SA05250439A - عوامل علاجية - Google Patents
عوامل علاجية Download PDFInfo
- Publication number
- SA05250439A SA05250439A SA05250439A SA05250439A SA05250439A SA 05250439 A SA05250439 A SA 05250439A SA 05250439 A SA05250439 A SA 05250439A SA 05250439 A SA05250439 A SA 05250439A SA 05250439 A SA05250439 A SA 05250439A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- group
- fluoro
- optionally substituted
- alkyl
- groups
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- -1 yazolyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 38
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VDYFFXPVIBDLOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=NC(C)=C21 VDYFFXPVIBDLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100492584 Caenorhabditis elegans ast-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000952547 Escherichia coli (strain K12) H repeat-associated putative transposase YdcC Proteins 0.000 claims 1
- 101000786936 Escherichia coli (strain K12) H repeat-associated putative transposase YhhI Proteins 0.000 claims 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 1
- 241000422193 Ormyrus Species 0.000 claims 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 13
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 13
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 5
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 102000006953 melanin-concentrating hormone receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- JWEOEZZCZCCPJL-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NC=NC2=C1 JWEOEZZCZCCPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- DXPQTHAFYUTZRR-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=NC=C21 DXPQTHAFYUTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRHQKUBYWLMEB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methylquinazoline Chemical compound ClC1=CC=C2C(C)=NC=NC2=C1 VTRHQKUBYWLMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101710126338 Apamin Proteins 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 description 1
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011777 Corchorus aestuans Nutrition 0.000 description 1
- 240000004792 Corchorus capsularis Species 0.000 description 1
- 235000010862 Corchorus capsularis Nutrition 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241001673391 Entandrophragma candollei Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N Fentrazamide Chemical compound N1=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C(=O)N(CC)C1CCCCC1 LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010235 Food Addiction Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000576812 Homo sapiens Beta-microseminoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000617818 Homo sapiens Solute carrier organic anion transporter family member 4A1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 241000252141 Semionotiformes Species 0.000 description 1
- 102100022004 Solute carrier organic anion transporter family member 4A1 Human genes 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical group CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YVTUCBGIPBMQIU-UHFFFAOYSA-N dibutyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CCCCP(CCCC)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YVTUCBGIPBMQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N molport-023-276-178 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)=O)CC(C)C)[C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CNC=N1 YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة(I) التالية:إلى جانب الأيزومرات الضوئية والراسميات الخاصة بها وكذلك أملاحها المقبولة صيدلانيا، وبعمليات لتحضير تلك المركبات واستخدامها في علاج السمنة والإضطرابات النفسية واضطرابات الإدراك واضطرابات الذاكرة والفصام العقلي والصرع والحالات ذات الصلة بذلك، والاضطرابات العصبية مثل العته والتصلب المتعدد ومرض باركنسون مرض هنتنجتون ومرض الزهايمر والاضطرابات المتعلقة بالألم، وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المركبات.
Description
- y= ض . ١ (عوامل علاجية) i الوصف الكامل
خلفية الاختراع le الاختراع الحالي ببعض مركبات 14- سيكلو ألكيل أو أريل أو أريل غير متجانس AN كينولين -73- يل سيكلو ألكيل داي أمين لها الصيغة oD) وبعمليات تحضير تلك المركبات؛ وباستخدامها في علإج السمنة والاضطرابات النفسية والعصبية؛ وبتركيبات صيدلانية $F هورمون تركيز الميلانين (MCH) هو ببتيد حلقي تم عزله لأول مرة من الأسماك منذ ١١ سنة مضت. في الثدييات» يتمركز التعبير الورائي عن MCH في الوجه ghd من منطقة الإدحال ومنطقة تحت المهاد الجانبية ),4 Breton et al, Molecular and Cellular Neurosciences, vol. (1993) 271-284). تتعلق المنطقة الأخيرة والموجودة في الدماغ بالتحكم في السلوك مثل تناول ٠ الطعام والشراب؛ مع الإثارة والنشاط الحركي (:5 Baker, 8., Trends Endocrinol.
Metab. vol. 5, No. 3, 120-126 (1994) ,(120-126)1994). برغم عدم تحديد النشاط البيولوجحي في الثدييات بشكل كامل, فقد SEY) cos ff الحديثة أن MCH يزيد من تناول المعام ويزيد الوزن (براءة الاختراع الأمريكية رقم 708 849 5 «JUL (US فإن MCH وعوامله المساعدة قد تم عرضها لعلاج القهم العصبي ونقص الوزن بسبب مرض الإيدز أو اعلال ٠ الكلية أو العلاج الكيماوي. يمكن استخدام مضادات MCH كعلاج للسمنة واضطرابات أخرى تتميز بالتناول الإجباري للطعام وزيادة وزن الجسم بشكل مفرط. وقد وجدت نتوءات MCH في الدماغ, بما في ذلك الحبل الشوكي» منطقة هامة في معالجة استتقبال الألم؛
دم - . مما يوضح أن العوامل الي تؤثر في :340131 مثل مركبات لا الصيغة ()» تكون مفيدة في علاج الألم.
MCHIr (Shimomura et al. Biochem Biophys Res) MCH وقد تم تحديد مستقبلين ل
Commun 1999 Aug 11;261(3):622-6) & MCH2r (Hilol et al. J Biol Chem. 2001 Jun © )8;276(23):20125-9(. في البشرء بينما dor gy واحد فقط (MCHIr) في سلالات القوارض .(Tan et al. Genomics. 2002 Jun;79(6):785-92) في }240 )0 المفتقرة إلى وجود (MCHIr لا يوجد هناك استجابة للتغذية الزائدة بالنسبة ل MCH وتتم ملاحظة غمط ظاهري من الهزال». مما يوحي بأن ذلك المستقبل يكون مسئولاً عن التسبب في تأثير 14015 على التغذية (Marsh et al. Proc Natl Acad Sci U 5 A. 2002 Mar 5;99(5):3240-5) بالإضافة إلى ذلك ٠ فقد اتضح أن مضادات مستقبل MCH تمنع تأثيرات MCH على التغذية Takekawa et al.) (Bur J Pharmacol. 2002 Mar 8;438(3):129-35 وتقلل وزن الجسم والبدانة في جرذان dy نتيجة للغذاء .(Borowsky et al. Nat Med. 2002 Aug;8(8):825-30) توحي صيانة توزيع وتسلسل MCHIr بدور مشابه لذلك المستقبل في الإنسان وسلالات القوارض. وبالتالي» يتم عرض مضادات مستقبل MCH كعلاج للسمنة واضطرابات أخرى تتميز بالشراهة في Jibs | الطعام وزيادة الوزن. ١٠ تشكف براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.874.438 US عن مركبات XY - بجسرة بس - ,| "» - داي أمينو كينازولين واليّ تعتبر حواجز قناة بوتاسيوم حساسة للأبامين وهي مفيدة في علاج العته أو OSI أو سوء التغذية العضلي التوتري أو الربو. ومن أمثلة ذلك Np (Y= tl داي - 25: NY سيكلو هكسان داي يل بس (ميثيلين)) بس -< ؛١( oN »0 4- كينازولين داي أمين.
_ $ _ . اعتبر عنصر الحماية )١( في الطلب الدولي رقم 97/20823 WO بحالا واسعا > ومبهما وبالتالي فهو غير قابل للبحث بواسطة مكتب البراءات الأوروبي. تحدد البحث بالأمثلة. وكشفت الوثيقة عن مركبات كينازولين Ub الصيغة (0):- a NZ Nak, —X, — ali, By a 8 1 ٠ فيها 2X -0- أو ,(0) 5 أو مجموعة لا الصيغة alkl y - NR) هي رابطة أو الكيلين صغيرء و38 هي من بين أشياء أخرى و0-:© سيكلو الكيلين أو alk; هي رابطة أو الكيلين صغيرء Ruy هي؛ من بين أشياء أخرى» H أو الكيل (Ray cpio من بين اشياء أخرى. أمينو به استبدال حيتت يكون الاستبدال» من بين أشياء أخرى» بمجموعة أريل «حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة) أو أريل (حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة) = ألكيل cpr ٠ ويك1 وبر هي؛ من بين أشياء 5« H أو الكيل Ay (pro هي Js واسع من بجموعات الاستبدال. وتعتبر المركبات مضادات NPY-5 وبالتالي تكون مفيدة في علاج سلفون أميد أو مركبات أميد أو مركبات بما مبجمورعة استبدال 4 - أنيلييو في حلقة كينازولين. ومع ذلك» لا يوجد أي من المركبات الممثلة في ذلك الطلب ضمن J الطلب \o الحالى . ْ يكشف الطلب الدولي رقم 03/028641 WO عن مركبات لها الصيغة (I) التالية:- Q-L-Y-R; ii
ده - فيها © من بين أشياء أخرى هي 4- أمينو به استبدال -7- كيناوليل والذي لا يكون به استبدال في المواضع )0( أو )0( أو (1) أو L(A) من بين أشياء أخرى هي ١ 4- داي أمينو سيكلر همكسيل حيث يكون هناك بجموعة ألكيلين بشكل اختياري بين كل أمين وحلقة السيكلو هكسيل» ولا هي رابطة أو ميثيلين أو كربونيل أو سلفونيل» Rug من بين م أشياء أخرى هي أريل غير متجانس وتعتبر مضادات مستقبل MCH يكشف الطلب الدولي رقم 2004/087680 WO الذي لم بيت فيه مركبات لها الصيغة (I) الثالية: - ~ Q-L-Y-Ry itl فيها © هي كينازوليل به استبدال» Ly هي ١ 4- داي أمينو سيكلو TS eS ٠ داي أمينو سيكلو بنتيل حيث تكون هناك بجموعة ألكيلين بشكل اختياري بين كل أمين وحلقة السيكلو JS ولا هي 318 (0) © أو CS)NR أو 0 (0)0 أو رابطة أر Ris CH, من بين أشياء أخرى هي فينيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة وهي مضادات للمستقبل .MCH هناك حاجة لمضادات مستقبل MCH أكثر فعالية وذات انتقائية أفضل وإتاحة حيوية أفضل 6 وأقل سمية مقارنة بالمركبات المعروفة في هذا J يوفر الاختراع الحالي مركبات إضافية 1 تعتبر مضادات ل 1401112 تكون مفيدة في علاج السمنة والاضطرابات المصاحبة لما والاضطرابات النفسية والاضطرابات العصبية والألم.
_ أ" _ وصف عام للاختراع ٍ يتعلق الاختراع تمركبات لا الصيغة العامة (0) التالية: ِ ع ]ا Rr) : قبن“ بع _ lg وا R 8 ا حيث:- ~ ٠ ل هي أ بجموعة Cy ألكوكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو اكش أو ب Cis iL gust الكيل ما استبدال اخحتياري بمجموعة فلورو واحدة أو اكش أو (z هالو أو 606 سيانو أو —( ججموعة NR*R® تمثل فيها Rr? وئع كل على حدة 1 أو بجموعة Cu ألكيل أو تمثل 82 REG مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان ما بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟ إلى ١ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 0 of ٠١ و) بجموعة 00108284 تمثل فيها ث1 RY) كل على حدة 11 أ ومجموعة JS Cy أو RT RE JE مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بما مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بما من *؟ إلى ١ ذرات» أو ز) مجموعة Cry ,080 ألكيل بما استبدال اختياري iL gars, فلورو واحدة أو أكثر؛ ne هي صفر أو ١ أو \ أو ty
٠ vo 182 هي بمجموعة Cy ألكيل Us استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثء أو مجموعة .© ألكوكسي Us استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أأكتء أو
Y — _ : بجموعة 10828 والي فيها ROR تمثل 11 أو مجموعة ب© الكيل أو تمثل 182 و10 مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان Us مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من VAY ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 0 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين) أو بجموعة CONRR® تمثل فيها “8 RY كل على حدة 11 أ ومجموعة JSUT Cu أو تمل 0 ع ولع مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بما بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ما من ؟ إلى ١ ذرات؛ LJ تع هي H أو-بجموعة (JS Cis L' ٠ هي (CHa), ie gust 0-0 سيكلو الكيل والي فيها P هي صفر أو \ وفيها يمكن أن تكون مجموعة السيكلو ألكيل بجموعة حلقية أحادية أو حلقية ثنائية وعكن أن ١ تكون داخل قنطرة بشكل اختياري بشرط أن لا ترتبط المجموعتان 83 OL Ry تحملان G3 النيتروجين» على التوالي» بنفس ذرة الكربون وحيث يمعكن استبدال وأحدة من دذرات الكربون — 0؛ بشرط آلا تمثل ¢y L! آ- سيكلو بنتيسل أو أل 4- سيكلو هكسيل؛ م ع تمثل 1 أو بجموعة .© ألكيل بما استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من: فلورو أو م ألكوكسي به استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ ٠ 12 هي رابطة أو سلسلة ألكيلين (CH), وال تمثل 5 فيها ١ أو ؟ أو 3 حيث يكون بسلسلة الألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مما يلي: فلورو أو بجمورعة Crs الكيل؛ Ser? | أن تمثل أيضاً حلقة كربونية من © أو 1 ذرات مندبحة (Roo
دم -
«000٠ ث8 تمثل فينيل أو نفئيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ينيل أر فيوريل أو بيريديل أو بيروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيوران أو بتو [b] ينيل أو إعيدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو ببرعيدينيل أو بيرازوليل أو أ و كسازوليل أو إميدازو ]0 7- [a بيريدينيل أو oY] Jam —Ho 3؟-5] بيرازينيل
° أو 131- بيرولو oF] 7- ع] بيريدينيل أو 131- [C7 oY] Jap بيريدينيل أو -HY بيرولو [bv oY] بيريدينيل أو ١ق1- إندازوليل أو -13١ بيرولر [h=Y or] كينولينيل أو 111- بيرولو [bo -7 or] بيريدينيل أو oY 7- بتزوثيادايازوليل أو =F ٠ بز و كسادايازوليل أو كينازولينيل أو ترايازوليل» حيث يكرن بكل ثع على حدة استبدال بواحد أو ST من: أ) سيانو أو ب) هالو أو ج) Cis is pat LSU ١ بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو i ST أو د) Cra ib gust ألك و كسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو ه) مجمورعة led SOL RY م هي صفر أو ١ أو ؟ ول هي فينيل به استبدال اختياري بمجموعة ٠ فلورو واحدة أو أكثر أو مجموعة Cro ألكو كسي Lg استبدال اختياري بمجمورعة فلورو واحدة أو ST أو و) بمجموعة (CH2)R? فيها تكون 7 Wy كل على حدة Vo صفراً أو JERE ١ فينيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ينيل وبيريديل وثيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل R? استبدال اختيار بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو بجموعة Cg ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو (ST | أو مجموعة (oS SIT Cy بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ بالإضافة إلى الأيزومرات والراسميات الخاصة بتلك المركبات أملاحها المقبولة صيدلانياً؛
و - ويتعلق الاختراع بمركب له الصيغة (1) ّ ٌ Ese! ZN N—LN—L 2A م ١ حيث:- AR! ٠ بجموعة Cry الك وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST : أو مجموعة Cy ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو هالو أو مجموعة 108008 تمثل فيها JSR RY على حدة 11 أو FN Clyde putt ّ| أو تمثل RPS RE مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان Us مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟ إلى ١ ذرات تحتوي احتياريا على ذرة 0 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين) أو بمجموعة 008:8 تمثل فيها 8 RY) كل على حدة 11 أوبجمرعة Cra ٠١ الكيل أو تمثل RE وك مع ذرة النيتروجين الي يرتبطان Us مبجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بما من ؟ إلى ١ ذرات؛ ٠ « هي صفر أو ١ أو ؟ أو or ٠ 82 هي بجموعة Cry ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجموعة بر© ألك وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو SST Vo مجموعة NRR® وال فيها ث1 ولج تمثل 11 أو مجموعة Cru الكيل أو تمثل RR مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان Us بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟ إلى لا
- ١. ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 0 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين) أو : ألكيل أو تمل Cry ae gust sf 11 و84 كل على حدة RC بجموعة “0013838 تمثل فيها ول مع ذرة النيتروجين الى يرتبطان بما بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ما ذرات؛ ١ من ؟ إلى (JS Cia أو بجموعة H هي R3 eo 0 . وفيها يمكن أن ١ سيكا الكيل فيها 8 تكون صفرا أو Cato (CHy)p بجموعة JEL ٠ تكون مجموعة السيكلو ألكيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات وبمكن أن تكون داخل ٠ يقرذ اللتان تحملان RY RP قنطرة بشكل اختياري بشرط أن لا ترتبط المجموعتان النيتروجين» على التوالي» بنفس ذرة الكربون وحيث يمكن استبدال واحدة من ذرات مجموعة حلقية es LAN(RY) أو المجموعة N@®)-L- الكربون ب © أوء تمثل المجموعة ve q غير متجانسة مشبعة تحتري على عدد من ذرات الكربون يتراوح من إلى تحمل ذرة النيتروجين على الترتيب» والي يمكن أن تكرن IRE وال مجموعة 83 أو -6 ٠ سيكلو بنتيل أو -٠ ٠ تمثل YL أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات؛ وبشرط هكسيل؛ JS
AST أو مجموعة 01-4 ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو H تمثل 84 ٠ من: فلورو أو 01-4 الكوكسي به استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ حيث يكون بسلسلة oF أو ؟ أو ١ وال تمثل 8 فيها (CH هي رابطة أو سلسلة ألكيلين 7 ألكيل؛ Crp الألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مما يلي: فلورو أو بجموعة
RE حلقة كربونية من © أو 1 ذرات مندبحة مع La يمكن أن تمثل
١١ = - 8 تمثل أريل أو مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من eed أو فيوريل أو ببريديل أر بيروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيورائيل أو بترو ]10 Jed أو إعيدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو بيربميدينيل أو بيرازوليل أو أ وكسازوليل أو إميدازو »١[ ؟- [a بيريدين أر 05- بيرولو [bv oY] بيرازين أو 131- بيرولو [CY oF] بيريدين أو 111 Sam [؛ <- ع] بيريدين أو 131- بيرولو [oY oY] بيريدين أو 131- إندازول حيث يكون بكل جز على حدة استبدال بواحد أو ST من: سيانو أو هالو أو بجموعة Cry ألكيل بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو مجموعة SI Cg وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو ممجموعة S(O) RY فيها و هي صفر أو ١ أو RY هي فينيل به استبدال اختياري بسيانو أو هالو أو مبجموعة Cry الكيل نما استبدال اختياري ٠ بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر أو Cry الكوكسي به استبدال اختياري بمجمورعة فلورو واحدة أو ST أو ممجموعة (CHORE فيها تكون 2 صفراً أو ١ وت تمثل فينيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل وبيريديل وتيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل 8 استبدال اختياري بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو بجموعة Cry ألكيل Us استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجموعة Cry ألك وكسي بها استبدال اختياري No بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛
بالإضافة إلى الأيزومرات والراسميات الخاصة بتلك المركبات إلى جانب أملاحها المقبولة
صيدلانياً؛ : في بجموعة محددة من مركبات لها الصيغة ()» 1 تمثل مجموعة Cato (CHRJp سيكلو ألكيل فيها تمثل © صفرا أو ١ والي فيها يمكن أن تكون مجموعة السيكلو ألكيل أحادية الحلاقة أو ض © ثائية الحلقات وممكن أن تجسر اختياريا بشرط ألا ترتبط المجموعتين Ry RP اللتين Dad
ض - ١١ - ذرتي النيتروجين على التوالي بنفس ذرة الكربون» وحيث يمكن استبدال إحدى ذرتي الكربون في io past السيكلو ألكيل ب 0 أو تمثل المجموعة NRL! أو المجموعة NERY) -L'- أو المجمورعة (no L- NR) بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة تحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى A والمجموعة 83 أو IR تحمل النيتروجين على الترتيب والي يمعكن أن ه تكون أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات.
وي مظهر آخر يوفر الاختراع الحالي مركبات لا الصيغة (I) حيث:- ٠ لع هي مجموعة Cy ألك وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو مجموعة Cry ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو GST أو هالو أو بجموعة 10838 تمثل فيها “8 ROY كل على حدة 11 أو بجموعة FSH Cry ٠١ أو تمثل 182 ول مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بما بجموعة حلقية غير متجانسة ض مشبعة من © إلى لا ذرات تحتري (oid على ذرة 0 (تشكل على سبيل J حلقة مورفولين) أو بجموعة “001188 تمثل فيها RC و8 11 أ و بجموعة Crs ألكيل أو تمل RY RE مع ذرة النيتروجين الي يرتبطان Us بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ما
من ١ ALY ذرات؛ ٠ Vo « هي صفر أو ١ أو 7 أو or
RP ٠ | هي بجموعة Cr ألكيل بها استبدال اختياري بمجموغة فلورو واحدة أو أكثرء أو مجموعة Coy ألكوكسي بها استبدال اختياري ممجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجموعة 10838 والي فيها ث1 وش تمثل H أو Crude pest الكيل أو تمثل RR مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان Us بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟ إلى V
ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 0 (تشكل على سبيل JE حلقة مورفولين) أو مبجموعة “0010838 تمثل فيها RY RE كل على حدة 1 أ ومجموعة م © ألكيل أو تمل RY RC مع ذرة النيتروجين الي يرتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ما من ؟ إلى ١ ذرات؛ R3 ٠ ° هي H أو ججموعة (JS Cia LY ٠ تمثل مجموعة Capo (CH), سيكلو ألكيل فيها 8 0,55 صفرا أو ١ وفيها يمكن أن تكون مجموعة السيكلو ألكيل أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات ويمكن أن تكون داخل قنطرة بشكل اختياري بشرط OF لا ترتبط المجموعتان Ry RB? اللتان تحملان G3 النيتروجين» على التوالي» بنفس ذرة الكربون وحيث يمكن استبدال واحدة من ذرات ٠١ الكربون — 0؛ ا ٠ 84 تمثل 11 أو مجموعة 01-4 ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو SST من: فلورو أو Cl-4 ألكو كسي به استبدال احتياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ 12 هي رابطة أو سلسلة ألكيلين (CH), وال تمثل ه فيها ١ أو ؟ أو 3 حيث يكون بسلسلة الألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مما يلي: فلورو أو بجموعة (JS Cry ٠ 1# يمكن أن تمثل laf حلقة كربونية من 0 أو + ذرات مندبحة مع (RE JE RC أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل أو فيوريل أو بيريديل أو ببروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيورانيل أو بترو ]0[ Jed أو إعيدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو بيرميدينيل أو بيرازوليل أو أ و كسازوليل أو إعيدازو »٠[ ؟- [a بيريدين أو
HO بيرولو oY] 3- 5] بيرازين أو 131- بيرولو -١ or] م بيريدين أو HY بيرولو [7؛ [C-Y بيريدين أو 131- بيرولو oY] 0-7[ بيريدين أو 131- إندازول حيث يكون بكل جز على حدة استبدال بواحد أو أكثر من: سيانو أو هالو أو مجموعة Cry ألكيل بما استبدال ,| اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجموعة Cr ألكوكسي بها استبدال اختياري ٠ بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بمجموعة S(O) RY فيها 8 هي صفر أو ١ أو SPRY فينيل به استبدال اختياري بسيانو أو هالو أو مجموعة JSUT Cus نما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو Cu ألكوكسي به استبدال اختياري بممجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو بمجموعة 0012,82) فيها تكون 7 كل على حدة صفراً أو ١ وت تمل فينيل أو مبجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من Jd وبيريديل وتيازوليل وبيرازوليل؛ ٠ حيث يكون بكل RE استبدال اختياري بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو بجموعة © الكيل بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجموعة Cry الك وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ بالإضافة إلى الأيزومرات والراسميات الخاصة بتلك المركبات إلى جانب أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ وهناك بجموعة خاصة أخرى من مركبات الصيغة (I) تمثلها الصيغة (1A) التالية:- مج soup INFN LAG بل ا vo
- eo : فيها:- ض :
RY) R® كلورو أو فلورو أو ميشوركسي أو مجموعة 10878 فيها تمثل كل من JER! ٠ مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان REY RE على حدة 11 أو مجموعة بر ألكيل؛ أو تمثل
Jl ما بجموعة حلقية غير متجانسة تحتوي اختيارياً على ذرة 0 (تشكل على سبيل ° حلقة مورفين)؛ ٠ « هي صفر أو ١ وعند 8 ١ تتصل بجموعة الاستبدال بأي من الموضعين 6 أو 77؛ ٠ تع تمثل 11 أو مجموعة JSUT Cry أو مجموعة ب oS SU بها استبدال اختياري ممجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو بجموعة 10878 واليّ فيها JERR كل على حدة H أو مجموعة ب © الكيل أو تمثل 82 و18 مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان ما 0 بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟ إلى لا ذرات تحتوي احتياريا على ذرة ٠١
RY) Rl j= 00187 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين) أو بجموعة مع ذرة النليبتروجين الي RY RE أو تمثل JSUT ©, مبجموعة ff 1 كل على حدة ذرات؛ ١ ترتبطان 6 مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من © إلى ٠ ع تمثل 11؛ ٠ه تمثل يق01 و هي صفر أو ١؛ ¢H كع تمثل ٠ C(CHy), of CH, JHE 12 ٠ أو ¢CF, و
- ١١
٠ |ّ تمثل أريل أو بجمرعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل أو فيوريل أو ببريديل أو بيروليل أو كينولونيل أو إندوليل أو بتروفيورانيل أو بتو [0] تيينيل أو إميدازوليل أو بتز إعيدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو dds أو بيرازوليل أر أ وكسازوليل أو إعيدازر [a =v ov] بيريدين أو 150- [ov or] Fam بيرازين أر HD بيرولو [» [C= بيريدين أو 171- بيرولو [C= oY] بيريدين أو “HY بيرولو [7» [oF بيريدين أو 131- إندازوليل حيث يكون يكون بكل ث8 على حدة استبدال بواحد أو ST من: سيانو أو هالو أو بجموعة Cry ألكيل بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو مجموعة Cry الك وكسي بما امستبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بمجموعة S(O) RY فيها a هي صفر أو ١ ٠ أو ARTY فينيل به استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكتثر أو بجموعة © ألكوكسي Us استبدال اختياري ممجموعة فلورو واحدة أو أأكتء أو ممجموعة (CHR? فيها تكون 2 صفراً أو ERY ١ فينيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من تيينيل وبيريديل وتيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل تع استبدال اختيار بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو هالو أو بجموعة JSUT Cru بما Vo استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو مجموعة ي,0 الكوكسي بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» إلى جانب أيزومرات ضوئية
وراسميات من ذلك بالإضافة إلى أملاحها المقبولة صيدلانيا.
وهناك بجموعة أخرى خاصة من مركبات الصيغة )1( تمثلها الصيغة (IB) التالية
A
(a),
Pond i ض ثبي 7 8 —- فيها أو سيانو أو ميشوكسي أو أيزوبروبوكسي أو داي ميثيل أمينو أو كلورو أو 1 JER ٠ ~ فلورو؛ ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو Cry تمثل 11 أو بجموعة 82 ٠ ° أو sd كا استبدال اختياري بمجموعة فلورو PRPS Cia أكثر أو بجموعة
Cis ولع تمثل كل على حدة 11 أو بجمورعة R® وال فيها NR'R® أو بجموعة ST و18 مع ذرة النيتروجين الى ترتبطان بما مجموعة حلقية غير RE JE الكيل أو ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 0 (تشكل على سبيل ١ متجانسة مشبعة من ؟ إلى تع تمثل 11؛ ٠ ؛١ و هي صفر أو CH م تمثل ٠ تمثل 11؛ 1 ٠ ْ و ¢CF; أو C(CHs), sf CH, قثل 12 ٠
١ - - JER. أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل أو فيوريل أو ببريديل أو بيروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيورائيل أو بترو ]0[ ثيينيل أو إيعيدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو بيربميدينيل أو بيرازوليل أو أ وكسازوليل أو إيعيدازو [a -7 »٠[ بيريدين أو —Ho بيرولو oY] ؟- 5] بيرازين أو Aap HY [Co or] o بيريدين أو 131 بيرولو =F oY] ع] بيريدين أو 111- بيرولو =r ov] [b بيريدين أو =H إندازول حيث يكون بكل RE على حدة استبدال بواحد أو أكثر من: سيانو أو هالو أو بجموعة Cus ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أ أو مجموعة Cr ألكوكسي بها استبدال اختياري مجموعة فلورو واحدة أو ST أو ممجموعة SOUR فيها و هي صفر أو ١.أو ؟ ول هي فينيل به ve استبدال اختياري بسيانو أو هالو أو بجموعة ب SI نما استبدال اختياري ممجموعة فلورو واحدة أو ST أو oS SI Cr به استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو بمجموعة (CHORE فيها تكون 2 صفراً أو ١ رثع تمكل فينيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل وبيريديل وثيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل RE استبدال اختياري يواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو بجموعة ي© ألكيل بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر, أو بجموعة
Cog ألكوكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ وهناك مجموعة أخرى خاصة من مركبات الصيغة () تمثلها الصيغة )10( التالية:- م ol NT Neel SNe RC RR ic
١ - - 0 فيها (AR سيانو أو بجموعة Cru ألكوكسي بها استبدال اختياري ممجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجموعة ب,© ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو هالو أو بجموعة JF NRR فيها ROR كل على Hl أو eget Cu ألكيل أو تمثل “8 REY مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بها بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من © إلى ١ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة 0 (تشكل على سبيل JU حلقة مورفولين) أو بجموعة “0088 تمثل فيها “18و80 كل على Hol أو مبجموعة Cua ألكيل أو تمثل REY RE مع ذرة النيتروجين الى يرتبطان نما بجمورعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من ؟ إلى ١ ذرات؛ ٠ « هي صفر أو ١ أو ؟ أو or ٠ 5 182 هي بجموعة 11 أو سيانو أو Cu ألكيل بها استبدال اختياري ممجموعة فلورو واحدة أو ST أو مجموعة Cy ألكوكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو مجموعة 1088 وال فيها B® ولع تمثل H أو بجموعة Cry ألكيل أو تمثل ث8 ولع مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بما بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟ إلى ١ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 0 «تشكل على سبيل المثال حلقة vo مورفولين) أو مجموعة CONRR تمثل فيها RY) RC كل على حدة 11 Cre is gust yl الكيل أو تمثل RY RC مع ذرة النيتروجين الي يرتبطان بما بجموعة حلقية غير متجانسة dante من * إلى ١ ذرات؛ ٠ 83 هي 11 أو بجموعة ب JSH
-.؟ -
JEL! ٠ مبجموعة ,(ي53©) مدو سيكلو ألكيل فيها P تكون صفراً أو ١ وفيها يمكن أن تكون de past السيكلو ألكيل ثنائية الحلقات مدبحة أو ثنائية الحلقات بجسرة بشكل اختياري بشرط أن لا ترتبط المجموعتان 183 و اللتان تحملان 355 النيتروجين؛ على التوالي» بنفس ذرة الكربون وحيث يمكن استبدال واحدة من ذرات الكربون ب 0؛
ST تمثل 11 أو بجموعة 01-4 ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو R4 ٠
من: فلورو أو 01-4 ألكوكسي به استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛
12 هي رابطة أو سلسلة الكيلين (CH) وال تمثل فيها ١ أو ؟ أو oF حيث يكون بسلسلة الألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مما يلي: فلورو أو مجموعة © (JS
RS حلقة كربونية من 0 أو 16 ذرات مندبحة مع Last أن تمثل Ser?
ERT أريل أو مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل أو فيوريل أو بيريديل أو
بيروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيورانيل أو بترو [5] Jed أو إميدازوليل أو ثيازوليل
أو ثيادايازوليل أو بيربيدينيل أو بيرازوليل أو أ وكسازوليل أو إميدازو ]0 ؟- [a بيريدين أو
He بيرولو [bv ox] بيرازين أو 111 بيرولو [CY oF] بيريدين أو 131- Sym [؛
[C7 بيريدين أو 141- بيرولو [bo =F oY] بيريدين أو HY إندازول حيث يكون بكل
١ دج على حدة استبدال بواحد أو ST من: سيانو أو هالو أو بجموعة Cry ألكيل Us استبدال
ّ| اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو مبجموعة Cy ألك وكسي بها استبدال اختياري
ممجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو بمجموعة SO) RY فيها م هي صفر أو ١ أو ART
فينيل به استبدال اختياري بسيانو أو هالو أو بجموعة Cu ألكيل نما استبدال اختياري
بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو برج الكوكسي به استبدال اختياري ممجموعة فلورو
Copy - واحدة أو أكثر» أو ممجموعة (CHR? فيها تكون Z صفراً أو ١ وتع تمثل فينيل أو بجمورعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من تيينيل وبيريديل وتيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل RE استبدال اختياري بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو مجموعة مرج ألكيل بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجموعة Cry ألكوكسي بها استبدال اختياري © بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ بالإضافة إلى الأيزومرات والراسميات الخاصة بتلك المركبات إلى جانب أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ وبشكل محدد 18 هي. 11 أو سيانو أو فلورو أو ميشوكسي أو أيزوبروبوكسي أو كلورو أو داي ميثيل أمينو. وبشكل محدد 182 هي 1 أو ميثيل أو ميثوكسي أو أيزو بروبوكسي أو داي فلورو ميثوكسي ٠ أو تراي فلورو ميثوكسي أو تراي فلورو ميثيل أو داي إيثيل أمينو أو -١ بيروليدينيل أو -١ مورفولينيل. وبشكل محدد تع هي واحدة أو أكثر مما يلي: »- Jed أو -١ ميثيل بروبيل -7- يل أو -١ ميثيل إندول T= يل أو 7 4 - داي ميثوكسي بيرميدين mom يل أو ؟- Ji) سلفونيل) mo Jl -3 N= يل أو -١ ميثيل -8- (تراي فلسورو ميثيل) -111- ١ بيرازول hor -؟- Jed أو -١ [(»- كلورو »٠- ©- ثيازول (mom ميثيل] - HD إندول -7- يل) أو od (Ue -( mo -؟- يل وه- بيريدين -؟- يل -؟- ثينيل أو a 7 ©- ثياديازول -4 - يل أو 4 - كلورو -١- ميثيل SHV = te -١- بيرازول -”- يل أو كينولين -؟- يل.
وفي بجموعة خاصة أخرى من مركبات الصيغة RY (IB) تمثل H أو فلورو أو كلورو أو داي ميثيل STR PW هي 11 أو ميثيل أو ميثوكسي أو أيزو بروبوركسي أو داي فلورو ميثركسي أو تراي فلورو ميشوكسي أو تراي فلورو ميئيل أو داي إيثيل أمينو أو -١ بيروليدينيل أو -١ مورفولينيل .وآ هي Ay CH; هي CH وا هي ١ ولع بتع هي تل وئع هي هي واحدة أو ٠ أكثر مما يلي: oT ثيينيل أو -١ ميثيل بروبيل -7- يل أو -١ ميثيل إندول -3- يل أو OF 4- داي ميثوكسي بيريميدين mom يل أو ؟- (فينيل سلفونيل) »٠- ؟- ثيازول -*- يل أو -١ ميثيل -#- (تراي فلورو ميثيل) -111- بيرازول -*- يل] -؟- ثيينيل أو -١ [(- كلورو = ©- ثيازول (mo ميثيل] -151- إندول == {Us أو =o (؟- (Je ثيين - ؟- يل وه- بيريدين -؟- يل -؟- ثينيل =F 7 of ثياديازول -4 - يل ٠ أو 4- كلورو -١- ميئيل HY = Je -١- بيرازول -73- يل أو كينولين -؟- يل. وبشكل محدد؛ في مركبات الصيغة Pd) هي صفر L'y هي ١٠ ؟- سيكلر هكسيل . وبشكل أكثر تحديد في مركبات الصيغة (B) 3 (A) 3 (D) و(©1) تتمثل المجسمات الكيميائية لذرات كربون السيكلو ألكيل الى تتصل بما ذرات النيتروجين في SS وبشكل غددن يتم قٍِ مركيات الصيغة oD) اختيار =i L! 0 a لل LQ 2 \eo 1 3 0 7 <<
Y Y —_ _ ويجب إدراك أنه فيما سبق تتصل الرابطة الحرة الموجودة في يسار الصفحة بمجموعة ث8 تحمل نيتروجين وتتصل الرابطة الحرة الموجودة في (nf الصفحة بمجموعة 8 تحمل النيتروجين. dM الشك يتم ذلك عندما تمثل © ما يلي:- ١ (Rm R' N Q ه وتتمثل مركبات izle طبقا للاختراع الحالي في:- 0 N(R )-L, Rg LL N(R,-L,R, 9 Q(RYN N(R)-L, Rg Q—y Q—y \ \ R3 R3 0 0 مسلا 0 a.
Qa.
Qo 2 2 إ 1 - R3 N(R)-L,-Rg R3 N(R )-L,-Ry R3 N(R)-L, Ry و فيها تحمل © و13 و13 ROY نفس التعريف السابق. وفي بجموعة خاصة من مركبات الصيغة ()؛ تمثل 1 مجموعة Cro (CH), سيكلو ألكيل فيها ٠ « تكون صفرا أو ١ وفيها تكون مجموعة السيكلو ألكيل مندبحة أو ضمن قنطرة بشرط أن لا تتصل المجموعتان RP وج اللتان تحملان ذرتي النيتروجين» على التوالي بنفس ذرة الكربون وحيث يمكن استبدال إحدى ذرتي الكربون ب 0 أو بشكل تبادلي» تمثل المجموعة INR) LL أو المجموعة NR) .1 معا بجموعة حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقات تحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى 4 وعلى المجموعة RP أو I RE تحملان ذرة
Y $ -— _ النيتروجين على التوالي. وبشكل بديل تتصل NR) - 1117 RY معا في حلقة ثناية تححري على عدد من ذرات الكربون يتراوح من 4 إلى A ذرات )05-5 R رثع RRP رئع و12 nym} كما 5 تحديدها من قبل. ' تحتوي الأمثلة عندما تكون LH بجموعة ثنائية الحلقات على:- يجب إدراك أنه DR سبق تتصل الرابطة الحرة الموجودة إلى يسار الصفحة بمجموعة ث8 الى تحمل النيتروجين (أو بحلقة الكينولين) وتتصل الرابطة الحرة اللوبجودة في مين الصفحة بالمجموعة R* الي تحمل النيتروجين (أو — L, أو ب R’ . ad \ الشك؛ عندما تمثل 0: م5 1 N Q فإن أمثلة المركبات حيث .1 تكون ثنائية الحلقة تحتوي على:- edn ed Darn WS | مسال R3 R3 R3 R3 J x R3
Yo — - الي فيها تكون © RP) ومع REL كما تم تحديد ذلك سابقا. الي فيها تحمل © و83[ و13 و85 نفس التعريف السابق. يحتوي التعبير "ملح مقبول صيلانيا"؛ عندما تكون تلك الأملاح ممكنة» على كل من أملاح الإضافة الحمضية والقاعدية. يتمثل الملح المقبول صيدلانياً لمركب الصيغة (0 على سيل ٠ المثال» ملح إضافة حمضي لمركب الصيغة )1( والذي يكون قاعدياً بدرجة lS على سبيل JU ملح إضافة حمضي مع حمض غير عضوي أو عضوي مثل مض هيدر وكلوريك أو هيدروبروميك أو كبريتيك أو تراي فلورو أسيتيك أو سيتريك أو مالييك» أو على سيل JU ملح مركب الصيغة (0 الذي يكون حمضياً بدرجة كافية» على سبيل المثال ملح dh قلوي أو أرضي قلوي مثل ملح الصوديوم أو الكالسيوم أو الماغنسيوم؛ أو ملح الأمونيوم؛ أو ٠ ملح مع قاعدة عضوية مثل ميثيل أمين أو داي ميثيل أمين أو تراي ميثيل أمين أو ببريدين أو مورفولين أو تريس = (7- هيدر وكسي إيثيل) أمين. في الوصف الكامل وفي عناصر الحماية المرفقة سوف تتضمن الصيغة الكيميائية أو الاسم المعطى كل الأيزومرات الضوئية والراسميات الخاصة بذلك بالإضافة إلى مخاليط بنسب مختلفة من المتشاكلات المفصلة» حيث تتواجد تلك الأيزومرات المتشاكلات؛ بالإضافة إلى أملاحها ve المقبولة صيدلانيا. يمكن فصل الأيزومرات باستخدام تقنيات ld على سبل الال الكروماتوجراف أو التبلر الوظيفي. ويمكن عزل المتشاكلات بفصل الراسمات» على سبيل Jl | عن طريق J الوظيفي أو التفريق أو HPLC ويمكن عزل مزدوجات التجاسم عن طريق فصل مخاليط الأيزومرات على سبيل J بواسسطة a الوظيفي أو HPLC أو كروماتوجراف الوميض. وبشكل بديل» يمكن عمل مزدوجات التجاسم عن طريق التخليق
—- 1" 7 _ الكيرالي من مواد بدء تفاعل كيرالية في ظل ظروف لا تتسبب في تكوين راسيمات أو تشاكل سكري؛ أو بالاشتقاق باستخدام عامل كيرالي. ويتم تضمين كل الأيزومرات الفراغية في بحال الاختراع. يمكن أن تتواجد مركبات الصيغة () في صوزة مركبات صنوية. ويتم تضمين كل تلك المركبات الصنوية ومخاليطها في Jit الاختراع الحالي. 0 وسيتم تطبيق التعريفات التالية خلال الوصف الكامل وعناصر الحماية المرفقة.
ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك» فإن التعبير "الكيل" يشير إلى مجموعة أالكيل سواء المستقيمة منها أو المتفرعة. تحتوي أمثلة الألكيل اللذكور على ميثيل وإيشيل و«- بروبيل وأيزوبروبيل و«- بيوتيل وأيزو بيوتيل وسيك = بيوتيل و+- بيوتيل. وتتمثل مبجموعات الألكيل المفضلة في ميثيل وإيثيل وبروبيل وأيزوبروبيل و+- بيوتيل.
(JS -0 وما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك» فإن التعبير "الك وكسي" يشير إلى مجموعة ٠ حيث يكون الألكيل كما تم تعريفه عاليه. وما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك؛ فإن التعبير "هالو" سوف يعي فلور أو كلور أو بروم أو . يود بكل منها استبدال اختياري كما تم وصف ذلك RE أريل يعي فينيل أو نفثيل في تعريفات
. سابقاً Vo في:- JW تتمثل مركبات خاصة طبقا للاختراع ١ ثيينيل ميثيل) ترانس = سيكلرو عكسان -7( N'= ميثيل كينولين == يل) - 4( 7 ؟- داي أمين؛
بن 18 - داي ميثيل -283- Y=} [(©- تيينيل ميثيل) [el - ترانس = Pome هكسيل) كينازولين A 4- داي أمين؛ -١([ -+-[ 8 بتزوثيين T= يل ميثيل) أمينو] - ترانس = ميكلر مكسيل) N= ls -N* ميثيل كينازولين (Y= 4 - داي أمين؛ م كل 28# داي ميئيل -١([( -#-( N= ميثيل -141- إندول -©- يل) ميثيل] {dl ترانس - سيكلو هكسيل) كينازولين -7» 4 - داي أمين؛ “إن 184 داي —Y]} == (SY 81) =¥ N= Jute (تراي فلورو ميشوكسي) بؤيل] أمينو) سيكلو هكسيل) - كينازولين ER AA أمين؛ oN 184 داي ميثيل SY (ST »١([ YN )= تراي فلورو ميثيل) بيريدين - ٠ ؟- يلأ Jee { أمينو) - سيكلو هكسيل] كينازولين - 4- داي أمين؛ وْ
oT] -©- (ST (2 4- داي كلورو (Jie أمينو] سيكلر مكسيل) N= N= — داي ميثيل كينازولين -7 4 - داي أمين؛ وأملاحها المقبولة صيدلانياً. طرق التحضير:-
ا \o يمكن تحضير مركبات الاختراع كما م وصف ذلك بإيجاز Gb لأي من الطرق التالية. ومع ذلك» لا يقتصر الاختراع الحالي على تلك الطرق حيث أن المركبات يمكن أيضاً La pia
- vA
Sy كما تم وضف ذلك بالنسبة لمركبات ذات صلة من الناحية التركيبية في الفن السابق. =a (I) مركب له الصيغة Jolin (I) تحضير مركبات لا الصيغة : 2 ®; $ pi 8 م 1 وه تكون كما تم تعريفها من قبل» مع الدهيد أو كيتون من LY RY RY RR الي فيها 2 -:)01( الصيغة ٠ لردئع 0 11
Oy 11 تكون كما تم تعريفها من قبل و17 تمثل مجموعة بعد تفاعل المركبات R الي فيها يمكن تفاعل JU تعطي 18 في تفاعل اختزال» في ظل ظروف ألكلة اختزالية. على سبيل معا عند درجة حرارة في الحدود من صفيام TIT مركب من الصيغة ]1 مع مركب من الصيغة وبشكل اختياري في وجود ep Vor م إلى on وبشكل مفضل في الحدود من ip 750 إلى ٠ مذيب غير نشط كيميائيا» على سبيل المثال ميثانول أو داي كلورو ميثان أو حمض أسيتيك على سبيل المثال سيانو بورو هيدريد الصوديوم أو بشكل اختياري oJ في وجود عامل : سيانو بورو هيدريد محمل على بوليمر.
AV) بتفاعل مركب له الصيغة (ID يمكن تحضير مركبات الصيغة
Y q _ _ م . يز << ِ RY | FRAN HY الي فيها 8 و12 ny تكون كما تم تعريفها من قبل و تكون (J وبشكل محدد كلورو أو برومو» مع مركب له الصيغة —:V بالييما_ يي RR - لا هه عند درجة حرارة تتراوح من Jr م إلى Yo. م ويفضسل أن تتراوح من 96 م إلى ٠ م في بيريدين أو بشكل اختياري في وجود مذيب غير نشط (aS على سبيل المثال تولوين أو داي ور كسان في وجود نظام اقتران متبادل حفزي على سبيل المشلل Pd (Oac), و —Y (داي - بيوتيل فوسفينو) باي فينيل أو BINAP وبشكل اختياري في وجود قاعدة على سبيل لامثال 10 أو .Cs,CO3 ٠ بعض مركبات الصيغة (IT) والصيغة (V) تعتبر مركبات جديدة وتتم حمايتها كمظهر إضاقٍ للاختراع الحالي كم ركبات وسيطة مفيدة. وبشكل اختياري يمكن حماية أي من ذرتيٍ النيتروجين أو كليهما في الصيغة (V) قبل التفاعل مع مركب من الصيغة Iv) ومن 5 يتم نزع جماية مركب الصيغة In الناتج قبل التفاعل مع مركب من الصيغة (II) من بين بجموعات حماية الأمين المعروفة لذوي الخبرة في هذا JU ٠ هناك على سبيل المثال بجموعات t-Boc أو Cbz أو فتاليميدو. يمكن عزل مركبات الاختراع من مخاليط التفاعل الخاصة بها باستخدام تقنيات تقليدية.
Cy. - سوف يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أنه لكي يتم الحصول على مركبات الاختراع بطرق بديلة وفي بعض الحالات» وبأسلوب أكثر ملائمة» يمكن إجراء خطوات العملية الفردية الي تم ذكرها هنا في هذه الوثيقة من قبل بترتيب مختلف» و/أو يمكن إجراء التفاعلات الفردية عند مرحلة مختلفة في الطريقة الكلية esl) يمكن إجراء التحويلات الكيميائية على مركبات ٠ وسيطة مختلفة إلى تلك المرتبطة بتفاعل معين في هذه الوثيقة من قبل). يشير التعبير "مذيب غير نشط كيميائيا" إلى مذيب لا Jolin مع مواد بدء التفاعل أو كواشف كيميائية أو مركبات وسيطة أو منتجات بطريقة تؤثر سلباً على حصيلة انتج المطلوب. : مستحضرات صيدلانية: ا ٠ يتم بشكل طبيعي إعطاء مركبات الاختراع عن طريق الفم و/أو عن غي طريق القناة الهضمية؛ في الوريد أو في العضل أو تحت A أو بطرق حقن أخرى و/أو عن طريق الشدق و/أو المستقيم و/أو المهبل و/أو عبر ad و/أو عن طريق الأنف و/أو عن طريق الاستنشلق؛ في صورة مستحضرات صيدلانية تشتمل على المكون الفعال إما كحمض حرء أو ملح إضافة قاعدي عضوي أو غير عضوي مقبول صيدلانياً» في صورة جرعة مقبولة صيدلانياً. اعتماداً ١ على الاضطراب والمريض المراد علاجه وطريقة الإعطاء» يمكن إعطاء التركيبات بجرعات وتتراوح الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع في العلاج الدوائي للبشر من حوالي ٠.00 إلى ٠١ بحم/ كجم من وزن المريض» ويفضل من ٠.01 إلى ١ بحم/ كجم من وزن المريض.
دام - ومن المفضل بشكل خاص أن تكون الصيغ الي تعطي عن طريق الفم أقراص أو كبسولات والي يمكن صياغتها بطرق معروفة لذوي الخبرة في هذا لمجال لتوفير جرعات من المركب الفعال في الحدود من 5+ بحم إلى 500 بحم على سبيل ١ JU بحمو og ot بحمو١٠ EVO pF Oy et YO eS ٠ وطبقاً لمظهر آخر للاختراع» يتم أيضاً توفير صيغة صيدلانية تحتوي على أي من مركبات الاختراع» أو مشتقاتها المقبولة صيدلانياء في مزيج مع مواد مساعدة و/أو مخففة و/أو حاملة -مقبولة صيدلانياً. © ويمكن أيضاً دمج مركبات الاختراع مع عوامل علاجية أخرى تكون مفيدة في علاج اضطرابات مصاحبة للسمنة والاضطرابات النفسية والاضطرابات العصبية والألم. ٠ خواص دوائية: مركبات الصيغة () مفيدة في علاج السمنة والاضطرابات النفسية مثل الاضطرابات الذهانية والقلق واضطرابات GE اللسبب AS والإحباط واضطرابات الإدراك واضطرابات الذاكرة والفصام العقلي والصرع والحالات المصاحبة والاضطرابات العصبية مثل العخه والتصلب المتعدد ومتلازمة راينود ومرض باركنسون مرض هنتنجتون ومرض Aa ve وتكون المركبات مفيدة La بشكل فعال في علاج اضطرابات المناعة والاضطراب القلبي ض الوعائي والاضطرابات التناسلية واضطرابات الغدد الصماء» والاضطرابات المتعلقة بالجهاز التنفسي والجهاز الهضمي. وتكون المركبات مفيدة Lf بشكل فعال كعوامل لمع الدرن الناتج عن تدخين التبغ و/أو علاج الاعتماد على النيكوتين و/أو علاج أعراض انسحاب النيكوتين من الدم؛ وتقليل إستشهاء النيكوتين وكعوامل لمنع التدخين. ويمكن أن تقلل أيضًا
م - المركبات من الزيادة في الوزن والذي يصاحب في العادة الإقلاع عن التدحين. وتكرن المركبات مفيدة أيضا بشكل فعال كعوامل لعلاج أو الوقاية م الإسهال. وتكون المركبات مفيدة بشكل فعال أيضاً كعوامل تقليل إشتهاء/ العودة إلى المواد الى تُدْمَنٌ وال تححري؛ ولكن ليس على سبيل الحصرء على العوامل الفعالة من الناحية النفسية الحركية مثل النيكوتين ٠ والكحول والكوكايين والأمفيتامينات ومستحضرات الأفيون ومركبات بتو داي أزيان والباربتيورات. وتكون المركبات أيضاً مفيدة بشكل فعال كعوامل معالحة إدمان العقاقير و/أو الإفراط في استعمال العقاقير. ويمكن أيضاً استخدام مركبات الاختراع الحالي لمنع أو العمل على عدم زيادة الوزن نتيجة تناول الأدوية على سبيل المثال زيادة الوزن ببسبب العلاج المضاد للاضطرابات النفسية (أو الاضطرابات العصبية). ويمكن أن تكون مركبات الاختراع ٠ الخال مفيدة بشكل فعال أيضاً في الوقاية من أو العمل على عدم زيادة الوزن المصاحبة للإقلاع عن التدخين. بناء على ما تقدم» يصبح من المرغوب فيه توفير مركب وطريقة للعلاج ذات فعالية في تقليل إشتهاء الإسراف في استخدام ool وال لا تودي إلى إشتداد معدل الاستجابة السيمبتاوية بسبب الإسراف في استعمال المواد وال لها آثار حركيات دواء مفضلة. ١ وتكون المركبات Lind مفيدة بشكل فعال كعوامل لعلاج اضطرابات الألم» بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر مستقبلات الألم المزمن والالتهابات والألم الناتج عن الإعتلال العصبي والصداع النصفي. وفي مظهر xT يوفر ١ لاختراع الحالي مركباً له الصيغة Gb (I) لأي من عناصر الحماية للاستخدام كدواء.
م :
وفي مظهر آخر يوفر الاختراع JU استخدام مركب له الصيغة (() في تحضير دواء لعلاج أو
الوقاية من السمنة والاضطرابات النفسية مثل الاضطرابات الذهانية والقلق واضطرابات القلق
الي تسبب الاكتئاب والإحباط والاضطراب ثنائي القطبية ADHD واضطرابات المعرفة واضطرابات الذاكرة والفصام العقلي والصرع والحالات المصاحبة والاضطرابات العصبية مثل ٠ العته والتصلب المتعدد ومرض باركنسون مرض هنتنجتون ومرض Sl والاضطرابات المصاحبة للألم» بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر على مستقبلات الألم الحاد rg والالتهابات والأألم الناتج عن الاعتلال العصي والصداع النصفي» تشمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة (0 لمريض في حالة لذلك. ' وفي مظهر آخر أيضاء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السمنة والاضطرابات النفسية مثل
٠ الاضطرابات الذهانية والقلق واضطرابات GLE الي تسبب الاكتئاب والإحباط والاضطراب ثنائي القطبية ADHD واضطرابات المعرفة واضطرابات الذاكرة والفصام العقلي والصرع والحالات المصاحبة والاضطرابات العصبية مثل العته والتصلب المتعدد ومرض باركنسون
مرض هنتنجتون ومرض الزهايمر والاضطرابات المصاحبة للألم؛ بما في ذلك ولكن ليس على
سبيل الحصر على مستقبلات الألم الحاد والمزمن والالتهابات والألم الناتج عن الاعتلال
1 العصي والصداع النصفي» تشمل على إعطاء كمية فعالة علاجيا من مركب الصيغة (0)
| لمريض في حالة لذلك. : وتكون مركبات الاختراع الحالي مناسبة بشكل خاص لعلاج السمنة.
دم - وفي مظهر آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج السمنة والسكر من النوع 11 ومتلازمة التمثيل الغذائي وطريقة للوقاية من مرض السكر من النوع 11 تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة (0 لمريض في حاجة لذلك. العلاج المشترك:
٠ يمكن دمج مركبات الاختراع مع عامل علاجي آخر يكون مفيداً في علاج اضطرابات مصاحبة لنمو وتقدم التصلب العصيدي مثل ارتفاع ضغط الدم وزيادة الدمون في الدم ونقص الدهون في الدم ومرض السكر والسمنة. على سبيل المثال» يمكن استخدام مركب الاختراع الحالي بالاشتراك مع مركب يؤثر على توليد الحرارة أو JE الدهون أو امتصاص الدهون أو الشبع أو حركة الأمعاء. ويمكن دمج مركبات الاختراع مع عامل علاجي tT
١١ يقلل النسبة 11 : ,1101 أو عامل يتسبب في نقص مستويات ,11 كوليسترول السلبح في تيار الدم. في مرضى السكرء يمكن أيضا دمج مركبات الاختراع مع عوامل علاجية تستخدم لعلاج مضاعفات مصاحبة لاعتلالات الأوعية الدموية. يمكن استخدام مركبات الاختراع إلى جانب أدوية أخرى لعلاج متلازمة التمثيل الغذائي أو مرض السكر من النوع ؟ وما يصاحبه من مضاعفات» وتشتمل تلك على عقاقير بيجي انيد ve والإنسولين (نظائر الإنسولين (pall ومضادات زيادة الدهون في الدم (وهي تقسم إلى منظمات جل وكوز الطعام ومثبطات إنزيم ألفا - جل و كوسيداز). وفي مظهر آخر للاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة (0» أو ملحه المقبول صيدلانياً أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي cae بالاشتراك مع عامل تعديل PPAR وتحتوي عوامل تعديل PPAR ولكن ليس على سبيل الحصر على عوامل مساعدة PPAR ألا
Yo - - و/أو جاماء أو أملاح أو ذوابات أو ذوابات تلك الأملاح أو العقاقير الأولية لذلك المركب وال تكون مقبولة صيدلانياً وتكون العوامل المساعدة المناسبة PPAR ألفا و/أو جاما أو أملاحها المقبولة صيدلانيا أو ذوابات أو ذوابات تلك الأملاح أو عقاقير أولية من ذلك معروفة جيداً في هذه J
٠ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام توليفة من مركب الاختراع مع سلفونيل يوريا. ويحري أيضاً الاختراع الحالي على مركب الاختراع JU بالاشتراك مع عامل تقليل الكوليسترول. وتحتري عوامل تقليل الكوليسترول المشار إليها في هذا الطلب» ولكن ليس على سبيل الحصر على مثبطات إنزيم رديكتاز HMG-CoA (إنزيم رديكتاز المساعد 3 هيدر وكسي -7- ميثيل جلوتاريل). وبشكل ملائم يكون مثبط إنزيم رديكتاز HMG-CoA عبارة عن ستاتين.
٠ في الطلب الحالي يحتوي أيضاً التعبير "عامل تقليل الكوليسترول" على معدلات كيميائية لمثبطات إنزيم رديكتاز HMG-CoA مثل الإسترات والعقاقير الأولية ونواتج التمثيل الغذائي سواء كانت نشطة أو غير نشطة. يحتوي الاختراع الحالي Lal على مركب الاختراع الحالي في توليفة مع مثبط نظام نقل مض الصفراء اللفائفي (مثبط (BAT ويحتوي Lal الاختراع الحالي على م ركب الاختراع SH \o بالاشتراك مع راتنج ربط مض الصفراء. طبقاً لمظهر إضافي آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية المر كب مقبولين LY dw بشكل اختياري مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً مع
v1 - - إعطاء واحد أو أكثر من العوامل التالية بشكل متزامن أو على التوالي أو بشكل (Jains وتلك العوامل يتم اختيارها من :- ٠ مثبط CETP (بروتين تحويل إستر كولستريل)؛ . عامل مضاد لامتصاص الكولسترول؛ MTP bra . 0 (بروتين تحويل جسيمات صغيرة)؛ ٠ مشتق (hid Sian تشتمل على منتجات تحرر وتوليف؛ . مركب استيرول الشحوم النباتية؛ ه بروبوكول؛ ٠ مركب مضاد للسمنة» على سبيل المثال أورلستات (براءة الاختراع الأوروبية رقم (EP 129.748 ٠١ سيبوترامين (براءة الاختراع البريطانية رقم 2.184.122 GB وبراءة ( سيبو ) 2 فم J الاختراع الأمريكية رقم 4.929.629 ¢(US . م ركب مضاد لإرتفاع ضغط الدم على سبيل Jud متبط إنزم تحويل موتر وعائي (ACE) ومضاد مستقبل الموتر الوعائي ]1 وحاجز مولد الأندرين وحاجز مولد أندرين wif وحاجز مولد أندرين بيتا وحاجز مولد أندرين Just بيتا pry مولد أندرين old orl \o الكالسيوم وحاجز AT-1 ومدر 3 البول أو مدر للبول أو مو سخ أوعية ¢ ٠ مضاد CBI أو مساعد عكسي؛ على سبيل المثال ريمونابانت؛
_ ب _ 0 مضاد هورمون تركيز ميلانين آخر (0/017؛ ه مثبط ¢PDK أو ٠ معدلات مستقبلات نووية» على سبيل لامثال RXR 3 FXR 3 LXR رامع ألفا. ¢SSRI ٠ ٠ 0 مضاد سيروتونين؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانيا من ذلك» JS اختياري مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً لكائن من ذوي الدم gies كالإنسان 3 حاجة لذلك العلاج الدوائي. وبالتالي» فإنه في مظهر إضافي للاختراع» يتم توفير طريقة لعلاج مرض السكر من النوع ؟ ٠ وما يصاحبه من مضاعفات في كائن من ذوات الدم الحار كالإنسان في حاجة لذلك العلاج Gly تشتمل على إعطاء الكائن الذكور كمية فعالة من مركب الصيغة (0)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي من ذلك المركب مقبولين صيدلانيا في نفس الوقت أو على التوالي أو بشكل مفصل مع كمية فعالة من مركب من إحدى الفئات الأخرى من المركبات الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك في هذه الوثيقة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك املح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً من ذلك المركب. . (Jub ففي مظهر إضافي للاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالات زيادة الدهون في الدم الكائن المذكور كمية فعالة من مركب الصيغة (0)» أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك المللح
مم - أو عقار أولي من ذلك المركب مقبولين صيدلانياً في نفس الوقت أو على التوالي أو IS منفصل مع كمية فعالة من مركب من إحدى الففات الأخرى من المركبات الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك في هذه الوثيقة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك pli أو عقار Jol مقبولين صيدلانيا من ذلك المركب.
by ٠ لمظهر آخر للاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (0) أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً من ذلك CSN ومركب مركب من إحدى الفئات الأخرى من المركبات الي تم وصفها في ed العلاج المشترك في هذه الوثيقة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً من ذلك المركب بالاشتراك مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً.
٠ وطبقاً لمظهر آخر للاختراع يتم توفير بجموعة طبية تشتمل على مركب له الصيغة )0( أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً من ذلك المركب» ومركب مركب من إحدى الفغات الأخحرى من المركبات الي 5 وصفها في قسم العلاج المشسترك في هذه الوثيقة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً من ذلك المركب.
٠ وطبقا لمظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير بجموعة طبية تشتمل على: مركب له الصيغة (0)» أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك املح أو عقار أولي مقبولين صيدلانيا من ذلك المركب في صورة وحدة جرعة أولى؛
vq — - مركب من إحدى الفئات الأخرى للمركبات الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك في هذه «SA في صورة وحدة جرعة gl و ى وسيلة لاحتواء )3 الجرعة الأولى والثانية. oo طبقا لمظهر آخر للاختراع (SUH يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على:- مركب له الصيغة «(I) أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك المللح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً من ذلك الم ر (eS إلى جانب مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً في صورة وحدة جرعة أولى؛ مركب من إحدى old الأخرى للمركبات الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك في هذه ١ الوثيقة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانيا من ذلك «SA في صورة وحدة جرعة AU 3 وسيلة لاحتواء صورتيٍ الجرعة الأولى والثانية. Gb لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك ve الأخرى من المركبات الي تم وصفها في قسم العلاج الشترك في هذه الوثيقة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلائيا من ذلك المر J (eS تصنيع دواء للاستخدام في علاج متلازمة التمثيل الغذائي أو مرض السكر من النوع ؟ وما يصاحبه من مضاعفات 3 كائن حي من ذوات الدم HUH كالإنسان .
.0 - Gb لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك ll أو عقار أولي مقبولين صيدلانيا من ذلك المركب»؛ ومركب مركب من إحدى الففات الأخرى من المركبات الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك في هذه الوثيقة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانيا من ذلك المركب؛ في تصنيع دواء ٠ للاستخدام في علاج حالات زيادة الدهون في الدم في كائن من ذوات الدم الحار كالإنسان. طبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي» يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1» أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانياً من ذلك المركب» وبشكل اختياري مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً مع الإعطاء في نفس الوقت أو على التوالي أو بشكل مفضل لكمية فعالة من المركبات الأخرى ٠ الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك في هذه الوثيقة» أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبولين صيدلانيا من ذلك المركب» وبشكل اختياري مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً لكائن حي من ذوات الدم الحار كالإنسان في حاجة لذلك العلاج الدوائي. الوصف التفصيلي ١ أمثلة عملية : سيتم فيما يلي وصف الاختراع بمزيد من التفصيل عن طريق الأمثلة التالية والى لا تعتبر على ' سبيل الحصر.
PI
: اختصارات: ام انلا اننا سا ا كاتا ااانا باي نهمل - ١ N= بس (داي فينيل = فوسفينو) =X oY BINAP الراسيمي. EE سا اذ لا نان eo جيم سن كك نان ب الل sme] جر Ere مر ETT تراي أسيتو كسي بوروهيدريد في رابطة مع بوليمر كبير المسام | MP-BH (OAC); .(Argonaut (متاح من (بولي ستبريل ميثيل) تراي ميثيل أمونيوم سيأنو بورو هيدريد | 00-7 : (BH; CN/g إلى 4,73 ملي مزل 4.١ (تحميل من بزيل أوكسي بتالدهيد بولي ستيرين (تحميل حوالي -4 ١ porcHO .(CHOg ملي مول 17
elses] om | ال I راشي ااا سح الس ا ات سان لت ا اتنا ew ا I Er سحن كت اتن سان ل اتن ال ل الس I ات I سح ل اتنس
اسع - إجراءات بحريبية عامة:- كروماتوجراف عمود وميض استخدم جل السيليكا من النوع العادي MERCK +1 أنجستروم (من 56 إلى 7+ ميكرو متر) أو نظام Biotoge Horizon Pioneer® HPLC يمجهز ب 34+ 21881112 أو 4+ FLASH S أو خراطيش سيليكا 404M تم تسجيل أطياف oo الكتلة على Waters Micromass ZQ فردي رباعي باستخدام وصلة بينية للرش الكهربائي مدعمة (LC-MS) sl pols وتم إجراء عملية التنقية على 2000 Waters PrepLC باستخدام ٠١ Xe ‘Yo. C8 عمود Sa ميكرو ٠١ Kromasil كشف أشعة فوق بنفسجية؛ 4% ب مم أو على HPLC شبه (spat أو Shimadzu LC-8A أو كشاف مقابل - Shimadzu SPD 1017 بجهز بعمرد C185 من نرع ٠٠١ Waters symnetry® مم V4 مم. ٠ تم إجراء تنقية 1101.0 آلية باستخدام نظام Waters Fraction Lynx مجهز بكشف أشعة فوق بنفسجية و8515 MS وعمود Ace C8 بقطر داخلي ٠١ سم * 71,7 سم وكان الطور المتحرك عبارة عن م: 7096 CH;CN 906 :By CHiCN + %040 1,+ مولار NHLOAc بالتدرج من 701٠0 8 إلى 3A 961٠0 خلال ٠١ دقائق عند معدل تدفق Yo مل/ RVR Varian Unity Plus كيلر على جهاز Y4A لاه عند NMR 'HNMR الحصول على أطياف ¢ ٠١
Varian Unity Plus بتردد 900 ميجا هرت أو Varian Inova بتردد 660 ميجاهرتز أو 0 بتردد ٠٠09 ميجا هرتز أو Bruker Avance بتردد 7٠٠ ميجا هيرتز. وتم إعطاء oY! الكيميائية بالجزء في المليون مع أقصى قيمة للمتبقي السائل كمعيار داخلي: ,87.26 CDCly 8c 39.5 ppm ;2.50 ة Sc 77.2; 1101-4 8 3.31, 849.0, DMSO-d
_ 3 $ _- تم إجراء تسخين باستخدام فرن ميكروويف عن Gib تسخين عقدة فردية في Smith Creator من Personal Chemistry, Uppsala, Sweden ¢ عمل HPLC كيرالي تحليلي باستخدام عمود Chiralcel OF (قطر داخلي You 4,17 مم) مع EN: EtOH بنسبة ١ 8 كطور متحرك بمعدل تدفق يبلغ ١ مل/ دقيقة باستخدام كشف dnl فوق ° بنفسجية عند طور موجي of أو Yo. نانو متر. الأسماء/ الأرقام المرجعية لمواد بدء التفاعل (رقم (CAS إما أن تكون متاحة تحاريا أو محضرة بطرق تم نشرها فيما_سبق في هذا A ٠ 7- كلورو -4 - ميثيل كينازولين 6141-14-6؛ ٠» سيكلو همكسان =F (N= داي أمين 3385-21-5؟ ٠ ٠ 7- ثيوفين كربالدهيد 498-62-4؛ ٠ بتزو —Y— (nde [b] كر بالدهيد ¢5381-20-4 ه -١ ميثيل إندول -؟- كر بالدهيد 19012-03-4؛ ٠ 7 ¥ - بس (داي فينيل فوسفينو) = )0 (BINAP) hii (sb - ١ 98327-87-8( تحضير المركبات الوسيطة: - ve داي بتزيل ترانس - سيكلو هكسان =F N= داي يل بس كربامات تمت إضافة حمض 0- طرطريك ١5,77( جم» ٠١١ ملي مول) إلى خليط مقلب من سيكلو rE Ey WAC داي أمين ٠١١ er ٠١( ملي مولء [so ترانس حوالي YT
هع - )١ في A) HO مل). وتم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حوالي 60 م وتم ببطء إضافة ض Ar +) MeOH مل). وترك الخليط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وبقى كذلك لمدة © أيام. وتم فصل الراسب بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح وأعيدت إذابته تي ١ NaOH مولار (40 مل). وإلى الخليط المقلب عند درجة حرارة صفرّ م تمت إضافة كلورو فورمات بؤزيل p= 8,07) 0 07 ملي مول) و1801 ١ مولار )£0 مل). وبعد 0 دقائق, تمت إضافة ١ 4- دايوكسان tr) مل) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف الخليط باستخدام 11.0 واستخلاصه باستخدام (CHCl وتم تحفيف الطبقة العضوية باستخدام MgSO, وترشيحه ومن م تر كيزه. وبعد تنقية الناتج على عمود Biotage Horizon ,50 40+34 تم الحصول على (4 901) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. (m, SH), 5.06 (bs, 2H), 3.77 (6, 2H), 173-0٠ 7.36-7.26 5 (ه-14011 'H NMR (400 MHz, (m, 8H). 1.42 LC-MS [M+H]' 383.4 (+) داي Jj = ترانس = سيكلو Sa -٠ء ؟- داي يل بس كربامات. تم فصل متشاكلات المركب داي Ju - ترانس - سيكلو همكسان = =F داي يل بس ١ كربامات. بكروماتوجراف كيرال تحضيري. of) إذابة VYV جم في EtOH )07 بحم/ مل)؛ وتكرر الحقن ب ؟ مل VY) بحم) على عمود hill) Chiralcel OF الداخلي Yo. ٠ * : مم)» وثمت تصفية الناتج تتبابعيا باستخدام [Jo VY oo) ١ . + EN: EtOH دقيقة؛ للحصول على 7/5,؟ جم من مركب العنوان 7 زيادة متشاكلات» ») 2.7+ ولازه] MeOH) ,1.26 و48 1 جم من (-)(+) داي بزيل - ترانس = سيكلر عكسان Nm +- داي يل بس كربامات» 97087 زيادة متشاكلات.
_ $1 _ (ST (SY) - سيكلر =F (VOLS داي أمين داي هيدر و كلوريد تم تقليب (+) داي Jee - ترانس - سيكلر هكسان =F N= داي يل بس كربامات (74ر ملي مول» ١.08 جم) و١٠96 Pd على كربون V) dis ++ جم في EtOH (* مل) في جو من Ha وبعد مرور ساعة تم ترشيح الخليط خلال سيلايت وتركيزه F) 0 للحصول على 44 بحم من مركب العنوان .)201٠١( وتم إعادة تبلر الناتج من EO! - 3 4[ 3 وتم تحديد الشكل المطلق بواسطة مخطط تبلر أشعة إكس. أمثلة 0 مثال TN )١( (4 - ميثيل كينولين Jed TY N= (J mY ميثيل) ترانس - سيكلو هكسان =F) داي أمين؛ ٠ أ داي بتزيل ترانس - سيكلو هكسان = )0 =F داي يل بس كربامات مت إضافة حمض 0- طرطريك (/9/ا, ١ جمء ٠١١ ملي مول) إلى خليط مقلب من سيكلو هكسان =F N= داي أمين AT) جم» ٠١ ملي مول» سيز/ ترانس حوالي 1,6: )١ في A) ERO مل). وتم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حوالي 0+" م وتم ببطء إضافة Ar +) MeOH مل). وترك الخليط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وبقى كذلك لمدة 3 أيام. ٠ وتم فصل الراسب بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح وأعيدت إذابته في ١ NaOH مولار t+) : مل). وإلى الخليط المقلب عند درجة حرارة صفرٌ م تمت إضافة كلورو فورمات Jip )4,07 جم 01 ملي مول) ١ NaOH مولار )£0 مل). وبعد 0 دقائق, تمت إضافة )0 ؛- دايو كسان (Jr tr) وتم تقليب الخليط لمدة VA ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف الخليط باستخدام 11.0 واستخلاصه باستخدام CHCl وتم Cat الطبقة العضوية
[AY — _ : باستخدام MSOs وترشيحه ومن ثم تركيزه. وبعد تنقية الناتج على عمود Biotage Horizon 404M SIO, تم الحصول على (4 701) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. 'H NMR (400 MHz, 116011-4( 5 7.36-7.26 (m, SH), 5.06 (bs, 2H), 3.77 (b, 2H), 1.73- (m, 8H). 1.42 LC-MS [M+H] 383.4 ٠ ب) oT) Jee (بزيل أوكسي كربونيل - [4- ميثيل كينازولين -7- يل] أمينو) - ترانس - سيكلو هكسيل) كربامات تم تقليب خليط من =F كلورو -4 - ميثيل كينازولين (1,10 جم» 4.57 ملي مول) وداي Juju - ترانس = سيكلو همكسان -٠ء ؟- داي يل بس كربامات (؛ جم ٠١# ملي ٠ مول) CaCO) )1,87 جم YN, TA ملي مول) 3 Y\Y) Pd (OAc), ,+ جي 540+ ملي مول) +,04Y) BINAP) جم ١,95 ملي مول) في تولوين/ YY) THF مل/ (Jo ٠١ عند درجة 90 م في جو من النيتروجين حى أظهر 5 استنفاد مادة بدء التفاعل. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام MeOH وترشيحه خلال سيلايت. وتم تبخير ناتج الترشيح > الخفاف. وتمت تنقية المتبقي على عمود SiO; وتصفيته تتابعما ١٠ باستخدام هيبتان: )١ 11) BOA للحصول على AE + من مركب العنوان في صورة خليط من مركب حمي مونو = وبس - .Cbz إ: LC - MS [M+H]" 525 and 1 ج) N (4 - ميثيل كينازولين -7- يل) = ترانس - سيكلو هكسان =F (N= داي أمين
م - تمت إذابة deed 1) Jape أوكسي كربونيل = [4 - ميثيل كينازولين -؟- يل] {ms = ترانس = سيكلو هكسيل) كربامات Y0) ,1 جم 1,77 ملي مول) في MeOH )+5 مل). of إضافة Pd-C )+ 964 يحتوي على Yor) (HO Y00V,V بحم وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من المهيدروجين im أظهر LC-MS استنفاد مادة بدء ٠ التفاعل. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال سيلايت وتبخيره حي الخفاف . تمت إذابة المتبقي يي MeCN وتنقيته بواسطة HPLC (سائل التصفية التتابعية TFA 960,1 1A يحتوي على slo سائل التصفية التتابعية 8م بالتدرج من 708 إلى Yoho من سائل التصفية التتابعية 8) للحصول على ا جم (P00) من مركب العنوان. 1H), به) 7.16-7.21 NMR (300.1 MHz, CDCl) § 7.81-7.84 (d, 1H), 7,547.65 (m, 2H). $1 (br d, LER), 445 (br 5, TED, 3.11 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.60-2.04 (m, 8H), 1.25-1.33 ١ 5.23 (CDCl) § 169.4, 158.3, 152.1, 1337, 126.3, 12541221 19.7,46.3, تنج (m, 1H). .20.0 ,21.7 ,30.9 ,35.2 ,40.4 ,46.2 1.C-MS DM+HY 7 mH NC ميثيل كينولين -؟- يل) - 10 (3- id ميثيل) ترانس - سيكلو هكسان ١ ٠ ؟- داي أمين؛ نمت إضافة 15 (4 - ميثيل كينازولين (BY = ترانس - سيكلو هكسان = TV داي أمين )2 بحم» 7ر١ ملي مول) وثيرفين = =F كرب و كسالدهيد YY) بحم ١.7 ملي مول) وتراي أسيتوكسي بورو هيدريد الصوديوم )40 بحم 8 ملي (Jr إلى CHCl وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 47 ساعة. وبعد ذلك تم استتفاد كل مادة بدء ٠ التفاعل Gib ل LC-MS ومن ثم تم إحماد التفاعل بإضافة NHC وتم غسل الخليط بالماء. وتم فصل الطور العضوي وتم تبخير المذيب. وتمت تنقية A على عمود :8 as مسبقاً
_ 3 q pu للحصول على ١ :٠١ بنسبة MeOH/ CHCl جم) وتصفيته تتابعيا باستخدام © solute) من مركب العنوان. (JOYA) بحم ٠
TH NMR (400 بستكا MeOH-dy) 57.9704. 1H), 7.68 ) 1H), 7.55 (d, 1H), 742-736 (m, 2H}, 7.26 ) 1H), 7.13 (8, 1H), 4.43 مسا 1H), 4.17 (4, 2H), 3.30-3.24 (mm, 1H), 2.77 (s, 3H), 2,51-2.43 (m, LH), 2.13-2.06 (m, LHD, 1.88-1.72 (m, SH), 1.62-1.51 بد 1H) 0 130 NMR (101 MHz, MeOHB-d,} ة 170.2, 158.2, 151.6, 134.8, 1 33.3, 127.8, 126.8, 126.0, 125.6, 125.2, 122.6, 119.5, 52.6, 45.8, 42.9, 32.8. 29.6, 28.9. 20.5, 194
LC-MS [M+H]* 353.0 - ترانس - [el ميثيل) Jee -) ا } -N?- ميثيل Shs - N* مثال ) نيل داي أمين؛ - Y= سيكلو هكسيل) كينازولين ٠ أوكسي كربونيل = [4 - (داي ميثيل أمينو) كينازولين -؟- يبل] Jee} =) ee أ) أمينو) - ترانس = سيكلو هكسيل) كربامات (7/ا,؟ جيء Owl - تم تقليب خليط من (؟- كلورو - كينازولين -4 - يل) - داي ميثيل - وداي بؤيل (WO 03028641 ملي مول للتحضير راجع الطلب الدولي رقم Y ملي مولء ١5,47 ؟- داي يل بس كربامات )0,07 جم »٠- OSs ترانس = سيكلو ٠ جي 4709( Pd (OAJ) للتحضير راجع مثلا ١أ) و:00:: (17ر4 جم 30 ملي مول) مل: YO) THF ملي مول) في تولوين: ٠,7١ جم +, AVY) BINAP) ملي مول) 7١ استنفاد مادة بدء LC-MS مل) عند درجة 0 م في جومن النيتروجين حي أظهر ٠ وترشيحه خلال (Jo Yr +) MeOH التفاعل. وتم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ّ
Si0; تنقية المتبقي على عمود fy. VEC سلايت .£3 بعد ذلك تبخير ناتج الترشيح ٠
- و جم هم وتصفيته تتابعيا باستخدام هيبتان: )١ 11) EtOAc للحصول على 3,7١1 جمء ١لا, ملي مول (حصيلة إنتاج (OY من مركب العنوان. LC - MS [M + HJ" 554 ب) NP (3- أمينو - ترانس = سيكلو هكسيل) =N* (N= داي ميثيل - كينازولين Ym ° ¢-— داي أمين. : تمت إذابة بتزيل (©- (بنزيل أوكسي كربونيل - [4 - (داي ميثيل أمينو كينازولين -؟- يل] el { - ترانس = سيكلو هكسيل) كربامات YY) جم VY ملي مول في ١( MeOH © مل). تمت إضافة 90٠١( Pd-C يحتوي على Yoov,v 0 بحم وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين حى أظهر LC-MS استنفاد ١ ماده بذدء التفاعل. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال سيلايت وتبخيره حي الخفاف للحصول على ١.١١ جم (POAT) من مركب العنوان. YH NMR (300.1 MEz, CDCl) §7.78-7.80 (d, LH), 743-751 {m, 2H}, 6720-7-05 (m, 13), 7H), 1.23-1.25 (m. بس (br, 1H), 3.28 {s, 6H), 3.11 {m, 1H), 1.90 {m, 1H), LE1-L71 4.32 1H). NMR (75.5 MHz, CDCl) 5 170.7, 164.8, 156.9, 133.0, 126.4, 123.7, 120.7, 111.8, vo 130 20.1 ,31.2 ,35.2 ,40.4 ,42.2 ,46.4 ,46.7 LC-MS [M+H]" 286 ج) NPN - داي ميثيل T=) oN [(©- ثيينيل ميثيل) أمينو] - ترانس - سيكلر هكسيل) كينازولين -7» 4 - داي أمين؛ EE خليط من 38- (©- أمينو - ترانس - سيكلو هكسيل) NG N= داي ميئيل - كينازولين -7 4 - داي أمين. (7 ee ار ملي مول) وتيوفين - ؟- كرب الدهيد
oy - - YA) ++ جم لا ملي مول) في DCM: MeOH )11 7 تحتري على 701 A (HOAc مل) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Vo دقيقة» وبعد ذلك تمت إضافة محلول من NaBH;CN ٠ VY) جم» 7,8 ملي مول) في MeOH )© مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجحة حرارة الغرفة طوال الليل وبعد ذلك تمت إضافة ١,5 مكافئ إضاقي من ثيوفين -+- ٠ كربالدهيد. وتم رف ع”درجة الحرارة إلى #٠ م وتم التقليب عند تلك الدرجة om أظهر TLC استنفاد مادة بدء التفاعل. تمت إضافة ميثانول (Jo ٠١( وتم تركيز خليط التفاعل. وتم إجراء تنفية أولى )+ )1 )١ يحتوي على 961 80377 ثم تمت إذابته في MeCN وتمت تنقيته مرة أخرى باستخدام HPLC تحضيري (سائل التصفية التتابعية ه: TFA 900,١ يحتوي على 0يق1؛ سائل التصفية التتابعية 84001:13؛ التدرج من 701٠١0 إلى 0 909 سائل تصفية تتابعية 8) للحصول ٠ على 0,٠١6 جم (7040) من مركب العنوان. 2H), 7.25-7.28 (m, FH), بم 7.47-7.51 TH NMR (300.1 MHz, CDCl) § 7.81-7.84 (4, LH), (m, 3, 3H), 4.43 (br, 1H), 3.85 (5, 2H), 3.29 (5, 6H), 2.93-2.97 (m, 1H). 1.27-1.99 7.05-7.13 {m, SH). LC-MS [M+H]" 382. dap -١([ -©-( NE Jee -3- يل ميثيل) el - تراس = سيكلر هكسيل) -00 18 داي ميثيل كينازولين (Y= - داي أمين؛ تم تقليب محلول من NE (©- أمينو - ترانس - سيكلو هكسيل) “NE N= داي ميئيل - كينازولين (Y= 4- داي أمين. YTV) ,+ جي 8ر١ ملي مولء من مثال [b] 35s (OF ثيوفين -؟- كر بالدهيد (© ٠7 جم 87ر١ ملي (Js في DCM: MeOH )11 7 تحتوري ٠ | على 1088901 ٠١ مل) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1,0 sla وبعد ذلك تمت إضافة محلول من NaBH, CN )£ + )+ جم 1,17 ملي مول) في MeOH )£ مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة co أظهر TLC استنفاد مادة بدء التلفاعل. 2S إضافة ميثانول Yr) مل) وتم تركيز خليط التفاعل. وتمت تنقية hall على :5:0
oY _ _ وتصفيته تتابعيا باستخدام (Y 194A) MeOH: DCM تححوي على 707 BN وأخيرا )١ 14) MeOH:DCM تحتوي على 707 ESN للحصول على YY ,+ حم (1687) من مركب العنوان. fy إذابة تلك المادة في MeCN وتمت التنقية مرة أخرّى باسستخدام HPLC (سائل التصفية التتابعية TFA 900,١ 1A تحتوي على 11:0؛سائل التصفية التتابعية MeCN: ٠ 5) تدرج من 90٠١ إلى SoA من سائل التصفية التتابعية 8) للحصول على ١,7 جم Yoo 1) من مركب العنوان. "NMR (300.1 MHz, MeOD-d) 5 7.82 )4 1H), 7.76 fm, 1H), 7.45 ) 1H), 7.05-7.33 {m, 1H), 4.32 {br 5, 1H), 3.96 {s, 2H), 3.18 (5, 65D), 2.90 (my 1H), 1.3-2.1 (m, BH). ب 7.01 SH), LC NMR (75.5 MHz, MeOD-d4) § 164.7, 158.0, 153,3, 140.7, 138.5, 1346, 132.3, 128.7, \. ,36.6 .40.9 ,43.8 ,46.0 ,51.9 ,111.8 ,1200 ,121.4 ,122.5 ,123.3 ,123.9 ,124.2 ,126.6 .128.0 .19.8 .313,312 LC-MS [M+H]* 432.2. | مثال )8( aN 18 داي ميئيل =F) N= } ]1 = ميثيل = =H إندول ~T= يل) ميثيل] أمينو) ترانس - سيكلو هكسيل) كينازولين -7» 4- داي أمين؛ ٠ تم تقليب محلول من 18 (©- أمينو - ترانس - سيكلو هكسيل) N= 18 داي ميئيل - كينازولين Y= - داي أمين. (4 7 جي AE ملي مول» من المثال #ب) و١- deter إندول -»- كربالدهيد (4 ١/4 em ١7 ملي مول) YY) Na BH(OAc); ,+ جي 7 ملي مول) في ١ ؟- داي كلورو إيثان (©» مل) ١( THE مل) في حجومن النيتروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة يوم واحد. وثمت إضافة محلول مشبع من NaHCO; (Fle (Joo) ٠ وتم استخلاص الخليط باستخدام ٠١ XY) DOM مل). وتم تركيز الأطوار العضوية المجمعة وثمت تنقية المتبقي باستخدام HPLC تحضيري (سائل التصفية TA all
oY _ _ TFA 97001 تحتوي على (HO سائل التصفية التتابعية MeCN: B تدرج مسن 707٠ إلى ٠ من سائل التصفية 8) للحصول على YY بحم (P03) من مركب العنوان. (d, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H), 748 (d, 1H), 7.25- 8.09 § (مصتا0عا TH NMR (300.1 MHz, (m, 3H), 7.10 {t, 1H), 6.99 (1, 1H), £364.46 (m, 3 H), 3.70 {s, 3H), 3.43 (5, 6H), 2.43 7.31 {br d 1H), 1.64-2.30 {m, 11H), 1.50-1.63 {m, 1H). : 0 BC NMR (75.5 Miz, MeOD-,) § 164.4, 138.4, 135.1, 131.8, 128.5, 128.5, 123.5, 1233, ,30.2 ,30.3 ,33.0 ,34.2 ,40.5 ,42.6 ,47.6 ,48.0 ,53.4 ,105.7 ,110.7 ,111.9 ,1192 ,120.4 ,1210 ١ 20.6. LO-MS [MH] 429 ٠ تم تخليق الأمثلة من )0( إلى (V) بطرق مشابمة لتلك الي تم وصفها سابقا. 0 مثال )0( oN NF داي ميئيل N= ؟- (زاقء (ST -7- [[7- (تراي فلورو ميثوركسي) بزيل] {pel سيكلر هكسيل) = كينازولين (Ym 4 - داي أمين؛ ا مثال )7( N* 18 داي ميثيل -27- 7- [(81» —T= (ST )} )= تراي فلورو مييل) بيريدين -7- يل] ميثيل) أمينو) - سيكلر هكسيل] كينازولين (Y= 4 - داي أمين؛ و ١١ مال (0) T= (SY SHF NP 4- داي كلورو بزيل) أمينو] سيكلر مكسيل] - N* 0 كيح - داي Jer كينازولين -7 4 - داي أمين؛ الخواص الدوائية: أ ١ ارتباط مجموعة ترابطية مشعة IMCH]1 Jodzenk. تم إجراء تارب على أغشية مُحضرة من خلايا 0110-1 تعبر عن المستقبل 1 للهرمون المركز ٠ للميلانين 0401410. وتم إجراء تجارب في طبق حجمي ذي =A عين في حجم تفاعل SU
مه - مقداره 30٠8 ميكرو لتر بكل عين. وأحتوت كل عين على 6 ميكرو جرام من البروتينات الغشائية المخففة في المحلول المنظم للارتباط )0 ملي مولار تريس» ١ ملي مولار MgCly 08 البومين مصل جنين العجل وتمت إضافة لمجموعة الترابطية المشعة PI-MCH (من شركة (IM 344 Amersham للحصول على ٠٠١0٠٠0 عدة في الدقيقة CPM) ٠ بكل عين. وأحتورت كل عين على ¥ ميكرو لتر من التركيز الملائم للمضاد التنافسي rand في DMSO والمتروك للركود عند Fe لمدة 10 دقيقة. ولم يتم تحديد ارتباط معين حيث كان ذلك البقاء بعد الحضانة مع ١ ميكرو مولار MCH (الهرمون المركز للميلانين؛ .(H-1482 Bachem وتم إاء التفاعل بتحويل التفاعل إلى مرشحات 63/8 باستخدام الخاصد 06 (من شركة (Skatron Instruments, Norway .5 € غسيل المرشضحات باستخدام ٠ المحلول المنظم للاختبار. ولقد تم تحديد مقدار المركب الترابطي المشع المحتجز على المرشضحات باستخدام جهاز Microbeta TRILUX (من شركة .(Wallac, Finland ولم يتم طرح رابط معين من كل القيم المحددة. وكان أقصى رابط هو ذلك المحدد في عدم وجود أي منافس بعد طرح القيمة المحددة للرابط غير المعين. وتم تخطيط ربط المركبات عند تركيزات مختلفة طبقاً للمعادلة: y = A+((B-A)Y1+((C/x)'D))) Vo وتقدير ال (ICs) حيث: A 0,55 المستوى السفلي للمنحن» أي أقل قيمة ab ل لا 8 تكون مستوى القمة للمنحئ» أي أقصى قيمة ثهائية ل 7
دوه - © تكون القيمة X عند منتصف المنحئ. Jay ذلك قيمة لوغاريتم 28050 adie تكون ٠٠١ =B+A 0 تكون معامل الميل. X تكون قيم X المعلومة الأصلية. ٠ لا تكون قيم 17 المعلومة الأصلية. ويكون للمركبات الممثلة في هذه الوثيقة و16 أقل من ؟ ميكرو مولار في اختبار رابط 36 البشري المذكور سابقاً. ويكون للمركبات المفضلة فعالية أقل من ١ ميكرو مولار. على سبيل المثال تم الحصول على ,و10 لمركب المثال (4) بقيمة 0.016 ميكرو مولار. وتم Lf إجراء تحارب على أغشية محضرة من خلايا 293 HEK تعبر بشكل ابت عن ٠ المستقبل 1 للهرمون المركز للميلانين في الخرذ 246510 (أنظر: Lembo et al.
Nature Cell (Biol 1267-271 وتم إجراء تحارب في طبق حجمي ذي 7- عين في حجم تفاعل Sb مقداره 0 ميكرو لتر بكل عين. وأحتوت كل عين على 0 ميكرو جرام من بروتينات غشائية مخففة في محلول منظم رابط )00 ملي مولار تريس» © ملي مولار Melh 960,056 ألبومين مصل جنين العجل (BSA) وتمت إضافة المجموعة الترابطية المشعة 1-14011*! (من ٠ شركة (IM 344 Amersham للحصول على ٠٠١٠0٠٠0 عدة في الدقيقة (CPM) بكل عين. واحتورت كل عين على ؟ ميكرو لتر من التركيز الملائم للمضاد التنافسي المحضر في DMSO والمتروك للركود عند .+ م لمدة 60 دقيقة. ولم يتم تحديد ارتباط معين حيث كان ذل ك البقاء بعد الحضانة مع ١ ميكرو مولار MCH (الهرمون المركز للميلإنين؛ Bachem 11-1482). وتم إاء التفاعل بتحويل التفاعل إلى مرشحات GF/A باستخدام الخاصد ٠ | 1066096 (من شركة .(Skatron Instruments, Norway وتم غسيل Sei A باستخدام المحلول المنظم للاختبار. ولقد تم تحديد مقدار المركب الترابطي المشع المحتجز على المرضحات ا باستخدام جهاز Microbeta TRILUX 1450 (من شركة .(Wallac, Finland
Claims (1)
- وه - : عناصر الحماية ١ ١ - مركب له الصيغة (0:- ge Ppt 8 RR 0# احيث:-(FAR! ٠ ¢ مجموعة oS SH Cra بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو° واحدة أو أكثر» أو ب) مجموعة Cp ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة1 فلورو واحدة أو أكثر» أو ج) هالو أو د) أو سيانو أوه )| بجمورعةل NRR تمثل فيها ROR كل على حدة 13 أو مجموعة Cru الكيل أو تملA ع ROS مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بما بجموعة حلقية غير متجانسةa مشبعة من * إلى ١ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة 0 أو 3( بجموعة CONRR® ١ | تمثل فيها RY RE كل على حدة 11 Crassus ff ألكيل أر١ تمثل RE و84 مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بما مجموعة حلقية غير١ متجانسة مشبعة بها من ؟ إلى ١ ذرات» أو ز) مجموعة © ,080 ألكيلWs VY استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛or أو ؟ أو ١ هي صفر أو « ٠ ٠PR \o بجموعة © ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو١ أكثر, أو مجموعة PRG Cia بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو VY | واحدة أو أكثر» أو مجموعة NR'R® وال فيها ث3 ول تمثل 11 أو بجمورعةCu VA ألكيل أو تمثل ROS RE مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بما مبجمورعة4 حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟ إلى ١ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 05 (تشكل على سبيل JU حلقة مورفولين) أو بجموعة “0080878 تمثل فيهالاه RY RE 7١ كل على Hiss أ ومجموعة Cry ألكيل أو تمثل 18 RU مع ذرة YY oo النيتروجين الي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بما من ؟ YY إلى ١ ذرات؛ JH AR . Y¢ مجموعة ب.0 JN ٠ Yo 1 هي مجموعة Cog (CH), سيكلو الكيل والي فيها 7 هي صفرأو ١ 7 وفيها يمكن أن تكون بجموعة السيكلو ألكيل مجموعة حلقية أحادية أو vv حلقية ثنائية ويمكن أن تكون داخل قنطرة بشكل اختياري بشرط أن لا YA ترتبط المجموعتان Ry RP اللتان تحملان ذرتيٍ cory 2d) على التوالي؛ بنفس ذرة الكربون وحيث يمكن استبدال واحدة من ذرات الكربون ب Ye ©؛ بشرط ألا تمثل -٠ ٠1 سيكلو بنتيل أو »١ 4- سيكلو Se ٠ ١ 84 تمثل fH بجموعة .© الكيل Us استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو vy أكثر من: فلورو أو ي© (oS SI به استبدال اختياري بمجموعة فلورو ry واحدة أو أكثر؛ ٠ vs 12 هي رابطة أو سلسلة ألكيلين ly (Cr) تمثل 8 فيها ١ أو TAY Yo حيث يكون بسلسلة الألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مما يلي: د فلورو أو بجموعة Cry ألكيل؛ yy 2 زيمكن أن تمل أيضاً حلقة كربونية من ه أو + ذرات مندبحة مع RY JERS 9 فينيل أو نفثيل أو مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ra ليينيل أو فيوريل أو ببريديل أو بيروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو 3 فيوران أو Jest [8] pe أو إميدازوليل أو يازوليل أو ثيادايازوليل أو 3 بي ربميدينيل أو بيرازوليل أو أ وكسازوليل أو إيميدازو [a =v OV] بيريدينيل ّ| ل أو 116- بيرولو [b=v oY] بيرازينيل أو 111- بورولر or] ؟- ع] 31 ببريدينيل أو 131 بيرولو [7» [CR ببريدينيل أو 151- بيرولو pl [b بيريدينيل أو 111- إندازوليل Ef بيرولو [omy of] كينولينيل أو -H) to بيرولو [» [bY ببريدينيل أو 07 =F ٠ بتزوثيادايلزوليل أو OFمه - »١ 3 3- بز وكسادايازوليل أو كينازولينيل أو ترايازوليل» حيث يكون بكل tv | ع على حدة استبدال بواحد أو ST من: أ) سيانو أو ب) هالو أو ج) iS gost 2 ب ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو AST 1 أو د) مبجموعة Coy ألكوكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة 9 أو أكثر» أو ه) مجموعة SOR فيها هي صفر أو ١ أو GARY 2 فينيل به استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر أو بجموعة © oY ألك و كسي بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو AST أو و) or بمجموعة (CHR? فيها تكون 2 و01 كل على حدة صفراً أو JER ١ ot فينيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من تيينيل وبيريديل ب وثيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل 82 استبدال اختيار بواحد أو أكثر 91 مما يلي: سيانو أو مجموعة Cu ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو oy واحدة أو أكثر» أو مجموعة ي,0 ألكوكسي بها استبدال اختياري بمجموعة oA فلورو واحدة أو أكثر؛ ١ ؟ - مركب Gb لعنصر الحماية () فيه: ض PR ٠ \ بجموعة SI Cry كسي بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو 1 واحدة أو أكثر» أو مجموعة Cry ألكيل بها استبدال اختياري بمجمورعة فلورو واحدة أو أكثر» أو هالو أو بجموعة 10878 تمثل فيها RR كل 0 على حدة ي1 أو مجموعة ,© SH أو تمثل 383 و33 مع ذرة النيتروجين الي 1 ترتبطان Us بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من © إلى ١ ذرات $F ل اختيارياً على ذرة 0 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين) أو بجموعة / “080 تمثل فيها HRY RE ومجموعة Coy الكيل أو تمثل ROR مع a ذرة النيتروجين الى يرتبطان بها بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بما من ١7 Lv ٠١ ذرات؛ ١١ . « هي Ae أو ١ أو ١ أو or4ه - ٠ VY 82 هي مجموعة ي© الكيل بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو IAs | أكثر, أو بجموعة Cry الك oS بما استبدال اختياري مجموعة فلورو ik واحدة أو أكثر» أو بجموعة 10828 وال فيها ROR تمثل 11 أو بجمورعة بر© ألكيل أو تمثل RY RE مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان بها مجمورعة 8 حلقية غير متجانسة مشبعة من ١ IY ذرات تحنوي bles على ذرة 0 ١ (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين) أو بجموعة CONRR تمثل فيها RY RE VA كل على Hoss أ ومجموعة Cry ألكيل أو تمثل 82 و18 مع ذرة ١ النيتروجين الي يرتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بما Vo Ye إلى ١ ذرات؛ ٠ 71١ 3ع هي 11 أو JS Craze yas JEL! ٠ YY مجموعة Cao (CHa) سيكلو الكيل فيها P تكون صفراًأو ١ YY وفيها يمكن أن تكون بجموعة السيكلو ألكيل أحادية الحلقة أو ثنائية Y¢ الحلقات ويمكن أن تكون داخل قنطرة بشكل اختياري بشرط أن لا ترتبط Yo المجموعتان RY RP اللتان تحملان ذرتي النيتروجين» على التوالي» بنفس ذرة 7 الكربون وحيث يمكن استبدال واحدة من ذرات الكربون ب 0 ٠ ١ 84 تمثل قز أو بجموعة 01-4 JSUT بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة YA أو أكثر من: فلورو أو 01-4 الكوكسي به استبدال اختياري بمجمورعة 4 فلورو واحدة أو أكثر؛r. 172 هي رابطة أو سلسلة ألكيلين (CH) والي تمثل ه فيها ١ أو ١ أو" ١ حيث يكون بسلسلة الألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مما يلي: TY فلورو أو بجموعة Cra ألكيل؛ ry 2 يمكن أن تمل أيضاً حلقة كربونية من 0 أو + ذرات مندبحة مع RE RO ri تمثل أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من did أو ro فيوريل أو ببريديل أو ببروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيورانيل أو 7 بزو [ن] Jed أو إعيدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو بيرعيدينيل أوry بيرازوليل أو أ وكسازوليل أو إميدازو OV] ؟- [a بيريدين أو He بيرولر oY] YA | 0-7[ بيرازين أو 131- بيرولو [CY oF] بيريدين أو 111- بيرولر [CT oY] v4 بيزيدين أو [bv oY] Jap HY بيريدين أو “HY 2 إندازول حيث 0,5 بكل 8 على حدة استبدال بواحد أو AST من: 3 سيانو أو هالو أو مجموعة ب,6 ألكيل بها استبدال اختياري ممجموعة فلورو 3 واحدة أو ST أو بجموعة Coy ألك وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة tr فلورو واحدة أو ST أو بممجموعة a led S(O) RY هي صف أو ١ أو ؟ Ry 3 هي فينيل به استبدال اختياري بسيانو أو هالو أو بجموعة ب ألكيل Jal ls 8 اختياري ممجموعة فلورو واحدة أو أكثر أو oS SH Cra به 3 استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو ممجموعة (CH2).R? و3 فيها تكون 7 كل على حدة صفراً أو ١ و82 تمثل Jud أو مبجموعة حلقية EA غير متجانسة يتم اختيارها من Ji وبيريديل وتُيازوليل وبيرازوليل» £4 حيث يكون بكل RE استبدال اختياري بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو 9 مجموعة Cp ألكيل Us استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو AST )0 أو بجموعة Cy ألك وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو oY أكثر؛ بالإضافة إلى الأيزومرات والراسميات الخاصة بتلك المركبات إلى ov جانب أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ ١ © - مركب Gb لعنصر الحماية )1( أو (Y) له الصيغة =1(1A) 8 se @), Y INFN ON | اال ها R —:lg r JER! ٠ 1 كلورو أو فلورو أو ميشوكسي أو مجموعة 10828 فيها تمثل كل من- y= ولع مع ذرة R وئع على حدة 1 أو ججموعة ب الكيل؛ أو تل R 0 النيتروجين الي ترتبطان بما بجموعة حلقية غير متجانسة تحتوي اختيارياً ©ل على ذرة 0 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفين)؛ane / صفر أو ١ mney ١ تتصل بجموعة الاستبدال بأي من الوضعين9 أو 7؛٠ ٠١ تع تمثل 11 أو بجموعة ,© ألكيل أو بجموعة Cry الك وكسي بما استبدال* اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو مجموعة 10838 واليّ فيها ١١JER VY كل على حدة 15 أو بجموعة مرح ألكيل أو تمثل RR مع ذرةALY بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من Us النيتروجين اليّ ترتبطان \YV¢ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة 0 (تشكل على سبيل الملثال حلقة1 مورفولين) أو مجموعة CONRRS تمثل فيها RR كل على HidI أو مبجموعة JSUT Cr أو تمثل RY RE مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان ماIEPA إلى FAVE مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ١tH تع تمثل ٠ VA4 0 هه تثل CH و هي صفر أو ١؛¢H تمثل RY ٠ AR٠ YA 12 تثل C(CHy), of CH, أو ¢CF, وJERS YY أريل أو مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل أرYY فيوريل أو بيريديل أو بيروليل أو كينولونيل أو إندوليل أو بتزوفيورانيل أوYt بترو [0] ثبينيل أو إميدازوليل أو a إعيدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليلJini of Yo أو بيرازوليل أو أ وكسازوليل أو إعيدازو [a = OV] بيريدين 71 أو 116 بيرولو [b-¥ oY] بيرازين أو —HY بيرولو or] ؟- ع] بيريدين[bv oY] Jap =H بيريدين أو [C7 oY] بيرولو HY ل أوYA بيريدين أو 111- إندازوليل حيث يكون يكون بكل RP على حدة استبدالYq بواحد أو أكثر من: سيانو أو هالو أو بجموعة Cra الكيل بمااستدال- 17 - لr. اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو بجموعة ير الكوكسي ما ry استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو ممجموعة S(0)s RY YY فيها م هي صفر أو ١ أو Y ول هي فينيل به استبدال اختياري بمجمورعة فلورو واحدة أو أكثر أو مبجموعة Coy ألك وكسي بها استبدال اختياري Ye بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بمجموعة (CHR? فيها تكون 2 ro صفراً أو ١ وثع تمثل فينيل أو مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارما 74 من ثيينيل وبيريديل وثيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل BR استبدال les rv بواحد أو أكثر مما يلي : سيانو أو هالو أو مجموعة Cry الكيل ما YA استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو 2ST أو مبجموعة Cis PRP] Yq بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST 3 جانب أيزومرات ضوئية وراسميات من ذلك بالإضافة إلى أملاحها المقبولة 3 صيدلانيا. ْ ١ 4 - مركب طبقا لعنصر الحماية )١( أو (Y) له الصيغة (03:- a : “CO Pou NN ~ Y 2 Ls N—L—r rt 8 JER ٠ 11 أو سيانو أو ميشوكسي أو أيزوبروبوكسي أو داي ميثيل امينر ° أو كلورو أو فلورو؛ : : ٠ت تمثل 11 أو مجموعة ب,© ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو y واحدة أو أكثر أو مبجموعة Cy ألك وكسي بها استبدال اختياري مجمرعة 1 فلورو واحدة أو أكثر» أو بجموعة 10808 ly فيها JERR كل على 9 حدة H أو ججموعة Cia ألكيا أو تمثل R® ونع مع ذرة الليتروجين ال-٠١ ترتبطان بها بجمرعة حلقية غير متجانسة مشبعة من © إلى ١ ذرات SE pe ١١ | على ذرة 0 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين)؛ (H JER ٠ \Y | : A ٠ VY تمثل CH و هي صفر أو ١؛ ٠ ٠ 8 تمثل ¢H CH JEL? ٠ Vo أ C(CHs), أو (CF, و JER 1 أريل أو مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من Jd أو ١ فيوريل أو ببريديل أو بيروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيورانيل أو VA بترو [0] ثيينيل أو إميدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو بيرعيدينيل أو ل بيرازوليل أو أ وكسازوليل أو إعيدازو ]1 [a =v بيريدين أو 156- بيرولر [bv ov] \E بيرازين أو 111- of] Sam ؟- ع] بيريدين أو 141- بيرولو oR »[ YA بيريدين أو 141- بوولو [» 0( بيريدين ITN YY إندازول حيث يكون بكل RC على حدة استبدال بواحد أو أكثر من: YY سيانو أو هالو أو Cade gast ألكيل بما استبدال اختياري ممجموعة فلورو Yt واحدة أو أكثر» أو مجموعة Crs ألك وكسي بها استبدال اختياري ممجموعة Yo فلورو واحدة أو أكثر» أو بممجموعة SOL RY فيها a هي صف أو ١ أو ؟ RY) 1 هي فينيل به استبدال اختياري بسيانو أو هالو أو Cras gat ألكيل YY بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر أو © oS SI به YA استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو ممجموعة (CH2)R? v4 فيها تكون 2 صفراً أو ١ و35 ممثل فينيل أو بجموعة حلقية غير متجانسة r يتم اختيارها من تيينيل وبيريديل وتيازوليل وبنرازوليل» حيث يكون بكل ى| ١م RE استبدال اختياري بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو بجموعة JST Cra ry بهما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو i ST أو بجموعة ين ry ألك و كسي بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ع1 - ١ * - مركب Gb لعنصر الحماية )١( أو (¥) الصيغة (00:- : ِْ" ض 0 كتيبل سيم كلم م " ic ٠ r فيها RY هي سيانو أو مجموعة Cry الكوكسي بما استبدال اختياري 1 بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو مجموعة ب الكيل بها استبدال ° اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو هالو أو مجموعة 10878 تل + فيها JSR RE على حدة 1 أو Cae past الكيل أو تمثل RR مع 7 ذرة النيتروجين الي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من ؟. 1 إلى v ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة 0 (تشكل على سبيل Jl حلقة q مورفولين) أو بجموعة 0038284 تمثل فيها “8 RY كل على Hil ْ أو بجموعة ب,© ألكيل أو تمثل REG RE مع ذرة النيتروجين الي يرتبطان با ١١ بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من ؟ إلى ١ ذرات؛ ٠ vy « هي صفر أو ١ أو FY ,0 * 82 هي بجموعة 15 أو سيانو أو ب,© ألكيل بها استبدال اختياري بمجمورعة Vi فلورو واحدة أو ST أو Coy ao past الك وكسي بها استبدال اختياري poms 0 فلورو واحدة أو أكثر» أو بجموعة 10828 Gy فيها JERR ض - 1 أو مبجموعة Cy ألكيل أو تمثل *8 و83 مع ذرة النيتروجين الي ترتبطان 0 بها بجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من © إلى ١ ذرات تحتوي Lilt VA على ذرة 0 (تشكل على سبيل المثال حلقة مورفولين) أو بجمورعة ّ| 4 ع0 تمثل فيها RY RE كل على Hau أوبجموعة 0 ألكيل أر RY RE Ji 2 مع ذرة النيتروجين الي يرتبطان ip gat Us حلقية غير YA متجانسة مشبعة بها من ؟ إلى ١ ذرات؛ ب ٠ 83 هي 11 أو JS Cais gasvo - - JEL 0 YT مجموعة Cui (CH) سيكلو ألكيل فيها 8 تكون صفرً أو ١ Ye oo وفيها يمكن أن تكون بجموعة السيكلو الكيل ثنائية الحلقات مدبحة أو ثنائية Yo الحلقات بجسرة بشكل اختياري بشرط أن لا ترتبط ال مجمرعتان R's R® 1 اللتان تحملان ذرتي النيتروجين؛ على التوالي» بنفس ذرة الكربون وحيث Yv يمكن استبدال واحدة من ذرات الكربون ب 10 ٠ YA 84 تمثل 11 أو مجموعة 01-4 ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة Y4 أو أكثر من: فلورو أو 01-4 الكوكسي به استبدال اختياري بمجمورعةr. فلورو واحدة أو أكثر؛ 9١ هي رابطة أو سلسلة ألكيلين ly (CH تمثل ه فيها ١ أو ؟ أو YY حيث يكون بسلسلة الألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مما يلي: vr لورو أو مجموعة ب الكيل؛ LZ Yt يمكن أن تمثل أيضاً حلقة كربونية من 0 أو + ذرات مندبحة مع :3 د JE RO أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ثيينيل أر 71 فيوريل أو بيريديل أو بيروليل أو كينولينيل أو إندوليل أو بترو فيورانيل أو rv بترو [ن] ثيينيل أو إميدازوليل أو ثيازوليل أو ثيادايازوليل أو بيريدينيل أو vA برازوليل أو أ وكسازوليل أو إعيدازو [a =v »٠[ بيريدين أو 116- بيرولر [bv oY] ra بيرازين أو HY بيرولو or] ؟- ع] بيريدين أو 141- Sam [C7 oY] 5 بيريدين أو -HY بوولو [b= oY] بيريدين أو “HY ١ إندازول حيث يكون بكل RE على حدة استبدال بواحد أو أكثر من: ey سيانو أو هالو أو مجموعة ب,0 ألكيل بها استبدال اختياري بمجموعة فلورو 3 واحدة أو ST أو مجموعة Coy ألك وكسي بها استبدال اختياري بمجموعة te | فلورو واحدة أو ST أو بمجموعة SO) RY فيها a هي صف أو ١ أو ؟ RY, to هي فينيل به استبدال اختياري بسيانو أو هالو أو مجموعة Cui الكيل 3 بما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر أو Cra الكوكسي به 7 استبدال اختياري بممجموعة فلورو واحدة أو أكثر» أو بمجمرعة (CH2LR® ض- 1+ - فيها تكون Z صفراً أو ١ و82 تمثل فينيل أو مبجموعة حلقية غير متجانسة 4 يتم اختيارها من ثيينيل وبيريديل وثيازوليل وبيرازوليل» حيث يكون بكل RE 9 | استبدال اختياري بواحد أو أكثر مما يلي: سيانو أو بجموعة Cru الكيل 2 ما استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو ST أو بجمورعة Cra oY ألك وكسي Us استبدال اختياري بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر؛ بالإضافة oy إلى الأيزومرات والراسميات الخاصة بتلك المركبات إلى جانب أملاحها. لمقبولة صيدلانيا؛ ot ١ + - مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( إلى (*) فيه 8 تكون صفراً وه تكون صفراً وألآ تكون ١ 3؟- سيكلو هكسيل. -١7 ١ مركب Gb لأي من عناصر الحماية السابقة تكون فيه ذرتيٍ الليتروجين في » ' تشكيل ترانس في حلقة السيكلو ألكيل. ١ /- مركب Gl لعنصر الحماية ((V) حيث أن تضكيل ذرات الكربون في " السيكلو ألكيل Gy تتصل بها ذرات النيتروجين» عبارة عن 5؛ 5. ١ * - مركب أو أكثر من المركبات التالية:- 7< (4- ميثيل كينولين -؟- يل) N= (©- تيينيل ميثيل) ترانس = سيكلر ٠ هكسان =F) داي أمين؛ NEN 4 - داي ميثيل Y=} N= [(©- تيينيل ميثيل) el - ترانس - | 0 سيكلو هكسيل) كينازولين Y= 4 - داي أمين؛ EF EVR FE Sa Jy VE I Bl 1 - ترانس - سيكلر ل هكسيل) كين =N* داي ميثيل كينازولين (Y= 4 - داي أمين؛ NG A 1# داي ميثيل -١([( -#-( N= ميثيل = =H [ندول T= يل)ل - 4 ميثيل] أمينو) ترانس = سيكلو هكسيل) كينازولين (Y= - داي أمين؛ oN a 16000 داي ميئيل =v} or SY SI) SY NE (تراي فلورو ١١ ميثوكسي) بزيل] أمينو) سيكلو هكسيل) - كينازولين Y= - داي أمين؛ -N* N* 1 داي (ST SH] -7 -N= Jato -3- ((>- تراي فلورو =( ٠ بيريدين -©- يلأ ميثيل) أمينو) - سيكلو هكسيل] كينازولين Y= 4- داي 4" أمين؛ و د 1# ردق (sT -+- [(©؛ 4- داي كلورو بزيل) أمينو] سيكلو مكسيل) = A 184-18 - داي ميثيل كينازولين (Y= 4 - داي أمين؛ ١ وأملاحها المقبولة صيدلانيا. ٠١ ١ - مركب له الصيغة (0) Gb لأي من عناصر الحماية السابقة للاستخدام " كدواء. ١١ ١ - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ()» كما تم تحديد ذلك في ّ| أي من عناصر الحماية من (V) إلى )3( ومادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة Law ٠ ١١ ١ - استخدام مركب له الصيغة (0؛ كما تم تحديد ذلك في أي من عناصر Y الحماية من (1) إلى (A) في تحضير دواء لعلاج أو للوقاية من حالات مصاحبة للسمنة. ١7 ١ |ّ - طريقة لعلاج السمنة والاضطرابات النفسية والقلق واضطرابات القلق الي تسبب الا كتئاب والإحباط والاضطراب ثنائي القطبية ADHD y واضطرابات ٠ المعرفة واضطرابات الذاكرة والفصام العقلي والصرع والحالات ball ؛ والاضطرابات العصبية والاضطرابات المصاحبة للألم تشتمل على إعطاء كميةdw oo re علاجيا من مركب Lab لأي من عناصر الحماية من )١( إلى (4)لمريض في حاجة لذلك. ١4 ١ - مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى (V1) للاستخدام في " علاج السمنة. ّ ض ١١ ١ - عملية لتحضير مركبات Bb الصيغة () | تشتمل على تفاعل مر كب له 0 " الصيغة (I) 0 5 : ~ مع r سيدا NZ on ب : LE 1 - ’ ¢ الي فيها RY و83 و80 LY RY وه my تكون كما تم تعريفها من قبل؛ مع ° الدهيد أو كيتون من الصيغة (017:- ض .12 5 R’- a =0 1 v الي فيها ث8[ تكون كما تم تعريفها من قبل و17 تمثل بجموعة بعد Jo A المركبات IT و111 تعطي 1 في تفاعل اختزال» في ظل ظروف الكلة LA 5d 4 oo ب" ض ١١ ١٠ - مركبات وسيطة لها الصيغة oo (ID) ,,)® ا 0 of 1 0 “©ا . ', رٍِ : ل“ بلبطاية" له rR? rR | | الا 1 فيها تحمل R! وتثع وثع L'y Rs يد زه نفس التعريف طبقا لما اء 3 بباء Ce 4 عنصر الحماية ) \ ( . RR 2 ow اليا SLE 7 0 ؛ٍ i : : - : wrq -— 1 —- ١7 yo Can - صطريقة & 200 ٍ ن طريقة لعلاج السمنة ومرض السكر من ¢ ) Y ومتلازمة التممهيمل يم fe 5 1. | Y - . . : ض لغذ ني والوقاية من مرض السكر من النوع (7)» تشتمل على إعطاء كمية فعالة + علاجيا م G : يا من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إل (9) إلى مريض في Ee ؛ حاجة لذلك. : 0 ea EE Ts A RAR RR 4 غ ص 0 0 ال RE | wr ايد الها سمت ror
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0400193.9A GB0400193D0 (en) | 2004-01-07 | 2004-01-07 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05250439A true SA05250439A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=31503482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05250439A SA05250439A (ar) | 2004-01-07 | 2005-01-01 | عوامل علاجية |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070185119A1 (ar) |
| EP (1) | EP1706388A1 (ar) |
| JP (1) | JP2007517869A (ar) |
| CN (1) | CN1906176A (ar) |
| AR (1) | AR047181A1 (ar) |
| GB (1) | GB0400193D0 (ar) |
| SA (1) | SA05250439A (ar) |
| TW (1) | TW200524608A (ar) |
| UY (1) | UY28712A1 (ar) |
| WO (1) | WO2005070902A1 (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SA110310332B1 (ar) | 2009-05-01 | 2013-12-10 | Astrazeneca Ab | مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) |
| MX2012015102A (es) | 2010-07-06 | 2013-05-01 | Astrazeneca Ab | Agentes terapeuticos 976. |
| UY34194A (es) | 2011-07-15 | 2013-02-28 | Astrazeneca Ab | ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad? |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3020283A (en) * | 1958-10-20 | 1962-02-06 | Abbott Lab | Bis-lepidines |
| WO1997020823A2 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists |
| AU2002334733B2 (en) * | 2001-10-01 | 2006-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | MCH receptors antagonists |
| SE0202134D0 (sv) * | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2004087680A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinazoline derivatives and methods of treatment related to the use thereof |
| JP2004315511A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-11-11 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト |
| EP1706384A1 (en) * | 2004-01-07 | 2006-10-04 | AstraZeneca AB | Therapeutic agents i |
-
2004
- 2004-01-07 GB GBGB0400193.9A patent/GB0400193D0/en not_active Ceased
- 2004-12-29 TW TW093141139A patent/TW200524608A/zh unknown
-
2005
- 2005-01-01 SA SA05250439A patent/SA05250439A/ar unknown
- 2005-01-05 JP JP2006549186A patent/JP2007517869A/ja active Pending
- 2005-01-05 US US10/596,995 patent/US20070185119A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-05 CN CNA2005800018837A patent/CN1906176A/zh active Pending
- 2005-01-05 EP EP05704684A patent/EP1706388A1/en not_active Withdrawn
- 2005-01-05 WO PCT/SE2005/000010 patent/WO2005070902A1/en not_active Ceased
- 2005-01-06 AR ARP050100034A patent/AR047181A1/es unknown
- 2005-01-07 UY UY28712A patent/UY28712A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0400193D0 (en) | 2004-02-11 |
| US20070185119A1 (en) | 2007-08-09 |
| CN1906176A (zh) | 2007-01-31 |
| TW200524608A (en) | 2005-08-01 |
| WO2005070902A1 (en) | 2005-08-04 |
| UY28712A1 (es) | 2005-08-31 |
| EP1706388A1 (en) | 2006-10-04 |
| JP2007517869A (ja) | 2007-07-05 |
| AR047181A1 (es) | 2006-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113227097B (zh) | 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 | |
| CN1325500C (zh) | 呋喃基化合物 | |
| AU744368B2 (en) | Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use | |
| TW201014859A (en) | New compounds for the treatment of CNS disorders | |
| DE60309740T2 (de) | 1,4-dizabicyclo(3,2,2)nonane derivative, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutical verwendung | |
| US20070161614A1 (en) | Pyridylether derivatives, their preparation and use | |
| EP1528924A1 (en) | Mch1r antagonists | |
| JP2001519805A (ja) | 化合物 | |
| US20070185079A1 (en) | Therapeutic agents I | |
| CN117580830A (zh) | 作为σ配体的新型吡啶-磺酰胺衍生物 | |
| AU736547B2 (en) | Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy | |
| CN117769547A (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法 | |
| HUP0003856A2 (hu) | 6-Pirrolidin-2-ilpirindin-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk | |
| EP1885727B1 (en) | Syntheses and preparations of narwedine and related novel compounds | |
| Ruano et al. | Highly stereoselective reduction of acyclic α-sulfinyl ketimines: synthesis of enantiomerically pure β-aminosulfoxides | |
| WO2001025233A1 (en) | Piperidine derivatives | |
| US20070185119A1 (en) | Therapeutic agents II | |
| CN102112466A (zh) | 具有cb1-拮抗活性的(5r)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1h-吡唑-3-甲脒衍生物 | |
| CN108290873A (zh) | 苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 | |
| EP2986616B1 (en) | Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans | |
| Rombouts et al. | Synthesis and conformational analysis of Substance P antagonist analogues based on a 1, 7-naphthyridine scaffold | |
| EP3980401B1 (en) | Purine derivatives, as nr2b negative modulators and the use thereof as medicament, in particular for treating depressive disorders | |
| EP3980420B1 (en) | Imidazopyrazine derivatives and the use thereof as medicament | |
| AU695588B2 (en) | Substituted 1-(7-chloroquinolin-4-yl) pyrazole-3-carboxamide N-oxide derivatives, method of preparing them and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CH714173B1 (it) | Processo per la preparazione di 3ß-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene. |