SE410461B - Forfarande for framstellning av penicilliner - Google Patents

Description

6906553-0 2 Svenska utläggningsskriften 3lO.l79 anger en metod för fram- ställning av penicilliner genom reaktion av 6-APA med en dialkylsilan och reaktion av produkten med ett acyleringsmedel âtföljt av spaltning av silylgrupperna för erhållning av en penicillin. Enligt exemplen i utläggningsskriften är utbytena med de nämnda reagenterna i allmänhet dåliga.

Icke någonstans i nämnda teknikens ståndpunkt antydes möjlig- heten av att använda en monokolvätedihalogensilan (såsom metyldiklor- silan) för framställning av organosilanderivat av 6-aminopenicillansyra.

Det föreligger icke något tvivel om detta, eftersom de erhållna organo- silanderivaten av 6-aminopenicillansyra skulle förväntas innehålla reak- tionsbenägna Si-Cl- eller Si-H-grupper, vilka skulle störa den efter- följande acyleringen, eller också skulle de utgöras av polymera bland- ningar, vilka är olösliga i lösningsmedel och skulle motstå acylering.

Det har helt oväntat visat sig, att reaktionsprodukterna av J 6-APA och monokolvätedihalogensilaner (såsom metyldiklorsilan) kan _acy1eras med funktionella derivat av a-aminosyror. Man har även gjort den upptäckten, att förutom att monokolvätedihalogensilaner är använd- bara för framställning av lösningsmedelslösliga organosilanderivat av 6-APA, vilka kan acyleras, varefter de acylerade produkterna underkastas hydrolys eller alkoholys för bildning av penicilliner, uppnår man på så sätt utomordentliga utbyten och hög renhet hos de slutliga penicillin- produkterna.

De välkända "silylerade" derivaten av 6-aminopenicillansyra är enligt definitionen triorganosubstituerade (såsom trimetylsilyl)- derivat av 6-APA. För undvikande av förväxling betecknas häri produkterna av 6-APA eller ett salt därav och en trihalogensilan eller dihalogen- silan med "silenerade derivat".

Uppfinningen avser närmare bestämt ett förfarande för fram- ställning av en penicillin med formeln n* s nu, Hßl-ïl-P- \Cl- s (1) (li-_ N cfl-cozH n Gøñeššä-ol eller ett salt därav, vari Ra är a-aminofenylacetyl, fenoxiacetyl, l- amino-l-cyklohexankarbonyl eller 3-(2,6-diklorfenyl)-5-metylisoxazol-4- -karbonyl. Detta förfarande utmärkes av att man omsätter 6-aminopeni- cillansyra eller ett salt därav med en dihalogensilan med formeln vari Rl är lägre alkyl och X är halogen, för bildning av en organo- silanpenicillinpolymer, innehållande enheter av rester från 6-amino- penicillansyra och gruppen SiHRl-, acylerar organosilanpenicillinpoly- meren med ett reaktionsbenäget derivat av en organisk karbonsyra RaOH för bildning av en motsvarande acylerad organosilanpenicillinpolymer och därefter underkastar den acylerade penicillinpolymeren hydrolys eller alkoholys för bildning av en penicillin med formeln I och even- tuellt överför penicillinen till ett salt.

Uttrycket "lägre" häri innebär att gruppen innehåller 1-4 kolatomer. I Det första steget vid förfarandet enligt uppfinningen inne- fattar omsättning av 6-aminopenicillansyra, eller ett salt därav, med en dihalogensilan med formeln Rl I X - Si - X IV I H vari Rl och X har den ovan angivna betydelsen. För att man skall erhålla maximalt utbyte kan omsättningen fortsättas tills bildningen av saltet av respektive halogenväte är i huvudsak fullständig eller tills i huvudsak all 6-aminopenicillansyra har omsatts. Företrädesvis upphettas 6-APA eller saltet därav och en förening med formeln IV i närvaro av en syra- acceptor. Omsättningen utföres företrädesvis i lösning. Lämpliga dihalo- gensilaner omfattar metyldiklorsilan.

Olika proportioner av dihalogensilaner kan användas för omsättning med 6-APA i och för bildning av olika, nya, silenerade produkter, vilka innehåller 1/2 till 2 kiselgrupper per APA-grupp och vari 1 eller 2 av halogenatomerna i dihalogensilanen har reagerat.

Exempelvis när P betecknar gruppen 6906553-0 CH5 antager man att följande reaktioner uppkommer, alltefter de använda proportionerna mellan reak tanterna: Nm mßm v ,+ S _ I E _ u x .

Nm I z lo lwoNwlow Ino ||.z Town N + xNmmNm N + måå .N m m Nm o Nm o ___ m I ål mmm N + Nm lowilm z »lmmm N + NxNmm m + ammo m o m N N G p Nm man N + Nmzllm lnwoNw |lo.u. IJN lnNmzmllmmm + NxNwmNm + ammo .N o Nm o m m n x: mmm N + xNwoullflN llzNwxTmmm N o+ NxNwm m N + Émè å 3 m _ ä..

Nm o Nm G n mm mmm + xNmouïmllNmz ßllfäumwoommuæm. mmm + NxNmm m + ÉNTo H _- H HMO 'Gšñšššä -Ö Produkter med mer än en P-enhet (dvs. vari n är lika med eller större än l i föregående formler) anses utgöra linjära eller cykliska dimerer, trimerer eller högre polymerer. I sådana fall kan de upprepade 6-APA-molekyldelarna i gruppenheterna vara slumpvis fördelade i ställ- ningarna huvud-svans, huvud-huvud och/eller svans-svans i en given förening.

Ehuru de silenerade föreningarna med framgång har framställts med användning av l/2 - 2 mol halogensilan per mol 6-APA, är det för maximal effektivitet särskilt lämpligt att använda ungefär ekvimolära proportioner. Lämpliga syraacceptorer omfattar ammoniak, organiska ami- ner, alkalimetallkarbonat och jordalkalimetallkarbonat. I allmänhet är det lämpligt att använda ungefär 2 mol av en syraacceptor, såsom vattenfri ammoniak eller en amin, såsom trietylamin eller dietylamin, per mol halogensilan.

Ett stort antal vattenfria, hydroxigruppfria, organiska lös-' ningsmedel är lämpliga såsom lösningsmedel för sileneringen av 6-APA, inkl. kolväten, såsom bensen och toluen, klorhaltiga lösningsmedel, så- som metylenklorid, kloroform, etylendiklorid och klorbensen, etrar, så- som dietyleter, dioxan och tetrahydrofuran, och andra konventionella lösningsmedel, såsom metylisobutylketon, dimetylformamid, etylacetat och acetonitril.

Bland dessa lösningsmedel är metylenklorid, kloroform, aceto- nitril och etylacetat särskilt användbara. Eftersom halogensilanerna och de silenerade produkterna sönderdelas av fukt och andra hydroxi- grupphaltiga medel, måste de såsom reaktionsmedier använda lösningsmed- len vara i huvudsak vattenfria och fria från alkoholiska föroreningar.

Ehuru mer än 30 ml lösningsmedel per g APA med framgång har använts för sileneringsreaktionen är 10 ml per g vanligen tillräckligt.

I vissa fall gynnar emellertid stor utspädning intramolekylär reaktion och bildning av silenerade derivat med lägre molekylvikt, medan en hög koncentration av reaktanter gynnar intermolekylär reaktion och bildning av produkter med högre molekylvikt.

Reaktionen mellan 6-APA och en dihalogensilan utföres före- trädesvis vid en temperatur vid vilken reaktionen förlöper till full- ständighet inom en måttligt kort tidrymd, exempelvis mellan l0°C och kokpunkten för lösningsmedelsmedierna. Exempelvis i under återflöde upphettad metylenklorid är reaktionen av en mol APA med en mol metyl- klorsilan i närvaro av tvâ mol trietylamin fullständig inom tre timmar, medan efter endast en timme ungefär 4 % av APA icke är omsatt. Full- 6906553-o ständig löslighet av 6-APA, använt såsom utgångsmaterial, och ett kvantitativt utbyte av trietylamin-hydroklorid indikerar fullständig reaktion. , _ _ De på så sätt framställda 6-APA-derivaten kan isoleras genom att man avlägsnar bashydrohaliden genom filtrering och avdestillation av lösningsmedlet eller också, om dessa mellanprodukter är avsedda att överföras till en penicillin, kan reaktionsblandningen acyleras direkt utan filtrering eller koncentrering. De silenerade derivaten av 6-APA är lättlösliga i ett flertal vattenfria, hydroxigruppfria lösnings- medel, såsom metylenklorid, kloroform, koltetraklorid, etylacetat, tetra- hydrofuran, dioxan, bensen, toluen, dimetylsulfoxid, dimetylacetamid, dimetylformamid, acetonitril, aceton och metylisobutylketon, men de är i övervägande grad olösliga i hexan och cyklohexan.

B-laktamringen i de silenerade derivaten visar sig vara intakt vid IR-analys såväl som vid utvinning av G-APA med hög renhet vid be- handling med vatten eller en alkohol. För silenerade produkter erhållna med användning av de i reaktionerna 4 och 5 givna reaktantproportionerna visar NMR-studier och elementaranalys ett förhållande av l:l mellan Si och 6-APA-kärna och frånvaro av halogen, vilket står i överensstämmelse med de strukturer som visas för produkterna av dessa reaktioner.

De nya organosilanpenicillinerna med formeln I, vari Ra utgör acyl, framställes genom omsättning av de silenerade 6-APA-mellanproduk- terna med ett lämpligt, reaktionsbenäget derivat (företrädesvis en halid eller anhydrid, såsom en N-karboxianhydrid) av en organisk kar- bonsyra i närvaro av en syraacceptor. Lämpliga acyleringsmedel omfattar karbonsyrahalider, karbonsyraanhydrider, blandade anhydrider med andra karbonsyror eller oorganiska syror, estrar, såsom tiolestrar och fenol- estrar, laktoner, och karbonsyror med karbodiimider eller N,N'-karbonyl- diimidazoler. För framställning av aminopenicilliner är aminosyra- klorid-hydroklorider och aminosyra-N-karboxianhydrider lämpliga för acylering av APA-derivaten.

Exempel på de specificerade, särskilt lämpliga acyleringsmed- len är fenoxiacetylklorid, D(-)-fenylglycylklorid.HCl, l-aminocyk1o- hexankarboxylsyraklorid.HCl och 3-(2,6-diklorfenyl)-5-metylisoxazol-4- -karbonylklorid.

Acyleringsreaktionen utföres företrädesvis i närvaro av en syraacceptor, vilken kan vara samma som eller olik den som användes vid framställning av den silenerade mellanprodukten. Ehuru en tertiär amin, såsom trietylamin, är lämplig för båda reaktionerna, medför an- vändning av en svagare bas, såsom N,N-dimetylanilin, pyridin eller .--.,- ' afv: sšoessz-did kinolin, vid acyleringsreaktionen ofta högre utbyten. Vid framställning av a-aminopenicilliner utföres acylering med a-aminosyrahalid-hydrohali- der lämpligast i frånvaro av starka baser, såsom alkylaminer. Det är i själva verket särskilt lämpligt att inaktivera eventuella överskott av stark amin genom tillsats av ett mineralsyrasalt av en svag amin.

Exempelvis vid användning av l mol metyldiklorsilan och ett överskott (såsom 2,3 mol) trietylamin vid silyleringen av l mol 6-aminopenicillan- syra ökar tillsatsen av 0,4 ekvivalenter dimetylani1in.2HCl före acyle- ring med fenylg1ycylklorid.HCl det totala utbytet av vattenfri ampicil- lin.

I allmänhet användes samma typ av lösningsmedel för acyleringer av de silenerade 6-APA-produkterna som vid framställningen av dessa. be silenerade penicillinerna hydrolyseras eller alkoholyseras lätt genom att behandlas med vatten eller annan hydroxigrupphaltig förening, såsom en alkohol, exempelvis metanol eller etanol, för bildning av mot-' svarande penicilliner, av vilka många utgör värdefulla, farmaceutiska föreningar.

Uppfinningen àskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Exempel l.

I en trehalskolv om l liter, försedd med omrörare, termometer och ett torkrör, sattes 40,5 g (0,40 mol) trietylamin till en blandning av 43,2 g (O,20 mol) 6-APA och 425 ml torr acetonitril under kvävgas- atmosfär. Vid 10-150 tillsattes droppvis 23,0 g (O,20 mol) metyldi- klorsilan, varefter blandningen omrördes en timme vid 450. Efter kyl- ning till 150 avlägsnades det olösliga materialet genom filtrering, varefter det tvättades med acetonitril och torkades; 48,3 g, 88 %, räk- nat på trietylaminhydrokloriden. Fullständig löslighet i vatten indi- kerade frånvaro av icke omsatt 6-APA.

För att bevisa att 6-APA kan återvinnas hällde man det klar- gula filtratet i 500 ml isvatten och inställde det på pH 3,9 med l ml 2,5N HCl. Efter 30 minuters omröring tillvaratogs den vita, kristallina substansen 6-APA genom filtrering, varefter den tvättades med vatten och slutligen med aceton; 84 %, räknat på utgångsmaterial; jod: 998 mikrogram/mg.

Exempel 2.

En blandning av 43,2 g 6-APA, 425 ml metylenklorid och 40,5 g trietylamin behandlades med 23,0 g metyldiklorsilan vid 10-150 och blandningen upphettades 2 timmar under lindrigt återflöde. En indikator 6906553-0 visade att någon fri trietylamin icke fanns kvar. Efter 30 minuters omröring vid 5-l0° avfiltrerades de olösliga biprodukterna, varefter de tvättades med metylenklorid och torkades. Produkten vägde 44,0 g, av vilka endast 0,4 g utgjordes av icke omsatt 6-APA.

Efter utfällning av en ytterligare mängd trietylamin-hydro- klorid genom tillsats av 250 ml vattenfri eter och filtrering koncen- trerades filtratet till torrhet under reducerat tryck vid 250. Ater- stoden, 57,3 g, befriades från kvarvarande trietylamin-hydroklorid genom att lösas i 290 ml torrt etylacetat, filtreras och åter koncentreras till konstant vikt; 54,5 g, 100 %. Den totala mängden utvunnen trietyl- aminhydroklorid var 53,9 g, 98 %. Produkten utgjordes av en blekgul, spröd, fast substans med en klorhalt av 0,08 %. d n Nossi: 10 16 2 3 Beräknat: C 44,09 H 5,92 N lO,29 % Eunnet: C 42,93 H 6,29 N 9,60 % Denna silenerade 6-APA var fullständigt löslig vid 200 i vattenfria lösningsmedel, såsom metylenklorid, kloroform, koltetraklorid etylendiklorid, etylacetat, tetrahydrofuran, dioxan, bensen, toluen, dimetylsulfoxid, dimetylacetamid, dimetylformamid och acetonitril, men var i hög grad olöslig i hexan och cyklohexan.

Vid behandling av en lösning av 5,0 g av detta metylsilan- derivat i 50 ml torrt etylacetat vid 50 med 2,5 ml etylalkohol kri- stalliserade 6-APA; utbyte 3,5 g motsvarande 88 %, räknat på såsom ut- gångsmaterial använt 6-APA; jod: 884 mikrogram/mg.

Exemgel 3.

Amgicillin ' En metylenkloridlösning av silenerad 6-APA framställdes ur 0,20 mol 6-APA enligt exempel 2. Utan att trietylamin-hydrokloriden avlägsnades genom filtrering behandlades blandningen med 26,7 g N,N- dimetylanilin och därefter tillsattes 41,9 g (0,203 mol) D(-)-fenyl- glycylklorid-hydroklorid portionsvis under en tidrymd av 20 minuter vid 00, varefter blandningen fick antaga temperaturen 20° och omrördes 15 minuter vid denna temperatur. Reaktionsblandningen hälldes under omröring i 1200 ml kallt vatten, varefter den erhållna tvåfaslösningen (pH 1,8) klarades genom filtrering och 150 ml etylacetat sattes till filtratet.

Denna blandning försattes vid 5-l0° droppvis med en lösning av ß-naftalensulfonsyra, innehållande 52 g (O,25 mol) aktivt medel, medan man samtidigt tillsatte utspädd natriumhydroxidlösning för upp- rätthållande av pH vid 1,5-1,7. Efter omröring över natten tillvaratogs 6906553-o den vita kristallina produkten genom filtrering. Den tvättades omsorgs- fullt med kallt vatten och slutligen med etylacetat. Ett prov av den våta filterkakan torkades i en vakuumugn vid 50-600. Det visade sig att den våta filterkakan innehöll 106 g ß-naftalensulfonsyrasalt av ampi- cillin, motsvarande 95 %, räknat på APA.

Den våta filterkakan upphettades 15 minuter i en blandning av 220 ml isopropanol och 19,4 g trietylamin vid 70-780 och filtrerades, varefter produkten tvättades med 85%-ig isopropanol. Utbytet av torkad, vattenfri ampicillin var 48,0 g, 69 %, räknat på 6-APA; jodometrisk analys: 1004 mikrogram/mg; bioanalys: 1015 mikrogram/mg.

Jämförbara resultat erhölls när N,N-dimetylanilinen tillsattes före dimetyldiklorsilan och reaktionstiden vid upphettning under åter- flöde avkortades till en timme.

Exemgel 4.

Penicillin V i 23,0 g (0,20 mol) metyiendiklorsilan sattes vid 1o-1s° dropp- vis till en blandning av 43,2 g 6-APA, 425 ml metylenklorid och 40,5 g trietylamin, vilken upphettades en timme under återflöde. Efter kylning till l0° och eliminering av trietylamin-hydrokloriden genom filtrering behandlades lösningen med 26,7 g N,N-dimetylanilin, varefter en lösning av 34,0 g (0,20 mol) fenoxiacetylklorid i 100 ml metylenklorid till- sattes vid 00 under en tidrymd av 20 minuter. Blandningen omrördes 90 minuter vid 200.

Den klarröda lösningen hälldes i 800 ml isvatten, innehållande 80 g natriumvätekarbonat, varefter skikten separerades och metylenklorid- skiktet återextraherades med vatten. Vid surgöring av vattenfasen med ättiksyra och slutligen till pH 1,8 med utspädd saltsyra erhöll man nästan färglösa kristaller; utbyte 49,0 g, 70 %; renhet 95 % enligt jodo- metrisk analys.

Exemgel 5. 6-(1-aminocyklohekankarboxamido)-penicillansyra En metylenkloridlösning av metylvätesilanderivatet av 6-APA framställdes enligt exempel 4. Utan filtrering behandlades blandningen med 17,4 g pyrídin, varefter den acylerades med 40,7 g (0,205 mol) l- amino-l-cyk1ohexankarbonsyraklorid-hydroklorid enligt exempel 4. Vid kristallisation av produkten ur en blandning av 200 ml vatten och 200 ml isopropylalkohol erhöll man 39,2 g produkt i form av dihydratet; bioanalys: 53 %, 888 mikrogram/mg. asoessz-o " 10 Exemgel 6.

Dikloxacillinsyra En metylenkloridlösning av metylvätesilanderivatet av 6-APA framställdes enligt exempel 4. Éfter filtrering behandlades lösningen med 26,7 g N,N-dimetylanilin och en lösning av 58,2 g (O,2O mol) 3-(2,6- -diklorfenyl)-5-metylisoxazol-4-karbonylklorid i 80 ml metylenklorid tillsattes vid Oo under en tidrymd av 15 minuter. Blandningen fick an- taga rumstemperatur, varefter den omrördes ytterligare en timme.

Reaktionsblandningen hälldes i 500 ml isvatten och skikten separerades. Det torkade metylenkloridskiktet benandlades med 700 ml hexan för kristallisation av produkten. Den erhållna dikloxacillin- \ syran torkades; 67 g, 71 %. Renheten enligt jodometrisk analys var 87 %.

Claims (1)

1. ëšoesss-'ommm ll PATENTKRAV Förfarande för framställning av en penicillin med formeln RU s SHS nu ca ca \ c (I) I \ cfla ll 0 eller ett salt därav, vari Ra är a-aminofenylacetyl, fenoxiacetyl, l-amino-l-cyklohexankarbonyl eller 3-(2,6-diklorfenyl)-5-metylisoxazol- -4-karbonyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter 6~amino- penicillansyra eller ett salt därav med en dihalogensilan med formeln Rl I X - Si - X I H vari Rl är lägre alkyl och X är halogen, för bildning av en organo- silanpenicillinpolymer, innehållande enheter av rester från 6-amino- penicillansyra och gruppen SiHRl-, acylerar organosilanpenicillín- polymeren med ett reaktionsbenäget derivat av en organisk karbonsyra RaOH för bildning av en motsvarande acylerad organosilanpenicillin- polymer och därefter underkastar den acylerade penicillinpolymeren hydrolys eller alkoholys för bildning av en penicillin med formeln I och eventuellt överför penicillinen till ett salt. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 310 179 (12 p:4/01) Storbritannien 959 853, 1 008 468 US 3 249 622 (260-306.7) Andra publikationer: Annalen der Chemie. (Liebig's). 673(1964), p. 166-170.