SE437601B - Sett att framstella pellets for idisslare - Google Patents

Description

'7809223-6 5 10 15 20 25 30 LJ 2 dieter åstadkommer optimal proportion av aminosyror, och detta har gjort det möjligt att väsentligt öka protein- produktionen.

Hos idisslare passerar den intagna födan först till vommen, där den försmältes eller nedbrytes genom fermen- tation. Under denna fermentationsperiod kan den intagna . födan uppstötas via nätmagen till munnen, där födan till- föres saliv och idisslas. Efter en fermentationsperiod, som regleras av naturliga processer och varierar bero- ende på djuret och födan, startar absorption av intagna näringsämnen och fortsätter i efterföljande sektioner av idisslares matsmältningsapparat. Denna process beskrivs i detalj av D.C. Church, “Digestive Physiology and Nutri- « tion of Ruminants", vol l, 0.S.U. Book Stores, Inc., of Corvallis, Oregon, USA. vommen, som är det största av de fyra magutrymmena hos idisslare, tjänar som ett viktigt ställe för metabo- 5 lisk nedbrytning av intagen föda genom inverkan av en- zymer och mikroorganismer (bakterier och protozoer), som finns där. Intagen föda kvarhålles typiskt i vommen under cirka 6-30 h, eller längre i vissa fall, varunder födan underkastas metabolisk nedbrytning genom mikroorganismer i vommen. Mycket av det intagna proteinmaterialet bryts ned i vommen till lösliga peptider och aminosyror och utnyttjas av mikroorganismerna i vommen för deras egen tillväxt och förökning. När vominnehållet passerar till löpmagen och tarmarna är den mikrobiella massan digererad, varigenom idisslaren tillföres protein. Det idisslande djurets naturliga näringsbalans är sålunda primärt en funktion av den mikrobiella sammansättningen och popu- lationen.

Vid framställning av näringsämnen och läkemedel, som är avsedda för administrering till idisslare, är det viktigt och skydda de aktiva ingredienserna mot omgiv- ningsbetingelserna i vommen, dvs mikrobiell nedbrytning och inverkan av ett pH-värde av cirka 5,5, så att de 1 LI! 10 20 25 30 35 7809223-6 3 aktiva ingredienserna bibehålles tills de når det sär- skilda ställe, där absorption äger rum. Det är känt att produktionsgraden för kött, ull och/eller mjölk kan ökas om källor för essentiella aminosyror och/eller läkemedel skyddas från förändring av mikroorganismer, som uppehål- ler sig vommen, och göres tillgängliga för direkt absorp- tion av djuret senare i matsmältningsapparaten.

Tidigare förslag för behandling av proteininnehål- lande näringsämnen, som ges åt idisslare, för att med- ge passage utan mikrobiell nedbrytning genom vommen till löpmagen, har inbegripet överdragning av proteinmate- rialet med exempelvis fetter och vegetabiliska oljor, värmebehandling av proteinmaterialet, samt behandling av proteinmaterialet genom reaktion med olika föreningar, såsom formaldehyd, acetyleniska estrar, polymeriserade omättade karboxylsyror eller anhydrider, samt fosfoni- trilhalider.

Tidigare förslag att skydda läkemedel från omgivning- en i vommen inbegriper de amerikanska patentskrifterna 3 041 243, 3 619 200 och 3 697 640.

I enlighet med föreliggande uppfinning åstadkommes ett sätt att framställa pellets för oral administrering till idisslare, vilka pellets har kärnor, som inbegriper ett kärnmaterial vilket är hälsosamt för idisslare efter idissling, samt ett överdrag, och sättet känne- tecknas därav, (a) att kärnornas pH-värde justeras till över 5,5 medelst ett basiskt ämne, som är fysiologiskt acceptabelt för idisslare, antingen genom (i) att kärnmaterialet blandas med ett basiskt ämne, som är fysiologiskt acceptabelt för idissla- re, för att skapa en blandning med pH-värde över 5,5, och (ii) att blandningen därefter formas till självstän- ständiga pellets, eller genom ,,.n--" 'fn 'vrf-wfívñ 1¶fl¥ f 10 15 20 25 30 35 7809223-6 4 (iii) att kärnmaterialet formas till självständiga pellets, och (iv) att dessa kärnpellets överdrages med ett basiskt ämne, som är fysiologiskt acceptabelt för idiss- lare i en mängd av l-20 vikt% av kärnpelletsen, och (b) att de enligt (a)(ii) eller (a)(iv) erhållna pelletsen överdrages med en polymer, som mot- står angrepp i vomomgivningen, men som är mot- taglig för nedbrytning i löpmagen, varjämte överdraget har en klibbtemperatur över SOOC.

Ytterligare kännetecken hos uppfinningen framgår av de osjälvständiga patentkraven.

Pelletsen enligt uppfinningen är anpassade för oral administrering till en idisslare. Pelletsen har lämplig storlek, såsom mellan 1,27 och 19 mm i diameter.

De bör ha acceptabel lukt, smak och känsla. Formen är vanligen inte kritisk, men är vanligtvis sfärisk för att underlätta överdragning.

Kärnmaterialet är hälsosamt för en idisslare sedan det passerat vommen och når löpmagen och/eller tarmarna.

Normalt är kärnmaterialet fast och har formats till par- tiklar, t ex genom pelletering. Dessa partiklar kan av- rundas, om. så önskas, genom konventionella medel, såsom genom trumling. Pelletkärnan bör ha tillräcklig fasthet eller konsistens för att förbli intakt under handhavande, särskilt under överdragningsoperationen.

Man har upptäckt att överdragets förmåga att skydda kärnan är förknippad med kärnans pH-värde och vattenlös- lighet. Kärnmaterial med ett justerat pH-värde av mer än 5,5 och en iösiighet vid 2s°c av mindre än ao g/loo g vatten, såsom lO-70 g/100 g vatten, är det mest använd- bara vid uppfinningen. Sålunda kan man använda varje kärnmaterial, som är hälsosamt för idisslare, såsom ett närings- eller läkemedel, och som uppfyller dessa onamfišr i i r 10 15 30 35 villkor.

Lämpliga kärnmaterial inbegriper olika medikamen- 7809223-6 ter och näringsämnen, t ex läkemedel, såsom antibio- tika, relaxantia och anti-parasitmaterial, aminosyror, proteiner, socker och andra kolhydrater. Kärnan kan också innehålla inert fyllmedelsmaterial, såsom lera.

Några aminosyror, som är lämpliga för användning som kärnmaterial anges i det följande tillsammans med uppgift om deras pH~värde och löslighet.

DL - AMINQSYROR, DERAS LösLIGHET ocH pH-VÄRDE Hos MÄTTADE LösNmGAR L - Arginin L(-) DL - L(-) L(-) DL - Löslighet (g/lOO g vatten vid 25°C) pH Alanin 16,7 6,2 L - Asparagin 3,1 4,7 21,6 11,8 - Cystein 0,01 3,7 Metionin 4,0 5,7 - Leucin 2,0 4,8 - Tyrosin 0,05 7,3 Fenylalanin 3,0 5,6 rial tera Proteiner från olika källor är värdefulla kärnmate- för användning vid uppfinningen. Proteiner är amfo- ämnen, som är lösliga eller suspenderbara i vatten- haltigt medium, som antingen är mera surt eller mera ba- siskt än proteinet i fråga.

Kärnmaterialet kan göras färdigt för överdragning enligt följande metod. Kärnmaterialet och kärnneutralisa- tionsmedlet blandas med vatten, bindemedel samt ibland ett eller flera inerta oorganiska ämnen, och den erhållna 10 15 20 25 30 35 7809223-6 6 plastiska, degliknande massan strängpressas eller valsas eller behandlas på annat sätt för att ge pellets av lämp- lig storlek. Ett eller flera adhesiva bindemedel tillsät- tes för att öka pelletsens styrka och bindemedlet kan ut- göras av ogiftiga växtgummin, stärkelser, cellulosaderivat, animaliska gummin och andra liknande ämnen, som är välkän- da inom tekniken för förtjockning av födoämnen och fram- ställning av tabletter. Alternativt kan de olika pulverfor- miga ingredienserna blandas tillsammans innan vatten till- sätts. Oorganiska tillsatsmedel, som används för att juste- ra densitetstalet hos pelleten, inbegriper sådana ämnen som olösliga, ogiftiga, pigmentliknande material, såsom metallsulfater, oxider och karbonater med relativt hög den- sitet. Andra mindre ingredienser, som erfordras för sär- skilda egenskaper, kan tillsättas, såsom är vanlig praxis vid tablettframställning. Det önskade slutområdet för den- sitetstalet hos de vomskyddade pelletsen är 1,0-1,4.

Kärnmaterialets pH-värde kan höjas i förutbestämd om- fattning genom tillblandning av ett basiskt neutralisations- ämne eller genom överdragning av kärnan med ett basiskt neutralisationsämne. Normalt är kärnmaterialen ursprungli- gen sura och pH-värdet höjes över 5,5 i det typiska fallet till 7. Surhetsgraden modifieras genom tillsats av ogiftiga, olösliga, basiska ämnen, såsom oxider, hydroxider, karbo- nater eller basiska salter av alkaliska jordartsmetaller, isynnerhet magnesium och=kalcium, till kärnmaterialet före det pelletformade steget. Basiska föreningar av aluminium, såsom de olika formerna av hydratiserad aluminiumoxid, aluminiumhydroxid, och dibasiska aluminiumsalter av orga- niska syror med mindre än 6 kolatomer, såsom dibasiskt aluminiumacetat, kan också användas. Dessa basiska ämnen sätts till pelletsen genom blandning av kärnmaterialet, det basiska ämnet och bindemedel, såsom beskrivits ovan, före tillsats av vatten. Den använda mängden beror både på lösligheten och den relativa sura naturen hos kärn- materialet, tiden som krävs för vomskydd, tiden som krävs 10 15 20 25 30 35 7809223-6 7 för frigöring i löpmagen, på den överdragskomposition som används för att åstadkomma vomskydd, samt på tjockleken hos det applicerade överdraget. Normalt utgör det basiska ämnets vikt, om sådant ämne används, l-20 % av kärnans totalvikt. Mängden basiskt ämne som används är den mängd, som teoretiskt neutraliserar eller höjer pH-värdet över 5,5, företrädesvis till 7.

När kärnmaterialet är surt antages det vatten, som 'genomtränger överdraget, jonisera de sura grupperna och dessa i sin tur reagerar med aminogrupperna i polymeren och sliter därefter sönder polymeren inuti pelleten. När kärnmaterialet är både lösligt och surt verkar båda dessa destruktiva krafter och det skyddande överdraget göres snabbt ineffektivt som ett vomstabilt överdrag.

Samtidigt har polymerens löslighet vid ett pH-värde under 3,0 inte ändrats, eftersom, när en andel av poly- meren upplöses, den dispersa fasen av hydrofobt ämne av- lägsnasgenomablativa processerochså småningom förstöres polymeröverdraget. Den teoretiska funktionen hos det basiska ämne som satts till kärnmaterialet, är att det verkar som en reserv för basisitet. Detta innebär att eventuellt vatten, som tenderar att jonisera de sura grupperna i pelleten, också medger neutralisation av denna surhet och angrepp på det skyddande överdraget förhindras.

Vatten avlägsnas från pelletsen genom att torka dem under omgivningsbetingelser elleri.upphettade ugnar eller fluidiserade bäddar. De torra pelletsen är däref- ter färdiga för efterföljande överdragningsoperationer, som utföres enligt vilken som helst metod, såsom över- dragning i tallrik, överdragning i fluidiserad bädd, sprutöverdragning, eller kombinationer därav. Pelletsen överdrages företrädesvis genom att de bringas i kontakt med en lösning av det skyddande överdragsmaterialet i ett lämpligt lösningsmedel eller blandning av lösnings- medel, såsom beskrivs i det följande. Typiska lösnings- medel, som är användbara, inbegriper lägre alkoholer, ketoner, estrar, kolväten, samt klorerade kolväten. \ '7809223-6 lO 15 20 25 30 35 I ¿,É;.1>WQ¿'L¿¿É,__Q~ÜÉÄLETY i 8 En annan metod för neutralisation av kärnan baserar sig på principen att medan överdraget är genomträngligt för vatten och sura, vattenburna molekyler, är det inte erforderligt att hela pellettens inre neutraliseras. De ogiftiga, oorganiska, basiska ämnena kan avsättas på ytan av kärnmaterialet före applicering av det slutliga över- draget. I praktiken placeras de förformade pelletsen i en fluidiserad bädd eller någon annan överdragningsapparatur, och en dispersion av en oxid, hydroxid, ett karbonat eller basiskt salt av magnesium, kalcium eller aluminiumi.vatten eller en organisk vätska sprutas på pelletten. Dispersionen av basiskt ämne innehåller företrädesvis ett bindemedeloch kan också innehålla ett skyddande kolloidalt ämne, varvid viktförhållandet mellan bindemedelplusskyddandekolloidalt ämne och basiskt ämne är mindre än 1:3. Mängden basiskt ämne, som överdrages på pelleten normalt från l till 20 % av kärnmaterialets vikt. Bindemedlet och det skyddande kolloidala ämnet kan vara samma ämne eller olika ämnen och är företrädesvis lösliga eller dispergerbara i vat- ten och i den organiska vätska som används för att sus- pendera det basiska ämnet. Dylika bindemedelsmaterial, såsom relativt lågmolekylära cellulosaderivat, syntetiska polymerer, och naturliga gummin, som är kända inom tek- niken för tablettframställning, är lämpliga vid genomfö- rande av uppfinningen. Den organiska vätskan kan vara vilken som helst, som har lämplig lösningsmedelsförmåga samt kokar i området 40-14000. överdragsmaterialet har förmåga att bilda en konti- nuerlig film runt kärnan genom förångning av lösningsmedel från en lösning eller dispersion därav. överdragsmateri- alet har förmåga att motstå omgivningsbetingelserna i vommen samt förmåga att exponera kärnmaterialet hos pel- leten i löpmagen. överdragsmaterialet bör sålunda vara motståndskraftigt mot pH-betingelser av mer än 5 under 6-30 h. Det är företrädesvis motståndskraftigt under minst 24 h vid ett pH-värde av 5,5. överdragsmaterialet bör frigöra kärnmaterialet efter exponering för betingelserna i löpmagen, som har ett pH~värde av 2~3,3. Frigöringen bör lO l5 20 25 30 35 '7809223-'6 9 inträffa under uppehållstiden i löpmagen eller senare i tarmkanalen, men på sin höjd inom en tidsperiod av 6 h, t ex inom en tidrymd av från lO min till 6 h efter inver- kan av ett pH-värde av 3,5 eller lägre.

Exponering av kärnan kan ske genom att överdraget blir genomträngligt för löpmagens innehåll, såsom genom upplösning eller sönderdelning eller genom omfattande svällning. överdragsmaterialet är fysiologiskt acceptabelt, dvs överdragsmaterialet bör inte störa idisslarens friska eller normala kroppsfunktion.

Ett annat krav på överdragsmaterialet är dess förmåga att motstå lagringsbetingelser med relativt hög värme och/eller fuktighet utan att betydande blockering sker, dvs utan att de överdragna pelletsen klibbar samman i be- tydande utsträckning. överdraget bör ha en klibbtempera- tur av mer än 50°C. Klibbtemperaturen definieras som den temperatur, vid vilken det inträffar tillräcklig vid- häftning för att orsaka sönderslitning av överdraget vid tvångsmässig separation av överdragna partiklar när en pålagd kraft av 0,25 kp/cmz häller partiklarna i kon- takt under 24 h. överdragsmaterialet är företrädesvis lösligt eller dispergerbart i organiska lösningsmedel, såsom de med en kokpunkt av 40-l40°C, för att medge användning av kon- ventionella överdragningsförfaranden, såsom sprutöver- dragning. Särskilt lämpliga lösningsmedel inbegriper metylenklorid, kloroform, etanol, metanol, etylacetat, aceton, toluen, isopropanol, och blandningar därav.

Det yttre överdragsmaterial som används vid uppfin- ningen inbegriper minst ett polymert ämne. Hydrofoba ämnen och fyllmedel kan sättas till det polymera ämnet. Det poly- mera ämnet är en kontinuerlig matris och utgör 23-95 % av överdragets vikt. Allmänt gäller att mera sura och mera ' vattenlösliga kärnmaterial kräver användning av hydrofoba ämnen och fyllmedel, medan mera basiska och mindre lösliga kärnmaterial kräver föga eller inget av dessa tillsatsmedel.

Hydrofoba ämnen, om sådana används, dispergeras normalt i 'i -:g;=_;;:v:f.>;öoR onzfnfrr 7909223-“6 lO 15 20 25 30 35 10 polymermatrisen, och kan föreligga i mängder upp till 50 %, baserat på vikten av det polymera ämnet.

De polymera ämnen, som är användbara i överdragen enligt uppfinningen, inbegriper de som är fysiologiskt acceptabla och beständiga mot ett pH-värde av mer än 5, men som har förmåga att frigöra kärnan hos pelletsen vid ett pH-värde av mindre än 3,5 vid den normala kropps- temperaturen hos idisslare. De polymera ämnena inbegriper polymerer, sampolymerer och blandningar av polymerer och/eller sampolymerer med basiska aminogrupper, varvid kvävehalten hos det polymera ämnet är 2-14 %. De basiska aminogrupperna kan vara av den alifatiska typen, varvid de innehåller 2-lO vikt% kväve i de basiska aminogrupperna.

De basiska aminogrupperna kan också vara av den aromatiska typen, varvid de basiska aminogrupperna är fästa direkt till den aromatiska ringen eller utgör del av den aroma- tiska ringstrukturen, i vilket fall de innehåller 6-14 % kväve i de basiska aminogrupperna.

Polymera ämnen, som har de här definierade egenska- perna, inbegriper vissa modifierade naturliga polymerer, homo- och interpolymerer, som erhålles genom additionspo- lymerisationsförfaranden, homo- och sampolymerer, som er- hålles genom kondensationspolymerisationsförfaranden, och blandningar därav. Det polymera ämnet innefattar minst en polymer, sampolymer, eller blandning av polymerer, som väljes bland cellulosaderivat, såsom cellulosapropionat- morfolinobutyrat; polymerer innehållande monomera delar av additionstyp, såsom akrylnitril; vinylerade derivat av pyridin; styren; metylstyren; vinyltoluen; estrar och amider av metakrylsyra; estrar och amider av akrylsyra; polymeriserbaraeteniskt omättade alifatiska kolvätemono- merer, såsom eten, propen eller butadien; vinylestrar, såsom vinylacetat, vinylpropionat eller vinylstearat; vi- nyletrar, såsom metyl, etyl, propyl eller stearyl; vinyl- substituerade föreningar med heterocykliska eller konden- serade ringar, vilka föreningar innehåller basiska kväve- konfigurationer, såsom vinylkarbazol, vinylkinolin, n-vinylpyrrol och 5-vinylpyrozolin; polymerer innehållande i ëïfëffifiarèäšxizw zy- lO 15 20 25 30 35 7809223-6 11 polymerer av kondensationstyp, vari en dikarboxylsyra, såsom ftalsyra, tereftalsyra eller bärnstenssyra, är kombinerad med polyfunktionella alkoholer till bildning av polyestrar, vari antingen syra- eller glykoldelen kan innehålla basiskt kväve, som inte reagerar i polymeri- sationsprocessen, men som är reaktivt för variabla pH- omgivningar, och varvid samma eller motsvarande dikar- boxylsyror kan reageras med polyfunktionella aminer till bildning av polymerer av polyamidtyp innehållande basiskt kväve, som inte reagerat vid polymerisationsprocessen; och andra polymerer, som innehåller basiskt kväve, såsom förformade polymerer, vilka har bildats genom att reagera en existerande polymer med en kväveinnehâllande organisk eller oorganisk del, såsom polybutadien, vars kvarvarande dubbelbindning har bringats att reagera med ammoniak. Sär- skilt föredragna är de sampolymerer av olika isomerer och derivat av vinylpyridin, som sampolymeriserats med en eller flera av de ovannämnda monomererna av additionstyp, såsom exempelvis en sampolymer av 65 vikt% 2-metyl-5-vinyl- pyridin och 35 vikt% akrylnitril.

Sampolymerer av 2-metyl-5-vinylpyridin och styren föredrages också särskilt, och isynnerhet en sampolymer av 80 vikt% 2-metyl-5-vinylpyridin och 20 vikt% styren.

Dessa sampolymerer är komersiellt tillgängliga eller kan framställas genom konventionella förfaranden, som är kända inom tekniken. Typiska molekylvikter ligger normalt inom området 5 000 - 300 000.

Hydrofoba ämnen, som är fysiologiskt acceptabla och har den rätta graden av kompatibilitet med polymeren, är kommersiellt tillgängliga. Det är viktigt att polymeren och det hydrofoba ämnet (om sådant används) har en kompa- tibilitetsgrad, som medger att filmen förblir intakt i vomomgivningen, men som medger genomträngning av löpmages- vätskan till kärnan när pelleten är i löpmagen.

Utan att begränsa uppfinningen till någon särskild teori om varför överdragen, som innehåller det hydrofoba ämnet, har bättre skyddande egenskaper, förmodas det att funktionen hos det hydrofoba ämnet allmänt är att reducera 7809223-6 10 15 20 25 30 35 iëçß "jøg-»QÜ 12 de polymera matrisfilmernas totala känslighet för vatten- haltiga, svagt sura omgivningar. Med andra ord reducerar det hydrofoba ämnet överdragets vätning och till följd därav inledande angrepp av vatten. Det hydrofoba ämnet reducerar också den totalvolym hos överdraget som på- verkas av vatten och förlänger den genomträngningsväg- sträcka vattnet måste förflytta sig till kärnan. Vidare antas det, med hänsyn till den inneboende naturen hos polymerer som innehåller tillräckligt med basiska kväve- grupper för att vara funktionella med avseende på skill- nader i pH-värde hos vommen och löpmagen, att en reduk- tion av filmens vattenkänslighet erfordras, speciellt när kärnmaterialet är surt och/eller mycket vattenlös- ligt. Fastän den allmänna teorin antages vara riktig, såsom beskrivits ovan, finns det subtila variationer i det exakta sätt varpå det hydrofoba ämnet fungerar.

Lämpliga hydrofoba ämnen inbegriper fettsyror, dimer- syra och trimersyra, samt vissa polymerer, såsom polymerer som innehåller mycket hydrofoba kemiska grupper, såsom siloxandelar och vissa flervärda katjoniska tvålar. Lika- så kan det hydrofoba materialet utgöras av en eller flera polykarboxylsyror med 10-22 kolatomer per karboxylgrupp och en molekylvikt av mer än 300.

Dimersyra är en tvâbasisk syra, som bildats genom dimerisering av omättade fettsyror vid molekylens mitt och som vanligen innehåller 36 kolatomer. Motsvarande gäller för trimersyra, som innehåller tre karboxylgrupper och 54 kolatomer.

En klass hydrofoba ämnen av särskilt värde inbegriper fettsyror med 10-32 kolatomer, såsom laurinsyra, oljesyra, stearinsyra, palmitinsyra och linolensyra. Dessa ämnen är kända för att vara vattenolösliga på grund av deras långa kolväteradikaler, men de reagerar med vatten på grund av den polära naturen hos deras karboxylgrupper. I de valda basiska aminogruppinnehållande polymererna har fettsyrans karboxylgrupp förmåga att reagera med den basiska kväve- gruppen för att bilda en svag bindning av salttyp. Denna bindning till polymeren gör att fettsyran är fixerad i ïsflßïfl lO 15 20 25 30 35 7809223-6 13 polymermatrisen. Den hydrofoba kolvätekedjan hos fett- syran tenderar att göra matrisen vattenfast och minskar därigenom svällningen hos den i övrigt vattenkänsliga polära filmen. Både matrisfilmens inre och dess yta är vattenfasta i vattenhaltiga omgivningar vid pH-värden över 5,0. Vid pH-värden under 4,5 och speciellt under 3,5 övervinner emellertid den basiska kvävegruppens affi- nitet för vatten och vätejonen den ökade vattenbestän- digheten. Filmen reagerar med syraomgivningen och förlo- rar barriäregenskaperna i tillräcklig grad för att till- låta kärnmaterialet att komma ut i omgivningen.

Dylika polyfunktionella karboxylsyror kan härledas från naturliga produkter eller erhållas genom organisk syntes, men förhållandet mellan karboxylgrupper och hydro- foba organiska radikaler bör vara minst 1:10, baserat på molekylvikten hos de organiska radikalerna. I denna klass av syntetiserade organiska hydrofoba syror inbegripes även mono- och polyfunktionella syror, som innehåller siloxan- eller fluorsubstituerade kolgrupper på minst 4 atomers avstånd längs molekylkedjan från läget för karboxylgruppen eller -grupperna. Andra lämpliga hydro- foba ämnen är de ogiftiga, flervärda metallsalterna av ovannämnda syror, såsom stearater, oleater, fettsyradi- merater, och palmitater av aluminium och järn och kalcium-, magnesium- och zinksalterna av de högmolekylära, kristal- lina analogerna av ovannämnda syror. Blandningar av dessa syror och/eller salter är också användbara. När katjonen är trevärd, såsom vid aluminium och trevärt järn, är mol- förhållandet mellan organisk syra och metalljon 2:1 eller 3:1 och syran kan vara varje monofunktionell organisk syra med en karboxylgrupp och minst lO kolatomer i den organiska radikalen fästa till karboxylgruppen. När metall- jonen är tvåvärd, såsom vid tvâvärt järn, kalcium, magne- sium eller zink, kan den organiska syran vara en monokar- boxylsyra eller polykarboxylsyra och förhållandet mellan metalljon och icke-karboxylkolatomer är minst 1:26.

Naturliga och syntetiska vaxer och hartser, som till- sätts i halter som beror av graden av hydrofobicitet och *i ß e-d~,:,'i1;ï1a ooa ovän '7809223-6 10 15 20 25 30 35 14 kompatibilitet i polymermatrisfilmen, är värdefulla vid utövandet av uppfinningen. Användbara vaxer och hartser har en molekylvikt av 500~2000 och en kritisk ytspänning av mindre än 31 dyn/cm, såsom bestäms enligt Zisman- metoden, vilken beskrivs i “Contact Angle Wettability and Adhesion", Advances in Chemistry Series No. 43; samman- à ställd av Robert F. Gould, publicerad av American Chemical Society, 1963, kapitel l, och har en löslighet i matris- filmen av mindre än 5 %. Dessa vaxer och hartser är dis- uu pergerade i filmen i en mängd, som är åtminstone lika med dubbla lösligheten och upp till 30 % av matrispoly- merens totalvikt. Typiska vaxer och hartser inbegriper bivax, petroleumvax, dammar, hård manillakopal, fenol- hartser, kolofonium och lågmolekylära polykolvätemaleater.

Andra lämpliga hydrofoba ämnen är polymerer med en molekylvikt av 2000-10 OOO och en kritisk ytspänning av mindre än 31 dyn/cm, mätt enligt metoden i den ovan an- givna Zisman-referensen.

Användbara polymerer har en löslighet eller kompati- bilitet i matrisfilmen av mindre än 5 %, räknat på vikt- basis, och föreligger i filmen i en halt, som är minst lika med dubbla lösligheten och upp till 30 vikt% av matrisfilmen. Särskilt värdefulla är de polymerer och sam- polymerer som innehåller siloxangrupper i polymerhuvud- kedjan eller i en sidokedja, samt polymerer och sampoly- merer, som innehåller fluorerade kolgrupper i en sido- kedja.

Oavsett det hydrofoba ämnets exakta natur, måste det vara lösligt eller kolloidalt dispergerbart i överdrags- lösningsmedlet, om ett sådant används. Det hydrofoba ämnet utgör l-50 % av det polymera ämnets vikt.

De hydrofoba ämnena kan vara amorfa eller kristalli- na och är företrädesvis väsentligen dispergerbara i över- dragslösningsmedlet, när ett sådant används, varvid de ~ inte bör bidraga i någon nämnvärd utsträckning till lös- ningens viskositet. > De följande exemplen ges för att underlätta förstå- elsen av uppfinningen. Exemplen är baserade på in vitro 19 15 20 25 30 35 7809223-6 l5 test, som simulerar betingelserna hos idissiare, vari- genom överdragna pellets kan studeras utan användning av levande djur. Genom motsvarande experiment med använd- ,ning av verkliga vätskor från vommen och löpmagen, vilka vätskor erhållits från en idisslare, har det konstaterats att testning av pellets i det vattenhaltiga medium som används i exemplen och som simulerar omgivningsbetingel- serna i vommen och löpmagen med avseende på temperatur och pH-värde, ger tillförlitliga data beträffande det skydd som överdragen skapar i vommen och överdragens fri- göringsförmâga i löpmagen.

Såvida ej annat anges avser alla delar, förhållanden och procentangivelser vikt.

Den vätska som användes för att simulera omgivnings- betingelserna i vommen (vid pH 5,5), framställdes genom att blanda ll,397 g natriumacetat med 1,322 g ättiksyra och späda blandningen med avmineraliserat vatten till l liter.

Den vätska som användes för att simulera omgivnings- betingelserna i löpmagen (vid pH 2,9), framställdes genom att blanda 7,505 g glycin med 5,85 g natriumklorid och späda blandningen med avmineraliserat vatten till l liter. Åtta viktdelar av denna lösning blandades med två vikt- delar 0,1 N saltsyra för testvätskan.

EXEMPEL l L-Lysinmonohydroklorid är lösligt i en omfattning av cirka 70 g per 100 g vatten vid 25°C och en mättad lösning harett pH-värde av 5,5. Pellets, som innehåller detta material och som är överdragna med sådana känsliga polyme- rer som cellulosapropionatmorfolinobutyrat eller poly(vi- nylpyridin), är inte skyddade från upplösning i vomomgiv- ningen och är därför inte lämpliga som ett foderkomplement, som är direkt tillgängligt för absorption av det idisslande djuret.

Vid ett sätt i enlighet med uppfinningen torrblandades 364 g finpulveriserad L-lysinmonohydroklorid med 91,25 g basiskt magnesiumkarbonat (hydromagnesit), l5 g mikro- kristallin cellulosa och 15 g gummi arabikum. Därefter t, :QQQB Cåïïfïïfï? 7809223-6 10 15 20 25 30 35 16 tillsattes 155 g vatten och blandningen fortsattes tills en plastisk degliknande konsistens erhölls. Detta deg- liknande material strängpressades genom ett munstycke med flera öppningar med en diameter av cirka 3 mm. Omedelbart efter strängpressningen avklipptes det erhållna, stavfor- made materialet till bitar med cirka 3 mm längd med an- vändning av en kniv, som roterade på munstyckets yta.

Dessa partiklar torkades därefter för att avlägsna vatten med användning av en ugn, som upphet&üs till 60°C.

De torra pelletsen överdrogs med en blandning av lika viktdelar av en sampolymer av 80 % 2-metyl-5-vinyl- Pelletsen o pyridin och 20 f styren, samt aluminiumdioleat. var stabila i en omgivning med pH-värdet 5,5 under 24 h, men upplöstes på 2 h i en omgivning med ett pH-värde av 3,5, vilket indikerade deras användbarhet som ett foderf komplement för oral administrering till idisslare.

EXEHPEL 2-5 Den i exempel l beskrivna metoden enligt uppfinningen upprepades med användning av följande ämnen som kärnneu- tralisationsmedel i stället för basiskt magnesiumkarbonat.

Exempel Kärnneutraliserande medel 2 magnesiumhydroxid (59 g) 3 magnesiumoxid (80 g) 4 kalciumkarbonat (100 g) 5 monobasiskt aluminium- diacetat (162 g) De erhållna pelletsen var stabila under 24 h i en omgivning med ett pH-värde av 5,5, men upplöstes på 2 h i en omgivning med ett pH-värde av 3,5.

EXEMPEL 6 Den i exempel l beskrivna metoden enligt uppfinningen upprepades med användning av L-histidin i stället för L-lysinmonohydroklorid. Motsvarande resultat erhölls. lO 15 7809223-6 17 EXEMPEL 7 Den i exempel l beskrivna metoden enligt uppfinningen upprepades med användning av metionin som det aktiva kärn- ämnet och cellulosapropionatmorfolinobutyrat i stället för sampolymeren i överdraget. Motsvarande resultat erhölls.

Om exemplen upprepas med användning av samma kärn- material och ytteröverdrag, men med överdragning av kärn- pelletsen med de basiska ämnena (de kärnneutraliserande medlen) i stället för att inblanda dem i kärnmaterialen, kan motsvarande resultat erhållas.

För att vara användbara och praktiska som föda för idisslare anses det att minst 60 % och företrädesvis minst 75 % av de aktiva ingredienserna hos kärnan hos pelletsen, vartill föreliggande uppfinning hänför sig, bör vara stabila i vommen och frigöras i löpmagen.

Claims (6)

7809223-6 15 20 25 30 35 ' | 14.1, 'L-.s ' griper ett kärnmaterial vilket är hälsosamt för idisslare 18 PATENTKRAV

1. Sätt att framställa pellets för oral administre- ring till idisslare, vilka pellets har kärnor, som inbe~ Yl efter idissling, och ett överdrag, k ä n n e t e c k - n a t därav, (a) (i) (ii) (iii) (iv) (b) att kärnornas pH-värde justeras till över 5,5 medelst ett basiskt ämne, som är fysiologiskt acceptabelt för idisslare, antingen genom att kärnmaterialet blandas med ett basiskt ämne, som är fysiologiskt acceptabelt för idissla- re, för att skapa en blandning med pH-värde över 5,5, och att blandningen därefter formas till självstän- ständiga pellets, eller genom att kärnmaterialet formas till självständiga pellets, och att dessa kärnpellets överdrages med ett basiskt ämne, som är fysiologiskt acceptabelt för idiss- lare i en mängd av l-20 vikt% av kärnpelletsen, och att de enligt (a)(ii) eller (a)(iv) erhållna pelletsen överdrages med en polymer, som mot- står angrepp i vomomgivningen, men som är mot- taglig för nedbrytning i löpmagen, varjämte överdraget har en klibbtemperatur över SOOC.

2. Sätt enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att det basiska ämnet är magnesiumoxid, magne- siumhydroxid, magnesiumkarbonat, kalciumoxid, kalciumf hydroxid, kalciumkarbonat, aluminiumhydroxid eller basiskt aluminiumacetat.

3. Sätt enligt kravet l eller 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att polymeren innehåller minst en basisk aminogrupp och har en kvävehalt av 3-l4 vikt% av den , totala molekylvikten, varjämte polymeren väsentligen består av minst en polymer, sampolymer eller blandning _$.. 'pgffil ., lO l5 7809223- 19 ning av polymerer, som väljes bland cellulosapropionat- morfolinobutyrat, aromatiska polymerer, som innehåller basiska aminogrupper, dialkylaminoetylakrylater och -metakrylater, i vilka alkylgruppen innehåller l-6 kol- atomer, kondensationspolymerer och polyamider, varvid överdraget utgör 5-50 vikt% av pelleten.

4. Sätt enligt kravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a t äärav, att polymeren är en sampolymer av 2-metyl- -5-vinylpyridin och akrylnitril.

5. Sätt enligt kravet l eller 2, k ä n n e t e c k ~ n a t därav, att polymeren är en sampolymer av 2-metyl- -5-vinylpyridin och styren.

6. Sätt enligt något av kraven l-5, k ä n n e - t e c k n a t därav, att polymeren är blandad med ett hydrofobt ämne. Élåïï QÜIÄUT' ..._ lille... _ __.____._... _ ,_ _ _ ____,_,______ __,___