SA520420401B1 - متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين حلقي مرتبطة بببتيد اندماجي شبيه بالجلوكاجون 1 واستخداماتها (glp-1) - Google Patents

متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين حلقي مرتبطة بببتيد اندماجي شبيه بالجلوكاجون 1 واستخداماتها (glp-1) Download PDF

Info

Publication number
SA520420401B1
SA520420401B1 SA520420401A SA520420401A SA520420401B1 SA 520420401 B1 SA520420401 B1 SA 520420401B1 SA 520420401 A SA520420401 A SA 520420401A SA 520420401 A SA520420401 A SA 520420401A SA 520420401 B1 SA520420401 B1 SA 520420401B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
peptide
glp
serial
conjugate
amino acid
Prior art date
Application number
SA520420401A
Other languages
English (en)
Inventor
تشي إلين
كاماتشو راوول
زانغ روي
إدافيتال سوزان
زينغ سونغماو
نوركواي ليزا
إيه. كايس مارتن
جاي. واال مارك
إدواردز ويلسون
زانغ يو-مي
Original Assignee
جانسين فارماسيوتيكا إن في
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by جانسين فارماسيوتيكا إن في filed Critical جانسين فارماسيوتيكا إن في
Publication of SA520420401B1 publication Critical patent/SA520420401B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57545—Neuropeptide Y
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

يضم الاختراع الحالي متقارنات تتألف من ببتيد اندماجي شبيه بالغلوكاغون 1 (GLP-1) مقترن بببتيد PYY حلقي. ويتعلق الاختراع أيضًا بتركيبات صيدلانية وطرق استخدامها. المتقارنات المبتكرة مفيدة لمنع أو علاج أو تخفيف الأمراض والاضطرابات التي تم الإفصاح عنها هنا. انظر الشكل 3ب

Description

متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين حلقي مرتبطة بببتيد اندماجي شبيه بالجلوكاجون 1 ‎GLP-)‏ ‏1) واستخداماتها ‎GLUCAGON LIKE PEPTIDE 1 (GLP-1) FUSION PEPTIDE COUPLED‏ ‎CYCLIC PEPTIDE TYROSINE TYROSINE CONJUGATES AND USES‏ ‎THEREOF‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتم توجيه الاختراع الحالي بصورة ‎dale‏ إلى متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين ‎(PYY)‏ ‏الحلقية المقترنة بببتيد اندماجي جديد شبيه بالغلوكاغون 1 ‎(Aly ((GLP-1)‏ تعد معدلات لمستقبل ‎GLP-1‏ ومستقبل_الببتيد العصبي 72. ‎Gli‏ الاختراع ‎Wal‏ بتركيبات صيدلانية وطرق استخدامها. ‎any‏ الببتيد الاندماجي ‎GLP-1‏ الجديد المقترن بمتقارنات ‎PYY‏ الحلفية مفيدًا لمنع أو علاج أو تخفيف أمراض واضطرابات؛ ‎Jie‏ السمنة وداء السكري من النوع 2 ومتلازمة الأيض ومقاومة الأنسولين واختلال الدهون في الدم وغير ذلك. يتم تنشيط مستقبلات الببتيد العصبي ‎(NPY)‏ 7 بواسطة مجموعة مرتبطة عن قرب بالناهضات الببتيدية باسم 'عائلة ‎'NYP‏ والتي تحتوي على لجينات مختلفة لكل نوع فرعي من 0 المستقبلات. ‎(NPY‏ ومركبات ببتيد تيروسين-تيروسين ‎(PYY)‏ والبولي ببتيد البنكرياس ‎(PP)‏ - يُقدّر طولها جميعًا ب 36 حمضًا أمينيًا - عبارة عن ناهضات لعائلة مستقبلات ‎NPY NPY‏ هو ناقل عصبي يتم تحضيره والمشاركة في تخزينه وتحريره مع النورأبيتفرين وإيبينيفرين. 1177 هو واحد من أكثر الببتيدات وفرةً والموزعة على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ ‏للبشر والقوارض وبتم التعبير عنه في مناطق الدماغ المرتبطة بالتغذية والضغط. في الجهاز العصبي الطرفي » تكون الخلايا العصبية التي تحتوي على ‎NPY‏ تعاطفية بشكل سائد ‎٠‏ يتم تحضير ‎PYY‏ بشكل سائد وتحريره بواسطة خلايا الغدد الصماء المعوية. يُحدث انشقاق ‎PYYs NPY‏ بواسطة بروتياز السيرين البطاني ووببتيداز ثنائي الببتيديل ‎(DPP-IV) IV‏ توليد ‎NPY336‏ و ‎PYY3.‏ ‎a6‏ وهي لجينات انتقائية للنوعين الفرعيين ‎Y2‏ و75 من عائلة مستقبلات ‎(NPY‏ يوجد ‎PP‏ بشكل رئيسي في الخلايا الجزيرية البنكرياسية بشكل مختلف عن تلك التي تخزن الأنسولين أو 0 الجلوكاجون أو السوماتوستاتين.
وقد تم تحديد خمسة مستقبلات ‎NPY‏ متميزة حتى ‎(OY)‏ أربعة منها مفهومة على أنها ذات ‎dla‏ بعلم وظائف الأعضاء البشرية. ترتبط مستقبلات ‎Y1‏ و72 و5لا بشكل تفضيلي ب ‎NPY‏ ‏و7777©؛ بينما يرتبط مستقبل ‎Y4‏ ب ‎PP‏ بشكل تفضيلي. يتم تنشيط المستقبلين 2 و75 بشكل فعال ‎Load‏ بواسطة 10077.66 ‎PY Yaa6s‏ بشكل عام؛ تتمتع عائلة لجينات ‎NPY‏ بانتقائية متباينة تجاه كل شكل من الأشكال الأيزومرية لمستقبلات ‎NPY‏ وقد أفيد سابقًا بأن 6د ولالاط تتمتع بانتقائية تتراوح بين المتواضعة إلى المتينة للشكل الأيزومري ل 72. يقترن كل من هذه المستقبلات
بتثبيط إنزيم أدينيلات سيكلاز عن ‎Gob‏ بروتين ‎Goi‏ الحساس لسموم السعال الديكي. يتم إفراز ‎PYY‏ من خلايا ‎L‏ للغدد الصماء استجابة للغذاء» وخاصة بعد تناول الدهون. 27776 هو الغالب في ‎dlls‏ الصيام؛ بينما يكون 757775-66 هو الشكل الرئيسي الموجود في البشر 0 بعد تناول الطعام؛ حيث ترتبط تركيزات البلازما بشكل سلبي ‎ada‏ السعرات الحرارية المستهلكة. لقد ثبت أن 777:36 يقلل من امتصاص الطعام لدى البشر والقرود والجرذان والأرانب والفئران ‎Nature 418(6898):650-4 (2002)‏ لة ‎Batterham et al., N Engl J] Med ¢Batterham et‏ ‎Challis et al., Biochem Biophys Res Commun 311(4):915-9‏ ;)2003( 349(10):941-8 (2003)). يُعتقد أن التأثيرات المفقدة للشهية ل ‎PY Yigg‏ كانت بسبب 72؛ بناءً على الارتباط التفضيلي في هذا المستقبل وفقدان فاعلية التغذية في الفئران التي تعاني من نقص 72 ‎.(Batterham et al., Nature 418(6898): 650-4 (2002)‏ ويؤدي حقن ‎PYY336‏ في الشريان القوسي إلى تقليل امتصاص الطعام في الجرذان والفئران ) ‎Batterham et al., Nature‏ )2002( 418)6898(:650-4)؛ مما يشير إلى أن تضمين مستقبلات 72 المهادية قد تسبب هذه الآثار. كما تبين أن التأثيرات الحادة على التغذية تترجّم إلى تأثيرات تعتمد على الجرعات وفقًا لوزن 0 الجسم في الفئران السمينة والفئران البدينة المستحثة بحمية غذائية عالية الدهون ‎Zucker oly‏ البدينة ))28(8):963-71(2004 ‎et al., Int J Obes Relat Metab Disord‏ «عصاااط). بالإضافة إلى ذلك؛ فقد ثبت أن 7770-86 ‎Wad‏ يحسّن التخلص من الجلوكوز الناتج عن الأنسولين وحساسية الأنسولين في القوارض البدينة المستحثة بحمية غذائية عالية الدهون ( ‎Am J‏ لد ‎Vrang et‏ ‎(Physiol Regul Integr Comp Physiol 291(2): R367-75(2006)‏ وتؤدي جراحة إنقاص الوزن إلى زيادة التفاعلية المناعية لمركب ‎PYY‏ في الدم )-243(1):108 ‎le Roux et al., Ann Surg‏
)14(2006(¢ والذي يبدو أنه يلعب دورًا في فقدان الوزن بعد الجراحة. ‎Bhs‏ لدور مركبات ‎PYY336‏ في السيطرة على الشهية وامتصاص الطعام بالإضافة إلى آثارها المضادة للإفراز والامتصاص في الجهاز الهضمي في التدييات» فإنها قد تكون فعالة في علاج السمنة والحالات المرتبطة بها وكذلك في عدد من الاضطرابات المعدية المعوية. ومع ذلك؛ 0 فإن المنفعة العلاجية لمركبات ‎365PYY‏ نفسها محدودة بوصفها عاملاً علاجيًا بسبب الأيض
السريع وما ينتج عنها من ‎jee‏ نصفي قصير الانتشان ) ‎Torang et al., Am.
J.
Physiol.
Regul.‏ ‎Integr.‏ رقم المركب )2016( ‎-(Physiol. 310:R866-R874‏ يحتوي هرمون الإنكرتين ‎GLP-15‏ وتنشيط مستقبله ‎(GLPIR)‏ على مجموعة من التأثيرات المفيدة في أيض الجلوكوز وتوازن الطاقة لدى البشر بما في ذلك تحفيز إفراز الإنسولين المعتمد على الجلوكوز ))1987( 2:1300-1304 ‎¢(Kreymann et al, Lancet‏ وكذلك تثبيط إفراز الغلوكاغون ))1992( 326:1316-1322 ‎(Gutniak et al., N Engl J Med‏ وإفراغ المعدة ‎(Wettergren et al.
Digestive Diseases Sciences 38:665-673 )1993((‏ وامتصاص الطعام ‎(Flint et al., JCI 101:515-520 (1998)‏ تبين ‎Wad‏ أن ناهضات ‎GLPIR‏ تعمل على تقليل مخاطر النتائج القلبية الوعائية والأوعية الدموية الدقيقة ) ‎Marso et al, N Engl J] Med‏ 0 )2016( 1-322 375(4):31( ومرض الكلى ) 377(9):839-848 ‎Mann et al., N Engl J Med‏ (2017) في مرضى السكري من النوع 2 بصورة كبيرة. يتسم ‎GLP]‏ بعمر نصفي قصير؛ حيث يستفيد من ‎GLP-1‏ غير العملي كعلاج محتمل. يتم تقييد ‎jee‏ نصف الدوران من خلال الاحتمالات الحالّة للبروتين من ثنائي ببتيديل ببتيداز ‎Zhu, L. et al, JBC 278:22418( IV‏ )2003( 22423( وببتيداز ‎(ala‏ متعادل ) 149-156 :(58)3 ‎Hupe-Sodmann et al., Regul Pept‏ 5 )1995((¢ وكذلك بواسطة الترشيح الكلوي ) ‎Ruiz-Grande et al., Can J Physiol Pharmacol‏ )1990( 1568-1573 :)68(12(- ومن ثم؛ يوصى بالحصول على نظير مركبات ‎PYY‏ أو مشتقاتها و/أو نظير مستقبلات ‎GLP-1‏ أو مشتقاتها التي تتمتع بثبات أيضي محسّن ومظاهر حرائك دوائية ذات صلة ب ‎PYY336‏ ‏و/أو 617-1؛ على التوالي. ستوفر ‎Jie‏ هذه المشتقات؛ التي يمتد عمرها النصفي في الجسم 0 الحي؛ تعديل مستقبلات 72 و/أو ‎GLP-1‏ مع مدة أطول من العمل؛ مما يجعلها مناسبة كعوامل علاجية للمرضى الذين يحتاجون إلى مثل هذا التعديل. يتم عرض المناقشة السابقة فقط لتوفير فهم أفضل لطبيعة المشكلات التي تواجه المجال ولا ينبغي بحال من الأحوال أن يتم تفسيرها باعتبارها اعترافًا بالمجال السابق كما لا ينبغي تفسير الاقتباس من أي مرجع هنا على أنه اعتراف بأن هذا المرجع يعتمد التطبيق الفوري لذلك "المجال 5 السابق". الوصف العام للاختراع ‎Gi‏ لجانب ‎le‏ يتعلق الاختراع بمتقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين ‎(PYY)‏ الحلقية المقترنة بببتيد اندماجي جديد شبيه بالغلوكاغون 1 ‎((GLP-1)‏ والتي تعد معدلات لمستقبل الببتيد العصبي ‎Y2‏ ومستقبل 0617-1.
تتوفر هنا متقارنات تتألف من ببتيد اندماجي شبيه بالغلوكاغون 1 ‎(GLP-1)‏ مقترن بببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث يشتمل ببتيد 6117-1 الاندماجي على ببتيد متغاير ‎GLP-1‏ أو ‎«GLP-1‏ وببتيد رابط أول ويبتيد منطقة ‎Fe‏ مفصلية ‎ding‏ رابط ثان؛ حيث يكون ببتيد الرابط الأول غير موجود بشكل اختياري. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح منه مقبول صيدلانيًا: 222/0 و2222 21-117772 2402270228502 ‎ee (CH2)n—BRIDGE————(CHp)y [Vaq]qTRZ34Z35Y-NH,‏ 0 0 الصيغة 1 م عبارة عن 0 أو 1؛ و« عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5: و« عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛ ون عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎30Z‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن ‎-Ph-CH»-S-‏ أو -تريازوليل- أو ‎NHC(O)CH:S-‏ ‏5 أ ‎«-SCH,C(O)NH-‏ ‏«يتتعتة) ‎NHC(O)CH:S sl‏ أر ‎¢-CH,S- ol -NHC(O)-‏ و74 هو ‎JE JA JK‏ 5 أو ‎R‏ ‏و77 هو ‎A‏ أو كل ‎Zo‏ هو 6 أو 1: و71 هو 5 أو ‎K‏ ‏و2722 هو ‎A‏ أو ‎¢tK‏ ‏و7205 هو 5 أو حل و2726 هو ‎A‏ أو ‎‘tH‏ ‏و7530 هو ‎L‏ أو ‎Ww‏ أو غير موجود, بشرط أن تكون ‎Zap‏ غير موجودة فقط عندما تكون هي ¢1
‎H 0‏ 0 ‎N N‏ ب وبد7 هو مي أو ‎he‏ ‏ا ب ‎TTY YY YY‏ ‎Ly‏ ل ب وود هو 1ل اد أو لا لاد أو لا “لاو أو ‎H‏ ‏وبحبالية ‎NH‏ 1
¢ ‏لاو‎ A H
حيث يكون المشتق هو المركب ذو الصيغة ‎T‏ الذي يتم تعديله من خلال عملية واحدة أو
أكثر يتم تحديدها من المجموعة التي تتكون من عمليات الأميدة والتكوين الحلقي وعملية بلمرة
غليكول البولي إيثيلين.
في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح منه مقبول ‎(Yaa‏ حيث يكون:
م عبارة عن 0 أو 1؛
و(« عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5:
‎ng‏ عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛
‏وو ‎Ble‏ عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛
‏تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن ‎-Ph-CH»S-‏ أو -تريازوليل- أو -110)0(01-8 أو ‎«-SCH:C(O)NHy-‏
‎¢-CH,S- ol -NHC(O)- ‏أر‎ NHC(O)CH:S sl ‏«يتتعتة)‎ 15
‎R ‏أو‎ 5 JE JA JK ‏و74 هو‎
‏و77 هو ‎A‏ أو .آ؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأمينى ‎KJ‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي
0 ‎x o> Y‏ ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎¢-C(0)CH2CI1 sl -C(O)CHaI 5} -C(O)CH:Br‏ أو ‎Zo‏ هو 6 أو ‎KK‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأمينى ل ‎K‏ المذكور مستبدلة ‎Blas)‏ ‏5 بمايلي 0 ‎N 0‏ ا ‎Y‏ لص 2 ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎-C(O)CHal sl -C(O)CH,Br‏ أر ‎¢-C(0)CH,Cl‏ ‏و71 هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما 0 يلي 0 ‎x o> Y‏ ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎¢-C(0)CH2CI1 sl -C(O)CHaI 5} -C(O)CH:Br‏ ‎Zong‏ هو ‎A‏ أو ‎iL‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 ‎N 0‏ ا ‎Y‏ احص 2 ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎¢-C(0)CH2CI1 sl -C(O)CHaI 5} -C(O)CH:Br‏ ‎Zo‏ هو ‎S‏ أو كا حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ‎KJ‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما 0 يلي
0 ‎H 0‏ ‎A‏ ‎Suse X‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 24 و12 - ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎-C(O)CHal sl -C(O)CH,Br‏ أر ‎¢-C(0)CH,Cl‏ ‎Zags‏ هو ‎A‏ أو 11؛ و7530 هو آ: ‎H 0‏ 0 ولاب الاب ا ‎Ro‏ ‎H 9‏ 9 | إ ‎Wy Ay Ay‏ ل , ل و::7 هو بو زرب أو ‎HSH‏ أو الا أو ساب ‎H‏ 1 ‎HN SNH‏ في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح منه مقبول ‎(Vasa‏ حيث يكون: م عبارة عن 0 أو 1؛ ‎my‏ عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 5؛ و« عبارة عن 1 أو 2 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن » قد تكون 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن -00-0110-5- أو -تريازوليل-, -8110)0(01:5- أو ‎-NHC(O)- sl (OCH2CH,),NHC(O)CH,S‏ أر ‎¢-CH,S-‏ ‏و74 هو ‎JE JA JK‏ 5 أو ‎R‏ ‏و77 هو أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي
‎-C(O)CH:Br,‏ ‏و70 هو ‎G‏ أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH:Br,‏ ‎Zing‏ هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ا المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH:Br, 5‏ ‎Zong‏ هو ‎A‏ أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ا المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH:Br,‏ ‎Zoss‏ هو 5 أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH:Br,‏ ‏10 و7206 هو ‎A‏ أو ‎H‏ ‏و7500 هو ‎Lo‏ ‎H 0‏ 0 ‎_N _N‏ .7 © “لاوا أو © الاو ¢ مب ‎J,‏ ض ‎YIN SN YN‏ ,1 ,1 1 7 ير الا “لاو أى 0 ‎SNH‏ “لاو أي الا “لاو أو ‎H‏ ‎YIN‏ ‎NH‏ 1 ‎HN A H‏ الأرقام التعريفية التسلسلية: 54-1؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تحديد ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من الأرقام التعريفية التسلسلية: 24 أو 25 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 33 أو 34. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم ريط ببتيد 6117-1 الاندماجي تساهميًا بببتيد ‎PYY‏ الحلقي عند ‎Ald‏ الليزين ببتيد ‎PYY‏ الحلقي . في نماذج تطبيقية ‎(Alas‏ يكون واحد فقط من 777 و79 و 7011 ‎Ins‏ و7223 في الصيغة 1 عبارة عن ليزين» ويكون الليزين مرتبطا تساهميًا بثمالة سيستين في ببتيد الرابط الثاني في ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي.
في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتألف ببتيد ‎GLP-1‏ في بتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي من تسلسل
أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 56 إلى 59.
في نماذج تطبيقية معيّنة؛ ‎cally‏ ببتيد الرابط الأول في ببتيد 0617-1 الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 60 إلى 83.
في نماذج تطبيقية معيّنة؛ ‎Cally‏ ببتيد منطقة ‎Fe‏ مفصلية في ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 84 إلى 90.
في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتألف ببتيد الرابط الثاني في بتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 91 إلى 112.
في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتألف ببتيد الرابط الثاني من تسلسل أحماض أمينية بالرقم التعريفي
0 التسلسلي: 93 أو 94 أو 95 أو 106 أو 111.
تتوفر أيضًا متقارنات تتألف من ببتيد اندماجي ‎and (GLP-1)‏ بالغلوكاغون 1 مقترن ببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث يتألف ببتيد 6017-1 الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة المكونة من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 113 إلى 224 ومن 267 إلى 274 وحيث يتألف ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من تسلسل أحماض أمينية محدد من الرقم التعريفي التسلسلي: 24 أو 25 أو
5 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 33 أو 34. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ ‎ally‏ ببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 113 أو بالرقم التعريفي التسلسلي: 6. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ ترتبط ثمالة السيستين بين ثمالات الأحماض الأمينية من 287 إلى 289 بالرقم التعريفي التسلسلي: 113 أو الرقم التعريفي التسلسلي: 136؛ ويُفضل ‎Ad‏ ‏السيستين 288 بالرقم التعريفي التسلسلي: 113 أو الرقم التعريفي التسلسلي: 136 تساهميًا بثمالة
ليزين عند الثمالة 7 أو 9 أو 11 أو 22 أو 23 في ببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ ويُفضل ثمالة الليزين11 في ببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ مباشرة أو عبر رابط كيميائي.
تتوفر ‎Loa‏ متقارنات تتألف من ببتيد اندماجي ‎and (GLP-1)‏ بالغلوكاغون 1 مقترن ببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث يتألف المتقارن من تسلسل محدد من المجموعة المكونة من الأرقام التعريفية التسلسلية: 262-225 أو ملح منه مقبول صيدلانيًا.
وتتوفر ‎Wal‏ طرق إنتاج متقارنات الاختراع. تتألف الطرق من تفاعل ‎Call‏ إلكترونات؛ يُفضل أن يكون بروموأسيتاميد أو ماليميد مضاف إلى السلسلة الجانبية من ببتيد ‎PYY‏ الحلقي ويُفضل السلسلة الجانبية في ثمالة الليزين ببتيد ‎PYY‏ الحلقي - مع مجموعة سلفهيدريل في ‎AE‏ ‏السيستين ببتيد الرابط الثاني (مثل؛ ببتيد رابط الطرف الكربوكسي) ببتيد 0617-1 الاندماجي؛ ومن ثم إنشاء رابط تساهمي بين ببتيد ‎PYY‏ الحلقي ‎GLP-1 ating‏ الاندماجي.
تتوفر ‎Lad‏ تركيبات صيدلانية تتكون من متقارنات للاختراع ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا.
وتتوفر ‎Load‏ طرق للعلاج أو الوقاية من مرض أو اضطراب للمشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك حيث يكون المرض أو الاضطراب المذكور هو السمنة وداء السكري من النوع 1 أو 2 ومتلازمة الأيض ومقاومة الأنسولين وضعف تحمل الجلوكوز وفرط سكر الدم وفرط الأنسولينية وفرط ثلاثي غليسيريد الدم ونقص ‎Su‏ الدم بسبب فرط الأنسولينية الخلقي ‎(CHI)‏ ‏5 «اختلال الدهون في الدم وتصلب الشرايين العصيدي واعتلال الكلية السكري ومخاطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية الأخرى مثل عوامل الخطر القلبية الوعائية وارتفاع ضغط الدم المرتبطة بمستويات الكوليسترول و/أو الدهون غير المدارة وهشاشة العظام والالتهاب وداء الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ وتليف الكبد غير المرتبط بالكحول ‎(NASH)‏ وأمراض الكلى و/أو الإكزيما. وتشتمل الطرق على إعطاء المشارك في الدراسة الذي يحتاج العلاج كمية فعالة من التركيبة 0 الصيدلانية للاختراع. وتتوفر أيضًا طرق تقليل واحد على الأقل من امتصاص الطعام أو وزن الجسم للمشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك. وتشتمل الطرق على إعطاء المشارك في الدراسة الذي يحتاج العلاج كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للاختراع. وتتوفر ‎Load‏ طرق تعديل نشاط مستقبل 72 أو مستقبل ‎GLP-1‏ للمشارك في الدراسة الذي يحتاج لذلك. وتشتمل الطرق على إعطاء المشارك في الدراسة الذي يحتاج العلاج كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للاختراع. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانتية عن طريق الحقن. ‎ign‏ أيضًا مجموعات تتكون من مركبات الاختراع؛ يُفضل أن تشتمل على ليراجلوتايد وجهاز للحقن. وتتوفر أيضًا طرق إنتاج التركيبات الصيدلانية للاختراع. تشتمل الطرق على دمج متقارن مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا للحصول على التركيبة الصيدلانية. سيتم تقدير المزايا والسمات والجواتب الأخرى للاختراع الحالي بصورة أفضل عند قراءة الوصف التفصيلي التالي للاختراع وعناصر الحماية. شرح مختصر للرسومات سيتم فهم الوصف السابق؛ وكذلك الوصف التفصيلي التالي للنماذج التطبيقية المفضلة للاختراع الحالي» بصورة أفضل عند قراءته إلى جانب الرسومات الملحقة. ومع ذلك يجب أن يُفهم أن الاختراع لا يقتصر على النماذج التطبيقية الدقيقة الموضحة في الرسومات. يوضح الشكلان 1أ ‎Gly‏ استقرار البلازما البشرية خارج الجسم الحي لشقوق ببتيدات
‎GLP-1‏ الاندماجية. يوضح الشكل 1آ ‎lay‏ بيانيًا يُظهر استقرار البلازما البشرية خارج الجسم الحي لببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية 0732 (الرقم التعريفي التسلسلي 144( ‎(A)‏ و6536 )148( ‎(A)‏ بمقعه )145( )¥( ‎GF345 (V) (151) GF395‏ )146( (©) و5قته )147( () ‎(O) (149) GF37 5‏ و6240 )152( ‎(O)‏ وضابط دولاجلوتيد )4( مع تحضين ذلك في البلازما البشرية عند 37 درجة مئوية لمدة 7 أيام. يوضح الشكل 1ب ‎Gay‏ بيانيًا يُظهر استقرار البلازما البشرية خارج الجسم الحي لببتيدات 6140 (الأرقام التعريفية التسلسلية:152) ‎(A)‏ و0134 (الرقم التعريفي التسلسلي:146) (©) ومتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي المناظرة لها بالرقم التعريفي التسلسلي:2(248) والرقم التعريفي التسلسلي:0(262) وببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي الآخر 6741 (الرقم التعريفي التسلسلي:153) (*) مع تحضين ذلك في البلازما 0 البشرية خارج الجسم ‎al‏ عند 37 درجة مثوية لمدة 7 أيام إلى جانب ضابط دولاجلوتيد (©). يوضح الشكلان 2 و2ب امتصاص الطعام وفقدان وزن الجسم في الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي (010). يوضح الشكلان 2 و2ب رسمين بيانيين لامتصاص الطعام (الشكل 2( والنسبة المئوية لفقدان وزن الجسم (الشكل 2ب) في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏التي عولجت بدولاجلوتيد. والمركب 1 ‎GF)‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 113)) )0.3 5 نانومول/كجم)؛ والمركب 2 (الرقم التعريفي التسلسلي: 225) )0.3 نانومول/كجم). وتم حقن الفئران بالجرعات تحت الجلد من خلال الناقل (الدوائر البيضاء) أو دولاجلوتيد (المريعات البيضاء)؛ أو المركب 1 (المربعات السوداء)؛ أو المركب 2 (الدوائر السوداء)؛ وتم تسجيل وزن الجسم وامتصاص الطعام لمدة 3 أيام. يوضح الشكلان 13 و3ب امتصاص الطعام وفقدان وزن الجسم في الفئران البدينة بفعل 0 النظام الغذائي ‎(DIO)‏ يوضح الشكلان 13 و3ب رسمين بيانيين لامتصاص الطعام (الشكل 3( والنسبة المئوية لفقدان وزن الجسم (الشكل 3ب) في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏التي عولجت بدولاجلوتيد. والمركب 3 ‎GF24)‏ (الرقم_التعريفي التسلسلي: 136)) (0.3 ناتومول/كجم)؛ والمركب 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 229) )0.3 نانومول/كجم). وتم حقن الفئران بالجرعات تحت الجلد من خلال الناقل (الدوائر البيضاء) أو دولاجلوتيد (المريعات البيضاء)؛ أو 5 المركب 3 (المربعات السوداء)ء؛ أو المركب 4 (الدوائر السوداء)؛ وتم تسجيل وزن الجسم وامتصاص الطعام لمدة 3 أيام. يوضح الشكلان ‎M4‏ وب 10017 في الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي (010). يوضح الشكل 4ا ‎Wily law,‏ لمستويات الجلوكوز بمرور الوقت في الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ التي عولجت بدولاجلوتيد» والمركب 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 229) والمركب 2 (الرقم 0 التعريفي التسلسلي: 225) عند 0.3 نانومول/كجم و1.0 نانومول/كجم. يوضح الشكل 4ب رسمًا
‎Gly‏ لذ ‎NET AUC‏ بالنسبة إلى الأساس في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي (010) التي عولجت بدولاجلوتيد؛ والمركب 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 229) والمركب 2 (الرقم التعريفي التسلسلي: 225) عند 0.3 نانومول/كجم و1.0 نانومول/كجم. وتم حقن الفثران بالجرعات تحت الجلد من خلال الناقل (الدوائر السوداء) أو دولاجلوتيد (المريعات البيضاء/السوداء)؛ أو المركب 4 (المثلثات البيضاء/السوداء)؛ أو المركب 2 (الدوائر البيضاء/السوداء؛ الخط المنقط). تم إعطاء جميع المركبات بجرعات عند 0.3 أو 1.0 نانومول/كجم. بعد الصيام لمدة 18 ساعة؛ تم حقن الفئران بجرعات من خلال 1 جم/كجم من دكستروز لاختبار تحمل الجلوكوز داخل الصفاق ‎.(IGPTT)‏ ‏يوضح الشكلان 15 وكب امتصاص الطعام وفقدان وزن الجسم في الفئران البدينة بفعل 0 النظام الغذائي ‎(DIO)‏ يوضح الشكلان 5ا وب رسمين بيانيين لامتصاص الطعام (الشكل 5أ) والنسبة المئوية لفقدان وزن الجسم (الشكل 5ب) في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏التي عولجت بدولاجلوتيد؛ و6141 (الرقم التعريفي التسلسلي: 153)) (0.3 نانومول/كجم)؛ و6740 (الرقم التعريفي التسلسلي: 152) )0.3 نانومول/كجم). وتم حقن الفئران بالجرعات تحت الجلد من خلال الناقل (الدوائر البيضاء) أو دولاجلوتيد (المريعات البيضاء)؛ أو الرقم التعريفي 5 التسلسلي: 153 (المريعات السوداء)؛ أو الرقم التعريفي التسلسلي: 152 (الدوائر السوداء)؛ وتم تسجيل وزن الجسم وامتصاص الطعام لمدة 3 أيام. يوضح الشكلان 6516( امتصاص الطعام وفقدان وزن الجسم في الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي (010). يوضح الشكلان 6أ و6ب رسمين بيانيين لامتصاص الطعام (الشكل 6أ) والنسبة المئوية لفقدان وزن الجسم (الشكل 6ب) في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏20 التي عولجت بدولاجلوتيد» و6519 (الرقم التعريفي التسلسلي: 131) (0.3 نانومول/كجم). وتم حقن الفثران بالجرعات تحت الجلد من خلال الناقل (الدوائر البيضاء) أو دولاجلوتيد (المريعات البيضاء)؛ أو الرقم التعريفي التسلسلي: 131 (المريعات السوداء)؛ وتم تسجيل وزن الجسم وامتصاص الطعام لمدة 3 أيام. يوضح الشكلان 17 و7ب 10017 في الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي (010). يوضح 5 الشكل 17 ‎ily lay‏ لمستويات الجلوكوز بمرور الوقت في الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ التي عولجت بدولاجلوتيد» والمركب 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 229) والمركب 3 ‎GF24)‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 136) عند 0.3 نانومول/كجم. يوضح الشكل 7ب رسمًا بيانيًا ل ‎NET AUC‏ بالنسبة إلى الأساس في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ التي عولجت بدولاجلوتيد» والمركب 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 229) والمركب 3 ‎GF24)‏ (الرقم التعريفي 0 التسلسلي: 136) عند 0.3 نانومول/كجم. وتم حقن الفئران بالجرعات تحت الجلد من خلال الناقل
(الدوائر السوداء) أو دولاجلوتيد (المربعات البيضاء)؛ أو المركب 4 (الدوائر البيضاء)؛ أو المركب 3 (المريعات السوداء؛ الخط المنقط). تم إعطاء جميع المركبات بجرعات عند 0.3 نانومول/كجم. بعد الصيام لمدة 18 ساعة؛ تم حقن الفئران بجرعات من خلال 1 جم/كجم من دكستروز لاختبار تحمل الجلوكوز داخل الصفاق ‎-(IGPTT)‏
يوضح الشكلان 18 و8ب تحليل الاستجابة للتعرض للمركب 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 9) أو دولاجلوتيد ‎Led‏ يتعلق بامتصاص الطعام وتغيّر الوزن بعد جرعة واحدة في الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي (010). يوضح الشكلان 18 و8ب رسمين بيانيين للنسبة المئوية للتغير في امتصاص الطعام (الشكل 8أ) والنسبة المئوية للتغير في وزن الجسم (الشكل 8ب). تمثل المريعات المفتوحة البيانات الفردية الملاحظة لدولاجلوتيد. تمثل المريعات الصلبة البيانات الفردية الملاحظة
0 للمركب 4. تمثل الخطوط المنحنية أنسب المنحنيات استنادًا إلى الانحدار غير الخطي للاستجابة للتعرض لدولاجلوتيد (المنحنى الرمادي) والمركب 4 (المنحنى الأسود). يمثل الخط العمودي الرمادي متوسط دولاجلوتيد (+ الانحراف المعياري) مستويات تركيز 1101 في اليوم 3 عند 0.3 ناتومول/كجم في جميع الدراسات التي تم تحليلها: = 0.32 (+ 0.15) تانومول.
يوضح الشكلان 19 و9ب تحليل الاستجابة للتعرض للمركب 4 (الرموز السوداء) أو
5 دولاجلوتيد (المريعات البيضاء) للتأثير على استهلاك السعرات الحرارية في القرود الرياحية ‎sly‏ ‏الوزن في اليوم 9 (قبل الجرعة) واليوم 12 (قبل الجرعة) بعد تكرار )4 ‎(Q3D‏ جرعة تحت الجلد (©5). تم قياس مستويات تركيز ‎GLP-1‏ النشطة بواسطة كل من مقايسة ارتباط اللجين ‎(LBA)‏ ‏(الشكل 9أ) ومقايسات ‎LC-MS/MS HE‏ (الشكل 9ب). تمثل الخطوط المنحنية أنسب المنحنيات استنادًا إلى الانحدار غير الخطي للاستجابة للتعرض لدولاجلوتيد (المنحنى الرمادي) والمركب 4
0 (لمنحنى الأسود). لم يتم تضمين بيانات من المركب 4 من خلال إعطاء جرعة تصل إلى 4 مجم/كجم في تحليل الاستجابة للتعرض ولكن تم تضمينها في الرسم البياني فقط. تم حساب النسبة المئوية لتغير استهلاك السعرات الحرارية اليومي بالنسبة إلى الأساس؛ والذي تم تحديده كمتوسط الأيام من -2 إلى 0.
يوضح الشكلان 110 و10ب امتصاص الطعام ‎(FI)‏ بالجرام (الشكل 110( والنسبة المثوية
لتغير وزن الجسم ‎(BW)‏ (الشكل 10ب) في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ التي عولجت بالناقل أو دولاجلوتايد (0.3 نانومول/كجم) أو الرقم التعريفي التسلسلي: 140 )0.3 نانومول/كجم). في اليوم السابق للدراسة؛ تم قياس الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏وتجميعها حسب وزن الجسم. وتم حقن ‎hl‏ بالجرعات تحت الجلد (2 مل/كجم) من خلال الناقل (الدوائر البيضاء) أو دولاجلوتيد (المريعات البيضاء)؛ أو الرقم التعريفي التسلسلي 140 (المريعات
0 السوداء)؛ وتم تسجيل ‎FI BW‏ للأيام الثلاثة التالية.
يوضح الشكلان 111 و11ب امتصاص الطعام ‎(FI)‏ بالجرام (الشكل 111( والنسبة المثوية لتغير وزن الجسم ‎(BW)‏ (الشكل 11ب) في الفتران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ التي عولجت بالناقل أو دولاجلوتايد (0.3 نانومول/كجم) أو الرقم التعريفي التسلسلي: 131 )0.3 نانومول/كجم) أو الرقم التعريفي التسلسلي: 251 (0.3 نانومول/كجم). في اليوم السابق للدراسة؛ تم قياس الفئران البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ وتجميعها حسب وزن الجسم. وتم حقن الفئران بالجرعات تحت الجلد (2 مل/كجم) من خلال الناقل (الدوائر البيضاء) أو دولاجلوتيد (المريعات البيضاء)؛ أو الرقم التعريفي التسلسلي 131 (المريعات السوداء)؛ أو الرقم التعريفي التسلسلي 251 (الدوائر السوداء)؛ وتم تسجيل ‎BW‏ و71 للأيام الثلاثة التالية. يوضح الشكل 12 ‎tow)‏ بيانيًا يُظهر نتائج مقايسة الفحص المبدئي 617-118 البشري من 0 خلال مقارنة ببتيد ‎GLP-1‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 58) مع ببتيدات الرابط الأول مختلفة الطول (ببتيدات رابط الطرف ‎(ND‏ كان الرقم التعريفي التسلسلي: 171 الذي يحتوي على ببتيد الرابط الأول الأطول (الرقم التعريفي التسلسلي: 67) (*)؛ الأكثر فعالية؛ ‎daly‏ ببتيدات ‎GLP-1‏ ‏الاندماجية التي تتضمن ببتيدات الرابط الأول الأقصر؛ أي؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 169 التي تتضمن ببتيد الرابط الأول بالرقم التعريفي التسلسلي: 64 ‎(A)‏ والرقم التعريفي التسلسلي: 168 5 التي تتضمن ببتيد الرابط الأول بالرقم التعريفي التسلسلي: 74 (#). كان الرقم التعريفي التسلسلي 7+ الذي لا يحتوي على ببتيد رابط ‎Jol‏ متداخل بين ببتيد ‎GLP‏ وببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية )®( الأقل فعالية. تم تضمين ببتيد ‎GLP-1‏ (#) كضابط للمقايسة. الوصف التفصيلي: اقتبست المنشورات والمقالات وبراءات الاختراع السابقة أو وصفت في خلفية الاختراع وعبر 0 المواصفات؛ وقد أدرج كل مصدر_ من هذه المصادر هنا باعتباره مرجعًا في صورته الكاملة. وتهدف مناقشة الوثائق والقوانين والمواد والأجهزة والمقالات وما شابه ذلك والتي وردت بالاختراع الحالي إلى توفير سياق لهذا الاختراع. ولا تعد هذه المناقشة اعتراقًا بأن ‎Ul‏ من هذه الأمور أو جميعها تمثل جزءًا من إسهامات المجال السابقة ‎Lad‏ يتعلق ‎sb‏ اختراع مفصح ‎die‏ أو مطلوب. ما لم يُحدّد خلاف ذلك؛ ‎off‏ جميع المصطلحات العلمية والفنية المُستخدمة في هذا 5 الاختراع لها المعنى ذاته الذي يشيع فهمه من ذوي الخبرة في المجال الذي ينتمي إليه هذا الاختراع. وبخلاف ذلك؛ تحمل بعض المصطلحات المحددة المستخدمة هنا المعاني الموضحة في المواصفات. وعلى النحو المستخدم هنا وفي المطالبات الملحقة؛ تجب مراعاة أن الصور الواردة بصيغتي المفرد النكرة والمعرفة تتضمن مدلولات الجمع ما لم يُشر إشارةً واضحة إلى غير ذلك.
وما لم ‎path‏ على خلاف ذلك؛ ‎aed‏ جميع القيم الرقمية؛ مثل التركيزات أو نطاقات التركيز الواردة هناء باعتبارها معدّلة في جميع الأمثلة بالمصطلح "حوالي”. ومن ثم؛ فإن أي قيمة رقمية مذكورة هنا تتضمن زيادتها أو نقصانها بنسبة 9610. فعلى سبيل المثال؛ إذا ذكرنا ‎dad‏ تركيز مقدارها 1 مجم/مل؛ فإن هذه القيمة ‎zsh‏ بين 0.9 مجم/مل إلى 1.1 مجم/مل. ‎dials‏ فإن نطاق التركيز الذي يتراوح بين 961 إلى 9610 (الوزن/الحجم) يتضمن 960.9 (الوزن/الحجم) حتى 1 (الوزن/الحجم). وحسب ما هو مستخدم ‎bs‏ يتضمن النطاق الرقمي بشكل صريح ‎BS‏ ‏النطاقات الثانوية المحتملة؛ وكافة القيم العددية الفردية التي تقع ضمن هذا النطاق؛ بما يشمل الأعداد الصحيحة الواقعة ضمن هذا النطاق؛ وكذلك كسور القيم؛ إلا إذا أشار السياق بوضوح إلى
خلاف هذا.
وما لم ‎ath‏ على خلاف ذلك؛ فإن المصطلح "على الأقل" الذي يسبق مجموعة من العناصر يُفهم بأنه يشير إلى كل عنصر في المجموعة. سيتعرف خبراء المجال؛ أو يمكنهم التأكد من استخدام ما لا يزيد عن ‎dad‏ روتينية؛ على مكافئات عديدة للنماذج التطبيقية المحددة للاختراع والموضحة هنا. ومن المقرر أن تكون هذه المكافئات متضمنة في الاختراع.
وحسب ما هو مستخدم هناء ‎agile‏ من المصطلحات ‎lly‏ من" أو "يضم" أو "'يشتمل
5 على" أو 'مشتمل على" أو الديه" أو لله" أو 'يحتوي” أو 'يحتوي على" أو أي متغيرات أخرى لهاء أنها تتضمن عددًا صحيحًا أو مجموعة من الأعداد الصحيحة ولكن دون استبعاد أي عدد صحيح أو مجموعة من الأعداد الصحيحة الأخرى وهي مُعدة لتكون غير حصرية أو غير محددة. على سبيل المثال؛ التركيبة أو الخليط أو العملية أو الطريقة أو المادة أو الجهاز الذي يضم قائمة من العناصر لا يقتصر بالضرورة على تلك العناصر فقط ولكن قد يشتمل على عناصر أخرى غير
0 مدرجة صراحة أو متأصلة في هذه التركيبة أو الخليط أو العملية أو الطريقة أو المادة أو الجهاز. علاوة على ذلك؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن "أو" تشير إلى "أو" الشاملة وليست أو" الاستثنائية. على سبيل المثال؛ الشرط "أ" أو "ب" يتحقق بأي من الحالات التالية: "أ" تكون حقيقية (أو موجودة) واب" تكون غير حقيقية (أو غير موجودة) و أ" تكون غير حقيقية (أو غير موجودة) و "ب" تكون حقيقية (أو موجودة) وكلاً من "أ" و 'ب" يكونوا حقيقيين (أو موجودين).
كما ينبغي أن يكون من المعلوم أن المصطلحات "حوالي" ‎Ty‏ و'عامة" ‎"lady‏ ‏والمصطلحات المشابهة المستخدمة هنا عند الإشارة إلى ‎ad‏ أو خصائص أحد مكونات الاختراع المفضلة؛ تشير إلى أن البُعد/الخصائص الموضحة ليست معلمة أو حدودًا صارمة ولا تستبعد متغيراتها البسيطة التي تكون متشابهة أو متماثلة من الناحية الوظيفية؛ كما يُفهم من جانب أحد الخبراء في المجال. كحدٍ أدنى؛ هذه المراجع التي تشتمل على معلمة رقمية ستشتمل على
0 متغيرات؛ باستخدام المبادئ الرياضية والصناعية المقبولة في المجال ‎(Jie)‏ التقريب أو القياس أو
الأخطاء المنهجية الأخرى أو تفاوتات الصنع المسموح بها أو ما إلى ذلك)؛ لن تغيّر من أقل الأرقام أهمية. يشير المصطلحان 'متماثل" أو النسبة المئوية للتطابق» في سياق اثنين أو أكثر من الأحماض النووية أو تسلسلات عديد الببتيد (مثل؛ ببتيد ‎(GLP-1‏ ببتيدات الروابط» ببتيدات منطقة © المفصلية؛ تسلسلات_ببتيدات 05777556 حلقية)؛ إلى اثنين أو أكثر من التسلسلات أو التسلسلات الجزئية المتماثلة أو التي لديها نسبة مئوية محددة من ثمالات الأحماض الأمينية أو روابط النوكليوتيدات المتماثلة» عند مقارنتها ومواءمتها مع أقصى مراسلة؛ على النحو المقيس باستخدام واحدة من خوارزميات مقارنة التسلسلات التالية أو من خلال الفحص البصري باستخدام الطرق المعروفة في المجال في ضوءٍ الكشف الحالي. لمقارنة المتواليات» فإن واحدة من المتواليات تعمل عادة كمتوالية مرجعية؛ تتم مقارنة متواليات الاختبار بها. عند استخدام خوارزمية مقارنة متواليات؛ يتم إدخال المتواليات المرجعية والخاصة بالاختبار في الكمبيوتر؛ ويتم تعيين إحداثيات المتواليات الجزئية؛ إذا لزم الأمرء وبتم كذلك تعيين معلمات برامج خوارزميات المتواليات. وتعمل خوارزمية مقارنة المتواليات حينها على حساب النسبة المئوية للتطابق بين المتواليات لمتوالية (متواليات) الاختبار بالنسبة إلى المتوالية 5 المرجعية؛ استنادًا إلى معلمات البرامج المعيّنة. يمكن إجراء المواءمة المثالية لمتواليات المقارنة عن طريق خوارزمية التماثل المحلية ل ‎«Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)‏ من خلال خوارزمية المواءمة المثالية ل ‎(Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)‏ عن طريق البحث عن طريقة تماثل ل ‎Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444‏ )1988(¢ من خلال تطبيقات
Wisconsin Genetics ‏في‎ TFASTA 3 FASTA 3 BESTFIT y GAP) ‏محوسبة لهذه الخوارزميات‎ 0 ‏أو من‎ (Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, 1
FM. ‏خلال الفحص البصري (انظر بصفة عامة؛ البروتوكولات الحالية في البيولوجيا الجزيئية؛‎
Greene Publishing ‏البروتوكولات الحالية؛ عبارة عن مشروع مشترك بين‎ cAusubel et al., eds. .((Ausubel) (1995 ‏(ملحق‎ John Wiley & Sons, ‏و.عطا‎ Associates, Inc. من أمثلة الخوارزميات المناسبة لتحديد النسبة المئوية للتطابق بين التسلسلات وتماثل التسلسلات هي خوارزميات ‎BLAST‏ و2.0 ‎(BLAST‏ الموضحة في ‎Altschul et al., J. Mol.‏ ‎Biol. 215: 403-410 (1990)‏ وق(1997) 3389-3402 :25 ‎«Altschul et al., Nucleic Acids Res.‏ على التوالي. يتوفر البرنامج الخاص بإجراء تحليلات ‎BLAST‏ للجميع من خلال المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية. من الدلائل الأخرى على أن اثنتين من متواليات الأحماض النووية أو البولي ببتيدات
متماثلتان إلى حد كبير هو أن البولي ببتيد المشفر بواسطة الحمض النووي الأول يكون متصالب التفاعل مناعيًا مع البولي ببتيد المشفر بواسطة الحمض النووي الثاني؛ كما هو موضح أدناه. ولذلك؛ يكون أحد البولي ببتيدات عادة متماثلاً إلى حد كبير مع بولي ببتيد ‎(ol‏ على سبيل المثال؛ حيث يختلف مركبا الببتيد فقط من خلال البدائل الواقية. من الدلائل الأخرى على أن اثنين من تسلسلات الأحماض النووية متماثلان إلى حد كبير هو أنه يتم تهجين الجزبئين ‎he‏ وفقًا لظروف صارمة. ‎eg‏ النحو المُستخدّم هناء يشير مصطلح "الشخص أو الحيوان موضع الدراسة" إلى أي ‎Olgas‏ ويُفضل أن يكون ‎ST dently «ad‏ أن يكون ‎Bla]‏ ويتضمن المصطلح "ثديي" وفقًا لما هو مُستخدّم هنا أي حيوان_ثديي؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الأبقار والأحصنة والنعاج 0 والخنازير والقطط والكلاب والفئران والجرذان والأرانب وخنازير غينيا والقرود والإنسان وما إلى ذلك ويشكل خاص الإنسان. يعني المصطلح "إعطاء" ‎Lad‏ يتعلق بطرق الاختراع» طريقة لمنع أو علاج أو تحسين متلازمة أو اضطراب أو مرض علاجيًا أو ‎Wily‏ على النحو الموضح هنا باستخدام متقارن أو مركب للاختراع أو شكل أو تركيبة أو دواء خاص به. تتضمن هذه الطرق إعطاء كمية ‎Ad‏ من 5 المتقارن المذكور أو المركب أو الشكل أو التركيبة أو الدواء الخاص به في أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو بالتزامن على هيئة مجموعة مؤتلفة. يرجى الإحاطة ‎lle‏ بأن طرق الاختراع تشمل كل أنظمة المعالجة العلاجية المعروفة. ويعني المصطلح "كمية فعالة' هذه الكمية الخاصة بالمتقارن الفعال أو المركب أو العامل الصيدلاني التي تظهر الاستجابة البيولوجية أو الطبية في نظام نسيجي أو حيوان أو إنسان» والتي 0 .يتم تحديدها بواسطة الباحث أو الطبيب البيطري أو الطبيب أو أي متخصص ‎«AT‏ والتي تتضمن منع أو علاج أو تحسين متلازمة أو اضطراب أو مرض تتم معالجته أو أعراض متلازمة أو اضطراب أو مرض يتم علاجه. ‎LS‏ هو مُتبع في هذا الاختراع؛ فإن المقصود من المصطلح ‎"LS‏ هو أن يتضمن منتجًا يتألف من عناصر معينة بكميات محددة؛ إضافة إلى أي منتج ينتج بصورة مباشرة أو غير مباشرة من توليفات من العناصر المحددة بالكميات المحددة. على النحو المستخدم هناء يشير المصطلح 'مقترنة' إلى الربط أو الاتصال بين كائنين أو أكثر معًا. عند الإشارة إلى مركبات كيميائية أو بيولوجية؛ يمكن أن يشير مصطلح 'مقترنة' إلى رابطة تساهمية بين اثنين أو أكثر من المركبات الكيميائية أو البيولوجية. على سبيل المثال لا الحصر؛ يمكن اقتران ببتيد اندماجي شبيه بالغلوكاغون 1 ‎(GLP-1)‏ بالاختراع بببتيد ‎PYY‏ حلقي 0 ذي أهمية لتشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ حلقي مقترن بببتيد 6017-1 الاندماجي. في نماذج تطبيقية
معيّنة؛ يمكن اقتران بتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي الوارد بالاختراع تساهميًا بببتيد ‎PYY‏ حلقي وارد بالاختراع من خلال رابط واحد على الأقل. يمكن تشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ حلقي مقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي من خلال تفاعلات كيميائية محددة مصممة لاقتران ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي ببتيد ‎PYY‏ الحلقي. على سبيل المثال؛ يمكن تشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ حلقي مقترن بببتيد ‎GLP-‏ ‎١ 5‏ الاندماجي من خلال تفاعل الاقتران. يمكن أن يتألف ‎ooh) dels‏ على سبيل المثال» من تفاعل مجموعة أليفة للإلكترونات (مثل؛ بروموأسيتاميد أو ماليميد) مع مجموعة سلفهيدريل في ثمالة السيستين في ببتيد موضع اهتمام (مثل؛ ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي). يمكن إدخال مجموعة أليفة للإلكترونات؛ على سبيل ‎(JU‏ في سلسلة جانبية لثمالة حمض أميني بببتيد ‎PYY‏ حلقي. يؤدي تفاعل مجموعة أليفة للإلكترونات مع مجموعة سلفهيدريل إلى تشكيل رابطة ثيوإيثر تساهمية. 10 وففقًا لما هو مستخدم هناء يشير المصطلح ‎Jal)‏ ببتيد" أو "ببتيد رابط" إلى وحدة كيميائية تحتوي على حمض أميني واحد أو أكثر يريط ببتيد 6177-1 بببتيد منطقة ‎Fe‏ مفصلية أو يريط ببتيد منطقة ‎Fe‏ مفصلية بببتيد ‎PYY‏ حلقي لتشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي. يمكن أن يتألف ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي؛ على سبيل المثال؛ من ببتيد رابط أول وببتيد رابط ثانٍ. 15 وفقًا لما هو مستخدم هناء يشير المصطلح ‎"Phas bul)‏ إلى وحدة كيميائية لا تحتوي على أي حمض أميني تريط ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتألف ببتيد 77777 الحلقي من رابط كيميائي. يمكن للرابط الكيميائي لببتيد ‎PYY‏ الحلقي أن يشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على رابط هيدروكريوني؛ ورابط جليكول بولي إيثيلين ‎(PEG)‏ ورابط جليكول بولي بروبيلين ‎(PPG)‏ ورابط متعدد السكاريد؛ ورابط بوليسترء ورابط 0 يحتوي على مجموعة أسيل ورابط مختلط يتكون من ‎PEG‏ وحلقة متغايرة ‎diane‏ وسلسلة هيدروكربونية. يمكن أن يكون الرابط الكيميائي؛ على سبيل المثال؛ مرتبطًا تساهميًا أولاً بببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ ثم مرتبطًا تساهميًا بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي»؛ وبصورة مفضلة بببتيد الرابط الثاني لببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي.
GLP-1 ‏يشير المصطلح 'متقارن”" إلى ببتيد (مثل؛ ببتيد‎ cls ‏هو مُستخدّم‎ WG الاندماجي) مقترن تساهميًا بشق نشط صيدلانيًا آخر (مثل؛ ببتيد ‎PYY‏ الحلقي). يشير المصطلح ‎Olid‏ ب" إلى ببتيد وارد بالاختراع مرتبط تساهميًا أو متصل تساهميًا بشق نشط صيدلانيًا ‎AT‏ ‏يفضل أن يكون الببتيد العلاجي؛ بشكل مباشر أو غير مباشر عبر رابط. على سبيل المثال لا الحصر؛ يمكن أن يكون الببتيد عبارة عن ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي بالاختراع ويمكن أن يكون الشق الفعال صيدلانيًا الآخر عبارة عن ببتيد علاجي؛ ‎Jie‏ ببتيد ‎la PYY‏ يحظى باهتمام. تتم كتابة متواليات الببتيد الموضحة هنا وفقًا للعرف المعتاد والذي تكون بموجبه منطقة
الطرف ‎No‏ للببتيد على اليسار ومنطقة الطرف © على اليمين. على الرغم من أن الأشكال الأيزوميرية للأحماض الأمينية معروفة؛ إلا أنه يتم تمثيل الشكل .1 للحمض الأميني ما لم ‎at‏ ‏على خلاف ذلك صراحة. ببتيدات اندماجية ‎(GLP-1)‏ شبيهة بالغلوكاغون 1 في أحد الجوانب العامة؛ يتعلق الاختراع بببتيد اندماجي ‎(GLP-1)‏ شبيه بالغلوكاغون 1. تتألف ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية من ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير 0177-1؛ ‎ating‏ رابط أول ‎(Ji)‏ ‏رابط الطرف ‎(N)‏ الأميني) وببتيد منطقة ‎Fo‏ مفصلية ‎ating‏ رابط ثانٍ (مثل؛ رابط الطرف ‎(C)‏ ‏الكربوكسي). ‏ببتيد شبيه بالغلوكاغون 1 أو ببتيد متغاير ‎GLP-1‏ ‏10 الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 ‎(GLP-1)‏ هو مُدِزٌ إفراز الإنسولين الذي يتم تخليقه في الأمعاء الدقيقة وإطلاقه استجابة لامتصاص الطعام. يتم إفرازه بشكل أساسي في شكلين»؛ ‎GLP-1-‏ ‎Cus «GLP-1-(7-36)NHz 5 (7-37)‏ يرتبط كلاهما بمستقبل ‎GLP-1‏ محدد ‎(GLP-1R)‏ في خلية بيتا البنكرياسية وعند ازدياد إفراز الإنسولين المستحث بالجلوكوز. هناك العديد من مشتقات ونظائر 6177-1 المعروفة والتي يمكن الإشارة إليها هنا باسم 5 متغيرات 017-1". يمكن أن تشتمل ببتيدات متغيرات ‎GLP-1‏ هذه على إكسيندينات؛ وهي ببتيدات يتم العثور عليها في شم مسخ جيلا. تنطوي الإكسيندينات هذه على تماثل التسلسل ل ‎GLP-1‏ ‏الأصلية ويمكنها ربط مستقبل ‎GLP-1‏ ويدء استجابة متوالية انتقال الإشارة للأنشطة التي تُعزى إلى ‎GLP-1‏ (7-37). تبيّن أن ببتيدات متغايرات ‎GLP-1‏ و61.0-1 تعمل من خلال مجموعة متنوعة من الطرق؛ 0 والتي يمكن أن تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على تحفيز إطلاق الإنسولين وتقليل إفراز الغلوكاغون وتثبيط أفراغ المعدة وتحسين استخدام الجلوكوز. تنتمي ‎GLP-IR‏ إلى عائلة الفئة ب من المستقبلات المقترنة ببروتين 6 الثلاثي المغاير الممتد عبر الغشائي-7 وبتم التعبير عنها في نطاق واسع من الأنسجة بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء خلايا ‎By a‏ وق ‎WAL‏ الجزيرية البنكرياسية والقلب والكلى والمعدة والأمعاء 5 الدقيقة ‎WAY,‏ العصبية للعُقد العقداء للعصب المبهم والمناطق العديدة في الجهاز العصبي المركزي ‎(ONS)‏ بما في ذلك تحت المهاد وجذع الدماغ. يمكن أن يقترن 0617-1 ب ‎Gags Gos‏ ‎Endocrinology 140:1132-40 (1999); Hallbrink ) Gao Gai g‏ لة ‎Montrose-Rafizadeh et‏ ‎(et al., Biochim Biophys Acta 1546:79-86 (2001)‏ الذي يؤدي إلى زيادات في الكالسيوم الخلوي وأدينايلات سيكلاز وفوسفوليباز © وتنشيط ‎Epac2 g PI-3K 5 PKC 5 PKA‏ ومسارات نقل 0 شارات ‎Drucker et al., PNAS 84:3434-8 (1987); Wheeler et al., Endrocrinology ) MAPK‏
‎.(Holz et al., JBC 270:17749-57 (1995) 5 133:57-62 (1993);‏ تتوفر هنا ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتألف من مكون أول؛ حيث يكون المكون الأول هو ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير ‎Bg JGLP-1‏ لما هو مُستخدّم ‎(bs‏ يتم استخدام المصطلحات 'ببتيد ‎"GLP-1‏ و"ببتيد متغاير ‎«GLP-1"‏ و"متغاير ببتيد 0177-1" ‎GLP-1"5‏ أو ببتيد متغاير ‎GLP-‏ ‎"١ 5‏ بشكل متبادل. يمكن أن يتألف ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير ‎GLP-1‏ من أحد التسلسلات المتوفرة في الجدول 1. ‎(Se‏ اختيار ‎GLP-1‏ أو تسلسل الببتيد المتغاير 0617-1 استنادًا إلى معيار واحد على الأقل من المعايير التالية: (1) إنتاجية التعبير و(2) الاستقرار في المختبر و(3) الفاعلية في المختبر و(4) الاحتفاظ بالفاعلية في المختبر بعد الاقتران الكيميائي مع ببتيد ‎PYY‏ الحلقي و(5) عدم وجود ‎sale‏ زبلوزيل سيرين أو إمكانية تكوين زبلوزيل سيرين و(6) خصائص متقارن ببتيد ‎PYY 0‏ الحلقي المقترن بببتيد 6117-1 الاندماجي (مثل؛ الاستقرار في المختبر والفاعلية في المختبر (أي؛ ما إذا كان بإمكان ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير 0617-1 وببتيد ‎PYY‏ الحلقي التمتع بنشاط مناهض في مستقبل ‎GLP-1‏ و72؛ على التوالي)). تهدف ‎GLP-1‏ أو ببتيدات متغايرات ‎GLP-1‏ التي تشكّل المكون الأول لببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي إلى الاشتمال على الببتيدات التي تحتوي على أداء وظيفي وتماثل كافٍ ل ‎GLP-1‏ ‏5 الأصلية. يتم تصميم ‎GLP-1‏ أو ببتيدات متغايرات 01-1 لكي تكون قادرة على الارتباط بمستقبل ‎GLP-1‏ في ‎LIA‏ 8 في البنكرياس؛ مما يؤدي إلى نفس مسار الإشارات وإظهار نفس النشاط المفرز للإنسولين أو نشاط ‎(files‏ له كما يحدث عندما ترتبط ‎GLP-1‏ الأصلية بمستقبل ‎GLP-1‏ ‏في خلايا م في البنكرياس. الجدول 1: ببتيد شبيه بالغلوكاغون 1 ومتغايراته ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير ‎GLP-1‏ اتسلسل الببتيد الأرقام التعريفية التسلسلية: ‎EWLVKGR‏ ‎HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFI (ASG, G22E, R36G)‏ |57 ‎TARR) arom‏ ببتيد الرابط الأول: رابط الطرف الأميني (رابط الطرف ‎(N‏ ‏تتوفر هنا ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتألف من مكون ثانٍ؛ حيث يكون المكون
الثاني هو ببتيد رابط أول (أي؛ ببتيد رابط الطرف الأميني). يمكن أن يتألف ببتيد الرابط الأول من أحد التسلسلات المتوفرة في الجدول 2. يمكن اختيار تسلسل ببتيد الرابط الأول استنادًا إلى معيار واحد على الأقل من المعايير التالية: (1) إنتاجية التعبير و(2) الفاعلية في المختبر و(3) الاستقرار في المختبر و(4) عدم وجود مادة زبلوزيل سيرين أو إمكانية تكوين زبلوزيل سيرين و(5) خصائص متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي ‎(Jie)‏ الاستقرار في المختبر والفاعلية في المختبر (أي؛ ما إذا كان بإمكان ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير ‎GLP-1‏ وببتيد ‎PYY‏ الحلقي التمتع بنشاط مناهمض في مستقبل ‎GLP-1‏ و772؛ على التوالي)). في نماذج تطبيقية معيّنة؛ لا تتألف ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية من مكون ‎(GB‏ حيث يكون المكون الثاني هو ببتيد رابط أول. الجدول 2: ببتيدات الرابط الأول (ببتيد رابط الطرف ‎(N‏ ‏الرابط 1 اتسلسل الببتيد الرقم التعريفي ‎El‏ ‎cocoa]‏ ا ‎I)‏ 2755 0000000 ‎oy‏ 066666-6-666 ا ال ‎GGGSGGGGS‏
رج 7 ا من 1 ‎GGGGSGGGGSGGGGSA‏ 81 ‎TL‏ ‏ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية في نماذج تطبيقية معيّنة؛ تتألف ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية من مكون ثالث؛ حيث يكون المكون الثالث هو ببتيد منطقة ‎Fe‏ مفصلية. يمكن أن يمنح ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية ‎yee‏ نصف دوران أكبر للببتيدات العلاجية من خلال وزن جزيئي متزايد وترشيح كبيبي منخفض؛ إضافة إلى إعادة تدوير مستقبلات ‎FeRn‏ في نماذج تطبيقية ‎dims‏ يمكن اشتقاق ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية من منطقة ‎Fe‏ 1504 البشرية. قامت منطقة ‎Fe‏ 1564 البشرية بتقليل ‎spall‏ على ربط ‎FoyR‏ ‏والعوامل المتممة مقارنة بالأنواع الفرعية ل ‎IgG‏ الأخرى. على نحو مفضل؛ تحتوي منطقة ‎Fe‏ على منطقة ‎Fe‏ 1504 البشرية ذات استبدالات تقضي على وظيفة الاستجابة المناعية. وبالتالي؛ يتألف بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي ‎Load‏ من منطقة ‎Fe‏ ذات منطقة ‎Fe‏ 1804 بشرية معدلة تحتوي على 0 واحد أو أكثر من البدائل التالية: استبدال البرولين للجلوتامات عند ‎Ald‏ 233؛ وألانين أو فالين للفينيل ألانين عند ‎ALE‏ 234 وألانين أو جلوتامات لليوسين عند ‎EU numbering, ) 235 ALE‏ ‎Kabat. et al.
Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5" Ed.
U.S.
Dept. of‏ ‎٠ (Health and Human Services, Bethesda, Md., NIH Publication no. 91-3242(1991)‏ تعتبر إزالة الموقع المرتبط بالغليكوزيل المرتبط ب ‎N‏ في منطقة ‎TgG4 Fo‏ عن طريق استبدال ‎Ala‏ ل ‎Asn‏ ‏5 في البقايا 297 (ترقيم الاتحاد الأوروبي) طريقة أخرى لضمان القضاء على نشاط المستجيب المتبقي . في نماذج تطبيقية معيّنة؛ توجد ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية الواردة بالاختراع كمونومر أو دايمر. في نماذج تطبيقية مفضلة؛ ‎dag‏ ببتيد 6177-1 الاندماجي كدايمر. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ ‎Cus‏ يوجد ببتيد 6177-1 الاندماجي كدايمر؛ يكون الدايمر ‎Ble‏ عن دايمر متجانس؛ أي؛ 0 يتتألف الدايمر من اثنين من ببتيدات 61-1 الاندماجية التي تتمتع بنفس التسلسل. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ حيث يوجد ببتيد 6177-1 الاندماجي كدايمر؛ يكون الدايمر عبارة عن دايمر غير
متجانس؛ أي؛ ‎Cally‏ الدايمر من اثنين من ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتمتع بتسلسلات على نحو مفضل؛ توجد ببتيدات ‎GLP-1‏ الاتدماجية الواردة بالاختراع كدايمرات مرتبطة ببعضها بواسطة روابط داي سلفيد وتفاعلات مختلفة غير تساهمية. ‎(ull‏ يمكن أن يكون ‎Sn‏ ‏5 ع7 مفيدًا للجسم المضاد في الاختراع هو منطقة ‎Fe‏ 1864 البشرية التي تحتوي على بديل؛ ‎Jie‏ ‏سيرين إلى برولين في الموضع عند 228 (ترقيم الاتحاد الأوروبي)؛ والذي يعمل على تثبيت تشكيل ديمر السلسلة الثقيلة ويمنع تكوين سلاسل ‎Fo‏ 1804 النصفية. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يمكن تضمين التسلسل الأصلي للطرف ‎N‏ للأحماض الأمينية لمركبات داي سلفيد مفصلية. تشير البنية البلورية للأشعة السينية في 1504 البشري إلى أن هذه الأحماض الأمينية يمكنها تشكيل بنية 0 تعمل على تهيئة البنى الأولية في اتجاهات متقابلة في الفراغ. يعد هذا الاستعداد مفيدًا في الاحتفاظ بالفصل المكاني للعناصر الأولية ‎Jie‏ ببتيدات 6017-1 الاندماجية. في نماذج تطبيقية أخرى؛ يمكن حذف الطرف ‎LYN‏ للأحماض الأمينية لمركبات داي سلفيد مفصلية. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ تم استخدام مفصلة ه1502 بشرية مختلطة مندمجة في ‎PAA Fe‏ بشرية لاستكشاف التأثير على فاعلية واستقرار ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي. في نموذج تطبيقي ‎«AT‏ تتم إزالة ‎Lys Wa‏ الطرفي .1 في السلسلة الثقيلة. كما هو شائع في الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المنتجة بشكل مأشوب. يمكن أن تتألف ببتيدات منطقة ‎Fe‏ المفصلية من أحد التسلسلات المتوفرة في الجدول 3. يمكن اختيار تسلسل ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية استنادًا إلى معيار واحد على الأقل من المعايير التالية: (1) الاستقرار في المختبر و(2) الفاعلية في المختبر و(3) خصائص متقارن ببتيد ‎PYY‏ ‏0 الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي (مثل؛ الاستقرار في المختبر والفاعلية في المختبر (أي؛ ما إذا كان بإمكان ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير 0177-1 وببتيد ‎PYY‏ الحلقي التمتع بنشاط مناهض في مستقبل ‎GLP-1‏ و72»؛ على التوالي)). الجدول 3: ببتيدات منطقة ‎Fo‏ المفصلية منطقة .| 12 ‎Judas‏ الببتيد الرقم التعريفي المفصلية التسلسلي ‎ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTL |r. zap.‏ 84 ‎MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV‏ ‎EEE‏ ‎WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR‏ ‎EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSD‏ ‎IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS‏ ‎RLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQ‏ ‎KSLSLSLG‏
— 2 5 — 85] GPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISR[f.. ةقطنم‎
TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVH
NAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLN| ‏المفصلية-2‎ ‎GKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQ ‎VYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV ‎EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLT ‎VDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSLG
CPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE |. ‏منطقة‎ ‎VTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK ‎TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY | ‏المفصلية-3‎ ‎KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL ‎PPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES ‎NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS ‎RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
K
87| CPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE ‏م16‎ ةقطنم‎
VTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY | ‏المفصلية-4‎ ‎KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL ‎PPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES ‎NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS ‎RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG 88| GPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISR | ‏مج‎ zap.
TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVH
NAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLN| ‏المفصلية-5‎ ‎GKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQ ‎VYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV ‎EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLT ‎VDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSLGK
ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTL [31.0
MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV
EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQD| ‏المفصلية-6‎ ‎WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR ‎EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSD ‎IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS ‎RLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQ
KSLSLSLGK
ERKCCVECPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDT |. ‏مطنة‎ ‎LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDG ‎VEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQD| ‏المفصلية-7‎ ‎WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR ‎EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSD ‎IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS ‎RLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQ ‎KSLSLSLG ‏المفصلية؛ حيث تتألف ببتيدات منصة منطقة‎ Fo ‏تتوفر هنا أيضًا ببتيدات منصة منطقة‎ ‏المفصلية وواحد على الأقل من ببتيد الرابط الأول؛ الذي يتصل‎ Fe ‏المفصلية من ببتيد منطقة‎ Fe
بالطرف الأميني من ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية؛ ‎ating‏ الرابط الثاني الذي يتصل بالطرف الكريوكسي من ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية. يمكن أن يكون ‎ain‏ منطقة ‎Fe‏ المفصلية؛ على سبيل ‎Jal‏ عبارة عن تسلسل من تسلسلات الأحماض الأمينية المحددة من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 84 إلى 90؛ يمكن أن يكون ببتيد الرابط الأول على سبيل المثال؛ عبارة عن تسلسل من تسلسلات الأحماض الأمينية المحددة من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 60 إلى 83؛ يمكن أن يكون ببتيد الرابط الثاني» على سبيل ‎(Jia‏ عبارة عن تسلسل من تسلسلات الأحماض الأمينية المحددة من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 91 إلى 112. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتألف ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية من الرقم التعريفي التسلسلي: 84 ‎calling‏ ببتيد الرابط الأول من الرقم التعريفي التسلسلي: 60. في 0 تماذج تطبيقية معيّنة؛ ‎cally‏ ببتيد ‎Fe dilate‏ المفصلية من الرقم التعريفي التسلسلي: 84 ويتألف ببتيد الرابط الثاني من الرقم التعريفي التسلسلي: 93 أو 94 أو 95 أو 106 أو 111. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ ‎Cally‏ ببتيد منطقة ‎Fo‏ المفصلية من الرقم التعريفي التسلسلي: 84؛ يتألف ببتيد الرابط الأول من الرقم التعريفي التسلسلي: 60؛ وبيتألف ‎any‏ الرابط الثاني من الرقم التعريفي التسلسلي: 93 أو 94 أو 95 أو 106 أو 111. ببتيد الرابط الثاني: رابط الطرف الكريوكسي ‎Tad)‏ الطرف ‎(C‏ ‏تتوفر هنا ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتألف من مكون رابع؛ حيث يكون المكون الرابع هو ببتيد الرابط الثاني (أي؛ ببتيد رابط الطرف الكريوكسي). يمكن أن يتألف ببتيد الرابط الثاني من أحد التسلسلات المتوفرة في الجدول 4. يمكن اختيار تسلسل ببتيد الرابط الثاني استنادًا إلى معيار واحد على الأقل من المعايير التالية: (1) إنتاجية التعبير و(2) الفاعلية في المختبر 0 «(3) الاستقرار في المختبر و(4) عدم وجود مادة زبلوزيل سيرين أو إمكانية تكوين زبلوزيل سيرين و(5) إنتاجية الاقتران و(6) خصائص متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي ‎oi)‏ الاستقرار في المختبر والفاعلية في المختبر (أي؛ ما إذا كان بإمكان 6177-1 أو ببتيد متغاير 0177-1 وببتيد ‎PYY‏ الحلقي التمتع بنشاط ‎(malic‏ في مستقبل ‎GLP-1‏ و72 على ‎(As‏ ‏25 إضافة إلى ذلك؛ يمكن اختيار تسلسل ببتيد الرابط الثاني استنادًا إلى قدرته على الخضوع لاقتران محدد وفعال بببتيد ‎PYY‏ الحلقي. في هذا السياق؛ تشير النوعية إلى اقتران تفاضلي عند ثمالات السيستين المصممة في منطقة الطرف © بالرابط الثاني عبر الاقتران في أي جزءِ ‎AT‏ من البروتين الاندماجي. تشتمل أمثلة إستراتيجيات تعزيز النوعية على (1) إدخال الأحماض الأمينية المجاورة لثُمالات السيستين المصممة لزيادة ألفة النواة لسلسلة سلفهيدريل الجانبية وتحسين تفاعلهاء 0 و(2) تضمين ثمالات السيستين المصممة في تسلسل حمض أميني أظهر مسبقًا انتقائية محسّنة
في اقترانات ثيول-أليف إلكترونات» و(3) دمج الأحماض الأمينية مع السلاسل الجانبية الأنيونية أو الكاتيونية التي تجذب كهروستاتيكيًا على التوالي عوامل اختزال مركبات داي سلفيد الكاتيونية أو الأنيونية للتحرير المحدد للثيولات التفاعلية للاقتران. تشتمل أمثلة إستراتيجيات تعزيز فعالية الاقتران على (1) إدخال ‎clas‏ متشابهة؛ إما أنيونية أو كاتيونية» في أي ‎ea‏ من ببتيد الرابط الثاني للتسبب في تنافر إلكتروستاتي متبادل لببتيدات الرابط الثاني؛ ويالتالي؛ تقليل تشكيل داي سلفيد بين ثمالات السيستين المصممة؛ و(2) دمج الأحماض الأمينية التي تحسّن صلابة الرابطء و(3) دمج الأحماض الأمينية التي تزيد من مرونة ‎call)‏ و(4) دمج الأحماض الأمينية مع السلاسل الجانبية الأنيونية أو الكاتيونية التي تعمل على تهيئة ببتيد ‎PYY‏ الحلقي كهروستاتيكيًا من أجل الاقتران الفعال. الجدول 4: ببتيد الرابط الثاني (ببتيد رابط الطرف ‎(C‏ ‏الرابط 2 تسلسل الببتيد الرقم التعريفي ‎me‏ ‎a‏ 7777 7 م ‎we]‏ ‏سد لم ا
— 8 2 — ‎ASGSAPAPAPAPAEEEPCA‏ ‎ASGSGGGGSGGGGSEEEACA‏ ‏ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية تتوفر هنا ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتألف من مكون أول وثانٍ وثالث ورابع على النحو الموضح مسبقًاء حيث يمكن أن يكون المكون الثاني غير موجود بشكل اختياري. المكون الأول هو ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير ‎(GLP-1‏ والمكون الثاني هو ببتيد رابط أول؛ والمكون الثالث هو ببتيد منطقة ‎Fo‏ مفصلية؛ والمكون الرابع هو ببتيد رابط ثان. يمكن أن يتألف ببتيد ‎GLP-1‏ ‎alex!‏ من أحد التسلسلات المتوفرة في الجدول 5. يمكن اختيار تسلسل ببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي استنادًا إلى معيار واحد على الأقل من المعايير التالية: (1) إنتاجية التعبير و(2) الفاعلية في المختبر و(3) الاستقرار في المختبر و(4) عدم وجود مادة زبلوزيل سيرين و(5) إنتاجية الاقتران و(6) خصائص متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي 0 (ثلء الاستقرار في المختبر والفاعلية في المختبر (أي؛ ما إذا كان بإمكان 0617-1 أو ‎ain‏ ‏متغاير ‎GLP-1‏ وببتيد ‎PYY‏ الحلقي التمتع بنشاط مناهض في مستقبل ‎GLP-1‏ ومستقبل و72؛ على التوالي)). الجدول 5: ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية ‎Lol‏ اتسلسل الببتيد الأرقام التعريفية ‎GLP-1‏ التسلسلية: ‎(GE)‏ ‎HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG 01‏ |113 ‎GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE‏ ‎AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD‏ ‎VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF‏ ‎NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK‏ ‎GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT‏ ‎KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN‏ ‎YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV‏ ‎FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP‏ ‎APAPCP‏ ‎HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF2‏ |114 ‎GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE‏ ‎AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD‏ ‎VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF‏ ‎NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK‏
— 2 9 —
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCP
115] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG 03
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCP
APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV
VDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAP
APAPAPCPGF
116 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG GF4
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPAPC
P
117 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG 05
GGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPAPC
P
118 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP GF6
APAPAPAPAPAPAPAPAESKYGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPA
PCP
119| HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP GF7
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
— 3 0 —
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPA
PCP
120] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG 0
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAGG
GGAGGGGACA
121] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF9
GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAGG
GGAGGGGACA
122] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 0
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCP
APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV
VDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGA
GGGGAGGGGACA
123 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GFl11
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAGGGGAG
GGGACA
124 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| 2
GGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
— 3 1 —
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAGGGGAG
GGGACA
125 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP| GF13
APAPAPAPAPAPAPAPAESKYGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAGGGG
AGGGGACA
126| HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP| ‏ددعو‎ ‎APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCPAPEA ‎AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS ‎QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAGGGG
AGGGGACA
127] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| ‏عه‎ ‎GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE ‎AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD ‎VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF ‎NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ‎GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT ‎KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN ‎YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV ‎FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAYC ‎AKYDGCYGELDFWCQ 128 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP| 66
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAYCAKY
DGCYGELDFWCQ
129] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 7
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
— 3 2-
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAYS
AKYDGCYGELDFWGQ
130 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP| 84
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAYSAKY
DGCYGELDFWGQ
131] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 9
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGAPAP
APEEEPCA
132] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF20
GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGAPAP
APEEEPCA
133 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF21
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGAPAPAPEEEP
CA
134 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GF22
SGAPPPSGGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPC
PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV
TCVVVDVSQEDPEVQENWYVDGVEVHNAKT
KPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
— 3 3 —
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP
SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGG
GAPAPAPEEEPCA
135| HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS GF23
SGAPPPSGGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPC
PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV
TCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP
SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGG
GAPAPAPEEEPCA
136 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF24
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
137| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF25
GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
138 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF26
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAESKY GPPCPPCP
APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV
VDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAP
APAPAPCPEEP
139 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF27
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCP
APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV
VDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
— 3 4-
NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAP
APAPAPCPEEP
140 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF28
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPAPC
PEEP
141] HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF29
GGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPAPC
PEEP
142 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP| 0
APAPAPAPAPAPAPAPAESKYGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPA
PCPEEP
143 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP| 1
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPA
PCPEEP
144 HSEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIEWLVKGRAS| 2
GGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL
HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG
— 3 5 —
QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFY
PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHY
TQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
145 HSEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIEWLVKGRAS| 3
APAPAPAPAPGSCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK
GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGF
YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF
FLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH
YTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
146| HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| ‏مه‎ ‎SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP ‎SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP ‎EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV ‎VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE ‎KTISKAKGQPREPQV YTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEE
PCA
147 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 5
SGAPPPSASAPAPAPAPAPGSCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEE
EPCA
148 HSEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIEWLVKGRAS| 6
GGGGSGGGGSGPPCPPCPAPEAAGGPS VFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
149 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 7
SGAPPPSASGGGGSGGGGSGPPCPPCPAPEAA
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQ
EDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNST
YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS
SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFESCSV
— 3 6 —
I i
EPCA
150 HSEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIEWLVKGRAS| 45
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEE
EPCA
151] HSEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIEWLVKGRAS| 9
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPGSCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEE
EPCA
152] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF40
ASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
153] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF41
ASGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAP
EEEPCA
154 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| ‏سه‎ ‎SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP ‎SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP ‎EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV ‎VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE ‎KTISKAKGQPREPQV YTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPEPEPEP
— 3 7 — cA] 155 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GF43
SGAPPPSASAPAPAPAPAPGSCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPEPEP
EPCA
156] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF44
ASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPEPEPEPCA
157 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 5
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAPC
EEE
158 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| ‏6ه‎ ‎SGAPPPSASAPAPAPAPAPGSCPPCPAPEAAGG ‎PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED ‎PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAP
CEEE
159 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 7
SGAPPPSASGGGGSGGGGSGPPCPPCPAPEAA
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQ
EDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNST
YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS
SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFESCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAP
CEEE
— 3 8 — 160] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF48
ASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAPCEEE
161| HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| ‏سه‎
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQV YTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAPC
PEEP
162 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GF50
SGAPPPSASAPAPAPAPAPGSCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAP
CPEEP
163 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GF51
SGAPPPSASGGGGSGGGGSGPPCPPCPAPEAA
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQ
EDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNST
YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS
SIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSQEEMTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP
PVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFESCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAP
CPEEP
164] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF52
ASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPAPCPEEP
ASAPAPAPAPAPGSCPPCPAPEAAGGPSVFLFP
— 3 9 —
PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQEN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
166] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| ‏عه‎ ‎ASAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPGSCPPCPAPEA ‎AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS ‎QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAP
EEEPCA
167 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 5
SGAPPPSCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTL
MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGV
EVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDW
LNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA
VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRL
TVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
168 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 6
SGAPPPSGGGGGGCPPCPAPEAAGGPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
169 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 7
SGAPPPSAPAPAPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
170| HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 8
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKAPAPEEPCA
171١ HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 9
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQV YTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKAAAEEPCA
172 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GF60
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQV YTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKAPAPAPAPCAPRR
R
173 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GFé61
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKAAACPEEE
174 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 2
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQV YTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSGGGGSGGG
GSCA
175 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF63
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPAESKYGPPCPPCP
APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV
VDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE
NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGS
— 4 1 — rr APAPAPEEEPCA 176 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GF64
SGAPPPSAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAESKYG
PPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP
EVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNA
KTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE
YKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL
PPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS
RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
KASGSAPAPAPEEEPCA
177 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNAPAP| 5
APAPAPAPAPAPAPAPAESKYGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAP
EEEPCA
178 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 66
SGAPPPSGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKA
SGSAPAPAPEEEPCA
179] HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| 7
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEE
EPCA
180] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 8
GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGAPAP
— 4 2 —
I
181| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF69
GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAPAPEEP
CA
182| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF70
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAPAPEEP
CA
183 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS GF71
SGAPPPSGGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPC
PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV
TCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP
SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKA
PAPEEPCA
184 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS GF72
SGAPPPSGGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPC
PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV
TCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK
CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP
SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKA
PAPEEPCA
185 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF73
GGGGSGGGGSGGGGSAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
— 4 3 —
I
186 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF74
GGGGAGGGGAGGGGAAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCP
187 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF75
GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAAGPP
CPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE
VTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR
WQEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGA
PAPAPAPAPAPCP
188 | HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF76
GGGGPGGGGPGGGGPGGGGPAESKYGPPCPP
CPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC
VVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP
REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP
ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAP
APAPAPAPCP
189| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF77
GGGGHGGGGHGGGGHGGGGHAESKYGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAP
APAPAPAPAPCP
190 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF78
GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAP
‎APAPAPAPAPCP| |‏ 7ن ‎191] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 9
ASGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGG
GSGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGPS VFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA
KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGKASGSAPAPAPEEEPCA
‎192 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| GF80
SGAPPPSASGGGGSGGGGSCPPCPAPEAAGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP
EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE
KTISKAKGQPREPQV YTLPPSQEEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSLGKGGGGSGGGGSCA
‎193] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF81
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKGGGAPA
PAPEEEPCA
‎194] HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 2
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPA
PAPEEEPCA
‎195| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 3
GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASGSAPA
PAPEEEPCA
— 4 5 — 196| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF84
GGGGGGGGGGGGGGGAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKGGGAPA
PAPEEEPCA
197 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF85
GGGGPGGGGPGGGGPAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCP
198 | HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF86
GGGGHGGGGHGGGGHAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCP
199| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF87
GGGGPGGGGPGGGGPGGGGPGGGGPAGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAP
APAPAPAPAPCP
200| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF88
GGGGHGGGGHGGGGHGGGGHGGGGHAGPP
CPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE
VTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR
WQEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGA
PAPAPAPAPAPCP
— 4 6 — 201| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF89
GGGGSGGGGSGGGGSAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
202| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF90
GGGGPGGGGPGGGGPAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
203| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF91
GGGGHGGGGHGGGGHAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
204| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF92
GGGGAGGGGAGGGGAAERKCCVECPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
205| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF93
GGGGPGGGGPGGGGPGGGGPGGGGPAGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAP
APAPAPAPAPCPEEP
— 4 7 — 206| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG 194
GGGGHGGGGHGGGGHGGGGHGGGGHAGPP
CPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE
VTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR
WQEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGA
PAPAPAPAPAPCPEEP
207| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF95
GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAAGPP
CPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE
VTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR
WQEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGA
PAPAPAPAPAPCPEEP
208 | HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF96
GGGGPGGGGPGGGGPGGGGPAESKYGPPCPP
CPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC
VVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP
REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP
ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAP
APAPAPAPCPEEP
209| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF97
GGGGHGGGGHGGGGHGGGGHAESKYGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAP
APAPAPAPAPCPEEP
210 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG GF98
GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVEFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAP
APAPAPAPAPCPEEP
— 4 8 — 211 | HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGP GF99
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPESKY GPPCPPCPA
PEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV
DVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE
QFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN
KGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCP
212 | HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGP| GF100
APAPAPAPAPAPAPAPAPAAESKYGPPCPPCPA
PEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV
DVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE
QFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN
KGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
213 | HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGP| GF101
APAPAPAPAPAPAPAPAPAPESKY GPPCPPCPA
PEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV
DVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE
QFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN
KGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAP
APAPCPEEP
214| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF102
GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAESKYGPPCPP
CPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC
VVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP
REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP
ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE
GNVESCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGA
PAPAPEEEPCA
215| HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF103
GGGGAGGGGAGGGGAESKYGPPCPPCPAPEA
AGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL
PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGAPAPAPE
EEPCA
216] HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF104
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKGGGAPAPAPEE
EPCA
‎HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| 5‏ أ217 ‎GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG‏ ‎PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED‏ ‎PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR‏ ‎VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI‏ ‎EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS‏ ‎LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP‏ ‎VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV‏ ‎MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGAPAPAPEEEP‏ ‎CA ‎218 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF106
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGGGGG
‎GGGGCA ‎219] HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| 7
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGAGGGGAG
‎GGGACA ‎2201 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF108
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPAPC
‎P
— 5 0 — 221] HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF109
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGAPAPAPAPAPAPC
PEEP
222 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF110
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGKGGGAPAPAPEE
EPCA
223 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| 1
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGGGGG
GGGGCA
224 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| GF112
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGG
GGGGGGGGCA
267 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 3
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGSGG
GGSCA
-5 1 — 268] HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF114
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGSGGGGSCA
269 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG| 5
GGGGAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPE
AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD
VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN
YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGSGG
GGSGGGGGSCA
2701 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| GF116
GAGGGGAGGGGAAESKYGPPCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS
IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGSGGGGSGG
GGGSCA
271| HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGG| 7
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED
PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI
EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV
MHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGSGGGGSCA
272 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 8
SGAPPPSGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCP
PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT
CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK
PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC
KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGG
GGSGGGGSCA
GSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGG
— 2 5 — ‎PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQED‏ ‎PEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFENSTYR‏ ‎VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI‏ ‎EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS‏ ‎LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP‏ ‎VLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV‏ ‎MHEALHNHY TQKSLSLSLGGGGGSGGGGSGG‏ ‎GGSCA‏ ‎HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPS| 0‏ |274 ‎SGAPPPSGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCP‏ ‎PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT‏ ‎CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK‏ ‎PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC‏ ‎KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS‏ ‎QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG‏ ‎QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW‏ ‎QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGG‏ ‎GGSGGGGSGGGGSCA‏ ‏ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية وددلا لاط هو هرمون داخلي تفرزه خلايا ‎L‏ في القناة الهضمية البعيدة التي تعمل بمثابة ناهضة لمستقبل 72 لتثبيط امتصاص الطعام. نظرًا لدور مركبات 0771.6 في السيطرة على الشهية وامتصاص الطعام بالإضافة إلى آثارها المضادة للإفراز والامتصاص في الجهاز الهيضمي في الثدييات؛ فإنها قد تكون فعالة في علاج السمنة والحالات المرتبطة بها وكذلك في عدد من الاضطرابات المعدية المعوية. ومع ذلك»؛ فإن المنفعة العلاجية لهرمون ‎PYY336‏ نفسها في صورة عامل علاج محدود بسبب الأيض السريع وقصر عمر نصف الدوران. ولذلك» فإن الاختراع الحالي موجّه بشكل عام إلى متقارنات ‎PYY336‏ المعذلة؛ والتي تطيل من العمر النصفي ‎PYY336 ind‏ وتقلل الأيض للببتيد داخل جسم الكائن الحي. في نماذج تطبيقية ‎pl fad dae‏ تكون ببتيدات 7775.6 ‎Adal‏ عبارة عن ببتيدات ‎dal PYY‏ : يمكن | ‎a‏ . ام أل 1 ات ‎PYY Ari‏ 4 . " و ‎hl " . 4 PYY336 bl‏ ببتيد ‎"als PY Y336‏ بالتبادل. يتم توضيح أمثلة على ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية التي يمكن استخدامها في متقارنات الاختراع الحالي في طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 794,231/15؛ المودع في 6 أكتوير 2017 وطلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 794,171/15؛ المودع في 26 أكتوير 5 2017 حيث يتم دمج محتويات الطلبين هنا بالإشارة إجمالاً. وحسب الاستخدام الوارد هناء يهدف المصطلح 70150-07577 إلى توضيح الطرف ‎IN‏ ‏نظائر حلقية للسلسلة الجانبية لمركبات ‎PYY‏ ‏تتم كتابة متواليات الببتيد الموضحة هنا وفقًا للعرف المعتاد والذي تكون بموجبه منطقة الطرف ‎NO‏ للببتيد على اليسار ومنطقة الطرف © على اليمين. على الرغم من أن الأشكال
الأيزوميرية للأحماض الأمينية معروفة؛ إلا أنه يتم تمثيل الشكل .1 للحمض الأميني ما لم ‎at‏ ‏على خلاف ذلك صراحة. للراحة خلال وصف جزيئات هذا الاختراع؛ يتم استخدام الاختصارات التقليدية العادية وغير العادية للأحماض الأمينية المتنوعة (كل من الرموز المكوّنة من حرف واحد وثلاثة أحرف) والشقوق الوظيفية. وتكون هذه الاختصارات مألوفة بالنسبة للخبراء في المجال؛ ولكن من أجل الوضوح يتم إدراجها كما يلي هم = ‎Ala‏ = ألانين؛ ‎Arg = R‏ = أرجينين؛ ‎N‏ = ‎Asn‏ = أسباراجين؛ © = ‎Asp‏ = حمض أسبارتك؛ ‎BAla = BA‏ = بيتا ألانين؛ ‎Cys = C‏ = سيستين؛ ‎hCys = hC‏ = هوموسيستاين؛ ‎Glu = E‏ = حمض جلوتاميك؛ ‎Gln = Q‏ = جلوتامين؛ ‎Gly = G‏ = جليسين؛ ‎His = H‏ = هيستيدين؛ 1 = ‎Tle‏ = أيزوليوسين؛ ‎Leu = L‏ = ليوسين؛ ‎K‏ ‎Lys =‏ = ليزين ؛ ‎Nle‏ = نورليوسين؛ ‎Phe = F‏ = فينيل ألانين: ‎Pro = P‏ - برولين؛ ‎Ser = S‏ = 00 سيرين؛ ‎Thr = T‏ = ثريونين؛ ‎Trp = W‏ = تريبتوفان؛ ‎Tyr = Y‏ = تيروسين و7١‏ = ‎Val‏ = فالين.
للراحة؛ يتبع العرف الخاص بترقيم ثمالات الأحماض الأمينية المستخدم في تسمية ببتيدات ‎NTSC-PYY‏ للاختراع الحالي تلك الخاصة ب ‎hPY Yass‏ يتم توضيح بدائل الأحماض الأمينية المحددة التي تم إدخالها في ببتيدات ‎(NTSCPYY‏ بالنسبة إلى الثمالات الأصلية في المواضع 5 المناظرة في 177775-56 من خلال رمز الحمض الأميني المناسب؛ متبوعًا بموضع البديل. ولذلك؛ فإن "54" في ببتيد ‎NTSCPYY‏ يشير إلى ببتيد حل فيه السيرين محل ‎Al‏ 1:54 الأصلية المناظرة ل 157575-56. وعلى نحو مشابه؛ فإن "71031 في ببتيد ‎NTSC-PYY‏ يشير إلى ببتيد حل فيه هوموسيستاين محل ‎Ald‏ 8131 الأصلية المناظرة ل ‎PY Yass‏ يتم توضيح بدائل الأحماض الأمينية الإضافية التي تحدث خلال ببتيدات ‎dg NTSC-PYY‏ لهذا العرف وسيتم التعرف عليها
0 على هذا النحو من قبل أحد خبراء المجال. وللراحة ‎(Lad‏ يعمل اصطلاح التسمية المستخدم لببتيدات ‎NTSC-PYY‏ بالاختراع الحالي على دمج ثمالات الأحماض الأمينية المشتركة في الحلقة إلى جانب مجموعة (مجموعات) ‎Lull‏ ‏بينها في اتجاه من اليسار إلى اليمين؛ بدءًا من ‎AILS‏ الطرف ‎N‏ المشاركة في الحلقة. في جميع الحالات؛ ترتبط ثمالة الحمض الأميني للطرف 17 للحلقة عبر الأداء الوظيفي لأحماض »-الأمينية 5 بمجموعة ‎dal‏ والتي بدورها ترتبط ‎ALG‏ السلسلة الجانبية للحمض الأميني عند الموضع 31 في ببتيد ‎NTSC-PYY.‏ ولذلك؛ يتم استخدام '(13-0-00010110031) الحلقي” لوصف حلقة ببتيد ‎NTSC-PYY‏ التي يتم خلالها تأسيل الأداء الوظيفي لأحماض »-الأمينية ل 163 مع ‎AILS‏ ميتا- حمض التولويك؛ التي يتم ربط ‎de gene‏ الميثيل الخاصة بها عبر رابطة ثيوايثر بالسلسلة الجانبية لثمالة ‎hCys31.‏ بصورة مماثلة؛ .يتم استخدام '(164-020)01(2101100014:0:031) الحلقي" لوصف حلقة ببتيد ‎NTSC-PYY‏ التي يتم خلالها حذف ‎AILS‏ 163 الأصلية وبتم تأسيل الأداء
الوظيفي لأحماض »-الأمينية (الآن الطرف ‎(N‏ الخاص ب 1784 من خلال مجموعة اسيتاميدو بروبانول ثلاثية؛ ويتم ربط كريون ميثيل اسيتاميدو الخاص بها بالسلسلة الجانبية لثمالة ‎hCys31‏ ‏عبر رابطة ثيوايثر. يمكن دمج ثمالات الليزين في مواضع متنوعة من متوالية 17777056 لتوفير معالجة وظيفية ملائمة لمزيد من الاشتقاق. يمكن تعديل ‎VLE‏ الليزين لتقترن بببتيد 6117-1 الاندماجي بصورة غير مباشرة. عند التقارن غير المباشر بببتيد 6177-1 الاندماجي؛ يمكن تعديل ‎ALG‏ الليزين لتشتمل على الرابط الكيميائي الذي سيتيح لببتيد ‎PYY‏ الحلقي الاقتران بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي. سيدرك الخبير في المجال أن الجينات متحدة الأصل ذات الصلة قد يتم استخدامها ‎Wal‏ على نحو فعال على هذا النحو وبتم التفكير فيها هنا. يمثل المصطلح ‎ALS "K(PEG24-AcBr)‏ الليزين التي تم تأسيل مجموعة »-الأمينية للسلسلة الجانبية الخاصة بها من قبل حمض ‎N‏ 9093 اسيتايل-75-أمينو-4» 7 10 13؛ 6 9 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73-تيترا كوسا أوكسا بنتا هيبتاكون تانويك عبر الأداء الوظيفي للحمض الكريوكسيلي-1 الخاص بها. يمثل المصطلح ‎ALS "K(PEG12-AcBr)‏ الليزين التي تم تأسيل مجموعة »-الأمينية للسلسلة الجانبية الخاصة بها من قبل حمض ‎N‏ 9093 اسيتايل-39-أمينو-4» 7 10 13؛ 16« 9 22 25« 28 31 34 37-دوديكا أوكسا نونا ترايكون تانويك عبر الأداء الوظيفي للحمض الكريوكسيلي-1 الخاص بها. يمثل المصطلح '0566-8680©” ‎ALE‏ الليزين التي تم تأسيل مجموعة »-الأمينية لسلسلة الجانبية الخاصة بها من قبل حمض ‎N‏ 509 اسيتايل-3-[(17- أمينو- 3 6 9 2. 15- بنتا أوكسا هيبتاديك- 1- يل) أوكسي] بروبانويك عبر الأداء الوظيفي للحمض الكريوكسيلي-1 الخاص بها. يمثل المصطلح '020171-011:011:00-05064-8480ة2)01568-0” ثمالة الليزين التي تم تأسيل مجموعة »-الأمينية للسلسلة الجانبية الخاصة بها من قبل 27-[4-[2-[3-[2-[2-[3- 5 (8<-برومو اسيتايل أمينو)بروبوكسي]إيثوكسي]إيثوكسي]بروبيل أمينوكريونيل]إيثيل]تترازول-1 -يل]- 4 --حمض أوكتا أوكسا هيبتا كوزانويك عبر الأداء الوظيفي للحمض الكريوكسيلي-1 الخاص بها. تتضمن العديد من مركبات/متقارنات الاختراع الحالي رابطة أميد مختزلة بين ‎ALG‏ الطرف © بالمتوالية؛» 736؛ والثمالة المجاورة لها 835. يتم تمثيل رابط أميد المختزل هذا من خلال 0 المصطلح ‎"psi-(R35,Y36)"‏
تحتوي ثمالات الأحماض الأمينية المتنوعة التي تشتمل على بعض متواليات الاختراع الحالي على مجموعات »-الأمينية التي تمت معالجتها بالميثيل. ولذلك؛ فإن المصطلحين 1-348 4" أو ‎'N-Me-R35"‏ يمثلان 17-0-جلوتامين تمت معالجته بالميثيل عند الموضع 34 من التسلسل؛ و»7-0<-أرجينين تمت معالجته بالميثيل عند الموضع 35 من التسلسل؛ على التوالي.
يشير المصطلح ‎"N-Me-Q34, psi-(R35.Y36)"‏ في وصف تسلسل إلى تسلسل يحتوي على كل من ‎dia Ad‏ جلوتامين عند الموضع 34 وكذلك رابطة أميد مختزلة بين ‎SLE‏ ‏5 و736.
بصورة مشابهة؛ يشير المصطلح ‎"N-Me-R35, psi-(R35,Y36)"‏ في وصف تسلسل إلى تسلسل يحتوي على ‎JS‏ من ‎AE‏ »-ميثيل أرجينين عند الموضع 35 وكذلك رابطة أميد مختزلة 0 بين هذه ‎Y36. All‏ يتم توفير أمثلة على ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية في الجدول 6. الجدول 6: ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية ‎HEY‏ |اسم ببتيد ‎PYY‏ الحلقي التعريفية التسلسلية: ‎PYY2-36‏ ‎PYY3-36‏ ‎PYY3-36‏ ‎PYY2-36‏ ‏© اليكل ‎PYY236-{(BA2 COCH: ACI), KACBI 11 psi-(R35Y36)‏ 36 [سيكلو ‎(BA2-COCH»-hC31), K(PEG12-AcBr)11, (N-Me)Q34, psi-—‏ ‎PYY2-36—[(R35,Y36)‏ ‏[سيكلو ‎(BA2-COCH»-hC31), K(PEG12-AcBr)11, N-Me-R35, psi-—‏ ‎PYY2-36—[(R35.,36Y)‏
(BA2-COCH2-hC31), R4, K(PEGI12-AcBr)11, W30, - ‏[سيكلو‎ 10
PYY2-36—[psi-(R35,Y36) (I3-COCH2CH,CHNHCOCH,-C31), R4, — ‏[سيكلو‎ 11
PYY3-36-[K(PEG12-AcBr)11, W30, psi-(R35,Y36) (K4-OEG-COCH,-C31), K(PEG12-AcBr)11, — ‏[سيكلو‎ 12
PY Y4-36—[psi-(R35,Y36)
K(PEG12-AcBr)11, psi- ,(-Nle31 ls 3b 5I3-COCH, CHa) ‏[سيكلو‎ 13
PYY3-36—[(R35,Y36) -CH:2CH2CO-U 3 5-PEGS)K ,)0©31- ‏[سيكلو -(-00-:13-0بنزيل‎ 14
PYY3-36-[psi-(R35,Y36) ,PEG4-AcBr)11
PYY2-36
PYY2-36
PYY2-36 36 36 36
PYY2-36
PYY2-36
كما يتوفر هنا الطرف 1 إلى نظائر حلقية للسلسلة الجانبية لمركبات ‎PYY‏ التي تعرض على الأقل التطابق بين المتواليات بنسبة 9670 أو 9675 أو 9680 أو 9685 أو 9690 أو 9695 أو 9699 إلى ‎(PY Y3a6) PY Yass‏ بشرية. كمثال لطريقة خاصة بتعيين التطابق بين التسلسلات
— 8 5 — ‎lhl ge نينثا Gu‏ تتم مواءمة . ‎oll‏ من > مركبات . الببتيد ‎NH,‏ ‎HN—{‏ ‎ye NH‏ ‎CONH‏ ب ‎J‏ ‎o ASPEELNRYYASLRHYLNL N 0 HN—/ 2‏ ‎Lo mm i SS‏ ‎EGPAEPKI N‏ ‎N NH Y‏ ‎Be ro hie 1 0‏ ‎Ho‏ 9 - (لرقم التعريفي | لتسلسلي : 1( ‎hPYY3364‏ ‎OH‏ ‏0 ‎KPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQR—NH‏ ‎HN‏ ‏0 , ‎NH,‏ . (الرقم التعريفي التسلسلي: 55). يتم الحصول على التطابق بين التسلسلات للنظير بالنسبة إلى .17775 3 من خلال العدد ‎lal)‏ للمالات المتوائمة مطروحًا ‎aie‏ عدد الثُمالات المختلفة (أي عدد ‎Lil)‏ المتماثلة المتوائمة) مقسومًا على العدد الإجمالى للثمالات في ‎PY Yass‏ في هذا المثال؛ تكون الثمالات المختلفة عبارة عن ‎DIT‏ التي يتم تبادلها مع 1611 مستبدل؛ متبوعًا ب 731 والذي يتم تبادله مع 0031 وأخيرًا يتم نزع الكربوكسيل من 835. وفقًا لذلك؛ في المثال المذكور؛ يكون 0 التطابق بين المتواليات (34/)3-34 100 ‎X‏ ‏المتقارنات ‏في جانب عام ‎Al‏ يتعلق الاختراع بمتقارن يتألف من ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي الوارد بالاختراع المقترن تساهميًا بببتيد ‎dla PYY‏ ¢ بطريقة خاصة بالموقع؛ ‎die‏ أن يحتوي ببتيد ‎PYY‏ ‏الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي عمر نصفي تم تمديده/زيادته مقارنة ب ‎GLP-1‏ أو ببتيد متغاير 0617-1 أو ببتيد ‎PYY‏ الحلقي وحده. ويتعلق الاختراع ‎Wal‏ بتركيبات صيدلانية وطرق استخدامها. تكون المتقارنات مفيدة للوقاية من أو علاج أو تحسين الأمراض أو الاضطرابات؛ مثل السمنة وداء السكري من النوع 2 ومتلازمة الأيض (أي؛ المتلازمة ‎(X‏ ومقاومة الأنسولين وضعف تحمل الجلوكوز (مثل عدم تحمل الجلوكوز) وفرط سكر الدم وفرط الأنسولينية وفرط ثلاثي غليسيريد الدم ونقص سكر ‎ad)‏ بسبب فرط الأنسولينية الخلقي ‎(CHI)‏ واختلال الدهون في الدم 0 وتصلب الشرايين العصيدي واعتلال الكلية السكري ومخاطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية الأخرى ‎Jie‏ عوامل الخطر القلبية الوعائية وارتفاع ضغط الدم المرتبطة بمستويات الكوليسترول و/أو الدهون غير المدارة وهشاشة العظام والالتهاب وداء الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏
وتليف الكبد غير المرتبط بالكحول ‎(NASH)‏ وأمراض الكلى والإكزيما وغير ذلك. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتألف ببتيد 61-1 الاندماجي الوارد بالاختراع على الأقل من ثمالة سيستين بإمكانها الاقتران بببتيد ‎PYY‏ الحلقي. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتألف ببتيد 0177-1 الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 113 إلى 224 ومن 267 إلى 274. في نماذج تطبيقية ‎cities‏ يتألف اندماج ‎GLP-1‏ من تسلسل أحماض أمينية محدد من الرقم التعريفي التسلسلي: 113 أو 136. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تضمين ‎AILS‏ السيستين الواحدة على الأقل في ببتيد الرابط الثاني لببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ توجد ‎A‏ السيستين بين الثمالات 287 و289 من ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي بالرقم التعريفي التسلسلي: 113 أو الرقم التعريفي التسلسلي: 136؛ ويُفضل أن
0 تكون ‎ALS‏ السيستين موجودة عند ‎All‏ 288 من اندماج 0617-1. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يرتبط ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي تساهميًا بثمالة ليزين عند الموضع 7 أو 9 أو 11 أو 22 أو 23 من ببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ وُفضل ثمالة الليزين 11. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يرتبط ببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي تساهميًا بصورة مباشرة بببتيد ‎PYY‏ الحلقي أو بصورة غير مباشرة بببتيد ‎PYY‏ الحلقي عبر رابط كيميائي عند ببتيد 77777 الحلقي.
في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يمكن أن ‎cally‏ ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من رابط كيميائي. يمكن تعديل الرابط الكيميائي ‎Wha‏ (على سبيل ‎(JB‏ يمكن إضافة مجموعة أليفة للإلكترونات إلى الرابط) للسماح باقتران ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي برابط كيميائي ‎PYY‏ حلقي. يمكن للرابط الكيميائي أن يشتمل على سبيل المثال لا الحصر على رابط ببتيد ورابط هيدروكربوني ورابط بولي إيثيلين جليكول ‎(PEG)‏ ورابط بولي بروييلين جليكول ‎(PPG)‏ ورابط عديد السكاريد ورابط بوليستر ورابط
0 يحتوي على مجموعة أسيل ورابط هجين يتكون من ‎PEG‏ وحلقة غير متجانسة مضمّنة أو سلسلة هيدروكربونية. يمكن أن تضم روابط ‎PEG‏ على سبيل المثال وحدات 24-2 ‎PEG‏
تكون طرق اقتران ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية الواردة بالاختراع بببتيدات ‎PYY‏ الحلقية بالاختراع معروفة في المجال. باختصار» يمكن اختزال ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية الواردة بالاختراع باستخدام عامل اختزال (مثل» 1,3,5-تريازا-7-فوسفا أدامانتان(78) وتنقيتها ‎daw le)‏
5 المثال؛ بواسطة كروماتوغرافيا إزالة الملح) واقترانها بببتيد ‎PYY‏ الحلقي (على سبيل المثال؛ من خلال توفير ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي المختزل في ظروف تسمح بالاقتران). خلال تفاعل الاقتران؛ يتم استبدال المجموعة التاركة الأليفة للإلكترونات لببتيد ‎PYY‏ الحلقي وتتشكل رابطة تساهمية بين ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي وببتيد ‎PYY‏ الحلقي لتشكيل متقارن ببتيد 7577577 الحلقي المقترن بببتيد 01-1 الاندماجي. بعد تفاعل الترافق» يمكن تنقية المترافق بواسطة كروماتوجرافيا التبادل الأيوني
0 أو كروماتوجرافيا تفاعل ‎lb‏ للماء ‎(HIC)‏ مع خطوة تنقية أخيرة لامتصاص البروتين ه. في
نماذج تطبيقية معيّنة؛ يمكن تنقية ببتيدات 0117-1 الاندماجية الواردة بالاختراع قبل اختزالها باستخدام طرق ‎CHIC‏ لمزيد من الوصف التفصيلي لطرق الاقتران» ‎ll‏ على سبيل المثال؛ المتال 2. تتوفر هنا متقارنات تتألف من ببتيد اندماجي شبيه بالغلوكاغون 1 ‎(GLP-1)‏ مقترن بببتيد ‎PYY 5‏ حلقي؛ حيث يشتمل ببتيد 6177-1 الاندماجي على ببتيد ‎GLP-1‏ وببتيد رابط أول وببتيد منطقة ‎Fe‏ مفصلية ويبتيد رابط ‎(GB‏ حيث يكون ببتيد الرابط الأول غير موجود بشكل اختياري. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح منه مقبول صيدلانيًا: ‎Z4PEZ,PZ4EZ,,ASPEELN RYYZ3222l RZ36YLNZ a0‏ ‎HN 0‏ مسر ‎oe (CHp)m——BRIDGE ————(CHy)y [Va(];TRZ34Z35Y-NH,‏ 0 0 0 الصيغة [ م عبارة عن 0 أو 1؛ و« عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5: و« عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن ‎-Ph-CH»S-‏ أو -تريازوليل- أو -110)0(01-8 أو -01:0)0(1111 و «يتتعتة) ‎NHC(O)CH:S sl‏ أر ‎¢-CH,S- ol -NHC(O)-‏ و74 هو ‎JE JA JK‏ 5 أو ‎R‏ ‏20 و77 هو ‎A‏ أو ‎K‏ ‏وو7 هو ‎G‏ أو حل ‎Zig‏ هو ‎D‏ أو حل و7202 هوم أو ‎¢K‏ ‏و7205 هو 5 أو حل و6د7 هو ‎A‏ أو 1؛ و2530 هو ‎L‏ أو ‎Ww‏ أو غير ‎gage‏ ‏بشرط أن تكون ‎Zap‏ غير موجودة فقط عندما تكون و هي ¢1
‎H 0‏ 0 ‎Ay hy‏ و4د75 هو وي أو ‎he‏ ¢ ل وبااي ولباب ‎Py‏ ‏ا ا ا و75 هو برا فود أو بير لاون أو بو لاون أو ياب 1 بو ‎HN‏ ¢ حيث يكون المشتق هو المركب ذو الصيغة 1 الذي يتم تعديله من خلال عملية واحدة أو أكثر يتم تحديدها من المجموعة التي تتكون من عمليات الأميدة والتكوين الحلقي وعملية بلمرة غليكول البولي إيثيلين. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ حيث يكون: م عبارة عن 0 أو 1؛ ‎my 10‏ عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5: و« عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن -01-0117-58- أو -تريازوليل- أو ‎-NHC(O)CH:S-‏ أو - 5011:0011 ممتعت0)-أر 5ت110)0(0 أو ‎-NHC(O)-‏ أو ‎¢-CHaS-‏ ‏و74 هو ‎R JS JE JA JK‏ و77 هو ‎A‏ أو .آ؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي
_— 2 6 _— 0 ‎x o> Y‏ ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎-C(O)CH:2Br‏ ار ‎¢-C(O)CH:Cl sl -C(O)CHaI‏ أو ‎Zo‏ هو 6 أو ‎KK‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأمينى ل ‎K‏ المذكور مستبدلة ‎Blas)‏ ‏5 بمايلي 0 ‎N 0‏ ا ‎Y‏ لص 2 ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎ol Br‏ تأر ‎-C(O)CH2Br ol «Cl‏ أر ‎¢-C(0O)CH,Cl sl -C(O)CHal‏ و71 هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 ‎Y‏ بحص ‎x‏ ‎dus X 10‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 24 و12 - ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎-C(O)CHaI‏ أو ‎-C(O)CH2Cl‏ أو ‎¢-C(O)CH2Br‏ ‎Zong‏ هو ‎A‏ أو ‎iL‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 ‎Y‏ احص 27 ‎dus X 15‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 24 و12 - ‎of Br‏ 1أر ‎¢-C(O)CH2C1 sl -C(O)CHal of -C(O)CH2Br of «Cl‏ ‎Zo‏ هو 5 أو ‎SK‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي
0 ‎H 0‏ ‎A‏ ‎Suse X‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 24 و12 - ‎ol Br‏ تأر ‎-C(O)CH2Br ol «Cl‏ أر ‎¢-C(0O)CH,Cl sl -C(O)CHal‏ ‎Zoss‏ هو ‎A‏ أو ‎H‏ ‎Zao‏ هو ‎JL‏ 17 أو غير موجود؛ بشرط أن تكون ‎Zao‏ غير موجودة فقط عندما تكون و هي !؛ ‎H 0‏ 0 ولاب الاب ‎H 9‏ 9 | إ ‎Wy Ay Ay‏ ل , ل ‎Zass‏ هو ‎NS‏ أو يا ‎HN‏ أو بير ‎HN‏ أو ‎hy‏ ‏0 ‏با ‎HN‏ ؛ حيث ‎X‏ عبارة عن مجموعة أليفة للإلكترونات وبتم استبدال ‎Br‏ أو ‎Cl‏ أو 1 من مجموعة 0 * الأليفة للإلكترونات في تفاعل الاقتران لتشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ ‎١‏ لاندماجي . في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ حيث يكون: م عبارة عن 0 أو 1؛ و« عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 5؛ و« عبارة عن 1 أو 2 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن ‎-Ph-CH»S-‏ أو -تريازوليل- أو -110)0(01-8
_— 4 6 _— أو ‎«-SCH2C(O)NH-‏ ‎NHC(O)CH:S sf -(OCHCHa),‏ أو ‎-NHC(O)-‏ أو ‎¢-CHaS-‏ ‏و7 هو ‎K‏ أو ه أو 5 أو 8 أو ‎R‏ ‏و77 هو أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎SPT‏ ‏12 ‎Br 5‏ ¢ ‎Zo‏ هو 6 أو 1: ‎Zing‏ هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي ‎SE SY‏ 6 12 ‎Br 1 Br‏ ‘ ‎H‏ 0 ‎To) N 8‏ 24 ‎Br 10‏ ‘ ‎I x‏ ‎N Br‏ ‎J‏ ° 0 8 أى «صعتتكره)- أو ‎Zong‏ هو ‎A‏ أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ا المذكور مستبدلة بما يلي ‎SLT‏ ‏12 ‎Br‏ ¢ ‎Zoss 15‏ هو 5 أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎SY‏ ‏12 ‎Br‏ ¢ و2726 هو ‎A‏ أو ‎‘tH‏ ‏و7530 هو آ,
‎H 0‏ 0 ‎Ay‏ ياباب ‎Zag‏ هو ‎ny‏ أو ‎ny‏ ؛ ‎H ©‏ 9 ‎Ay‏ اباي ‎My‏ ‏ل ل ل ‎Zass‏ هو ‎HN‏ أو ‎HN SNH‏ أو ‎HN‏ أو ‎hy‏ ‏ل ‎HSK‏ ؛ حيث يتم استبدال ‎Br‏ في تفاعل الاقتران لتشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1 5‏ الاندماجي. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يشتمل المتقارن على ببتيد ‎GLP-1‏ اندماجي مقترن بببتيد ‎PYY‏ ‏الحلقي؛ حيث يتم تحديد ‎PYY afin‏ الحلقي من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 1 إلى 54. في نموذج تطبيقي مفضل؛ يشتمل المتقارن على ببتيد 6117-1 اندماجي مقترن بببتيد ‎PYY‏ الحلقي» حيث يتم تحديد ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من الرقم التعريفي التسلسلي: 24 0 أو 25 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 33 أو 34. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم ربط ببتيد 6117-1 الاندماجي تساهميًا بببتيد ‎PYY‏ الحلقي عند ‎AL‏ الليزين لبتيد ‎PYY‏ الحلقي عبر رابط كيميائي عند ‎ALS‏ الليزين. يمكن أن يتألف الرابط الكيميائي؛ على سبيل المثال؛ من رابط محدد من ‎C(O)CH2‏ أو بولي إيثيلين جليكول ‎—8(PEG)‏ ‎-CH2CH2CO-PEG4 Ug 3L 58‏ أو سلسلة ‎PEG‏ تتكون من 2 إلى 24 وحدة ‎PEG‏ أو رابط يحتوي على مجموعة أسيل أو سلسلة ألكيل تحتوي على 2 إلى 10 ذرات كربون. يمكن أن يقترن ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي ‎By‏ لنموذج تطبيقي بالاختراع بببتيد ‎PYY‏ حلقي عند موضع أو أكثر من مواضع الأحماض الأمينية لببتيد 77777 الحلقي؛ ‎Jie‏ ثمالة الأحماض الأمينية 4 أو 7 أو 9 أو 10 أو 11 أو 13 أو 14 أو 15 أو 16 أو 17 أو 18 أو 19 أو 20 أو 1 أو 22 أو 23 أو 24 أو 26 أو 30 أو 31 لببتيد ‎PYY‏ الحلقي باستخدام الطرق المعروفة في 0 المجال. يتبع ترقيم ‎ALS‏ الأحماض الأمينية 05757:56. في نماذج تطبيقية ‎Aine‏ يكون واحد فقط
من ‎Zong Zon 5 Zins Zo sy Zr‏ في الصيغة 1 عبارة عن ليزين» ويكون الليزين مرتبطًا تساهميًا بثمالة سيستين في ‎any‏ الرابط الثاني في ببتيد 6177-1 الاندماجي. في نموذج تطبيقي مفضل؛ يقترن ببتيد 6017-1 الاندماجي وفقًا لنموذج تطبيقي للاختراع بببتيد ‎PYY‏ حلقي عند الثمالة 11 لببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ حيث ‎ALA‏ 11 هي ليزين. في نموذج تطبيقي مفضل آخرء يتم إدخال ‎Call‏ ‏5 الإلكترونات؛ ‎Jie‏ برومو أسيتاميد أو ماليميد؛ في سلسلة جانبية لببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ مثل السلسلة الجانبية الأمينية لليزين عند الثمالة 11 لببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ وبتفاعل أليف الإلكترونات على وجه التحديد مع مجموعة سلفهيدريل لثمالة سيستين_لببتيد الرابط الثاني لببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي؛ وبصورة مفضلة يكون ببتيد الرابط الثاني لببتيد 6117-1 الاندماجي هو الرقم التعريفي التسلسلي: 3 أو 94 أو 95 أو 106 أو 111 مما يؤدي إلى إنشاء ارتباط تساهمي بين ببتيد ‎PYY‏ الحلقي 0 وببتيد 01-1 الاندماجي. بصورة مفضلة أكثر؛ يتم تحديد ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من الرقم التعريفي التسلسلي: 24 أو 25 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 33 أو 34. في أحد النماذج التطبيقية؛ يتم إدخال أليف الإلكترونات في السلسلة الجانبية لببتيد 77777 الحلقي مباشرة. في نموذج تطبيقي ‎OAT‏ ‏يتم إدخال أليف الإلكترونات في السلسلة الجانبية لببتيد ‎PYY‏ الحلقي عبر رابط كيميائي. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم اختزال ‎ALE‏ السيستين بببتيد الرابط الثاني في ببتيد ‎GLP-1‏ ‏5 الاندماجي عن طريق ملامسة ببتيد 6177-1 الاندماجي مع فائض عامل اختزال أزا فوسفين؛ ‎Je la‏ ثمالة السيستين المختزل مع أليف الإلكترونات. عامل اختزال الأزافوسفين يكون 1,3,5- ثلاثي أزل-7-فوسفاترايسيكلو[3.3.1.1] ديكان ‎(PTA)‏ أو مشتق منه. تتوفر أيضًا تركيبات صيدلانية تتكون من متقارنات للاختراع وتشتمل أكثر على مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. يتم توفير أمثلة غير حصرية لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏الاندماجية في الجدول 7. الجدول 7: متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية اندماج ‎GLP-‏ اندماج ‎GLP-1‏ الرقم ‏ اببتيد ‎lal PYY‏ امتقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي ‎(GF) 1‏ التعريفي التسلسلي: المقترن بببتيد 6177-1 الاندماجي؛ الرقم التعريفي التسلسلي : ‎GF1‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎men] on nn‏ ‎GF1‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: سي ‎en] ane]‏
— 6 7 —
‎GF1‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: لتسلسلي :113 ‎Lda‏ . : 29 227
‎GF1‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: لتسلسلي :113 ‎Labatt‏ . : 30 228
‎GF24‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 136 التسلسلي: 27 229
‎GF24‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: لتسلسلي : 136 ‎Labatt‏ . : 78 230
‎GF24‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: لتسلسلي : 136 ‎Lda‏ . : 29 231
‎GF24‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: لتسلسلي : 136 ‎Labatt‏ . : 30 232
‎GF70‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 182 التسلسلي: 27 233
‎GF11‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 123 التسلسلي: 27 234
‏0128 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎J‏ لتسلسل : 140 التسلىا ٍ : 27 235
‏0167 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 179 التسلسلي: 27 236
‎GF27‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎J‏ لتسلسل : 139 التسلىا : : 27 237
‎GF23‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 135 التسلسلي: 27 238
‏0154 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 166 التسلسلي: 27 239
‎GFo63‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 175 التسلسلي: 27 240
‏0164 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: 241
— 6 8 —
[wma] wes
‎GF22‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 134 التسلسلي: 27 242
‎GF49‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 161 التسلسلي: 27 243
‏014 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 146 التسلسلي: 25 24
‏015 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎J‏ لتسلسل : 147 التسلىا ٍ : 27 245
‏0165 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 177 التسلسلي: 27 26
‏0115 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 157 التسلسلي: 27 27
‎GF40‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 152 التسلسلي: 27 248
‎GF40‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: لتسلسلي : 152 ‎Labatt‏ . ;33 249
‎GF40‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: لتسلسلي :152 ‎Lda‏ . : 24 250
‎GF19‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎J‏ لتسلسل : 131 التسلىا : : 27 251
‏018 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎J‏ لتسلسل : 120 التسلىا : : 27 252
‏014 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 146 التسلسلي: 34 253
‎GF42‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎J‏ لتسلسل : 154 التسلىا : : 27 254
‏0159 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: ‎J‏ لتسلسل : 171 التسلىا ٍ : 27 255
— 9 6 — 01160 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 172 التسلسلي: 27 256 0161 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 173 التسلسلي: 27 257 ‎GFo63‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 175 التسلسلي: 28 258 ‎GFo63‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 175 التسلسلي: 29 259 ‎GF40‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 152 التسلسلي: 28 260 ‎GF40‏ الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 152 التسلسلي: 27 261 (مونومر) 014 الرقم التعريفي الرقم التعريفي الرقم التعريفي التسلسلي: التسلسلي: 146 التسلسلي: 27 262 شقُوق ممتدة لمنتتصف العمر بالإضافة إلى ببتيد 6117-1 الاندماجي؛ يمكن دمج متقارنات الاختراع لشق أو أكثر من الشقوق الأخرى لتمديد العمر النصفي ‎Gall‏ الفعال صيدلانيًا (مثل؛ ببتيد ‎PYY‏ الحلقي)» على سبيل المثال عبر تفاعل تساهمي. تشمل الأنواع الأخرى الممتدة لنصف العمر؛ على سبيل المثال لا الحصرء الألبومين؛ ومتغيرات الألبومين» وبروتينات و/أو مجالات ريط الألبومين» والترانسفيرين وشظاياها ونظائرها. تشتمل شقوق تمديد العمر النصفى الإضافية التى يمكن دمجها فى متقارنات الاختراع» على سبيل ‎(Jaa)‏ على جزيئات بولي إيثيلين جليكول ‎PEG5000 Jie «(PEG)‏ أو ‎«PEG20.,000‏ وما شابه؛ متعدد الليزين؛ الأوكتان» الكريوهيدرات (ديكستران وسليلوز وتعدد السكاريد أو قلته) للخصائص المرغوية. يمكن أن تكون هذه الشقوق عبارة عن اندماجات مباشرة 0 مع تسلسلات ترميز سلسلة بروتين متجاورة ويمكن توليدها من خلال تقنيات الاستنساخ والتعبير القياسية. بدلاً من ذلك؛ يمكن استخدام طرق اقتران كيميائي معروفة لإرفاق الشقوق بالترافق ‎=f‏ نت ع ‎wa‏ > اجو . المأشوب والكيميائي المنتج للاختراع على سبيل المثال؛ يمكن إضافة شق ‎pegyl‏ إلى جزيئات الببتيد من الاختراع عن ‎Gob‏ ‏دمج بقايا السيستين في الطرف © من الجزيء وريط مجموعة ‎pegyl‏ بالسيستين باستخدام طرق
— 0 7 — معروفة . يمكن مقارنة جزيئات الببتيد الخاصة بالاختراع التي تشتمل على عناصر إضافية للحصول على وظائف من خلال العديد من التجارب المعروفة. على سبيل المثال؛ يمكن تقييم الأنشطة البيولوجية أو الحركية الدوائية للببتيد العلاجي المقصود» بمفرده أو في مترافق ‎By‏ للاختراع؛ باستخدام مقايسات معروفة في المختبر أو في الجسم الحي ومقارنتها. التركيبات الصيدلانية ‎Gg,‏ لجانب عام آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تشتمل على المتقارنات والمركبات الخاصة بالاختراع ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. يشير مصطلح "التركيبة الصيدلانية" على النحو المستخدم هنا إلى ناتج يشتمل على مترافق من الاختراع مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيًاً. وتعد 0 المتقارنات والمركبات الخاصة بالاختراع والتركيبات التي تتألف منها مفيدة أيضًا في تصنيع دواء للاستخدامات العلاجية المذكورة هنا. وبشير مصطلح "المادة ‎Cala)‏ حسب استخدامه هناء إلى أي سواغ أو مخفف أو حشوة أو ملح أو محلول منظم أو مادة مثبتة أو مذيب أو ‎cu)‏ أو شحم أو شحم يحتوي على حويصلة أو كرة مكروية أو جسيم شحمي ممحفظ أو أي مادة أخرى معروف استخدامها في التركيبات 5 الصيدلانية لدى خبراء المجال. ومن المفهوم أن خصائص المادة الحاملة أو السواغ أو المخفف ستتوقف على طريقة إعطاء الجرعة حسب ا لاستخدام المحدد ‎٠.‏ وحسب ما هو مستخدم هناء يشير مصطلح 'مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا” إلى مادة غير سمية لا تتعارض مع الفاعلية أو النشاط ‎Sac Jal‏ استخدام أي ‎sale‏ حاملة مقبولة صيدلانيًا مناسبة لاستخدامها في تركيبة صيدلانية 0 متقارنة لببتيد في الاختراع. ‎dad,‏ الأملاح الحمضية/الأيونية المقبولة صيدلانيًا للاستخدام في الاختراع على سبيل ‎YJ‏ الحصر على الأسيتات والبنزيتيسلفونات والبنزوات والبيكريونات ‎ly‏ الطرطرات والبروميد وإيديتات الكالسيوم والكامسيلات والكربونات والكلوريد والسترات وثنائي الهيدروكلوريد والإيديتات والإيدسيلات والإيستولات والإيسليات وفومارات وغلوسيبتات والجلوكونات والجلوتامات 5 وغليكوليل أرسائيلات وهكسيل ريزورسينات والهدرابامين وهيدروبروميد وهيدروكلوريد وهيدروكسي نافثوات واليوديد وإيسيثيونات ولاكتات ولاكتوبيونات والمالات والماليات ومانديلات والميسيلات وميثيل البروميد وميثيل نترات وميثيل سلفات وموكات ونابسيلات ونترات وياموات وبانتوثينات وفوسفات/ثنائي الفوسفات وبولي غلاكتيورونيت وساليسيلات وسيترات وتحت الأسيتات وسوكسينات وسلفات وتانات وطرطرات وتيوكلات وتوزيلات وتري إيثيوديد. والأحماض العضوية أو الغير عضوية تتضمن ‎Lea‏ « وعلى سبيل المثال وليس الحصرء أحماض هيدرويوديك « فوق كلوريد ‘
كبربتيك» فوسفوريك؛ بروبيونيك» جليكوليك؛ ميثان سلفونيك؛ هيدروكسي إيثان سلفونيك؛ أوكساليك؛ 2- نفثالين سلفونيك» بارا-تولوين سلفونيك؛ هكسان ‎als‏ سلفاميك؛ سكسينيك أو ثالث فلورو حمض الخليك. ‎dads‏ الأملاح الأساسية/الكاتيونية المقبولة صيدلانيًا؛ على سبيل المثال لا الحصرء الألومنيوم» أو 2-أمينو-2-هيدروكسي ميثيل- بروبان- 1,3-ديول (المعروف أيضًا باسم ثلاثي (هيدروكسي ميثيل) أمينوميثان» أو تروميثان أو ‎(Gad‏ أو الأمونياء أو البنزاثين» أو تي بوتيل ‎cual‏ أو كالسيوم؛ أو كلوروبروكائين؛ أو كولين؛ أو هيكسيلامين حلقي؛ أو أمين ثنائي الإيثانول؛ أو إيثيلين ثنائي الأمين؛ أو ليثيوم؛ أو .,1-ليسين؛أو ماغنيسيوم؛ أو ميغلومين؛ أو 7١-ميثيل-0-‏ جلوكامين» أو بيبيريدين» أو بوتاسيوم؛ أو بروكايين» أو ‎pa‏ أو صوديوم؛ أو ثلاثي 0 إالإيثانولامين أو زنك. في بعض نماذج الاختراع التطبيقية؛ يتم توفير تركيبات صيدلانية تشتمل على مترافقات من الاختراع بكمية تتراوح من حوالي 0.001 ملجم/مل إلى حوالي 100 ملجم/مل؛ أو من حوالي 1 ملجم/مل إلى حوالي 50 ملجم/مل؛ أو من حوالي 0.1 ملجم/مل إلى حوالي 25 ملجم/مل. ‎Sa‏ أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على أس هيدروجيني من حوالي 3.0 إلى حوالي 10؛ على 5 سبيل المثال بين حوالي 3 إلى حوالي 7 أو من حوالي 5 إلى حوالي 9. يمكن أن تشتمل التركيبة كذلك على مكون واحد على ‎BY)‏ يتم اختياره من نظام محلول منظم؛ ومادة (مواد) حافظة؛ وعامل (عوامل) توترية؛ وعامل (عوامل) مخلبية؛ وعامل (عوامل) استقرار؛ ومادة (مواد) فعالة بالسطح. إن تشكيل المكونات الفعالة صيدلانيًا مع مواد حاملة مقبولة صيدلانيًا طريقة معروفة في المجال» على سبيل المثال» ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy (e.g‏ 0 الإصدار 21 )2005( والإصدارات اللاحقة). تشمل الأمثلة غير المقيدة للمكونات الإضافية: المحاليل المنظمة؛ ومواد التخفيف؛ والمذيبات؛ وعوامل تنظيم اللونية؛ والمواد الحافظة؛ والمثبتات؛ وعوامل مخلبية. يمكن استخدام واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانيًا في صياغة التركيبات ‎LY anal)‏ للاختراع. في أحد نماذج الاختراع التطبيقية؛ يكون التركيب الصيدلاني عبارة عن تركيبة سائلة. من 5 الأمثلة المفضلة على التركيبة السائلة؛ تركيبة مائية؛ أي تركيبة تشتمل على ماء. يمكن أن تشتمل التركيبة السائلة على محلول ومعلق ومستحلب ومستحلب دقيق وهلام وما شابه. تشتمل التركيبة المائية ‎sale‏ على 9650 على الأقل من وزن الماء؛ أو على الأقل 9660 أو 9670 أو 9675؛ أو 0 أو 9685 أو 9690 أو 9695 على الأقل من وزن الماء. وفي أحد النماذج التطبيقية» يمكن تحضير التركيبة الصيدلانية بحيث تكون قابلة للحقن؛ 0 على سبيل المثال؛ عبر جهاز حقن (مثل؛ محقنة أو مضخة تسريب). يمكن إعطاء الحقن تحت
الجلد أو داخل العضل أو داخل الصفاق أو عن طريق الوريد؛ على سبيل المثال. وفي نموذج تطبيقي ‎«AT‏ تكون التركيبة الصيدلانية تركيبة صلبة؛ ‎Jie‏ تركيبة مجففة بالتجميد أو مجففة بالرذاذء والتي يمكن استخدامها كما هي أو حيث يضيف الطبيب أو المريض مذيبات و/أو مخففات قبل الاستخدام. يمكن أن تشتمل أشكال الجرعات الصلبة على الأقراص؛ مثل الأقراص المضغوطة و/أو المغلفة والكبسولات ‎Jie)‏ الكبسولات الجيلاتينية الصلبة أو اللينة). ويمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية أيضًا في شكل أكياس أو ملبسات أو مساحيق أو حبيبات أو أقراص استحلاب أو مساحيق للحل على سبيل المثال. ويمكن إصدار أشكال الجرعات بشكل فوري؛ وفي هذه الحالة يمكن أن تشتمل على ‎sale‏ ‏حاملة قابلة للانتشار أو الذوبان في ‎cold)‏ أو يمكن أن تكون بمثابة إصدار متأخر أو ذات إطلاق 0 مستديم أو معدّل؛ ‎Ag‏ هذه الحالة يمكن أن تشتمل على بوليميرات غير قابلة للذويان في الماء ‎ohn‏ معدل ذويان شكل الجرعة في الجهاز الهضمي. وفي نماذج تطبيقية أخرى؛ يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية داخل الأنف أو داخل الشدق أو تحت اللسان. يمكن أن تكون درجة الحموضة في التركيبة المائية ما بين 3 و10. في أحد نماذج 5 الاختراع التطبيقية؛ تكون درجة الحموضة للتركيبة من حوالي 7.0 إلى حوالي 9.5. في أحد نماذج الاختراع التطبيقية الأخرى للاختراع» تتراوح درجة الحموضة للتركيبة من حوالي 3.0 إلى حوالي 7.0 في أحد نماذج الاختراع التطبيقية الأخرى؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على محلول منظم. تشمل الأمثلة غير المقيدة لمحاليل التنظيم: أرجينين» وحمض الأسبارتيك؛ ‎(Sug‏ وسيترات؛ 0 وفوسفات هيدروجين ثتائي الصوديوم»؛ وحمض ‎led‏ وجلايسين؛ وجلايسيل جلايسين؛ وهيستيدين» وليسين» ‎(meng‏ ماليك؛ وأسيتات الصوديوم؛ وكربونات الصوديوم؛ وأحادي فوسفات الصوديوم»؛ وفوسفات الصوديوم» وسكسينات؛ وحمض الطرطريك؛ والتريسين؛ وثلاثي (هيدروكسي ميثيل) أمينوميثان» ومخاليط منها. قد يكون المحلول المنظم موجودًا بصورة منفردة أو مجتمعة؛ بتركيز يتراوح بين حوالي 0.01 مجم/مل إلى حوالي 50 مجم/مل؛ على سبيل المثال بين حوالي 5 0.1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على كل واحد من هذه المحاليل المنظمة المحددة تشكّل نماذج تطبيقية بديلة للاختراع. في نموذج تطبيقي آخر للاختراع؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على مادة حافظة. وتشتمل الأمثلة غير الحصرية للمواد الحافظة على: كلوريد البنزيثونيوم وحمض البنزويك وكحول بنزيلي وبرونوبول وبوتيل 4 هيدروكسي بنزوات وكلورويوتانول وكلوروكريزول والكلورهيكسيدين 0 وكلوروفينيزين وأو -كريزول وإم-كريزول وبي-كريزول وإيثيل 4 هيدروكسي بنزوات وإيميديوريا
وميثيل 4-هيدروكسي بنزوات وفينول و2-فينوكسييثانول و2-فينيل إيثانول ‎dug ps‏ 4-هيدروكسي بنزوات وديهيدرو أسيتات الصوديوم وثيومرسال وخلائط منها. قد تكون المادة الحافظة موجودة بصورة منفردة أو مجتمعة؛ بتركيز يتراوح بين حوالي 0.01 مجم/مل إلى حوالي 50 مجم/مل؛ على سبيل المثال بين حوالي 0.1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. تشكل التركيبات الصيدلانية التي تضم كل واحدة من هذه المواد الحافظة المحددة نماذج تطبيقية بديلة للاختراع. في أحد نماذج الاختراع التطبيقية الأخرى؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على عامل مساوي التوتر. تشتمل الأمثلة غير الحصرية لعوامل متساوية التوتر على الملح (مثل كلوريد الصوديوم) والحمض الأميني (مثل جليسين وهيستيدين وأرجينين وليزين وأيزوليوسين وحمض أسبارتك وترببتوفان وثريونين) وألديتول (مثل الجليسرول 1,2-برويانيديول بروبيلين جليكول) و1,3- 0 بروبانيديول و1,3-بوتان ديول) وبولي ايثيلين جليكول (مثل» ‎(PEG400‏ وخلائط منها. تشتمل الأمثلة الأخرى للعامل متساوي التوتر على السكر. قد تكون الأمثلة غير المقيدة للسكريات أحادية أو ثنائية؛ أو عديدة السكاريد؛ أو جلوكانات قابلة للذويان في الماء؛ بما في ذلك على سبيل المثال الفركتوز والجلوكوز والمانوز والسوربوز والإكسيلوز والمالتوز واللاكتوز والسكروز وتريهالوز وديكستران وبولولان ودكسترين وسيكلوديكسترين وألفا وبيتا - 11000 ونشا قابل للذوبان» ونشا 5 هيدروكسي إيثيل» وكريوكسيل ميثيل سلولوز الصوديوم. من الأمثلة الأخرى لعامل متساوي التوتر الكحول السكري؛ حيث يتم تعريف مصطلح "الكحول السكري" على أنه هيدروكربون (4-8) © له مجموعة واحدة على الأقل من - 011. تشتمل الأمثلة غير الحصرية للكحولات السكرية على مانيتول وسوربيتول وإينوزيتول وغالاكتيتول ودولسيتول وزايليتول وأرابيتول. يمكن أن يكون العامل متساوي التوتر موجودذًا بصورة منفردة أو مجتمعة بتركيز يتراوح بين ‎Mon‏ 0.01 مجم/مل إلى 0 حوالي 50 مجم/مل؛ على سبيل المثال بين حوالي 0.1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. تشكل التركيبات الصيدلانية التي تضم كل واحد من هذه العوامل متساوية التوتر المحددة نماذج تطبيقية بديلة للاختراع. في أحد نماذج الاختراع التطبيقية الأخرى؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على عامل مخلبي. ‎Jad‏ الأمثلة غير المقيدة للعوامل المخلبية حمض الستريك وحمض الأسبارتيك وأملاح حمض 5 ثنائي أمين الإيثيلين رباعي حمض الأسيتيك ‎(EDTA)‏ ومخاليط منها. يمكن أن يكون العامل المخلبي موجودًا بصورة منفردة أو مجتمعة بتركيز يتراوح بين حوالي 0.01 مجم/مل إلى حوالي 50 مجم/مل؛ على سبيل المثال بين حوالي 0.1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. تشكل التركيبات الصيدلانية التي تضم كل واحد من هذه العوامل المخلبية المحددة نماذج تطبيقية بديلة للاختراع. في أحد نماذج الاختراع التطبيقية الأخرى؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على مادة مثبتة. 0 تشمل الأمثلة غير المقيدة للمواد المثبتة على واحد أو أكثر من مثبطات التجميع؛ وواحد أو أكثر
من مثبطات الأكسدة؛ وواحد أو أكثر من العوامل الفعالة بالسطح؛ و/أو واحد أو أكثر من مثبطات
إنزيم البروتياز. في نموذج تطبيقي ‎AT‏ للاختراع؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على مثبت؛ حيث يكون المثبت المذكور ‎Ble‏ عن كريوكسي/هيدروكسي سيليلوز ومشتقاته (مثل ‎HPC-SLy HPC‏ ‎(HPMC HPC-Ly 5‏ أو الدكسترين الحلقي أو 2-ميثيل ثيو إيثانول وبولي إيثيلين جليكول (مثل ‎(PEG 0‏ أو كحول البولي فينيل ‎(PVA)‏ أو بولي فينيل بيروليدون أو أملاح (مثل كلوريد الصوديوم) أو كبريت يحتوي على مواد مثل مونو ثيو جليسرول) أو حمض الثيوجليكوليك. قد يكون المثبت موجودًا بصورة منفردة أو مجتمعة؛ بتركيز يتراوح بين حوالي 0.01 مجم/مل إلى حوالي 50 مجم/مل؛ على سبيل المثال بين حوالي 0.1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. 0 التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على كل واحدة من هذه المثبتات المحددة تشكّل نماذج تطبيقية
بديلة للاختراع. في نماذج تطبيقية أخرى للاختراع» تشتمل التركيبة الصيدلانية على مادة أو أكثر من المواد الفاعلة بالسطح؛ وبفضل أن تكون المادة الفاعلة بالسطح؛ على الأقل مادة واحدة فاعلة بالسطح أو مادتين مختلفتين فاعلتين بالسطح. يشير المصطلح ‎sald‏ فاعلة بالسطح” إلى أي جزيبئات أو أيقونات مكوّنة من جزءٍ ‎WB‏ للذويان في الماء (محب للماء) وجزءٍ قابل للذويان في الدهن (أليف للدهون). يمكن تحديد المادة الطافية؛ على سبيل ‎(JE‏ من مواد طافية أيونية و/أو كاتيونية و/أو غير أيونية و/أو أيونية ثنائية القطب. يمكن أن تكون المادة الطافية موجودة بصورة منفردة أو مجتمعة؛ بتركيز يتراوح بين حوالي 0.1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على كل واحدة من هذه المواد الفاعلة للسطح المحددة تشكّل نماذج تطبيقية
0 بديلة للاختراع. في نماذج تطبيقية ‎gal‏ للاختراع؛ تتكون التركيبة الصيدلانية من مثبط أو أكثر من مثبطات الإنزيمات ‎EDTA Jie diay nll‏ و/أو حمض هيدروكلوريد البنزاميدين ‎(HCI)‏ يمكن أن يكون مثبط البروتياز موجودًا بصورة منفردة أو مجتمعة؛ بتركيز يتراوح بين حوالي 0.1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على كل مثبط من مثبطات الإنزيمات
5 البروتينية المحددة هذه تشكّل نماذج تطبيقية بديلة للاختراع. يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية بالاختراع على كمية من قاعدة للأحماض الأمينية تكفي لتقليل التشكيل المتكتل لبولي ببتيد خلال تخزين التركيبة. يشير مصطلح "قاعدة الأحماض الأمينية” إلى واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية (مثل الميثيونين؛ الهستيدين؛ إيميدازول؛ ‎(Guinn‏ ليسين؛ إيسولوسين» حمض الأسبارتيك؛ ترببتوفان؛ ثريونين)؛ أو نظائر منها. يمكن أن 0 يكون أي حمض أميني موجودًا بصورته القاعدية الحرة أو بصورته الملحية. يمكن أن يكون هناك
أي أيزومر فراغي (أي .1 أو © أو خليط منهما) من قاعدة الأحماض الأمينية. يمكن أن تكون قاعدة الأحماض الأمينية موجودة بصورة منفردة أو بالاشتراك مع قواعد الأحماض الأمينية الأخرى؛ بتركيز يتراوح بين حوالي 0.01 مجم/مل إلى حوالي 50 مجم/مل؛ على سبيل المثال من حوالي 1 مجم/مل إلى حوالي 20 مجم/مل. تشكل التركيبات الصيدلانية التي تضم كل واحدة من قواعد الأحماض الأمينية هذه نماذج تطبيقية بديلة للاختراع. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانيًا من مترافقات الاختراع على أملاح غير سامة تقليدية أو أملاح الأمونيوم ‎Dell‏ التي تتكون من أحماض أو قواعد غير عضوية أو عضوية. وتشتمل أمثلة أملاح إضافة الأحماض على خلات وأديبات وبنزوات وبنزين سلفونات وسترات وكامفورات ودودوبسيل كبريتات وهيدروكلوريد وهيدروبروميد ولاكتات وماليات وميثان سلفونات ونترات 0 وأوكسالات وبيفالات وبروبيونات وسكسينات وكبربتات وطرطرات. وتشمل الأملاح القاعدية أملاح الأمونيوم وأملاح الفلزات القلوية؛ ‎Jie‏ أملاح الصوديوم والبوتاسيوم» وأملاح الفلزات الأرضية القلوية؛ مثل أملاح الكالسيوم والماغنيسيوم؛ والأملاح ذات القواعد العضوية؛ مثل أملاح ثاني هكسيل أمين حلقي؛ والأملاح التي تحتوي على أحماض أمينية ‎Jie‏ الأرجينين. ‎Lady‏ فإن المجموعات التي تحتوي على النيتروجين القاعدي يمكن تحوبلها إلى صور رباعية باستخدام 5 هاليدات الألكيل على سبيل المثال. يمكن أن تعطى التركيبات الصيدلانية الخاصة بهذا الاختراع بواسطة أي وسيلة تحقق غرضها المعني. وتتضمن الأمثلة الإعطاء عن طريق الحقن؛ أو تحت الجلد؛ أو داخل الوريد؛ أو داخل العضل؛ أو داخل الغشاء البريتوني؛ أو عبر الجلد؛ أو في الشدق أو العين. ‎(Sag‏ أن يتم الإعطاء عن طريق الفم. تشتمل التركيبات المناسبة للإعطاء عن طريق الحقن على المحاليل 0 المائية للترافقات النشطة في شكل قابل للذويان في ‎coll‏ على سبيل المثال؛ الأملاح القابلة للذوبان في الماء؛ والمحاليل الحمضية؛ والمحاليل القلوية؛ ومحاليل سكر العنب -الماء؛ ومحاليل الكريوهيدرات مساوية التوتر ومركبات تضمين السيكلودكسترين. في نماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم إعطاء المتقارنات الواردة بالاختراع بصورة محيطية. يشتمل الاختراع الحالي ‎Lad‏ على طريقة لصنع تركيبة صيدلانئية تشتمل على مزج مادة 5 حاملة مقبولة صيدلانيًا مع أي من مترافقات الاختراع الحالي. بالإضافة إلى ذلك؛ يشتمل الاختراع الحالي على تركيبات صيدلانية مصنوعة بخلط واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانيًا مع أي من تفارقات الاختراع الحالي. علاوة على ذلك؛ يمكن أن يكون لمتقارنات الاختراع الحالي شكل متعدد واحد أو أكثر أو أشكال بلورية غير متبلورة وهي بذلك تدخل ‎Lad‏ في نطاق الاختراع. إضافة إلى ‎edly‏ فإن 0 المتقارنات يمكن أن تكوّن منذابات؛ على سبيل المثال مع الماء (أي هيدرات) أو منذابات عضوية
معروفة. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ فإن المصطلح 'تذاوب” يعني الارتباط المادي لترافقات الاختراع الحالي بواحد أو أكثر من جزيئات المذيب. يتضمن هذا الاتحاد ‎Alpi‏ درجات مختلفة من الارتباط الأيوني والتساهمي والذي يتضمن روابط هيدروجينية. في حالات ‎dine‏ تكون المادة المُنذابة قابلة للفصل؛ على سبيل المثال عند اندماج جزيء مذيب واحد أو أكثر في شبكة بلورية من المادة الصلبة البلورية. يشير المصطلح "مادة مُنذابة' إلى أنه يشمل كل من المنذابات بالطور السائل والمنذابات القابلة للعزل. ومن أمثلة المنذابات المناسبة التي لا تحصى الإيثانول والميثانول؛ وما شابه ذلك. من المستهدف أن يتضمن الاختراع الحالي في نطاقه أشكالاً متعددة الأشكال ومذيبات لمترافقات الاختراع الحالي. وهكذاء في طرق العلاج في الاختراع الحالي؛ يجب أن يشمل المصطلح ‎"elle 0‏ وسائل علاج أو تخفيف أو منع متلازمة أو اضطراب أو مرض موصوف هنا مع تفارقات الاختراع الحالي أو تعدد الأشكال أو مذيب منهاء ‎Ally‏ من الواضح أنه سيتم تضمينها في نطاق الاختراع وإن لم يتم الكشف عنها على ‎dag‏ التحديد. في نموذج تطبيقي آخرء يتعلق الاختراع بتفارقات الاختراع المخصصة للاستخدام كدواء . يتضمن الاختراع الحالي في نطاقه العقاقير الأولية لترافقات هذا الاختراع. بشكل عام؛ 5 سوف تكون هذه العقاقير الأولية مشتقات وظيفية للترافقات والتي يمكن تحويلها بسهولة في الجسم الحي إلى الترافق المطلوب. وهكذا؛ في طرق علاج الاختراع الحالي؛ يجب أن يشمل المصطلح '"إعطاء" علاج مختلف الاضطرابات الموصوفة بالمترافق الذي تم الكشف عنه بشكل محدد أو مع مترافق قد لا يتم الكشف ‎aie‏ بشكل محدد؛ ولكن يتحول إلى المترافق المحدد في الجسم ‎Al‏ بعد إعطائه للمربض. يتم وصف الإجراءات التقليدية لاختيار مشتقات الأدوية الأولية المناسبة 0 وتحضيرهاء على سبيل المثال» في " ‎Design of Prodrugs, "Ed.
H.
Bundgaard, Elsevier,‏ 1985. علاوة على ذلك؛ يُقصد أنه ضمن نطاق الاختراع الحالي؛ يجب أن يشتمل أي عنصر؛ وخصوصًا عند ذكره ‎gli lad‏ بمترافقات الاختراع» على جميع النظائر والخلائط النظائرية للعنصر المذكور؛ سواء كان يحدث بشكل طبيعي أو يتم إنتاجه صناعيًاء إما مع وفرة طبيعية أو 5 في شكل مخصب نظائريًا. على سبيل المثال؛ تشتمل الإشارة إلى الهيدروجين على ‎'H‏ و ‎HD)‏ ‎3H (T)‏ ضمن مجاله. بالمثل؛ تشتمل الإشارات إلى الكريون والأكسجين على ‎BCs BCs 12C‏ ‎B05 190‏ ضمن مجالهما على التوالي. ويمكن أن تكون النظائر إشعاعية أو غير إشعاعية. قد تشتمل المتقارنات الموسومة بالنظير المشع للاختراع على نظير إشعاعي محدد من المجموعة 3]1 ‎BF He‏ و1221 و1231 و1251 و1311 ‎82Br. 4 "Brg "Br 4 T5Br‏ ويفضل أن يتم اختيار النظير الإشعاعي من مجموعة ‎H‏ و0!! 5 ‎BF.‏
يمكن أن تتواجد بعض متقارنات الاختراع الحالي في صورة أيزومرات أتروبية. تكون الأيزومرات الأترويية هي أيزومرات فراغية (استيريو أيزومرات) ناتجة عن الدوران المعاق حول الروابط الفردية حيث يكون ‎Sala‏ الإجهاد الفراغي للدوران ‎We‏ بدرجة كافية ‎ends‏ بعزل التشكيلات. يرجى الإحاطة علمًا بأن كل تشكيلاتها وخلطاتها تقع ضمن مجال هذا الاختراع. وعندما يكون للمتقارنات؛ تبعًا لهذا الاختراع» مركز فراغي واحد على الأقل؛ فإنها يمكن أن تكون موجودة تبعًا لذلك في صورة إنانتيوميرات أو دياستيريوميرات. يرجى الإحاطة علمًا بأن كل هذه الأيزومرات والخلائط الخاصة بالاختراع تقع ضمن مجال هذا الاختراع. عندما ينتج عن طرق عمليات تحضير المتقارنات ‎By‏ للاختراع خليط من الأيزومرات ‎ctl‏ يمكن فصل هذه الأيزومرات بالتقنيات التقليدية مثل ‎Le lag SI‏ التحضيرية. ويمكن 0 تحضير هذه المتقارنات على هيئة راسيمية؛ أو يمكن تحضير إنانتيوميرات فردية إما بالفصل أو التركيب الإنانتيوميري النوعي. ‎(Say‏ فصل المتقارنات؛ على سبيل ‎JB‏ إلى مكوناتها الإنانتيومرية باستخدام التقنيات القياسية؛ مثل تكوين أزواج دياستيريومرية من خلال تكوين الملح مع حمض نشط ضوئيًا ‎die‏ (-)-ثاني-بارا -تولويل-1-حمض طرطريك و/أو (+)-ثاني-بارا- تولويل1-حمض طرطريك تتبعه البلورة الجزئية وإعادة تكوين القاعدة الحرة. ويمكن أيضًا فصل 5 المتقارنات بتكوين إسترات أو أميدات دياستيريومرية؛ متبوعة بالفصل الكروماتوغرافي وإزالة المساعد الكيرالي. وبدلاً من ذلك؛ يمكن فصل المتقارنات باستخدام عمود عديم التناظر المرآتي عبر الاستشراب السائل رفيع الأداء ‎(HPLC)‏ أو ©570. في بعض الحالات يمكن أن توجد روتامات المتقارنات ‎lly‏ يمكن ملاحظتها بواسطة ‎TH NMR‏ مما يؤدي إلى مضاعفات معقدة واندماج القمم في طيف ‎HNMR‏ ‏20 قد يكون من الضروري و/أو الأفضل حماية المجموعات الحساسة أو المتفاعلة بأي من الجزيئات المعنية وذلك خلال تحضير أي من المتقارنات موضوع الاختراع. ويمكن تنفيذ ذلك عن طريق مجموعات الحماية التقليدية» مثل تلك الموصوفة في ‎Protective Groups in Organic‏ ‎T.W.
Greene & P.G.M.
Wuts, ¢Chemistry, ed.
J.F.W.
McOmie, Plenum Press, 1973;‏ ‎(Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991‏ المدرجة جميعها في هذا الاختراع بالكامل للرجوع إليها في جميع الأغراض. يمكن إزالة مجموعات الحماية في مرحلة تالية مناسبة باستخدام الطرق المعروفة في المجال. طرق الاستخدام الاختراع الحالي موجه إلى توفير طريقة للوقاية من أو معالجة أو تحسين متلازمة أو اضطراب أو مرض يسببه المستقبل 72 و/أو المستقبل ‎(GLP-1‏ للمشارك في الدراسة الذي يكون 0 بحاجة إلى العلاج بكمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع.
يوفر الاختراع الحالي أيضًا طريقة للوقاية من أو معالجة أو تأخير ظهور أو تحسين اضطراب أو مرض أو ‎Als‏ أو عَرّض واحد أو أكثر من أعراض الاضطراب أو المرض أو الحالة المذكورة؛ للكائن المشارك في الدراسة الذي يكون بحاجة إلى العلاج بكمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع.
‎Gg 5‏ لنماذج تطبيقية معيّنة؛ يتم اختيار المرض أو الاضطراب أو الحالة من؛ السمنة وداء السكري من النوع 1 أو 2 ومتلازمة الأيض (أي؛ المتلازمة ‎(X‏ ومقاومة الأنسولين وضعف تحمل الجلوكوز (مثل عدم تحمل الجلوكوز) وفرط سكر الدم وفرط الأنسولينية وفرط ثلاثي غليسيريد الدم ونقص سكر الدم بسبب فرط الأنسولينية الخلقي ‎(CHI)‏ واختلال الدهون في الدم وتصلب الشرايين العصيدي واعتلال الكلية السكري ومخاطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية الأخرى ‎die‏ عوامل
‏0 الخطر القلبية الوعائية وارتفاع ضغط الدم المرتبطة بمستويات الكوليسترول و/أو الدهون غير المدارة وهشاشة العظام والالتهاب وداء ‎al‏ الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ وتليف الكبد غير المرتبط بالكحول ‎(NASH)‏ وأمراض الكلى و/أو الإكزيما.
‏ووفقًا لنماذج بعينها؛ تشير "الكمية الفعالة علاجيًا" إلى كمية العلاج الكافية لتحقيق أثر واحد أو أثرين أو ثلاثة أو أربعة أو أكثر من الآثار التالية: (1) تقليل حدة المرض أو الاضطراب
‏5 أو الحالة المرضية المراد علاجها أو أحد ‎pale)‏ المصاحبة أو تخفيفها؛ (2) تقليل ‎sae‏ المريض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد علاجها أو العررض المصاحب؛ (3) منع تفاقم المرض أو الاضطراب أو الحالة المراد علاجها أو أي من الأعراض المصاحبة؛ (4) إحداث انتكاسة للمرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد علاجها أو أحد الأعراض المصاحبة؛ (5) منع تطور أو ظهور المرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد علاجها أو ‎(niall‏ المصاحب؛ (6) منع
‏0 تكرار الإصابة بالمرض أو الاضطراب أو الحالة المراد ‎ade‏ أو أي من الأعراض المصاحبة؛ )7( تقليص إقامة المربض المصاب بالمرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد علاجها أو العرض المصاحب داخل المستشفى؛ (8) تقليص مدة إقامة ‎(anal‏ المصاب بالمرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد ‎Ladle‏ أو العررض المصاحب داخل المستشفى؛ (9) زيادة فرص بقاء المريض المصاب بهذا المرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد علاجها أو
‏5 العرّض المصاحب على قيد الحياة؛ (10) تثبيط أو الحد من استفحال المرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد علاجها أو أحد الأعراض المصاحبة لدى المريض؛ و/أو (11) تعزيز أو تحسين الأثر العلاجي أو الوقائي بعلاج آخر.
‏وقد تتباين الجرعة أو الكمية الفعالة صيدلانيًا بناءً على العديد من العوامل؛ منها طبيعة المرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية المراد ‎Ladle‏ وطرق إعطاء الجرعات والموقع
‏0 المستهدف والحالة الفسيولوجية للمربيض (أي حسب سنه ووزنه وحالته الصحية) وما إذا كان الكائن
المريض إنسانًا أو حيوانًاء وكذلك وجود أدوية أخرى يتعاطها المريض؛ فضلاً عن الاختلاف بين الجرعات العلاجية أو الجرعات الوقائية. وتعاير جرعات العلاج المثالية لتحقيق الحد المثالي من الفاعلية والأمان. على النحو المستخدم هناء يُقصد بمصطلح "علاج” الإشارة إلى تحسين أو عكس معلمة فيزيائية واحدة على الأقل قابلة للقياس تتعلق بالمرض أو الاضطراب أو الحالة؛ والتي لا يمكن تمييزها بالضرورة في المربض (الخاضع للدراسة)؛ ولكن يمكن أن تكون ملحوظة في هذا المريض (الخاضع للدراسة). وقد تشير مصطلحات ‎alld‏ وامُعالج" و'علاج” ‎Wad‏ إلى عملية إحداث انتكاسة للمرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية أو الوقاية من تفاقم أي منها أو -على الأقل- إبطاء تفاقمه. في أحد النماذج المعينة؛ يشير مصطلح "علاج” إلى تخفيف؛ أو منع تطور أو بداية؛ 0 أو تقليل مدة ظهور واحد أو أكثر من الأعراض المرتبطة بالمرض أو الاضطراب أو الحالة. ‎Gg‏ ‏لنموذج معين؛ تشير مصطلحات "يعالج" وامُعالج" و'علاج" إلى الوقاية من تكرار الإصابة بالمرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية. وفي نموذج ‎(Cpe‏ تشير مصطلحات ‎ela dled‏ و'علاج” إلى زيادة فرص بقاء الكائن المشارك المصاب بالمرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية على قيد الحياة. وفي نموذج معين؛ تشير مصطلحات ‎Tella‏ وامُعالج' و'علاج” إلى القضاء على 5 المرض أو الاضطراب أو الحالة المرضية لدى الكائن المشارك. في أحد النماذج التطبيقية» يوفر الاختراع طريقة للوقاية من أو معالجة أو تأخير ظهور أو تحسين السمنة أو عَرّض واحد أو أكثر من أعراض السمنة للكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك كمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع. في نموذج تطبيقي»؛ يوفر الاختراع طريقة لتقليل وزن الجسم للمشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك» وتشتمل الطريقة على إعطاء المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك كمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع. في بعض النماذج التطبيقية؛ ينخفض وزن المشارك في الدراسة؛ على سبيل المثال؛ بمقدار يتراوح بين حوالي 960.01 إلى حوالي 960.1؛ أو بين حوالي 960.1 إلى حوالي 960.5؛ أو بين 5 حوالي 960.5 إلى حوالي 961؛ أو بين حوالي 961 إلى حوالي 965؛ أو بين حوالي 962 إلى حوالي %3 أو بين حوالي 965 إلى حوالي 9610؛ أو بين حوالي 9610 إلى حوالي 9615؛ أو بين حوالي 9615 إلى حوالي 9620؛ أو بين حوالي 9620 إلى حوالي 9625؛ أو بين حوالي 97625 إلى حوالي 9630؛ أو بين حوالي 9630 إلى حوالي 9635؛ أو بين حوالي 9635 إلى حوالي 0. أو بين حوالي 9640 إلى حوالي 9645؛ أو بين حوالي 9645 إلى حوالي 9650؛ بالنسبة 0 إلى وزن جسم المشارك في الدراسة قبل إعطاء أي من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات
الصيدلانية أو الأشكال أو الأدوية الخاصة بالاختراع الموضحة هناء أو مقارنة بالكائنات الخاضعة للرقابة التي لا ‎Gls‏ من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات أو الأشكال أو الأدوية أو التوليفات الخاصة بالاختراع الموضحة هنا. في بعض النماذج التطبيقية؛ يتم الحفاظ على انخفاض وزن الجسم لمدة أسبوع تقريبًّاء أو لحوالي أسبوعين» أو لحوالي 3 أسابيع» أو لحوالي شهر ‎easly‏ أو لحوالي شهرين» أو لحوالي 3 أشهر؛ أو لحوالي 4 أشهر؛ أو لحوالي 5 أشهر؛ أو لحوالي 6 ‎«esl‏ أو لحوالي 7 أشهرء أو لحوالي 8 أشهرء؛ أو لحوالي 9 أشهرء أو لحوالي 10 أشهرء أو لحوالي 11 ‎hed‏ أو لحوالي سنة واحدة؛ أو لحوالي 1.5 سنة؛ أو لحوالي سنتين» أو لحوالي 2.5 سنة؛ أو لحوالي 3 سنوات؛ أو لحوالي 3.5 سنوات؛ أو لحوالي 4 سنوات» أو لحوالي 4.5 سنوات؛ أو لحوالي 5 سنوات؛ أو لحوالي 6 سنوات؛ أو لحوالي 7 سنوات؛ أو لحوالي 8 سنوات؛ أو لحوالي 9 سنوات؛ أو لحوالي 10 سنوات؛ أو لنحو 15 سنة؛ أو لنحو 20 سنة؛ على سبيل المثال. يوفر الاختراع الحالي طريقة لمنع أو علاج أو تأخير ظهور أو تحسين متلازمة أو اضطراب أو مرض أو عَرّض واحد أو أكثر من أعراض المتلازمة أو الاضطراب أو المرض المذكور ‎gal‏ مشارك في الدراسة بحاجة لذلك؛ حيث يتم اختيار المتلازمة أو الاضطراب أو 5 المرض المذكور من؛ السمنة وداء السكري من النوع 1 أو النوع 2 ومتلازمة الأيض (أي؛ المتلازمة ‎(X‏ ومقاومة الأنسولين وضعف تحمل الجلوكوز (مثل عدم تحمل الجلوكوز) وفرط سكر الدم وفرط الأنسولينية وفرط ثلاثي غليسيريد الدم ونقص سكر الدم بسبب فرط الأنسولينية الخلقي ‎(CHI)‏ واختلال الدهون في الدم وتصلب الشرايين العصيدي واعتلال الكلية السكري ومخاطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية الأخرى مثل عوامل الخطر القلبية الوعائية وارتفاع ضغط الدم 0 المرتبطة بمستويات الكوليسترول و/أو الدهون غير المدارة وهشاشة العظام والالتهاب وداء الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ وتليف الكبد غير المرتبط بالكحول ‎(NASH)‏ وأمراض الكلى والإكزيماء بما في ذلك إعطاء الكائن المشارك في الدراسة المحتاج ‎ad)‏ كمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير متلازمة التمثيل الغذائي إلى مريض (خاضع 5 لدراسة) يظهر لديه أي واحد أو أكثر مما يلي: ارتفاع نسبة السكر في الدم (على سبيل المثال؛ ارتفاع نسبة السكر في الدم في الصيام)؛ وارتفاع ضغط الدم؛ ومستويات الكوليسترول غير الطبيعية (على سبيل المثال؛ مستويات ‎HDL‏ منخفضة)؛ ومستويات الدهون الثلاثية غير الطبيعية ‎le)‏ سبيل المثال؛ الدهون الثلاثية ‎(Aled)‏ ومحيط الخصر الكبير (أي محيط الخصر)؛ وزبادة الدهون في منطقة البطن؛ ومقاومة الأنسولين» وعدم تحمل الجلوكوز؛ ومستويات البروتين المتفاعل 0 المرتفعة © (أي ‎Alls‏ التهابية)؛ وزيادة مثبط منشط مولد البلازمين 1 ومستويات الفبرينوجين (أي
حالة تخثر). يوفر الاختراع الحالي طريقة لتقليل امتصاص الطعام للكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك كمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع. في بعض النماذج التطبيقية؛ ينخفض امتصاص الطعام للكائن المشارك في الدراسة؛ على سبيل ‎(JU‏ بمقدار يتراوح بين حوالي 960.01 إلى حوالي 960.1؛ أو بين حوالي 960.1 إلى حوالي 960.5؛ أو بين حوالي 5 إلى حوالي 961؛ أو بين حوالي 961 إلى حوالي 965؛ أو بين حوالي 962 إلى حوالي 963؛ أو بين حوالي 965 إلى حوالي 9610؛ أو بين حوالي 9610 إلى حوالي 9615؛ أو بين حوالي 5 إلى حوالي 9620؛ أو بين حوالي 9620 إلى حوالي 9625؛ أو بين حوالي 9625 إلى حوالي 0 9630؛ أو بين ‎Jos‏ 9630 إلى حوالي 9635؛ أو بين حوالي 9635 إلى حوالي 9640؛ أو بين حوالي 9640 إلى حوالي 9645؛ أو بين حوالي 9645 إلى حوالي %50 بالنسبة إلى امتصاص الطعام للكائن المشارك في الدراسة قبل إعطاء أي من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات أو الأشكال أو الأدوية أو التوليفات الخاصة بالاختراع الموضحة هناء أو مقارنة بالكائنات الخاضعة للرقابة التي لا ‎Gls‏ من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات أو الأشكال أو الأدوية أو 5 التوليفات الخاصة بالاختراع الموضحة هنا. في بعض النماذج التطبيقية؛ يتم الحفاظ على انخفاض امتصاص الطعام لمدة أسبوع تقريبًاء أو لحوالي أسبوعين؛ أو لحوالي 3 أسابيع؛ أو لحوالي شهر ‎cals‏ أو لحوالي شهرين؛ أو لحوالي 3 أشهر؛ أو لحوالي 4 أشهر؛ أو لحوالي 5 أشهرء أو لحوالي 6 ‎esl‏ أو لحوالي 7 أشهرء أو لحوالي 8 أشهر؛ أو لحوالي 9 أشهر؛ أو لحوالي 10 أشهرء أو لحوالي 11 ‎Bed‏ أو لحوالي سنة واحدة؛ أو لحوالي 1.5 سنة؛ أو لحوالي سنتين؛ أو لحوالي 2.5 سنة؛ أو لحوالي 3 سنوات؛ أو لحوالي 3.5 سنوات»؛ أو لحوالي 4 سنوات؛ أو لحوالي 4.5 سنوات؛ أو لحوالي 5 سنوات؛ أو لحوالي 6 سنوات؛ أو لحوالي 7 سنوات؛ أو لحوالي 8 سنوات؛ أو لحوالي 9 سنوات؛ أو لحوالي 10 سنوات؛ أو لنحو 15 سنة؛ أو لنحو 20 سنة؛ على سبيل المثال. يوفر الاختراع الحالي طريقة لتقليل اختبار الهيموغلويين الغليكوزيلاتي ‎(AIC)‏ للكائن 5 المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك كمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع. في بعض النماذج التطبيقية؛ ينخفض ‎ATC‏ للكائن المشارك في الدراسة؛ على سبيل ‎(Jal)‏ بمقدار يتراوح بين حوالي 960.001 وحوالي 960.01؛ أو بين ‎dss‏ 960.01 وحوالي 960.1؛ أو بين حوالي 960.1 وحوالي 960.2؛ أو بين حوالي 960.2 وحوالي 960.3؛ أو بين حوالي 960.3 0 وحوالي 960.4؛ أو بين حوالي 960.4 وحوالي 960.5؛ أو بين حوالي 960.5 وحوالي 961؛ أو بين
-7ع8-
حوالي 961 وحوالي 961.5؛ أو بين حوالي 961.5 وحوالي 962؛ أو بين حوالي 962 وحوالي 5 . أو بين حوالي 962.5 وحوالي 963؛ أو بين حوالي 963 وحوالي 964؛ أو بين حوالي 964 وحوالي 965؛ أو بين حوالي 965 وحوالي 966؛ أو بين حوالي 966 وحوالي ‎BT‏ أو بين حوالي 7 وحوالي 968؛ أو بين حوالي 968 وحوالي 969؛ أو بين حوالي 969 وحوالي 1610 بالنسبة إلى ‎ALC‏ للكائن المشارك في الدراسة قبل إعطاء أي من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات أو الأشكال أو الأدوية أو التوليفات الخاصة بالاختراع الموضحة هناء أو مقارنة بالكائنات الخاضعة للرقابة التي لا ‎Gls‏ من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات أو الأشكال أو الأدوية أو
التوليفات الخاصة بالاختراع الموضحة هنا. في بعض النماذج التطبيقية الأخرى؛ يتم توفير طرق لتقليل مستويات جلوكوز الدم
0 الصيامي للكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك؛ وتشتمل الطرق على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك كمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع. قد تقل مستويات جلوكوز الدم الصيامي إلى أقل من حوالي 140 إلى حوالي 150 مجم/ديسيلتر؛ أو أقل من حوالي 140 إلى حوالي 130 مجم/ديسيلتر؛ أو أقل من حوالي 130 إلى حوالي 120 مجم/ديسيلتر؛ أو أقل من حوالي 120 إلى حوالي 110 ‎lindane‏ أو أقل من
5 حوالي 110 إلى حوالي 100 مجم/ديسيلتر؛ أو أقل من حوالي 100 إلى حوالي 90 مجم/ديسيلتر أو أقل من حوالي 90 إلى حوالي 80 مجم/ديسيلتر؛ بالنسبة إلى مستويات جلوكوز الدم الصيامي للكائن المشارك في الدراسة قبل إعطاء أي من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات أو الأشكال أو الأدوية أو التوليفات الخاصة بالاختراع الموضحة هناء أو مقارنة بالكائنات الخاضعة للرقابة التي لا تتلقى ‎Gl‏ من المتقارنات أو المركبات أو التركيبات أو الأشكال أو الأدوية أو التوليفات الخاصة
0 بالاختراع الموضحة هنا.
يوفر الاختراع الحالي طريقة لتعديل نشاط مستقبل 72 ومستقبل 61-1 للمشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك» وتشتمل الطريقة على إعطاء المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك كمية فعالة من المتقارن أو المركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع. على النحو المستخدم هناء يشير مصطلح "التعديل"” إلى زيادة نشاط المستقبلات أو تقليله.
في بعض النماذج التطبيقية» يتم إعطاء كمية فعالة من متقارن أو مركب بالاختراع أو شكل أو تركيبة أو الدواء الخاص به؛ للكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك مرة يوميًا أو مرتين يوميًا أو ثلاث مرات يوميًا أو أربع مرات يوميًا أو خمس مرات ‎Lag‏ أو ست مرات ‎Gag‏ أو سبع مرات يوميًا أو ثماني مرات ‎Gas‏ في النماذج التطبيقية الأخرى؛ يتم إعطاء كمية فعالة من متقارن أو مركب بالاختراع أو شكل أو تركيبة أو الدواء الخاص به للكائن المشارك في الدراسة
0 الذي يحتاج إلى ذلك مرة كل يومين أو مرة في الأسبوع أو مرتين في الأسبوع أو ثلاث مرات في
الأسبوع أو أربع مرات في الأسبوع أو خمس مرات في الأسبوع أو ست مرات في الأسبوع أو مرتين في الشهر أو ثلاث مرات في الشهر أو ‎af‏ مرات في الشهر. يشتمل أحد النماذج التطبيقية الأخرى للاختراع على طريقة للوقاية من أو معالجة أو تأخير ظهور أو تحسين متلازمة أو اضطراب أو مرض أو عَرّض واحد أو أكثر من أعراض أي من الأمراض أو الاضطرابات أو المتلازمات المذكورة للكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك» وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك كمية فعالة من متقارن أو مركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع في علاج مركب. في نماذج تطبيقية ‎cine‏ يكون العلاج المركب هو عامل علاجي ثانٍ. في نماذج تطبيقية معينة؛ يكون العلاج المركب ‎Ble‏ عن علاج جراحي. ‎gy 10‏ لما هو مستخدم هناء يشير مصطلح "مركب مع" في سياق إعطاء جرعات من علاجين أو أكثر إلى الكائن المشارك؛ إلى استخدام أكثر من علاج في نفس الوقت. وكما هو مستخدم هناء يشير العلاج المركب إلى إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك عاملاً أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية أو علاجًا جراحيًا واحدًا أو أكثرء بشكل متزامن مع كمية فعالة من متقارن أو مركب بالاختراع أو شكل أو دواء خاص به. في بعض 5 النماذج التطبيقية؛ يمكن إعطاء عامل أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية أو العلاجات الجراحية في نفس اليوم باعتبارها كمية فعالة من متقارن بالاختراع» وفي نماذج تطبيقية أخرى؛ قد يتم إعطاء عامل أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية أو العلاجات الجراحية في نفس الأسبوع أو الشهر باعتبارها كمية فعالة من متقارن أو مركب بالاختراع. يتصور الاختراع الحالي أيضًا منع أو علاج أو تأخير ظهور أو تحسين أي من الأمراض 0 أو الاضطرابات أو المتلازمات أو الأعراض الموضحة هنا للكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك من خلال علاج مركب ينطوي على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج العلاج كمية فعالة من متقارن أو مركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع» بشكل مركب مع عامل واحد أو أكثر من العوامل العلاجية التالية: مثبط دي ببتيديل ببتيداز-4 ‎(DPP-4)‏ (مثل؛ سيتاغلبتين» ساكساغلبتين؛ ليناغلبتين؛ ألوجليبتين»؛ وما إلى ذلك)؛ ومناهضات مستقبلات ‎GLP-1‏ ‏5 (على سبيل المثال؛ مناهضات مستقبلات ‎GLP-1‏ قصيرة المفعول ‎Jie‏ إكسيناتيد وليكسيسيناتيد؛ ومناهضات مستقبلات ‎GLP-1‏ متوسطة المفعول ‎(ie‏ ليراجلوتايد؛ ومناهضات مستقبلات ‎GLP-1‏ ‏طويلة المفعول ‎Jie‏ إكسيناتيد ممتد ‎(DULY)‏ ألبيغلوتايد. دولاجلوتايد)؛ ومثبطات ناقل مشارك صوديوم/جلوكوز 2 ‎(SGLT-2)‏ (على سبيل المثال» كاناجليفلوزين» دابا غليفلوزين» أمبا غليفلوزين» وغيرها)؛ منحيات حامض الصفراء (مثل كوليسيفيلام»؛ وغيره)؛ مناهضات مستقبلات الدويامين 0 (على سبيل ‎(JB‏ إطلاق بروموكريبتين السريع)؛ بيغوانيد ‎cia)‏ ميتفورمين» وغيره)؛ والأنسولين؛
وأوكسينتوموديلين؛ وسلفونيل ‎(JB dau le) Lys‏ كلوربروياميد؛ غليميبيريد؛ غليبيزيد؛
‎capsule‏ جليبنكلاميد؛ غليبورنوريد»؛ غليسوكسيبيد؛ غليكلوبيراميد؛ تولازاميد؛ تولبوتاميد؛
‏أسيتوهيكساميد؛ كربوتاميد؛ . إلخ)؛ ‏ وثيازوليدينيدوينات (على سبيل ‎JB‏ بيوغليتازون؛
‏روزيغليتازون؛ لوبيجليتازون» سيغليتازون؛ دارغليتازون؛ إينغليتازون؛ نيتوغليتازون» ربفوجليتازون؛
‏5 تروغليتازون» وما إلى ذلك). في بعض النماذج التطبيقية؛ يتم تقليل جرعة العامل (العوامل)
‏العلاجي الإضافي عند إعطائها إلى جانب متقارن أو مركب بالاختراع. وفي بعض النماذج
‏التطبيقية؛ عند استخدامها بشكل مركب مع ‎lie‏ أو مركب بالاختراع» ‎(Sa‏ استخدام العامل
‏(العوامل) العلاجي الإضافي بجرعات أقل من الجرعة المخصصة عند استخدام ‎JS‏ منها بشكل فردي.
‏10 يتصور الاختراع الحالي منع أو علاج أو تأخير ظهور أو تحسين أي من الأمراض أو الاضطرابات أو المتلازمات أو الأعراض الموضحة هنا للكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج إلى ذلك من خلال علاج مركب ينطوي على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة الذي يحتاج العلاج كمية فعالة من متقارن أو مركب أو تركيبة صيدلانية بالاختراع بشكل مركب مع ‎le‏ ‏جراحي. في بعض النماذج التطبيقية؛ يمكن أن يكون العلاج الجراحي عبارة عن جراحة لعلاج
‏5 البدانة ‎lo)‏ سبيل المثال» ‎daha‏ المجازة ‎Jie Daal)‏ جراحة المجازة المعدية ‎(Roux-en-Y‏ ‏وتكميم المعدة؛ وريط المعدة بالمنظار القابل للتعديل؛ وتحويل مجرى القناة المرارية مع تحويل مسار ‎EY‏ عشر؛ وإدخال بالون داخل المعدة؛ ‎ag‏ المعدة؛ وتركيبات منها).
‏في النماذج التطبيقية التي يتم خلالها إعطاء عامل أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية أو العلاجات الجراحية في نفس اليوم باعتبارها كمية فعالة من متقارن أو مركب بالاختراع» يمكن
‏0 إعطاء المتقارن أو المركب الخاص بالاختراع قبل أو بعد أو بالتزامن مع العامل العلاجي الإضافي أو العلاج الجراحي. وليس من شأن مصطلح "مركب مع" أن يقيد ترتيب العلاجات التي يتم إعطاؤها للكائن المشارك. فعلى سبيل المثال» يمكن إعطاء الجرعة الأول (مثل أي من التركيبات الموصوفة هنا) قبل إعطاء العلاج الثاني للكائن المشارك في الدراسة (ب 5 دقائق أو 15 دقيقة أو 0 دقيقة أو 45 دقيقة أو ساعة أو ساعتين أو 4 ساعات أو 6 ساعات أو 12 ساعة أو 16
‏5 ساعة أو 24 ساعة أو 48 ساعة أو 72 ساعة أو 96 ساعة أو أسبوع أو أسبوعين أو 3 أسابيع أو 4 أسابيع أو 5 أسابيع أو 6 أسابيع أو 8 أسابيع؛ أو 12 أسبوعًا على سبيل المثال) أو بعده (ب دقائق أو 15 دقيقة أو 30 دقيقة أو 45 دقيقة أو ساعة أو ساعتين أو 4 ساعات أو 6 ساعات أو 12 ساعة أو 16 ساعة أو 24 ساعة أو 48 ساعة أو 72 ساعة أو 96 ساعة أو أسبوع أو أسبوعين أو 3 أسابيع أو 4 أسابيع أو 5 أسابيع أو 6 أسابيع أو 8 أسابيع أو 12 أسبوعًا).
‏30 النماذج التطبيقية
يقدم الاختراع أيضًا النماذج غير الحصرية التالية. النموذج التطبيقي 1 عبارة عن متفارن يتألف من ببتيد اندماجي شبيه بالغلوكاغون ‎GLP-)‏ ‏1( مقترن بببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث يشتمل ببتيد 6117-1 الاندماجي على ببتيد ‎ang GLP-1‏ رابط ‎J‏ ويبتيد منطقة ‎Fo‏ مفصلية ‎ating‏ رابط ‎(OB‏ حيث يكون ببتيد الرابط الأول غير موجود بشكل اختياري. النموذج التطبيقي 2 هو متقارن للنموذج التطبيقي 1 ‎Cua‏ يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا: 222/0 او 285022111772222 و2702 240 ‎Ho (CH2)n———BRIDGE————(CH3), [V34]qTRZ34Z35Y-NH;‏ 0 ‎p‏ ‏الصيغة 1 حيث م عبارة عن 0 أو 1؛ و« عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5: و« عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن ‎-Ph-CH»S-‏ أو -تريازوليل- أو -110)0(01-8 أو -01:0)0(1111 و «يتتعتة) ‎NHC(O)CH:S sl‏ أر ‎¢-CH,S- ol -NHC(O)-‏ و74 هو ‎JE JA JK‏ 5 أو ‎R‏ ‏و77 هو ‎A‏ أو كل ‎Zo 20‏ هو 6 أو 1: ‎Zig‏ هو ‎D‏ أو حل و7202 هوم أو ‎¢K‏ ‏و7205 هو 5 أو حل و2726 هو ‎A‏ أو ‎‘tH‏ ‎Zags 25‏ هو ‎L‏ أو ‎W‏ أو غير موجودء بشرط أن تكون ‎Zap‏ غير موجودة فقط عندما تكون و هي ¢1
‎H 0‏ 0 وال#ااي ياب ‎Zag‏ هو ‎ne‏ أو ‎ne‏ ؛ ‎H ©‏ 0 وبااي ولباب ‎Py‏ ‏ا ا تت و7535 هو اا أو ‎HNN‏ أو ‎HN‏ أو بياب .1
¢ HN
حيث يكون المشتق هو المركب ذو الصيغة 1 الذي يتم تعديله من خلال عملية واحدة أو
أكثر يتم تحديدها من المجموعة التي تتكون من عمليات الأميدة والتكوين الحلقي وعملية بلمرة
غليكول البولي إيثيلين.
النموذج التطبيقي 3 هو متقارن للنموذج التطبيقي 2 حيث يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(iY da‏ حيث يكون:
م عبارة عن 0 أو 1؛
‎my 10‏ عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5:
‏و« عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛
‏وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛
‏تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن -01-0117-58- أو -تريازوليل- أو ‎-NHC(O)CH:S-‏ أو - ‎«—SCH>C(O)NH:‏
‎¢-CHaS- ‏أو‎ -NHC(O)- ‏أو‎ NHC(O)CH:S sf -(OCHCHa), 15
‎R ‏أو‎ 5 JE JA JK ‏و74 هو‎
‏و77 هو ‎A‏ أو .آ؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي
— 7 8 — 0 ‎x o> Y‏ ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎¢-C(0)CH2CI1 sl -C(O)CHaI 5} -C(O)CH:Br‏ أو ‎Zo‏ هو 6 أو ‎KK‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأمينى ل ‎K‏ المذكور مستبدلة ‎Blas)‏ ‏5 بمايلي 0 ‎N 0‏ ا ‎Y‏ لص 2 ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎-C(O)CHal sl -C(O)CH,Br‏ أر ‎¢-C(0)CH,Cl‏ ‏و71 هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما 0 يلي 0 ‎x o> Y‏ ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎¢-C(0)CH2CI1 sl -C(O)CHaI 5} -C(O)CH:Br‏ ‎Zong‏ هو ‎A‏ أو ‎iL‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 ‎N 0‏ ا ‎Y‏ احص 2 ‎dus X‏ إن ز هو عدد صحيح من 0 إلى ‎X524‏ = ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎¢-C(0)CH2CI1 sl -C(O)CHaI 5} -C(O)CH:Br‏ ‎Zo‏ هو ‎S‏ أو كا حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ‎KJ‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما 0 يلي
0 ‎H 0‏ ‎A‏ ‎Suse X‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 24 و12 - ‎Br‏ أو 1 أو ‎«Cl‏ ‎-C(O)CHal sl -C(O)CH,Br‏ أر ‎¢-C(0)CH,Cl‏ ‎Zags‏ هو ‎A‏ أو 11؛ و7530 هو آ: ‎H 0‏ 0 يللاب يلاب ‎Zaas‏ هو ‎ny‏ أو ‎ny‏ 5 ‎Ho 9‏ 9 ‎Ty Ay eA‏ ل ل ل و75 هو ‎HN‏ أو ‎HN SNH‏ أو ‎HN‏ أو ساب ‎H‏ 1 ‎HSH‏ ‘ حيث ‎X‏ عبارة عن مجموعة أليفة للإلكترونات وبتم استبدال ‎Br‏ أو ‎Cl‏ أو 1 من مجموعة 0 * الأليفة للإلكترونات في تفاعل الاقتران لتشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ ‎١‏ لاندماجي . النموذج التطبيقي 4 هو متقارن للنموذج التطبيقي 2 حيث يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(iY da‏ حيث يكون: م عبارة عن 0 أو 1؛ و« عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 5؛ و« عبارة عن 1 أو 2 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن » قد تكون 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن ‎-Ph-CH»S-‏ أو -تريازوليل- أو -110)0(01-8
— 9 8 — ‎«—-SCH,C(O)NH; sf‏ ‎NHC(O)CH:S sf -(OCHCHa),‏ أو ‎-NHC(O)-‏ أو ‎¢-CHaS-‏ ‏و74 هو ‎JE JA JK‏ 5 أو ‎R‏ ‏و77 هو أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH2Br, 5‏ و70 هو ‎G‏ أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH2Br,‏ ‎Zing‏ هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ا المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH2Br,‏ ‎Zong 10‏ هو ‎A‏ أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ا المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH2Br,‏ ‎Zoss‏ هو 5 أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎-C(O)CH2Br,‏ ‏و7206 هو ‎A‏ أو ‎‘H‏ ‏15 و7530 هو ‎JL‏ ‎H 0‏ 0 ‎_N _N‏ 70 © “لادلا أو ‎HNTTO‏ و ل بان ا ‎NY YY YY‏ ‎Ly Ly Ly‏ 7 ير الا لاد أي لا “لاو أى ‏ الا “لاون أو ‎H‏ ‎_N‏ ‎YY‏ ‎NH‏ 1 ‎HN Av H‏ ¢ حيث يتم استبدال ‎Br‏ في تفاعل الاقتران لتشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1 0‏ الاندماجي. النموذج التطبيقي 5 هو متقارن النموذج التطبيقي 1 أو 2 حيث يتم تحديد ببتيد ‎PYY‏ ‏الحلقي من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: 54-1؛ أو ملح منه مقبول
صيدلانيًا. النموذج التطبيقي 6 هو متقارن للنموذج التطبيقي 5؛ ‎Cus‏ يتم تحديد ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من الرقم التعريفي التسلسلي: 24 أو 25 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 33 أو 34 أو ملح منه مقبول صيدلانيًا. النموذج التطبيقي 7 هو المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 6؛ حيث يتم ربط ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي تساهميًا بببتيد ‎PYY‏ الحلقي عند ‎ALS‏ الليزين لببتيد ‎PYY‏ الحلقي. النموذج التطبيقي 8 هو متقارن للنموذج التطبيقي 7 حيث يتألف ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من رابط كيميائي. النموذج التطبيقي 9 هو متقارن للنموذج التطبيقي 8؛ حيث يتألف الرابط ‎Shel‏ من 0 رابط محدد من المجموعة التي تتكون من ‎C(O)CH2‏ وبولي إيثيلين جليكول (010)»-تريازوليل- ب11:011:00-086© وسلسلة ‎PEG‏ تتكون من 2 إلى 24 وحدة ‎PEG‏ ورابط يحتوي على مجموعة أسيل وسلسلة ألكيل تحتوي على 2 إلى 10 ذرات كربون. النموذج التطبيقي 10 هو متقارن لأي من النماذج التطبيقية من ‎(NT‏ 9 حيث يكون واحد فقط من 77 و70 ‎Zags Zoos Zins‏ بالصيغة 1 عبارة عن ليزين؛ ويكون الليزين مرتبطًا تساهميًا 5 بثالة سيستين في ببتيد الرابط الثاني في ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي. النموذج التطبيقي 11 هو متقارن للنموذج التطبيقي 10 حيث يكون 7:1 بالصيغة 1 ‎Sle‏ ‏عن ليزين. النموذج التطبيقي 12 هو المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 11؛ حيث يتألف ببتيد ‎GLP-1‏ من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية 0 التتسلسلية: من 56 إلى 59. النموذج التطبيقي 13 هو متقارن للنموذج التطبيقي 12 حيث يتألف ببتيد ‎GLP-1‏ من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 57. النموذج التطبيقي 14 هو المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 13؛ حيث يتألف ببتيد الرابط الأول من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية 5 التسلسلية: من 60 إلى 83. النموذج التطبيقي 15 هو متقارن للنموذج التطبيقي 14؛ حيث يتألف ببتيد الرابط الأول من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 60. النموذج التطبيقي 16 هو متقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 15؛ حيث ‎lly‏ ‏ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام 0 التعريفية التسلسلية: من 84 إلى 90.
النموذج التطبيقي 17 هو متقارن للنموذج التطبيقي 16؛ ‎Cus‏ يتألف ببتيد منطقة ‎Fo‏ ‏المفصلية من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 84 أو الرقم التعريفي التسلسلي: 85.
النموذج التطبيقي 18 هو المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 17؛ حيث يتألف
ببتيد الرابط الثاني من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية
التسلسلية: من 93 إلى 112
النموذج التطبيقي 19 هو متقارن للنموذج التطبيقي 18 حيث يتألف ببتيد الرابط الثاني من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 93 أو 94 أو 95 أو 106 أو 111.
النموذج التطبيقي 20 هو متقارن يتألف من ببتيد اندماجي ‎(GLP-1)‏ شبيه بالغلوكاغون 1
مقترن ببتيد ‎(ila PYY‏ حيث يتألف ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 113 إلى 224 ومن 267 إلى 274 وحيث يتألف ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من تسلسل أحماض أمينية محدد من الرقم التعريفي التسلسلي: 24 أو 25 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 33 أو 34.
النموذج التطبيقي 21 هو متقارن للنموذج التطبيقي 20 حيث يتألف ببتيد ‎GLP-1‏
5 _الاندماجي من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 113.
النموذج التطبيقي 22 هو متقارن للنموذج التطبيقي 20 ‎ally Cum‏ ببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 136.
النموذج التطبيقي 23 هو متقارن للنموذج التطبيقي 21 أو 22 حيث ترتبط ثمالة السيستين بين الثمالات 287 إلى 289 لببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي تساهميًا بثمالة ليزين عند ‎AL‏
0 7 أو 9 أو 11 أو 22 أو 23 في ببتيد ‎PYY‏ الحلقي.
النموذج التطبيقي 24 هو متقارن للنموذج التطبيقي 23 حيث تكون ‎ALS‏ السيستين عند ‎AL‏ 288 من ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي.
النموذج التطبيقي 25 هو متقارن لأي من النماذج التطبيقية من 20 إلى 24 حيث تكون ‎ALS‏ الليزين عند ‎AL)‏ 11 لببتيد ‎PYY‏ الحلقي.
النموذج التطبيقي 26 هو المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 20 إلى 25 حيث يرتبط ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي تساهميًا بببتيد ‎PYY‏ الحلقي عبر رابط كيميائي في ‎PYY ain‏ الحلقي.
النموذج التطبيقي 27 هو متقارن للنموذج التطبيقي 26؛ حيث يتم تحديد الرابط الكيميائي
من المجموعة التي تتكون من :6011© وبولي إيثيلين جليكول (80020-تريازوليل-
0 086064 01:01:00 وسلسلة ‎PEG‏ من 2 إلى 24 وحدة ‎PEG‏ ورابط يحتوي على ‎de gene‏ أسيل
وسلسلة ألكيل تحتوي على 2 إلى 10 ذرات كربون.
النموذج التطبيقي 28 هو متقارن يتألف من ببتيد اندماجي ‎(GLP-1)‏ شبيه بالغلوكاغون 1 مقترن ببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث يتألف المتقارن من تسلسل محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 225 إلى 262 أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا.
النموذج التطبيقي 29 هو المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 28 حيث يكون
ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي ‎Ble‏ عن مونومر.
النموذج التطبيقي 30 هو المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 28 حيث يكون ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي عبارة عن دايمر.
النموذج التطبيقي 31 عبارة عن طريقة لإنتاج المتقارن وفقًا لأي من النماذج التطبيقية من
0 1 إلى 30؛ حيث تتألف من تفاعل ‎call‏ إلكترونات - يُفضل أن يكون بروموأسيتاميد أو ماليميد مضاف إلى السلسلة الجانبية من ببتيد ‎PYY‏ الحلقي ويُفضل السلسلة الجانبية الأمينية في ‎Ald‏ ‏الليزين لببتيد ‎PYY‏ الحلقي - مع مجموعة سلفهيدريل في ثمالة السيستين لببتيد الرابط الثاني في ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي؛ ومن ثم إنشاء رابط تساهمي بين ببتيد ‎PYY‏ الحلقي ‎GLP-1 amg‏ الاندماجي.
النموذج التطبيقي 32 عبارة عن طريقة النموذج التطبيقي 31؛ حيث يتم اختزال ‎Ald‏ ‏السيستين بببتيد الرابط الثاني في ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي عن طريق ملامسة ببتيد ‎GLP-1‏ ‏الاندماجي مع فائض عامل اختزال أزا فوسفين؛ وتتفاعل ‎AWE‏ السيستين المختزل مع أليف الإلكترونات.
النموذج التطبيقي 33 عبارة عن طريق النموذج التطبيقي 32 حيث يكون عامل اختزال
0 الأنافوسفين عبارة عن 1,3,5-ثلاثي أزا-7-فوسفاترايسيكلو[3.3.1.1] ديكان ‎(PTA)‏ أو مشتق
منه.
النموذج التطبيقي 34 هو تركيبة صيدلانية تشتمل على متقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 30؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا.
النموذج التطبيقي 35 هو طريقة لعلاج أو الوقاية من السمنة للمشارك في الدراسة الذي
5 يحتاج ‎(dM‏ ويشتمل على إعطاء المشارك في الدراسة كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للنموذج
التطبيقي 34.
النموذج التطبيقي 36 هو طريقة النموذج التطبيقي 35؛ حيث يؤدي إعطاء كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للمشارك في الدراسة الذي يحتاج لذلك إلى انخفاض وزن الجسم بحوالي 965 إلى حوالي 9610؛ أو حوالي 9610 إلى حوالي 9615؛ أو حوالي 9615 إلى حوالي 9620؛ أو
0 حوالي 9620 إلى حوالي 9625 مقارنة بوزن جسم المشارك في الدراسة قبل إعطاء التركيبة
— 3 9 — الصيدلانية. النموذج التطبيقي 37 هو طريقة لعلاج أو منع مرض أو اضطراب في مشارك في الدراسة بحاجة إلى ذلك حيث يكون المرض أو الاضطراب المذكور عبارة عن السمنة أو داء سكري من النوع 1 أو 2 أو متلازمة التمثيل الغذائي أو مقاومة الأنسولين أو ضعف تحمل الجلوكوز أو فرط مكر الدم أو فرط الأنسولين في الدم أو فرط ثلاثي غليسريدات الدم أو نقص السكر في الدم بسبب فرط الأنسولين الخلقي ‎(CHI)‏ أو خلل الدهون في الدم؛ أو تصلب الشرايين؛ أو اعتلال الكلية السكري» أو عوامل الخطر القلبية الوعائية الأخرى مثل ارتفاع ضغط الدم وعوامل الخطر القلبية الوعائية المرتبطة بعوامل غير مدارة مثل مستويات الكوليسترول و/أو الشحوم؛ أو نخر العظام؛ أو الالتهابات؛ أو مرض الكبد الدهني غير الناجم عن شرب الكحول ‎(NAFLD)‏ أو التهاب الكبد 0 الدهني غير الكحولي ‎(NASH)‏ أو أمراض الكلى؛ و/أو الأكزيماء وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المشارك في الدراسة كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للنموذج التطبيقي 34. النموذج التطبيقي 38 هو ‎dink‏ النموذج التطبيقي 37؛ حينما يكون المرض أو الاضطراب المذكور هو السمنة. النموذج التطبيقي 39 هو ‎dink‏ النموذج التطبيقي 37؛ حينما يكون المرض أو 5 الاضطراب المذكور هو السكري من النوع 1. النموذج التطبيقي 40 هو ‎dink‏ النموذج التطبيقي 37؛ حينما يكون المرض أو الاضطراب المذكور هو السكري من النوع 2 النموذج التطبيقي 41 هو ‎dink‏ النموذج التطبيقي 37؛ حينما يكون المرض أو الاضطراب المذكور هو متلازمة الأيض. النموذج التطبيقي 42 هو طريقة النموذج التطبيقي 37؛ حينما يكون المرض أو الاضطراب المذكور هو مرض كلوي. النموذج التطبيقي 43 هو ‎dink‏ النموذج التطبيقي 37؛ حينما يكون المرض أو الاضطراب المذكور هو ‎Cali‏ الكبد غير المرتبط بالكحول ‎(NASH)‏ ‏النموذج التطبيقي 44 هو ‎dink‏ النموذج التطبيقي 37؛ حينما يكون المرض أو 5 الاضطراب المذكور هو داء ‎al‏ الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ ‏النموذج التطبيقي 45 هو طريقة لتقليل واحد على الأقل من امتصاص الطعام أو وزن الجسم للمشارك في الدراسة الذي يحتاج لذلك؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء المشارك في الدراسة كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للنموذج التطبيقي 34. النموذج التطبيقي 46 هو طريقة النموذج التطبيقي 45؛ حيث يؤدي إعطاء كمية فعالة من 0 التركيبة الصيدلانية للمشارك في الدراسة الذي يحتاج لذلك إلى انخفاض امتصاص الطعام بحوالي
إلى حوالي 9610 أو حوالي 9610 إلى حوالي 9615؛ أو حوالي 9615 إلى حوالي 9620؛ أو حوالي 9620 إلى حوالي 9625؛ أو حوالي 9625 إلى حوالي 9630؛ أو حوالي 9630 إلى حوالي 5 أو حوالي 9635 إلى حوالي 9640؛ أو حوالي 9640 إلى حوالي 9645؛ أو حوالي %45 إلى حوالي 9650 مقارنة بامتصاص الطعام للمشارك في الدراسة قبل إعطاء التركيبة الصيدلانية.
5 النموذج التطبيقي 47 هو طريقة لتعديل نشاط مستقبل 72 ‎GLP-15‏ للمشارك في الدراسة الذي يحتاج لذلك؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء المشارك في الدراسة كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للنموذج التطبيقي 34.
النموذج التطبيقي 48 هو الطريقة لأي من النماذج التطبيقية من 35 إلى 47؛ حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية عبر الحقن. النموذج التطبيقي 49 هو طريقة النموذج التطبيقي 48؛ حيث يتم القيام بالحقن تحت الجلد أو داخل العضل أو داخل الصفاق أو في الوريد. النموذج التطبيقي 50 هو الطريقة لأي نموذج من النماذج التطبيقية من 35 إلى 49؛ حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية إلى جانب عامل علاجي ثانٍ. النموذج التطبيقي 51 هو الطريقة لأي من النماذج التطبيقية من 35 إلى 50؛ حيث يتم 5 إعطاء التركيبة الصيدلانية يوميًا أو أسبوعيًا أو شهريًا إلى المشارك في الدراسة الذي يحتاج لذلك. النموذج التطبيقي 52 هو طريقة النموذج التطبيقي 51؛ حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية مرة أو مرتين أو ثلاث مرات أو أربع مرات أو خمس مرات أو ست مرات في اليوم. النموذج التطبيقي 53 هو طريقة النموذج التطبيقي 51؛ حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية مرة أو مرتين أو ثلاث مرات أو أريع مرات أو خمس مرات أو ست مرات في الأسبوع.
النموذج التطبيقي 54 هو طريقة النموذج التطبيقي 51؛ حيث يتم إعطاء التركيبة
الصيدلانية مرة أو مرتين أو ثلاث مرات أو أربع مرات في الشهر.
النموذج التطبيقي 55 ‎Ble‏ عن مجموعة أدوات ‎calls‏ من المتقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 30 أو تركيبة صيدلانية للنموذج التطبيقي 34؛ ‎dently‏ أن تكون مجموعة الأدوات التي تشتمل على جهاز حقن.
النموذج التطبيقي 56 هو طريقة لإنتاج تركيبة صيدلانية تشتمل على متقارن لأي من النماذج التطبيقية من 1 إلى 30؛ وتشتمل على دمج المتقارن ‎soley‏ حاملة مقبولة صيدلانيًا للحصول على التركيبة الصيدلانية.
النموذج التطبيقي 7 هو ببتيد منصة منطقة ‎Fe‏ مفصلية معزولة؛ ‎Gus‏ يتألف ببتيد منصة منطقة ‎Fo‏ المفصلية من ببتيد منطقة ‎Fo‏ مفصلية؛ والتي يُفضل أن تتألف من تسلسل
0 أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 84 إلى 90؛
وببتيد رابط ‎«Jol‏ والذي يُفضل أن يتألف من تسلسل أحماض أمينية محدد من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 60 إلى 83 ‎ating‏ الرابط الأول مفقود بشكل اختياري؛ ويبتيد رابط ثانٍ ‎cally‏ من تسلسل أحماض أمينية محدد من الأرقام التعريفية التسلسلية: من 91 إلى 112؛ حيث يتصل ببتيد الرابط الأول بالطرف الأميني لببتيد منطقة ‎Fo‏ المفصلية ويتصل ببتيد الرابط الثاني بالطرف الكربوكسي لببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية. النموذج التطبيقي 58 هو ببتيد منصة منطقة ‎Fe‏ المفصلية المعزولة للنموذج التطبيقي ‎Cus (57‏ يتألف ببتيد منطقة ‎Fo‏ المفصلية من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 84 النموذج التطبيقي 59 هو ببتيد منصة منطقة ‎Fe‏ المفصلية المعزولة للنموذج التطبيقي 57 0 أو 58؛ حيث ‎Cally‏ ببتيد الرابط الأول من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعررفي التسلسلي: 60. النموذج التطبيقي 60 هو ببتيد منصة منطقة ‎Fe‏ المفصلية المعزولة لأي من النماذج التطبيقية من 57 إلى 59؛ حيث يتألف ببتيد الرابط الثاني من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 93 أو 94 أو 95 أو 106 أو 111. النموذج التطبيقي 61 هو متقارن يتألف من ببتيد منصة منطقة ‎Fo‏ المفصلية مرتبط تساهميًا ببتيد هدف عند ببتيد الرابط الثاني. النموذج التطبيقي 62 هو متقارن للنموذج التطبيقي 61؛ حيث يكون الببتيد الهدف هو ببتيد ‎ils PYY‏ ممثل بواسطة مركب بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا: ‎Z,PEZ,PZ4EZ,,ASPEELN RYYZarZ2 RZ26YLNZ 0‏ ‎HN 0‏ المي ‎Hee (CHp)m—BRIDGE————(CHyp)n [V34];TRZ34Z35Y-NH,‏ 0 0 0 الصيغة [ م عبارة عن 0 أو 1؛ ‎my‏ عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5: و« عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن -01-0117-58- أو -تريازوليل- أو ‎-NHC(O)CH:S-‏ أو - ‎«SCH>C(O)NH-‏
_— 6 9 _— ‎NHC(O)CH:S sf -(OCHCHa),‏ أو ‎-NHC(O)-‏ أو ‎¢-CHaS-‏ ‏و74 هو ‎JE JA JK‏ 5 أو ‎R‏ ‏و7/ هوم أو ‎K‏ ‎Zo‏ هو 6 أو 1: ‎Zig 5‏ هو ‎D‏ أو ‎K‏ ‏و2722 هو ‎A‏ أو ‎¢tK‏ ‏و7205 هو 5 أو ‎K‏ ‏و2726 هو ‎A‏ أو ‎‘tH‏ ‏و50 هو آ أو ‎Ww‏ أو غير موجود؛ 10 بشرط أن تكون ‎Zao‏ غير موجودة فقط عندما تكون ‏ هي 1؛ ‎H 0‏ 0 ‎N N‏ ب و74 هو مي أو ‎ore‏ ‏بغ \ ‎YY YY Ay‏ ‎Ly‏ ب ب 7359 هو ‎N H‏ لاو أو ‎N H‏ ارا أو ‎N H‏ لاو أو ‎H‏ ‏وبحبالية ‎NH‏ 1 ‎An H‏ لاو ¢ حيث يكون المشتق هو المركب ذو الصيغة ‎T‏ الذي يتم تعديله من خلال عملية واحدة أو أكثر يتم تحديدها من المجموعة التي تتكون من عمليات الأميدة والتكوين الحلقي وعملية بلمرة غليكول البولي إيثيلين. النموذج التطبيقي 63 عبارة عن طريقة لإنتاج متقارن ببتيد منصة منطقة ‎Fc‏ المفصلية يحتوي على ببتيد ‎(Cade‏ يتألف من إنشاء ارتباط تساهمى بين ببتيد الرابط ‎SEH‏ والببتيد الهدف. الأمثلة التخليق
يمكن تخليق مركبات أو متقارنات في هذا الاختراع تبعًا لطرق التخليق العامة المعروفة لدى المتمرسين في هذا المجال. يتم تقديم الوصف التالي للتخليق لأغراض تمثيلية وليس المقصود
منه بأي حال حصر مجال الاختراع. يمكن أن يتم تخليق نظائر ‎PYY‏ الحلقية ‎(NTSC-PYY) NTSC‏ أو مشتقات هذا الاختراع بواسطة مجموعة متنوعة من الإجراءات المعروفة والتقليدية لتشكيل روابط ‎any‏ متوالية بين الأحماض الأمينية؛ ويُفضل أن يتم ذلك من خلال تخليق الطور الصلب للببتيد ‎«(SPPS)‏ على النحو الموضح بصورة عامة من قبل ‎J.
Am.
Chem.
Soc., 85:2149-2154 ) Merrifield‏ (1963))؛ باستخدام جهاز تخليق آلي للببتيد أو تخليق نضدي تقليدي أو مزيج من المنهجين. وتنطوي الإجراءات التقليدية لتخليق الببتيد على التكثيف بين مجموعة الأمينو ‎sal)‏ لثمالة الحمض 0 الأميني الذي تمت حماية الوظائف التفاعلية الأخرى له بصورة مناسبة؛ ومجموعة الكريوكسيل الحرة لحمض أميني آخرء والذي تمت حماية الوظائف التفاعلية له بصورة مناسبة. تشتمل أمثلة عوامل التكثيف التي عادة ما تُستخدم لتشكيل رابطة ببتيد على ثنائي أيزو بروييل كاربون ثنائي ‎(DIC) dl‏ مع أو بدون 1-هيدروكسي بنزوتريازول ‎(HOBT)‏ أو إيثيل سيانو(هيدروكسي أمينو) أسيتات (أوكسيما نقي) و2-(111-بنزوتريازول -1-يل)-1,1,3,3-تترا ميثيل أمونيوم هكسا فلورو 5 فوسفات) ‎(HBTU)‏ و2-(11-7- أن بنزوتريازول-1-يل)-1,1,3,3-تترا ميثيل أمونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎(HATU)‏ و2-(6-كلورو-111-بنزوتريازول-1 -يل)-1,1,3,3-تترا ميثيل أمونيوم هكسا فلورو فوسفات) ‎(HOTU)‏ و1-سيانو-2-إيثوكسي-2- أوكسو إيثيليدين أمينوكسي -ثلاثي- بيروليدين-فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎«(PyOxim)‏ 2-(101-بنزوتريازول-1-يل)-1,1,3,3- تترا ميثيل أمونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎(TBTU)‏ برومو-ثلاثي-بيروليدين-فوسفونيوم هكسا فلورو
0 فوسفات ‎«(PyBroP)‏ وما شابه.
يمكن تنفيذ منهجية التخليق الآلي للببتيد في درجة حرارة الغرفة ‎f(r)‏ في درجات حرارة مرتفعة؛ ويُفضل أن يتم ذلك من خلال استخدام تسخين الميكروويف على النحو الموضح من خلال ‎(J.
Org.
Chem., 57:4781-4784 (1992))Yu‏ وعلى النحو المحسّن مؤخرًا من قبل ‎J.) Palasek‏
‎(Pept.
Sci., 13:143-148 (2007)‏ ‎(Ka 25‏ تحضير مركبات الاختراع الحالي (مركبات أميد الطرف ‎(C‏ بصورة مريحة باستخدام منهجية الحمض الأميني المحمي ©13-0-7140 (9-فلورنيل ميثيلوكسي كربونيل)؛ حيث يتم خلالها اقتران الطرف الكربوكسي للحمض الأميني المحمي بصورة مناسبة ©17-0-140 في راتنجات الطور الصلب التقليدية باستخدام عامل اقتران مناسب. تشتمل راتنجات الطور الصلب المتوفرة تجاريًا التقليدية المناسبة على راتنج أميد ‎Rink MBHA‏ وراتنج أميد ‎Tentagel S zis Rink AM‏ ‎RAM 30‏ وراتنج ‎FMOC-PAL-PEG PS‏ وراتنج أميد ‎SpheriTide Rink‏ وراتنج ‎ChemMatrix Rink‏
وراتنج أميد ‎Sieber‏ وراتنج ‎TG Sieber‏ وما شابه. قد يتم بعد ذلك نزع الحماية عن الحمض الأميني ©7840 المرتبط بالراتنج عن طريق التعرض ل 1620 البيبيريدين في ‎NN‏ -ثنائي ميثيل الفورماميد ‎(DMF)‏ أو 1-ميثيل-2-بيروليدون ‎(NMP)‏ ويؤدي علاج ذلك إلى إزالة مجموعة حماية ‎FMOC‏ بصورة انتقائية. يتم بعد ذلك اقتران الأحماض الأمينية الإضافية المحمية ‎FMOC‏ ‏5 فيما بعد وإزالة حمايتها بالتتابع؛ مما يؤدي إلى إنشاء الببتيد المحمي المرغوب المرتبط بالراتنج. في حالات معيّنة؛ قد يكون من الضروري استخدام مجموعة حماية تفاعلية متعامدة لأمين آخر في متوالية الببتيد من شأنها أن تقاوم ظروف نزع حماية ‎FMOC‏ مجموعات الحماية ‎Jie‏ 4-ميثيل تريتل ‎(Mit)‏ أو 4-ميثوكسي تربتل ‎(Mmt)‏ تكون ‎ALE‏ للإزالة من خلال معالجات حمض ثلاثي فلور الخليك (178)/ثنائي كلورو ميثان ‎(DCM)‏ بنسبة 961 أو يُفضل أليلوكسي كريونيل (ءماله؛
0 يكون قابلاً للإزالة من خلال معالجة ‎PA(PPhs)s‏ (رباعي(ثلاثي فينيل فوسفين)بلاديوم(0))/ 115:11 (فينيل سيلان))؛ و1-(4,4-ثنائي ميثيل-26-ثنائي أوكسو سيكلو هكس-1-إيليد)إيثيل و00؛ يكون قابلاً للإزالة من خلال معالجة 963-2 هيدارزين/017) و1-(4,4-ثنائي ميثيل-26- ثنائي أوكسو سيكلو هكس-1-إيليد)-3-ميثيل بوتيل ‎4vDde)‏ يكون قابلاً للإزالة من خلال معالجة %3-2 هيدارزين/017) يمكن استخدامه بصورة فعالة في هذه الأمثلة.
15 في منهجيات تخليق الببتيد التقليدية؛ يتم بصورة ‎dale‏ حماية السلاسل الجانبية التفاعلية للأحماض الأمينية ألفا على مدار التخليق من خلال مجموعات حماية مناسبة لجعلها غير ‎Ad‏ ‏بالنسبة لبروتوكولات الاقتران ونزع الحماية. بينما تكون مجموعات الحماية المتعددة للسلاسل الجانبية للأأحماض الأمينية معروفة في المجال؛ تعد مجموعات الحماية التالية هي الأكثر تفضيلاً: ثالث-بيوتيل ‎(Bu)‏ لسيرين وثريونين ‎(meng‏ جلوتاميك وحمض أسبارتك وتيروسين؛ تريتل ‎(Trt)‏
0 لأسباراجين وجلوتامين وسيستين وهوموسيستاين وهيستيدين؛ ثالث-بيوتيل أوكسي كربونيل ‎(Boc)‏ ‏لترببتوفان ومجموعة »-الأمينية لليزين؛ و 2,2,4,6,7-بنتا ميثيل ثنائي هيدرو بنزو فيوران-5- سلفونيل ‎(Pb)‏ لأرجينين. تتم إزالة مجموعات الحماية هذه عند معالجة حمض قوي؛ ‎Jie‏ الإزالة من خلال تركيزات مرتفعة لحمض ثلاثي فلور الخليك (178).
عند اكتمال 5005؛ يتم نزع الحماية عن الببتيد المرتبط بالراتنج المحمي بالسلسلة الجانبية
ويتفلق بصورة متزامنة من الراتنج باستخدام مجموعة متنوعة للتفلق تتكون بشكل رئيسي من ‎(TFA)‏ إلى جانب توليفات متنوعة من كاسحات الكاتيون الكريوني؛ ‎(DE Jie‏ أيزوبروبيل سيلان ‎(TIPS)‏ والماء والفينول والأنيسول. يتم بعد ذلك عزل الببتيد الصلب الخام عن طريق ترسيب المادة المرشحة للببتيد/للمجموعة المتنوعة من خلال إيثر بارد. في الحالة الخاصة لببتيدات ‎Sieber‏ ‏المحمية والمرتبطة بالراتنج» يمكن أن يتأثر تفلق الببتيد المحمي من ‎willl‏ بصورة مفيدة عند
0 المعالجة المتكررة من خلال %2-1 ‎TFA‏ في 17014 بدون التسبب في نزع الحماية من السلسلة
الجانبية. ويمجرد عزله؛ قد يتم تنفيذ معالجات إضافية للببتيد المحمي في تفاعلات طور الحلول. ‎(Saal‏ يمكن أن يتم نزع الحماية عن الببتيد المحمي عالميًا باستخدام معالجة منفصلة من خلال مجموعة متنوعة للتفلق وتترسب على النحو الموضح أعلاه. تتم إذابة الببتيد الخام الذي يتم الحصول عليه حينها عند تركيز منخفض )> 4 مجم/مل ‎(Lit‏ في نظام مذيب مائي ‎(aq)‏ كبير يحتوي على مذيب مشترك عضوي ‎Jie‏ أسيتونتريل أو إيثانول. عند رفع الأس الهيدروجيني للمحلول إلى > 5؛ يمر الببتيد حينها بتفاعل تحلّق داخل الجزيء لتشكيل نظير ‎NTSC PYY‏ الخام المناسب للاختراع الحالي. يمكن تنقية نظائر 077 11750 التي تتشكل نتيجة لذلك باستخدام تقنيات التنقية المعروفة بصورة عامة في المجال. الطريقة المفضلة لتنقية الببتيد المستخدمة هنا هي تقنية استشراب السوائل عالية الضغط ‎(HPLC)‏ ذات الطور العكسي. تتسم الببتيدات التي تمت 0 تنقيتها حينها باستشراب السوائل/قياس الطيف الكتلي ‎(LC/MS)‏ يتم توضيح المخططات العامة والطرق لإنتاج ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية الواردة بالاختراع في طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 794,231/15؛ المودع في 26 أكتوير 2017 وطلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 794,171/15؛ المودع في 26 أكتوير 2017. يتم دمج محتويات الطلبين هنا بالإشارة إجمالاً. من المفهوم أن الأمثلة والنماذج التطبيقية التالية الموضحة هنا هي لأغراض توضيحية فقط وأن التعديلات أو التغييرات المختلفة في ضوئها سوف تكون موحية للأشخاص الخبراء في المجال ويجب إدراجها ضمن روح واختصاص هذا الطلب ونطاق المطالبات الملحقة. وكل النشرات والبراءات وطلبات البراءات المذكورة في هذا الاختراع تدخل على سبيل المرجع بالكامل لكل الأغراض. المثال 1: التعبير والتنقية الخاصة ببتيدات اندماجية ‎(GLP-1)‏ شبيهة بالغلوكاغون 1 من الخلايا الثديية المنقولة بشكل عابر تم إنشاء تركيبات ‎DNA‏ لببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية من خلال استنساخ أجزاء الجينات التخليقية في ناقل التعبير الثديي المشتق ‎pCDNA3.L‏ باستخدام إنزيمات نوكليازات الاقتطاع الداخلية المصممة بصورة مختلفة. تم تصميم أجزاء الجينات التخليقية لتشمل تسلسلات ‎DNA‏ التي 5 تشفر واحدًا من أو جميع المكونات التالية للبروتين الاندماجي (من الطرف ‎AN‏ الطرف ‎HC‏ ‏ببتيد ‎Ming GLP-1‏ متغاير ‎aug GLP-1‏ رابط أول وببتيد منطقة ‎Fo‏ مفصلية وببتيد رابط ثان؛ يحتوي على السيستين للاقتران بببتيد ‎PYY‏ الحلقي. تم التعبير عن بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية في خلايا ‎ThermoFisher ) ExpiCHO-S™‏
DNA ‏من خلال التعداء بشكل عابر للخلايا مع‎ (Waltham, MA, Cat # 29127 ¢Scientific 0 بلازميدة تمت تنقيتها لتركيبة تعبير بروتينات اندماج اتباعًا لتوصيات الشركة المصنعة. باختصارء
تم الاحتفاظ بخلايا ‎ExpiCHO-S™‏ في المعلق في وسيط تعبير ‎(ThermoFisher ExpiCHO™‏ ‎Scientific, Cat # A29100)‏ في حاضن للرج عند 37 درجة مئوية 5 %8 من ‎CO2‏ و125 دورة في الدقيقة. تم تمرير الخلايا وتخفيفها إلى 6.0 10 »© خلايا لكل ‎(do‏ والحفاظ على حيوية الخلية عند 9698 أو أفضل. أجريت عمليات التعداء العابر باستخدام مجموعة تعداء ‎ExpiFectamine™‏ ‎(ThermoFisher Scientific Cat # A29131) 5‏ 10©. لكل مل من ‎WAN‏ المخففة المراد نقل العدوى ‎dled‏ يتم استخدام ميكروجرام واحد من ‎DNA‏ البلازميد وتخفيفه في وسط معقد من ‎.OptiPRO™ SFM‏ يستخدم كاشف ‎ExpiFectamine™ CHO‏ بنسبة 1:3 (حجم/حجم؛ 0178:كاشف) ويخفف أيضًا في ‎.OptiPRO™‏ تم الجمع بين ‎DNA‏ المخفف وكاشف التعداء لمدة دقيقة واحدة؛ مما يسمح بالحصول على تكوين معقد من 018/ليبيد؛ ثم يضاف إلى الخلايا. بعد 0 التحضين طوال الليل؛ تتم إضافة تغذية ‎ExpiCHO™‏ ومعزز ‎ExpiFectamine™ CHO‏ إلى الخلايا. تمت زراعة الخلايا مع الاهتزاز بمعدل درجة حرارة 37 درجة مئوية لمدة خمسة أيام قبل
حصاد طاف المزرعة. تم حصد المواد الطافية للاستنبات من خلايا ‎ExpiCHO-S™‏ المعداة بشكل عابر عن طريق الترويق عبر الطرد المركزي (30 ‎dada‏ 6000 دورة في الدقيقة) متبوعًا بالترشيح (0.2 15 ميكرو من غشاء ‎PES‏ كورنينغ؛ ‎(Coming, NY‏ تم تركيز حالات التعداء ذات الحجم الكبير (من 5 إلى 20 لترًا) لأول مرة بعشرة أضعاف باستخدام نظام ‎Pall Centramate Tangential Flow‏ ‎Filtration‏ تمت إضافة ‎«(10x DPBS‏ بأس هيدروجيني 7.2 إلى المادة الطافية إلى التركيز النهائي قبل التحميل في عمود ‎HiTrap MabSelect Sure Protein A‏ موازن ‎«<DPBS)‏ أس هيدروجيني 7.2( ‎(Little Chalfont, United Kingdom ¢GE Healthcare)‏ بتركيز_ نسبي ~ 20 20 ملجم بروتين لكل مل من الراتنج» وذلك باستخدام نظام كروموتوجافيا ‎AKTA FPLC.‏ بعد التحميل؛ تم غسل العمود بصورة متتالية ب 10 أحجام الأعمدة من ‎(DPBS‏ مع أس هيدروجيني 2. في بعض المثيلات؛ تم تضمين عمليات غسل إضافية ل 20 من أحجام الأعمدة بمقدار 0 مللي مول من ‎(Tris‏ 2.5 مول من ‎(Ale 50 NaCl‏ مول من كابريلات الصوديوم؛ وأس هيدروجيني 9 و10 أحجام أعمدة من ‎DPBS‏ وأس هيدروجيني 7.2. تم شطف البروتين ب 10 أحجام للعمود ب 0.1 مول من أسيتات الصوديوم ‎(Na)‏ أس هيدروجيني 3. تمت معادلة ‎shal‏ ‏البروتين فورًا من خلال شطفها في أنابيب تحتوي على 2.0 مول ‎oui‏ أس هيدروجيني 7 عند 0 من حجم ‎gia‏ الشطف. تم تجميع أجزاء القمم وتم تعديل الأس الهيدروجيني إلى 7 ‎Gs‏ ‏من خلال تريس إضافيء إذا لزم الأمر. تم ترشيح البروتين المنقى (0.2 ميكرو) وتم تحديد التركيز من خلال الامتصاص عند 280 نانومترًا على مقياس الطيف ‎.BioTek Synergy™ HTM‏ تم 0 تقييم جودة البروتين الذي تمت تنقيته من خلال ‎SDS-PAGE‏ واستبعاد الحجم التحليلي ‎HPLC‏
(نظام ‎(Dionex™ HPLC‏ .23 قياس مستوى السموم الداخلية باستخدام تحليل ‎LAL‏ المتعلق بقياس
العكر ‎.(Pyrotell®-T, Associates of Cape Cod; Falmouth, MA)‏ ‎Yo‏ من ‎odd‏ تم التعبير عن بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية في خلايا ‎Expi293F‏ ‎(ThermoFisher Scientific, Cat # A14527)‏ ( خلال التعداء بشكل عابر للخلايا مع ‎DNA‏ ‏5 بلازميدة تمت تنقيتها لتركيبة تعبير بروتينات اندماج اتباعًا لتوصيات الشركة المصنعة. باختصارء تم الاحتفاظ ‎Expi293F Wha,‏ في المعلق في وسيط تعبير ‎(ThermoFisher ~ Expi293F‏ ‎Scientific, Cat # A1435101)‏ في حاضن للرج عند 37 درجة مئوية 5 %8 من 002 و125 دورة في الدقيقة. تم تمرير الخلايا وتخفيفها إلى 2.5 10 © خلية لكل مل؛ والحفاظ على حيوية الخلية عند 9695 أو أفضل. تم إجراء عمليات التعداء العابرة باستخدام مجموعة تعداء ‎(ThermoFisher Scientific Cat # A14525) ExpiFectamine™ 293 0‏ لكل مل من الخلايا المخففة المراد نقل العدوى لهاء يتم استخدام ميكروجرام واحد من ‎DNA‏ البلازميد وتخفيفه في وسط معقد من ‎.OptiMEM™ SEM‏ تم استخدام كاشضف 293 ‎ExpiFectamine™‏ بنسبة 1:2.6 (حجم/حجم» 0178:كاشف) وتخفيفه في 0001/2117؛ مع السماح بتحضينه لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تم دمج ‎DNA‏ المخفف وكاشف التعداء لمدة 20 دقيقة؛ مما يؤدي إلى تشكيل 038//الشحم المعقدء؛ ثم إضافته إلى الخلايا. بعد التحضين طول الليل» تمت إضافة تغذية 4 ومحشن 293 ‎ExpiFectamine™‏ إلى الخلايا. تم استنبات الخلايا من خلال الرج عند
37 درجة مثوية لمدة أربعة أيام قبل حصد المواد الطافية للاستنبات. تم حصاد العناصر الطافية للمزرعة من خلايا 2012937 التي انتقلت إليها العدوى بشكل عابر عن طريق التنقية من خلال الطرد المركزي (30 دقيقة» 6000 دورة في الدقيقة) ثم الترشيح 0 (02 ميكرو ‎PES‏ غشاء؛ كورنينغ). تمت إضافة ‎(10x DPBS‏ بأس هيدروجيني 7.2 إلى المادة الطافية إلى التركيز النهائي قبل التحميل في عمود ‎HiTrap MabSelect Sure Protein A‏ موازن ‎<DPBS)‏ أس هيدروجيني 7.2) ‎(GE Healtheare)‏ عند تركيز نسبي بحوالي 20 مجم بروتين لكل مل من الراتنج؛ باستخدام نظام استشراب ‎LAKTA FPLC‏ بعد التحميل؛ تم ‎Jue‏ العمود ب 10 أحجام الأعمدة من ‎(DPBS‏ مع درجة حموضة 7.2. تم شطف البروتين ب 10 أحجام للعمود ب 5 0.1 مول من أسيتات الصوديوم»؛ أس هيدروجيني 3. تمت معادلة ‎shal‏ البروتين فورًا من خلال شطفها في أنابيب تحتوي على 2.0 مول تربس؛ أس هيدروجيني 7 عند 9620 من حجم ‎Sa‏ ‏الشطف. تم تجميع أجزاء القمم وتم تعديل الأس الهيدروجيني إلى 5.5 ‎Gi‏ من خلال تريس إضافي؛ إذا لزم الأمر. تم ترشيح البروتين المنقى (0.2 ميكرو) وتم تحديد التركيز من خلال الامتصاص عند 280 نانومترًا على مقياس الطيف ‎a3 .BioTek Synergy™ HTM‏ تقييم جودة 0 البروتين الذي تمت تنقيته من خلال ‎SDS-PAGE‏ واستبعاد الحجم التحليلي ‎HPLC‏ (نظام
‎(Dionex™ HPLC‏ تم قياس مستوى الذيفان الداخلي باستخدام اختبار ‎LAL‏ الخاص بقياس ‎.(Pyrotell®-T, Associates of Cape Cod) Sall‏ بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتضمن ببتيد الرابط الأول ‎calling‏ من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 61؛ والذي يعد رابط بولي جلايسين يتم التعبير ‎die‏ عند مستوى منخفض ويحتوي على نواتج تنقية منخفضة. وبالتالي؛ لم يكن استخدام بولي جلايسين لببتيدات الرابط الأول مفضلاً في هذه التجرية عند تصميم بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية. تم اقتطاع بروتينات 6107-1 الاندماجية التي تتضمن ببتيد الرابط الثاني وتتألف من تسلسل الأحماض الأمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 100 وتحديد أنها ليست بالوزن الجزيئي المتوقع عند تحليلها بواسطة جهاز قياس طيف الكتلة. ويالتالي؛ لم يكن استخدام ببتيد الرابط الثاني 0 بالرقم التعريفي التسلسلي: 100 مفضلاً في هذه التجرية عند تصميم بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية. إضافة إلى ذلك عند تحضير تركيبات ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية؛ تم حذف ليزين الطرف الكريوكسي لببتيد منطقة ‎Fo‏ المفصلية (أي» 1204 البشري) من التركيبة النهائية لتجنب الاحتمال الحالٌ للبروتين. ‎Jal)‏ 2: إنتاج متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية اختزال بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية الطريقة أ بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية المنقاة عبارة عن خليط من البروتينات المأشوية التي تتضمن ببتيدات الرابط الثاني المصممة التي تحتوي على ‎ALE‏ سيستين واحدة على الأقل في كل ‎cay‏ يتم من خلالها ربط ثنائي سلفيد داخل الجزيء بالسيستين الآخر أو بثمالات السيستين العرضية في 0 السيتوسول أو من وسط النمو. تمت إضافة كمية زائدة من كاشف اختزال فوسفين 1,3,5 -تريازا- 7-فوسفا أدامانتان ‎PTA)‏ 15 إلى 40 مكافئ) إلى محلول بروتين 6177-1 الاندماجي غير المتجانس (5 إلى 12 مجم/مل في ‎(TrisOAc‏ أس هيدروجيني 5.4 إلى 6.4) ‎Ly‏ ذلك إضافة ‎(Ale 0‏ مول من ‎EDTA‏ (التركيز النهائي 1 إلى 2 ‎Me‏ مول). تم تحريك خليط التفاعل الناتج برفق عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال اختزال ثمالات السيستين المستهدفة (من 4 إلى 16 5 ساعة). تمت إزالة السيستينات المحررة و ‎PTA‏ المتبقية من خلال كروماتوغرافيا إزالة الملح. الطريقة ب تمت إضافة كمية زائدة من كاشف اختزال فوسفين تريس (2-كريوكسي إيثيل)فوسفين (1020؛ 4 إلى 25 مكافئ) إلى محلول بروتين ‎GLP-1‏ الاندماجي غير المتجانس (5 إلى 15 مجم/مل في ع1::05؛ أس هيدروجيني 5.0 إلى 6.5) ‎iy‏ ذلك إضافة 100 ‎Ale‏ مول من ‎EDTA 0‏ (التركيز النهائي 1 مللي مول). تم ‎elias‏ خليط التفاعل الناتج برفق عند درجة حرارة
الغرفة طول الليل ثم تم وضعه على عمود إزالة الملح الذي تمت موازنته من خلال ‎TrisOAc‏ (أس هيدروجيني 7.0). تمت معالجة بروتين ‎GLP-1‏ الاندماجي المختزل تمامًا (روابط داي سلفيد مفصلية مكسورة) بحمض ديهيدروسكورييك ‎10¢DHAA)‏ مكافئ) لمدة ساعتين؛ ويعد هذا الوقت؛ تمت أكسدة ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي المختزل للحصول على ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي الكامل من خلال سيستينات مصممة في ببتيد الرابط الثاني غير المغطى تمامًا.
تحضير متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية تمت إضافة محلول من ببتيدات 6177-1 الاندماجية المختزلة في ‎TrisOAc‏ (من 3 إلى 0 مجم/مل؛ أس هيدروجيني 5.5) إلى محلول من ببتيد ‎PYY‏ الحلقي (2.6 إلى 3.0 مكافئ 10 إلى 15 مجم/مل) في ماء منزوع الأيونات. لحماية الثيولات التفاعلية من الأكسدة المحفزة
0 بالمعادن؛ تمت إضافة 100 مللي مول من محلول ‎EDTA‏ إلى خليط التفاعل حتى كان تركيز ‎EDTA‏ هو 1 ‎le‏ مول. تم رفع الأس الهيدروجيني لمحلول التفاعل إلى أس هيدروجيني من 8.0 إلى 8.2 من خلال إضافة المحلول المنظم تريس بالتقطير (1 مول أس هيدروجيني 9.1). استمر التفاعل لمدة 3 إلى 7 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم 18 ساعة عند 5 درجات مئوية. أشار 5 أن الاقتران كان مكتملاً وأن تشكيل متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏
5 الاندماجي كان أكبر من 9695. خضع التفاعل مباشرة إلى تنقية بروتين ‎A‏ لإزالة ببتيدات ‎PYY‏ ‏الحلقية الزائدة أو تم إخماده من خلال إضافة 5 مكافئات من السيستينات (لتغطية ببتيدات ‎PYY‏ ‏الحلقية التفاعلية المتبقية). تمت تنقية المتقارن الخام الناتج من خلال كروماتوغرافيا التفاعل الكاره ‎(HIC) ell‏ وتم اتباع ذلك مباشرة بالامتزاز في بروتين ‎LA‏ أدى شطف المتقارن (أسيتات الصوديوم»؛ أس هيدروجيني 3.5) والمعادلة اللاحقة من خلال المحلول المنظم تريس إلى أس
0 هيدروجيني من 7 إلى 7.5 إلى الحصول على المنتج النهائي. بدلاً من ذلك؛ يمكن تبادل متقارن ‎HIC‏ المنقى إلى محلول منظم مرغوب من خلال عمود ‎PD-10‏ بدون المزيد من الصقل لبروتين ‎A‏ ‏إذا تم القيام بذلك قبل التنقية من خلال ‎HIC‏
يمكن أيضًا تنفيذ تفاعل الاقتران عند درجة حرارة منخفضة (5 درجات ‎(Liste‏ ومراقبته بواسطة 10145 (حوالي 48 ساعة).
في بعض الحالات؛ تتم تغطية السيستينات التفاعلية في ببتيدات الرابط الثاني لببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية بواسطة برومو أسيتاميد لتشكيل روابط ثيوإيثر ثابتة. تم تحضير بروتينات 01-1 الاندماجية ‎dad)‏ من خلال أسيتاميد كما يلي: تمت إضافة كمية زائدة من كاشف اختزال فوسفين 1,3,5 -تريازا-7-فوسفا أدامانتان ‎PTA)‏ 15 إلى 20 مكافئ) إلى محلول بروتين 6117-1 الاندماجي (5 إلى 12 مجم/مل في ‎(TrisOAc‏ أس هيدروجيني 5.4 إلى 6.4) ‎Lig‏ ذلك إضافة
0 100 مللي مول من ‎EDTA‏ (التركيز النهائي 1 إلى 2 ‎(Ae‏ مول). تم تحربك خليط التفاعل الناتج
برفق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة 15 إلى 20 مكافئ من برومو أسيتاميد إلى محلول ببتيد 6177-1 الاندماجي وتم ضبط قيمة الأس الهيدروجيني لخليط التفاعل إلى أس هيدروجيني 7.5 إلى 8.1 من خلال المحلول المنظم تربس (1 مللي مول؛ أس هيدروجيني 9.1). بعد ساعتين» تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوغرافيا التفاعل الكاره للماء ‎(HIC)‏ وتم اتباع ذلك مباشرة بالصقل لبروتين ‎A‏ ‏يوفر الجدول 8 نواتج معزولة لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏الاندماجية المحددة. لوحظ أنه عندما كان ببتيد الرابط الأول عبارة عن رابط ‎AP‏ كما هو الحال في ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي 64 ‎«GF64))‏ وكان ببتيد الرابط الثاني عبارة عن رابط ‎GAA‏ كما هو الحال في ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي 8 ‎(GF8))‏ كانت النواتج المعزولة لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ ‏0 الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية ضعيفة. الجدول 8: النواتج المعزولة لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏المحددة ‏المثال 3: تحديد خواص متقارنات ‎PYY lady‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏الاندماجية ‏15 تم إجراء تحديد الخواص التحليلية لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية باستخدام (1) كروماتوغرافيا التفاعل الكاره للماء (©111)؛ (2) قياس شامل سليم من خلال ‎(LC-ESIMS‏ (3) كروماتوغافيا الاستبعاد الحجمي ‎(SEC)‏ يتم توضيح نتائج تحديد
الخواص التحليلية لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية وطريقة الاقتران في الجدول 9.
الجدول 9: البيانات التحليلية لمتقارنات ببتيدات 77757 الحلقية المقترنة بببتيدات 017-1. الأرقام التعريفية النسبة المئوبة | النسبة المئوية كي ‎J‏ امد ا ابا التسلسلي: 229 الطريقة أ 2 100740000 100 سم اس م ‎J‏ ‏التسلسلي: 225 الطريقة أ 73292 10073291 100 كم ‎ln and‏ اما التسلسلي: 227 الطريقة أ 73261 732611 ]100 100 سو اس م ااي التسلسلي: 228 الطريقة أ 73233 ]73231 ]99.5 984 كبا ‎I‏ م اوس ام ابا التسلسلي: 252 الطريقة أ 73014 ]73012 ]99.3 100 ‎I‏ ابر اب التسلسلي: 235 الطريقة أ 4 100730687 100 كي ‎J‏ ا اما التسلسلي: 251 الطريقة أ 73541 100735477 100 سو اس ا ‎J‏ ‎lua‏ :228 الطريقة ب ]73233 )73231 )100 97.2 تم ‎J‏ ا ‎J‏ ‏التسلسلي: 232 الطريقة أ 73942 |73962 ]100 100 مو ين م ا ا ايع التسلسلي: 244 الطريقة أ 6 .100739266 100 كيك ‎I‏ نإب التسلسلي: 253 الطريقة أ 74010 |74010 ]100 100 سج سح ا اساي التسلسلي: 249 الطريقة أ 8 ]71983 ]95 95
ياك نذا ور ايد ا اس التسلسلي: 239 الطريقة أ 1 100745737 100 كي ‎ea]‏ ور اوور ا ‎ol‏ التسلسلي: 238 الطريقة أ 3 75205 جح و أ ان التسلسلي: 242 الطريقة أ 7 75290 |95 100 توج و ‎I I‏ التسلسلي: 236 ‎dahl)‏ )74117 ]74119 |95 97 ‎oo ele ea] son‏ التسلسلي: 252 ‎dahl]‏ ]73016 73013 )97 100 ‎of ml ea] san‏ التسلسلي: 234 ‎VAN‏ 72978 ]72974 100 ياك ‎of ea]‏ التسلسلي: 226 ‎VaR‏ ]73319 ]73327 ]100 100 كي ‎I EY I I I‏ التسلسلي: 248 الطريقة ب - )72180 ]72182 ]100 100 يا انيت ‎EN‏ اع التسلسلي: 260 الطريقة ب |72034 72038 ]100 100 جح ‎ea]‏ ا التسلسلي: 247 ‎VaR‏ ]73926 73927 ]100 100 ‎sas‏ و ‎ol‏ التسلسلي: 254 الطريقة أ 73978 ]73978 ]100 ‎EE‏ أ انا التسلسلي: 258 ‎Vahl‏ 75656 |75656 100 ‎ofl] ia‏ التسلسلي: 241 ‎VERN‏ ]77374 ]77376 ]100 100 تجح ‎of eden ea]‏ التسلسلي: 246 الطريقة أ 0 ]75594 |92 100
‎[ies‏ )ا ا الرقم التعريفي التسلسلي: 230 الطريقة أ 4 74042 100 100 الرقم التعريفي ‎Fe‏ 74625 100 التسلسلي: 245 الطريقة أ 74636 الرقم التعررفى الطريقة أ ‎Fe‏ ’ 76201 التسلسلي: 244 76212 الرقم التعريفي الطريقة أ التسلسلي: 243 7 ]74049 ‎Ade x2‏ اغير متوفر الرقم التعريفي الطريقة أ التسلسلي: 259 0 756041 ]100 100 الرقم التعريفي الطريقة أ التسلسلي: 240 75627 ]75630 ]100 100 الرقم التعريفي التسلسلي: 261 (مونومر) الطريقة ب 67976 ]67976 غير متوفر ‎JE‏ 4: التحليلات المعملية تم فحص المتقارنات للنشاط الوظيفي والفاعلية في المختبر في المقايسات المستندة إلى الخلايا التي تقيس ‎cAMP‏ داخل الخلية باستخدام مقايسة ‎CAMP‏ مناعية تنافسية ‎Perkin ( Lance‏ ‎(Elmer, Waltham, Massachusetts‏ وفقًا لتعليمات مجموعات الأدوات ‎٠‏ تم استخدام ‎WIA‏ ‎HEK293 5‏ النسيلية التي تعبر بثبات عن مستقبلات ‎(Y2R) NPY2‏ أو 017-18 بشرية أو فأرية في المقايسات. تمت إذابة الخلايا التي تعبر عن ‎GLPIR‏ وتعليقها في ‎HBSS‏ 5 مللي مول ‎HEPES‏ 900.1 من ‎(JA 0.5 BSA‏ مول _ من 13306. تم خلط ‎WAY‏ بالجسم المضاد لمجموعة الأدوات ‎cAMP‏ وإضافتها إلى المتقارنات التي يتم تخفيفها تسلسليًا بواسطة ‎(HBSS‏ 5 ‎le‏ مول من ‎(HEPES‏ 960.1 من ‎BSA‏ في الأطباق البصرية البيضاء المؤلفة من 384 عيئًا. 0 تمت إضافة خليط اكتشاف المقايسة المناعية بعد التحضين ‎sad‏ 10 دقائق عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة. تمت قراءة صفيحة المقايسة كمقايسة ‎TR-FRET‏ عند قارئ الصفائح ‎Envision‏ (الاستثارة 0 تانومترًاء الانبعاثت 615 نانومترًا و665 نانومترًا) وتم استخدام البيانات لحساب ‎ECso a‏ للمركب باستخدام برنامج ‎Prism‏ الإحصائي ‎-(GraphPad Software San Diego)‏
لتحديد نشاط المركب عند المستقبل ‎(Y2R‏ تم استنبات ‎WA‏ 1181293 التي تعبر عن ‎Y2R‏ في وسائط عالية الجلوكوز من ‎(Celigro) DMEM‏ مع 0 من مصل الأبقار الجنيني؛ %1 من .آ-جلوتامين» و7061 من بيروفات الصوديوم»؛ و7061 من البنسيلين/ستريتوميسين و600 ميكروجم/مل من 6418 وووضعها في صفائح مكونة من 384 ‎Ge‏ طوال الليل في وسط لا يحتوي على 0418. في يوم المقايسة؛ تمت إزالة وسط نمو الخلية من الخلاياء وتمت إضافة 6 ميكرولترات من المتقارن (إضعف التركيز) في المحلول المنظم ‎HEPES‏ بتركيز 5 مللي مول و500 ميكرومول من ‎IBMX‏ 5 %0.1 من ‎BSA‏ في 11355. ثم تمت إضافة 6 ميكرولترات من المحلول المنظم التحفيزي الذي يحتوي على فورسكولين ‎5X2)‏ ميكرومول من التركيز ‎(He)‏ ‏وتمت إضافة الجسم المضاد ‎LANCE cAMP‏ (1:100) إلى الخلايا. بعد التحضين لمدة 25 0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة .م 12 لخليط الكشف؛ وتم تحديد كمية مستويات تركيز ‎cAMP‏ في المقايسة المناعية ‎LANCE cAMP‏ تحليل البيانات تم التعبير عن البيانات من قارئ لوحة ‎Envision‏ كوحدات وميض نسبي ‎(RFU)‏ محسوية في صورة )615 نانومترًا/665 نانومترً) 10,000 «. تم قياس جميع العينات في ثلاث نسخ. تم 5 تحريف تركيزات ‎cAMP‏ غير المعروفة داخل كل عين من المعايير المرجعية لتركيزات ‎cAMP‏ ‏المعروفة المدرجة في كل لوحة. تم اشتقاق معلمات ‎Jie‏ 0و56, ‎<Log(ECs0)‏ و ‎«(nH)HillSlope‏ ‎cindy oe‏ من خلال رسم قيم تركيز ‎CAMP‏ على تركيزات مركب السجل مزودة بنموذج ‎4-P‏ ‏باستخدام تطبيق المريعات الصغرى غير الخطية. الجدول 10: البيانات في المختبر من أجل متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية. ‎RvR] seater | om‏ المركب 4 متوسط ‎ECso‏ 0.069 0.014 (الرقم التعريفي سي 9895-0000© للمتوسط )0051 0.087( )0017.0010( ‎rr‏ ‏المركب 2 متوسط ‎ECs‏ 0.078 0.009 (الرقم التعريفي
‏ل‎ ‎0020000 01020054 panes] 00000
I EE
EE
0003 ~~ se™M[ ‏6000م‎ wasaws| 0000
I EE
‏متسطمعع 0 003 ا ااا‎ PTO 0 00140012) طسوتمل‎ 6 9095- 000
I EE
EE ooo] ~~ seM[ [emo wesaws| 0000
I EE
EL 00000 ‏لمممسطمعع‎ ‏ل‎ ‎6000320-0-030) ‏»سقط‎ 0 الجدول 11: ‎NPYR2y GLP-1R‏ الفاعلية في المختبر لببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية ومتقارنات ‎PYY‏ الحلقية لببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية (ناتومول)
0.009 0.078 0.014 0.064 0.005 0.061 0.004 0.051 0.014 0.069 0.023 0.043 0.065 0.058 0.010 0.103 0.009 0.140 0.010 0.193 0.009 0.229 0.019 0.523 0.006 0.042 0.007 0.036 0.006 0.121 0.011 0.285 0.012 0.985 0.003 0.078 0.040 0.350
أظهرت مقارنة فاعلية ‎GLP-IR‏ بالرقم التعريفي التسلسلي 135 و134 و146 و176 بالرقم التعريفي التسلسلي 238 و242 و262 و253 و241 أن ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية مع إكسيندين 4 )39-1( (الرقم التعريفي التسلسلي: 58) فقدت فاعلية 617-11 بعد الاقتران ببتيدات 7 . لم يكن العمل من خلال ببتيدات 0617-1 الاندماجية مع إكسيندين 4 (39-1) (الرقم التعريفي التسلسلي: 58) مفضلاً في هذه التجرية استنادًا إلى هذه النتائج.
مقايسة الفحص المبدئي ل ‎NPY2R‏ البشري: كانت الطريقة المستخدمة لفحص فاعلية ‎NPY2R‏ لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية في المختبر عبارة عن مقايسة تستند إلى الخلايا وتم تصميمها لقياس تثبيط ‎cAMP‏ المحفز بفورسكولين والناتج عن أدينايلات سيكلاز من خلال تعديل المستقبل المقترن ببروتين ‎NPY2R Gi‏ البشري. تم تقليل إنتاج ‎cAMP 0‏ المحفز بفورسكولين في ‎WIA‏ 010-11 المعداة ب ‎NPY2R‏ البشري ‎(DiscoverX)‏ من خلال تنشيط ‎NPY2R‏ عن طريق نظائر ‎PYY‏ وعناصر التحكم بأسلوب يعتمد على الجرعة؛ ثم
قياسه في المقايسة المناعية التنافسية ‎cAMP‏ المستندة إلى ‎FRET‏ ‏تمت إزالة الخلايا من الحفظ بالتبريد وإذابتها في حمام مائي عند 37 درجة مثوية وإضافتها إلى 40 مل من 1»00135؛ وأس هيدروجيني 7.2 ‎(Gibeo)‏ وترشيحها من خلال مصفاة خلية. تم 5 طرد ‎WAN‏ مركزيًا عند ‎450xg‏ لمدة 5 دقائق وشفط المواد الطافية. تمت ‎sale)‏ تعليق كريات ‎LAY‏ في 01011/نسبة جلوكوز مرتفعة؛ 9610 من ‎Pen/Strep%1 HIFBS‏ 961 من ‎L-‏ ‏جلوتامين» 961 من بيروفات الصوديوم عند كثافة تبلغ 0.125 ‎x‏ 610 خلية/مل. تم توزيع الخلايا عند 40 ميكرولترًا/عين إلى صفيحة مؤلفة من 384 عيئًا باللون الأبيض مطلية بالكولاجين إلى كثافة نهائية 5000 خلية/,عين وتحضينها عند 37 درجة مئوية؛ 965 من ,00 لمدة 16 إلى 24
ساعة. تم غسل الخلايا الموجودة في صفيحة المقايسة مرتين من خلال إضافة 80 ميكرولترًا/عين وصب المادة الطافية. تم تحضير تخفيفات العينات وعناصر التحكم في ‎1x HBSS‏ و5 مللي مول من ‎HEPES‏ و0.002 ‎(Ale‏ مول من فورسكولين و0.1 من ‎BSA‏ و0.5 ‎Ale‏ مول من 3 -أيزوبيوتيل-1-ميثيل زانثين ‎(IBMX)‏ وتمت إضافة 20 ميكرولترًا/عين لكل عينة إلى العيون 5 المحددة وتحضينها مع الرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة 20 ميكرولترًا/عين من خليط كاشف ‎cAMP‏ إلى كل صفيحة مقايسة؛ وتحضينها مع الرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين إلى 24 ساعة. تمت قراءة الصفائح عند قارئ الصفائح. تم قياس جميع العينات في أريع نسخ. تم تحليل البيانات من خلال ‎LANCE cAMP ad avy‏ الأولية على تركيزات مركب السجل مزودة بنموذج 4-0 باستخدام تطبيق المريعات الصغرى غير الخطية ضمن ‎Ray 0‏ مقايسة الفحص المبدئي ل ‎GLP-IR‏ البشري: كانت الطريقة المستخدمة لفحص فاعلية ‎GLP-1R‏ لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات 6177-1 الاندماجية ويروتينات ‎GLP-‏ ‏1 الاندماجية في المختبر عبارة عن مقايسة تستند إلى الخلايا وتم تصميمها لقياس إنتاج ‎CAMP‏ ‏من خلال تعديل المستقبل المقترن ببروتين ‎GS‏ 617-18 البشري. بعد التنشيط المعتمد على 5 اتركيز ل ‎GLP-1R‏ بواسطة ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية ومتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية؛ تم قياس تراكم ‎cAMP‏ في ‎HEK WA‏ المنقول إليها العدوى عن طريق المستقبل البشري 617-18 في مقايسة ‎cAMP‏ التنافسة المستندة إلى 1181187. تمت إذابة ‎HEK WIA‏ المعداة عن طريق المستقبل البشرية 0617-1 في يوم المقايسة؛ وإعادة تعليقها في ‎HEPES 5 1x HBSS‏ بتركيز 5 مللي مول 5 %0.1 من 358 و1 مللي مول من ‎IBMX 0‏ عند 0.5 10 »9 خلية/مل» وتمت إضافة 10 ميكرولترات إلى كل عين في صفيحة مؤلفة من 384 ‎Ge‏ )5000 خلية/عين). تم تخفيف العينات في ‎HEPES 5 1x HBSS‏ بتركيز 5 ‎lle‏ ‏مول و700.1 من ‎(BSA‏ وإضافتها عند 10 ميكرولترات/عين من صفيحة مقايسة؛ وتحضينها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة كاشف ‎cAMP‏ عند 20 ميكرولترًا/عين. تم تحضين الصفائح عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» ثم قراءتها في قارئ الصفائح. تم قياس 5 جميع العينات في ‎anf‏ نسخ. تم تحليل البيانات من خلال رسم قيم ‎LANCE cAMP‏ الأولية على تركيزات مركب السجل مزودة بنموذج 4-0 باستخدام تطبيق المريعات الصغرى غير الخطية ضمن ‎R day‏ المتال 5: تحليل زايلوز في ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية ومتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات 61-1 الاندماجية تحضير العينة: لتحضير العينات لتعيين الببتيد؛ كل جزيء بروتين (1 مجم/مل): تم
تخفيف متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي (الرقم التعريفي التسلسلي: 4) و6740 (الرقم التعريفي التسلسلي: 152) و6134 (الرقم التعريفي التسلسلي: 146( بنسبة 4 في 8 مولات من هيدروكلوريد الغوانيدين المنظّم عند أس هيدروجيني 8.0. تمت إضافة كمية متساوية من 1 مول من ‎(Sigma 43816-10ML, BioUltra) DTT‏ إلى هذه العينات للوصول إلى تركيز نهائي يبلغ 25 مللي مول؛ ثم تم تحضين العينات لمدة ساعة واحدة عند 37 درجة مئوية. تم إجراء الألكلة باستخدام الأسيتاميد اليودي ‎(Sigma, A3221-10VL)‏ أو 87-ميثيل ماليميد ‎(Sigma, E3876) (NEM)‏ تمت إضافة 1 مول من عامل الألكلة المحضر حديثًا للوصول إلى تركيز 50 مللي مول تقريبًا؛ وتم تحضين العينات لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في الظلام. تم بعد ذلك إخماد تفاعل الألكلة من خلال إضافة 15 ميكرولترًا من 1 مول من 017 لكل 0 400 ميكرولتر من خليط التفاعل ‎(Sigma 43816-10ML, BioUltra)‏ تمت إزالة الملح من العينات باستخدام أعمدة الدوران للتحلية من ‎Way (Thermo, cat. # 89833) Zeba‏ لبروتوكول الشركة المصنّعة في 50 ‎(Ale‏ مول من ‎csi‏ 1 مللي مول من ‎«Cally‏ أس هيدروجيني = 8.0. تم هضم العينات من خلال تريبسين (درجة تسلسل ‎(VS11A Promega‏ لمدة 4 ساعات عند 37 درجة مئوية بعد إضافة 1 ميكرولتر من 1 ميكروجرام/ميكرولتر من تريبسين المعاد تركيبه في 50 15 مللي مول من حمض الأسيتيك (مزود بالتريبسين المجفف بالتجميد). تم إخماد هضم التريبسين من خلال إضافة 0.6 ميكرولتر من ‎TFA‏ بتركيز 70100 إلى كمية متساوية تبلغ 60 ميكرولترًا من البروتين المهضوم. تمت إعادة تعليق العينات في قنينات صغرى ووضعها في جهاز أخذ العينات
LC/MS ‏عند 4 درجات مئوية من أجل تحليل‎ SI ‏كروماتوجرافيا السائل وجهاز قياس طيف الكتلة: تم حقن 2 ميكروجرام (حوالي‎
Agilent AdvanceBio Peptide Map Micro Bore ‏ميكرولترات) من البروتين المهضوم في عمود‎ 0
Agilent ‏مم» 2.7 ميكرومتر» الجزءِ رقم: 863600-911( باستخدام‎ 1x150) Rapid Resolution
G4226A 3 613303 ‏الأجزاء رقم:‎ «Agilent Technologies) Infinity 1290 UHPLC ‏عند معدل تدفق بمقدار 0.1 مل/دقيقة. تم الاحتفاظ بدرجة حرارة العمود‎ (G4212A 5 G4220A ‏بدرجة جهاز قياس طيف الكتلة )%0.1 من حمض‎ HPLC ‏عند 65 درجة مثئوية. تم شراء مذيبات‎
LC 452-1 ‏(الجزء رقم:‎ VWR ‏في 960.1 حمض الفورميك) من‎ ACN 96100 Bs ‏الفورميك‎ 5 ‏للبروتين من العمود باستخدام تدرج من 2 إلى 9640 من‎ Alla ‏تم شطف الببتيدات‎ (LC ‏و441-1‎ ‏نفايات العمود في مقياس الطيف الكتلي‎ JAY ‏لمدة 50 دقيقة. تم‎ FA ‏في 960.1 من‎ ACN
Call ‏عبر مجس التأين بالرذاذ الكهربي‎ (Thermofisher Scientific) Orbitrap Q-Exactive lang) 20 Aull ‏باستخدام الجهد الكهربي للترذيذ عند 3.5 كيلوفولت وغاز الغلاف‎ (HES) ‏تقريبية) والغاز الإضافي البالغ 7 (وحدات تقريبية) وأنبوية نقل الأيونات عند 299 درجة مئوية‎ 0
وجهاز تبخير عند 100 درجة مثوية. تم إجراء الاكتساب المعتمد على البيانات بواسطة التفكيك بصورة متتالية لأهم 5 أيونات ببتيدات متوفرة ملاحظة في فحص ‎MS‏ كامل. تم ‎sha)‏ تحليل شامل من خلال مجموعة فحص المواد السليفة عند كاشف ‎Orbitrap‏ وقدرة تحليل 70000 ومدى كتلي 150 إلى 2000 ‎myz‏ والتحكم الأوتوماتي في الكسب ‎(AGC)‏ الهدف البالغ 1.086 وأقصى زمن للحقن 50 مللي ثانية. تم اكتساب 1 من أطياف الفحص الدقيق في وضع الضبط. كانت معايير دقة المواد السليفة ببتيدات تحديد مواد سليفة وحيدة النظيرء حالة الشحن: 7-2؛ استبعاد ديناميكي: 6.0 ثوانٍ وعتبة شدة المواد السليفة البالغة 64.5 تم ‎Jie‏ ببتيدات المواد السليفة من خلال قياس ‎oly‏ القطب مع نافذة عزل تبلغ ‎m/z‏ 1.6 تم إرسالها إلى خلية التصادم. تم استخدام نتائج طاقة التصادم المعيارية البالغة 28 (وحدات تقريبية) من أجل تفكك اصطدامي مرتفع الطاقة ‎(HCD) 0‏ لأيونات الببتيدات. تم نقل أيونات المنتجات إلى ‎orbitrap‏ للتحليل الشامل مع إعدادات ‎orbitrap‏ التالية قدرة تحليل 17500 ومدى كتلي 200 إلى 2000 ‎m/z‏ والتحكم الأوتوماتي في الكسب ‎(AGC)‏ الهدف البالغ ‎Se5‏ وأقصى زمن للحقن 100 ‎Me‏ ثانية و1 من أطياف الفحص
الدقيق المكتسبة في وضع النقطة الوسطى. تحليل البيانات: خضعت بيانات ‎LC-MS/MS‏ الأولية إلى عمليات البحث عن قاعدة 5 البيانات باستخدام برنامج ‎Byonic‏ (الإصدار 2.15.7) ‎(Protein Metrics)‏ تم استخدام المعلمات التالية لعمليات البحث عن البيانات: تحمل كتلي للأيونات السليفة؛ 8 أجزاء في المليون؛ تحمل كتلي لأيونات المنتجات؛ 20 جزءًا في المليون لأطياف ‎(HCD‏ يتضمن التعديل المتغير كرياميدو سيستين معالج بالميثيل أو ‎dine N‏ ماليميد ‎(NEM)‏ ومعلومات إضافية ل ‎DTT‏ سيستين؛ يتم تضمين متقارنات ‎YY‏ ببتيد ‎(PYY)‏ سيستين تم تضمينها عند وجودهاء ونزع الأميد من 0 الأسباراجين وسيرين الزيلوز وسيرين وثريونين 0©-غليكوزيل و78 من الجليكانات المرتبطة-0 الثديية من مكتبة جليكان ‎Byonic‏ تم اختيار بحث نوعي تريبسيني كامل مع حد أقصى يبلغ اثنين من الانشقاقات المفقودة لجميع عمليات البحث. تم تعيين معدل الاكتشاف الخاطئ ‎(FDR)‏ ‏للبروتين عند 961. تحتوي قاعدة بيانات البروتين على تسلسل الحمض الأميني لكل بروتين. تمت معالجة جميع نتائج عمليات بحث ‎Byonic‏ في برنامج ‎Bylogic‏ (الإصدار 2.15.296( ( ‎Protein‏ ‎(Metrics 25‏ تم ترشيح الببتيدات من خلال حد أدنى لدرجة ‎Byonic‏ يبلغ 15؛ حد أقصى لدرجة التشغيل/درجة التصنيف الأولي 0.99؛ من حد أقصى لخطأً ‎m/z‏ للمادة السليفة يبلغ 8 أجزاء في المليون ونافذة منطقة ‎XIC‏ المحددة بدقيقتين. تم الإبلاغ عن مستوى ‎diel)‏ سيرين من خلال مراعاة جميع مناطق ذروة ‎XIC‏ للببتيدات للأشكال الإسوية التي تشكّل منطقة الرابط. تم بعد ذلك حساب ‎asl‏ عند كل ‎Ald‏ سيرين كمجموع كسور لمنطقة ذروة ‎XIC‏ الإجمالية. تم أيضًا ‎shal‏ ‏0 عمليات البحث عن قاعدة البيانات باستخدام محرك البحث ‎Andromeda‏ في برنامج ‎MaxQuant‏
الإصدار 1.6.1 ‎(MaxPlank Institute)‏ _للحصول على احتمالات تموضع موقع ‎a PTM‏ الحصول على الكتل المتوافقة مع بنى ‎PYY‏ المتفلقة للتريبسين 5 ‎PYY‏ الحلقية بالكامل باستخدام برنامج رسم 810171/8. يتم إبلاغ البيانات في الجدول 12. الجدول 12: تعديل زايلوز حي بو ل ل ا ص موضع سيرين في الرقم: الرقم : الرقم : الرقم : الرقم : الرقم: الجزيء * * 244 146 152 244 146 152 0.1 امهم ‎ee‏ سر و ‎sl‏ ‏5 تعديل زايلوز في سيرين الرابط: مستويات التعديل وتحديد الموقع ‎ND‏ = غير مكشوفة بواسطة ‎NQ (MS/MS‏ = غير محدد؛ ‎NA‏ = موضع سيرين الرابط غير قابل للتطبيق للجزيء؛ ** الرقم: الأرقام التعريفية التسلسلية: توضح الأقواس ترقيم الموقع للرقم التعريفي التسلسلي: 152. يلخص الجدول 12 ارتباط الزبلوزيل محدد الموقع الذي تم تحديده وتحديده كميًا باستخدام ‎els 0‏ الذروة في ‎Cus Bylogic‏ تم تطبيع النسبة المئوية ل ‎XIC‏ القائمة على القمة/القمم ذات الأهمية (التعديلات المفترضة؛ أي؛ زبلوزيل سيرين) لمجموع جميع الأنواع المساهمة في الزبلوزيل محدد الموقع وفقًا للمعادلة التالية: ‎XIC%‏ للتعديل = ‎XIC)‏ لببتيد المعدل/©7+10 لنظائر الببتيد) ‎X‏ 100 تتكون كل الجزيئات الثلاثة التي تم التحقق منها من نفس ببتيد الرابط الأول» ‎AS(GaS)‏ ‏5 الذي يربط ببتيد ‎GLP-1‏ وببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية. ومع ذلك؛ بسبب الاختلافات في ببتيد ‎GLP-‏ ‏1 الاندماجي الموجود في الرقم التعريفي التسلسلي: 152 ‎(GF40)‏ ويبتيد 0617-1 الاندماجي الموجود في كل من الرقم التعريفي التسلسلي: 244 و146 ‎«(GF34)‏ يختلف موضع ثمالات السيرين الثلاث في الرقم التعريفي التسلسلي: 152 عن الرقم التعريفي التسلسلي: 244 و146 كما هو مبين في الجدول 12. أظهر تحليل الببتيدات ثلاثة أحداث زبلوزيل ثمالات السيرين محددة 0 الموقع عند ‎Ser-515 Ser-46 5 Ser-41‏ في الرقم التعريفي التسلسلي: 244 و146 وحدث زبلوزيل ‎ALS‏ السيرين عند ‎Ser-33‏ في الرقم التعريفي التسلسلي: 152. كان التحديد الكمي للزبلوزيل محدد الموقع ممكنًا فقط إلى نطاق محدود حيث يتم شطف معظم أنواع الببتيدات المعالجة بالزيلوزيل بصورة مشتركة أثناء كروماتوغرافيا السائل ذات الطور العكسي. على سبيل المثال؛ في الرقم
التعريفي التسلسلي: 244؛ كان ‎Ser-41‏ حوالي 969؛ ‎Win‏ كان ‎Ser-515 Ser-46‏ حوالي ‎HT‏ ‏بالمثل» تمت معالجة المواقع الثلاثة كلها ذات الرقم التعريفي التسلسلي: 146 بالزيلوزيل عند حوالي 5. تم اكتشاف أن الزبلوزيل بالرقم التعريفي التسلسلي: 152 يحدث بدرجة أقل عند حوالي ا أظهرت مناطق رابط 6458 للبروتينات العلاجية أنها عرضة للارتباط بالزيلوزيل مع اختلاف مستويات الزيلوزيل ‎aly‏ على طول الرايط ( ‎Wen et al, "The propensity for‏ ‎linkers occurs when n > 2," Anal.
Chem. 85:4805-12 (2013);‏ و(45ت) ‎xylosylation in‏ ‎(Sphar et al., Protein Sci. 22:1739-53 (2013), Sphar et al., mAbs 6:904-14 (2014)‏ . يُظهر ببتيد الرابط الأول» رابط ‎AS(GeS)‏ الموجود في جميع الجزيئات الثلاثة؛ ارتباط الزيلوزيل في كل 0 أو بعض ‎GLE‏ السيرين؛ ويتاءً على هذه البيانات؛ لم يكن استخدام السيرين الذي يحتوي على ببتيدات الرابط الأولى مطلوبًا في هذه التجرية عند تحضير تركيبات ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية. المثال 6: استقرار البلازما البشرية خارج الجسم الحي لببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي تم تلقي دم كامل جديد من 4 متبرعين من البشر العاديين مع هيبارين الصوديوم المضاد للتخثر في يوم إعداد عينات الاستقرار. تمت معالجة الدم الكامل الجديد للبلازما بواسطة طرد 5 الخلايا مركزيًا عند 3500 دورة في الدقيقة لمدة 15 دقيقة وتم عزل البلازما. تم دمج البلازما من كل المتبرعين الأربعة؛ وترشيحها من خلال مرشح 0.2 ميكرو وتدفئتها عند 37 درجة مئوية. تم دمج العينات مع نظائر ناهضات مزدوجة ‎(DA)‏ لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاتدماجية ‎GLP-1 clang‏ الاندماجية عند 20 نانومول»؛ وتم جمع العينة عند الوقت صفر ‎Dd‏ وتخزينها عند 80 درجة مئوية حتى تحليلها. تم تحضين العينات عند 37 درجة مئوية 0 وجمعها عند نقاط زمنية محددة وتخزينها عند -80 درجة مئوية حتى تحليلها. في يوم التحليل؛ تمت إذابة العينات عند النقطة الزمنية اللاحقة والوقت صفر وتحليلها معًا في مقايسة حيوية وظيفية مستندة إلى الخلية. كانت الطريقة المستخدمة للكشف عن وتحديد مستويات ببتيدات 617-118 الاندماجية النشطة بيولوجيًا ونظائر ‎DA‏ لمتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏5 الاتدماجية عبارة عن مقايسة تستند إلى الخلايا وتم تصميمها لقياس إنتاج ‎CAMP‏ من خلال تعديل المستقبل المقترن ببروتين ‎GS‏ 617-18 البشري. بعد التنشيط المعتمد على التركيز ل 617-11 بواسطة بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية ومتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏الاندماجية؛ تم قياس تراكم ‎cAMP‏ في خلايا ‎HEK‏ المنقول إليها العدوى عن طريق المستقبل البشري 61-18 في مقايسة ‎cAMP‏ التنافسة المستندة إلى ‎TRFRET‏ تمت إذابة ‎HEK WA‏ 0 المعداة عن طريق المستقبل البشرية 617-18 في يوم المقايسة؛ وإعادة تعليقها في ‎Ix HBSS‏
‎HEPES 4‏ بتركيز 5 مللي مول %0.15 من ‎BSA‏ و1 مللي مول من ‎IBMX‏ عند 0.5 10 ‎x‏ ‏خلية/مل»؛ وتمت إضافة 10 ميكرولترات إلى كل عين في صفيحة مؤلفة من 384 عِيئًا )5000 خلية/عين). تمت إذابة عينات الاستقرار وتخفيفها إلى بلازما بتركيز 7620 في محلول مقايسة منظم يتألف من ‎HEPES 5 1x HBSS‏ بتركيز 5 ‎Me‏ مول %0.15 من 358 و5 ‎Ale‏ مول من ‎EDTA 5‏ ومثبط بروتياز» وتم صنع تخفيفات لاحقة في محلول مقايسة منظم من خلال بلازما بشرية عادية بتركيز 7620. تم تحضير المعايير المرجعية لتركيزات معروفة لكل مركب في محلول مقايسة منظم من خلال بلازما بشرية عادية بتركيز 9620. تمت إضافة المعايير والعينات عند 10 ميكرولترات/عين لكل صفيحة مقايسة؛ وتحضينها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة ‎cAMP REIS‏ عند 20 ميكرولترًا/عين. تم تحضين الصفائح عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعتين؛ ثم قراءتها في قارئ الصفائح. تم قياس جميع العينات في أربع نسخ. تم إنشاء متحنيات المعايير المرجعية للمركبات من خلال تركيز محوّل إلى ملاءمة غير خطية لوغاربتمية؛ مع تحديد قيم ‎ECon‏ و150:0 والسجل مقابل الاستجابة (الانحدار المتغير) لحدود المقايسة الكمية العليا والدنيا. تم استنتاج مستويات تركيز عينات الاستقرار لكل مركب من المنحنى المعياري المرجعي المناظر. تم تحديد النسبة المئوية 15 للنشاط البيولوجي المتبقي لكل عينة استقرار بالنسبة إلى عينة الوقت صفر المناظرة والإبلاغ عنها بوصفها النسبة المئوية لتركيز ‎Lady‏ البدء على ‎Jae‏ فترة زمنية تصل إلى 168 ساعة. النسبة المئوية لتركيز بلازما البدء = [متوسط عينة الاستقرار] / [متوسط الوقت صفر] «100. النتائج: ‏ تم تحضين_ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية بالأرقام التعريفية التسلسلية: 144 ‎(GF32)‏ و148 ‎(GF36)‏ و145 ‎(GF33)‏ و151 ‎(GF39)‏ و146 ‎(GF34)‏ و 147 ‎(GF35)‏ ‏0 و149 ‎(GF37)‏ و152 ‎(GF40)‏ وضابط دولاجلوتيد في البلازما البشرية خارج الجسم ‎all‏ عند 7 درجة مثوية لمدة 7 ‎all‏ وتم قياس الاستقرار الوظيفي في مقايسة ‎GLP-1R cAMP‏ وظيفية في المختبر (الشكل 1أ). أظهرت بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتضمن ببتيد ‎GLP-1‏ بالرقم التعريفي التسلسلي: 58 (إكسيندين 4 (39-1)) الاستقرار الأكبر وبليها الرقم التعريفي التسلسلي: ‎GLP-1 A8G, G22E, R36G)) 7‏ (7-37)) وضابط دولاجلوتيد» حيث كان الرقم التعريفي التسلسلي: 56 ‎GLP-1 ASS, A30E))‏ (7-36)) الأقل استقرارًا. لم يكن العمل من خلال بروتينات © الاندماجية مع الرقم التعريفي التسلسلي: 56 لببتيد ‎GLP-1‏ مفضلاً في هذه التجربة استنادًا إلى هذه النتائج. تم تحضين ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية بالرقم التعريفي التسلسلي: 152 ‎(GF40)‏ و146 ‎(GF34)‏ ومتقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية المناظرة بالرقم 0 التعريفي التسلسلي: 248 و262؛ وتم تحضين ببتيد ‎GLP-1‏ اندماجي آخر بالرقم التعريفي
التسلسلي: 153 ‎(GFT)‏ في البلازما البشرية خارج الجسم ‎all‏ عند 37 درجة ‎Augie‏ لمدة 7 أيام إلى جانب ضابط دولاجلوتيد. تم قياس الاستقرار الوظيفي في مقايسة ‎GLP-1R cAMP‏ وظيفية في المختبر (الشكل 1ب). كان استقرار متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏الاندماجية ‎SLE‏ للمقارنة مع البروتينات الاندماجية غير المقترنة ‎labial‏ مما يُظهر أن متقارن ببتيد 757 لم يؤثر على استقرار ببتيد ‎.GLP-1‏ ببتيد 6177-1 الاندماجي بالرقم التعريفي التسلسلي: ‎(GF34) 146‏ ومتقارن_ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي بالرقم التعريفي التسلسلي: 262 لديه الاستقرار الأكبر؛ والأرقام التعريفية التسلسلية: 152 ‎(GF40)‏ و248 و153 ‎(GF41)‏ لديها استقرار ‎(files‏ لضابط دولاجلوتيد. المثال 7: تحليل ثبات الفتران في المعمل الطرق طريقة 10145: تمت معالجة عينات البلازما بواسطة أسر الألفة المناعية باستخدام جسم ‎Fe alias‏ الذي يتفاعل بقوة مع المستضدات البشرية؛ واتباع ذلك بهضم تريبسين والتحليل بواسطة تحليل ‎LC-MS/MS‏ ذي الطور العكسي في قياس الطيف الكتلي ‎ely‏ الأقطاب الثلاثي. تمت مراقبة الببتيد في الطرف ‎«GLP-1 IN‏ تحديدًا ‎HGEGTFTSDVSSYLEEQAAK) HGE‏ (الرقم 5 التتعريفي التسلسلي: 263) ل ‎HGEGTFTSDLSK 5 GLPD30‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 264) ل ‎Jia (GLPD31‏ للجزيئات التي تحتوي على 0101 نشط. تمت مراقبة الببتيد الموجود في ‎(Fe‏ ‏تحديدًا 1775 ‎VVSVLTVLHQDWLNGK)‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 265)) كبديل لمستوى ‎Fe‏ الإجمالي. تمت مراقبة الببتيد الموجود في ببتيد ‎PYY‏ الحلقي»؛ ‎YYASLR) YYA‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 266)) كبديل لمستوىي ‎PYY‏ تم تحضير عينات المنحنى القياسي للمعايرة 0 ومراقبة الجودة من خلال تشويك المقياس المرجعي في البلازماء وتمت المعالجة باستخدام نفس الإجراء في نفس الوقت بصفتها عينات الاختبار. النتائج تم قياس مستويات تعرض البلازما لطرف 1 لشق ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي السليم بعد 72 ساعة من الإعطاء للفئران في مقايسة 10145 وتم الإبلاغ عنها كنسبة مئوية لمستوى تسلسل شق 5 بيتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي للطرف 18 ل ‎HGE‏ بالنسبة إلى مستوى ‎%HGE) Fe‏ ل ‎(Fc‏ تُظهر النتائج في الجدول 13 أن ببتيد الرابط الأول بالأرقام التعريفية التسلسلية: 62 و66؛ والتي تتألف من تكرار ‎AP‏ كان أقل استقرارًا من ببتيد الرابط الأول بالرقم التعريفي التسلسلي: 60؛ الذي يتألف من تكرار .هه لم يكن العمل من خلال ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية مع ببتيد الرابط الأول التي ‎ills‏ من تكرارات ‎AP‏ مفضلاً في هذه التجرية استنادًا إلى هذه النتائج. الجدول 13: استقرار الفئران في الجسم ‎all‏ لببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية ومتقارنات
ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية ‎i‏ الرابط الأول امنطقة اغنران في الجسم ‎GLP-1 8‏ أو ببتيد ببتيد ‎Fc dala‏ لرقم و ‎DY‏ ببتيد الراب و ع الحى خلال 72 التعرية متغا - بالرقم ابالرقم التعرية المفصلية بالرة ّ لتعريفي ير 61-1 بالرقم |بالرقم التعريفي ية بالرقم ساعة 90110 ل التسلسلي التعريفي التسلسلي التسلسلي التعريفي التسلسلي ‎Fc‏ ‏]135 ]58 ]60 0 ]84 ]36 ]134 ]58 ]60 0 ]84 ]36 ]176 ]58 ]62 0 )89 )14 ‎wl 89) ef 58] 241‏ ]140 ]59 ]60 ]84 ]60.56 ‎ef 000 59 177]‏ 00 )89 0 9 ‎89r 0 62] 0 59] 246]‏ 7 233 ]57 ]60 8 6 131 ]57 ]60 )84 ]124244 ]136 ]57 ]60 ]84 )1242 ]120 ]57 0 ]60 0 84 0 9 ‎loo] 84 60] 57] 113]‏ ‎ef 000 57 259)‏ 00 89 0 3 258 ]57 0 6 0 89 0 3 ]175 57 000 62 0 89 0 3 ‎Boul 89 62 57] 240]‏ ]166 ]57 ]66 ]86 0 4 ‎sof 8] 66] 57] 239]‏ ‎BQL‏ = أقل من الحدود الكمية دراسات الديناميكا الدوائية الحادة وشبه المزمنة فى الفثران ‎Abad‏ بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏5 تم الاحتفاظ بجميع القوارض المستخدمة في هذه الدراسات ‎Gy‏ للبروتوكولات المعتمدة بواسطة لجنة رعاية واستخدام حيوانات التجارب ‎(JACUC)‏ التابعة ل ‎Spring «Janssen R&D‏ ‎«House‏ في بنسلفانيا . تم إيواء الحيوانات في دورة مدتها 12 ساعة في الضوء/12 ساعة في الظلام عند ظروف رطوية ودرجة حرار قياسية مع الوصول حسب الرغبة للماء والطعام (ما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك). تم استخدام ‎DIO Gh‏ من الذكور بعمر عشرين أسبوعًا (في نظام غذائي 0 غني بالدهون عند 9060 من نسبة السعرات الحرارية لمدة 15 أسبوعًا) 1 ( ‎Taconic‏ ‎(Laboratory‏ التي تم إيواؤها بشكل فردي. تم توزيع الحيوانات عشوائيًا إلى المجموعات استنادًا إلى وزن الجسم. بالنسبة لاختبارات تحمل الجلوكوز داخل الصفاق ‎(IPGTT)‏ تم إعطاء الجرعة للفئران من خلال التاقل؛ دولاجلوتيد ‎Eli Lilly)‏ تم شراؤه من ‎(Myoderm, Norristown, PA‏ أو
المركبات من 1 إلى 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 113» الرقم التعريفي التسلسلي: 225 الرقم التعريفي التسلسلي: 136؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 229؛ على التوالي) (عدد = 8/المجموعة). بعد ‎aol‏ وعشرين ساعة (بعد الصيام ‎lsh‏ الليل)؛ تم إعطاء الجرعة للفئران داخل الصفاق من خلال دكستروز(1 جم/كجم). تم قياس نسبة الجلوكوز في الدم في الأوقات المشار إليها باستخدام جهاز قياس الجلوكوز ‎(LifeScan) One Touch Ultra‏ وتم قياس الأنسولين في البلازما ( ‎Meso‏ ‎(Scale Discovery‏ عند 0 و10 دقائق. بالنسبة لدراسات فقدان الوزن ‎(WL)‏ وامتصاص الطعام ‎(FI)‏ الحادء تم حقن ‎DIO gli‏ التي تم إيواؤها بشكل فردي بالجرعات من خلال الناقل أو دولاجلوتيد أو المركبات؛ وتم قياس أوزان الجسم وامتصاص الطعام ‎sad‏ 3 أيام ‎ae)‏ = 8/المجموعة). يتم توضيح البيانات في الأشكال؛ 2 و2ب؛ و3ا و3ب؛ و4اً و4ب. تُظهر البيانات 0 الموجودة في الأشكال 2 و2ب؛ ‎By‏ و3ب؛ ‎My‏ و4ب أن ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية لديها فعالية 010-18 مرغوية وفعالية محسّنة عند اقترانها ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالرقم التعريفي التسلسلي: 7. من البيانات الموضحة في الأشكال 15 و5ب؛ 165 و6ب؛ تبين أن المفصلة العليا لببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي تساهم في فعالية ‎.GLP-1R‏ ‏المثال 8: الدراسات في الجسم الحي من خلال قرد الرياح الطرق دراسة الفاعلية تم تحديد القرود وتوزيعها عشوائيًا إلى مجموعات للمعالجة بالمركبات ‎ply‏ على خط الأساس لديها (متوسط 3 أيام قبل اليوم 0) وتم قياس امتصاص الطعام (الأولي - الموزون 0) ووزن الجسم (الثانوي - الموزون 9620) أثناء التشغيل والعلاج بالناقل. استغرقت الدراسة 0 9 أسابيع؛ أسبوعان من التأقلم/التدريب؛ و3 أسابيع من العلاج بالناقل كل 3 أيام ‎(Q3D)‏ وقياس المستوى الأساسي لامتصاص الطعام و12 يومًا من العلاج )5 جرعات» ‎(Q3D‏ وأسبوعان لتخلص الجسم من آثار العلاج الأول. تم إعطاء الجرعة للحيوانات 7 مرات من خلال الناقل و5 مرات من خلال واحدة من مواد الاختبار (عند حجم جرعة 0.5 مل/كجم) 030 في حوالي الساعة 8 صباحًا. كانت جرعات كل مجموعة كما يلي: دولاجلوتيد (0.0125 مجم/كجم؛ عدد = 11( 5 المركب 4 (جرعة عالية؛ 0.0148 مجم/كجم» عدد = 11( المركب 4 ‎deja)‏ منخفضة؛ 4 مجم/كجم؛ عدد = 6). تم قياس استهلاك السعرات الحرارية ‎Lag‏ وقياس وزن الجسم ‎.Q3D‏ ‏تحليل الاستجابة للتعرض تم استخدام طريقتين تحليليتين لقياس مستويات تركيز المركب 4 ودولاجلوتيد من عينات 0 البلازما داخل الجسم الحي في قرد الرياح.
تم إجراء تحليل التعرض لمقايسة ارتباط اللجين ‎(LBA)‏ للمركب 4 ودولاجلوتيد في قرد الرباح بواسطة طريقة المقايسة المناعية للمعان الكهروكيميائي ‎(ECLIA)‏ مناسبة باستخدام مصور ‎«Lg, Meso Scale Diagnostics) Meso Scale Discovery (MSD) Sector Imager S600‏ ميريلاند؛ الولايات المتحدة الأمريكية). يتم توضيح التنسيق لقياس ‎GLP-1‏ نشط للمركب 4 ودولاجلوتيد كما يلي: تم التقاط الحليلة من خلال جسم مضاد أحادي النسيلة محدد عند الطرف ‎N‏ ‏لببتيد ‎NT awl 7-36 »7-37( Biotin-anti-GLP1) )7-17( GLP-1‏ حر) جسم مضاد أحادي النسيلة) واكتشافها من خلال جسم مضاد أحادي النسيلة محدد لمنطقة ‎Fe‏ البشرية المضادة ‎a3 +(SulfoTag-R10)‏ إجراء انحدار البيانات الأولية في برنامج ‎Thermo ) Watson LIMS™‏ ‎Fischer Scientific‏ والثام؛ ماساتشوستس» الولايات المتحدة الأمريكية) باستخدام ملاءمة لوجستية من 5 معلمات مع ترجيح منحنى معياري 12/1. تم ‎Lad‏ إجراء تحليل ‎LC-MS/MS‏ للمركب 4 ودولاجلوتيد في قرد الرياح من خلال مقايسة تريبسين تصاعدية لتحديد كمية ‎shal)‏ الفردية للجزيئات. بالنسبة لمقايسة ترببسين» تمت تنقية الحليلة من عينات البلازما باستخدام أسر الألفة المناعية باستخدام جسم مضاد ‎Fo‏ الذي ‎delay‏ بقوة مع المستضدات البشرية»؛ واتباع ذلك بهضم تريبسين والتحليل بواسطة تحليل ‎LC-‏ ‎MS/MS 5‏ ذي الطور العكسي في نظام ‎,CIEX) SCIEX Triple Quad™ 5500 LC-MS/MS‏ كونكورد؛ أونتاريو» كندا). تم استخدام نظير إشعاعي ثابت [1366, 1584 أرجينين] و[1306, 2- ليزين] 1804 بشري موسوم ‎Sigma)‏ رقم الكتالوج ‎(MSQCT‏ كمعيار داخلي وإضافته عند بداية خطوة أسر الألفة المناعية. تمت ‎dhe‏ الببتيد في الطرف ‎N‏ ل ‎«GLP-1‏ تحديدًا ‎HGE‏ ‎(HGEGTFTSDVSSYLEEQAAK)‏ (الرقم_التعريفي التسلسلي: 263) كبديل للجزيئات التي 0 تحتوي على ‎add GLP-1‏ حيث يعد ببتيد 1161 ضروريًا لنشاطه. النتائج تحتوي الناهضات المزدوجة ‎Bag‏ للنماذج التطبيقية للطلب على ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي المرتبط تساهميًا بببتيد ‎PYY‏ حلقي. تتألف الناهضات المزدوجة من ببتيد شبيه بالغلوكاغون 1 ‎(GLP-1)‏ مأشوب أو ببتيد متغاير 0117-1 مندمج في منطقة ‎Fe‏ المفصلية من خلال ببتيد الرابط 5 الأول (ببتيد رابط الطرف ‎PYY ating (N‏ حلقي مقترن ‎Whe‏ بسيستين هدف يتم تضمينه داخل ببتيد الرابط الثاني (ببتيد رابط الطرف ‎(C‏ لببتيد 6017-1 الاندماجي المأشوب. تم تحديد كل مكون للناهمض المزدوج بشكل تجريبي استنادًا إلى العديد من المعلمات الأساسية؛ التي تتضمن على سبيل المثال لا الحصرء الفاعلية في كل مستقبل والاستقرار والتعديلات بعد التحويل وعوائد إنتاج التقارن والخواص الفيزيائية البيولوجية. تم تحديد ببتيد متغاير ‎GLP-1‏ بالرقم التعريفي التسلسلي: 57 كببتيد متغاير ‎.GLP-1‏ كان
ببتيد 1 متغاير ‎GLP-1‏ بالرقم التعريفي التسلسلي: 56 أقل فاعلية في الجسم ‎all‏ وأقل استقرارًا في دراسات استقرار البلازما البشرية خارج الجسم الحي (الشكل 1أ)؛ وبالتالي لم يكن مفضلاً في هذه التجرية. فقد متغاير ببتيد ‎GLP-1‏ بالرقم التعريفي التسلسلي: 58 فاعلية ‎GLP-IR‏ بشكل غير متوقع عند اقترانه بببتيدات ‎PYY‏ حلقية (الجدول 11)؛ انظر على سبيل المثال؛ فاعلية ‎GLP-1R‏ ‏5 بالرقم التعريفي التسلسلي: 135 و134 و146 و176 مع إظهار الرقم التعريفي التسلسلي: 238 و242 و262 و253 و241 أن ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية مع إكسيندين 4 (39-1) (الرقم التعريفي التسلسلي: 58) فقدت فاعلية 017-18 بعد الاقتران ببعض ببتيدات ‎PYY‏ أو انخفضت بشكل ملحوظ. لم يكن العمل من خلال ببتيدات 6177-1 الاندماجية مع إكسيندين 4 )39-1( (الرقم التعريفي التسلسلي: 58) مفضلاً في هذه التجرية استنادًا إلى هذه النتائج. يحتوي متغاير 0 ببتيد ‎GLP-1‏ بالرقم التعريفي التسلسلي: 58 بشكل إضافي على محفز احتمال نزع أمين ‎NG‏ ‏شكّل الرقم التعريفي التسلسلي: 59 محفز احتمال نزع أمين ‎NG‏ عند واجهة ببتيد الرابط الأول/يبتيد 01-1 عندما كان الجليسين عبارة عن الحمض الأميني الأول في ببتيد الرابط الأول. بشكل إضافي» ‎GF28‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 140)؛ الذي احتوى على ببتيد 6170-1 (الرقم التعريفي التسلسلي: 59)؛ لديه فاعلية أقل من دولاجلوتيد لكل من امتصاص الطعام ‎(FI)‏ والنسبة المئوية ‎ul 5‏ وزن الجسم ‎(BW)‏ (الشكل 110 والشكل 10ب؛ على التوالي).
تم تحديد الرقم التعريفي التسلسلي: 60 كببتيد الرابط الأول (ببتيد رابط الطرف ؟8). بروتينات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تحتوي على ببتيد الرابط ‎(Jo)‏ الرقم التعريفي التسلسلي: 61؛ لديها نواتج تنقية وتعبير منخفضة ولم تكن مفضلة في هذه التجرية لإنتاج الكمية المطلوية من متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد 6117-1 الاندماجي. ببتيدات الرابط الأول التي تحتوي 0 على تكرارات طم لديها نواتج سيئة عندما كان ببتيد الرابط الثاني عبارة عن تكرار 648 ‎hil)‏ ‏على سبيل ‎(Jbl‏ المثال 2 والجدول 8) وكان أقل استقرارًا داخل الجسم ‎Al‏ مقارنة بالرقم التعريفي التسلسلي: 60 (انظر على سبيل المثال؛ الجدول 13). لم يكن العمل مع روابط تكرار ‎AP‏ مفضلاً في هذه التجرية استنادًا إلى هذه النتائج. أدت الروابط الأقصر إلى فاعلية منخفضة (انظر على سبيل المثال؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 152 في الشكل 5 والرقم التعريفي التسلسلي: 140 في الشكلين 110 و10ب؛ والشكل 12 من خلال مقارنة الفاعلية لببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية التي تتألف من نفس ببتيد ‎GLP-1‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 58) مع ببتيدات الرابط الأول ذات الأطوال المختلفة). وبالتالي؛ لم يكن العمل مع الروابط الأقصر مفضلاً في هذه التجرية استنادًا إلى هذه النتائج. لم يكن استخدام السيرين الذي يحتوي على الروابط مفضلاً في هذه التجربة استنادًا إلى
ميل ‎YL‏ السيرين لتكون معالجة بالزيلوزيل (انظر على سبيل المثال؛ الجدول 12). أظهر ببتيد ‎GF19 ¢ alex) GLP-1‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 131)؛ الذي احتوى
على ببتيد متغاير 017-1؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 57؛ وببتيد الرابط الأول؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 60؛ وببتيد منطقة ‎Fe‏ مفصلية؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 84؛ فاعلية كانت قابلة للمقارنة بدولاجلوتيد لكل من امتصاص الطعام ‎(FI)‏ والنسبة المثوية لتغير وزن الجسم ‎(BW)‏ ‏(انظر على سبيل المثال؛ الشكل 6أ والشكل ‎ecb‏ على التوالي).
أظهرت ‎JS‏ من ببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية 031 (الرقم التعريفي التسلسلي: 113؛ المركب 1)؛ و6019 (الرقم التعريفي التسلسلي: 131)» و6724 (الرقم التعريفي التسلسلي: 136؛ المركب 3) فاعلية قابلة للمقارنة بدولاجلوتيد لامتصاص الطعام والنسبة المئوية لتغير وزن الجسم (انظر على سبيل المثال؛ الأشكال 2 و2ب»؛ و6أ و6ب» و3 و3ب؛ على التوالي). أظهرت 0171 (الرقم التعريفي التسلسلي: 113 المركب 1) و6124 (الرقم التعريفي التسلسلي: 136؛ المركب 3)
0 أيضًا فاعلية قابلة للمقارنة بدولاجلوتيد في تحمل الجلوكوز (الأشكال 4أ ‎eds‏ 75 و7ب). ومع ذلك؛ عند تصميم متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 251؛ من خلال اقتران ببتيد ‎PYY‏ حلقي (الرقم التعريفي التسلسلي: 27( بببتيد الرابط الثاني الرقم التعريفي التسلسلي: 92؛ ل ‎GF19‏ (الرقم التعريفي التسلسلي: 131)؛ لم يكن هناك خصائص دوائية لامتصاص الطعام أو النسبة ‎Lid)‏ للتغير في وزن الجسم مقارنة 5 بدولاجلوتيد (الشكل 111 ‎Jay‏ 11ب؛ على التوالي). تم اختبار ببتيدات الرابط الثاني الإضافية ولكنها لم تكن مفضلة في هذه التجرية؛ للأسباب التالية على الأقل: (أ) الرقم التعريفي التسلسلي: 5 كان له عوائد إنتاج منخفضة عندما كان ببتيد الرابط الأول عبارة عن تكرار ‎AP‏ و(ب) الرقم التعريفي التسلسلي: 100 تم اقتطاعه أثناء التعبير المأشوب؛ و(ج) ببتيدات منطقة ‎Fo‏ المفصلية التي لا تتضمن ببتيد الرابط الثاني؛ ‎ally‏ تتألف من السيستين المستهدف لاقتران ببتيد ‎PYY‏ في 0 الطرف © ‎aid‏ منطقة ‎Fe‏ المفصلية؛ وتم اقتطاعها أثناء التعبير البروتيني؛ مما يشير إلى وجود حاجة إلى ببتيد رابط ثانٍ لإنتاج بروتين سليم قابل لاقتران ببتيد ‎PYY‏ و(د) السيرين الذي يحتوي على ببتيدات الرابط الثاني لديه إمكانية معالجته بالزبلوزيل؛ و(ه) ببتيدات الرابط الثاني الأقصر مقترنة بشكل أقل كفاءة مع نقاوة أقل. بينما أظهر ‎(lise‏ ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي؛ بالرقم التعريفي 5 التسلسلي: 225 (المركب 2 مع ببتيد الرابط الثاني؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 94؛ فاعلية أكبر بكثير من دولاجلوتايد لكل من امتصاص الطعام ‎(FI)‏ والنسبة المئوية لتغير وزن الجسم ‎(BW)‏ ‏(انظر على سبيل ‎(JE)‏ الشكلين 2 و2ب؛ على التوالي)؛ كان من المدهش أن يحتوي على فقد كبير للبروتين أثناء التخزين لمدة أسبوعين عند 4 درجات ‎Lge‏ في تركيبة سائلة عالية التركيز. كان متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي؛ بالرقم التعريفي التسلسلي: 229 0 مع ‎ain‏ الرابط الثاني؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 93؛ ‎GG‏ وحافظ على مستويات البروتين في
تركيبة سائلة عالية التركيز أثناء التخزين لمدة أسبوعين عند 4 درجات مئوية و40 درجة ‎Ligie‏ ‏(الجدول 14). كان ببتيد الرابط الثاني هو الاختلاف الوحيد بين هذين الجزيئين؛ وبالتالي؛ تم اختيار الرقم التعريفي التسلسلي: 93 باعتباره ببتيد الرابط الثاني في هذه التجرية. الجدول 14: استقرار البروتين في تركيبة سائلة عالية التركيز أثناء التخزين لمدة أسبوعين عند 4 درجات مئوية و40 درجة ‎Lge‏ ‏الأرقام التعريفية | وقت التركيز_النهائي | وقت التركيز_النهائي | وقت التركيز النهائي التسلسلية: = 0 عند 4 درجات | - أسبوعان عند 4 | - أسبوعان عند 40 مثوية درجات مئوية درجة مئوية يلزم ‎shal‏ العديد من التعديلات للنشاط الوظيفي لببتيد ‎PYY‏ الحلقي» لإضفاء الاستقرار داخل الجسم الحي المطلوب لعامل ‎chal‏ عمر ممتدء ولتمكين الارتباط بببتيدات ‎GLP-1‏ ‏الاندماجية مع الاحتفاظ بالفاعلية. تم استخدام كيمياء الببتيد الاصطناعية لصنع ببتيدات ‎PYY‏ ‏الحلقية؛ ‎lly‏ تتضمن هذه التعديلات ويبتيدات ‎PYY‏ الحلقية التي اقترنت كيميائيًا ببتيدات ‎GLP-1‏ ‏0 الاندماجية لتوليد متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلفية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية. تم تحديد ببتيدات 77757 الحلقية للاقتران بببتيدات 6177-1 الاندماجية لاستكشاف ومقارنة التعديلات لاستقرار وفاعلية ببتيد 057577. تم تحليق ببتيد ‎PYY‏ لإضفاء استقرار على مواقع متعددة لتحلل البروتين إلى جانب رابط الببتيد الرئيسي. تم تحديد ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية للاقتران بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية لاستكشاف التباعد 5 والحجم لارتباط الطرف 17 إلى © لببتيدات ‎PYY‏ الحلقية؛ والتأثيرات على الفاعلية والاستقرار. احتوت ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية هذه على اختلافات في عدد الكريونات في الدورة إلى جانب تباين مواضع السيستين والهوموسيستاين المستخدمة ‎Lal‏ الطرف 1 بالطرف © بشكل انتقائي. انظرء على سبيل المثال» 1 2 مرتبط ب 701/531الرقم التعريفي التسلسلي: 25 ب) 882 مرتبط ب ‎Cys30‏ الأرقام التعريفية التسلسلية: 28 و29 ج) 62 مرتبط ب ‎Cys30‏ الأرقام التعريفية التسلسلية: 27 و30 2( 8082 مرتبط ب ‎hCys31‏ الرقم التعريفي التسلسلي: 34 تمت مقارنة ‎N-Me‏ أرجينين مستبدل عند الموضع 35 ‎(N-MeR35)‏ (الأرقام التعريفية التسلسلية: 27 و28 و33 و34) ورابطة أميد مختزلة بين الموضعين 35 و36 ‎(psi35.36)‏
(الأرقام التعريفية التسلسلية: 24 و25 و29 و30) لقدرتها على إضفاء الاستقرار على تيروسين أميدات الطرف © عند الموضع 36 في ببتيد ‎PYY‏ الحلقي مع الحفاظ على الفاعلية (انظر على سبيل المثال» منشور براءة الاختراع الأمريكي رقم 0117170/2018؛ الذي تم دمجه بالكامل في هذا الاختراع على سبيل المرجعية). في مثيلات معيّنة؛ أدى تعديل 13-84635 إلى فاعلية منخفضة مقارنة بتعديل ‎psi3536‏ (انظر على سبيل المثال» منشور براءة الاختراع الأمريكي رقم 8 الجدول 3؛ والذي يُظهر أن الرقم التعريفي التسلسلي: 102 مع التعديل 6 كان أكثر فاعلية بمقدار حوالي 12 ‎baa‏ لمستقبل 72 للبشر مقارنة بالرقم التعريفي
التسلسلي: 122 مع التعديل 11-184835). بشكل غير متوقع؛ كانت فاعلية تعديل ‎N-MeR35‏ في متقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن
0 بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي؛ الرقم التعريفي التسلسلي 229؛ الذي يحتوي على ببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ الرقم التعريفي التسلسلي 27 مساوية أو أكبر مقارنة بتعديل 08135,36 في الرقم التعريفي التسلسلي: 232؛ الذي يحتوي على ببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 30 (الجدول 11(
تم تحديد ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالرقم التعريفي التسلسلي: 27 كببتيد ‎PYY‏ في هذه التجرية
5 استنادًا إلى الفاعلية والاستقرارء إلى جانب تحديد أن مزيج المكونات أدى إلى تكلفة أقل للسلع وتيسير توريد الكاشف. جليسين الحمض الأميني الطبيعي في الطرف 17 المرتبط بالسيستين عند الموضع 30 بالقرب من الطرف © لديه فاعلية واستقرار كان قابلاً للمقارنة بأعلى مستويات الفاعلية والاستقرار المحققة لأي ببتيد ‎PYY‏ حلقي تم اختباره عندما كان ببتيد ‎PYY‏ الحلقي مقترنًا بببتيد 6017-1 الاندماجي. تم تحديد السيستين عند الموضع 30 ‎Ya‏ من الهوموسيستاين عند
0 الموضع 31 لأن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالرقم التعريفي التسلسلي: 27 لديه فاعلية واستقرار كافيين. لذلك؛ لم تكن الأحماض الأمينية غير الطبيعية الأكثر تكلفة وغير المتاحة بسهولة مطلوية في هذه التجرية. يعد ‎N-MeR35‏ المستخدم لإضفاء الاستقرار على تيروسين أميدات الطرف © عند الموضع 36 كاشفًا أقل تكلفة ومتوفرًا بسهولة أكبر مقارنة بتعديل ‎psi35,36‏ المكلف. يؤدي هذا إلى عدم وجود حاجة لمكون مخصص يوفر نفس الاستقرار والفاعلية.
إضافة إلى ذلك؛ تحدد أن مباعد ‎PEG‏ لم يكن مطلويًا من أجل الفاعلية؛ وأيضًا لم يكن مباعد ‎PEG‏ بشكل غير متوقع؛ مطلويًا لاستقرار ‎PYY‏ داخل الجسم الحي. كان هذا غير متوقع؛ حيث تحدد أن متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية - الأجسام المضادة أحادية النسيلة مع تسبب مباعد ‎PEG‏ في زيادة الاستقرار في الجسم الحي (انظرء على سبيل المثال» منشور براءة الاختراع الأمريكي رقم 0117170/2018؛ الجدول 4؛ الذي يوضح النسبة ‎gill‏ المتبقية من المركب
0 السليم بالنسبة إلى الكمية الإجمالية لمستويات «اه:ه البشرية في عينات الدم من الفئران التي تم
جمعها بعد 48 ساعة من الإعطاء. المركب 1؛ الذي يحتوي على مباعد ‎(12xPEG‏ لديه نسبة 8 متبقية عند 48 ساعة؛ والمركب 2 الذي يحتوي على مباعد ‎6XPEG‏ لديه نسبة 6 متبقية عند 48 ساعة؛ والمركب 3؛ بدون مباعد ‎(PEG‏ لديه نسبة 9651 متبقية فقط عند 8 ساعة). أدت هذه النتيجة إلى عدم وجود ‎dala‏ لمكون ‎PEG‏ الذي سيؤدي إلى زيادة تكلفة التصنيع للسلع. تم تحديد الرقم التعريفي التسلسلي: 229؛ الذي احتوى على ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي بالرقم التعريفي التسلسلي: 136 مع إضافة اثنين من ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية الثابتة؛ الرقم التعريفي التسلسلي: 27 كمتقارن ببتيد ‎PYY‏ الحلقي المقترن بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي في هذه التجربة. أظهر الرقم التعريفي التسلسلي: 229 فاعلية إضافة للديناميكية الدوائية من تضمين ‎YOR‏ بالنسبة 0 إلى الرقم التعريفي التسلسلي: 136 (من خلال تضمين ‎GLPIR‏ فقط) لكل من ‎BW 5 FI‏ (الشكلان 8 و3ب)؛ ‎Law‏ يُظهر فاعلية ‎GLPIR‏ قابلة للمقارنة بدولاجلوتايد والرقم التعريفي التسلسلي: 136 في تحمل الجلوكوز (الأشكال 4أ ‎eds‏ و7 و7ب). تمت مقارنة تأثيرات دولاجلوتايد والرقم التعريفي التسلسلي: 229 (المركب 4) في ‎BW FI‏ في فثران ‎DIO‏ استنادًا إلى تحليل الانحدار غير الخطي للاستجابة للتعرض المتكامل والخاص 5 بالدراسات المتاحة (6 دراسات للمركب 4 و7 دراسات لدولاجلوتايد؛ الجرعات 0.03 - 1.0 نانومول/كجم)؛ عند جرعة تؤدي إلى مستويات تعرض نشطة ل ‎(HGE) GLP-1‏ ذات صلة سريرية في اليوم 3 (جرعة واحدة تحت الجلد من 0.3 نانومول/كجم) أظهر المركب 4 خصائص دوائية إضافية متعلقة بدولاجلوتايد. من خلال تضمين 721 بواسطة ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية بالمتقارن؛ في تقليل ‎BW 5 FI‏ (الشكلان 18 و8ب) عند مستويات تعرض نشطة ل ‎(HGE) GLP-1‏ متطابقة. عند 0 مستويات تركيز ‎HGE‏ متطابقة لدولاجلوتايد عند 0.3 نانومول/كجم (جرعة ‎SC‏ واحدة)؛ استنادًا إلى الانحدار غير الخطي للاستجابة للتعرض بواسطة المركب 4 (الرقم التعريفي التسلسلي: 229)؛ كان ‎FI‏ والنسبة المئوية لتغيير ‎BW‏ المحسوب حوالي 2.1 و1.5 ضعف أكبر من دولاجلوتايد؛ على التوالي. في قرود الرياح زائدة ‎cil‏ أشار تحليل الاستجابة للتعرض المستند إلى استهلاك 5 السعرات الحرارية ‎PK‏ الفردية (الشكلان 19 و9ب) عند مستوبات التعرض لدولاجلوتايد ذات الصلة سريريًا (1 = 2 نانومول تصحيح .»© و..م© عند ‎Als‏ مستقرة بعد إعطاء جرعة ‎QW‏ ‎SC‏ البالغة 1.5 مجم في مرضى ‎Geiser et al., Clin Pharmacokinet 55)5(: [ T2DM‏ )2016([(¢ المركب 4 أدى إلى حوالي 1.7 إلى 2 ضعف (فاصل 48 %95: 1.3 إلى 3.3 ‎PK‏ ‏استنادًا إلى مقايسة ارتباط اللجين ‎Jal [LBA]‏ 19(« أو حوالي 1.5 إلى 1.6 ضعف (فاصل ثقة 0 %95: 1.0 إلى 2.8 ‎PK‏ استنادًا إلى ‎(LC-MS/MS HE‏ الشكل 9ب) انخفاض أكبر في النسبة
المئوية لاستهلاك السعرات الحرارية مقارنة بدولاجلوتايد عند مستويات تعرض نشطة ل ‎GLP-1‏ ‏متطابقة؛ مما يظهر خصائص دوائية إضافية من ببتيدات 757757 الحلقية بالمركب 4. سيكون موضع تقدير من جانب أولئك الخبراء في المجال أنه يمكن إجراء تغييرات على النماذج التطبيقية الموضحة أعلاه دون الابتعاد عن المفهوم الابتكاري الواسع لها. من المفهوم؛ إذن؛ أن هذا الاختراع لا يقتصر على النماذج التطبيقية المعينة التي تم الكشف عنهاء ولكن الحالى. تم إدراج جميع الوثائق المذكورة في هذا الاختراع على سبيل المرجعية. تشتمل متقارنات ببتيدات ‎PYY‏ الحلقية المقترنة بببتيدات ‎GLP-1‏ الاندماجية النموذجية 0 الواردة بالاختراع على: الرقم التعريفي التسلسلي: 225 الاسم: ‎GLP-1‏ اندماج- [سيكلو ‎PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R35~‏ 6 متقارن دايمر متجانس التركيب: ‎HN.
NH,‏ ‎HN‏ ‏5 ‎Q H 0 H 0‏ بيه ‎HN JkPEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYLN-N VTRQN NA,‏ ‎Me 0 :‏ 0 3 : ‎HN re OH‏ ‎IE 15‏ الرقم التعريفي التسلسلي: 226 الاسم: ‎GLP-1‏ اندماج- [سيكلو ‎-PYY2-[(BA2-COCH2-C30), K(Ac)11, N-Me-R35—‏ 6 متقارن دايمر متجانس التركيب: ‎NH,‏ 81 ‎ee‏ ‏5 ‎hw © hw ©‏ به ‎VTRQN NA‏ يجلا ل بع اهم لاع باع ع م و مال اع ع ممع م انيسن ‎Me O : 2‏ 0 “2 8 ‎HN Tel OH‏ 2 ° الرقم التعريفي التسلسلي: 227
-[(BA2-COCH,-C30), K(Ac)11, psi-(R35,Y3 ‏لاسم : 61-1 اندما ج- [سيكلو-(6‎ J ‏متقارن دايمر متجانس‎ PYY2-36 ‏التركيب:‎ ‎HN NH,
HS 1
N ‏ا ا حا"‎ . o/s yw © 2 0
HN JK PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N ‏سالب تح لمج ل‎ 8 ‏ل“‎ 0 H 8 2 a OH 0 2 228: ‏لتسلسلي‎ J ‏لتعريفي‎ J ‏لرقم‎ J 5 —-[(G2-COCH,»-C30), K(Ac)11, psi-(R35,Y3 ‏ج- [سيكلو-(6‎ Lal GLP-1 : ‏لاسم‎ J ‏متقارن دايمر متجانس‎ PYY2-36 ‏التركيب:‎ ‎HN NH,
HN bo 5 ‏به‎ 0 HQ Ho 9
HN JK PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VIRQN NA, : ‏ل“‎ 0 H : a OH 0 2 229: ‏لتسلسلي‎ J ‏لتعريفي‎ J ‏لرقم‎ J 10
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏اندما ج- [سيكلو‎ GLP-1 : ‏لاسم‎ J ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ ‎HN_NH; ‎HN” \ 5 ‏به‎ 0 0 9
HN JL-kPEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRAN™ YN “ni, : ‏ل“‎ 6 Me O : fo OH 0 2 230: ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎ 15 ‏,(2-000112-030ي0)]--2 لاط‎ K(Ac)11, N-Me-R35— ‏اندماج- [سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎
‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ ‎HN. NH,
H zr — o/s H 0 H 9
HN Jk PEAPG e-N_Ja SPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQ N N Ay 8 5 6 Me O : 2 fora OH 0 2 231 : ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎ —-[(BA2-COCH>-C30), K(Ac)11, psi-(R35,Y3 ‏ج- [سيكلو-(6‎ Lal GLP-1 : ‏لاسم‎ J 5 ‏متقارن دايمر متجانس‎ PYY2-36 ‏التركيب:‎ ‏لاي‎ NH, 1 +4 o 5 ‏ب‎ H 0 2 0
HN Jk PEAPGE-N._JASPEELNRYYASLRHYL NA. TRQN N “A, 8 5 0 H : fora OH 0 2
PRY ‏لتسلسلي‎ J ‏ا لرقم | لتعريفي‎ -])62-00011-030(, K(Ac)11, ‏ج- [سيكلو-(6 3 لم‎ Lal GLP-1 : ‏لاسم‎ J 10 ‏متقارن دايمر متجانس‎ PYY2-36 ‏التركيب:‎ ‎181 ‏وثالاال‎ ‏ل‎ \ oY 0" 0"
HN Jk PEAPG ‏مالع‎ SPEELNRYYASLRHYL NN VTRAQ N NA : 2 0 8 8 2 fo OH 0 2 233: ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH»2-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏اندما ج- [سيكلو‎ GLP-1 : ‏لاسم‎ J 15 ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6
‏التركيب:‎ ‎HN. NH,
HN L
‏بيه‎ 0 ho 9
HN JL PEAPG ‏يللع‎ SPEELNRYYASLRHYL NN VTRQ N N “Ay i 2“ 0 Me 0 : 2 fom oH 0 2 234 : ‏لتعريفي | لتسلسلي‎ ١ ‏الرقم‎ ‏لاط‎ 7 2--])062-0001-030(, K(Ac)11, N-Me-R35~ ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 36 5 ‏التركيب:‎ ‎HN NH,
HN" \ sg oS LS
HN J -kPEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N"N-VTRQN NA, 8 ‏ل‎ 0 Me 0 : ae oH 0 2 235: ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎ ‏لاط‎ 7 2--])062-0001-030(, K(Ac)11, N-Me-R35~ ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 36 0 ‏التركيب:‎ ‎HN NH,
HN” \ 5 ‏بيه‎ 0 hoo hoo
HN J kPEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYL ‏نه ل للف اا‎ A i ‏“ا‎ 0 Me O : 2 yp efor OH 0 2 236 : ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎ ‏لاط‎ 7 2--])062-0001-030(, K(Ac)11, N-Me-R35~ ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 36 5 ‏التركيب:‎
HN NH,
HN 3 0 0 0 PEAPG ‏لال‎ SPEELNRYYASLRHYL ‏كيم‎ TRQN NA, : ‏“ا‎ 0 Me O : 2 oy fore on 0 2 237 : ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH»-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏اندما ج- [سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 5 ‏لاي‎ NH,
HN” \ ‏بيه‎ 0 hoo Ae
HN J -kPEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N"-VTRQN NAL, 8 5“ 0 Me O : 2 hy efor oH 0 2 238: ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH»-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏اندما ج- [سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 10 ‏لاي‎ NH,
HN” \ ‏بيه‎ 0 hoo hoo
HN J-kPEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYL ‏نه الف اا‎ “A i ‏“ا‎ 0 Me 0 : 2 fos 00 0 2 239 : ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH»-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏اندما ج- [سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 15
HN<__NH,
HN” \ oy 0 H 0 H 0
HN Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN NA i 3 0 Me O : 2 for OH 0 2 240 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 5 ‏ال ل‎
HN” \ oy’ 9 HQ TH
HN JL PEAPGE-N._JLASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN N HA i 2“ 0 Me 0 : 2 yp efor OH o 2 241 : ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 10 ‏لاي‎ NH,
HN” \ oy’ Q Ho § HQ
Hn Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN N Ay 8 2“ 0 Me O : 2 fore OH 0 2 242 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 15
‏لا‎ NH,
HN” \ ‏به‎ 0 9 9
HN J-kPEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN NAL, : 5 0 Me O : 2 ‏مسو امسر"‎ OH 0 2 243 : ‏لتسلسلي‎ J ‏لرقم ا لتعريفي‎
PYY2-—[(G2-COCH»2-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏اندما ج- [سيكلو‎ GLP-1 : ‏لاسم‎ J ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 5
HN NH,
HN” \ 5 ‏بيه‎ 0 ho hoo
Hn Jk PEAPGE-N Aa SPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQ N N A i 0" 6 Me O : 2 fos OH 0 2 244 : ‏لتسلسلي‎ J ‏لرقم ا لتعريفي‎ —[(G2-COCH2-hC31), K(PEG24Ac)11, N-Me-R35~ ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ PYY2-36 ‏التركيب:‎ 10
HN NH,
N Jl 5 wi Ae 2 0
HN Jk PEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYLN LN TRQN™ SN “A : : 0 H 8 2 5 1 0 fpf - 24 2 245 : ‏لتسلسلي‎ J ‏لرقم ا لتعريفي‎
PYY2-—[(G2-COCH»2-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏اندما ج- [سيكلو‎ GLP-1 : ‏لاسم‎ J ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 15
‏الا ا‎
HN” \ 8 ‏بيه‎ Q HQ Ho 9
HN Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN NAL, : 5 0 Me O : 2 fo OH 0 2 246 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 5
HN<__NH,
HN” \ ‏بيه‎ 0 hoo hoo
HN Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN N “ni, : 5 0 Me 0 : foes OH 0 2 247 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 10 ‏د‎ NH,
HN
5 ‏بيه‎ Q Ho§ Ho 9
HN Jk PEAPG ‏ملاع‎ SPEELNRYYASLRHYL N-N ‏لا‎ ١ > © N NA i 5 0 Me O : 2 yf OH 0 2 248 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 15
HN<_NH,
HN” \ ‏بيه‎ 9 HQ Ho §
HN Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN NA, i ‏“ا‎ 0 Me O : 2 yp efor OH 0 2 249 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-36—[(G2-E30), S4, K(Ac)l1l, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Ll 61-1 : ‏لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ ‏التركيب:‎ 5
HN NH, 0 NH
HN
°y 6 o ) 0 13, PEAPG ‏ملاع‎ SPEELNRYYASLRHYLN-N VTRQ Los 8 ‏ل‎ 6 Me 0 = yp fo OH 0 2 250 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-36—[(G2-E30), S4, K(Ac)11, psi-(R35, Y36)~ ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 : ‏لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ ‏التركيب:‎ 10
MNS NH, 0 NH
HN oo 0" 2
HN Js PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN N Hu : ‏“ا‎ 0 H : 2 foe OH 0 2 251 : ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 15
‏ال ل‎
HN 4 ‏بيه‎ Q H 9 Ho §
Hn Jk PEAPG ‏ملاع‎ SPEELNRYYASLRHYL NN VTRQ N NA, i 5 0 Me O : 2 yp efor OH 0 2 252 4: ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 5 ‏وثالاللر0!ا‎ ‎HN” \ oy’ 9 9 "١
HN Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN NA i ‏“ا‎ 0 Me O : 2 yo OH 0 2 253 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎ - [(gAba2-COCH»-hC30), K(Ac)11l, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal GLP-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ PYY2-36 ‏التركيب:‎ 10 o HN NH:
NH
N 5
H of, uw © Hw ©
HN Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN NA, 8 3 0 Me O : 2 fo OH o 2 254 : ‏ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي‎
PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3 5- ‏ج- [سيكلو‎ Lal 61-1 : ‏ا لاسم‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 15
الا ا ‎HN” \‏ 8 ‎HQ Ho 9‏ 90 بيه ‎HN Jk PEAPGE-N._J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN NAL,‏ ‎Me O : 2‏ 0 5 : ‎OH‏ مو امسر" 0 2 الرقم التعريفي التسلسلي : 255 ا لاسم : 61-1 ‎Lal‏ ج- [سيكلو -5 ‎PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3‏ 6 متقارن دايمر متجانس التركيب: ال د ‎HN” \‏ 5 ‎hoo 9‏ 0 بيه ‎HN Jk PEAPGE-N._JLASPEELNRYYASLRHYL N-N VTRQN N NEN‏ ‎Me 0 :‏ 0 2“ 8 ‎so OH‏ 0 2 ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي : 256 ا لاسم : 61-1 ‎Lal‏ ج- [سيكلو -5 ‎PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3‏ 6 متقارن دايمر متجانس التركيب: وتالال لي ‎HN” 1‏ 9 9 0 بيه ‎SPEELNRYYASLRHYL NN VTRQ N NA‏ ملاع ‎HN Jk PEAPG‏ ‎Me © : 2‏ 0 3 8 ‎fore OH‏ 2 0 ا لرقم ا لتعريفي | لتسلسلي : 257 ا لاسم : 61-1 ‎Lal‏ ج- [سيكلو -5 ‎PYY2-—[(G2-COCH,-C30), K(Ac)11, N-Me-R3‏ 6 متقارن دايمر متجانس التركيب:
‏ونالانل لي‎
HN oy’ Q H 0 H 0
HN Jk PEAPG e-N_Ja SPEELNRYYASLRHYL NN VTRQ N NA, 8 2 0 Me O : fore OH 0 2 258 ‏الرقم التعريفي التسلسلي:‎ ‏,(2-000112-030ي0)]--2 لاط‎ K(Ac)11, N-Me-R35— ‏اندماج- [سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 5 ‏ونالاال لاي‎
N Ar ‏به‎ 5 0 H 0 H 0
HN Lk PEAPG ‏ملاع‎ SPEELNRYYASLRHYL yy TRQ N N ‏بياب‎ ‎8 5 6 Me 0 : 2 ‏مامح‎ OH 0 2 259 ‏الرقم التعريفي التسلسلي:‎ ~[(BA2-COCH2-C30), K(Ac)11, psi-(R35, 736(- ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ PYY2-36 ‏التركيب:‎ 10 ‏لي‎ NH, ‏ا ال‎ 0 5
HN JK PEAPG ‏ملاع‎ SPEELNRYYASLRHYL NR. TRQ N N Ay 3 5 0 H 8 2 yp fore OH 0 2 260 ‏الرقم التعريفي التسلسلي:‎ ‏,(2-000112-030ي0)]--2 لاط‎ K(Ac)11, N-Me-R35— ‏اندماج- [سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 15
81 ‏ونالاال‎ ‎H Tr, ‏به‎ 5 0 H 0 H 0
HN Jk PEAPG ‏ملاع‎ SPEELNRYYASLRHYL Ny TRQ N NA i 0 0 Me O : 2 fore OH 0 2 261 : ‏الرقم التعريفي التسلسلي‎ ‏لاط‎ 7 2--])062-0001-030(, K(Ac)11, N-Me-R35~ ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن مونومر‎ 6 ‏التركيب:‎ 5
HN NH,
HN” \
S
‏بيه‎ 0 ho hoo ‏الام ا قم اج لاع عم و ول لاع و ممع م ملسم‎ N-N"-VTRQN NA, 8 5“ 0 Me 0 :
MNS s-6F40 on 0 262 : ‏لتعريفي | لتسلسلي‎ ١ ‏الرقم‎ ‏لاط‎ 7 2--])062-0001-030(, K(Ac)11, N-Me-R35~ ‏اندماج-[سيكلو‎ GLP-1 ‏الاسم:‎ ‏متقارن دايمر متجانس‎ 6 ‏التركيب:‎ 10 ‏ونالا_ لاي‎
HN” \ ‏به‎ 0 Ho $ "١و‎
HN JkPEAPGE-N_J-ASPEELNRYYASLRHYL N-N"-VTRQN NA, : 3 0 Me O : sf 01 0 2

Claims (1)

  1. عناصر ‎lal)‏ ‏1- متقارن يتألف من ببتيد اندماجي ‎ans‏ بالجلوكاجون 1 ‎(GLP-1)‏ مقترن بببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث يشتمل ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي على ببتيد ‎GLP-1‏ وببتيد رابط أول إختياري ‎ating‏ منطقة ‎Fe‏ ‏مفصلية ويبتيد رابط ثانٍ تشتمل على ثمالة سيستين» حيث يتم قرنها بببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا: ‎Z4PEZ;PZoEZ 14 ASPEELNRYYZ,,Z23LRZ56YLNZ5,‏ ‎N‏ ‎He (CH2)n———BRIDGE————(CHy), [V34]qTRZ34Z35Y-NH,‏ ‎Ev;‏ ‏5 0
    الصيغة 1 ‎p‏ عبارة عن 0 أو 1؛ و« عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5:
    0 ود عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛ ون عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن ‎-Ph-CH»S-‏ أو -تريازوليل- أو ‎-NHC(O)CH:S-‏ أو - 5011:0)0(1111؛ -(متعت00)ء ‎NHC(O)CH:S sl‏ أر ‎¢—CH2S— sl “NHC(0)~‏
    ‎JE JA JK #745 15‏ ق أو ‎R‏ ‏و77 هو ‎A‏ أو كل ‎Zo‏ هو 6 أو ‎K‏ ‏و7711 هو ‎D‏ أو حل و7220 هو ‎A‏ أو 14
    ‎Zs 20‏ هو 5# أو ‎K‏ ‎Za‏ هو ‎A‏ أو ‎‘tH‏ ‎Zags‏ هو آ أو ‎JW‏ غير موجود؛ بشرط أن تكون ‎Zap‏ غير موجودة فقط عندما تكون هي ¢1
    ‎H 0‏ 0 ‎NY‏ يلاب ود:د7 هو مي أو مي ؛ 0 م 9 | ‎H‏ ‏بيك ايب يبك عاب ل ,\ , ,\ ‎Zass‏ هو ‎NS‏ أو بير ‎HN‏ أو بير فود أو ‎HANS‏ ؛ حيث يكون المشتق هو المركب ذو الصيغة 1 الذي يتم تعديله من خلال عملية واحدة أو أكثر يتم تحديدها من المجموعة التي تتكون من عمليات الأميدة والتكوين الحلقي وعملية بلمرة غليكول البولي يليثيلين. 2- المتقارن ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا؛ حيث: ‎p‏ عبارة عن 0 أو 1؛ ‎my‏ عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5: 0 و« عبارة عن 1 أو 2 أو 3 أو 4؛ ون عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن تكون ‎q‏ عبارة عن 1 فقط عندما يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن -5-00-0©117- أو -تريازوليل- أو -0110)001:58- أو - ‎«<—~SCH2C(O)NH>‏ ‎NHC(O)CH2S sf 2(OCH2CH2)~‏ أو ‎“NHC(0)~‏ أو -0125-؟؛ ‎JE JA JK #745 15‏ ق أو ‎R‏ ‏و77 هو م أو ‎iL‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 8 0 ‎iy‏ ‎X‏ ؛» حيث إن ‎i‏ هو عدد صحيح من 0 إلى 24 و6 - ‎Br‏ أو 1 أو ؛ ‎si -C(O)CHaI sl -C(O)CH2Br‏ لعمتتورم).-؛ أو ‎Zo‏ هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل 16 المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي
    0 ‎x o> Y‏ ‎Gua ٠ X‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 4 = ‎Br‏ أو ‎I‏ ‏أو ؛ ‎-C(O)CH2Br‏ ار تتورمى- ‎¢-C(O)CH2C1 sl‏ ‎Zig‏ هو © أو ا حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ا المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 ‎J 0‏ ‎Y‏ احص 2 ‎X 5‏ ؛ حيث إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 24 و2 - +3 أو 1 أو ؛ ‎-C(O)CH2Br‏ ار تتورمى- ‎¢-C(O)CH2C1 sl‏ ‎Zing‏ هو ‎A‏ أو ‎iL‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 ‎x oA Y‏ ‎Gua ٠ X‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 4 = ‎Br‏ أو ‎I‏ ‎«lJ 0‏ ‎-C(O)CH2Br‏ ار ‎¢-C(O)CH2C1 sl -C(O)CHaI‏ ‎Zs‏ هو 5 أو كا حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل 16 المذكور مستبدلة اختياريًا بما يلي 0 ‎x oA Y‏ ‎Gua ٠ X‏ إن 1 هو عدد صحيح من 0 إلى 4 = ‎Br‏ أو ‎I‏ ‏أو ؛ ا«صتورمفيى- ‎-C(O)CHal of‏ أر وعتى(0)-؛ ‎Za‏ هو ‎A‏ أو ‎‘tH‏ ‏و7530 هو آ, ‎H 0‏ 0 ولاب ياباب وبد هو © 7لا أو ‎HNTTO‏ وو
    ‎dL‏ | : ‎YIN‏ بح بد اليه ‎YN‏ هبحب اليه ‎Ln Ln Ly Ly‏ ووو مي ال ‎SNH jf HN‏ لاوا أي ‎١ HN” SNH‏ لهت 3- المتقارن ‎yaaa] Gg‏ الحماية 1 ¢ حيث يتم تمثيل ببتيد ‎PYY‏ الحلقي بالصيغة 1 أو مشتق أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(Wana‏ حيث: ‎p‏ عبارة عن 0 أو 1؛ ‎mg 5‏ عبارة عن 0 أو 1 أو 2 أو 3 أو 5؛
    ‎ng‏ عبارة عن 1 أو 2 أو 4؛ وي عبارة عن 0 أو 1؛ بشرط أن ‎q‏ قد تكون 1 فقط ‎Lovie‏ يكون ‎Zao‏ غير موجود؛ تكون ‎BRIDGE‏ عبارة عن -017©-:5-0- أو -تريازوليل-. -001000(00:5- أو - ‎OCH,CH,):NHC(O)CH2S)‏ أر ‎“NHC(0)~‏ أر ‎¢CH2S-=‏
    ‏10 و74 هو ‎4S JE JA JK‏ ؛ و77 هو ‎A‏ أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎C(O)CH:Br,~‏ ‎Zo‏ هو 6 أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎C(O)CH:Br,~‏
    ‎Zins 15‏ هو © أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎C(O)CH:Br,~‏ ‎Zong‏ هو ‎A‏ أو 6ا؛ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ‎K‏ المذكور مستبدلة بما يلي ‎C(O)CH:Br,~‏ ‎Zos g‏ هو 5 أو ‎K‏ حيث تكون سلسلة الحمض الأميني ل ا المذكور مستبدلة بما يلي
    ‎C(O)CH:Br,~ 0‏ و7206 هو ‎A‏ أو 1 و7530 هو آ,
    ‎9 H § _N _N ny ‏وبد7 هو وي أو‎
    ‎H |, 9 Ho‏ بيب" يبك ‎Mey ey‏ ل ل ل ل و5د7 هو بير ‎HN‏ أو ‎HN SNH‏ أو ‎NS‏ أو ‎HN‏ إ: 4- المتقارن وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم تحديد ‎PYY afin‏ الحلقي من المجموعة التي تتكون من الأرقام التعريفية التسلسلية: 1-54؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا. 5- المتقارن وفقًا لعنصر الحماية ‎of‏ حيث يتم تحديد ببتيد ‎PYY‏ الأرقام التعريفية التسلسلية: 24 أو 25 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 33 أو 34 أو ملح منه مقبول صيدلانيًا. 6- المتقارن وفتًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5؛ حيث يتم ربط ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي بببتيد ‎PYY‏ الحلقي عند ‎ALS‏ الليزين ببتيد 757757 الحلقي. 7- المتقارن ‎Gag‏ لعنصر الحماية 6 حيث يكون واحد فقط من ‎Zn‏ و79 ‎Ins Tons Zs‏ في الصيغة 1 عبارة عن ‎coil‏ ويكون الليزين مرتبطًا تساهميًا ‎ALE‏ سيستين في ببتيد الرابط الثاني في 0 ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي. 8- المتقارن ‎By‏ لعنصر الحماية 7 حيث 7:1 في الصيغة 1 ‎Ble‏ عن ليزين. 9- المتقارن وفقًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5؛ حيث يتألف ببتيد ‎GLP-1‏ من تسلسل أحماض أمينية مختار من المجموعة المؤلفة من الأرقام التعريفية التسلسلية: 59-56. 0- المتقارن وفقًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5؛ حيث يكون ببتيد الرابط الأول موجودًا 5 ومؤلقًا من تسلسل أحماض أمينية مختار من المجموعة المكونة من الأرقام التعريفية التسلسلية: -60
    .83 1- المتقارن وفقًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5؛ حيث يتألف ببتيد منطقة ‎Fe‏ المفصلية من تسلسل أحماض أمينية مختار من المجموعة المؤلفة من الأرقام التعريفية التسلسلية: 84-90. 2- المتقارن ‎By‏ لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5؛ حيث يتألف ‎any‏ الرابط الثاني من 0 تسلسل أحماض أمينية مختار من المجموعة المؤلفة من الأرقام التعريفية التسلسلية: 93-112. 3- المتقارن ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5؛ حيث يتألف ‎any‏ الرابط الثاني من تسلسل أحماض أمينية بالرقم التعريفي التسلسلي: 93 أو 94 أو 95 أو 106 أو 111. 4- متقارن يتألف من ببتيد اندماجي ‎and (GLP-1)‏ بالجلوكاجون 1 مقترن ببتيد ‎PYY‏ حلقي؛ حيث ‎cally‏ ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي من تسلسل أحماض أمينية مختار من المجموعة المكونة من 5 الأرقام التعريفية التسلسلية: 113-224 267-2745 وحيث ‎Cally‏ ببتيد ‎PYY‏ الحلقي من تسلسل أحماض أمينية مختار من الرقم التعريفي التسلسلي: 24 أو 25 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو
    3 أو 34 أو ملح منه مقبول صيدلانيًا.
    5- المتقارن وفقًا لعنصر الحماية 14؛ حيث ترتبط ثمالة السيستين بين ثمالات الأحماض الأمينية
    من 287 إلى 289 - ويُفضل ثمالة السيستين 288 بببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي - تساهميًا بثمالة
    ليزين عند الموضع 7 أو 9 أو 11 أو 22 أو 23 في ببتيد ‎PYY‏ الحلقي؛ ويُفضل ثمالة الليزين11
    في ‎ain‏ 077577 الحلقي عبر رابط كيميائي.
    6- متقارن يتألف من ببتيد اندماجي ‎and (GLP-1)‏ بالجلوكاجون 1 مقترن ببتيد ‎PYY‏ حلقي؛
    حيث يتألف المتقارن من تسلسل أحماض أمينية مختار من المجموعة المكونة من الأرقام التعريفية
    التسلسلية: 262-225, يُفضل الرقم التعريفي التسلسلي: 229؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًا.
    7- طريقة لإنتاج المتقارن وفقًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5؛ حيث تتألف من تفاعل 0 أليف إلكترونات - يُفضل أن يكون بروموأسيتاميد أو ماليميد مضاف إلى السلسلة الجانبية من ببتيد
    ‎PYY‏ الحلقي ويُفضل السلسلة الجانبية في ثمالة الليزين ببتيد ‎PYY‏ الحلقي - مع مجموعة سلفهيدريل
    ‏في ثمالة السيستين ببتيد الرابط الثاني ببتيد 6177-1 الاندماجي؛ ومن ثم إنشاء رابط تساهمي بين
    ‏ببتيد 757577 الحلقي ويبتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي.
    ‏8- الطريقة ‎Big‏ لعنصر الحماية 17 حيث يتم اختزال ثمالة السيستين بببتيد الرابط الثاني في 5 1 ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي عن طريق ملامسة ببتيد ‎GLP-1‏ الاندماجي مع فاتض عامل اختزال أزا
    ‏فوسفين؛ وتتفاعل ثمالة السيستين المختزل مع أليف الإلكترونات.
    ‏9- الطريقة ‎Gg‏ لعنصر الحماية 18( حيث يكون عامل اختزال الأزافوسفين عبارة عن 1,3,5-
    ‏ثلاثي أزل-7-فوسفاترايسيكلو[3.3.1.1] ديكان ‎(PTA)‏ أو مشتق منه.
    ‏0- تركيبة صيدلانية تشتمل على متقارن وفقًا لأي من عناصر ‎Deal‏ من 1 إلى 5؛ ومادة 0 حاملة مقبولة صيدلانيًا.
    ‏1- مجموعة تشتمل على متقارن وفقًا لأي من عناصر الحماية_ من 1 إلى 5؛ يُفضل أن تشتمل
    ‏على جهاز للحقن.
    ‏2- طريقة لإنتاج تركيبة صيدلانية تشتمل على متقارن ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 5 وتشتمل على دمج المتقارن بمادة ‎dala‏ مقبولة صيدلانيًا للحصول على التركيبة الصيدلانية.
    م ‎GLPY~‏ يبثيد الرقم التعريفي التسلسلي للمتغير ® : ‎i ae ®‏ ‎eget 0‏ ‎ok‏ 9 = ص ا , = ‎٠٠ 5 SN‏ الله 1 ® ال طم ‎bil 4 g‏ دولاجاوتيود + الها ‎RR Aes‏ > 3 ‎Bm ST‏ =
    ‎a . - Ae = << BY‏ 7 3 اله لوحال = سم اا 4 ‎SIE‏ ده ِ بلا ‎Soe Yeu Ye.‏ . ‎spall‏ بالساعة الشكل ‎fy‏ ‎١5‏ ‏—@— الرقم التعريفي الشساسلى 14% ‎i err Oem‏ لرقم التعريفي التسلسلي الح 3 ‎GO‏ التعريقي التسلسلي ‎YY‏ تا و ‎TO‏ 2 ب وله ‎a a‏ 3 ‎Se‏ 11 سق الرقم التعريفي التسلسلي 157 ‎oF a‏ ‎Sfp‏ التعريفي التسلسلي ‎ETA YEA‏ 8[ 3 سه الرقم التعريفي ‎Vor Ll‏ > © 3 3 سخ دولايلوتيوذ 1 و ولا ‎Yar Y&‏ ات * الزمن» بالساعة ‎Kad‏ أب
    امتصاص الطعام اليومي ‎Toa >‏ ‎No — se‏ - ‎OF‏ دولاجلوتيد ‎(paSdse SY)‏ - محص ص ‎a‏ المركب ‎sti) ١‏ مولكيم) | ؟ لس £0 -»-_المركب ‎١‏ )7 نانومول/كجم) | ‎Ve‏ ‏ص ‎A‏ ‏و 0 ‎٠ ١‏ 0 الوقت (بالأيام) ‎JEG cv, o>p®‏ مقايل كل المجموعات, ‎EE opt‏ المركب * مقابل كل ‎eile gan all‏ اختيار ‎ANOVA RM, Tukey‏ ثناثي ‎sla‏ ‏الشكا ‎iy‏ ‏التسبة المثوية لفقدان ‎Cas‏ الجسم * الوقت (بالأيام) ‎Pe 3‏ أسسسب جح : ‎[femme‏ ‎ee, : A‏ ا 2ه -©- الناقل | : = 4 ‎OF‏ دولاجلوتيد )7< تانو مول/كجم) 1 -¥ - -*#- المركب ‎(de UT) ١‏ هبه = ع المركب ¥ (©,» نانومول/بكجم) | ' 5 3 ‎Am Aa‏ ‎o>p*‏ قبع الناقل مقايل كل 1 لمجموعاث, ‎FE ops‏ المركب ¥ مقابل كل المجموعات»؛ اختبار ‎ANOVA RM, Tukey‏ ثنائي الاتجاء الشكل "ب
    ‎Y,0 a‏ © الناقل , ‎TF‏ دولاجلوتيد )2.7 نانو مول/كجم) ‎Yr‏ ‏= المركب 9 )¥ 1 تانومول/كجم) ‏ © م ها المركب £ )¥ ,+ تانومول/كجم) + # — ف" ‎١ * ¥‏ "0 الوقت (بالأيام) #و<ه .,. مقابل كل المجموعات, حن<ت. ‎JE oo,‏ مقابل دولا؛ المركبات ¥ ‎of‏ ‏#<ت .+ المركب + مقابل المركبات ‎F‏ ‎>P@‏ 0 60 المركب £ مقابل الناقل» اختبار ‎ANOVA RM; Tukey‏ ثنائي الاتجاه الشكل ‎ir‏
    النسبة المثوية لفقدان وزن الجسم الوقت (بالأيام) ‎١ 1 0‏ : ‎Jill -0-‏ سل 0 ‎OF‏ دولاجلوتيد )4 نأنو ‎hk , (paSfdse‏ ‎me‏ المركب ¥ (7.© نانومول/كجم) ‎t=‏ 3 ه- المركب 4 (,؛ نانومول/كجم) | ! < ‎i=‏ ب ‎A‏ ‏ب<<::>:::- >>> :تتم ‎A‏ ‎«s,s 0>p®‏ التاقل مقابل كل المجموعات, ‎sgt axpa‏ المركب £ ‎Jolie‏ المركب ‎$F‏ ‏#<ه ‎ov‏ دولا مقائل المركب ؟ 5 ‎of‏ ‏اختبار ‎ANOVA RM; Tukey‏ ثنائي الاتجاه الشكل ب
    7 في الفثران البديئة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏ها لتاقل ‎fe‏ ‏ل ذولاجلوتيد )7+ ‎$l‏ مول/كجم) ْ 4 = دولاجلوتيد ‎١(‏ تانومول/كجم) ضحم ا 2 -#- المركب 4 )1+ نالومول/كجم) ‎T/A NS,‏ ‎=v‏ المركب 4 ‎١(‏ نانومول/كجم) ا نل ا 2 ‎2X‏ ‏© التركب ؟ (9 تاتويرل/كم) 0< ل ‎0s‏ المركب * (1 ناتومول/كجم) 0 ‎٠ Ya Te 4‏ ْ' ‎il‏ (بالدقائق) الشكل ا ‎IPGTT‏ في الفثران البدينة يقعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‎Vere‏ 9 ‎&L : #‏ ‎Hated po‏ * + =
    ‎a . > 1 +‏ ض 1 ا ا اا ‎MRL IPA (Fl lg‏ 3 ‎NEN‏ قرافي قي لو ; ; ; ; : ب 2 ‎oF‏ “0 4 7 # = ‎oy > A A a‏ 5 كي ¥ تن ص ‎xed‏ ¥ ا ا ‎a‏ ل ل أو حي ‎oF‏ الى تن & & يي يي & ‎03p‏ .,. , الناقل مقابل ‎Jeli Vor o>pi‏ 4 ) 4 ناتومول/كجم). اختبان ‎ANOVA; Tukey‏ أحادي الاتجاء الشكل كب
    امتصاص الطعام اليرمي ‎v‏ ‏ل ‎allt‏ رب 0 جب مل ‎eile‏ ان الم اح 1 نهد ‎SEQID EY‏ (,» تاتومول /كجم) 8 ! - ,3 بها 860016 ‎oY)‏ تاتومول/كجم) - ني 1 : 3
    ٍٍ 7 ٌ ن الوقت (بالأيام) ‎JAW cr,» 0p"‏ مقابل 55010187 مزه 0 ‎eo,‏ دولا مقابل كل المجموعات:, الوذه .»> 8500157 ‎SEQIDY a Like‏ اختبار ‎Ji ANCOVA RM; Tukey‏ الاتجاة الشكل ‎fo‏ ‏النسبة المثوية لفقدان وزن الجسم ‎wid‏ (بالأيام) ‎fr‏ : 1 الناقل ‎BF‏ دولاجلوتيد (7,+ تانو مول/كجم) 3 بها ‎SEQGIDYsY‏ د ‎٠‏ ثاتومول/كجم) ب يه بها ‎SEQIDYVOY‏ )¥ ,+ تاتومول/كجم) 3 ,= ‎kate‏ ‏# ‏*و<ة ‎(BUY .,.‏ مقابيل 554112167 خو<» 0 ,40 دولا مقابل كل المجموعات, ‎ca>pi‏ .| 55010157 مقابل 52010157 ‎ANOVA RM, Tukey lsat‏ ثنائي الاتجاء الشكل هب
    امتصساص الطعام اليومي ‎JAY =e‏ ¥ ع دولاجلوتيد 9 ب نانو مول /كجم) ‎SEQID ١ =‏ )¥ * تاتومول /بتجم) ٍ 4 3 ‎T‏ ¥ ل ‎٠‏ ‏لوقت (بالأيام) *#و<ه . ‎cs,‏ الناقل مقابل كل المجموعات, اختبار ‎SLE ANOVA RM, Tukey‏ الاتجاء ‎Js‏ ‏النسبة المثوية للتغير في وزن الجسم الوقت (يالأيام) 51 ‎I i‏ » 9 محم + 3 عه التاقل | | ‎“b‏ ‎AF‏ دولاجلوتيد (,. ناتو ‎NTT (Se‏ 37 وه ‎asi 3 Jd sails 7) BEQIDYITY‏ = | = ) كجم) ‎ET oe- i Ip‏ ‎a‏ ‏03% ,40 النافل مقايل كل المجموعات, اخقار ‎ANOVA RM, Tukey‏ ثناثي الاتجاه الشكل 7ب
    7 فى القئران البديتة بفعل النظام الغذائي ‎DIO)‏ ‏كي م الغداني سه الناقل بو ‎BF‏ دولاجلوتيد )7+ تائفو مول/بكجم) : ©- المركب ؟ )7+ نانومول/كجم) 4 هم المركب ©( نانومول/كجم) 3 ‎t Tra‏ ‎Ya 5.‏ و ‎١ ٠‏ الوقت (بالدقائق) الشكل أ 7 في ‎chit‏ البدينة بفعل النظام الغذائي ‎(DIO)‏ ‏ح 1ن 3 < أت و1 ل ‎j‏ | لنا 2 بر 217 ‎AN‏ 0 ]3 ‎feed 7 NN‏ 7 ‎IN‏ ]17 ‎NN‏ 7 | 2 ‎a5 7 J‏ 3 7 4 ص ا ¥ ‎A >‏ 2 ا # ‎oY of‏ ‎SEE‏ ‏الشكل أب
    % ‏المركب 3 0 \ 8 ب‎ =
    3 . ‏دولاجلوتيرد‎ © ‏ب بي‎ 0 8 N 1 AS RR me gs 3 ‏وا لأس‎ 8 Na. ‏ع‎ ‎7 * ‏جاح يبا‎ ‏سرج ِب‎ 1" 8 Le 4 om n . 1 ‏لج ل‎
    Lo . ٠ ‏يد‎ ‎“be Aa 3 oo Y Cpe ed ‏رو‎ \ 3 (J as} ‏التركيز‎ {, - GLP) HGE v ‏اليوم‎ ‏الشكل مأ‎ Y 2 7 heed, 0# ‏المركب 4 ص ص‎ « 3 ’” ON Ak oo ‏دولاجلوتيود‎ 8 ha 8 ol a Eh ton, © * HE ‏روما اح‎ + Fae Ly Sm SR 5 ‏وات اللا‎ ‏اج‎ - Ei n 21 ‏الا‎ ‏ا اس‎ ‏سوا‎ ٍ faye ey oe [I 3 ‏التركيز (ناتومول)‎ {,._, GLP) HGE ¥ ‏اليوم‎ ‎A ‏الشكل‎
    اليوم 4 (قبل الجرعة) وأليوم ‎vy‏ (قبل الجرعة) ‎LBA‏ ‎t‏ = ب دولاجلوتيد 5 4 قل مجم/كجم تت نان ا ا وو_ لضو ‎٠‏ 3 بيع _المركب ؛ 8 ا ا م 14 مجم/كجم ‎i oom I‏ و المركب ؛ ‎s‏ ‏4ه امجم/كجم ‎i‏ هل ل 0 ‎As n‏ 3
    5.2 4 yw ‏ا‎ ٠ ‏ل‎ ah pI 35 تركيز ‎GLPY‏ النشط (ناتومول) ‎LBA‏ ‏الشكل ‎ia‏ ‏اليوم 4 (قبل الجرعة) وأليوم ‎VY‏ (قبل الجرعة)؛ ‎{HGE) LC-MS/MS‏
    =. % a O 3 las 0
    3 . Na ‏لون يا‎ 7 pas] aaa veto 3 on Oi ‏اركب ؛‎ 1 ‏ل‎ » WELL SS ‏ب مراكم‎
    J 4.1 a £ fall i = ‏لاع ».ع مجم/كجم‎ 3 ‏سيم‎ Fr n 0 ‏نا‎
    . ديج 3 ب فر ‎oh‏ 3 + ا عي % ‎GLPY 383‏ النشط (ثاتومول) ‎(HEE) LC-MS/MS‏ الشكل قب
    امتصاصض الظعام اليومي م ‎is‏ تبج ‎“ou ~~ 0 i i.‏ 1 7 ‎Ce ” ¥‏ اف ‎RE‏ . ° - ” - ا ٍ. ب ص ‎Yin p hal‏ ليم ‎Jl‏ ” 0 * 1 جه دولاجلوتيد )4,7 تاو مول/بكجم) : ‎AN‏ - ‎A‏ الرقم التعريفي التسلسلي ‎(١66‏ تاتومول/كجم) ‎٠‏ ب ب ‎he‏ ‏* ¥ 1 ئ ‎(p94) ca‏ *ج<ع... النائل والزقم التحريفي التسلسلي ‎14٠8‏ ‏اختبار ‎ANOVA RM, Tukey‏ ثنائي الاتجاء الشكل ‎1٠١‏ ‏النسبة المنوية لفقدان وزن الجسم 8 ِ ل ¥ ‎idyll‏ (بالأيام) ‎AY‏ ) ‎Y ¥‏ 3 - 3 ‎Jig‏ ااه ل 1 ‎AF‏ دولالجلوتيد )3 0 انو مولبكجم) ‎nn ge. > Sn] Tea me‏ : , 3 د الرقم التعريفي التساسلي ‎I —— Veo‏ “ 5 )7+ دالومول إكجم) .با" 3 ‎Y= } , 0 4‏ = ‎og,‏ ‏4 اج 4+ ‎Pn‏ ‎i fe Na‏ ٍ ‎f= —‏ 4 * ‎(BUN 0, 05D®‏ والركم التعريفي التسلسلي 160 5 ‎ANOVA RM; Tukey taal‏ ثناني الاتجاء الشكل ‎١‏ اب
    امتصاصن. الطعام اليومي - # » ‎B® . LF oe 3‏ 6 ,3 بج الناقل + ‎NN‏ 1 ‎stelle 8‏ )7 4 مول /كجم) ' ل م3 © الرقم التعريفي التسلسلي 177 (#,» تاتومول كجم) من ان ب 3 + الرقم التعريفي التسلسلي. 181 )4,7 تاتومول لإكجم) : 0 ‎x‏ ‏ل ‎dy‏ ‎١ 9 r‏ . ‎ih‏ (بالأيام؟ ‎vorp®‏ ,0 الناقل مقابل كل المجموعات, كج<م.,.ء؛ الوقم التعريفي التسلسلي ‎VEY‏ مقابل ألرقم التعريقي التسلسلي ‎Yor‏ ‏#م<ه :ره ‎JIA‏ مقابل دولاجلوتيد والرقم التعريفي التساسلي ‎Vo‏ ‏©م<ه» ,.. ‎JEU‏ مقابل :الرقم التعريفي التساسلي 101 ‎AU ANOVA RM , Tukey las!‏ الاتجاء الشكل ‎fey‏ ‏النسبة المثوية لفقدان ون الجسم & ‎wi‏ (بالأيام) > = 5 1 ‎ty : . ,‏ ا »> ‎bd Re = Ey‏ « 3 ‎Rx J “>‏ : بي > و 75 رن ب ساد % ‎AB‏ دولاجلوتيد (*.» نائق مول أركجم) & لم ا 0 ‎Br ON‏ ‎ae‏ الرقم التعزيفي التسلسلي ‎17١‏ (. نانومول/كجم) ‎TH‏ امسلا ‎Ny‏ = ده الرقم التعريفي ‎ball‏ 83+ (*.» فاتومول/كجم) ‎Pon,‏ التي #«#و<., . . الناقل مقابل كل المجموعات, حو«م درن الرقم التعريفي التسلسلي 157 ‎die‏ دولاجلوتيد والرقم. التعريقي التتاضلي. ‎vor‏ ‎ANDVA RM Tukey ast‏ ثنائي الاثجاء الشكل ‎way‏
    «ه * + ® ‎A‏ ‏-©-_الرقم التعريقي التسلسلي ‎VAY‏ ‏-#-_الرقم التعريفي التسلسلي ‎VIA‏ بس الرقم التعريفي التسلسلي ‎٠58‏ ايه بي ‎TF‏ ‎BM w=‏ التعريفي التسلسلي ‎١77‏ \ =
    ‎a. \ 1-GLP apy -e-~‏ ‎TRIE "‏ = ‎١‏ 3 ا | : يرا ُ اله ‎A=‏ سق سير رز ‎Y=‏ ‏لوغاريتم [المركب] ‎N‏ ‏الشكل ‎YY‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA520420401A 2018-04-25 2020-10-22 متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين حلقي مرتبطة بببتيد اندماجي شبيه بالجلوكاجون 1 واستخداماتها (glp-1) SA520420401B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862662313P 2018-04-25 2018-04-25
US2018029284 2018-04-25
PCT/IB2019/053384 WO2019207505A1 (en) 2018-04-25 2019-04-24 Glucagon like peptide 1 (glp-1) fusion peptide coupled cyclic peptide tyrosine tyrosine conjugates and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA520420401B1 true SA520420401B1 (ar) 2023-01-26

Family

ID=66676857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA520420401A SA520420401B1 (ar) 2018-04-25 2020-10-22 متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين حلقي مرتبطة بببتيد اندماجي شبيه بالجلوكاجون 1 واستخداماتها (glp-1)

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP4640701A3 (ar)
JP (2) JP7676148B2 (ar)
KR (2) KR20250142942A (ar)
CN (2) CN112004822B (ar)
AU (2) AU2019259790B2 (ar)
BR (1) BR112020021562A2 (ar)
CA (1) CA3096792A1 (ar)
CL (1) CL2020002718A1 (ar)
CO (1) CO2020013221A2 (ar)
CR (1) CR20200487A (ar)
DO (1) DOP2020000192A (ar)
EC (1) ECSP20067968A (ar)
ES (1) ES3049134T3 (ar)
IL (2) IL278197B2 (ar)
JO (1) JOP20200265A1 (ar)
MA (1) MA52361A (ar)
MX (2) MX2020011293A (ar)
MY (1) MY207588A (ar)
NI (1) NI202000071A (ar)
PE (1) PE20211457A1 (ar)
PH (1) PH12020551659A1 (ar)
SA (1) SA520420401B1 (ar)
SG (1) SG11202009844SA (ar)
TW (1) TWI847981B (ar)
UY (1) UY38200A (ar)
WO (1) WO2019207505A1 (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190095A1 (ar) * 2016-10-27 2019-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات ببتيد تيروسين-تيروسين الحلقية كمعدلات لمستقبلات الببتيد العصبي y
CR20220206A (es) 2019-11-11 2022-06-16 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2
MX2022006861A (es) * 2019-12-04 2022-07-11 Scripps Research Inst Agonistas del receptor glp2 y metodos de uso.
JP7661478B2 (ja) 2020-08-07 2025-04-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性ｎｐｙ２受容体アゴニスト
CN119638849A (zh) * 2021-10-18 2025-03-18 深圳科兴药业有限公司 一种生长激素融合蛋白及其应用
JP2025504612A (ja) * 2021-12-31 2025-02-13 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド Ｇｌｐ－１及びｇｄｆ１５の融合タンパク質並びにその使用
JP2025526148A (ja) 2022-08-18 2025-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 長時間作用型ｇｌｐ－１／グルカゴン受容体アゴニスト及びｎｐｙ２受容体アゴニストを含む組合せ治療
CN117327200B (zh) * 2023-11-28 2024-02-09 西宝生物科技（上海）股份有限公司 一种调控糖脂代谢和抗衰老的双功能重组蛋白gik及其制备方法
WO2025247862A1 (en) * 2024-05-27 2025-12-04 Numaferm Gmbh Methods for the c-terminal modification of (poly)peptides

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ579621A (en) * 2004-02-11 2011-03-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Hybrid polypeptides with selectable properties
EA011860B1 (ru) * 2004-03-17 2009-06-30 7ТиЭм ФАРМА А/С Селективные агонисты рецептора y2 для терапевтического воздействия
CN101128487B (zh) * 2004-12-02 2012-10-10 杜门蒂斯有限公司 靶向血清白蛋白和glp-1或pyy的双特异性结构域抗体
JP2009510999A (ja) * 2005-07-29 2009-03-19 エーエムプロテイン コーポレイション キメラ治療剤
MX2008002028A (es) * 2005-08-11 2008-03-27 Amylin Pharmaceuticals Inc Polipeptidos hibridos con propiedades de seleccion.
WO2008021560A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
US8299023B2 (en) * 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
CN104147611A (zh) * 2009-09-30 2014-11-19 葛兰素集团有限公司 具有延长的半衰期的药物融合体和缀合物
EP3368556B1 (en) * 2015-10-28 2024-04-10 Tufts University Novel polypeptides with improved proteolytic stability, and methods of preparing and using same
JOP20190095A1 (ar) 2016-10-27 2019-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات ببتيد تيروسين-تيروسين الحلقية كمعدلات لمستقبلات الببتيد العصبي y

Also Published As

Publication number Publication date
KR20250142942A (ko) 2025-09-30
CO2020013221A2 (es) 2020-11-10
TWI847981B (zh) 2024-07-11
DOP2020000192A (es) 2021-04-30
CN112004822A (zh) 2020-11-27
ES3049134T3 (en) 2025-12-15
JP2025118735A (ja) 2025-08-13
WO2019207505A1 (en) 2019-10-31
CR20200487A (es) 2021-03-11
IL278197B1 (en) 2025-03-01
AU2019259790B2 (en) 2023-08-31
IL319050A (en) 2025-04-01
CN112004822B (zh) 2025-01-14
CA3096792A1 (en) 2019-10-31
JOP20200265A1 (ar) 2020-10-21
IL278197A (en) 2020-11-30
EP3784692A1 (en) 2021-03-03
KR102865076B1 (ko) 2025-09-25
MY207588A (en) 2025-03-05
EP4640701A2 (en) 2025-10-29
KR20210005674A (ko) 2021-01-14
ECSP20067968A (es) 2020-11-30
IL278197B2 (en) 2025-07-01
AU2023274117A1 (en) 2023-12-21
JP2021522258A (ja) 2021-08-30
MX2025014917A (es) 2026-02-03
EP3784692C0 (en) 2025-08-27
SG11202009844SA (en) 2020-11-27
UY38200A (es) 2019-10-31
TW202014433A (zh) 2020-04-16
CN119708256A (zh) 2025-03-28
PE20211457A1 (es) 2021-08-05
AU2023274117B2 (en) 2025-04-10
MX2020011293A (es) 2020-11-13
JP7676148B2 (ja) 2025-05-14
MA52361A (fr) 2021-03-03
CL2020002718A1 (es) 2021-01-29
BR112020021562A2 (pt) 2021-03-02
EP4640701A3 (en) 2025-12-17
PH12020551659A1 (en) 2021-07-26
EP3784692B1 (en) 2025-08-27
AU2019259790A1 (en) 2020-10-22
NI202000071A (es) 2021-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA520420401B1 (ar) متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين حلقي مرتبطة بببتيد اندماجي شبيه بالجلوكاجون 1 واستخداماتها (glp-1)
US11732019B2 (en) Cyclic peptide tyrosine tyrosine compounds as modulators of neuropeptide Y receptors
TWI613213B (zh) 作為雙重ｇｌｐ１／升糖素激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US6489295B1 (en) Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides
JP2020114234A (ja) Ｘｔｅｎ共役組成物およびそれを製造する方法
JP2020007338A (ja) グルカゴン及びｇｌｐ−１共アゴニスト化合物
JP7164247B2 (ja) アシル化ｇｌｐ－１誘導体
TW201441252A (zh) 做為二重ｇｌｐ１／ｇｉｐ或三重ｇｌｐ１／ｇｉｐ／昇糖素促效劑之艾塞那肽－４衍生物
US20240117000A1 (en) Glucagon like peptide 1 (glp-1) fusion peptide coupled cyclic peptide tyrosine tyrosine conjugates and uses thereof
SA515370004B1 (ar) عوامل مساعدة مشتركة لمستقبل glp-1/ جلوكاجون، مستقرة للاستخدام الطبي
HK40045710A (en) Glucagon like peptide 1 (glp-1) fusion peptide coupled cyclic peptide tyrosine tyrosine conjugates and uses thereof
HK40045710B (en) Glucagon like peptide 1 (glp-1) fusion peptide coupled cyclic peptide tyrosine tyrosine conjugates and uses thereof
EA045724B1 (ru) Циклические пептидные тирозин–тирозиновые соединения в качестве модуляторов рецепторов нейропептида y