم أضيف إلى هذا المحلول ‎٠,8‏ جرام ‎Y)‏ مكافئ) من ‎potassium carbonate‏ « و90 مجم (1. مكافئ) من 100108 ‎sodium‏ © و8,/ا حجم من مركب : ‎(IR,2R)-(-)- 2-Methylamino-cyclohexanol‏ ؛ وأخيرا ¥ قطرات من ‎ela)‏ (11:0). وقد تم تسخين هذا الخليط إلى درجة الارتجاع ‎A sad‏ ساعات؛ ثم خفف الخليط ب ‎ai ethyl acetate‏ غسله بمحلول مائى من 2610 ‎citric‏ ثم بمحلول مائى من ‎sodium hydrogen carbonate‏ . وبعد ‎١‏ ذلك جففت الطبقة العضوية باستخدام ‎«NapSO,‏ ثم ركزت تلك الطبقة وتم تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف عمودى ‎SiOz)‏ ملعمتن/ 31 كمادة للفصل التتابعى) للحصول على 8لا جرام ‎(LOA)‏ من زيت أصفر زاهى . ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1Thept-2-yl)-ethyl]-3- {3S-[(2S-hydroxy-cyclohexyl)-‏ ‎mgthylgmino] -propyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro(4.5]decan-4-one‏

الام (مثال ‎١‏ فى الجداول أدناه) تم تحضير هذا المركب وفق الإجراءات المذكورة عاليه بالنسبة للأيزومر المتشاكل ‎stereoisomer‏ . المنتج< 7478 فى شكل زيت أصفر زاهى. هه تفاعلات ‎Boronic-acid — Mannich‏ : ل 0 ال مل 0 ‎NG aon wo HQ) AS‏ ‎OH OH aT‏ “ ما ’ م ‎Wee‏ 0 ‎OH‏ 8 0 5 ‎n=0-3‏ ‏استخدمت الإجراءات التجريبية التالية لتخليق عدة مركبات بنفس الطريقة بدءاً بالمركب ‎٠ )‏ ¢( والمركب )£ ‎oY‏ على التوالى: ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo(3.1.1 Jhept-2-yD)-ethyl]-3-{3-[(1-furan-2-y1-2,3 4,5-‏ ‎tetrahydroxy-pentyl)-methyl-amino]-propyl } -1 -phenyl-1,3,8-triaza-spiro(4.5] decan-4- ye‏ ‎one‏ ‏(مثال 57 فى الجداول أدناه) مول 0 1 ‎N‏ ‎J‏ ~~ 0 0 وهنم ‎HO OH‏ ‎HO‏ ‏ثم تسخين محلول يحتوى على ‎Y , 43 ) ( Y¢ ) amine‏ جرام « حلام 8 مل مهيل و

‎oA —‏ - ‎ALYY cane 4Y +) 2-furanyl boronic acid‏ مل ‎Yo (Use‏ مل ‎EtOH‏ 5 0,+ مل رتل وذلك إلى درجة ‎ate‏ مع التقليب بشدة. وإلى هذا المحلول أضيف ‎٠.06‏ جرام )0 ‎Vy‏ مل مول) منع0-71058(+)-2 فى شكل أجزاء صغيرة وخلال فترة قدرها ‎Vo‏ دقيقة تحت درجة ‎fv‏ م . وبعد ‎Y,0‏ ساعة صب الخليط فى محلول مائى من ‎NaHCO;‏ ؛ ثم استخلصت الطبقة المائية ؟ ]>[ مرات بواسطة ‎dichloromethane‏ . وبعد ذلك ركزت الطبقات العضوية المتجمعة وتم ‎Li ay‏ فى ‎ethyl acetate‏ . كما غسلت تلك الطبقة العضوية بمحلول مائى من ‎citric acid‏ )+ £1( لعدة مرات؛ ثم تمت معادلة الطبقات المائية المتجمعة باستخدام محلول مائى من ‎(NaHCO3;‏ مع استخلاص الطبقة المائية المتعادلة وذلك بواسطة ‎~CH,CL,‏ وبعد ذلك جففت ‎Cla andl‏ العضوية المتجمعة باستخدام ,114250 ؛ ثم ركزت فى وسط مفرغ الهواء للحصول على زريت ‎٠.‏ خام أصفر اللون ¢ وهذا ثمث تنقيته بواسطة كروماتوجر اف عمودى ‎ethyl acetate «Si0,)‏ / ‎methanol‏ بنسبة متدرجة من ‎/٠١‏ إلى ‎.)١ /٠١‏ وقد أدت عملية التنقية إلى إنتاج مركب العنوان فى شكل مادة صلبة بيضاء غير متبلرة ) 6 ‎Y,‏ جرام؛ ٠,؟‏ مل مول ‎١‏ / منتج). إجراءات تشغيلية بديلة: بعد اكتمال التحول ‎(TLC)‏ تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم أضيفت إليه كمية ‎١‏ قدرها ‎١‏ مل من ‎«trifluoroacetic acid‏ مع تقليب الجزء الباقى من المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق تحث درجة حرارة الغرفة. وقد أجريت عملية التركيز فى وسط مفر 2 الهواء ¢ وتبع ذلك ‎lee‏ تنقية للمنتج الخام باستخد ‎al‏ ‏كروماتوجراف عمودى. وباستخدام نفس الإجراءات المذكورة عاليه تم تخليق أمثلة المركبات التالية: بال

— ‏م‎ a _ 8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Thept-2-yl)-ethyl]-3-{3- [methyl-(2,3,4,5-tetrahydroxy- 1-thiophen-2-yl-pentyl)-amino]-propyl}-1 -phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one ‏كمواد‎ (D-xylose and 2-thiophenyl boronic acid 77860 = ‏الجداول أدناه) . المنتج‎ 30d ‏(مثال‎ ‏بادئة).‎ ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Thept-2-yl)-ethyl]-3-{2- [methyl-(2,3,4,5-tetrahydroxy- ° 1-thiophen-2-yl-pentyl)-amino]-ethyl }-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5] decan-4-one 2-thiophenyl boronic acid ‏ىق‎ «<D-xylose ) JAY = ‏المنتج‎ ٠ ‏فى الجداول أدناءه)‎ oA ‏(مثال‎ ‎. ‏كمواد بادئة)‎ 8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1 Jhept-2-y})-ethyl]-3-{2-[(1-furan-2-y1-2,3 4,5,6- pentahydroxy-hexyl)-methyl-amino] -ethyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5] decan-4-one ٠١ ‏كمواد‎ 2-furanyl boronic acid ‏و‎ « D-glucose ( Ie = ‏فى الجداول أدناه) . المنتج‎ oo Jb) ‏بادئة).‎ ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo(3.1.1 Jhept-2-yl)-ethyl}-3-{2-[(1-furan-2-yl-2,3 4.5- tetrahydroxy-pentyl)-methyl-amino} -ethyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4. 5]decan-4-one ‏كمواد‎ 2-furanyl boronic acid ‏و‎ «D-xylose ) LEY ‏(مثال #5 فى الجداول أدناه) . المنتج-‎ Vo ‏بادئة).‎ ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo(3.1.1 Thept-2-yl)-ethyl]-3-{2-[(1 -furan-2-y1-2,3,4,5- tetrahydroxy-penty!)-methyl-amino) -ethyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one

‏كمواد‎ 2-furanyl boronic acids « L-xylose ) 718 = ‏(مثال © فى الجداول أدناه) . المنتج‎ ‏بادئة).‎ ‎8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo(3.1.1 Jhept-2-yl)-ethyl]-3-{2-[(1-furan-2-y1-2,3 -dihydroxy- propyl)-methyl-amino}-ethyl}-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one 2-furanyl boronic s « D,L-glycerin aldehyde) f= ‏(مثال £4 فى الجداول أدناه) . المنتج‎ ٠ ‏كمواد بادئة).‎ 40 3-{2-[(2,3-Dihydroxy-1-thiophen-3 -yl-propyl)-methyl-amino]-ethyl}-8- [2-(6,6-dimethyl- bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-1-phenyl-1,3 ,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one 3-thiophenyl s «D,L-glycerin aldehyde ) 773 = ‏(مثال 7؛ فى الجداول أدناه). المنتج‎ ‏كمواد بادئة).‎ boronic acid ٠ 8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-ethyl]-3- {2-[methyl-(2,3,4,5-tetrahydroxy- 1 -thiophen-3-yl-pentyl)-amino]-ethyl }-1 -phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5] decan-4-one 3-thiophenyl boronic acid 3 «L-arabinose ) 778 = ‏(مثال £4 فى الجداول أدناه) . المنتج‎ ‏كمواد بادئة).‎ 8-[2-(6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1. 1Thept-2-yl)-ethyl}-3-{2-[methyl-(2,3 ,4,5,6- \o pentahydroxy-1-thiophen-3 -yl-hexyl)-amino]-ethyl }-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-one

(مثال ؛ © فى الجداول أدناه) . المنتج = ‎«D-glucose ) JAN‏ و ‎3-thiophenyl boronic acid‏ كمواد بادئة). يتم الآن شرح الاختراع من خلال الأمثلة المحددة الآتية؛ وهى أمثلة تهدف فقط إلى توضيح الاختراع بتفصيل أكثر ولا يقصد بها تقييد مجال الاختراع بأى شكل من الأشكال. ‎٠‏ وقد تم عرض تلك الأمثلة فى الجدول الآتى وتمثلها الصيغ العامة )1( و(7) و(*): ‎oR,‏ ‏.8 ‎N‏ ‎N‏ ‏)1( ‎Ry‏ ‎N‏ ‎a=" lh Dm, © 800‏ وفى الجدول أدناى وتحث عنوان | . لكيميا ءِِ التجاسمية فإن اسم المركب الموضح باللصورة -015-(-)الهيدرونوبول ‎hydronopol‏ « أو ‎D-xylose‏ يعنى أن المركب المذكور قد استخدم فى الخطوة الأخيرة من التفاعل. ‎١‏ ‎Ew Rs mw [ea‏ -615(-)الهيدرونوبول ‎١ H |1]|H‏ ‎hydronopol‏ ‏-( ‏-805(الهيدرونوبول ‎YI H 1| H‏ ‎hydronopol‏ ‏-015(+)الهيدرونوبول ‎H |1|H‏ - ‎hydronopol‏ ‏-205(+)الهيدرونو ‎H 1| H‏ ¢ بول ‎hydronopol‏ ‎|r‏ تايالا ثق ‎“oe‏ ‏-4 ‏ل ااا اا اله

مح لمي نا اسان تا اا كا انان الكان اننا اننا ان للد ناا -3 ‎Cede LL‏ ‎ilu |‏ اق ا ‎vsemlaim|- | -‏ ااا الا 1 رثن السك ا ‎on jo‏ لا ‎fem‏ اناي 1 ‎vm‏ ‏| ل« #8 ااانا يت اعد ااا اط ‎wm‏ اق انا ‎vem‏ ‏ااا ‎Jou‏ لاا الا لا ‎“el‏ ‎[1]ofs| 8# fom |‏ ل ات ‎CH [Beni |‏ 191 ل ا ‎“AH 1 © | CH [>Mopholindyetl |‏ -3.4 الس لقان ‎Cele‏ ‎|esdtmobert ||‏ لا ‎TE [ale‏ اله | د ‎cH fom‏ اانا ‎“nH‏ ‎Owes‏ | طق ‎wm [ile 2 om‏ ‎ch pabifebeml |‏ 2 عاد ‎wn‏ ‎an [Eee |‏ دإ عار ‎Con‏ ‎“Yoel © [1]Q|2| CH [Pyidindylmethyl |‏ ‎CH |pyidndylmetyl |‏ |2| وان ‎“iH‏ ‎3,4-(Dimethoxy-‏ ‎[fmm atime |‏ ان نان ‎“YA ® [1] Q 1] cH |2OHcyclohexyl‏ ‎“Ya 2 |r] Qa] CH [2OHcyclohenyl‏ ‎trans-‏ ‎rn [nfo a] on froma | pues |‏ ‎trans-‏ ‎nn [jez] on ono‏ ‎“vv 8# [1] Q [3] cH [2OHcyclohen!‏ ‎“vel nm 10 4| CH [2-OHcyclohenyl‏ ا ‎Ci‏ قا ‎vel 5 iQ‏ ‎4-Hydroxy-(1-‏ ‎Yo H 1 2 | CH; [tert.butoxypiperidin)-4-‏ ‎ylmethyl‏ ‎4-Hydroxy-piperidin-4-‏ ‏11 وت 1 0 1 8 لاح ‎4-Hydroxy-piperidin-4-‏ ‎YY H 1 Qo 2 | CH methyl‏ ‎CH 4-Hydroxy-piperidin-4-‏ 3 1 بر ‎YEAY‏ ‎|ylmethyl‏ 3

— 3 7 _

Aw ER ‏بع | ه‎ Jee 4-Hydroxy-piperidin-4- v4 H 1 Qo 4 | CHs methyl 4-Hydroxy-(1-

H 1 2 CH; |naphthalen-2-ylmethyl)- piperidine-4-ylmethyl 4-Hydroxy-1-isopropyl- gy 17 1 0 2 CH: | ridine-4-ylmethyl 4-Hydroxy-(1-(3- ¢Y, H 1 2 CH; |methoxybenzyl)- piperidine-4-ylmethyl (4-Hydroxy-4-methyl- ‎CH; |piperidin-1-yl)-acetic‏ 2 1 1 0 ؛ ‎acid ethyl ester‏ ‎(4-Hydroxy-4-methyl-‏ ‎H 1 2 CH; |piperidin-1-yl)-acetic‏ 2 ؛؛ ‎acid‏ ‎col 1 2 CH; 4-Methoxy-piperidin-4- ‎Imethyl ‎4-Methyl-4-hydroxy- ‎¢1| 8 1 2 | CH; |piperidine-1- carboxamidine 1-Acetyl-4-hydroxy- ‎gv 180 1 0 2 CH ‏الإطاعار-4 ول نومام‎ (1-Dimethylcarbamoyl- ‎CH; |4-hydroxy-piperidin-4-‏ 2 1 1 الم ‎3 ‎2,3-Dihydroxy-1- : ‎el lef] ‏ل‎ en 2,3,4,5-Tetrahydroxy-1- . ‎Co] ‏ا‎ [ila] om en | bie 1-Furan-2-yl-2,3- : ‎BERD EINER Ge 1-Furan-2-yl-2,3.4,5- ‎ol ‏اداع نا«‎ on [ERIN | poe 1-Furan-2-y1-2,3,4,5- ‎en le [i] om 1-Furan-2-yl-2,3,4,5- ‎ordoins ‎1-Furan-2-y1-2,3,4,5,6- ‎leaf] om he‏ اا ‎2,3,4,5,6-Pentahydroxy-‏ ‎(2,3,4,5-tetrahydroxy-1-‏ ‎ov] H ! 0 ! CH thiophen-3-yl-pentyl L-xylose (2,3,4,5-tetrahydroxy-1- ‎\ A H ! 0 ‏ال‎ D-xylose

_ 4 $ —

Sm eel] » | ‏به‎ [aha (2,3,4,5-tetrahydroxy-1- ] ‏4ه‎ H 1 Qo 2 | CH | ihiophen-2-yl-pentyl D-xylose

Te H 1 2 3-{3-(4-hydroxy-4-phenyl- racemic piperidin-1-yl 3-{2-[4-(4-Chloro-3- 1) H 1 1 {trifluoromethyl-phenyl)-4- hydroxy-piperidin ‏لا تس ب 000 امات‎ ‏ا ا وار ا‎ ‏ايا‎ |i] QZ Cement oH [1] 2 ‏ني س6‎ piperszinizl ‏ا له‎ Q [2 ‏الا متفتوام ا ل سدس‎ wl om 1 2 4-carboxylic acid amide piperidine-1yl

Ne ww eo vw (eo - 3-(4-Ethyl-piperazin-1- : ‏إلا‎ H 1 LQ | 1 CHa, 1)-2-hydroxy-propyl racemic 4-((4-Chloro-phenyl)-

VY H 1 1 CH; |piperazin-1-yl)-2- racemic hydroxy-propyl 2-Hydroxy-3- ‏اللا‎ H 1 1 CH; |(4-pyridin-2-yl- racemic niperazin-1-yl)-propyl 4-(Benzyl-piperazin-1- ‏إلا‎ H 1 CQ | 1 CHa y1)-2-hydroxy-propyl racemic 3-(4-Phenyl-piperazin- :

Vel H 1 0 1 CH; 1-y1)-2-hydroxy-propy! racemic 2-Hydroxy-3-(4- v1 H 1 1 CH; |isopropyl-piperazin-1- racemic 1)-propyl 3-(4-Ethyl-piperazin-1- vvi H 1 0 2 ‏مت‎ 1)-2-hydroxy-propyl racemic 4-((4-Chloro-phenyl)-

VA| H 1 2 | CH; |piperazin-1-yl)-2- racemic hydroxy-propyl 2-Hydroxy-3- va| H 1 2 | CH; |(4-pyridin-2-yl- racemic piperazin-1-yl)-propyl 4-(Benzyl-piperazin-1- :

A H 1 0 | 2 | CHs 1)-2-hydroxy-propyl racemic ‏الل‎ 3-(4-Phenyl-piperazin- :

A H 1 0 2 | CH; J -y1)-2-hydroxy-propyl racemic

_ 1 ‏مج‎ —-

Hw mln wea 2-Hydroxy-3-(4-

AY} H 1 2 CH; |isopropyl-piperazin-1- racemic yl)-propyl

AY H [1] Q 2] CH; |Pyridinyl I eH [ela mses |] “hel ® Vee ‏نكن‎ ١ 66: ‏اا‎ ‎0 el ‏الك‎ ‏اجات اناا لع‎ 2-Cyclohexyl-2- ‏اذ ان سس ا اق وان‎ on aon Ee acetyl 3,4,5- ol lel] ee ‏ا‎ ‎1 8 1 2 CH, 2.3,4,5,6-Pentahydroxy- (+)-D- hexyl Glucosamine rH [1 a [2] Ci [23 Dito popsl 2-Hydroxy-3- lw [le fa] 0 ‏مومس‎ ‎ew lola BR isopropoxy-propy! ol HQ [1 ‏منت ست‎ a1 5 1 1 CH; Benzo{1,3]dioxole-5- carboxyl av| © 1 1 CH, 3,5-Bis-trifluoromethyl- benzoyl “WA © ‏اال‎ CW |Bewoy [ ao [1] ‏لتقم ا‎ 2,3,4,5,6- ‏عه مات‎ en ee [ ‏اص‎ HT Q ‏مقن‎ | Dictlowbensoyl ‏سه 101[ 2 ات‎ pMetoxbenol ‏يل أ‎ 1 1 CH, 2-Trifluoromethyl- benzoyl

SH ‏ا الام ان‎ on Menem rol ‏تست ست باع اد ل‎ ‏أن كنا لا امنا ان اناا ةا‎ ‏اه الي‎ 1 2 [1] Cit [3 Dichlorobensoy ‏سس انا انا 2 ا‎ [Metogbenzod ١ ‏لد عاد قاف‎ Ch ‏لإنوسسعة‎ ‏ا الا ل ا ل‎ Ci ‏ال عن ا‎ 7 ‏تيه ست اد قاد لا ار‎

SRF ‏اناالا ل‎ cm ‏لإتستسسيا‎

- v1 -

Aw mle » | ‏نه‎ [ees

Lo ‏»ارافان‎ mer benzoyl

Sve HE ‏اناق ات‎ Of ‏نفس‎ ol H [1] Q 1| CH |4Methylbenzoy oo [oon fm ester oo Lo on mee propionyl

Al 2 ‏لتممسسهس22 سه انا نا‎ el i [fe phenylacetyl

SH [1101 Ch ‏أنسسسة‎ ol 1 ‏سه اداه انا‎ mentee

XY] H 1 [1] CH |26Dimetioxgbenzoyl [| |] vel 2 [1] Q | 1] ‏مت‎ |3SDichlorobenzoyl vel EH ‏عا‎ [1] Chi |26Diftwocbenzoyl vel TH 1 [1] Crh [26 Dichlomobenaoyt ‏مسيم © اناف اي هم‎ vl ‏الل‎ | 1] CH 0 ‏ل عاد قاس‎ Ch ‏متسس‎ ‏ا‎ 2 [110 | 1] Crh ‏لإمسسة‎ ‏نا قا‎ |i] om Pombo ‏نا ون لاس‎ en [Tamer acetyl 2-Ethylsulfanyl-

EERE ‏ا‎ ‎Yr] H [1] Q|1| CH |35Difluorobenzoyl [ [| Q|1| CH [34Difluorobenzoyl

En FRE IW a ‏اغا‎ ‎vi H [1] 0 1| CH [3Methylbut2enoyl ‏ادع ان او‎ Ci [oo Dimebag eal iQ ‏ل‎ Ce ‏ان‎ ‏قاض‎ [1Q | 1] Chi ‏انسدق‎ ‏سه اداع 1 ا‎ [zonder ‏افد‎ 2 [1] [1] cr ‏لاسي‎ elm [fel om BO on cyclopropanecarboxyl ‏اي‎ 8 [101 Of 3Cydopenyipropion ee] ‏اد و نا د‎ Ci ‏نوفا‎ ‏اف‎ 2 1| |1| CH |Fuan2ylcarboxyl ‏الما امس مه الدع انه اع‎ am ea © | ‏نه‎ [esa ‏أ‎ H 1 1 CH, 9-Ox0-9H-fluorene-4- carboxyl ‏لاسسسنسسة2 مت ات ااا ج امي‎ ‏سا‎ ‏لجان كان ل ل سا‎ ‏الأممسمسمع سه داه ادي ا‎ ١مأ‎ H 1 1 CH, 3-Oxo-propionic acid methyl ester

Sor Hm [1 ‏نا ع‎ Cb |2Chombuyni

Dei] Bm [1] 0 |1| CH [oChloohexanoyl yoo 5 1 1 CH, 2-[2-(4-Chloro-phenyl)- cyclopentyl]-acetyl oil Tw ‏ع ل‎ 1] Ci [2 Prenonsbuymy vov| H 1 1١ ‏ركه‎ Benzo[b]thiophen-2-yl- carboxyl voAl H 1 1 CH, 2-(Trifluormethoxy)- benzoyl (5-Methyl-2-phenyl-2H- ‏ادا‎ H 1 1 CH; |[1,2,3)triazol-4-yl)- carboxyl 2,6-Dichloropyridin-

Cw [fel] om Gomme 2 ١١ H 1 1 CH; |(Propylsulfanyl)pyridin- 3yl-carboxyl 2,3-Dichloropyridin- ‏نا الس لفق مان ناس‎ 3-(2-Chloro-6-fluoro- ٠1١17١ H 1 1 | CH; |phenyl)-5-meth 1-isoxazole-4-carboxyl ‏مه ته ان ل‎ [24s Trfuobenot 3,3,3-Trifluoro-2- ‘lel 8 1 1 CH; |methoxy-2-phenyl- propionyl 2-p-Tolylsulfanyl- ‏ا‎ 1 0 Ll © ‏ما‎ ridin-3-yl-carboxyl 2-(4-Chloro-phenoxy)- ‏الا‎ oH 1 0 I CH; pyridin-3-yl-carboxyl 2-Chlor-3-methoxy- ln [ele] en BERR 1-Phenyl-5- 114 H 1 1 CH; |trifluoromethyl-1H- pyrazole-4-carboxyl ‏مه ]01 ]1[ ااي‎ Adm leben lw [em] [edo nln [ile] en Ro ‏ال‎ ‎2-tert-Butyl-5-methyl- ‎ol woo] en ‏الا ا‎ 5-tert-Butyl-2-methyl- rw [open [Femi] 2-Chloro-6-methoxy- lw ‏اذ عار‎ © EET (2-p-Chlorophenoxy)-2-

Wel H 1 Qo 1| CH | ethyl propionyl 4R,7,7-Trimethyl-3- 0x0-2-o0xa-bicyclo vi 8 1 1 CH; [2.2.1]heptane-1- carboxyl 3-Phenyl-2S-(toluene-4-

NA H 1 1 CH; |sulfonylamino)- propiony!l

VA HQ |i] Ci |2Dibydory pron ‏عا اس‎ a omer

Sac ‏انا ل‎ Q [1] Ci ‏امسو‎ ‎a] an fom ‏هعانس‎ [et 3-(4-Methoxy-

YAY} H 1 1 CH; |phenoxy)-2-hydroxy- racemic propyl 3-(4-tert.-Butyl-

YAS H 1 1 CH; |phenoxy)-2-hydroxy- racemic propyl ‏ا ل العا ام‎ ol [a en te nd {a on pe ‏ما‎ oon GE ln [10 [1] Cn ‏وق و2‎

Va] H [1] Ql] CH |2-Hydroxy-butd-yl

Non 10 [1] ‏باه‎ pide eatery

Sav 2 [1] 0 | 1] cr 20-01 3-(1,3-Dioxo-1,3- ‏س3‎ H 1 1 CH; |dihydro-isoindol-2-yl)- racemic 2-hydroxy-propyl

‎[sees‏ نه | ب« ‎Tema‏ ان ‎racemic‏ وما ‎H | 1 || cm,‏ اي ‎hydroxy-propyl‏ ‎meee |‏ الاح لت ‎eet TQ |] Ci‏ ‎2R-Hydroxy-3.5-(4-‏ ‎yal] H 1 1 CH; methoxy-pheny)-3yl-‏ ‎propionic acid methyl‏ ‎ester‏ ‎3-(Furan-2-ylmethoxy)- .‏ ‎H 1 LQ 1 CH; > hydroxy-propyl racemic‏ 9ق ‎ooo [1] on heer”‏ ‎2-Hydroxy-3-(1,1,2,2-‏ ‎H 1 1 CH; |tetrafluoro-ethoxy)- racemic‏ 4 ‎propyl‏ ‎2-Hydroxy-3- :‏ ‎a]‏ ‎ST [i | LLC [2dr decSenyl| meme |‏ ‎an ese‏ افاي ماي ‎propyl‏ ‎Y.¥| H 1 1 CH; 2-Hydroxy-2-methyl racemic‏ ‎but-3-enyl‏ ‎2-Hydroxy-2-methyl-‏ ‎H 1 1 CH; |3yl-propionic acid racemic‏ ارا ‎methyl ester‏ ‎{3-[4-(4-Chloro-‏ ‎benzyl)-piper :‏ ‎Y.of H 1 1 CH; azin-1-y1]-2-hydroxy- racemic‏ ‎propyl }‏ ‎meme |‏ | و2 ‎rE To an‏ ‎3-Hydroxy-3-phenyl-‏ ‎٠١ H 1 1 CH; |2yl-propionic racemic‏ ‎acid ethyl ester‏ ‎[eon [aos‏ ملعم | ‎dott‏ و2 م اد عا دي ا م رن كي ان ل م ‎TH‏ ‏ل ‎[a 1 [on‏ الا ا اناا ‎EE‏ ‏ل د ا ‎Cr‏ اه ا ا ا ‎eydopenyl | _racemic |‏ بوتت مه اناه اد ا ايم ‎3-Hydroxy-3-(4-‏ ‎١٠١ H 11 © ١1 CH; methoxy-phenyl)-2yl racemic‏ ‎propionic acid methyl‏ ‎QA ester‏

Loy. =

Erannnm lofi on cyclohexyl 2(S)-Hydroxy-1,2- on [elie FRET ‏سس تلع ل 2 اع‎ [Bpheniaymetd al HTL] 0 [1] ‏سمش شه‎ 2yimetiyl

Yo H [1] Q [1] CH |3Phenoxybemsyl 0H [1] Q [1] Ci |Biphemyl2ylmeyl ‏انا و اناي ا‎ Cl |Naphhalen Lybmetnst ‏ا‎ m1] 0 [1] Ci ‏لممسيمستةه‎ vel ‏ال لذ‎ Q [1] Ob ‏لإتسا عشم‎ em [oi] em foment

YH [1] Q [1] CH |Pyidindylmetnyl ١ H [1] Q|1| CH |Cyclopropylmethyl 6-Chloro- fee Ee

Imethyl lw [nfo] ow [ee benzyl ‏قا‎ [101 Ci [osodprenipon ‏ادع انا قات‎ ob [Cddeneisl er] 2# ‏لمستسفسا سه ]1[ عا‎ ‏انا قاس‎ 01 Ob [eon ‏قاس‎ [1] 01] Cb ‏ماسم‎ 3,5-Dimethyl-isoxazol- rol w [nfo i] ew ‏اسن كن‎ vi] H 1 Q [1] ‏بل‎ |2-Bensenesulfonylethyl ov H [1] Q [1] Cis ‏لفسا‎ [ ‏ا لكان نه اا‎ ‏الملا‎ H 1 1 CH; |2H-quinazolin-3-yl- ethyl ‏ات عفان ات‎ om ‏سيت‎ 1 ‏لأمناو سق سس د عاد قاع‎ (ve) H 10 1 CH ‏م4‎ ل١١2‎ ver] H |i] Q|1]| CH |34Dibenzyloxsbensyl 3- ‏ا ع نت اس‎ On fron, ‏الت اد انا 8 ا‎ eo] ‏اليستسسة هس ا ع انا‎ 0

Se HUQ ‏أل‎ CH [Poponamide sy

‏اس‎ nls " ‏.م‎ [loi] on fe ‏لا‎ H 1 1 | CH; |tetrahydro-pyrimidin-4- 1 ‏مت تلو 1[ ا ايم‎ been 5-Chloro-thiophen-2- vow oo] om [omer ew [io filo omg

Yer| HW [1] Q [1] CH [35Dimethylbensl [ ‏شعاد عاد قاسم‎ |Cymomeby ‏فالا د ان قن انا لان ا سا ا‎ ‏انا لاد‎ Q 1] ‏ال ببتمسسس سه‎

Yeo B 1» 1| ‏بط‎ [pCymobensyl ‏تقاض‎ [Tl ‏سه نر‎ [Methyl ‏اا‎ Wm 1 [1] CH ‏لاوس‎ [ orl BH 1 ‏ان ع‎ CH [Combest ‏ا لاسا‎ Cl |Amtvcerdylmetil

SH ‏سه لقان‎ [oMetybenyt

YW H [1] Q [1 CH |4Bromobensl ‏اا‎ i ‏عاد‎ [a] ‏مممستس سه‎ ‏فسعت سه ]1[ 10[ ا اعم‎ ‏ا اعم‎ [1] 0 [1] oi ‏تسم‎ ol BH [1] Q [1] CH |Actamide2y 2-(2,5- oe ‏االسلا‎ ‎oxo-ethyl ‎2-Adamantan-1-yl-2- ‏نان اه نات‎ fame 2-(3,4-Dihydro-2H- ool EE 7-yl)-2-0x0-ethyl a [ron] om ‏رن‎ 7 | ae ethyl ‏ااا ااا لس _ تاعارد فا‎ ‏انع ان 2 ا‎ Ci ‏فاط | بأمستسيعة‎ ‏ل ا‎ 1 Q [1] ‏ب‎ [3Phenowpropyl rl 2 ‏ان هادا‎ cm ‏ليقتسي‎ ‏نع ان ساس‎ On ‏أمنمسسسسة‎

We ‏لإننست مه مه اداه اد لا‎ [al Bao CH ‏المفتصس‎

N-(4-Phenoxy-phenyl)- yon [lai] on Rome

Al HB ‏ااانا‎ ct ‏مفستس هدق‎

_ 7 X — em mma] ‏به‎ [Redes

N-Biphenyl-4-yl- ‏مان‎ Deo ame ‏ذ‎ ‎N-Biphenyl-2-yl- ‎5١ ! Q ! CH formamidyl ‏ماس‎ [oon fe -)4- ِ ‏نس امون انعا‎

EERE ‏ا‎ ‎N-(Adamantan-1-y1)- ‎The 1 Kl 1 05 pormamidyl ‏ال الس ناوه نا‎

YAY H 1 1 CH N-(4-Methoxyphenyl)- 3 | formamidyl ‏سس الس نو نات‎ 3-(Formylamino)-

N-(2-Phenethyl)- lw [lel ow ema

N-(1-Naphthalen-1-yl- i ‏ا‎ file] On os nmi

Cw ‏نا اد‎ en pane] orl nla] ew No [0

N-(4-Chlorophenyl)- 8 : LQ ! CH; formamidyl

N-(tert.-Butyl)- ne ! Lo ! CH formamidyl een fifo] Ob fon ‏مه اناا قا‎ NB maid 1]-)3,4,5- ‏الاذا‎ H |1 11 CH; |Trimethoxyphenyl)- formamidyl

N-(2,4-

YaAl H |1 1 | CH; |Dimethoxyphenyl)- formamidyl

Se ‏انا تي‎ oi ‏ا ال9أسستاسدق‎ 0

N-(iso-Propyl)- ' 8 : o DLC rormamidyl

N-(4-Nitrophenyl)- + : A H ! | ! CH; formamidyl

- VY Y —_

Ew alee ©» | ‏به‎ [ae

N-(2-Methylsulfanyl- rey] H 1 Qo 1| CH phenyl)-formamidy! (Formylamino)-acetic 5١١ H Qj! CH; acid ethyl ester

N-(4-Bromophenyl)- red) H ! Qo 1 Ci formamidyl

N-(4-Butylphenyl)- reel H 1 0 1 CH formamidyl 2-Formylamino-3- v.11 H 1 1 CH; |phenyl-propionic acid S-isomer methyl ester

N-(2,5- vY.vY| H 1 1 CH; |Dimethoxyphenyl)- formamidyl

N-(2-Methylphenyl)- rea H ! 0 1 CH; formamidyl

N-(2,6- v.4| H 1 1 CH; |Dimethylphenyl)- formamidyl

N-(3,4-Dichlorophenyl)-

Te H ! 0 1| ‏ل‎ formamidyl 4-(Formylamino)- ool « [nfo [ew ‏لشم‎ ”

N-(3,5-

Vv, H 1 1 CH; |Di(trifluoromethyl)- phenyl)-formamidyl

N-(2,4,6-

Ye H 1 1 CH; |Trimethylphenyl)- formamidyl 4-(Formylamino)- 3-(Formylamino)- ‏الا‎ 8 1 1 CH; |propionic acid ethyl ester

N-(1,1,3,3-Tetramethyl- ‏ا‎ el] on Rm ‏د ان سس أن لمن ان لال‎ ‏د ان سس أن انمره نان لالس‎ vv. H 1 1 CH N-(3-Methylphenyl)- 3 |formamidyl

FH ‏وه ]1 عا‎ [NAb fomemd

YAY 2-Formylamino-acetic iY alt C1; acid butyl ester

— $ 7 ب ‎[em‏ به ]| © ‎Hw me]‏ ‎2-Formylamino-3-‏ ‎771١ 8 1 1 CH; |phenyl-propionic acid racemic‏ ‎ethyl ester‏ ‎N-(2-‏ ‎YY ¢ H 1 1 CH; | Trifluoromethoxyphenyl)-‏ ‎formamidyl‏ ‎[NPenyifomamiy |‏ مه ‎rol TH [0 |i]‏ ‎2-Formylamino-3-‏ ‎7١١ 8 1 11 CH; |methyl-butyric acid S-isomer‏ ‎methyl ester‏ ‎vvvl H 1 i CH, N-(2-Bromophenyl)-‏ ‎formamidyl‏ ‎CH, N-(2-Methoxyphenyl)-‏ 1 1 1 أرب ‎formamidyl‏ ‎2-(Formylamino)-‏ ‎N-(4-Ethylphenyl)-‏ وت 1 1 ‎H‏ ا ‎formamidyl‏ ‎re 5 1 1 CH, N-(2,3-Dichlorophenyl)-‏ ‎formamidyl‏ ‎H 1 1 CH, N-(2,5-Dichlorophenyl)-‏ السب ‎formamidyl‏ ‎veel oH 1 1 CH; N-(3-Bromophenyl)-‏ ‎formamidyl‏ ‎N-(2,6-Di-(iso-propyl)-‏ ‎H ! Qo ! CH; phenyl)-formamidyl‏ 5 ‎N-Formyl-carbamic acid‏ ب سلس »- ‎ew aloo] en‏ ‎N-(2,4-‏ ‎H 1 1 CH; |Dimethylphenyl)-‏ اح ‎formamidyl‏ ‎N-(5-Chloro-2-‏ ‎H 1 1 CH; |methoxyphenyl)-‏ الا ‎formamidyl‏ ‎N-(4-Chloro-2-‏ ‎H 1 1 CH; |trifluoromethyl-phenyl)-‏ الغا ‎formamidyl‏ ‎N-(4-Chloro-3-‏ ‎١ H 1 1 | CH; |trifluoromethyl-phenyl)-‏ ‎formamidyl‏ ‎ve.

I 1 1 CH, N-(4-Ethoxyphenyl)-‏ ‎formamidyl‏ ‎N-(4-Chloro-2-nitro-‏ ‎ROTI |‏ © ادي د ‎vow‏ ‎FREDDIE a —‏ ‎QA} formamidyl‏

‎VY Oo —‏ اسم ‎Jems‏ به | ه ‎am ela‏ ‎N-(6-Chloro-2-methyl-‏ ‎ol wen] [ROSE |‏ ‎N-(4-Bromo-2,6-‏ ‎H 1 1 CH; |dimethyl-phenyl)-‏ 4+ ‎formamidyl‏ ‎6-Formylamino-‏ ‎2-Formylamino-‏ ‎vel, 8 1 1 CH; |propionic acid ethyl racemic‏ ‎ester‏ ‎vevl mH 1 1 CH; N-(2,5-Dinitophenyl)-‏ ‎formamidyl‏ ‎4-Benzo[1,3]dioxol-5-‏ ‎CH; |ylmethyl-piperazine-1-‏ 1 1 8 لما ‎carboxyl‏ ‎4-(2-0x0-2,3-dihydro-‏ ‎Yea H 1 1 CH; |benzoimidazol-1-yl)-‏ ‎piperidine-1-carboxyl‏ ‏يط ‎H | 1 1 | cp,‏ .وخ ‎isoquinoline-2-carboxyl‏ ‎vol 8 1 1 CH, 2,5-Dihydro-pyrrole-1-‏ ‎carboxyl‏ ‎vox! mH 1 1 CH, 4-Phenyl-piperazine-1-‏ ‎carboxyl‏ ‎Cth |Mopolnedcabor |_|‏ ان ان ‎Ti]‏ شا ‎or‏ ‏ال 0-2 | ‎H | 1 1 | cm,‏ .هوم ‎piperazine-1-carboxyl‏ ‎N-Methyl-N-(2-pyridin-‏ ‎sl-ethyl)-formamidyl‏ 1 ذل 1 ‎veel H 1 Qo‏ لهستس ‎Cr‏ انا اا اياضم ‎1-Formyl-pyrrolidine-2- :‏ ‎vov| H 1 1 | CH; |carboxylic acid benzyl S-isomer‏ ‎(pyrrolidine)‏ ‎ester‏ ‎vorl H 1 1 CH, 4-(4-Fluoro-phenyl)-‏ ‎piperazine-1-carboxyl‏ ‎ved! H 1 1 CH, 4-(2-Methoxy-phenyl)-‏ ‎piperazine-1-carboxyl‏ ‎4-(4-Chloro-phenyl)-4-‏ ‎٠ H 1 1 CH; |hydroxy-piperidine-1-‏ ‎carboxyl‏ ‎4-(4-Trifluoromethyl-‏ ‎YW H 1 1 CH; |phenyl)-piperazine-1-‏ ‎carboxyl‏ ‎H 1 1 CH, 4-(4-Chloro-benzyl)-‏ ألم ‎piperazine-1-carboxyl‏ ا للم قسة ام سه ‎VAT HQ‏

كم ببس سس اا ا ‎4-[2-(2-Hydroxy-‏ ‎v¢ H 1 1 CH; |ethoxy)-ethyl]-‏ ‎piperazine-1-carboxyl‏ ‏|_| نان ‎eel Wi] |i] CH‏ ‎1,4-Dioxa-8-aza-‏ ‎١1١١ H 1 1 | CH; |spiro[4.5]decane-8-‏ ‎carboxyl‏ ‎1-Formyl-piperidine-4-‏ ‎viv) H 1 1 CH; [carboxylic acid ethyl‏ ‎ester‏ ‎1,3,4,9-Tetrahydro-beta-‏ ‎ran len] om [GS‏ ‎cp, |*Hydroxy-4-phenyl-‏ | 1 ا ‎via] H‏ ‎piperidine-1-carboxyl‏ ‎N-Methyl-N-‏ ‎TY.

H 1 1 CH; [(naphthalen-1-‏ ‎Imethyl)-formamidyl‏ ‎Fy) 1 1 1 CH, 4-(4-Methoxy-phenyl)-‏ ‎piperazine-1-carboxyl‏ ‎2,3,5,6-Tetrahydro-‏ ‎H 1 1 CH; |[1,2']bipyrazinyl-4-‏ 2777 ‎carboxyl‏ ‎vwrl Ho 1 1 CH, 1-Formyl-piperidine-3-‏ ‎carboxylic acid amide‏ ‎CH, N-Benzyl-N-phenethyl-‏ 1 1 يز ‎wil‏ ‎formamidyl‏ ‎N,N-Bis-(2-methoxy-‏ ‎me |‏ لضان نان ‎re wn‏ ‎4-(3-Trifluoromethyl-‏ ‎CH; |phenyl)-piperazine-1-‏ 1 1 8 احلا ‎carboxyl‏ ‎vv OH | 1 1 | cp, |3Hydroxy-pymolidine- racemic‏ ‎1-carboxyl‏ ‎H [1 1 | ch, |*Methoxymethyl S-isomer‏ ليم ‎pyrrolidine-1-carboxyl‏ ‎4-0Oxo0-1-phenyl-1,3,8-‏ ‎Yva H 1 1 CH; |triaza-spiro[4.5]decane-‏ ‎8-carboxyl‏ ‎YA. 5 1 1 CH; 4-(2-Fluoro-phenyl)-‏ ‎piperazine-1-carboxyl‏ ‎cp, |4Pyndindyl‏ | ا ‎YM OH‏ ‎piperazine-1-carboxyl‏ ‎YAY] H |1 1| CH; 4-Hydroxy-piperidine-1- racemic‏ ‎carboxyl‏ ‎N-Ethyl-N-(2-hydroxy-‏ ‎A‏ ‎TAT H 1 0 1 CH, ethyl)-formamidyl‏ ‎Y4AY‏

- ‏لال‎ - ‏اه قباسي | به | ه إءأاسا »اا‎ oul [so 1 on [EE

N-Methyl-N-propyl- nen fale li] en TERT 2-(Formyl-methyl- ‏لتب‎ 8 1 1 CH; |amino)-benzoic acid methyl ester

N-(2-Dimethylamino- ‏الام‎ H 1 1 CH; |ethyl)-N-methyl- formamidyl

N-Methyl-N-phenethyl- om Lv] |u| an [omit]

N-Allyl-N-methyl- ‏أن لسع اح نان ان نا‎ 3,6-Dihydro-2H- vel lees [RENIN

Pyrrolidine-1-carboxyl- 4-(2-Methoxy-phenyl)- 5١١ ‏لا‎ ! 0 I CH piperazine-1-carboxyl

N-Methyl-N-ethyl- ‏لضان ماه نات‎ ume 1 4-Cyclohexyl- vee ow [oom Bon

N,N-Dimethyl- lw ‏لك ع لقان‎ ١١ 4-Pyrrolidin-1-yl-

N,N-Diphenyl- ool wei] en ime [ i 1-N- i [oon [ee

Yaa] W | 1] Q|1| CH |Formicacidphenylester a ‏اا نا انان‎ ‏الس اه ان نان لاس‎ ١١ ‏رم .نلا كشا ااة نكن انه اسل‎

Formic acid (4- eel « [eon [en

Formic acid (2- en ‏و ا اج اا نه‎

Formic acid (2- i en ‏نان‎ on ES ol wi] |i] ‏اسان مه‎

‎[ees‏ به | © ‎pel]‏ اا ‎Formic acid (4-‏ ‎lw ano ee. |‏ ‎Formic acid (4-‏ ‎lw [fe] om [mete |‏ ‎Formic acid (4-‏ ‎lw elo mete |‏ ‎Formic acid 2-‏ ‎ve, 8 1 1 CH; |isopropyl-5-methyl- (-)-Menthol‏ ‎cyclohexyl ester‏ ‎Formic acid (4-‏ ‎Co [ef] on meee |‏ لاا افعض مه نيان اج ‎EERIE‏ ‏|| لت تس مه نيان و اعت 00000 لت مه اد ا م مم ‎Formic acid 2,2,2-‏ ‎H 1 1 CH; |trichloro-1,1-dimethyl-‏ الا ‎ethyl ester‏ ‎Formic acid (2-‏ ‎om [elo mit, |‏ ‎Formic acid 2,2,2-‏ ‎ey‏ $ كن ل ع انان قا ‎one‏ ‎Formic acid 2-‏ ‎¢Ya] H 1 1 CH; |isopropyl-5-methyl- (+)-Menthol‏ ‎cyclohexyl ester‏ _| لاه مسيم م ‎|i]‏ د اج _| لبس ‎Ci [Thiophene‏ اداه دا د اج لسللهقسمسة هت ]1[ ]1[ قا اممتسفسسم مه اد ع ادا ا ا ‎[Naphthalene 2sutfory | |‏ بيه ]1[ انا ار ‎evel‏ ‎[Benenson ||‏ مت ]1[ 0 دايا ‎eT‏ ‎4-Fluoro-‏ ‏سن ا اس ا ‎[elem‏ ناه ‎4-iso-Propyl-‏ ‏| سس ال عاد ‎on‏ ‎4-Methanesulfonyl-‏ ‎om [amen |‏ عاد ‎Conn‏ ‎4-Methoxy-‏ ‎eles Ee, |‏ ناي ‎2-Fluoro-‏ ‎EERIE = |‏ ‎3,4-Dimethoxy-‏ ‎en amy |‏ اعفاد سم

لكيمياء التجاسمية | ب8 | يل |« | يع |«| ‎dR‏ ‎3-Trifluoromethyl-‏

‎Doles] en folSm‏ ماس ‎2-Cyano-‏

‎EERE RE ‏ا أ‎ 4-tert-Butyl-

‎ra [elie hoe ‏ا‎ ‎5-Dimethylamino-

‎EER DIRE ver 4-Chloro-

‎ln pele ‏سمس‎ ‎4-Acetylamino-

‏| سس © رغاد ‎lw‏

‎oo on ‏الا الع‎ 4-Trifluoromethyl-

‎RSE 0‏ © ان عاد عا

‎of « ‏ان عاد‎ « [REO 2-Acetylamino-4-

‎te) H 1 1 CH; |methyl-thiazole-5- sulfonyl 4-Benzenesulfonyl-

‎es‏ اذ عاد # اص ‎2,4,6-Trimethyl-‏

‏| ا نان ان ات

‏| الإستمسشاوسس ‎Ci‏ انع انا قا ‎2,5-Dimethoxy-‏

‎ool wm ‏لح نان ان‎ 3,4-Dichloro-

‎ol ow fife hon 2,4-Difluoro-

‎£ >

‎HENNE DEE ‏بسن‎ ‎4-Methyl-

‏نشت © تر عاذ # ام ‎2-Chloro-‏

‎ool wn fief) © ley 3-Chloro-

‎of uw ‏ا عاد‎ © mn 2,6-Dichloro-

‏| سلس ارا تن ‎fw‏ ‎2,5-Dichloro-‏

‎cow ‏اناعد‎ © RR ‎oor W [1] | ‏ان‎ Ci |sNiobensenesifons ‎tof] H [1] Q [1] CH |Methanesulfonyl 4-Trifluoromethoxy-

‎EES ‏اذى اذ‎ al

— As — ‏دان لاا‎ mh [sees 3-Methyl- ln foe ‏الا‎ ov Hi] ‏الست مسمس مه اد‎ 4-Propyl- on [fo] on [ey 2-Trifluoromethyl- ‏ل ا امات‎ 4-Bromo- ‏ات‎ le ee 5-Benzenesulfonyl- ln [ler on le 2-Methanesulfonyl- con le [len mst ‏ال‎ ‎2-Bromo- ‎on ‏لفان‎ en ‏اا‎ ‎oo a [ow fies ‏اي‎ TT ‏دع‎ Ch [Nubmer 3,5-Dichloro- oon ‏لب‎ ‏لسع الصاو قن لان‎ 3-Bromo- lw Dele ‏ست‎ 4-Butoxy-

Col wo] ey 4-Methyl- lw je] ey 2,4-Dichloro-thiophene- nw |e] en pages] 4-(1,1-Dimethyl-propyl- 7

H ! Qo 1 CH benzenesulfonyl 2-Methyl-5-nitro- ‏ا‎ ‏نح نضا قن نات‎ 3,5-Bis-trifluoromethyl- ‏ا‎ ‎[een ‏ريك‎ " ‏الإستتفسيو سسا سه نا و ا‎ 2,5-Dichloro-thiophene- enn [fo [nen pees] ‏ل عن‎ ‏الإلاع‎ H 1 1١ cH 5-Bromo-2-methoxy- benzenesulfonyl ‏الملا‎ 3 1 1 | cH 2-Chloro-4-fluoro- 3 |benzenesulfonyl 5-Fluoro-2-methyl- 4/7 ‏مه مه ا‎ Goede lw elma ‏به | به‎ [ees 4-(4-Dimethylamino- ‏ف‎ H 1 1 CH; |phenylazo) - benzenesulfonyl 2,4-Dinitro- 8 ‏ان قاد اس‎ fae, ‏ل‎ ‎(AY Hq 1 1 CH, 4.,5-Dibromo-thiophene- 2-sulfonyl 4-Bromo-2,5-dichloro- ¢AY ’ ‏د ال أ سان قن نا‎ (A H 1 1 CH; 2.3-Dichloro- benzenesulfonyl 2.,4,6-Trichloro- ¢ A 0 9 3 elon [felon ‏عد‎ > ‘atl H 1 1 CH, 2-Chloro-6-methyl- benzenesulfonyl ‏ألم‎ 4 1 1 CH; 2,4.6-Triisopropyl- benzenesulfonyl 5-Chloro-3-methyl- ‏الل‎ H 1 1 CH; |benzo[b]thiophene-2- sulfonyl

R, = (2-methoxy-ethoxymethyl) (1)*

R, = 4-Hydroxy-piperidin-4-ylmethyl (2)*

R, = 1-Benzyl-piperidin-4-ylmethyl ~ (3)*

R, = Piperidin-4-ylmethyl ~ (4)* °

R, = 4-benzyl-morpholin-2-ylmethyl (5)*

Ry = acetyl (6)*

R, = 3-aminobenzyl (7)* ‏وبالنسبة لتفامسيل الطرق‎ ٠ ‏ويوضح الجدول الآتى البيانات التحليلية المعطاه فى الجدول أعلاه‎ ‏و عدوت"‎ 'STANDARD" 5 ‏“5ق‎ Oe ‏التحليليسة المسذكورة فى الجدول‎ ٠

JAMAP-3'5 'AMAP-2' ‏فقد تم شرحها بعد الجدول.‎ ‏ا‎

_ A Y — ‏الون مثال‎ La ‏الطريقة وقت 01117 الجزيئي الصيغة الجزئية‎ ‏الاحتجاز الانصهار‎ [cameo mise] | ‏د‎ | 760 | Bass ‏لحن اناا ان لكا‎ wee | ‏ة‎ [ 7 ‏#سقضاء‎ [sis] wesc | ‏أ د‎ ‏شوشي‎ 9 ةالك«‎ wee ‏ال | | 9916 [ 551و اللي مه‎ ‏مامتا لان اناا نا الت‎ ‏انا نام الا‎ [ates | tater |_| | ‏امس‎ ‏قيضا ا‎ Jaws ‏أ|ل تالا‎ د١‎ ‏السك الا ا الما لنت انان الا اناج الا‎ ‏اال الت ا ال ل‎ ‏امه أمسمسشيه ا‎ - | a0 | 3990 | 084 ‏مستست ا‎ [ames] 439 | 650 | 8495 ‏مسمسيه ا‎ lasses] | as | 334 | ©8854 [ ‏ا‎ |osmenso Jair] | ag | 680 | pass ‏مسقسمة م‎ [som] | em | 7000 | bass [ComoNe0 [wanes] | 495 | 7190 | bass ‏مسف لا‎ [s8780] | 529 | 119s | AMAP2 a [cnmensor [ssieis| | ss | 1135 | auarz “a |cosmasneos [snass| | sts | 3580 | CURVEM ‏افيس تمسوسيه ا‎ | as | sa | STANDARD] “Tv jcwmeneo 5 ‏القت‎ | 4© | 670 | Basis vv|coomaenao |as6709] | 467 | 3310 | CURVE4 ‏مسا مستة ا‎ [smi] | sm | 9530 | Bass

Y¢[C34HSONSO |s44803| | 5 | 3450 | CURVE4 اهيسوسم‎ [sires] | sa | 3940 | CURVEd

Y1|c3ama9NsO |s4379s] | s45 | 3770 | STANDARD ‏صصص‎ eon] | es | sow | Curves vn [Cosmsana0y [smn] | 519 | 5350 [STANDARD ١ 3454402 [550827] | 5359 | 7.000 | BASIS eae Tors ssi comer] vv ‏بمسيسئه‎ [sess] | ses | 3350 | Curves ~vr|Casmssneor [sss] | sm | sa% | Curves rilonmoneor [smo | | 9 | sa relcwmansor ‏قف‎ | ass 3353502 [ssi8ls| | ssa | 4700 | CURVE4 wv |cwmssnsor [sess] | se | 3090 | Curves a |casEsinsor [sss] | sso | 3340 | Curves

YS|C36HSINSO2 [593895] | 594 | 3.100 | CURVE4 < |osmensor [mesos] | 10 | 3410 | Curves

YAAFCITH6INSO2 [607922] | 608 | 4460 [STANDARD

— AY - ‏الون مثال‎ ِِ ِ ‏نقطة‎ + ٍ ‏الجزيئى الصيغة الجزئية‎ (MH") ‏الطريقة وقت‎ ‏بسر جب‎ eer] | ee | 330 | 0824

Camano Jet] | ee | seo | CONEY] ‏مسي ل‎ ese] | ai | aso | CONE] ‏سين ل‎ [see | | sw | 448 |STANDARD)

Crier Jes] | © | iw | COVE

C36 HST NS 03 ‏الى‎ | © | 360 | CURVES ‏7ه ااا‎ | 3390 | ©0884 ‏وبوس يي نج‎ [ss] | ws | emo | BASS

Cems oss[eston| | ew | sew | 054 ‏مسحي‎ [sm | | sn | san | BASS ‏الا بمس/ي ني‎ | es | 790 | Bash ‏مستي بم‎ Tense | | ew | 780 | BASS ‏بمسييح بمج‎ [esse] | ew | ew | bass menor Tes | | © | 330 | 084 mentors ‏اتنس ا‎ | ew | em | CURVEd ross ‏حفس‎ | es | 270 | CURVES] ‏ممسيكي بج‎ [won| | es | seo | coved ‏سمس بج‎ Jems] | © | 7130 | basis mnie mami] sw | 730 | pass

Cama ‏مس‎ [ease] | © | sew | 0084

Camano [moms | su | 470 | #485 ‏مسي يج‎ eas | on | as | CURvEd ] ‏وين يي‎ [swe | sw | 430 | CURVEd]

Cre leis] | © | tse | CURVES ] ‏يئيب‎ [wesw] | sw | saw | 08784

Csr [seep | 50 | 320 | 884 ‏مسي‎ Lama] | 5 | ade | STANDARD ‏ميته‎ Tseas| | so | 520 |SIANDARD ‏مسمس ل‎ ego] | em | ss [STANDARD

Censor ams] | © | a0 | CURVES ‏دم رصي‎ Tee] | ei | amo | CURVES amos lesen [ew | sew | CURVES ‏مسي م‎ [ese] | en | sso | CURVES] cue ews] | er | so | 0884 ‏اسه‎ ems] | en | sis | 684

Gene Jems] | © | soo | 0884 ‏لما ل‎ [rose | qos | 3300 | CURVE ‏مسي‎ [eto] | on | 40 | 0884 ‏سس‎ Tasos] | ew | 530 | CURVES ‏مرتحي‎ # eos | ©! | 250 | CURVES ‏مين بي‎ ess | ow | so | Curves ‏ال ا‎ [sma] | mo | asp | Cvs

A ‏ني‎ smo] | sw | 35© | coved

‎ss .‏ الون مثال الطريقة وقت ‎(MH)‏ الجزيئي الصيغة الجزئية

‏الاحتجاز الانصهار ‎aan | curved‏ | ال ‎he cemoner sisi]‏ ‎moses] | 440 | 4750 [STANDARD]‏ للم ستيه ‎a‏ ‎a Gimaneo lsioo] | 487 | 5900 | ©8084 |‏ ‎AA |CasHs4NAO3 | 578837| | 579 | 4280 | CURVEA |‏ ‎ha osmeneos smaw| | sn | 390 | curves‏ ‎a ormsaneos ens | © | 5760 |STANDARD|‏ ‎STANDARD‏ | 4500 | 617 | مها - ‎av [Caemseneos‏ ‎vores [szere | | sas | 334 | STANDARD‏ ‎av [cmmsNs oy [sesser| | 596 | 32:0 | Cuves |‏ ‎seBs4l| | 569 | 3430 | CURVE4 |‏ | تلاعت ‎ac‏ ‎sii | 530 | STANDARD‏ | ل اد | ‎smo‏ | ا لس ال ‎STANDARD‏ | 700 ل ‎[sme] | si | 6000 [STANDARD]‏ ب مسمستساعة ‏ ‎STANDARD‏ | 629 | !© | لها ‎at [camer Neo)‏ ‎OV ..|Co4melFsNaO2 [632718] | 633 | 6500 | STANDARD]‏ ‎STANDARD‏ | 6610 | 611 | لهتسا بمستف شتات ‎STANDARD‏ | 590 | 575 | الست بمسمستهات ‏ ‎eli | 6400 | STANDARD‏ | لاتقو ببمسسسه ا ‎cmmsneor sams] | 57 | 6140 | STANDARD‏ ‎[STANDARD‏ 6100 | 561 | | 560758[ تمسو كسعة ‎٠.‏ ‎smn] | 57 | 6330 | STANDARD‏ تمستف ست اح ‎STANDARD]‏ | 6650 | نه ليها ‎[Coc Ni0r‏ ‎Vo A[C3SH4SNeO3 [572794] | 573 | 6070 [STANDARD‏ ‎—e[csmasneos [ss] | 5m | 600 | STANDARD‏ ‎[sens] | 5 | 6350 | STANDARD]‏ بمسسسيةه ا ‎ni |camsciNeor [san] | si | 59% | STANDARD]‏ ‎ |svaiee] | 73 | 7650 | STANDARD]‏ مسستة ات ‎STANDARD‏ | 6490 | 643 | 642929[ لصي صم ا ‎iicosmisEaNeor letoses| | ell | 68% | STANDARD)‏ ‎[sowee| | 599 | 6210 | STANDARD‏ بمسيسيضاء ‏ ‎ \\V|C30H44N4O4 [524706] | 525 | 5950‏ ‎ACosmonaor [sears | 567 | 6150 | STANDARD‏ ‎STANDARD)‏ | 60% | 55 | العف ‎—Vie[comoNecs‏ ‎eis | 6080 | STANDARD)‏ | اسع بمسستواع ‏ ‎VT) |C3SH4SNaO2 [556795] | 557 | 6090 | STANDARD]‏ ‎woamscansor [eee] | es | 106 | AMAR |‏ ‎[sas] | sm | 1400 | avap |‏ لمستستت ع ‎AMAP2 |‏ | 1460 | 596 | | 595824[ بم س عه ا ‎ew | 536 | AMAP2 ١‏ ا ‎—recmssnsor ena‏

- Ao - ‏الون مثال‎ i ‏الجزيئي الصيغة الجزئية‎ (MH") ‏الطريقة وقت‎ ‏الاحتجاز الانصهار‎ cron me] ‏ا‎ S| as | AMAR: elcome 0s een] | 66 | isn | AMAP2 i Cemins 0s emi] | em | ism | AMAP2 nc insos Jews] | 0 | 106 | Ava iriGeminsos [swe] | sw | 1356 | auape

YY[C34H4SCIINSO2 | 626669 | | 626 | 1583 | AMAPD ‏ملستسي‎ [eee || ow | 1397 | AMAP2 ‏سيسات‎ ewer | | we | iss | vara ir[comsnios [sore] | sal 5840 | STANDARD] w[cmaNaor ‏عا‎ | ss | 6310 | StanpaRD]

AComsenacs [wane | | ms | sen | stanparo] ‏ل ا أ‎ | sii | 6a | STANDARD] ‏ل‎ | se | 6s) | StanbaRD)] ‏تفاع‎ ةعسم#‎ [sess] | ss | sow |STanpaRD ‏تمسسته د‎ [swan] | se 6380 [STANDARD ivjcemaneor [seen] | se | oan | StanpaRD) ‏بتمعصسي يي‎ [susie] | se | 6510 ‏افيد‎ ‎[ Vio[c:omaaN403 |s3279] | 533 | 5710 | STANDARD en ‏اب ى9 بلمسمستة‎ [seas | | se | 600 | STANDARD] 7 ‏بمسمسري‎ emus] | 645 | 6420 | STANDARD ‏مستي‎ [semi] | se | 6s | STANDARD]

Ves[coimeenaor swiss] | 59 | 5510 | STANDARD ‏لمسفسف ا‎ [sass] | si | 5340 | STANDARD) ev ‏تأمسسي‎ [en | en | 670 [STANDARD evoimeenaos [sms] | 539 | 5540 | STANDARD] “evjonmeneor swiss] | se | 6140 | STANDARD) vot|C3tH47CIINAO2 ‏لفيا‎ | 543 | 6270 [STANDARD ‏ل ل‎ | sn | 75% | STANDARD ‏ممسين دسو ات‎ [645332] | 645 | 6440 | STANDARD

Vev|ca7Hs2na03 |eosas| | ©! | 6510 | STANDARD] 0 ‏سه‎ ozs [eso] | 599 | ‏80فة‎ | sTaNDARD 1oa|C3SHASF3N4O3 |626764 | 627 | 6630 | STANDARD cmmntor enw] | an | 410 | StanbaRD) sets || 12 | 640 | stanparo)]

Virion ‏تمست‎ [sets] | 61 | 6410 | STANDARD ةيفطسص ‏مسقي‎ [676277] | 6% | 6230 | STANDARD ‏»مسي عت‎ [967s] | 597 | 7000 | STANDARD ةتاهتسمضسمب‎ Jewsis| | es | eds [STANDARD] ‏ابلس تتا‎ loser | | 6% | 630 | STANDARD] i ACommaiN ov [eas] | 60 | 6370 | STANDARD) ١ 1434 ‏اقومعسيه كنع د‎ [613.261] | 613 | 649 | STANDARD] ‏مسمسة‎ Lewes] | on | 1210 | STANDARD)

- ‏1م‎ ‏الون مثال‎ LL. ‏نقطة‎ + ٍ ‏الجزيئي الصيغة الجزئية‎ (MH) ‏الطريقة وقت‎ ‏الاحتجاز الانصهار‎ ‏أ ا أ‎ | | ese ‏مسن‎ ‏ل | 67 | ل ل‎ STANDARD ‏ننس ييح‎ | en | 6300 |SIANDARD) ‏برسي ا‎ lenses | ‏الل‎ © | 6000 |STANDARD] ‏ننس برسسصين ا‎ | as | 7270 | STANDARD) alors Geos esas] | es | 6300 5 ‏بسي يح ا‎ ess] | 6 | 670 | STANDARD] ‏لييح‎ |smma| | sib | 3200 | CURVES ‏يمس سم‎ swsss| | sw | 4140 | ©0884 ‏سيق ا‎ avers || er | 3490 | 08754 ‏لطس سج ا‎ [sus | sis 370 | Curved ‏ته _توسه سي ا‎ | en | 4410 | curves ‏مسج م‎ Jemess| | ew | 0% | ©8984 ‏بمسرسيي م‎ ems] | ew | 4990 | Curved ‏ممسرح ئس‎ [seis] | sw | 340 | Curved

Centos ess] |e | 590 | CuRvEd lemme [sam] | sm | 3800 | CURVES ‏إمسمسي ين‎ sess | s® | 410 | CURVES lc mmsneor [soem | | 370 | 884 ‏سرج نا‎ swore || sil | 3570 | Curves ‏مسي ا‎ sess] | ss | amo | Curved ‏0س يح ا‎ sees] | se | 4740 | Curves ‏برص سئي‎ eae] |e | 3900 | curved ‏مييق‎ ses || se | 3990 | Curves eelomaeor meso] | sv | 390 | ©8754 lessees ese] | en | ais | curved ‏لقا بمسفس يت ا‎ | 595 | 38% | CURVEM

Moone vior ١ ‏ا لت‎ | ssi | 4110 | CURVES ‏وه سي ا‎ Tens] | ei | aso | curves 9 ‏اسيك‎ seis | sm | 3400 | curves ‏امب تين جم‎ [smn | sn | 40© | curves ‏إب سرح م‎ learn | ss | 400 | curves ‏بيني‎ [ssn | ss | so | curves ‏تمسه مي ا‎ Tose] | we | iss | Amaro —vloaminior [seis] | so | 1414 | Awaz lemon ews ‏ا‎ 1 | 148 | awars commis 7 ‏لاتقل‎ | | sn 1282 | amar:

TC Ya|camesndor ‏ات‎ | es | 73 | AMAP2 i lcimonios lesion] | en | ioe | awarz lemon seme [sm | lois | Awana

Ahm or ewes | 60 | iso | Awarz on] | tom | Amara

‎i )‏ الون ٍّ إ مثال الطريقة وقت | ‎(MH)‏ الجزيثى الصيغة الجزئية الاحتجاز الانصهار ‎on [ear‏ | ا ‎Cie sr]‏ ‎elses Tse] | se | Tvs | Auara |‏ ‎Jase] | es | 1483 | avers |‏ ومسي م ‎Tees | as | ios | avara |‏ 0مس ‎Toms] sm | 1m | Aura |‏ »ميعن م ‎lioness |e | 139 | Avara_|‏ ‎ens] [es | iw | Amps‏ بترن م ‎sms] | 59 | ie | amare‏ »سين م ‎vara |‏ | كلقا | ‎erica Nso aime | | sm‏ ‎so | tm | avara |‏ يتسا ”يسح م ‎mer sw | is | avara_|‏ مسد سر يم ‎awed |‏ | 36لا | ‎elmo sme] | sw‏ ‎LISS | AMAP2 |‏ | 493 | اصتسض ا -_مسسية 7 - ‎erm] | en | 1273 | 0402‏ تمس ست ‎aaa‏ | 298ل | ‎—e[GsnemNior [ere] | enn‏ 4452ل | 212ل | ‎ssn [sn‏ ستيج ‎[sea] | 59 | 255 | aap‏ مسي م ‎ |ssess7| | sss | 1315 | AMAP2 |‏ مسفسيف ا ‎Awaba‏ | 217ل | ‎[sweos| | sw‏ سمح ‎was |‏ | 245ل | ‎ame | sw‏ مسرو 4452ل | 1187 | ‎sms [| sw‏ 0مس ‎lems || ew | was | Amara |‏ أبس ‎awa‏ | 212ل | ‎sewn | sn‏ مسج ‎ews || or | 20# | amar |‏ سس ‎amar |‏ | 214ل | ‎so‏ | لفسا »سس ‎Ama‏ | 0د | ‎ew‏ | للها مستريس م ‎Geman [seas se | imi | awa‏ ‎Awaea‏ | كد | || ‎mon‏ ومسي ‎AMAP2 |‏ | 1321 | 603 | | 61276[ تمس سيف ‎—riloamanio sem] | sw | ni | amapo |‏ ‎seme] - sr | ms | aware |‏ ممع ‎sw [10% | Amara |‏ ا ‎sm]‏ 7ه سم 1 ‎srs] | sw | ian | ava |‏ 0مسي اي ‎TC YeAlCwEsAN4O2 |seese0 | | 38 | 1208 | AMAP2 |‏ ‎leans anes swam || sw | ime | award |‏ ‎uu | amare‏ | كثكا ‎lomo wes]‏ [ لاه | 237ل | ‎iceman [see | sw‏ ل ‎—rlasnenso ames] | am‏ فلم | ‎ssn] [sn [iz‏ مس سس ا ‎aware |‏ | 39د | ‎—eilosmrmN0 wer] | sw‏ ‎Tm] sw | iam | ava‏ لوئيس

‎od‏ مثال ٍ + نقطة ٍ : الطريقة وقت ‎(MH)‏ الجزيئى الصيغة الجزئية

‎lems [mow] | aw | Los | Avarz ‏مسي تصن ا‎ seas] | se | ae | ‏طقلم‎ ةصتصتسم‎ emo] | ev | law | Avarz ‏مسسوه‎ [smear] | ses | 1229 | Avapa ‏مسسمسيه ا‎ eves] | © | ass | Avap2 ‎—osEsoNio |sesw| | 58 | 30 | AMARZ ‎AMAPZ |‏ | 280ل | ‎swasol | se‏ ممسسروماء ض

‏| 92مللم | 1226 | ‎[seo] | ss‏ بمسيسوخ يم ا

‏| 2طفللم | 106 | 496 | تله ال تمسرو محص

‎| ‏بممسسررج‎ Jessa] | eu | as | ‏#طفللم‎ ‎eles] | eis | 1208 | Amba |‏ مس7

‎CEN oi Jews] | eo | imi | ‏كلم‎ ‎—slcarmsaneor ens] | en | Les | AMAPD ‎| ‏مسمسيقام‎ [eae] | 45 | ‏16ل‎ | AwAPz ‎—Wilcamineo eos] | ©! | 1 | Avap2 ‎sn | iar | Awa |‏ | تت انس مسي م

‎sero] | so | 1s | AMAPD |‏ مسعسوه »م

‎+” ‏لي ممسسوية‎ | so | 209 | AMAP2 ‏مسق »م‎ swe] | sw | Lior | ‏كله‎ vies moar | ‏ل‎ | so | 200 | _AMAP2 comin 0s ewan] 60 | ‏99ل‎ | AMAP2 —ilcsmonsor sisi] | sm | ‏لما‎ | AMAP2 ‏ممستتصصام ]ا‎ lens] | 4 | ses | AMAPZ no jcomsinsor ema] | ew | uss | award [Cosmos 0s [swee] | 58 | 500 | AMAP2 افيسمعسمب[‎ [sles] | si | law | AVAP2 —ivlommensor [sms] | 58 | Lam | AMAP2 ‏يفيض(‎ sor ‏اكه‎ | 6 | 1599 | AMAPZ ‏تتا ا مسيما ص‎ | se | 146 | AMP) نافيسفسم#‎ - sevsoa| | 58 | leas | aMap2 ‏ستو ا‎ 0 [sams] | sm | lass | avap2 ماتسسمب‎ ١ ‏الس‎ | ©0 | isi | aMap2 ‏الف ممستتف ان‎ | 58 | 148 | AMAPD ‏ممصا‎ [ewe] | ee | iss | aMAP2 [cans caNsor [ewes] | ee | 1465 | AMA ‏لتم الال ام اا ا ان‎ isa | AMAR ‏522ل | 39 | قتا 02 مسا فسعت ا‎ | AMAP2 adoaminsor [sve] | ss | 14© | Avarz مءاضتتسسمو‎ [ssw] | she | 1490 | AMAPZ ةداضفتسسمم‎ [suas] | ss | 1450 | Avarz ‏تتام‎ Jems] | es | ‏47ل‎ | avarz ‏امس افاي‎ [eso] | eis | 1482 | AAP ‏يضام‎ 0 seams] | 586 | aw | avaps

- AQ - ‏الون مثال‎ ‏نقطة الجر 5 الصيغة الجزئية‎ (MH") ‏الطريقة وقت‎ ‏الاحتجاز الاتصهار‎ ‏سه تت مهي‎ | sn | ‏نا‎ | Avarr ‏سسسب‎ ears] | a | sea | amar

Tosmrsors Taman || on | isn | AuaPz loner Tse] ‏كا‎ | iw | avara casper eee] | wo | iss | amar ‏سبي يي‎ amass] | ew | 50 | Awapz alone Temes] | ew | ten | Awapz sha] ew | isi | mar

Falmer man] sw | ian | Awapr loss caso Temes || eo | isn | 414452 ile sor Taman || ew | iso | ‏لاه‎ ilocos Tair] | on | aw | awes ‏مس سي‎ [enon] | ow | lew | Amara cs usor [ewes] | ew | usw | amar ‏بسح‎ Terma] | ow | ‏اكد‎ | Awapz lessor mmr] ‏ا‎ sw | ws | awapr lems Temes] | we | 161 | awa lyme ‏بلق‎ [wars || si | vies | amar alsin casos ame] | ow | 106 | awaps lost sas || sn | ter | awa ‏سرح‎ ams] | sn | amas lemon ‏4600ل | 596 | لقتنا‎ | amas ‏:ريح‎ ares] [ew | 596 | Avapz ries nemo Teme] om | ise | aware ‏يي‎ sie] - ‏ا‎ sw | ton | awaps ‏الت - بصي‎ | 596 | si | amar ‏تمس يمسي م‎ een] | ew | 1596 | ‏2طفالم‎ —lcemingos esi] ow | isn | ‏52فللم‎ ‎alors or Tews | eo | ia | Awaz rls or Teme | sw | iss | Avapa loss cars Gr Tas || es | 1383 | 452 losis cans on ase | | eas | 1397 | Aiapa ‏بأد مسي‎ Teen | ws | is | ‏42م‎ ‏:”ويج‎ Teton] | en | iso | aMarz reason ‏اتنا‎ se | 30 | Avars rcs soso Tena | on | um | Ausra rr ‏سم‎ arms [ea | ee | ie | aap ‏سما‎ an ransor ‏انس‎ ew | rem | awars loess Tes | we | 1475 | aw ‏هس‎ ang: era] | er | se | amar lessor Tees | | eu | isn | vara

‏الون مثال‎ 6

IRE ‏نقطة‎ + ‏الجزيئي الصيغة الجزئية‎ ٍ (MH) ‏الطريقة وقت‎ ‏الانصهار‎ PRAY ‏تمسر ساي اج‎ [ees] | ee | 481 | ‏0492م‎ ‏ا‎ Cemonrsor ests || 6 | isi | AMAP2 ‏ممصم‎ [eman| | en | 1470 | avap2 i ‏مسرم‎ [suet] | se | ‏لفقا‎ | Avap2

Cros [enn] | 6s | ‏375ل‎ | AMAP2 ‏بيصا‎ [emo] | es | Lie | AMAP2 “ralciomsyioy Jeon] | 8 oleae or [sme] | sa | 1372 7 aMARa ‏ممسعسية ا‎ ees] 7 1456 | AMAP2 leans sion | se | ‏320ل‎ | AMAP2 ‏1م‎ 753002 273 ‏6612م‎ 6026-6007 ‏أمسسايضا‎ [swam] | se | iss | AvAr2 rv lGiomsNsor Less] | 60 | 1497 | ‏0452م‎ ‏قاس يبنا ا‎ emus] | 6s | 1480 | Map? ‏مسو و‎ [weolo] | 6 | Lew | ‏9042م‎ ‏أفسيه سوه اج‎ [eed] | 6 | Les | ‏1042م‎ ‏بمسصصووة د‎ [ees] | 5 | 156 | AvP) ‏لو مسي تقو وج‎ [esas | | ee | 1236 | AMAR? limos oes [sen] | ss | 1334 | avarz icemineor Jessa] | 9 | Lior | awarz —elcominsor [sas] | 538 | 1414 | awarz lcs or [ess || 68 | 1386 | ‏فلم‎ 2 ‏مسو‎ lense |e | 1409 | Avap2 ‏»لسن م‎ [ews] | 67 | Lees | Aap? ra Coomss sos [esse] | ew | iss | aap ov Tciomsnsor [ese] | G6 | ses | Awaz ] ‏تممصو‎ ees] | 65 | 1423 | avapz ‏يي‎ #0 lessel| | eo | 13327 | AMAR2 ‏ممسستسو 7م‎ see] | se | 126 | ‏2طفللم‎ ‏تف امس صا‎ | 6 | 166 | avapz + ‏لمي‎ [svt] | 8 | as | AMAP2 ‏بتمسض سوه‎ lees] | 695 | 1557 | AMAP2 —wicamemsos sui] | sw | ian | ‏2طفالم‎ - ‏تمسفسيهاب‎ [swans | | 580 | 1368 | AMAPD ‏امسقم ص‎ lesser] | es | 138 | AMaP2 [ces ENeor ews] | 6 | 1486 | Awaez nlm lersn| | es | iis | aware

CC ealonmieos [seas] | se | ass | auap2 —arlcamingos ‏ا لصتا‎ | sw | dao | AwAPz ‏الس يتاع‎ [sews | se | 122 | awarz

الون مثال 2 قت ‎(MH‏ نقطة 0 الصيغة الجزئية الطريقة و الجزيئي 3 جزندٍ الاحتجاز الانصهار ‎ie | AMAR: |‏ | 0م | ‎[esa]‏ بمسستهي ا ‎_[sess0| | se | 1122 | AMAP2 |‏ بأمس عستا ‎vAAc7EsaNsO2 [99859] | © | 480 | AMAR |‏ ‎ss | 139 | AMAP2 |‏ | :قا ‎CrasjosameNsoz‏ ‎[swiss] | sa | 1393 | AMAP2 |‏ بأمسوستةهاة ‏ ‎aMaP2 |‏ | 256ل | 99 | ‎[sro]‏ #مسوستقايهة ‏ ‎vavjca0mssNGO3 [670537] | ©! | 1488 | AMaP2 |‏ 2طفللم | 138 | 324 | ليطا بمسوسيهعة ‏ ‎ |eom| | 6» | 116 | AMAP2 |‏ #مسسية ا ‎AMAP2 |‏ | 33ل | ‎vao[caomarNso2 [soem] | Slo‏ ‎AMAP2 |‏ | 1123 | 619 | يمست يه ‎soa | 146 | AMAP2 |‏ | 93758[ تمس سيق ب ‎AMAPD |‏ | 149 | 5 | ليها ام تتم ‎ss | toms | AMAP3 |‏ | لتنا #مسسيه ب ‎_«[cemsoNeos [ssn] | 59 | 2010 | AMAP3 |‏ ‎Tween |e) [iow [awe‏ مس سهان ‎£.Y|C31H46N403 |s22729| | 0323 | 1950‏ ‎Maps |‏ | 19% | 50 | للستت ا ‎ov[casHesNaOs‏ ‎sa | ims | AMAP3 |‏ | لسن - الممسيسية ء ‏ ‎soesne| | 55 | 22066 | AMAP3‏ | أمس يس ‎ [saamas| | 525 | 196 | AMAPS |‏ تمسيسيت تت _ ‎AMAP3 |‏ | 2014 | 0377 | 576753 قاس تاسعي لا _ ‎AMAP3 |‏ | 2036 | 593 | ]593208[ وماس كسفقا - ‎AMAP3 |‏ | 198 | 618 | 76ت تمس صشكهف ا ‎AMAR |‏ | 2249 | 62 | ]60917[ تمسصسية ا ‎[sass] | 93 | 200 | AMAPS |‏ #مسيسكه ‎١‏ ا ‎[sr] | 539 | 2002 | AMAps |‏ ت[مسصعت ‏ ‎[sense] 597 | 1995 | Maps |‏ #مسيس2ةه ا ممم | 1918 | ‎vi[ciomasNeoy [swogis| | sii‏ ‎alt esr Tol andar onjowemecnNeos emir] | ea | 2131 | avaps ‏كوك تتفتلا‎ [ested] | 604 | 2004 | AMaPS

OVA|CI0H4ICIINGO3 |ele0sa| | 63 | 208 | AMAP3 318880403 [620917] | 62 | 2280 | AMAP3 ev cs7masNeoss ews | | 69 | i519 | amap2 ‏اق 332 سي‎ | sss | ‏417ل‎ | aap 0 ‏033و‎ - 65| | 60 | 428 | AmAP2 erv|caomsoNe0ss ‏كاف‎ | ess | iste | Avapa ‏اضف مبومسيسته ا‎ | eo | is: | aMapz ‏مستت‎ 05 [smal] | 79 | 1427 | amar2 170332452140385 |596807| | 539 | 1439 | AMAP2 ovv[csemnNeoss eos] | 1 | is | Amaro \qulcsmesNeosss [e690 | | 657 | 13a | Marz

‎Ls .‏ الون ٍّ ٍّ مثال الطريقة وقت ‎(MH")‏ الجزيئي الصيغة الجزئية الاحتجاز الانصهار ‎wwe‏ قير | ‎a‏ اس ‎mies‏ ‎parors [wer] | sr [ims | awars |‏ ل ‎oss ems] |e | 135 | wars‏ ‎rors een] [er [iw | awed |‏ 52فلة | ‎sors ewes] es | an‏ ‎rears Teams | | es | 999 | ward |‏ ا ‎Teme! | en | sn | awer‏ ب ‎eros [aban] | en | sm | awed |‏ ‎ees] [en | ia | awaer‏ وا ب ‎oss oem | | ew | 149 | avarz |‏ ‎[er | iam | awars |‏ توا بس م ‎avara‏ | 46ل | 72 | ‎Nos Taser]‏ ‎Tass] er | ss | 4482‏ سي م 2طفالة | 29 | ‎enters anes] [ws‏ ‎oto sews [ew | aw | awa |‏ ‎Laser | low | amar |‏ يا بي ‎ews] Te | test | award |‏ و ام ‎oss same wr | ise | awars |‏ ‎tors Teas an | 1404 | warn |‏ ‎Team | on | en | Amara‏ ب جوري ‎AMAP2 |‏ | 1480 | 641 | لقاو _قومسعة مسردج ‎oe | isu | award |‏ ع2 ل ‎ew | tan | awa‏ تفضا ا ل 452ل | 290ل ‎sn‏ اي ‎anos‏ ‏| 2فاله | ‎[oma] es | sw‏ ين ‎sr‏ ‎tonics [sore] | 393 | aes | saps |‏ ‎uw | Aww |‏ اا ‎neers Temes]‏ ‎en as Tews | en | iss | awa |‏ ‎[esis] | er | Lao | mvaps |‏ يوي ل 52م | ‎ermal | ev | isa‏ يج اي ل ‎[son | ms | tess | awara_‏ بسي ب عليه | ‎er | lan‏ اننا ‎Centos‏ ‏لفل | ‎ase] [er | iss‏ سي ا ‎ise | Awa |‏ | © أل انس مسي ل ‎Temas] [ew | oe | awa |‏ يي ب ‎Talc macENAO3S [G08 | © | 1596 | AMAR |‏ لاله | ‎GH rors [ame] | er | ter‏ ‎Git ners Terme er | isn | wars |‏ ‎aww |‏ | 59#ا | !© ا 7 النسا يني ل ‎mm] [w|i [aw‏ المسس ‎i‏ ‎Tenis] | en‏ لتمفسمة مسدة مج

- ‏لسو‎ ‏الون مثال‎ 2 ‏ب + نقطة‎ ‏الجزيئي الصيغة الجزئية‎ ol (MH ) ‏الطريقة وقت‎

Je ‏الاحتجاز‎ ‎Sime ‏وا لاه تت‎ ie

Gammaoss ‏ا اسه‎ en | ism ‏قله س مسج‎ [rs] | ms | 80

Gosmonaois Tees | en | isi

Cov mzcaNe rs ‏الله‎ | a | 7 ‏قبم ملستسي‎ [637739] | 67 | 1 ‏بمسرسية‎ [ose] | en | tas | ‏62ل‎ ‏لقتعا - موسي‎ ms | ew | Amara

C33 H44 N6 07 S 668812] | 669 | 147s AMAP 2

Gotan ors [mew] | 8 ‏ب سم سيتام‎ | Tae] | mi | 162 | awe ©6324 CIN4O3S | 647708 | 782 AMAP 2

C33HA3CBAN4O3S | 682153 | | 681 | 1587 AMAP 2

Gran vs [nam || er | isu

C42 H64 N4 03 S 705050 | | 705 | 1819 AMAP 2

Cina ors [gam || oss | ies | avar2 1(GC- MS) ‏الطرق التحليلية:‎ (BASIS) ‏طرق الأساس‎ ‏كروماتوجراف الكتلة‎ (API 100 95 ‏المذيبات:‎ ‎acetonitrile / © ‏محلول 11114 المنظم+‎ fac JA ٠ acetonitrile ZY ++ 8 ° ‏اهتياج التدفق‎ - ‏ا‎

- التدفق (مل/ دقيقة) ‎١‏ ‎ge) -‏ التوقف (دقيقة) " - الضغط الأدنى (رطل/ ‎(lms‏ صفر الضغط الأقصى (رطل/ بوصة') ‎“١ \ ra‏ © ضخ ‎LC-200 Quad‏ (النسخة المعدلة ‎(V,+ A‏ - العمود ‎Y,0) Xterra‏ ميكرو ‎X fa‏ 50 مم) - درجة حرارة العمود ل( و حدود درجة حرارة العمود ‎Yo‏ ‏الجدول الزمنى للانحدار (صفر- متساوى التأثيرء ‎-١‏ خطى) الوقت | الفترة التدفق الخطوة . ‎/B TA‏ الانحدار (دقيقة) | (دقيقة) (مل/ دقيقة) ان نال ل ‎Co‏ ‏اي ا | ها | رت | هما ان ا ل سرس ‎٠‏ عدد القنوات:

‎qo -‏ _ معدل أخذ العينات: صفر نقطة/ ثانية/ قناة مدى الجهد الكهربائى: صفر إلى ‎١.١‏ فولت القطبية: ‎UNIPOLAR‏ ‏القناهٌ ‎(A) UV 225 nm :A‏ ‎٠‏ القناة 8 560675 ‎BLS‏ (08 (درجة الحرارة- 37م) الطريقة القياسية ‎(STANDARD)‏ ‎shall‏ المتتقل ‎“Waters Alliance 27900 LC‏ المذييات : ‎JC‏ 1550 محلول ‎NH4 OAc‏ المنظم+ 75 ‎(o + = pH) CAN‏ ‎(CAN) acetonitrile 2 © ٠‏ - اهتياج التدفق ° - التدفق (مل/ دقيقة) ‎١‏ ‎(pe) -‏ التوقف (دقيقة) ‎١‏ ‏- الضغط الأدنى (بار) صفر

م 4 9 _ - الضغط الأقصى (بار) ‎Ye‏ ‏جهاز إزالة الغازات ‎On Stroke Length Auto‏ ‎Waters Alliance 2790 LC 2 sac‏ ‎a) -‏ معايرة العمود (دقائق) صفر 0 - درجة حرارة العمود 6 أ ‎dg —‏ درجة حرارة العمود ‎A‏ ‏المعايرة السريعة لعمود 2790 ‎Waters Alliance LC‏ - التدفق خارج مسار النظام (مذ/ دقيقة) صفر - زمن النظام (دقيقة) صفر ‎a) - ١‏ إعادة المعايرة (دقيقة) صفر الحجم المسبق للعمود (ميكرو لتر) صفر عمود 0 ‎Waters Alliance 2790 I/‏ ّ| التحويل ) ‎:)١‏ لا يحدث تغير التحويل ) ؟): لا يحدث تغير ‎Vo‏ التحويل ( "): لا يحدث تغير التحويل ) ؛): لا يحدث تغير ضبط مخرجات المشابه: معدل التدفق

الجدول الزمنى لانحدار عمود 2790 ‎Waters Alliance LC‏ لوقت (قيقة) 55 (مل/ دقيقة)

- طول الموجة عند البداية (نائو متر) ,7 - طول الموجة عند النهاية (نانو متر) "7

© - التحلل (نانو ‎١ , Pa‏ - معدل أخذ العينات (أطياف/ ثانية) ‎١‏ ‏- استجابة المرشح ‎١‏ ‏-— وقت التعرض (دقائق) 167 ‎pe) -‏ التوقف (دقائق) ‎Va, Vo‏

\ q AY - Waters 996 PDA ‏للمشابه‎ ( \ ) ld - ١

مو - ‎ELSPLELS 1000 -‏ (درجة )== ‎A+‏ م) 0 - طريقة المنحنى ؛ ‎(CURVE4)‏ ‏الطور المتنقل ‎Waters Alliance 2790 LC‏ المذيبات: ‎٠‏ 76 790 محلول ‎NH4 OAc‏ المنظم + ©[ ‎pH) ACN‏ - + °( ض ‎.(CAN) acetonitrile 2٠٠١ /D‏ - اهتياج التدفق 5 - التدفق (مل/ دقيقة) ‎١‏ ‏- زمن التوقف (دقيقة) ‎١‏ ‎٠‏ - الضغط الأدنى (بار) صفر - الضغط الأقصى ‎YY. (LY)‏ جهاز إزالة الغازات ‎Auto‏ ‏عمود ‎Waters Alliance 2790 LC‏ ‎Ga) -‏ معايرة العمود (دقائق) صفر

‎a4 -‏ - - 42 حرارة العمود )3( ‎Y-‏ ‏حدود درجة حرارة العمود ‎Ye‏ ‏المعايرة السريعة لعمود 2790 ‎Waters Alliance LC‏ -_التدفق خارج مسار النظام (مل/ دقيقة) صفر ‎Oe) - °‏ النظام (دقيقة) صفر © زمن إعادة المعايرة (دقيقة) صفر - الحجم المسبق للعمود (ميكرو لتر) صفر عمود 1/0 2790 ‎Waters Alliance‏ التحويل ‎:)١)‏ لا يحدث تغير ‎٠‏ التحويل )؟): لا يحدث تغير التحويل )؟): لا يحدث تغير التحويل )4): لا يحدث تغير ضبط مخرجات المشابه: معدل التدفق

.و١‏ ل الجدول الزمنى لانحدار عمود 2790 ‎‘Waters Alliance LC‏ التدفق الوقت (دقيقة) 0 ‎/D‏ المنحنى (مل/ دقيقة)

- طول الموجة عند البداية (نانو متر) ‎Tee‏

- طول الموجة عند النهاية (نانو متر) ‎ro.‏ ‏° - التحلل (نانو متر) تا

- معدل أخذ العينات (أطياف/ ثانية) ‎١‏

- استجابة المرشح ‎١‏

- وقت التعرض (دقائق) 107

- زمن التوقف (دقائق ‎٠١‏

٠7 ‏(دقائق)‎

‎٠ ١ —‏ \ _ - قناة )1( للمشابه ‎Waters 996 PDA‏ - ‎ELSPLELS 1000 -‏ (درجة الحرارة = ‎Av‏ م) = طريقة ‎AMAP-2‏ ‏يشتمل نظام ‎LC- MS‏ على اثنين من المضخات الدقيقة ‎Perkin Elmer‏ المجموعة ‎.٠٠١‏ وتتصل ° المضخات مع بعضها بواسطة خلاط تائى سعة .5ه ميكرو لتر ويتصل الخلاط بدوره مع جهاز أوتوماتيكى لأخذ العينات من طراز 215 ‎Gilson‏ ‏وفيما يلى بيانات الطريقة ©.1: معدل التدفق (ميكرو : : الخطوة الزمن الكلى ) () 8ق( لتر/ دقيقة) ‎a‏ | صر | .»م | م | ها كن | ‎ew‏ ‏ا »ات ‎ae‏ ‎=A‏ 710 ماء مع ‎¢HCCOH 7 +,+Y0‏ و١٠‏ مل مول من 111111000 ‎Y+ =pH‏ ‎07٠00 =B ٠‏ مع 075 من ‎HCCOH‏ ‏ل

م_ 7 ‎٠‏ 3 م_ ويحتوى جهاز أخذ العينات الأوتوماتيكى على حلقة حقن سعة 7 ميكرو لتر وهو يتصل بعمود ‎4,١ FY‏ مم من ‎Phenomenex Luna Job‏ مزود بجزيئات ؟ ميكرو متر. ويتم وضع العمود فى مزن ‎Perkin Elmer‏ المجموعة ‎cand dig Ye‏ 6 م : ويتصل العمود بعداد للموجات فوق البنفسجية من طراز 5 ‎Applied Bio system ABI‏ مزود 0 بخلية للتدفق سعة و ميكرو لتر . ‎als‏ هنا ضبط طول الموجة عند © ‎١0‏ نانو مثتر . ويتصل عداد الموجات فوق البنفسجية مع مطياف لكتلة من طراز ‎Sciex API 150EX‏ ويحتوى هذا المطياف على المتغيرات الآتية: ‎BX -‏ الفحص ‎(Amu) .. —You‏ - القطبية ايجابية ‎La - oe‏ الفحص جانبى - التحلل ‎UNIT (Q1)‏ — حجم الخطوة ‎(Amu) ty ٠‏ — زمن الفحصر ‎٠‏ 0 ثانية - مرشة ‎٠١ (NEB)‏ ‎Vo‏ - غاز الساتر ‎Ve (CUR)‏ - .مصدر الأيون ‎OY +» (IS)‏ فولت - درجة الحر ارة ‎Yo (TEM)‏ م

‎VV —‏ - - الحارفة ‎٠ (DF)‏ فولت - جهد التركيز ‎YYo (FP)‏ فولت - جهد الدخول ‎٠ (EP)‏ فولت ويتصل كاشف تبعثر الضوء مع 150 ‎(Sciex API‏ وهو كاشف من طراز 55 ‎Sedere Sedex‏ 0 ويعمل تحت درجة حرارة ‎a O°‏ وضغط ‎nitrogen‏ قدره بار . ‎ps‏ التحكم فى النظام بأكمله بواسطة كمبيوتر 400 ‎Dell Optiplex GX‏ الذى يعمل ببرنامج ‎Windows NT‏ طريقة ‎:AMAP-3‏ ‏تتشابه هذه الطريقة مع ‎CAMAP-2‏ باستثناء أن طريقة ‎LC‏ تكون لها البيانات ‎AY)‏ ‏معدل التدفق (ميكرو لتر/ : : الخطوة | الزمن الكلى ) ‎A‏ )£( | 08 دقيقة) ‎Cole em | ee ae‏ ‎Cle] ew |]‏ ‎lel er 7‏ ‎٠‏ أمثظة لتركيب المركب عند استخدامه فى الدراسات التى تجرى على الحيوان: بالنسبة للتناول عن طريق الفم ‎٠7 H(p-0)‏

= 6و١‏ - أضيفت الكمية المطلوبة من المركب الصلب فى مثال ‎٠١( ١‏ ميكرو ‎(Use‏ إلى ‎١‏ ملد من ‎7١‏ ‏(وزن/ حجم) من ‎methyl hydroxyethyl cellulose‏ « و١‏ 7 (وزن/ حجم) من ععصتة«016م فى ‎celal‏ وقد ثم تعليق المركب بتعريضه لتيارات دوامية لمدة ‎٠١‏ دقائق . بالنسبة للإعطاء تحت الجلد ‎(S.C)‏ : ‎٠‏ تمت هنا إذابة الكمية المطلوبة )10 ميكرو ‎(Use‏ من المركب الصلب فى مثال ١ء‏ أو تم تعليق هذه الكمية فى ‎١‏ مل من محلول ملحى. ِ التآزر فى ِ التازر و جم الكائن ‎١‏ التالف ‎eds‏ | لهل | لمر ‎TT‏ ‏بالتثبيط الأقصى متوسط ‎Ap pall‏ | متوسط فترة الاحتجاز ‎cAMP i. va. ia os‏ حلا ‎ORL‏ ‎٠ * -‏ - 5 . - & . كنسبة مثوية من كتسبة ‎Asie‏ من كنسبة ‎Ashe‏ من ‎opiate assay‏ 1 مجموعة المقارنة | مجموعة المقارنة | مجموعة المقارنة 4969 ]| 02 | 77 ا قل ‎meso]‏ ‎S96o | |‏ | قا | 87 | ‎7a‏ | 89 | 13 64م | لصالا | 99 | 72 | ‎o2‏ يا ‎8s | 9s | oo — v1‏ | ل لا 74 | ‎or‏ 6 ا 70 6ق ا 7 اا لا 74 | ‎[sr‏ ال اا ادا 74 | ‎[sa‏ 2 ‎Go‏ | قا ‎om |e‏ ‎FL‏ م ا ‎EEE‏ ‎rr‏ — | | 74 | 82 | 2 ‎8s | 76 | | |‏ 34 ه346 | 06 | 77 | 88 | 37 [ ا ‎(eal 72 | T‏ 39 — ل[ | ‎|e‏ قا ‎a‏ ‏0 | لق | 5ق | ‎4s‏ ‎or | 79 0 0 0‏ ‎oa [ae | | mee 1 | ats‏ ‎ss si | 74 | Vv]‏ ‎so | 81 | 74 | 0 0‏ ‎e922 | 37 | | rl‏ ‎ee [79 76 | (0 1‏ ‎si | 76 | [ }‏ 70 }~~ | | 78 | 86 83 ‎or [81 | 74 | | 0]‏ للللتتا١ال_‏ | 73 ‎ow so‏

—_ \ VO — oe | a | rr 0 so ‏قتا‎ | or 233 ie | es | ‏لال‎ ‎ow 79 | 70 ‏ادا‎ ‎as er [ga | ‏ا‎ ‎om st ‏ا‎ 70 | 1 oe (a7 es ‏ارلا‎ ‎ws ‏79ت‎ oa | rr oe so | a

Cs ‏قا‎ | 70# ‏ل‎ |e | 7 | 0

Cs ese | LL “es so es | 0 “ay oo | 71 ~ ss 77 | eo “aa [80] 69

Claims (1)

1. Zoya ‏عناصر_ الحماية‎ :)١( ‏مركب الصيغة العامة‎ -١ ١ 0 Ry N ry 0 (Mn

   80. : ‏حيث 1 هي‎ ‏أو مجموعة‎ ¢ cycloalkyl(Cs-6) ‏أو‎ alkyl(Ci.¢) ‏أو مجموعة كك أو‎ « hydrogen ~~ ¢ ‏أو‎ ¢ alkyl(C.3)amino ‏أو مجموع_ة‎ « amino ‏؛ أو مجموعة‎ phenyl ‏م‎ ‏او‎ + hydroxyalkyl(Ci.3) ‏؛ أو مجموعة‎ hydroxyl ‏او مجموعة‎ ١ dialkyl(Cy3)amino = ‏أو‎ ¢ carboxyl ‏أو مجموعة يتوه أو مجموعسة‎ ¢ (Cr3)alkoxy ‏مجموعة‎ ١ . (C 1.3)alkylsulphonyl ‏أو‎ « aminocarbonyl A ‏؟‎ =m ‏إلى ؛ شريطة أنه فى حالة أن تكون‎ ١ ‏عن عدد صحيح يتراوح من‎ sem 9 ‏أو “أو ؛ فإن مستبدلات 18 قد تكون متماثلة أو مختلفة.‎ ٠ - ‏أو‎ + cycloalkyl (Cs) ‏مستدل اختيارياً أو‎ (Cys) alkyl ‏أو‎ « hydrogen ‏هي‎ Ra 1) ‏مستبدل اختيارياً؛ أو‎ benzyl ‏أو‎ «acetyl ‏أو‎ « carboxyl ‏أر‎ «CEH,0CH; si «CHOH 1 L(Y) ‏مجموعة © ذات الصيغة‎ NY

   Rj .N 0 7 ‏ب 1 إ<‎ ©) 0

   VE : ‏حيث‎ Vo .7 ‏عبارة عن عدد صحيح يتراوح من صفر إلى‎ nV (Cis) alkyl ‏أر‎ hydrogen ‏يع تمثل‎ VV ‏مستبدل اختيارياًء أو حلقة أحادية أو ثنائية أو‎ (Cog) alkyl ‏؛ أو‎ hydrogen ‏بع تمثل‎ VA ‏ثلاثية مشبعة أو غير مشبعة أو مشبعة جزئياً ومستبدلة اختيارياً؛ أو مجموعة‎ 5 ‏بها استبدال بحلقة مشبعة أو غير مشبعة أو مشبعة جزئياً وبها 1-0 ذرات‎ (Cra) alkyl ٠ ‏وتحتوى بشكل اختيارى على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة؛‎ YY ‏المتصلة بهما حلقة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية‎ nitrogen ‏يمثلان مع ذرة‎ (Ry ‏(م+‎ YY ‏وتكون مشبعة أو غير مشبعة أو مشبعة جزئياً ؛ او‎ labs YT . ‏والأملاح المقبولة صيدلانياً منها‎ stereoisomers ‏؛؟_الأيزومرات الفراغية‎ alkyl ‏أو‎ «CFs ‏أو‎ « hydrogen R; ‏وفيها تمثل‎ )١( ‏؟- مركب طبقا لعنصر الحماية‎ ١ .١ ‏وتكون جح‎ tOCF; ‏أو‎ + alkoxy (C13) ‏أو‎ + hydroxy ‏أو‎ (Cre) VY .Q ‏مجموعة‎ Rp ‏؟- مركب طبقا لعنصر الحماية (7) حيث تمثل‎ 1) ‏بع‎ Js « methyl Ac sane Ry ‏مركب طبقا لعنصر الحماية ()؛ وفيها تمثل‎ -4 0 ١ ‏ذرات مستبدلة إختياريا؛ وهذه‎ 7١ ‏بها استبدال بحلقة مشبعة بها‎ (Cig) alkyl ‏مجموعة‎ 7 . ‏تحتوى على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة‎ YF ‏بها‎ methylene ‏مجموعة ميثيلين‎ Ry ‏تمثل‎ unc ( ¢ ) ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ 0 ١ pyridine ‏استبدال بحلقة البيريدين‎ Y

   ‎١ ٠ A —‏ _ ‎١‏ > >< تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة دوائياً من واحد على الأقل من المركبات " _ الواردة فى عنصر الحماية ‎)١(‏ تمثل المكون الفعال.