SE426819B - Derivat av pyrrolidinkarboxaldehyd och piperidinkarboxaldehyd samt mellanprodukter for framstellning derav - Google Patents

Derivat av pyrrolidinkarboxaldehyd och piperidinkarboxaldehyd samt mellanprodukter for framstellning derav

Info

Publication number
SE426819B
SE426819B SE7903300A SE7903300A SE426819B SE 426819 B SE426819 B SE 426819B SE 7903300 A SE7903300 A SE 7903300A SE 7903300 A SE7903300 A SE 7903300A SE 426819 B SE426819 B SE 426819B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxaldehyde
hydrogen
formula
acetylthiopropanoyl
carboxyaldehyde
Prior art date
Application number
SE7903300A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7903300L (sv
Inventor
S I Natarajan
M A Ondetti
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/509,602 external-priority patent/US3944600A/en
Priority claimed from US05/896,420 external-priority patent/US4206122A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of SE7903300L publication Critical patent/SE7903300L/sv
Publication of SE426819B publication Critical patent/SE426819B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7903300-7 Rl är väte eller lägre alkylg R2 är väte eller hydroxi; R3 är hydroximetyl, di(lägre alkoxi)metyl eller formyl samt n är l eller 2, _ och deras bisulfitadditionsprodukter.
I formeln I ovan anger asteriskerna asymmetriska kolatomer.
Enligt sin bredaste aspekt avser uppfinningen derivat av pyrrolidin-2-karboxaldehyd och piperidin-2-karboxaldehyd och mellanprodukter för framställning därav.
Föredragna föreningar enligt formeln I är sådana, vari R är acetyl, R1 är väte eller lägre alkyl, speciellt väte eller metyl, R2 är väte, R3 är hydroximetyl eller formyl, i synner- het formyl, och n är l eller 2, i synnerhet l.
L-konfigurationen av den pyrrolidin- eller piperidin-substi- tuerade gruppen föredrages i synnerhet.
De lägre alkylgrupper som representeras av Rl innefattar rak- och grenkedjiga kolvätegrupper från metyl till heptyl, exempel- vis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t~butyl, pentyl, isopentyl och liknande. Cl-Cu-grupperna, speciellt Cl- och C2-grupperna, föredrages.
De lägre alkanoylgrupperna är sådana, som innehåller acyl- gruppen av lägre (C2-G7) fettsyror, exempelvis acetyl, propio- nyl, butyryl och liknande. Likaledes föredrages sådana lägre alkanoylgrupper med upp till Å kolatomer och i synnerhet ace- tyl.
En föredragen metod för syntesen av föreningarna enligt for- meln I innebär oxidation av en alkohol-mellanprodukt enligt formeln 7903300-7 3 (II) R . 12 CH /' *\\ I I 1 R-s-CH2-cH-co-r: - -- cH-cnzofl vari R, Bl, R2 och n har ovan angivna betydelser, med mangan- dioxíd, dimetylsulfoxidldicyklohexylkarbodiimíd, kromtrioxid/ pyridín, etc. Det föredragna oxídationsförfarandet utnyttjar dimetylsulfoxid/dicyklohexylkarbodíimid.
Mellanprodukterna enligt formeln II syntetiseras genom att man kopplar en syra enligt formeln (III) R ll R-S-CH2-CH-COOH med en aminoalkohol enligt formeln R (IV) ,2 CH // \\\ Hzíc (ICHZM HN -------- CH-CH OH 2 medelst en metod, som kan utnyttjas för bildning av amid- bindningar. Se exempelvis "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl) del I, sid. 756 f.f., del II, sid. 1 f.f. (l97ü). Vid den föredragna metoden utnyttjas en aktiv ester, 7903300-7 exempelvis nitrofenylestern.
Enligt en alternativ metod acylerar man enligt formeln (V) CH2 (ïH2)n Hn.______- cH-cH(oR4)2 vari Ru är lägre alkyl och R2 har ovan angivna betydelse, med' en syra enligt formeln III för framställning av en förening enligt formeln (VI) fz ca : \ R cuz (cH2)n 1 l | I R-s-cH2-cH-co-N---- ca-ca(oR4)2 En förening enligt formeln VI kan hydrolyseras till en före- ning enligt formeln I, vari R3 är formyl. En förening enligt formeln VI kan även framställas utgående från en förening en- ligt formeln I (R3 är formyl) genom acetalisering med en lägre alkanol och syra.
Föreningarna enligt formeln II, vari R är en grupp enligt formeln 79033 00-7 5 R |2 CH / \ Rl cnz (CH2)n I I I sægz-cfl-co-n -~- cz-x-cnz-ofl erhålles genom oxidation av en förening enligt formeln II, vari R är väte, med jod.
Aldehyderna enligt formeln I, d.v.s. där R3 är formyl, bildar bisulfitadditionsprodukter med metallbísulfiter, i synnerhet alkalimetallbísulfiter såsom natriumbisulfit, kaliumbisulfit, etc. Dessa kan åskådliggöras med formeln (VII) R ,2 CH \ n cn ïl 2? (I 2)n OH - I. i R-s-'caz-CH-Co-N --- cH -- CH I so ' Met+ vari Met är en metalljon, exempelvis en natrium- eller kalium- jon. Ehuru dessa bisulfitadditionsprodukter även uppvisar ne- dan angivna hypotensiva verkan är de i huvudsak användbara för isolering av aldehyderna i ren form och för karaktärisering av produkterna.
Såsom nämnts ovan uppvisar produkterna enligt formeln I asymmetriska kolatomer, som anges med asterisker. Föreningar- na förekommer således i stereoisomera former eller i race- 7903300-7 miska blandningar därav. Samtliga dessa faller inom ramen för föreliggande uppfinning. Ovan beskrivna synteser kan utnyttja racematet eller någon av enantiomererna såsom utgångsmaterial.
När man använder ett racemiskt utgângsmaterial vid syntesför- farandet kan de i produkten erhållna stereoisomererna separe- ras medelst konventionella kromatografiska metoder eller genom fraktionerad kristallisation. I allmänhet utgör L-isomeren med avseende på kolet i heterocykeln den föredragna isomera for- men.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara så- som hypotensiva medel. De inhiberar omvandlingen av dekapep- tid-angiotensin I till angiotensin II och är därför användbara för att reducera eller lindra angiotensin-relaterad hyperten- sion. Verkan av enzymet renin på angiotensinogen, ett pseudo- globulin i blodplasma, producerar angiotensin I. Angiotensin I omvandlas medelst angiotensin-omvandlande enzym (ACE) till angiotensin II. Sistnämnda är en aktiv pressorsubstans, som har visat sig vara det aktiva medlet för framkallande av olika former av hypertension hos olika däggdjursarter,emmmehfis räta och hund. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning ingriper i reaktionssekvensen angiotensiogen-+ (renin)-e angiotensin I-, (ACE)-» angiotensin II genom att de inhiberar det angio- tensin-omvandlande enzymet och reducerar eller eliminerar bildningen av pressorsubstansen angiotensin II. Genom att så- ledes administrera en komposition, som innehåller en förening enligt formeln I eller en kombination av sådana föreningar eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav, mildras den angiotensin-beroende hypertensionen hos däggdjursarter, som ilider därav. En enda dos eller företrädesvis två till fyra avdelade dagsdoser, administrerade på en basis av cirka 0,1 - 100 mg per kg per dygn, företrädesvis cirka l - 50 mg per kg per dygn, är lämpliga för att reducera blodtrycket, såsom har fastställts medelst de djurförsök som beskrives av S.L. Engel, T.R. scnaeffer, M. H. waugh och R. Rubin 1 Páoc. soc. Exp.
Biol. Med. lüš, (1973) H83. Substansen administreras före- trädesvis oralt men man kan även använda parenterala ad- 79033 00- 7 ministreringssätt, såsom subkutan, intramuskulär, intravenös eller intraperitoneal administrering. Alkoholerna enligt for- meln II uppvisar denna aktivitet men är icke potenta förenin- gar och är användbara när man önskar utnyttja endast milt ak- tiva föreningar i doseringar motsvarande den övre gränsen i ovan angivna doseringsintervall. De är därför i huvudsak an- vändbara såsom mellanprodukter eller för framställning eller isolering av en förening-enligt formeln I.
Föreningarna enligt uppfinningen kan utnyttjas för att uppnå reduktion av blodtrycket genom beredning i kompositioner såsom tabletter, kapslar, tinkturer eller mixturer för oral admini- strering eller i sterila lösningar eller suspensioner för parenteral administrering. Cirka 10 - 500 mg av en förening eller en blandning av föreningar enligt formeln I kompunderas med en fysiologiskt godtagbar bärare, excipient, bindemedel, konserveringsmedel, stabilisator, smakmedel, etc., i enhets- doseringsform såsom erfordras enligt vedertagen farmaceutisk praxis. Mängden aktiv substans i dessa kompositioner eller preparat är sådan att man erhåller en lämplig dosering inom ovan angivna intervall.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Uelsius-grader.
Exempel l 3-(acetyltio)propansyra-p-nitrofenylester Till 75 ml av en omrörd iskyld lösning av etylacetat inne- hållande 7,H g (50 mmol) 3-(acetyltio)propansyra och 8,M g (60 mmol) p-nitrofenol sattes 10,3 g (50 mmol) dicyklohexyl- karbodiímid portionsvis. Efter 30 minuter avlägsnades isbadet och lösningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades, etylacetaten avdrevs och återstoden upplöstes i etanol. 3-(acetyltio)- propansyra-p-nitrofenylestern utkristalliserade i ett utbyte ,.....~ a» -QJu-m-a-ma; ._ un” \1 \O cp (JJ m CD (D I -1 av 8,6 g (63,7%) med en smältpunkt av 71 - 730.
Exempel 2 l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-(hydroximetyl)-pyrrolidin L-prolinol framställdes medelst det förfarande som beskrives i J. Org. Chem. 52 (1967) 2388.
En lösning av 2,25 g (22,5 mmol) L-prolinol och 6,3 g (25 mmol) 3-(acetyltio)propansyra-p-nitrofenylester i 45 ml di- metylformamid förvarades 6 timmar vid rumstemperatur. Di- metylformamiden avdrevs och resterande l-(3-acetyltiopropa- noyl)-2-L-(hydroximetyl)pyrrolidin kromatograferades på sílikar gel (H00 g, Mallinckrodt, SilicAR CC-7) under användning av en 1:9-blandning av bensen och aceton för eluering. Utbytet uppgick till ü,6 g (88%); Rf=O,l7, silikagel, Äzl-blandning av bensen och aceton.
Exempel 3 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd Till en lösning av l,8ü g l-[3-acetyltiopropanoyl-2-L- -(hydroximetyl)pyrrolidin i 10,6 ml dimetylsulfoxid sattes 10 ml av en bensenlösning innehållande 0,64 ml pyridin och 0,32 ml trifluorättiksyra. ü,96 g dicyklohexylkarbodiimid sat- tes portionsvis till denna blandning. Efter det att lösningen hade förvarats vid rumstemperatur under 16 timmar späddes den med 200 ml eter, följt av en tillsats av 5 ml av en lösning av 2,2 g oxalsyra i metanol. Efter 20 minuter filtrerades lösningen för avlägsnande av utfälld dicyklohexylkarbamíd.
Eterlösningen koncentrerades och återupplöstes i 10 ml toluen när man ërhöll en liten portion olja. Det toluenlösliga mate- rialet kromatograferades på silikagel (150 g; Mallinckrodt, SilicAR CC-7) under användning av 7%-ig aceton i toluen för eluering. Utbytet av l-(3-acetyltíopropanoyl)- 2-L-pyrrolidin- 7903300-5 l karboxaldehyd uppgick till 1,2 g; Rf=O,33, silikagel, Uzl- blandning av bensen och aceton; [d]25-1030 (c=l,5, CHCl3). _ D Exempel H 5-(acetyltio)-2-metylpropansyra-p-nitrofenylester Genom att vid förfarandet enligt exempel 1 ersätta }-acetyl- tiopropansyran med 3-acetyltio-2-metylpropansyra erhölls 3- acetyltio-2-metylpropansyra-p-nitrofenylester; Rf=O,66, sili- kagel, kloroform.
Exemgel 5 l-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-hydroxímetylpyrrolidin Genom att vid förfarandet enligt exempel 2 ersätta 3-acetyl- tiopropansyra-p-nitrofenylestern med 3-acetyltio-2-metylpro- pansyra-p-nitrofenylester erhölls l-(3-acetVltio-2-metylpro- panoyl)-2-L-hydroximetylpyrrolidin; Rf=O,l7, silikagel, üzl-blandning av toluen och aceton; Idlšs-36,10 (c=O,83, Me0HL Exempel 6 1*(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd Genom att vid förfarandet enligt exempel 3 ersätta l-(3-ace- tyltiopropanoyl)-2-L-hydroximetylpyrrolidinen med l-(3-acetyl- tio-2-metylpropanoyl)-2-L-hydroximetylpyrrolidin erhölls l-(3- acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidínkarboxaldehyd; Rf=6,HO, silikagel, Hzl-blandning av toluen och aceton; mlšïiolf” (c=1, cnclš). 79D3ÉÛÛ-7 10 Exempel 7 1-(5-acetyltiopropanoyl)-2-DL-hydroximetylpiperidín Genom att vid det i exempel 2 beskrivna förfarandet ersätta L-prolinol med 2-DL-hydroximetylpiperidin (framställd ut- gående från DL-pipekolsyra medelst det för framställning av L-prolinol i J. Org. Chem. 32 (1976) 2388 beskrivna förfaran- ddet) erhölls l-(5-acetyltiopropanoyl)-2-DL-hydroximetylpipe- ridin.
Exempel 8 l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-DL-piperidinkarboxaldehyd Genom att vid förfarandet enligt exempel 3 ersätta l-(3-ace- tyltiopropanoyl)-2-L-hydroxímetylpyrrolidinen med l-(3-ace- tyltiopropanoyl)-2-DL-hydroximetylpiperídin erhölls l-(3-ace- tyltiopropanoyl)-2-DL-piperidinkarboxaldehyd.
Exempel 9 l-(3-butanoyltíopropanoyl)-2-DL-pyrrolidinkarboxaldehyd Genom att vid förfarandet enligt exempel l ersätta 3-(acetyl- tio)propansyran med 3-(butanoyltio)propansyra erhölls l-(buta- noyltio)propansyra-p-nitrofenylester. Genom att utnyttja den- na produkt vid förfarandet enligt exempel 2 och ersätta L- prolinolen med DL-prolinol och därefter tillämpa förfarandet enligt exempel 3 erhölls l-(3-butanoyltíopropanoyl)-2-DL- pyrrolidinkarboxaldehyd. _ -..,._............_. ..._- _.._.. 7905300-7 ll' Exempel 10 l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd-natrium- bisulfitadditionsprodukt En lösning av 172 mg natriumbisulfit i 15 ml vatten sattes till N00 mg l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarbox- aldehyd och suspensionen omrördes l6 timmar vid rumstempera- tur. Man erhöll en praktiskt taget klar lösning. Lösningen filtrerades och vid lyofilisering erhölls 510 mg av ett vitt pulver. NMR-analys av detta material visade frånvaro av alde- hydproton men närvaron av en ny dublett vid H,9 5 [a]D = -BSJ? (c = l,ü, H20).
Exempel ll l-(3-merkaptopropanoyl)-2-L-(hydroximetyl)pyrrolidin l g l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-hydroximetylpyrrolidin upp- löstes i 6 ml 5,5 M ammoniumhydroxid och lösningen förvarades vid rumstemperatur 50 minuter under argon. Blandningen koncen- trerades därefter i vakuum, fick passera en kolonn av Dowex 50 jonbytarharts (väteform) och tvättades med vatten. Vattnet av- lägsnades genom frystorkning; utbyte 770 mg; Rf=0,5, silika- gel, 9:1-blandning av~CHCl3 och Me0H; [dlšs-55,3 (0,l,CHCl3).
Exempel 12 1,1'-[ditíobis(3-propanoyl)]-bis-2-L-(hydroximetylšpyrrolidin 0,95 g l-(3~merkaptopropanoyl)-2-L-hydroximetylpyrrolidin upp- löstes i 20 ml vatten och pH inställdes på 6,5 med l N natriunr hydroxid. En etanollösning av jod tillsattes droppvis till dess man erhöll en permanent gul färg. Färgen undanröjdes med en droppe natriumtiosulfat och lösningen fick passera en kolonn av Dowex 50 jonbytarharts.-Vattenlösningen koncentre- rades till torrhet för erhållande av l,l'-[ditiobis(3-propa- 79935 00-7 12 noyl)]-bis-2-L-(hydroximetyl)pyrrolidin.
Exempel 13 1,1'-[dítiobis-(3-propanoyl)]~bis-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd Genom att ersätta l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-(L-hydroximetyl)- pyrrolidin vid förfarandet enligt exempel 3 med l,1'-[ditio- bis(3-propanoyl)1-bis-2-L-hydroximetylpyrrolidin erhölls l,l'-[ditiobis-(5-propanoyl)1-bis-2-L-pyrrolídinkarboxalde- hyd. Éxempel lä 1-(3~merkaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd 1 g l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd upp- löstes i en blandning av 5 ml metanol och 5 ml 2N natríum- hydroxid under argon. Efter 50 minuter späddes reaktionsbland- ningen med 20 ml 2N klorvätesyra och extraherades med etyl- acetat. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till torrhet i vakuum, varvid man erhöll 1-(3- merkaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd. Detta material bör användas omedelbart efter framställning eftersom det är ínstabilt.
Exempel 15 l,l'e[ditiobisr(2-metyl-3-propanoyl)]fbis-2-L-pyrrolidin- karboxaldehyd * Genom att ersätta l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-(hydroximetyl)- pyrrolidin vid förfarandet enligt exempel ll med l-(3-acetyl- tio-2-metylpropanoyl)-2-L-(hydroxímetyl)Pyrrolídin och där- efter underkasta produkten förfarandet enligt exemplen 12 och 13 erhölls 1,1'-[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-L- pyrrolidinkarboxaldehyd. .....-a. ___ _.. _ ._.._.,., _. _.. _. ..._......_~....._... M šèosson-7 13 Exempel 16 l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyi Genom att ersätta l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin- karboxaldehyd vid förfarandet enligt exempel lä med l-(5- acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolídinkarboxaldehyd er- hölls l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboz- aldehyd.
Exempel 17 l-bensyloxikarbonyl-Ä-bensyl-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd- dimetylacetal a) N,55 g l-bensyloxikarbonyl-H-bensyloxi-L-prolin [fram- ställd utgående frân Ä-bensyloxiprolin [Biochem. Biophys.
Acta 303 (1975) 198] och bensyloxikarbonylklorid] och 1,l5 g 3,5-dimetylpyrazol upplöstes i 200 ml klorofnrm. 2,06 g di- cyklohexylkarbodiimid tillsattes och blandningen omrördes i is-saltbad under l timme och vid rumstemperatur under 16 tim- mar. Precipitatet filtrerades och filtratet koncentrerades till torrhet. Återstoden upplöstes i etylacetat och tvättades med lN klorvätesyra och vatten. Det organiska skiktet torka- des och koncentrerades till torrhet i vakuum, varvid man er- höll l-bensyloxikarbonyl-Ä-bensyloxi-L-prolin-5,5-dimetyl- pyrazolid. b) 5,3 g dimetylpyrazolid, upplöst i 200 ml tetrahydrofuran, sattes till enwsuspension av 20 mmol litium-aluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran under en tidsperiod av l timme, ver- vid temperaturen hölls mellan -l5° och -200. Efter omröring ytterligare 1 timme vid denna temperatur tillsattes 12 ml 2N klorvätesyra långsamt vid -200 under långsam tillsats av en ström av argon. Precipítatet av aluminiumhydroxid centrifuge- rades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden upp- löstes i eter, tvättades med vatten och indunstades. Äter- 79033 00-7 lfl stoden upplöstes i absolut metanol och 0,02 ml koncentrerad klorvätesyra tillsattes. Blandningen förvarades vid rumstem- peratur under 3 dygn och koncentrerades därefter till torrhet, återstoden upplöstes i etylacetat och tvättades med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och vatten. Den organiska fasen torkades och koncentrerades till torrhet i vakuum, var- vid man erhöll 1-bensyloxikarbonyl-H-bensy1-2-L-pyrrolidin- karboxaldehyd-dimetylacetal.
Exempel l8 1-(3-acetyltiopropanoyl)-Ä-hydroxi-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd a) 4,8 g l-bensyloxikarbonyl-H-bensyl-2-L-pyrrolidinkarbox- aldehyd-dimetylacetal upplöstes i 150 ml metanol, varefter 500 mg l0fi palladium på träkol tillsattes. Blandningen omrör- des under en vätgasström till dess koldioxid icke längre ut- vecklades. Katalysatorn avfiltrerades och filtratet koncentre- rades till torrhet i vakuum. Ãterstoden och 2,8 g 3-(acetyl- tio)propansyra-p-nitrofenylester upplöstes i 20 ml dímetyl- formamid och blandningen förvarades vid rumstemperatur under' 16 timmar. Lösníngsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades på en silikagelkolonn under användning av gradienteluering utnyttjande bensenzaceton, varvid l-(3-ace- tyltiopropanoyl)-Ä-hydroxi-2-L-pyrrolidinkarboXaldehyd-di- metylacetal isolerades. b) Dimetylacetalen från avsnitt a) ovan suspenderades i 0,lN klorvätesyra och blandningen omrördes vid rumstemperatur till dess acetalen hade hydrolyserats fullständigt. Vattenbland- ningen extraherades med etylacetat och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades med magnesiumsulfat och kon- centrerades till torrhet, varvid man erhöll l-(3-acetyltio- propanoyl)-Ä-hydroxi-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd. ...-..._ ._~_4.. n. 790à3ool7 15 Exempel 19 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-Ä-hydroxí-2-L-pyrrolidín- karboxaldehyd Genom att ersätta 3-acetyltiopropansyra-p-nitrofenylestern vid förfarandet enligt exempel 18 med 3-acetyltio-2-metyl- propansyra-p-nitrofenylester erhölls l-(3-acetyltio-2-metyl- propanoyl)-H-hydroxi-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd.
Exempel 20 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd-dimetyl- acetal En lösning av l g l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin- karboxaldehyd i lO ml absolut metanol och 0,02 ml koncentre- rad klorvätesyra förvarades 3 dygn vid rumstemperatur. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden upplöstes i etylacetat och tvättades med natriumbikarbonat och vatten.
Det organiska skiktet torkades och koncentrerades till torr- het, varvid man erhöll l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrroli- dinkarboxaldehyd-dimetylacetal.
Exempel 21 l-(5-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolídinkarboxaldehyd- dimetylacetal Genom att ersätta l-(5-acetyltiopropanoyl)-2-L~pyrrolidin- karboxaldehyden vid förfarandet enligt exempel 20 med l-(3- acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd er- hölls 1-(3-acctyltio-2-metylpropanoyl)-?-L-pyrro1ídinkarbox- aldehyd. 7903300-7 16 Exempel 22 l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd- dimetylacetal l g l-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidinkarbox- aldehyd-dimetylacetal upplöstes i en blandning av 5 ml meta- nol och 5 ml 2N natriumhydroxid- Efter 60 minuter späddes blandningen med 30 ml vatten. pH-värdet inställdes på 5 och blandningen extraherades med etylacetat. Det organiska skik- tet tvättades, torkades och koncentrerades till torrhet, var- vid man erhöll l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidin- karboxaldehyd-dimetylacetal.
Följande produkter framställdes medelst det inom parentes an- givna förfarandet under utnyttjande av motsvarande pipekol- syra och 2-(hydroximetyl)piperidinderivat såsom utgångsmate- rial: Exempel 23 1-(3-merkaptopropanoyl)-2-L~(hydroximetyl)- piperidin (exempel ll) ZH l,l'-[ditiobis~(3*Propanoyl)]'bis-2-L-(hydroxi- metyl)piperidin (exempel 12) 25 1,1'-[ditiobis-(3-propanoyl)]~bis-2-L-piperidin- karboxaldehyd (exempel 13) 26 l-(3-merkaptopropanoyl)-2-L-piperidinkarboxal- dehyd (exempel lfl) 27 l,l'*[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-L- piperidínkarboxaldehyd (exempel 15) 28 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-piperidin- karboxaldehyd (exempel 16) 29 l-(3-acetyltiopropanoyl)-5-hydroxi-2-L-piperidín- karboxaldehyd (exempel l? - 18) 30 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-5-hydroxi-2-L- piperidinkarboxaldehyd (exempel 19) 79033 00- 7 17 Exempel 51 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-piperidínkarboxaldehyd- dimetylacetal (exempel 20) 52 l-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-piperidin- karboxaldehyd-dimetylacetal (exempel 21) 33 l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-piperidinkarb0x- aldehydjdimetylacetal (exempel 22) BH 1-(3-butanoyltiopropanoyl)-2-DL-piperidinkarbox- aldehyd (exempel 9) 35 l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-piperidínkarboxalde- hyd-natríumbísulfitadditiønsprodukt (exempel 10) 36 1-(3~merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolídin- karboxaldehyd-natríumbisulfitaddítionsprodukt (exempel 10) -Exempel 37 1,1'-[ditiobis-(3~propanoyl)1-bis-2-L-pyrrolídinkarboxaldehyd- natriumbisulfitadditionsprodukt Genom att ersätta l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidin- karboxaldehyden vid förfarandet enligt exempel lO med l,l'- [dítiobis-(3'propanoy1)1-bis-2-L-pyrrolídinkarboxaldehyd er- hölls 1,1'~[ditiobis~(3'Propanoyl)]-bis-2-L-pyrro1idinkarbox- aldehyd-natriumbísulfitaddítionsprødukten.
Exempel 38 1,1'-[dítiobis-(2-metyl-5-propanoyl)]-bis-2-pyrrolidinkarbøx- aldehyd-natríumbisulfítadditíonsprodukt Genom att ersätta 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidinkar- boxladehyden vid förfarandet enligt exempel 10 med l,l'-[di- tiobis-(2-metyl-3-propanoy1)]-bis-2-L-pyrrolidinkarboxaldehyd erhölls l,l'-{ditíobís-(2-metyl-3-propanoyl)]~bis-2-pyrroli- dinkarboxaldehyd-natriumbisulfitaddítionsprodukten. 79os3oóÄ7 18 Exempel 39 1,1'-[dítíobís-(2-metyl-5-propanoyl)]-bis-2-L-piperidin- karboxaldehyd-naåriumbisulfitaddítionsprodukt Genom att ersätta 1-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidín- karboxaldehyden vid förfarandet enligt exempel 10 med l,l'- [dítiobís-(2-metyl-3-propanoyl)]-bis-2-L-piperidinkarboxa1de- hyd erhölls 1,1'-[ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)]-bís-2-L- piperídinkarboxaldehyd-natriumbisulfitadditionsprodukten.

Claims (10)

1. 79033 0D- 7 19 PATENTKRAV l. Föreningar enligt formeln R '2 CH R H20 (cH2)n ¶ .1 I I R-S-CHZ-CH-CO-N - CH-R3 vari R är väte, lägre alkanoyl med 2-7 k0latOmer eller en grupp eglfxligt fQrme ln El är väte eller lägre alkyl med 1-7 kolatomer, R2 är väte eller hydroxi, RB är hydroximetyl, di(lägre alkoxi)metyl eller formyl och n är 1 eller 2, och envärda metallbisulfitadditionsprodukter därav, när R3 är formyl.
2. Föreningar enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att n är l.
3. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att n är 1 och H3 är formyl. 7903300-7 20 Ä.
4. Föreningar enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d e däray, att R är acetyl, Rl är väte eller lägre alkyl, R3 är formyl och n är l eller 2.
5. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R är acetyl, Bl är väte eller lägre alkyl, R3 är hydroximetyl och n är 1 eller 2.
6. Föreninger enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att n är 1, R är acetyl och Rl är metyl.
7. Föreningen l-(3-acetyltiopropanoyl)-2-L-pyrrolidínkarbox- aldehyd enligt patentkravet l.
8. Föreningen 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrølidin- karboxaldehyd enligt patentkravet 1.
9. Föreningen l-(3-merkaptopropanoyl)-2-L-pyrrolidínkarbox- aldehyd enligt patentkravet 1.
10. Föreningen l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-2-L-pyrrolidin- karboxaldehyd enligt patentkravet l. 7903300-7 Sammandrag Uppfinningen avser derivat av pyrrolidinkarboxaldehyd och piperidinkarboxaldehyd samt mellanprodukter för framställning därav enligt den allmänna formeln *'12 / CH \ lill HZC (CHZ) n l l R-s-cnz-cn-co-N-š- cH 113 vari R är väte, lägre alkanoyl eller en grupp enligt formeln R Iz CH 1:1 H2? \(cïHz)n -s-cflz-cfl-co-N CH H3; Bl är väte eller lägre alkyl, R2 är väte eller hydroxi, R5 är hydroximetyl, di(lägre alkoxi)metyl eller formyl samt n är 1 eller 2, och deras bisulfitadditionsprodukter. Dessa föreningar är an- vändbara såsom hypotensiva medel.
SE7903300A 1974-09-30 1979-04-12 Derivat av pyrrolidinkarboxaldehyd och piperidinkarboxaldehyd samt mellanprodukter for framstellning derav SE426819B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/509,602 US3944600A (en) 1973-12-20 1974-09-30 Indenylidene-3-acetic acid process for preparing indene acetic acids
US05/896,420 US4206122A (en) 1978-04-14 1978-04-14 Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7903300L SE7903300L (sv) 1979-12-13
SE426819B true SE426819B (sv) 1983-02-14

Family

ID=27056604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7903300A SE426819B (sv) 1974-09-30 1979-04-12 Derivat av pyrrolidinkarboxaldehyd och piperidinkarboxaldehyd samt mellanprodukter for framstellning derav

Country Status (1)

Country Link
SE (1) SE426819B (sv)

Also Published As

Publication number Publication date
SE7903300L (sv) 1979-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4128653A (en) Reduction of blood pressure with carboxyalkylacyl-pipecolic acid derivatives
US4046889A (en) Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
CA1124725A (en) Alkanoyl-thio-acyl derivatives of dehydrocyclicimino acids
DE69427150T2 (de) Neuartige peptidderivate
DE69518194T2 (de) Hydroxamsäure-Derivate mit drei Ringsubstituenten
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
HU176021B (en) Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline
NO178187B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
SE426697B (sv) Forfarande for framstellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av azetiden-2-karboxylsyra, prolin och pipekolinsyra
CA1132985A (en) Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
FR2491063A1 (fr) Prolines 4-cis-substituees
NO781392L (no) Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser
SE445352B (sv) Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii
NO149923B (no) Analogifremgangsmaate for fremstlling av fysiologisk aktive prolinderivater
US4311697A (en) Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
PT1408961E (pt) Derivados de 2-pirrolidona como agonistas de prostanóides
JPWO2003066040A1 (ja) ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4206122A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
IE47971B1 (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acid
DE69019007T2 (de) Cyclohexanacetamid-Derivate.
US4456761A (en) 4-Substituted dehydroprolines
US4330548A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
US4499287A (en) Certain-4-hydroxy-proline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7903300-7

Effective date: 19921108

Format of ref document f/p: F