SE425780B - Analogiforfarande for framstellning av vissa angivna 1-lagalkylaminofenoxi -2 hydroxi-3-(o-karbamoylalkoxifenoxi)-propyldervivat - Google Patents

Description

lü N Un 7801576-1 ß) till sövd katt vid en eller mer. Föreningarna d v s nar o;Kaå 8-receptorerna. as upevisar agenettekt. är särskilt uttalad te- Ûenna etFekt c 1fšF¥ande qaskulära 3-re estorer som förorsakar dilatation a. pezí¥era olodkärl.

De nya ?öreningarna kan användas vid behandlingen av aryt- mier, angina peetoris och hypertension. Den perítera vaso- dilatationen är speciellt värdefull vid de två sistnämnda indikatíonerna. Man kan ecksä använda dem som värdefulla mellanprodukter För Framställning av andra värdefulla Farmaceutisxa töreningar.

Föreningar enligt Föreliggande uppfinning är: 3~[2f(4-hydroxiFenoxi}-etylamíno]-l-o~metoxiety1aminokarbonyl- wstoxítenoxi-propanol-2; 3-[T-(3-metoxi-4-metoxiFenexiJ-etylaminoj-l-o-metoxíetylamino- Karbonylmetoxifencxi-prepanol-2; 5 [2~(3-hydroximatyl-4-byaroxífencxi)-etylamínol-l-o-metoxi- etylamineßarbonylmetexífenoxi-propanol-2; 1-[2-(3,4-dihydrcxitencxi2-etylaminol-l-o-metoxíetylamino- karbonylmetoxifenoxi-prcpanol-2; Saltbíldande syror kan användas vid framställning av tera- peutiskt aceeptapla salter av Pöreningarna. Dessa är: Halo- šenvätesyror, svavelsyra, FosForsyra, salpetersyra, perklor- syra. alitatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocyk- liska narboxi eller sultonsyror, såsom myr-¿ ättika-, propion-, äärnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, aakorbin-, malein-, hydroxímalein-, eller pyrodruvsyra, ~~, aensoa-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydr0xí- tenylätti :ensoe-, seLífyl~, eller p-aminosalicylsyra, embonsyra, e mefanaLl¥or-, tansulfon-, hydroxietansulFcn-, etylensulfon-, 10 15 20 25 30 35 7801516-1 En reaktionsbenägen, Föreetrad hydroxigrupp är isynnerhet en av starka oorganiska eller organiska syror, Framförallt en halogenvätesyra, som klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller en stark organisk sul¥onsyra, som en stark aromatísk sulFonsyra, exempelvis bensolsulfonsyra, 4-brombensolsulfonsyra eller 4-toluolsul- Fonsyra, Förestrad hydroxigrupp. Sålunda står Z speciellt för klor, brom eller jod.

Denna omsättning genomFöree på vanligt sätt. Vid användning av en reaktiv ester som utgångsmaterial sker framställningen företrädesvis i närvaro av ett baiskt kondensationsmedel och/eller med ett överskott av en amin. Lämpliga basiska kondensationsmedel är t.ex. alkalihydroxid, som natrium- eller kaliumhydroxid, alkalikarbonat. som kaliumkarbonat och alkalialkoholat, som natriummetylat, kaliumtertiärbuty~ lat.

Reaktionen genom¥öres i en alkanol med 1-4 kolatomer genom att återloppskoka reaktanterna i nämnda lösningsmedel under en tillräckligt lång tid För att ge ¥öreningen enligt Formel I, vanligtvis 1 till 12 timmar. bl en förening enligt Formel III (IIIl / kicazcuoncnzwnz ...__ H UCH ÜÉHZCÜNHCZ 4 3 reageras med en ïöreníng enligt ¥ormeln / _3433 Z-(CH2Jn~X- 5 y10 15 20 25 30 7801516-1 halogenbensensulFon-, toluensul¥on-, naftylsulïon-, eller sulfonylsyra; metionín, tryptbfan, lysin eller arginin.

Substanserna är avsedda att administreras oralt eller paren- teralt vid akut eller kronisk behandling av ovan nämnda kardiovaskulära sjukdomstillstånd, De biologiska eF¥ekterna av de nya Föreningarna har under- sökts och de olika tester som genomförts kommer_att visas och Förklaras nedan.

De nya föreningarna erhålles i enlighet med Följande i och För sig kända metoder: a) en ¥örening enligt ídrmel II a 1 .X 7 ÜCHZÉHCHZ ' II ÜCH2CDNHC2H4ÛCH3 vari X1 är en hydroxigrupp, Z är en reaktiv, ¥örestrad hydroxigrupp, eller X1 och Z tillsammans bildar en epoxi- grupp, reageras med en amin enligt ¥ormeln 'ß |\J 7H2N-(CH2)n-X- R3 . 2 3 ^ vari R , R , n och X har samma betydelse som givits ovan. 10 15 20 25 30 vari R2, Ra. n. X och Z har samma betydelse som givits ovan. 7801516-1 Denna omsättning genom¥öree på vanligt sätt. företrädesvis i närvaro av ettbasiskt kondensatíonsmedel och/eller med överskott av en amin. Lämpliga basiska kondensatíonsmedel är exempelvis alkalíalkoholat. särskilt natrium~ eller kalíumalkoholet, eller också alkalíkerbonat som natríum- eller kaliumkarbonat.

Denna reaktion genomïöres i en alkanol med 1-3 kolatomer i en autoklav som upphettas till 100-13000 under 5 till 15 timmar. ß) en förening enligt ¥ormeln IV reagerae med en förening enligt Formel V OH \ ÜCH2C0NHC2H40CH3 1 X Z-CH2¿HCH2~NH-(CHZJH-X (IV) (V) vari Z, X1, R2, R3, n och X har samma betydelse som givits OVEH- 10 15 20 25 30 35 78Ûe15'”a6'-1 Denna omsättning genomföras på sedvanligt sätt. I de Fall reaktiva estrar användes som utgångsmaterial kan Föreningen enligt ¥ormel IV lämpligen användas i Form av dess metall- Fenolat, som alkalifenolat exempelvis natríum¥eno1at, eller arbetar man i närvaro av ett syrabindande medel speciellt ett kondensationsmedel, vilket kan bilda att salt med Före- ningen enligt formel IV, såsom ett alkalialkoholat.

Denna reaktion genomföras i en alkanol med 1-3 kolatomer iy en autoklav som upphettas till 80-10000 under 5-15 timmar. d) en förening enligt formel :vf UH _ (IV) 0CH2C0NHC2H4ÛCH3 reageras med en Förening enligt Formel VI cnzf-fix-rcnzarl-x 3 (vi) en -cnz R un vari R2, R3: n och X har samma betydelse som givits ovan.

Denna reaktion genomföras på vanligt sätt. Sålunda genom- föras reaktionen under alkaliska Förhållanden i ett lämpligt lösningsmedel såsom bensylalkohol genom att koka reaktions~ blandningen under några timmar. Därvid omvandlas fenolen primärt till sitt metallfenolat såsom alkalimetallfenolat innan den adderas till acetidinolen enligt Formel VI. 10 15 20 25 30 35 7801516-1 e) Från en Förening enligt Formel I, vari R2. RB, n och X har samma betydelse som givits ovan och vilken förening har en hydrolyserbar rest vid kväveatomen 1 har~en nydrolyserbar rest vid hydroxigrupperna, denna rest aminogruppen och/eller hydrolyseras av.

Genom hydrolys avspaltbara rester är exempelvis aoylrester, som i förekommande fall är funktionellt uppbyggda karboxyl- grupper, exempelvis oxikarbonylrester som alkoxikarbonyl- rester, t.ex. tert.-butoxikarbonylrest eller etoxíkarbonyl- rest, aralkoxikarbonylrestar som fenyllëgrealkoxikarbonyl- rester. t.ex. en karbobensoxírest. halogenkarbonylrest, _ t.ex. klorkarbonylrest. ytterligare arylsulfonylrester, såsom toluolsulFony1- eller brombensolsulfonylrester, och i förekommande Fall halogenerade, såsom Fluorerade. lägre- alkanoylrester t.ex. Formyl, aoetyl eller triFluoroacetyl~ rest, eller en bensoylrest, eller också oyanogrupper eller sílylrester som trimetylsilylrest.

Som genom hydrolys avspaltoara rester vid hydroxigruppen kommer av de ovan omnämnda_speciellt oxikarbonylresterna och lägrealkanoylresterna eller bensoylresterna i fråga.

Som genom hydrolys avspaltbara rester vid aminogruppen kommer ¥örutom de omnämnda också dubbelbundna rester i ¥råga, t.ex. en alkyliden eller en bensylidenrest eller en Fosforylídengrupp som trifenyl¥os¥orylídengrupp. varvid kväveatomen bär en positiv laddning.

Genom hydrolys avspaltbara rester vid hydroxylgruppen och vid aminogruppen är dessutom tvåvärda rester som i Före- kommande ¥al1 substitoerad metylen.Som substítuenter till metylenresten kommer valfria organiska rester i Frågar varvid det inte spelar någon roll vid hydrolytisk avspalt- ning, vilken förening som är substituenten till meylenresten. 7801516-1 10 15 20 25 30 35 Som metylensubstituent kommer i Fråga t.ex. alifatiska eller aromatiska rester, såsom alkyl t.ex. som nämnts ovan aryl, . t.ex. Fenyl eller pyridyl. Hydrolysen kan genomföras på vanligt sätt, i synnerhet i ett basískt eller Företrädesvis i ett surt medium.

Hydrolysen genomföras på vanligt sätt. t.ex. i närvaro av ehydrolyserande medel, exempelvis i närvaro av sura medel som t.ex. utspädda mineralsyror. som svavelsyra eller halogen- vätesyra, eller i närvaro av basiska medel t.ex. alkali- hydroxider som natriumhydroxíd. Dxikarbonylrester, aryl- V sul¥onylrester och cyanogrupper kan på lämpligt sätt avspal- tas med sura medel. som medelst halogenvätesyra, i synnerhet bromvätesyra. Särskilt lämpliga därför är t.ex. en avapalt- ning med utspädd bromvätesyra. eventuellt i blandning med ättiksyra. Cyanogrupper avspaltas i synnerhet medelst bromvätesyra vid förhöjd temperatur, såsom í kokande brom- vätesyra, enligt bromoyanometoden (v Braun). Vidare kan t.ex. en tert.-butoxikarbonylrest-avspaltas under vattenfría betingelser genom behandling med en lämplig syra, som tri¥luorättíksyra§ F) en Schiffs bas enligt Formel VIII-eller IX UH " R2 DCHZCH-CH=N*(CH2)n“X (VIII) i g Ra ÜCH2CÜNHC2H4ÜCH3 . H- t . Rz // \\ ÜCHZCH-ÛH2-N=CH'(CH2] “X (IX) n-1 _ ÛCH2CÛNHC2H4ÜCH3 10 15 20 25 30 35 7801516-1 eller en cyklisk tautomer enligt Formel X motsvarande föreningen enligt forme1n_IX / \ ocHZCH-CHZ fx) _" u NH cnaoczfipvncocnzo /C\ QZ H (cHZJIM-x- Ra vari R2, R3, n och X har samma betydelse som givits ovan ooh varvid Föreningarna enligt Formel IX ooh X kan föreligga samtidigt, reduceras.

Denna reduktion genomföras på vanligt sätt exempelvis med en di-lättmetallhydrid, som natriumborhydrid, 1itiumalumi~ niumhydrid. med en hydrid som Boran. med myrsyra eller genom katalytisk hydreríng som med väte i närvaro av Raney-nickel.

Vid reduktion måste beaktas att andra grupper inte angripes. gl i en Förening enligt Formel XI o e 2 Q R ucuz -CHZNH-(CHZJH-X (X1) RB 0cH2CoNHC2H4ocH3 vari R2, RÅ, n och X har samma betydelse som givits ovan, oxogruppen reduceras till en hydroxigrupp. Denna reduktion genom¥öres på vanligt sätt, speciellt med användning av en di~lättmetallhydrid såsom nämnts ovan eller enligt "Meerwein~ Pondorf-Verley"-metoden eller en moditiering därav, lämp- 10 15 20 25 30 35 7t801516-1 10 ligen med användning av en alkanol som reaktionskomponent och som lösningsmedel, såsom isopropanol och med användning av ett metallalkanolat, såsom metallisopropanolat, exempel- vis aluminiumisopropanolat. h) i en förening enligt ¥orme1 XII / \ QCHZCHOHCHZNH-(cfizln-x' (XII) ___ I R xz i i vari R2, R3, n och X har samma betydelse som givits ovan och vari X2 är en rest -QCHZCÜCI som är överförbar i -UCH2CÜNHC2- -H4UCH3, X2 reageras med CH30C2H4NH2 till bildning av substi- tuenten -ÜCH2CÛNHC2H4ÜCH3.V Beroende på tillverkningsbetingelserna och utgångsmaterialet erhåller man slutprodukten i fri form eller i den ävenså enligt upp¥inningen inbegripna ¥ormen.av dess syraadditions- salt. Så kan exempelvis erhållas basiska, neutrala eller blandsalt eventuellt också nemiamino, sesqui eller polyhy:- drat. Syraadditionssalterna av de nya ¥öreningarna kan över- Föras på känt sätt i Fria Föreningar, t.ex. med basiska medel som alkalier eller jonbytare. Å andra sidan kan de erhållna ¥ria baserna bilda salter med organiska eller _ oorganiska syror. För ïramställning av syraadditionssalter användes särskilt sådana syror som bildar passande terap- eutiskt användbara salter. Som sådana syror kan exempelvis nämnas: halogenvätesyror, svavelsyra, ¥osForsyra. sal- petersyra, perklorsyra, alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska kol- eller sulfonsyror. som myr-, nättiks-, propion-, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, askorbin-. malein-. hydroximalein- eller pyrodruvsyra, Fenylättíks-, bensoe-. p-aminobensoe-, 10 15 2Ü 25 30 35 7801516-1' 11 antranil~, p-hydroxibensoe-, salicyl- eller p-aminosalioy1~ syra, embonsyra, metansulfon~, etansulfon-, hydroxietansul- ¥onÉ, etylensulfonsyra, halogsnbensolsu1Fon~, toluolsulfon-. naftalinsulfonsyra eller su1Fani1syra; metionin. tryptofan, lysin eller arginin.

Dessa eller andra salter av de nya föreningarna som t.ex. pikrater kan också tjäna som rening av de erhållna tria baserna i det man överför de fria baserna till salter, avskiljer dessa och ¥rígör åter baserna ur salterna. På grund av den begränsade relationen mellan de nya förening- arna i fri form och i Form av deras salter är de i ovan~ stående och e¥tsr¥öljande bland Fria ?öreningar till betyd- else ooh ändamål i Förekommande tall även inbegripna mot- svarande salter.

De nya Föreningarna kan med hänsyn till val av utgångsämnen ooh arbetssätt föreligga som optiska antipoder eller racemat eller, såvida man erhåller minst två asymmetriska kolatomer, också som isomerblandning (racematblandning).

Erhållna isomerblandningar (racematblandningar) kan på grund av ¥ysikalisk-kemiska olikheter i beståndsdelarna på känt sätt uppdelas i de båda stereoisomera (díastereoisomera) rena raoematen exempelvis genom kromatografisk ooh/eller traktionerad kristallisation.

Erhållna racemat låter sig isoleras e¥ter kända metoder, exempelvis genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel, med hjälp av mikroorganismer eller genom omsättning med ett, med den raoematiska föreningen bildad optiskt aktiv syra och avskiljning av på detta sätt erhållna saltet på grund av dess olika löslighet i diastereo- isomererna. ur vilka antipoderna kan Friläggas genom in- t.ex. verkan av lämpliga medel. Särskilt vanliga optiskt aktiva 10 15 20 25 30 V35 7801516-1 12 syror är t.ex. D- och L-Formen av vinsyra. di-o-to1oylvin- syra, äppelsyra, mandelsyra, kam¥ersul¥onsyra eller kina- syra. Bäst isolerar man den_verksammare av de båda anti- poderna.

För genomtörande av reaktionen enligt uppfinningen använder man lämpligen sådana utgångsmeterial som För till de inled- ningsvis särskilt omnämnda grupper av slutprodukter och särskilt till de nämnda speciellt beskrivna eller framhävda slutprodukterna.

Utgångsprodukterna är kända eller kan om de är nya erhållasl 'genom kända metoder." Vid klinisk användning administreras föreningar enligt Före~ liggande uppfinning vanligen oralt. rektalt eller genom injektion i Form av Farmaceutieka preparat innehållande den aktiva komponenten antingen som fri bas eller som ett ¥arma: ceutiskt acceptabelt, icketoxiskt syraadditionssalt, t.ex. som hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat eller liknande i eförening med en Farmaceutiskt acceptabel bärare.

Följaktligen, vid benämningen av de nya Föreningarna enligt uppfinningen avses här antingen de Fria aminbaserna eller syraadditionssalterna av de Fria baserna även om Förening- arna är allmänt eller specifikt beskrivna, förutsatt att sammanhanget i vilket sådana uttryek användes t.ex. i exem- plen med denna vidare betydelse_inte skulle ¥ramgål Bäraren kan vara ett Fast. halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel.-Dessa Farmaoeutiska-beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppFinningen, Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0,1 den 99 vikt-% av beredningen, mer speciellt mellan 0,5 och 20 vikt-%_¥ör beredningar av- sedda för injektianach, mailen 2 aah-Scævikt-æ fö» bered- ningar lämpliga tär oral administrering. 10 15 20 30 7801516-1 För att framställa Farmaceutiska beredningar innehållande en ¥örening enligt uppfinningen i Form av doseringsenheter För oral applioering kan den utvalda föreningen blandas med en fast, pulverFormig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol och stärkelse såsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och ett smörjmedel såsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer och liknande, och sedan sammanpressas till bildning av tabletter. Um över- dragna tabletter önskas kan kärnorna framställda som ovan beskrivits överdras med koncentrerad sookerlösning, som kan innehålla t.ex. gummi arabikum, gelatin, tals, titan- dioxid och liknande. Alternativt kan tabletten täckas med ett lack som har löste i ett lättflyktigt organiskt lös- ningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel.

Färgämnen kan sättas till dessa beläggningar För att lätt skilja mellan tabletter som innehåller olika aktiva sub- stanser, eller olika mängder av den aktiva Föreningen.

För tramställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestående av gelatin och exempelvis gly- oerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva sub- stansen blandas med en vegetabilisk olja. Hårda gelatin- kapslar kan innehålla granulat av den aktiva substansen i Förening med Fasta pulver¥ormiga bärare såsom laktos, saokaros, sorbitol, mannitol, stärkelse (såsom potatis- stärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulos- aderivat eller gelatin.

Doseringsenheter För rektal administrering kan framställas i Form av suppositorier innehållande den aktiva substansen i blandning med en neutral iettbas, eller rektalkapslar av gelatin innehållande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller parafêinolja. 10 15 20 25 30 35 _ genom en sikt i Form av ett nät av rostfritt :på en plåt För att torkas i värmeskåp. Denna under cza 10 timmar och måste standardiseras 730151691 44 Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i Form av sirupar eller suspensioner, t.ex. läsningar inne- hållande Från omkring 0,2 vikt-2 till omkring 20 vikt-% av den aktiva substansen som här beskrivits varvid resten ut- göres av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Eventuellt kan sådana flytande bered~ ningar innehålla iärgämnen, smakämnen, sackarin och karboxi- metylcellulosa som ¥örtjockningsmedel.

Lösningar För parenteral administering genom injicering kan framställas i vattenlösning av ett vattenlösligt farma- ceutiskt acceptabelt salt av den aktiva substansen, Före- trädesvis i en koncentration Från 0,5 vikt-% till omkring g1D vikt-%. Dessa lösningar kan också innehålla stabili- seringsmedel och/eller bufFringsmedel och kan lämpligen tillhandahållas i olika doseringsenhetsampuller.

Framställning av farmaceutíska tabletter För peroralt bruk sker enligt töljande förfarande: De ingående Fasta substanserna males eller siktas till en bestämd partikelstorlek. Bindemedlet homogeniseras och uppslutes i en bestämd lösningsmedelsmängd. Läkemedelssub- stansen och erforderliga hjälpsubstanser blir blandade under oupphörlig och ständig blandning med bindemedelslösningen och blandad och Fuktad så att lösningen i massan blir jämnt fördelad utan att vissa delar överfuktas. Lfisningsmedels- mängden blir vanligtvis så avpassad att massan erhåller en konsistens som erinrar om fuktig snö. Be¥uktningen av pulverblandningen med bindemedelslösningen gör att partik- larna lätt håller ihop till aggregat och den egentliga massan pressas stål med en i tunna lager granuleringsprocessen sker på det sättet att maskstorlek av c:a 1 mm. Massan lägges sedan torkning sker noga, då Fukt- 10 15 20 25 30 35 7801516-1 15 halten i granulatet är av största betydelse för den vidare processen och för tabletternas egenskaper. Torkning i s.k. fluidiserat tillstånd kan i förekommande fall också använ- das. I detta fall blir massan inte lagd på plåt utan fylld i en behållare med nätbotten.

Efter torkningen siktas granulatet, så att den tilltänkta partikelstorleken erhålles. Under vissa förhållanden måste pulver bortsiktas från granulatet.

I den s.k. slutblandningen inblandas sprängmedel, glidmedel och antiadhesionemedel. Efter denna blandning skall massan ha den riktiga sammansättningen för tabletteringen. Den rengjorda tablettslagningsmaskinen förses med ett visst set av stansar och matriser varpå lämplig justering för tablett- vikt och kompressionstryck fastställes. Tablettens vikt är bestämmande för dosens storlek i varje tablett och bestäm- mes med utgångspunkt från den mängd av terapeutiskt medel som finns i granulerna. Kompressionstrycket påverkar tablet- ternas storlek, dess styrka och dess förmåga att sönderfalla i vatten; Speciellt med avseende på de båda senare egenskap- erna, betyder valet av komprimeringstryck (0,5-5 ton) något av en balansgång. Då den viktiga inställningen är klar, börjar framställningen av tabletter, vilket sker med en hastighet av oza 20 ÜÜÜ-200 ÜÜÜ tabletter per timme. Tablett- pressningen tar olika tid i anspråk beroende på satsens storlek.

Tabletterna befrias från vidhäftande pulver i en speciell apparatur och dessa lagras därefter i väl förslutna förpack- ningar tills leveransen sker.

Många tabletter, speciellt sådana som är sträva eller beska, överdrages med ett överdrag. Detta betyder att dessa över- drages med ett sockerskikt eller något annat passande över- drag. 78015164 10 15 20 25 30 35 16 Tabletterna förpackas vanligen av maskiner med elektroniskt räkneverk. De olika Förpackningstyperna består av glas eller plastburkarl men också askar, rör och doseringsanpassade specialförpackníngar. Den dagliga dosen av aktiv substans varierar betingat av administreringsslaget men som allmän riktlinje betraktas vid peroral administrering tilltörsel av 100-400 mg aktiv substans per dag och vid intravenös administrering 5-20 mg per dag. K Följande exempel illustrerar principen och tillämpningen av Föreliggande upptinning dock utan att inskränka densamma.

Temperaturer har angivits i grader Celsius.

Exempel 1. Framställning av 3~[2-[4-hydroxifenoxi)-etyl- l amino]-1~o-metoxietylaminokarbonylmetoxitenoxi- -propanol-2 2,5 g 1,2-epoxi-3-o-metoxietylaminokarbonylmetoxiFenoxi- propan blandades med 1,5 g 2-(4-hydroxifenoxiJ-etylamin och 25 ml ísopropanol och totalblandningen återlopps- kokades i 1,5 timmar. Lösningen indunstades i vakuum. Den så erhållna basen löstes i aceton och hydrokloriden Fälldes med användning av H01 i eter. Hydrokloriden filtrerades av och tvättades med acetonitril. Utbytet av 3-[2-(4-hydroxí- tenoxil-etylamin1fl-o-metoxietylaminokarbonylmetoxiFenoxi- -propanol-Z var 1,5 g. Smältpunkt 15000 (HCl). Strukturen bestämdes medelst NMR. 0 Exempel 2 (metod b+e) 10 g o-metoxietylaminokarbonylmetoxífenylglycidyleter i 100 ml etanol mättades med gas¥ormig ammoniak och bland- ningen uppvärmdes i en autoklav på ett kokande vattenbad under 4 timmar. Lösningsmedlet índunstades och återstoden löstes i etylacetat varpå HCl-gas introducerades. Hydro-_ Kkloriden föll därvid ut och Filtrerades av och löstes i 10 15 20 25 30 35 7801516-1 T 50 ml etanol till vilken 2-(4-metoximetoxi)-Fenoxi-ety1- klorid och 15 g K2C03hade tillsatts. Blandningen upphet- tades i en autoklav vid 13000 under 10 timmar varpå lösningsmedlet indunstades och återstoden behandlades med 100 ml 2N H01 under 1 timma vid rumstemperatur. Vatten- fasen gjordes alkalísk med ammoniak och extraherades med etylaoetat. Lösningsmedelfasen torkades över KZCÜ3, varpå l-[2-(4-hydroxi¥enoxi)-ety1amino]-3-(o-metoxietylamino- karbonylmetoxifenoxil-propanol-2 erhölls. Den erhållna' basen omvandlades till sin hydroklorid, lf@-(4-hydroxí- Fenoxi)~etylamino]-b-(o-metoxíetylaminokarbonylmetoxí- FenoxiJ-propanol-2-hydroklorid.

Exempel 3 (metod c+e) 2,4 g Na löstes i 100 ml etanol, varpå 10,8 g o-metoxi- etylaminokarbonylmetoxítenol och därpå 22,9 g l-[2-(4- -metoximetoxi)-Fenoxietylaminol-3-klorpropanol-2 till- sattes. Blandníngen uppvärmoes i en autoklav på kokande vattenbad under 10 timmar. Därpå filtrerades den och Filtratet indunstades till torrhet. Återstoden behandlades med ZN Hßl under l timma vid rumstemperatur och extra- herades med eter, varpå vattenfasen gjordes alkalisk med ammoniak och extraherades med eter. Eterfasen torkades över MgS04 och l-[2-(4-hydroxi)-¥enoxíetylamino]-3-[o- -metoxietylaminokarbonylmetoxifenoxiJ-propanol-2 erhölls ooh omvandlades till sin hydroklorid och isolerades.

Exempel 4 (metod d) 0,115 moler o-metoxíetylaminokarbonylmetoxiFeno1 blandades med 0,080 moler l-[2-(4-metoximetoxifenoxi]-etyl]-3-aceti- dinol, 0,500 moler bensylalkohol och 0,003 moler KÜH. blandningen återloppskokades under omrörning under B tim- mar vid l40OC och kyldes därpå och extraherades med 2N HCl. 10 l5 ZÜ 25 30 35. 7801516-1 18 Vattenfasen fick stå under 1 timme vid rumstemperatur var- efter den gjordes alkalisk och slutligen extraherades med klorcForm. Efter torkning och indunstning löstes återstoden i eter och till lösningen sattes HCl i eter. Hydrokloriden Filtrerades av och tvättades med aceton. Hydrokloriden av 3-[2-[4-hydroxi¥enoxí1-etylaminol-l-[o-metoxietylamino- karbonylmetoxi¥enoxi1-propanol-Z erhölls.

Exempel 5 (metod fl I enlighet med Exempel 2 ovan ïramställdes l-amíno-3-(o-me- toxietylaminokarbonylmetoxifenoxiJ-propanol-2. 5 g av denna törening löstes i 50 ml metanol och 15 g 4-hydroxiFenoxi- acetaldehyd tillsattes, varvid erhölls 3-[2-(4-hydroxifenoxi)- -etyliminol-l-o-metoxietylaminokarbonylmetoxifenoxi-propanol-2.

Lösningen kyldes till ÛOC och vid denna temperatur tillsattes 5 g natriumborhydrid efterhand, varvid iminoföreníngen redu- oerades. Temperaturen tilläts därefter stiga till rumstemp- eratur och efter 1 timme tillsattes 150 ml vatten och total- blandningen extraherades med eter. Eterfasen torkades över MgS04 och indunstades. Återstoden omvandlades till sin hydro- Kklorid. På detta sätt erhölls 3-[2-(4-hydroxi¥enoxi]-etyl- aminol-1-lo-metoxietylaminokarbonylmetoxifenoxi]-propanol-2- HCl.

Exempel 5 (metod gl- l,Ü g 3-o-metoxietylaminokarbonylmetoxifenoxi-1-[2-(4-hydroxi- fenoxi1-etylamino]-propanon-2 löstes i 25 ml metanol och lösningen kyldes till UÜC på ett isbad. 0,25 g NaBH4 till- sattes efter hand under omrörning först vid DOD under l timme och sedan vid rumstemperatur under Ü,5 timme. Den så- 50 ml H20 till- sattes. Vattenfasen extraherades 3 gånger med 5D ml kloro- Form varpå den samlade kloroformfasen torkades och indunst- ades. Hydrokloriden fälldes från en eterlösning av återstoden lunda erhållna lösningen indunstades varpå genom tillsats av eter innehållande HCl. Ümkrístallisation 10 15 20 25 - 30 35 7801516-1 lä gjordes ur aceton. Hydrokloriden av 3-[2-í4-hydroxifenoxi)- -etylaminoj-1-[o-metoxietylaminokarbonylmetoxifenoxi)- -propanol-2 smälte vid 15008.

Exempel 7 (metod h) 3-[2~(4-hydroxifenoxil-etylamínoJ-l-(o-klorkarbonylmetoxi- fenoxi)-propanol-2 framställdes i enlighet med Exempel l ovan ur 1,2-epoxi-1-o-klorkarbonylmetoxifenoxipropan och 2-(4-hydroxifenoxi)-etylamin. Hydrokloriden löstes i iso- propanol och metoxietylamin tillsattes och reaktion genom- föres i enlighet med Exempel l. Efter filtrering indunsta- des filtratet till torrhet ooh återstoden omkristalliserades ur etylaoetat. På detta sätt erhölls 3*{2-(4-hydroxífenoxi)- -ety1amino]-l-(o-metoxietylaminokarbonylmetoxifenoxi)-pro- panol-2' HCl.

Biologiska effekter De 3-reoeptorblookerande Föreningarna enligt föreliggande uppfinning testades beträffande deras biologiska egenskaper.

Alla föreningar testades därvid på bedövad katt (hanar och honor som vägde 2,5-3,5 kg] förbehandlade med reserpin (5 mg/kg kroppsvikt administrerad intramuskulärt) omkring 15 timmar före experimenten. Djuren behandlades med reser- pin för att eliminera den endogena sympatiska kontrollen av hjärthastighet och vaskulär glattmuskeltonus. Katterna bedövadee med pentobarbital (30 mg/kg kroppsvikt administre- rad i.p.) och ventílerades artifioiellt med rumsluft. En tvåsidig vagotomi utfördes i nacken. Blodtryck erhölls från en karotíd artär försedd med kateter och hjärthastig- heten registrerades från en kardiotaohometer styrd av elektrokardiogram (EKG). Beta~mimetisk egeneffekt på hjärta sågs som ökad hjärthastighet efter administrering av läker medlet. Försöksföreningarna gavs intravenöst i logaritmiskt 10 15 20 ßl 30 780151-6-1 20 ökande dosen De erhållna värdena avsattes på dos-respons- kurvor Från vilka a¥¥initetsvärdena (E05Ü) beräknades. Vid slutet av varje experiment gavs höga doser av isoprenalin ¥ör att man skulle erhålla maximalthjärthastighetssvar.

Föreningarna testades också på medveten hund. Beaglehundar tränades att ligga lugnt och att lyftas till ett upprätt läge genom att placera deras tramben på ett bord under 2 minuter. Arteriellt blodtryck registrerades via en blod- tryckstransducer fästad till hunden vid hjärtnivå. Hjärt- hastigheten ¥aststä11des från-EKG.Alla hundar var törbe- handlade med metylscopolamin tör att undvika vagal påverkan.

Mätningar gjordes Före och 15 och 75 minuter efter admin- istrering av testföreningen, först i liggande ställning under 2 minuter och sedan i upprätt ställning under 2 minuter. Testföreningarna gavs i ökande doser med 2 timmars intervall. pA2 mättes också på råtta. pA2 är -log av koncentrationen av en antagonist vilken leder till att dosen noradrenalín måste fördubblas För att man skall erhålla samma efFekt av noradrenalin som man erhöll utan antagonist eller pA2 = log (dr-1)-log lantagonístl E050 noradrenalin [antagonístl vari dr är doskvoten = ED5Û noradrenalin (kontroll) och alla koncentrationer är givna i mol/l. pA2 är sålunda ett mått på a-receptoreffekt varvid högre pA2-1> högre a-e¥Fekt. _ Experímenten visar att de testade Föreningarna är potenta 35- ß-receptorantagonister med eller utan ß-mimetisk egeneffekt. 10 15 ZÜ 25 30 21 7801516-1 Föreningarna sänker också signifikant blodtrycket hos med- veten hund. Den uttalade hypotensiva etfekten på medveten hund hos de nya Föreningarna beror på en vasodilaterande eftekt i kombination med hjärt-beta-reoeptorblookad.

Tabell R2 Reserpiníserad katt pA2 B-blockad av egeneffekt B~blockad av isoprenalin ísoprenalin perifert hjärtfrekvens motstånd Z av ED50 pmol/kg EDSO pmol/kg slag/min isoprenalin 4“OH 0.05 1.8 0 O 5.5 En törening enligt den svenske utläggningsskritten 7106B11~B har jäm¥örte med en ¥örening enligt föreliggande uppfinning i den test som beskrivits i föreliggande ansökan.

Härvid har A) 1-ísopropylamino-3-o-hydroxietylkarbamoyl metoxítenoxi- propanol-2 enligt ut1.skriften 7105811-B jämFörts med B) 1-[2-M-hydroxitenoxíletylamino]-3-o~metoxietylkarbamoyl- metoxitenoxipropanol-2 enligt ¥örelíggande ansökan.

Resultaten anges i tabellen nedan.

Förening Reserpiniserad katt Egen"Effekt ß~blockad ß~b1ockad av §§ f isoprenalin isoprenalin HR Å..s1ag/min hjärtfre- perifert vask. kvenssvaret motstånd EDSO _,umol/kg EDSO Pmol/kg HR PR 0.06 1.0 16 +31 B 0.05 1.8 36 0 lÜ 7801516-1 V22 Som ¥ramgâr av ovanstående är Föreningarna A och B ungeFär llika potenta vad avser B-reoeptorblockad i hjärtat, medan de skiljer sig kraftigt vad avser 8-receptorblockad i kärlen.

Härvid blir selektiviteten För hjärtats B-receptorer ut- tryckt som PR/HR för Förening A 16 medan den är 36 För Förening B, dvs Förening B är mer än dubbelt så selektiv som törening A. Vidare besitter iörening A egeneffekt vilket innebär att den i kliniska doser höjer den basala hjärtfrer kvensen med 31 slag/min, vilket är i högsta laget För att Föreningen skall ha klinisk värdefulla egenskaper, medan ¥öreníng B enligt Föreliggande uppfinning inte har någon egenetfekt, dvs den basala hjärtirekvensen ökar inte alls vid administrering av Föreningen.,

Claims (1)

10 15 20 25 30 7801516-1 23 Patentkrav

1. För¥arande för ¥ramstäl1níng av nya aminer enligt formeln / \ / “Z Ü-CHZCHÜHCHZNH-(CH2)n-X _ššë;: 3 (I) _...- __.__, R BCH2CUNHC2H4DCH3 vari R2 och R3 är lika eller olika och utgöres av väte, och R3 inte båda är väte, n är ett heltal 2 och X är -U- k ä n- hydroxi, metoxi och hydroximetyl, förutsatt att R2 n e t e o k n a t därav att a) en Förening enligt ¥ormel II X1 // \\ ÛCHZÉHCHZZ (II) DCH2CUNHC2H4DCH3 vari X1 är en hydroxigrupp och Z är en reaktiv ¥örestrad hydroxigrupp eller X1 och Z tillsammans bildar en epoxigrupp, reageras med en amin elígt Formeln 2 .R H2Td-(CH2)n~X-<\ \\¿ 3 .__?*\\\R ... -..J vari R2, R3, n och X har samma betydelse som givits ovan, eller 7.8f01516- 1 24 b) en förening enligt formel III f* _' 5 Q \ --DCHZCHOHCHZNHZ (III) \___ ÜCH2CÜNHE2H4ÜCH3 reageras med en Förening enligt ¥ormeln 10 ff/-ÄÄVRZ z-(cH2Jn-x-~«§ _- e \:TÜL'~R3 15 ' vari R2, Ra, n, X och Z har samma betydelse eom givits ovan, c) en förening enligt ¥ormel IV 20 ___ - q \\.@H ÜCH2CÜNnC2H4ÜCH3 25 reageras med en Förening enligt Formel V X1 30 l ¶ Z-CH2CHCH2NH-(CH2Jn- (V) 2 vari Z, X1, R , R3, n och X har samma betydelse eom givits 35 ovan, eller 10 15 20 25 30 35 7801516-1 25 d) en Förening enligt iormel IV \\--UH \ ; (IV) :å ÜCH2CÛNHC2H4ÜCH3 -reageras med en Förening enligt Formel VI 2 :H -N-ttH J-X- Úï-R' (VI) 2 2 n u::5?§\\\R3 ÉH --CH2 UH vari RZQ R3, n och X har samma betydelse som givits ovan. e) att ¥rån en Förening enligt Formel I, vari R2, Ra, n och X har samma betydelse som givits ovan, och vilken förening har en hydrolyserbar rest vid kväveatomen i aminogruppen och/eller har en hydrolyserbar rest vid hydroxígrupperna, denna rest hydrolyseras av. ¥) En Sohiffs bas enligt formel VIII eller IX m v facnzcuoucnew-(cnzln-x-ëx \ I; (VIII) LSI/ \ITI>\-R3 ncH2cnNHc2H40cH3 i RZ (7 \;»-ncH2cHoHcH2N=cH-IBHZJrM-x / (IX) kíï/ -:>\RB ÜCH2CÛNHC2H4ÜCH3 _10 15 20 25 30 35 CBPES, 7801516-1 26 eller en cyklisk tautomer enligt Formel X motsvarande För- eningen enligt formel IX // <ö\-OCH CH--"CH f 2: :Z __ 0 NH CH3ÜC2H4NHC0CH2Ü \\C/// 2 H/ \(r.:H-21n_1-x-(7x\: RI vari_R2, R3, n och X har samma betydelse som givits ovan, varvid Föreningarna IX och X kan föreligga samtidigt, redu- eller gl i en ¥örening enligt ¥ormel XI 2 ' //_f e f! ,- fl ~ncH2ccH2NH-(c+|2)n-x- \ -¿ -- R ' ÜCH2CÜNHC2H4DCH (XI) 3 vari R2, R3, n ooh X har samma betydelse som givits ovan, oxogruppen reduceras till en hydroxigrupp. h) i en förening enligt formel XII /\/ \l',\-ocH2cHnHcH2NH-(män-x- ¶ aïïääxz 7801516-1 27 vari R2, R3, n och X har samma betydelse som givits ovan och vari X2 är en rest -UCHZCÜCI som är överförbar i -0CH2CONHC2H4UCH3 med samma betydelse som ovan, X2 reageras med CH30C2H4NH2 till bildning av substituenten -0CH2C0NHC2H4ÜCH3 och om så önskas. erhållna Fria baser över- föres i sina terapeutiskt acceptabla salt eller erhållna salt överföras i sina Fria baser. ÅNFURDA PUBLIKATIONER: SE 399 066