SE448996B - 7alfa-metoxicefalosporinderivat och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

448 996' inkluderar salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammonium; och kvävehaltiga organiska baser, såsom prokaín, díbensylamín, Nebensyl-ß~fenety1amin, 1-efenamin, N,N~dibensyletylendiamin, trimetylamin, trietyl- amín, tributylamín, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, Nemetylmorfolín, dietylamín och dícyklohekylamin.

De salter som bildas vid den basiska gruppen inkluderar salter med mineralsyror, såsom saltsyra, svavelsyra och liknande; organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; och orga- niska sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande.

Alla optiska isomerer och racemiska föreningar och alla kris- tallformer och hydrat av 7urmetoxicefalosporinerna åskådlig- gjorda med den allmänna formeln I och salterna därav inne- fattas inom ramen för uppfinningen.

Som exempel på föredragna föreningar enligt uppfinningen må nämnas föreningar med formeln I, vari R4 betecknar en metyl- grupp, och föreningar med formeln I, vari R2 betecknar en substituerad eller osubstituerad 5-(l,2,3,4-tetrazolyl)4 tiogrupp.

Föreningarna som åskådliggöres med den allmänna formeln I eller salterna därav framställes enligt uppfinningen på följande eättz (A) En förening med den allmänna formeln II: OCH - | -3 H6-mn-ou-CONH ' S (II) I W -å CHRÄ N Cngná o I g g o on” coca i 448 996 vari R6 betecknar en väfeatom, en organisk silylgrupp eller en organisk fosforhaltig-grupp, och Rl, R2, R4 och R5 har' ovan angiven betydelse, får reagera med ett reaktivt derivat i-karboxylgruppen i en förening som åskådliggöres med den allmänna formeln III: C O f (m) A-N N-COCH \__/ vari A har ovan angiven betydelse. (É) En förening med den allmänna formeln IV: OC' e: h3 R6-nn-É--r“S . 2 ~ 04; NI Chzñ (lv) _ 1 ~ COOR vari Rl, R2 och R6 har ovan angiven betydelse, får reagera med en förening som åskådliggöres med den allmänna formeln V: o o A-N N-Conn-cr-coon iï) x_J Ä ïfia OR5 vari A, R4 och RS har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat i karboxylgruppen i nämnda förening (V). 448 996 (Cf En förening-med den allmänna formeln VI: 0 o \ s A-N N-coNH-CH-coNH...__f' 2 (VI) \__/ '_ U V _N CH R _ cha O,/' 2 i o 5 OR cooal vari Rl, R2, R4,'R5 och A har ovan angiven betydelse, får reagera, i närvaro av metanol, med ett alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall-metylat som åskådliggöres med den allmänna formeln VII: _ Mlwcn ) (VII)- 3-ml vari M1 betecknar en alkalimetall eller en alkalisk jord- artsmetall och ml är l eller 2, varefter reaktionsprodukten får reagera med ett halogeneringsmedel.

(D) En 7Nrmetoxicefalosporin med den allmänna formeln VIII: O 0 ocag A-r;_JN-cows-Ta-conn ' S U RT, (VIII) CHRH ///___N Cnz ÅRS O _ coosl vari R7 betecknar en grupp som lätt kan ersättas med ett nukleofilt reagens, och Rl, R4,^R5 och A har ovan angiven betydelse, får reagera med en förening som åskådliggöres med den allmänna formeln IX: (IX) 448 '996 5 _ vari M2 betecknar en väteatom, en alkalimetall eller en alka- lisk jordartsmetallj m2 är'l eller 2, och R2 har ovan angiven betydelse.

De organiska silylqrupper och de organiska fosforhaltiga grupper som åskådliggöres med R6 i de ovan angivna allmänna formlerna inkluderar sådana grupper som vanligen användes som amino- eller karboxylskyddande grupper inom penicillin- och cefalosporinsyntesområdet, såsom o\ o\ (cH3)3s1-, (cfi3)2s:< , [tj/Ps (o/rß, (c2h5o>2P-, och (C2H5)2P-, vilka lätt kan avlägsnas genom behandling med exempelvis vatten eller en alkohol.

Grupperna som åskådliggöres med R7, vilka lätt kan ersättas med ett nukleofilt reagens, inkluderar halogenatomer, såsom klor, brom och liknande; lägre alkanoyloxigrupper, såsom formyloxi, acetoxi, propionyloxi, butyryloxi, pivaloyloxi och liknande; arylkarbonyloxigrupper, såsom bensoyloxi, naftoyloxi och liknande; aryltiokarbonyloxigrupper, såsom tiobensoyloxi, tionaftoyloxi och liknande; arylkarbonyltio- grupper, såsom bensoyltio, naftoyltio och liknande; aryltio~ karbonyltiogrupper, såsom tiobensoyltio, tionaftoyltio och liknande; en karbamoyloxigrupp; en tiokarbamoyloxigrupp; en pyridin-N-oxid-2-yl-grupp; och en pyridazin-N-oáid~6-yl- grupp. Dessa grupper som åskådliggöres med R7 kan innehålla ytterligare substituenter, såsom exempelvis en halogenatom, en nitrogrupp, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkyltiogrupp, acylqrupp och liknande.

Föreningarna som åskådliggöres med den allmänna formeln V kan, lätt erhållas genom reaktion mellan ett alkalimetallsalt, 448 996 6 ett alkaliskt jordartsmetallsalt eller ett organiskt bassalt av en förening som åskådliggöres med en allmänna formeln X: H N-CH-COOH 2 l ' can” ' e ' '(1) vari R4 och RS har ovan angiven betydelse, och ett_reaktivt derivat i karboxylgruppen i en förening som åskådliggöres med den allmänna formeln III i närvaro av ett syrabindande medel i ett inert lösningsmedel- Föreningarna som åskådliggöres med de allmänna formlerna II och IV kan syntetiseras på känt sätt, exempelvis på det sätt som beskrives i Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, gg (1977) 568-574.

Sätten för genomförande av framställningsmetoderna (A), (B), (C) och (D) beskrives nedan.

Metoderna (A) och (B) kan genomföras under nästan samma be- tingelser. Föreningen (II) eller (IV) upplöses eller suspen- deras i ett inert lösningsmedel, såsom exempelvis vatten, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimetylform- amid, dimetylacetamid, metanol, etanol, metoxietanol, dietyl~ eter, diisopropyleter, bensen, toluen, metylenklorid, Kloro- form, etylacetat eller metylisobutylketon, vart för sig eller i blandning av två eller flera. Till den erhållna lösningen eller suspensionen sättes ett reaktivt derivat i karboxyl- gruppen i föreningen (III), eller föreningen (V) eller ett reaktivt derivat i karboxylgruppen i föreningen (V). Bland- ningun hxinqas all reagera i närvaro eller frånvaro av vn han vid -so° t111 s0"c, företrädesvis -4o° 1i11 3o°c. En reak- tionstid av 5 minuter till 5 timmar är i allmänhet tillräck- lig. 4 4 8 996 De baser som användes vid den ovan.angivna reaktionen inklu- derar oorganiska baser, såsom alkalimetallhydroxider, alkali- metallvätekarbonater, alkalimetallkarbonater och alkali- metallacetater; tertiära aminer, såsom trimetylamin, trietyl- amin, tributylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmor- folin, lutidin, kollidin och liknande; och sekundära aminer, såsom dicyklohexylamin,-dietylamin och liknande.

När föreningen (V) eller ett salt därav användes som utgångs- material vid metoden (B) kan reaktionen genomföras i närvaro av ett dehydratiserings-kondensationsmedel, såsom exempelvis N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolino- etylkarbodiimid, N,N'Édietylkarbodiimid, N,N'-karbonyl;bis(2- fmetylimidazol), trialkylfosfiter, etylpolyfosfat, fosforoxi- klorid, fosfortriklorid, 2-klor-1,3,2-dioxafosfolan, oxazolyl- klorid, dimetylkloroforminiumklorid och dimetyletoxiformi- niumklorid.

Metoden (C) genomföres på följande sätt: En cefalosporin med formeln VI, som erhållits på känt sätt Ipublicerade japanska patentansökningarna Kokai nr 70 788/76 och 113 890/76l löses eller suspenderas i ett inert lösningsmedel, såsom exempelvis tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykoldimetyleter, metylen- klorid, kloroform, dimetylformamid, dimetylacetamid, aceto- nitril, metanol eller liknande, eller i en blandning av två eller fler av dessa lösningsmedel. Till den erhållna lös- ningen eller suspensionen sättes ett alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall-metylat (VII) tillsammans med metanol. Den erhållna blandningen bringas att reagera och reaktionsblandningen får därefter reagera med ett haloge- neringsmedel. Vid denna reaktion användes metanol i överskott och den mängd alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall-_ metylat (VII) som användes utgör företrädesvis 2 till 6 ekvivalenter per ekvivalent använd cefalosporin (VI). Med uttrycket "i överskott" avses en mängd av mer än en ekviva- lent per ekvivalent cefalosporin (VI). Samtliga ovan angivna reaktioner genomföres vid -1200 till ~l0qC, företrädesvis -1000 till -SOOC. En reaktionstid av 5 till 30 minuter är , ...._...._._ _...-._.-_-._.__..__..._..__..__... _ _ 448 996 ”tillräcklig och reaktionen avslutas genom surgöring av reaktionssystemet.

Det halogeneringsmedel som användes vid denna metod är allmänt känd för att utgöra en källa för tillhandahållande av en positiv halogenatom, såsom Cl+, Br+ eller I+. Exempel på sådana halogeneríngsmedel inkluderar halogener, såsom klor, brom och liknande; N-halogenimider, såsom N-klorsuccin- imid, N-bromsuccinimid och liknande; N-halogenamider, såsom N-kloracetamid, N-bromacetamid och liknande; N-halogensulfon- amider, såsom N-klor-bensensulfonamid, N~klor-p-toluensulfon- amid och liknande; l-halogenbensotriazoler; l-halogentriazi-I ner; organiska hypohalogeniter, såsom tert.-butylhypoklorit, tert.-butylhypojodid och liknande; halogenhydantoiner, såsom N,N-dibromhydantoin och liknande. Av dessa halogeneringsmedel föredrages tert.-butylhypoklorit. Halogeneringsmedlet använ- des i en tillräcklig mängd för att tillhandahålla en positiv halogen i en mängd som är ekvivalent med den för cefalospo- rinen med den allmänna formeln VI.

Lämpliga syror för att avsluta reaktionen är de, vilka då de sättes till en kall reaktionsblandning inte medför stelnande eller frysning av reaktionsblandningen till en tung, viskös blandning. Exempel på lämpliga syror är 98 %-ig myrsyra, isättika, triklorättiksyra och metansulfonsyra.

När reaktionen har avslutats kan överskottet av halogene- ringsmedel avlägsnas genom behandling med ett reducerings- medel, såsom trialkylfosfit, natriumtiosulfat eller liknande.

Vid genomförandet av framställningsmetoden (D), varvid en förening med formeln VIII användes, bringas denna förening att reagera med en förening med formeln IX i ett inert lösningsmedel, såsom exempelvis vatten, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, etylacetat, 2-metoxietanol, dimetoxietan, dimetylformamid, 448 996 dimetylsulfoxid, dimetylaeetamid, dikloretan, kloroform, diklormetan och liknande, vart för sig eller som en blandning av två eller flera.

'Den ovan angivna reaktionen genomföres företrädesvis i ett starkt polärt lösningsmedel, såsom vatten. Det är fördel- aktlgt att hålla reaktionslösnilngsmealets pH vid 2 till lo, företrädesvis 4 till 8. Reaktionen åstadkommes efter till- sättning av en buffert, såsom natriumfosfat, för justering av pH till önskat värde. Fastän reaktionsbetingelserna inte är kritiska, genomföras reaktionen i allmänhet vid 0-l00°C _ under flera timmar till flera tiotals timmar. Överföring av en förening med den allmänna formeln I, vari Rl är en karboxylskyddande grupp, till en förening med den all- männa formeln I, vari R1 är en väteatom, eller ett salt av' den senare föreningen, överföring av en förening med den allmänna formeln I, vari Rl är en väteatom, till ett salt eller till en förening med den allmänna formeln I, vari Rl är en karboxylskyddande grupp, eller överföring av ett salt av en förening med den allmänna formeln till dess fria syra kan genomföras på konventionellt sätt.

När utgångsmaterialen har aktiva grupper kan de aktiva grup- perna skyddas under reaktionen med en grupp som vanligen användes som skyddsgrupp för en karboxyl-, amino- eller hydroxylgrupp. När reaktionen är fullbordad kan skyddsgruppen avlägsnas för erhållande av en förening enligt föreliggande uppfinning som åskådliggöres med formeln I. Exempel på skyddsgrupper för aminogruppen är trikloretoxikarbonyl, tribrometoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobenyloxikarbonyl, o-brombensyloxikarbonyl, o-nitro- fenylsulfenyl, acetyl} kloracetyl, trifluoracetyl; formyl, tert.-butoxikarbonyl, p-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-di-' metoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensvloxikarbonyl, _ 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, pyridin-l-oxid-2-yl- metoxikarbonyl, 2-pyridylmetoxikarbonyl, 2-furyloxikarbonyl, 448' 996 10 difenylmetoxikarbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isoprop- oxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl och liknande; och_andra aminoskyddande grupper som lätt kan avlägsnas, såsom exempelvis trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitro- fenyltio, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-klorbensyliden, 2-hydroxi-l~naftylmetylen, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, l-metoxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-bensoyl- 2-propyliden, 1-IN-(2-metoxifenyl)karbamoylI-2-propyliden, l-IN-(4-metoxifenyl)karbamoylI-2-propyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetyl- cyklohexyliden, 3,3-dimetyl-§-oxocyklohexyliden, di- eller trialkylsilyl och liknande. ' Betingelserna för framställningen begränsas inte till de ovan angivna utan modifieras lämpligen i enlighet med den speciella typ av reaktionsmedel som användes- Isolering av en 7%-metoxicefalosporin (I) eller ett salt därav från reaktionsblandningen kan genomföras på konven- tionellt sätt.

Sättet för framställning av en 7M-metoxicefalosporin som åskâdliggöres med den allmänna formeln I eller ett salt därav begränsas inte till de ovan beskrivna. Dessa föreningar kan även framställas enligt andra kända metoder.

Den farmakologiska effekten av en typisk förening härrörande från föreningarna enligt föreliggande uppfinning visas nedan. (l) Minimal inhiberande koncentration (MIC i pg/ml).

Siffrorna som anges i tabell l representerar den minimala inhiberande koncentrationen (MIC i pg/ml) för en förening, vilken bestämdes enligt den metod som beskrives i "Chemo- therapy (Society of Chemotherapy, Japan), lá, (1968) 98-99“§ -448 996 'll En kultur erhållen genom odling av än tèstbakterie i hjärt- Vinfusionsbuljong (Eiken Kagaku Co.) inokulerades i ett hjärt- Inokulationshastigheten för oakterien_var 10 fusionsagarmedium (Eiken Kagaku Co.). Efter 20 timmars inku- bation vid 37°C undersöktes bakterietillväxten för bestämning av den minimalá inhrberande koncentrationen (MIC i pg/ml). 4 celler/platta. 448 996 (Cefalosporinas-alstrande bakterie) 12 Tabell l- Föreniïylg C3_ll70 Bakterie (ROÛÜTOIÛ finn mlruJ 0,59 ål. Qfigumunine Y-SÖ 0,39 Ser. muvcescens W-35 100 Ser. garcgëgggg IID62O 3,13 Pro. movganii T-216 12,5 Qgl. gälcoucctiggg A~6 50 E. coli TI-3 1 56 (Penicillinasvalstrande bakterie) ï Ål. pneumoniae Y-H 1 56 (Penicillinas-alstrànde bakterie) " lílsëaàslw-L-s: ëmß- Y-Y2 12,5 Yillßesië 014-76 (Cefalosporinas-alstrande bakterie). 3'13 Ser. marcescens W-8 (Cefalosporinas-alstrande bakkerie) >20o Egg. clogggg IID977i >200 1«:. 993 fn-.l-g 1181» HU 4-4 8 9 96 13 Anmärkning: (1) 65-1170; 9°H3 i _ i E S i __ NCCHZSQHZCONH 1,? '_ N cfigs-KWN o _ - i cooH :m 3. (2) Förening.A: Natriumsalt av 7ß-ID-dr(4-etyl-2,3-dioxo- l-piperazinkarboxamido)-ß-(S)hydroxi-butanamidol-7d-metoxi- 3-l5-(l-metyl~l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyll- A3-cefem-4- karbogylsyra åskådliggjord med formeln: 0 0 OCH , , | 3 ' \ /Nconïâggiconn : I S' N-N C2H5N\_J I f _ N g g N CH2S-JL N g (S) - | OH _ COONa CH3 (nedan betecknad T>l982) (2) Stabilitet mot ß-laktamas.

Stabiliteten mot ß~laktamas undersöktes genom jodometri vid 300 enligt metoden av Perret |Perret, C.J., “Iodometric Assay of Penicillinase", Nature, lzí, (l954) 1012-l0l3| med undan- tag av att en 0,1 M fosfatbuffertlösning (pH 7,0) an§ändes i stället för 0,2 M fosfatbuffertlösning (pH 6,5). Stabiliteten för en förening visas i tabell 2, uttryckt som relativ hydro- lysgrad, under antagande att stabiliteten för Cefaloridin (CER) i förhållande till cefalosporinas är 100 och stabili- teten för Penicillin G (PC-G) i förhållande till penicillinas är 100. 44s%99s 14 .4 møfidmnww E0m.H Hfiwamu fl mumumflcflmmw Eom mcflcmnßm mEEmm uw Næmfl|H .cflfiowmwmu nmm>m Nmu umcficxumšnd mm_ov = H: oofl =|w wmficoëswca .Am _ 9:a? W F25; mH_ov Hm mflfi øofl mlxa fifiou .M :o.o :m oofl Hm æ|3 wcmumwuhmš .ämm I. I mmflflnomwoflmwwo Háv of EZ NN mïmJ/:v Sov .m 7 G Q Hm w mmflaH%m%%%w%m% mwmfixs Nmo mmm ozon mfl:mnumHmmmnflHflHoH_m_ Ha | _ . I WNÉNUMMHIQ UOE vmwfiflflnmvm .N Hflwnwß 448 996 15 (3) Infektionsskyddande aktivitet.

Fyra veckor gamla möss av ICR-stammen (hankön) i grupper . om vardera fem möss inokulerades intraperitonealt med en föreskriven mängd av en patogen bakterie suspenderad i 5 % mucin. En timme efter_inoku1ationen'administrerades testpre- paratet subkutant till mössen för bestämning av den infek- tionsskyddande aktiviteten. De erhållna resultaten visas i tabell 3. Siffrorna i tabell 3 anger den skyddande aktivi- teten, uttryckt som ED50. 7 448 996 -16 .a fifiwßmu H mnmnmfinfimww Eow mëšww Hmo>Hfi|mU .H.HfiwQmv a wumnwficflmmø Eow mšëmm Hm mæmfixä “mGfl:MnmEG< mm\o Hfmn OH :Sfilfl m>_O _ V Q _. |1 ; = .ca o æ>^o H_ow wofi æofi x m H mmfizošmmfiu .Am mNXO H.Ov Ofi OJQQMQ Sá _ f w _ A æwo O mf_m H.@v wofi *OH x @.H mmwmmmmwma .kvm _ _ æ~.O @m_o mod _ \4@»»:3 mm o wmo o mm~H æß.o ofl mofl x.o w f..w ILP w mHLm;H:> .cum 1 f _ | Sašfiwuv ii wo ä? B .S3 wo mwmfiua wmšwswfiuwpxmn wmHwHøx0cH. .fiwsë Bsæššv _ .ifiwuv ampw .ñnmßfixßflwv ^«E\m<\v vw: wQUmum>w OSCE .umufl>fluxm w@:mww>xwm:ofluxmwcH »m Hfiwnmß ._ 44_8 996 17 Wurmetoxicefalosporinerna som härrör från föreningen enligt föreliggande uppfinning är lågtoxiska. Exempelvis uppvisade T-1982 ett LD 50 av 5 g/kg eller mer (mus av ICR-stam; intra- venöst). ” Exemgel. (l)' _ I 20 ml vattenfri metylenklorid suspenderades -0,5 g 7ß-[D~d-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-ß-(S)- -hydroxibutanamido]-3-[5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometylj- -.Å-cefem-4-karboxylsyra, varefter 0,76 ml 2,3-dihydropyran _och 0,021 g pyridinium-p-toluensulfat sattes till suspension- en. Den erhållna blandningen återflödeskokades i 2 timmar.

Efter det att reaktionen avslutats kyldes reaktions-_ ß blandningen till -75° och l,5 ml litiummetoxidlösning i metanol (3,725 mM litiummetoxid ingick däri) tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera i 3 minuter.

Till reaktionsblandningen sattes 0,123 ml tert.-butylhypo- klorit och blandningen fick reagera i 15 minuter. Till reaktionsblandningen sattes 0,12 ml myrsyra och blandningens temperatur ökade till rumstemperatur, varefter blandningen destillerades under reducerat tryck för avlägsnande av lös- ningsmedleti Den erhållna återstoden löstes i en blandning av 10 ml vatten och lO ml etylacetat, varefter lösningens pH justerades till 7,5 med en utspädd vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning. Vattenskiktet avskildes och lO ml etyl- acetat sattes därtill varefter blandningens pH justerades till 1,5 med 2 N saltsyra under iskylning, Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och mättad vatten- haltig natriumkloridlösning i denna ordning och torkades därefter över vattenfritt natriumsulfat. Det organiska skiktet destillerades under reducerat tryck för att avlägsna lösningsmedlet och dietyleter sattes till återstoden varefter de så utfällda kristallerna samlades genom filtrering för att ge 0,42 g (utbyte 70,6 %) 7fi-[D-G-(4-etyl-2,3-dioxo-l- -piperazinkarboxamido)-ß-(S)-(2-tetrahydropyranyloxi)- -butanamidd]-7fl-metoxi-3-f5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tio- metyl]-A3-cefem-4-karboxylsyra med smältpunkt l32° (sönder- delning). 448 996 18 :R (ner) =m~ï= »C=0 1770, 1710-- 1610 NMR (cDc13 + D20) ppm-värden: 1,20 (3H, t, C33), 1,25 (3H,.d, cH3); 1,H - 1,9 (E: CH2 x 3), 3,52f(3H, s¿ CH3), 3,š§IEï, S, CHà)Q 3,5 - Ä,9 (l5H, m, CE; 3 5, 'cfl x 3), u,98 (1H, S,-ca). (2) 1 io m1 zo %-ig vattenhaltig aceton upplöstes 0,5 g 7ß-[D-G;(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)jß-(S)- -(2-tetrahydropyranyloxi)butanamido]-7dfmetoxi-3-[5-(l-metyl- I-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyfl ~A3-cefem-4-karboxylsyra, Wvarefter lösningens pH justerades till 0,5 med 6 N saltsyra.

Lösningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar under omröring varefter reaktionsblandningen destillerades.under reducerat tryck för att avlägsna lösningsmedlet. Den erhållna återstoden upplöstes i en blandning av 8 ml acetonitril och 2 ml mättad vattenhaltig.natriumkloridlösning och det organis- ka skiktet avskildes därefter. Vattenskiktet extraherades med två 4 ml portioner acetonitril och de två extraktaceto- nitrilskikten kombinerades med det ovan angivna organiska skiktet. Det kombinerade organiska skiktet torkades över vattenfritt natriumsulfat och destillerades därefter under reducerat tryck för att avlägsna lösningsmedlet. Till den erhållna återstoden sattes 7 ml aceton och den erhållna blandningen omrördes tillräckligt varefter de så utfällda kristallerna samlades genom filtrering och gav 0,4 g aceton- addukt av 7P-{D«¥-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)- -§-(S)-hydroxibutanamido -WM-metoxi-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4- -tetrazolyl)tiometyl]-Eëecefem-4-karboxylsyra. Denna suspenderades i 2,4 ml 20 %-ig vattenhaltig aceton och blandningens pH justerades till 5,0 med natriumvätekarbonat varefter 40 mg aktivt kol tillsattes. Den erhållna blandningen omrördes i 3-4 minuter och filtrerades därefter genom celit för att avlägsna det aktiva kolet. Filtratets pH justerades därefter till 1,5 med 6 N saltsyra och filtratet 1, 6448 996 19 _omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur och därefterf i 3 timmer under iskylning. De så utfällda kristallerna samlades genom filtrering och gav 0,32 g (utbyte 68,7 %) _7Pf[D-KLK4-etyl-2,3-diogo-l-piperazinkarboxamido)15-(S)- -hydroxibutanamido]?7G=metoxi~3-[5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolylk tiometyl]-A3=cefem-4-karboxylsyradihydrat med_smältpünkt 173e175° (sönaerdeining). ” IR (KBr)tcm"1; 1775, 1710, 1675, 1660 ”c=o Nmfi (on 5ocD3) ppm-värden= 1,10 (3H, t, CH3), 3 ' 1,15 (3H, d, CH3),'3,HO (3H, s, CE3), 3,93 (311, s, C113), 3,5 - 1,0 (EH, m, CHE x M), u,1 --u,u (MH, m, cfiz, CH x 2), 5,03 (lä, s, CH), 9,2 (2H, <1, NH F. P).

Claims (4)

448 99s_ 20 PÅTENTKRAV

1. 7ü:metoxicefalosporin eller ett salt därav, k ä_n n e - t e c k n a d av den allmänna formeln: - _ . - OCH o o ' ~ 1 3 ' š /g | ' S A-N N-CONH-CH-CONH 2- \ cH R \__/ CHRL; 0/ N _ pl 2 l 5 coon OR vari Rl betecknar en väteatom; R2 betecknar en tetrazolyl- _tiogrupp, som kan vara substituerad med en Cl_4-alkylgrupp; A betecknar en Cl_4-alkylgrupp; R4 betecknar en Cl_4-alky1- grupp och R5 betecknar en tetrahydropyranylgrupp.

2. 7üfmetoxicefalosporin eller ett salt därav enligt patent- kravet l, k ä n n e t-e c_k n a d' av att R4 betecknar en metylgrupp.

3. 7N:metoxicefialosporin eller ett salt därav enligt patent- kravet l, k ä n n e t e c,k n a d av att R2 betecknar en substituerad eller osubstituerad 5-(l,2,3,4-tetrazoly1)tio- grupp. K _

4. Sätt att framställa en'7M-metoxicefalosporin enligt något av patentkraven 1-3, som åskådliggöres_med formeln: - ocH - 3% ' e s _ A-N N-coNH-ïn-connüå' - 2 s t \__/ . cH n cHR" 0/ N I l 2 . _ i 5 coon ~ .- OR _ -...._.,_....._..___.,.... . ..............'-~_..._...- 443 996 21 vari R; betecknar en väteatom; R2 betecknar en tetrazolyl- itiogrupp, som kan vara substituerad-med en C1_4-alkylgrnpp; A betecknar en Cl¿4-alkylgrupp; R4 betecknar en C1¿4-a1ky1~ grupp och R5 betecknar en tetrahydropyranylgrupp, eller ett salt därav, k ä n n e't e c k n.a t av att (A) en förening med den allmänna formelnï QCH3 | . . . S' R6-NH-CH-CONH-4-T” 2 I CHRH O .N I _ :H2R | on OR5 CO vari R6 betecknar en väteatom, en organisk silylgruop eller i 4 ' 5 och R har ovan angiven betydelse, får reagera med ett reaktivt derivat i karboxylgruppen i en förening som åskådliggöres med den allmänna formelnâ [en organisk fosforhaltig grupp: Och Rl, R2, R ,O O A-N N-coon \_./ vari A har ovan angiven betydelse; eller att -(B) en förening med den allmänna formeln: ?CH3 H6-Nn_[:j/S 4, N cH2R2 O coonl 44s_99e I 22 2 vari R1, R ooh R6 har ovan angiven.betydelse, får reagera med en förening som åskådliggöres med den allmänna formeln: *o jo A-N NfcoNHcHcooH \__/ L, can i 0125 vari A, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat i karboxylgruppen i nämnda förening; eller att (C) en förening med den allmänna formeln: o o s A-N N-coNH-cH-coNH__-__( - L/ L: ' N cH 112 cHR ao l 2 i ooR oR5 C vari Rl, R2, R4, R5 och A har ovan angiven betydelse, får reagera, i närvaro av metanol; med ett alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall-metylat som åskådliggöres med den allmänna formeln: 1 1 . M (OCH3)m1 vari M1 betecknar en alkalimetall eller en alkalisk jordarte- metall och_ml är l eller 2, och att reaktionsprodukten därefter får reagera med ett halogeneringsmedel; eller att (D) en 7drmetoxicefalosporin med den allmänna formeln: _*c44s 996 M 23 . ocH O 0 |_ 3 >_< ' ' s A-N JN-coNH-clH-couflfí i 7 \. cHRu 0%' N (Iman èRs coon vari É7 betecknar en grupp som lätt_kan ersättas med ett nukleofilt reagens, och Rl, R4, R5 och A har ovan angiven betydelse, får reagera med en förening som åskådliggöres med den allmänna formeln: 2 ' 2 (R )m2M vari M2 betecknar en väteatom, en alkalimetall eller en alkalisk jordartsmetall, m2 är l eller 2, och R2 har ovan angiven betydelse.