SE452010B - 7beta-arylmalonamido-7alfa-metoxi-3-eventuellt alkylerade-tiadiazolyltiometyl-1-oxadetiacefalosporiner - Google Patents

Description

W 50 55 452 010 .~ 'I ovanstående referenser beskrives dock ej föreningarna I specifikt. Enligt föreliggande uppfinning har det nu visat sig att vissa av föreningarna I har en överlägsen antibakteriell effekt.

Angivna föreningar I utgör nya antibakteriella medel som uppvisar följande egenskaper jämfört med andra typer av l-oxa- detiacefalosporiner och konventionella cefalosporiner: l) en kraftigare antibakteriell effekt mot gramnegativa bakte- rier; 2) högre stabilitet av ß-laktamring; 3) den antibakteriella effekten är mindre beroende av graden av bakteriell 5-laktamasproduktion; 4) mindre beroende av ympstorleken; ) högre effekt mot bakterier resistenta mot vissa andra cefalo- sporiner (t ex Enterobacter, Serratia och indol-positiv Proteus); 6) högre bidrag till baktericida egenskaper; 7) högre blodvärde; 8) högre stabilitet i blod; och 9) lägre bindning till serumproteiner. -n 3%".

I formeln (I) betecknar Ar fenyl, p-hydroxifenyl,g11er P~lågalkanoyloxifeny1. ' I den sist angivna p-lågalkanoyloxifenyl är alkanoylgruppen speciellt 1-5C alkanoyl.

Specifika exempel på lågalkanoylgruppen i Ar omfattar formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl och iso- valeryl. I Under framställningsförfarandet kan hydroxigruppen i p- hydroxifenyl i definitionen av Ar skyddas med en konventionell grupp, som skyddar fenolisk hydroxi såsom estrar eller etrar.

Skyddsdelen innehåller upp till 20 kolatomer. Denna del avlägsnas och ger fri hydroxi vid ett steg av syntesen av föreningar I och strukturen hos fenolskyddsgrupperna kan variera avsevärt utan att uppfinningstanken frângâs. Strukturen har ej någon annan betydelse än att ge skydd, avlägsna skyddet och, i till- lämpliga fall, saltbildning. 452 010 Specifika exempel på en fenolisk nydroxiskyddsgrupp om- fattar sâdana som bildar estrar inklusive l-60 a-naloalkanoyl (t ex trifluoroacetyl, trikloroacetyl, monokloroacetyl), l-SC alkanoyl (t ex formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isopente- noyl), H-BC B-ketokarboxylsyraacyl (t ex acetoacetyl, 2-l2C alkoxikarbonyl (t ex t-butoxikarbonyl, cyklopropylmetoxikar- bonyl, norbornyloxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl), 8-l5C aralkoxikarbonyl (t ex bensyloxikarbonyl, p-metoxibensyl- oxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, dimetylbensyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl) och liknande acyler för estergrupper; och etrar inklusive 1-BC alkyl (t ex metyl, isopropyl, t-butyl, t-amyl, cyklopropylmetyl, isobornyl, tetrahydropyranyl, tetra- hydrofuranyl, metoximetyl, etoximetyl, metansu1fony1oximetyl); 7-l5C aralkyl (t ex bensyl, p-metoxíbensyl, p-metylbensyl, m-metylbensyl, p-nitrobensyl, difenylmetyl, trityl), 3*5C firí' alkylsilyl (t ex trímetylsilyl, trietylsilyl, dimetyl-t-butyl- sílyl, metoxidimetylsilyl) och liknande grupper för etrar.

När grupperna COB1 och COB2 utgöres av karboxi kan denna vara skyddad under framställningen med inom penicillin- och cefalosporinkemin konventionella skyddsgrupper, som vanligen _* innehåller upp till 20 kolatomer. Skyddad karboxi kan vara lika eller olika 1 varje COB1 och COB2 i samma molekyl. Vid avlägs- nande av skyddsgrupperna erhålles fri karboxi eller karboxylsyra- salterna vid ett steg av syntesen av föreningarna I. Strukturen hos karboxiskyddsgrupperna kan följaktligen variera avsevärt utan att uppfinningtanken frångås. Strukturen därav har med andra ord ingen annan specifik betydelse än vad gäller skydd, avlägsnande av skyddet och, när denna omfattas, saltbildning.

Specifika exempel på sådan skyddad karboxi estrar (inklusive eventuellt substituerade t-butyl, är sådana som bildar 1-50 alkylestrar t ex metyl, etyi, isopropyl, H-butyl. pentyl, isopentyl, t-pentyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, monohydroxi-t-butyl, 2,2,2-trikloroetyl, klorometyl, cyanometyl, metansulfonyletyl, acetylmetyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, pivaloyloximetyl, bensoyloximetyl, toluoyloxietyl, metoximetyl, fenoximetyl, metyltiometyl, fenyltiometyl, tetrahydropyranyl, ftalimidometyl, u,u-dimetylpropargyl, etoxikarbonyloxíetyl, met- oxikarbonyloxipropyl och allylestrar; aralkylestrar t ex bensyl, 452 010 u UI H0 fenetyl, tolylmetyl, dimetylbensyl, nitrobensyl, halobensyl, metoxibensyl, ftalidyl,-p-hydroxi-di-t-butylbensyl, difenyl- metyl, trityl, fenacyl, klorofenacyl, bromofenacyl, nitrofen- acyl, och metylfenacylestrar; och andra lätt borttagbara ali- fatiska estrar; metallestrar t ex trimetylsilyl, dimetylmet- oxisilyl, trietylsilyl, trimetylstannylestrar; och aromatiska estrar t ex fenyl, naftyl, tolyl, dímetylfenyl, nitrofenyl, metansulfonylfenyl, klorofenyl, pentaklorofenyl, indanyl och pyrídylestrar); hydrazider, amider, eller salter inklusive farmaceutiskt godtagbara salter som anges nedan eller salter som är lämpliga för reaktion eller rening.

Farmaceutiskt godtagbara salter av karboxylsyragruppen i föreningar I omfattar alkalimetallsalter, t ex natrium- och kaliumsalter; alkaliska jordartsmetallsalter t ex magnesium-, kalcium- och alkanoyloxikalciumsalter; och salter med organiska baser t ex prokain och xylokain som verkar som analgetika.

Vissa salter är användbara under syntesen. Trietylamín, N-metylmorfolin, dimetylanilin eller liknande bassalt kan an- vändas som utgångsmaterial för vissa reaktioner, och dicyklo- hexylaminsalt kan användas.som en väl kristalliserande förening för rening.

Några karboxiskyddsgrupper är användbara för att ändra den farmaceutiska karaktären hos några av karboxylsyrorna av föreningarna I som läkemedel. I sådana fall kan de utgöra spe- cifikt kända grupper för läkemedel som är konventionella för framställning av B-laktamantibiotika. Dessa grupper omfattar sådana som bildar följande farmaceutiskt godtagbara estrar t ex för att öka absorptionen via matsmältningsorganen; t ex ftali- dyl, acetoximetyl, acetoxietyl, propionyloxietyl, pivaloyloxi- metyl, indanyl, fenyl, tolyl, dimetylfenyl, metoxifenyl, metoxi- karbonyloxietyl, etoxikarbonyloximetyl, fenacyl och liknande estrar.

Gruppen R betecknar väte eller lâgalkyl. Lämpliga låg- alkylgrupper för R är l-BC alkyl dvs metyl, etyl, propyl och ísopropyl.

Föreningarna I är starka antibakteríella medel mot en mängd Grampositiva och_Gramnegativa bakterier, och är använd- 'bara såsom läkemedel För människor och djur och såsom desinficerande medel.

I Farmaceutiskt godtagbara salter av ovan angivna förening- ar I lämpar sig för parenteral adíministration.

BO 452 010 Föreningar I med p-lågalkanoyloxifenyl som Ar hydrolyseras lätt i närvaro av serum och uppvisar en antibakteriell effekt av samma storleksordning som p-hydroxifeny1-moderföreningarna.

Farmaceutiskt godtagbara e5tnfl~av föreningar I är vanli- gen lämpliga för enteral administration.

Föreningarna I utgör värdefulla antibakteriella medel mot olika grampositiva och gramnegativa bakterier och är använd- bara som läkemedel inom human- och veterinärmedicinen.

De kan användas för att behandla eller förebygga infek- tioner orsakade av grampositiva bakterier (t ex Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtílis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheríae) och gramnegativa bakterier (t ex Escherichia-coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonneí, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens i låg koncentration och vissa är aktiva också mot Eseudomonas aeruginosa och anaeroba bakterier (t ex Bacteroid fragilis) i måttlig koncentration).

Tabell I visar den antibakteriella aktiviteten av före- En ningar I mot grampositiva och gramnegativa bakterier då en minsta inhiberande koncentration vid en ympstorlek av 106 väl- jes som kriterium på aktiviteten.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles vidare en metod att behandla eller förebygga bakteriella infektioner hos männi- skor eller djur genom administrering till människan eller dju- ret av en effektiv mängd av föreningen I i en daglig dos av t ex 0,05 till 50 mg/kg kroppsvikt för injicering eller t ex 0,5 till 100 mg/kg kroppsvikt för oral administration, eller l ug till 1 mg för topisk applicering, vid ett intervall av t ex 3 till 12 timmar, varvid den överlägsna antibakteriella effekten utnyttjas. 4452 0'10 _Tabel1 I; Minsta inhiberande koncentration av föreningar I som natriumsalt mot vissa stammar av grampositiva och gramnegativa bakterier (pg/ml) enligt agar-SpädningS_ metoden vid pH 7,0.

PROV: 9°”s ArcHcoNH 5 m fi o N “ enas s R COOH Förening (1): Ar = p-hydroxífenyl och R = metyl; Förening (2): Ar = p-hydroxífenyl och R = väte; BAKTERIE: Grampositíva: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoníae.

Gramnegativa: Escherichia coli, Klebsiella pneumoníae, Proteus mírabilis, Proteus morganíi, Proteus vulgaris, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aerugínosa. 452 010 Förening 1 2 Bakterie ( ) ( ) S- aureus 209? JC-1 12,5 12,5 S- aureus Smith 25 12,5 S- aureus 077 25 25 S- aureus C-lg _ 25 25- Sø pyogeneš C-203 ' 3,13 3,13 S- pneumoniae I 3,13 _ 6,25 E- coli H 0,2 0,2 E. coli NIHJ Jc-2 0,78 0,39 E- coli EC-lä _ 0,78 0,39 E- 0011 377 1,56 0,78 E- C011 73 5,25 3.13 K- pneumoniae SHIONDCI 0,78 0,39 .K- pneumøniàe 363 } 0,39 0,39 P. m1rab1118_Pn¿h i o,39 0,39 P- wvreanii No. 9 _o,78 0,78 P- vqlgaris CN-329 0,39 0,78 P- vulgaris Nb. 3 0,73 0,78 E: cloacae 233 1,6 ' 6,25 E« cloacae l30b7 50 25 S. marcescens l388Q_ 3,13 1,56 P- aeruginosa 25619 25 25 Denna metod kan tillämpas för att behandla eller före- bygga vissa sjukdomar orsakade av bakterier känsliga för före- ningar I, t ex pneumoní, bronkit, pneumonit, empyem, naso- faryngit, tonsillit, rínit, dermatit, pustulos, ulceration, abscess, sår och mjukvävnadsínfektioner, öroninfektíoner, osteomyelit, septikemi, gastroenterit, enterit, urinvägsinfek- tioner och pyelonefrí som orsakats av bakterier k”nsliva 8 o H0 452 010 för förening I.

En effektiv mängd t ex 0,05 till 100 mg/kg, dag av fö- rening I administreras lämpligen i form av en enteral eller parenteral farmaceutisk eller veterinärmedicinsk beredning, t ex fast beredning eller flytande beredning, som erhållits ge- nom blandning med konventionella farmaceutiska eller veterinär- medicinska hjälpmedel. Preparaten kan föreligga i en enhets- dosform t ex tabletter, trokisker, kapslar, injektionsförpack- ningar, glasflaskor, granuler eller pulver i en enhetsdosbehâl- lare eller förpackning.

Farmaceutiska eller veterinärmedicinska kompositioner som erhålles enligt uppfinningen kan utgöras av en blandning av 0,01 till 99 % av förening I och en farmaceutisk bärare som kan utgöras av ett fast eller flytande material vari en före- ning I löses, dispergeras eller suspenderas. De fasta komposi- tíonerna kan ha formen av tabletter, pulver, torr sirap, trokis- ker, granuler, kapslar, piller, suppositorier eller liknande fasta preparat. De flytande kompositionerna kan ha formen av injektionslösningar, salvor, dispersíoner, inhalationsmedel, suspensioner, lösningar, emulsioner, sirap eller elixir. Be- wà redningen kan vara smaksatt eller färgad och tabletter, granu- ler och kapslar kan vara belagda.

Samtliga spädningsmedel (t ex stärkelse, sackaros, lak- tos, kalciumkarbonat, kao1in); bulkmedel (t ex laktos, socker, salt, glycin, stärkelse, kalciumkarbonat, kalciumfosfat, kaolin, bentonit, talk, sorbitol); bindemedel (t ex stärkelse, akacia, gelatin, glukos, natriumalginat, dragant, karboximetylcellulosa, sirap, sorbitol, polyvinylpyrrolidon); sönderdelande medel (t ex stärkelse, agar, karbonat, natriumlaurylsulfat); smörjme- del (t ex stearinsyra, talk, paraffin, borsyra, kiseldioxid, natriumbensoat, polyetylenglykol, kakaoolja, magnesiumsteara:); emulgermedel (t ex lecitin, sorbitanmonooleat, akacia); suspen- sionsmedel (t ex sorbitol, metylcellulosa, glykos, sockersirap, gelatin, hydroxietylcellulosa, karboximetylcellulosa, aluminium- stearatgel, hydrerade fetter), lösningsmedel (t ex vatten, buf- fert, jordnötsolja, sesamolja, metyloleat); konserveringsmedel (t ex metyl- eller etyl-p-hydroxibensoat, sorbinsyra); ätbara färgämnen, aromatiska substanser, solubiliserande medel, buf- fert, stabiliserande medel, analgetika, dispersionsmedel, vänne- del, antioxidanter och liknande hjälpmedel kan användas om de ej 452. 010 utövar någon ogynnsam inverkan på föreningarna, enligt metoder som är konventionella inom tekniken.

Såsom tillhörande B-laktamantibiotika är föreningarna I ej tillräckligt stabila för att kunna blandas med olika substan- ser under lång tid. En praktiskt taget ren förening med vissa inerta tillsatser utgör lämplig sammansättning av läkemedel (t ex glasflaskor, injektioner) för kommersiell distribution under en begränsad period. Andra kompositioner kan lämpligen framställas precis före användningen och användas innan sönder- delning äger rum.

Föreningar I med ett eller flera karboxylatsaltgrupper med alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall är lösliga i vat- ten och användes lämpligen som lösning för intravenös, intramus- kulär eller subkutan injektion eller dropp enligt konventionella metoder. Föreningarna kan lösas i vattenhaltiga eller oljiga lösningsmedel för injicering och ge en lösning i en ampull, men i allmänhet blir en längre lagring möjlig genom tillverkning av flaskpreparat som innehåller kristaller, pulver, mikrokris- taller eller lyofilisat av föreningar I, och lösning eller sus- pendering av läkemedlet före användning med angivna lösningsme- del för injektion. Preparatet kan lämpligen innehålla dessa konserveringsmedel eller analgetiska medel. Flaskpreparatet el- ler injektionen kan ges en patient i en daglig dos av t ex H1 0,05 till 50 mg/kg kroppsvikt beroende på känsligheten av in- fektionsbakterien, patientens tillstånd och administrationsin- tervallen.

Föreningar I kan absorberas via matsmältningsorganen i viss grad, och kan administreras till människor eller djur som pulver, tabletter, granuler, kapslar, torrsirap, emulsioner, lösning, suspension och liknande orala preparat. Dessa kan utgöras av ren förening eller en komposition som omfattar föreningar I och den farmaceutiska bäraren. Preparatet kan tillverkas enligt metoder som är konventionella inom tekniken och kan administreras till en patient i en daglig dos av t ex 0,5 till 100 mg/kg kroppsvikt beroende på patflamens tillstånd och känsligheten av den infek- tionsframkallande bakterien.

BO HO 452 010 Föreningar I kan vidare användas som suppositorier, sal- vor för topisk eller okular användning, pulver för topisk an- vändning eller liknande preparat som kan framställas enligt me- toder som är väl kända för fackmannen. Preparatet kan innenål- la 0,01 till 99 % av förening I tillsammans med en nödvändig En nödvändig mängd t ex 1 ug till l mg av preparatet kan anbringas på den in- fekterade delen. mängd av en farmaceutisk bärare som anges ovan.

Det bästa sättet av dessa metoder är att ge föreningen I till en patient genom intravenös injektion eller genom dropp som vattenlösning för injektion.

Dessa metoder för medicinsk och veterinärmedicinsk an- vändning av föreningarna I omfattas allmänt av desinfektion.

Detta omfattar metoder för bekämpning av bakterier, som innebär administrering till omgivningen av en effektiv mängd av förening- en I inklusive salt eller ester t ex i form av en konventionell beredning, t ex 1) en metod att inhibera växt av bakterier i en miljö; 2) en metod att förhindra eller bota en sjukdom hos en människa eller ett djur; 3) en metod ett förhindra sönderdelning till ett fördärvat ma- terial eller substans; och H) en metod att desinfektera en substans, material, artikel el- ler byggnadsstruktur.

Genom dessa metoder dödas bakterier i omgivningen och omgivningen desinfekteras och äwaras i önskvärt tillstånd.

Föreningar I till dessa metoder utgöres av fria syror, karboxylatsalter eller estrar för farmaceutisk eller veterinär- medicinsk användning, eller för syntes av de medicinskt eller veterinärmedícinskt användbara antibakteriella föreningar som omfattas av föreningarna I eller ligger utanför dessa.

Specifika föreningar (I) enligt uppfinningen omfattar följande: ' 7a-metoxi-7ß-(u-fenyl-u-karboxiacetamido)-3-(l,3,ü-tia- diazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l~oxa-3-cefem-H-karboxylsyra, 7u-metoxi-73-(u-fenyl-c-karboxiacetamido)-3-(2-metyl- 1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-U-karboxyl- syra, 7u-metoxi-7ß-(a-p-nydroxifenyl-u-karboxiacetamido)-3- (1,3,R-tiadíazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-N-karboxyl- 40 452. (110 11 Ta-metoxi-7s-(a-p-hydroxifenyl-a-karboxiacetamido)-3" (2~metyl-1,3,ü-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- U-karboxylsyra, 7a-metoxí-7ß-(Q-p-acetoxifenyl-a-karboxiacetamído)-5- (l,3,U-tíadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-U-karboxyl~ syra, 7u-metoxi-73-(u-p-acetoxifenyl-u-karboxiacetamido)-3- (2-metyl-l,3,N-tiadíazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- U-karboxylsyra, Yu-metoxi-Tß-(c-p-propionyloxífenyl-u-karboxiacetamido- 3-(1,3,H-tiadiazol-5-yl)tíometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-ü-kar- boxylsyra, 7o-metoxi-7ß-(u-p-propionyloxifenyl-u-karboxiacetamido)- 3-(2-metyl-1,3,Ä-tiadiazol-5-yl)tíometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- 4-karboxylsyra, 7u-metoxi-76-(G-p-butyryloxifenyl-G-karboxiacetamido)-3- (l,3,U-tíadiazol-5-yl)tiometyl-1-detia-l-oxa-3-cefem-U-karboxyl- syra, ?u-metoxí-7B-(u-p-butyryloxifenyl-G-karboxiacetamido)P3- (2-metyl-1,3,N-tíadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- H-karboxylsyra, och deras natríum- eller kaliumsalter.

Syntes: (1) Acylering: Reaktion mellan amin (II) eller ett reaktivt de- rivat därav och arylmalonsyra (III) eller ett reaktivt derivat därav ger föreningar I. 3 Arcacoou ' 1 (III) cos (I) ! (II) cosa vari Ar, COBl, COB2 och R har ovan angiven betydelse.

Amin II har framställts enligt en metod som beskrivits i den japanska patentansökningßn HF 49*l35 59"- Reaxtiva derivat därav omfattar sådana 7-amino som förbehandlats på konventio- nellt sätt för att ge sílyl (t ex trimetylsilyl, metoxídimetyl- silyl), stannyl (t ex trimetylstannyl), karbonyl, alkenyl (t ex enamino-bildning med aceton, acetylaceton, acetoacetat, acetoacetonitril, acetoacetamíd, acetoacetanílid, cyklopentan~ dion, acetylbutyrolakton) eller alkylíden (t ex l-haloa1kylí- den, l-haloaralkyliden, l-alkoxi-1-fenoxialkyliden) som deri- HO 452 010 12 vatgrupp eller ett syraadditionssalt (t ex salter av mineralsy- ra, karboxylsyra, sulfonsyra).

Arylmalonsyra III kan framställas av kända föreningar på konventionellt sätt t ex enligt-DE-PA OLS 2 H51 931; Journal of the American Chemical Society, 59, 1901 (l957); Journal of Medicinal Chemistry, 13, 172 (1915). COB1 av angivna skyddade karboxi. kan utgöras av någon Reaktiva derivat av arylmalonsyra III omfattar syraanhydrider, syrahalider, reaktiva estrar, reak- tiva amider, azider och liknande funktionella derivat.

Denna reaktion kan utföras enligt följande: 1) Fri syra III --- Amin II eller reaktiva derivat därav bringas på konventionellt sätt att reagera med fri syra III i närvaro 'av ett kondensationsreagens såsom karbodiimid (t ex N,N'-dietyl- karbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid), karbonylföreningar (t ex karbonyldiimidazol), isoxazoliniumsalter, acylaminoföre- ningar (t ex 2-etoxi-1-etoxikarbonyl-l,2-divätekinolin), amidas eller liknande reagens vanligen och företrädesvis i ett aprotiskt lösningsmedel (t ex halogenkolväten, nitriler, etrar, amider Ett lämpligt molförhållande mellan reak- tionskomponenterna är l till 2 fri syra III och l till 2 konden- sationsreagens mot amin II. och blandningar därav). ii) Syraanhydrider av III --- Amin II eller ett reaktivt derivat därav bringas på konventionellt sätt att reagera med en syraan- hydrid av arylmalonsyra III. Sådana anhydrider omfattar sådana med alkoximyrsyra, aralkoximyrsyra, svavelsyra, svavelsyrligehet, fosforsyra, fosforsyrlighet, alifatisk eller aromatisk karboxyl- syra eller sulfonsyra, sådana speciella intramolekylära anhydri- der som keten eller nítriloxid, symmetrisk anhydrid och liknande reaktiva anhydrider. Denna reaktion kan utföras i närvaro av en syraacceptor såsom oorganísk bas (t ex oxid, hydroxid, karbo- nat, bikarbonat eller liknande av alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall), organisk bas (t ex tertiär amin, aromatisk amin), oxiran (t ex alkylenoxid, aralkylenoxid), amider (t ex N,H-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, hexametylfosforotri- amid), adsorptionsmedel (t ex molekylsikt), och liknande syra- acceptorer, lämpligen i ett aprotiskt lösningsmedel (t ex halogen- kolväte, nitril, eter, keton, amid, ester eller blandningar därav). Ett lämpligt molförhållande är l till 2 syraanhydrid och l till 10 syraacceptor i förhållande till amin II eller ett reaktivt derivat därav.

TU \J'I 452 0'lU 13 iii) Syrahalid av III --- Amin II eller ett reaktivt derivat där- av bringas att reagera med en syrahalid eller azid i närvaro av en syraacceptor som angivits ovan i ett aprotiskt lösningsmedel (t ex halogenkolväte, nitril, eter, keton, vatten, dialkylamid Ett lämpligt molförhållande är l till 2 syranalid och 1 till 10 syraacceptor i förhållande till amin II eller blandning därav). eller ett reaktivt derivat därav. iv) Reaktiva estrar och reaktiva amider --- På konventionellt sätt bringas amin II att reagera med en reaktiv ester såsom enol- ester (t ex vinylester, isopropenylester), arylester (t ex halo- fenylester, nitrofenylester) heteroaromatisk ester (t ex ester med l-hydroxibensotriazol), ester med hydroxylamin, ester med oxim eller diacylhydroxylamin, eller liknande reaktiv ester; el- ler en reaktiv amid såsom aromatiska amider (t ex amider med imi- dazol, triazol, eller 2-etoxi-l,2-divätekinolin), diacylanílid eller liknande konventionell reaktiv amid; eller andra reaktiva derivat (inklusive ïormiminoföreningar t ex N,N-dimetylformimino- ester) i ett aprotiskt lösningsmedel som angivits ovan. Ett lämpligt molförnâllande mellan reaktíonskomponenterna är l till reaktiva derivat av III i förhållande till amin II eller ett derivat därav vid -15 till +50°C, vanligen omkring rumstemperatur. (2) Införing av tiadiazolyltiogrupp: --- Reaktíon mellan 7ß-aryl- malonamido-7a-metoxi-3-substituerad metyl-l-oxadetia-3-cefem-U- karboxylsyra eller derivat därav (IV) och l,3,U-tiadiazol-5-yl- tíol_(V) eller derivat därav. oca Arcaco m 0 í-fq (V) deal . W HS sl R of-Kf- cngx ' (I) / (IV) coa2 vari Ar, COBI, COB2 och R har ovan angiven betydelse, och X be- tecknar en funktionell reaktiv grupp som kan ersättas med före- ningen V vid tiolgruppen.

Representatíva grupper X är halogen eller acyloxi såsom fosforyloxi, sulfonyloxi, dihaloacetoxi och trihaloacetoxi.

Reaktiva derivat av föreningen V omfattar alkalimetallsal- ter, salter av organiska baser (t ex trietylaminsalt) och liknan- de derivat. 2Û 452 010 14 Reaktionen enligt ovanstående schema utföres i närvaro av en bas, lämpligen i ett lösningsmedel (t ex halogenkolväte, eter, keton eller amid).

I ett speciellt fall kan X beteckna hydroxi som adderas till ringdubbelbindníngen under bildande av epoxi, dvs förening- en IV är 75-arylmalonamído-Yu-metoxi-3-epoximetano-1-oxadetia- -cefem-H-karboxylsyraderivat. (3) Metoxylering: --- Införing av en 7u-metoxigrupp i en 7u-väte- förening, 7B-arylmalonamído-3-(1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l- oxadetia-3-cefem-U-karboxylsyra eller derivat därav enligt föl- jande reaktionsschema: H Arcacoua ; - H 1 ' °*1 N--N os :::T c I! /u\ + ocH3 o N\1f*~ca2s«^\S R ---_------äs (1) (VI) ' conz 1, COBZ och R har ovan angiven betydelse.

Denna reaktion utföres genom: vari Ar, COB a) behandling av förening VI med ett N-halogeneringsreagens (t ex t-butylhypoklorit) och alkalímetallmetoxid (t ex natríummetoxid, kaliummetoxid), i metanol och efterföljande reducering av över- halogenerade biprodukter; b) behandling av förening VI med ett N-halogeneringsreagens i närvaro av fenyllitium eller natriunborat, och därefter med bas i metanol; och c) andra metoder inklusive den där halogen och l,5-diazabicyklo- undecen (DBU) användes som N-halogeneringsreagens.

Samtliga dessa metoder går via acylimino mellanprodukter, vartill metanol-tillsatser ger föreningarna I.

(U) Avlägsnande av skyddsgruppen vid karboxi: --- Avlägsnande av skyddsgruppen från skyddad karboxi för COBI och COB2 för fram- ställning av föreningar I med fri karboxi: i) för högreaktiva estrar, amider och anhydrider kan skyddsgrup- pen avlägsnas genom hydrolys med vattenhaltig syra, bas eller buffert; ii) haloetyl-, bensyl-, nítrobensyl-, metylbensyl-, dimetylbensyl-, diarylmetyl- och triarylmetylestrar kan spjälkas i motsvarande fria syra under milda reduktionsbetingelser (t ex syra och tenn, U) 50 HO 4I>¿ U'|U -å zink, kromsalt eller liknande) eller genom katalytisk hydrering i närvaro av en katalysator (t ex platina, palladium, nickel eller natriumditionitreduktion; iii) bensyl-, metoxibensyl-, metylbensyl-, dimetoxibensyl-, t-alkyl-, trityl-, diarylmetyl-, cyklopropylmetyl-, sulfonyl- etyl- och cyklopropylmetylestrar kan avlägsnas genom Solvolytisk reaktion till fri syra genom behandling med en syra (t ex mine- ralsyra, Lewis-syra, sulfonsyra, starkt sur karboxylsyra), om så önskas, i närvaro av en katjonacceptor, t ex anisol; och iv) fenacyl-, etinyl- och p-hydroxi-3,5-di-t-butylbensylestrar kan spjälkas i fri syra vid behandling med en bas eller ett an- nat nukleofilt reagens. Högreaktiva fenacylestrar kan avlägsnas genom bestrålning med ljus och ge karboxylsyra. (5) Avlägsnande av skyddsgruppen vid fenolgruppen i Ar --- Re- presentatíva sätt att avlägsna skyddsgruppen är följande: i) estrar och etrar (speciellt bensyletrar och a-oxígenerade etrar) som angivits ovan kan befrias från skyddsgrupper genom behandling med en syra (t ex mineralsyra, Lewis-syra, starkt sur karboxylsyra, sulfonsyra, andra ovan angivna syror, om så erfordras i närvaro av en katjonacceptor såsom anisol. Hydroly- tiska betingelser kan också användas. ii) bensyloximyrsyraester eller bensyletrar kan befrias från skyddsgrupper genom katalytisk hydrering med hjälp av en kata- lysator såsom platina, palladium eller nickel.

Denna reaktion (5) äger ibland rum samtidigt med reaktio- nen (H). (6) Bildande av salter eller estrar av föreningar I: --- Enligt konventionella metoder bildar föreningar I med fri karboxi eller fenolgrupp salter vid behandling med en organisk eller oorganisk bas, vanligen genom blandning av de båda reaktíonskomponenterna.

Konventionell förestring av föreningar I med fri karboxi- eller fenolgrupp ger en ester som angivits ovan.

Samtliga dessa reaktioner (l) till (6) kan utföras vid en temperatur av cirka -3o°c till 1oo°c, lämpligen vid -2o°c :in 5000. Lösningsmedlet kan eventuellt väljas bland halogenkolvä- ten (t ex díklorometan, kloroform, dikloroeflng trikloroetan, klorobensen), etrar (t ex dietyleter, tetrahydrofuran, tetrahyd- ropyran, anisol), ketoner (t ex aceton, metyletylketon, metyliso- butylketon, cyklonexanon, acetofenon), estrar (t ex etylacetat, butylacetat, metylbensoat), nitrokolväten (t ex nitrometan), 4ES2 Û'lÛ 16 nítriler (t ex acetonitril, bensonitril), amider (t ex formamid, acetamíd, dimetylformamid, dimetylaeetamid, hexametylfosfortrí- amid), sulfoxider, syror (t ex myrsyra, ättiksyra), baser (t ex butylamin, trietylamin, pyrídin, pikolin, kinolin), alkoholer (t ex metanol, etanol, pentanol, bensylalkohol), vatten och lik- nande konventionella lösningsmedel när så är lämpligt. De kan användas som en blandning av två eller flera av dessa lösnings- medel.

Reaktionen kan om så erfordras accelereras genom omröring under uteslutande av fukt under en inert gas.

De åsyftade produkterna kan isoleras ur reaktionsbland- ningen genom avlägsnande av använt lösningsmedel, oförändrade reaktionskomponenter, biprodukter och andra föroreningar exem- pelvis genom konventionell koncentrering, extrahering, adsorp- tion, eluering, tvättning, kromatografering, omkristallisering och liknande.

Föreningarna enligt uppfinningen framställes med förfaran- den, som åskådliggöres närmare genom följande exempel, som ej syftar till att begränsa omfattningen av uppfinningen. De använda förkortningarna är sådana som är gängse inom tekniken. g Exemgel 1 Im OCH HZN § 3 :ï::T' n--N (1) , f . ------> o N ”' m5sJ\gJ\m% coocH(c6H5)2 oca_ CH o / \ -ca 0- / *\-cncona 3 J 3 ._ 2 -_ 5 N___N 1 ofl¿"N '” cazs/L~S/isen; coocnz coocH(c6H5)2 ocflš H0_ :- I '-1' N-_ I i t - Czíš (e) , i COOH (_) --N / Cflzsis coon 452 010 17 (1) En suspension av 375 mg u-(M-p-metoxíbensyloxifenyl)- u-p-metoxibensyloxikarbcnylättiksyra í 5 ml metylenklorid omrö- 90 ul trietylamin och 55 ul oxalylklorid sättes därtill och reaktionsblandningen omröres i res vid -l5°C under kväveatmosfär. 1 timme under iskylning, blandas med en lösning av 228 mg dife- nylmetyl 7a-metoxi-7ß-amino-3-(2-metyl-1,3,N-tiadiazol-5-yl)tio- metyl~l~detia-1-oxa-3-cefem-U-karboxylat i 5 ml metylenklorid som innehåller 52 ul pyrídin, omröres i 30 minuter under iskyl- Återstoden löses i etylacetat, tvättas med 2N saltsyra, vatten, 5-procentigt vat- ning och kcncentreras under reducerat tryck. tennaltigt natriumvätekarbonatochdärefter vatten, torkas och koncentreras. terstoden renas genom kromatografering pâ en kolonn av 20 g sílikagel varvid erhålles 212 mg difenylmetyl- Ya-metoxi-7B~{u-(H-p-metoxibensyloxifenyl)-a-p-metoxibensyloxi- karbonylacetamid0}~3-(2-metyl-1,3,U-tíadiazol-5-yl)tiometyl-l- detia-l-oxa-5-cefem-U-xarboxylat i ett utbyte av 52 Z.

Ia: vâgílj 5105, 3320, 1785, 1717, 1605, 1583 em'l.

Nnn: acnclz 2,64s3H, 3,uus5H/2, 3,u6s3H/2, 3,79s6H, DSS u,18ABq(135z)1H, u,52ABq(13Hz)1H, u,52brs2H, h,58s1H, u,96s2a, 5,o2s1fl, 5,12s2H. (2) Till en lösning av 212 mg av den produkt som fram- ställts ovan (l) i 2 ml metylenklorid sättes 1 ml aniscl ocn 0,5 ml trifluoroättíksyra vid OOC under kväveatmosfär under omröring och blandningen omröres vid OOC i 30 minuter och kon- centreras vid reducerat tryck. Återstoden tvättas med eter och ger llO mg 7u-metoxi-7B-(a-p-nydroxifenyl-u-karboxiacetamido)- 3-(2-metyl-1,3,H-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- H-karboxylsyra, i ett utbyte av 9Ä 5._ Smältpunkt ll8°C (sön- derdelning).

Ia; fišï 3580, 2570, 1781, 1719, 1613, 151ß cm'1. vv; 1:ï'°5 227 nm (E = 1u16o), 275,5 nm (E = 11800).

(G19 -uo,o ¿ 1,5° (C = o,5u7, cflšofl). v" - 'D °'"aHC°' 68 *H nu W/2 o e/2 2AB (iuu-)1¶ :råa v 5 2, S) , 3, 3A , 3,5 S31 , 3,9 q Å x , u,u2Auq(1unz)1a, u,u5brs2H, 5,oös1n, 6,85A2s2(8Hz)2H, 7,25A2a2(auz)aa. 452 010 18 Exempel 2 OCH.

C ä-CONH§ _ 6 P ' ° <1> I l ----> __¿\] z 0 CH2Cl coocn(C6H5)2 Qcnñ c,H-coNu 3 0D - o -T” N--N (2) :l- /- ' ' -------e» o N \cH2s'l\S'J | coocH(c6H5)2 ocfl. 2 J I ---_---~i> E” i? N/ cnzs S coocH(c6H5)2 ocn cfi3o-<:::)-cH2o-<:::>-çucowa g 3 O f° :f __________¿> ? 0 } _' 'cæâsu cajo-<:::)-cn¿ HZN O 9053 HO-®-CHCOÉJI-I O (3) I, P N--N Coon I .q / JL f “ en s S 2 _ COOIi (1) Till en lösning av H00 mg l,3,U-tiadiazol-2-tíol i 6 ml metanol sättes 6 ml 0,565 M natriummetoxíd/metanol, och blandning- en omröres i 20 minuter och koncentreras. Återstoden löses i ml dímetylformamid, hälles i en lösning av 1,50 g dífenylmetyl- 7B-bensamido-7u-metoxi~3-kloromety1~l-detia-l-oxa-3-cefem-ü-kar- boxylat under iskylning, omröres vid samma temperatur i 20 minu- - --~a BO H0 452 010 19. ter, hälles i vatten och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten, torkas och koncentreras under reducerat tryck. Återstoden kromatograferas på en kolonn av 50 5 silikagel som innehåller 10 S vatten och elueras med en blandning av bensen och etylacetat (2:l). Eluatet koncentreras varvid erhålles 1,25 g difenylmetyl-73-bensamido-7q-metoxi-5-(1,5,U-tiadiazol- 2-yl)tiometyl-1-detia-l-oxa-3-cefem-N-karboxylat i ett utbyte av 72,5 5- Nma= sggšlš 5,62s3a, M,23Aeq(1uHz)1n+u,52Aaq(1unz)1H, u,58s2u, ,l?slH, 6,93slH, 8,88slH. (2) Till en lösning av 1,25 g av den ovan framställda pro- dukten i 3 ml metylenklorid sättes 327 ul pyridin och 762 mg fosforpentaklorid vid 0°C under kväveatmosfär under omröring, och blandningen omröres vid rumstemperatur i 2 timmar, kyles till -BOOC, blandas med lü ml metanol, omröres vid O°C i 90 mi- nuter och vid rumstemperatur vid 30 minuter och kyles ånyo med is. Reaktionsblandningen blandas med 1,9 ml dietylamin, omröres i 10 minuter och koncentreras till cirka halva volymen under re- ducerat tryck. Återstoden hälles i vatten och extraheras med Extraktet tvättas med vatten, torkas och koncentre- ¿ä Återstoden kromatograferas på en ko- etylacetat. ras under reducerat tryck. lonn av silíkagel som innehåller 10 % vatten och elueras med en blandning av bensen och etylacetat varvid erhålles 676 mg difenyl- metyl~7B-amino~7u-metoxi-3-(1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-de- tia-l-oxa-3-cefem-U-karboxylat i ett utbyte av 65 %.

Nmnz aggglñ 2,22brs2H, 3,50s3H, u,25ABq(1flHz)1H+u,57Asq(1Muz>1H, u,67s2H, u,87s1u, 6,95s1H, 8,93s1H. (5) Till en suspension av 262 mg u-p-metoxi-bensyloxikar- bonyl-a-(U-p-metoxibensyloxifenyl)ättíksyra i 3 ml metylenklorid sättes 62 ul trietylamin och 39 ul oxalylklorid vid -1500 och blandningen omröres i 1 timme under iskylning varvid erhålles syrahalid. en lösning av 150 mg av den ovan (2) framställda 2 ml metylenklorid sättes 56 ul pyridín och den ovan motsvarande Till produkten i framställda blandas med återstoden eitraheras med etylacetat. saltsyra, vatten, 5-procentigt vattenhaltigt vätekarbonat och syrahaliden, och blandningen omröres i 20 minuter, 2 ml vatten och koncentreras under reducerat tryck.

Extraktet tvättas med 2H därefter vatten, torkas och koncentreras under reducerat tryck. 452 om in Ãterstoden kromatograferas på en kolonn av 10 g silíkagel som innehåller 10 % vatten och elueras med en blandning av bensen och etylacetat (üzl) varvid erhålles 155 mg difenylmetyl-7ß{u-p- metoxibensyloxikarbonyl-a-(Ä-p-metoxibensyloxifenyl)acetamido)- 7a-metoxi-3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- U-karboxylat i ett utbyte av 55 %. nns: aggglä 5,u3s3H, 3,7§s3H, 3,77s3H, u,5os2a, u,6os1ä, u,22Aeq(1uHz)1n, h,55Anq(1uHz)1n, u,93s2a, 5,oos1H, 5,12s2n, 8,87slH.

Is: vgššls 1790, 1722, 1700, 1612 @m'1.

(U) Till en lösning av 150 mg av den produkt som fram- ställts ovan (5) i 2 ml metylenklorid sättes 0,7 ml anisol och 0,5 ml trifluoroättiksyra under ískylning och blandningen omrö- res i 25 minuter och koncentreras under reducerat tryck. Åter- stoden tvättas med eter och ger 78 mg 7a~metoxi-78-(u~p-nydroxi- fenyl-a-karboxiacetamido)-3-(l,3,U-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-de- tia-l-oxa-3-cefem-U-karboxylsyra i ett utbyte av 92 %. smältpunkt >l20°C (sönderdelning).

Ia: ä:í°1 3260, 5180, 1765, 1720, 1612 cm"l. una: agšg*Na"C°5 3,u753n/2, 3,53s2H/2, u,o2Aßq(1unz)1H, 4,23Aßq(1HHz)1H, fl,5obrs3H, 6,87A2B2q(8Hz)2H, 7,29A2ß¿q(8Hz)2H, 9,ü2slH. {u}š5 älí -3u,o 1 1,5° (C = o,5o36, cx3oH) Exempel 3 En steril lösning av dinatríumsaltet av 7ß-(c-p-hydroxi- fenyl-Q-karboxiacetamido)-Yu-metoxi-3-(l,3,U-tiadiaZ0l-2'yl)fii0- metyl-l-detia-l-oxa~3-cefem-4-karboxylsyra (0,1 g) i destíllêrab vatten för injektion (1 ml) injiceras intravenöst i intervall på o timmar i en patient som lider av en urinvägsinfektion som orsakats av Escherichia coli.

Exempel U En lösning av sterilt neutralt lyofilisat av 73-(u-p-hyd- roxifenyl-u-karboxiacetamído)-7a-metoxi-3-(2-metyl-1,3,U-tia- diazol-5-yl)tiometyl-l-detia-1-oxa-5~cefem-U-karboxylsyra (0,2 g) i fysiologisk salin (2 ml) injiceras före operation i en patient för att förhindra infektion under eller efter operationen.

UI ru U» }O 452 010 21 (5) Till en suspension av 262 mg a-p-metoxi-bensyloxikar- bonyl~a-(H-p-metoxibensyloxifenyl)ättiksyra i 3 ml metylenklorid sattes 62 ul trienylamin och 39 H1 oxalylxioria vid -15°c een blandningen omröres i l timme under iskylning varvid erhålles motsvarande syrahalid.

Till en lösning av 150 mg av den ovan (2) framställda produkten i 2 ml metylenklorid sättes 36 ul pyridin och den ovan framställda syrahaliden, och blandningen omröres i 20 minuter, blandas med 2 ml vatten och koncentreras under reducerat tryck. återstoden extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med EN saltsyra, vatten, 5-procentigt vattenhaltigt vätekarbonat och därefter vatten, torkas och koncentreras under reducerat tryck. återstoden kromatograferas på en kolonn av 10 g silikagel som innehåller 10 Z vatten och elueras med en blandning av bensen och etylacetat (U:l) varvid erhålles 153 mg difenylmetyl-7ß{u-p- metoxíbensyloxikarbonyl-u-(Ä-p-metoxibensyloxifenyl)acetamido}- Yu-metoxi-3-(1,3,U-tíadiazol-2-yl)tiometyl-1-detia-l-oxa-3-cefem- Ä-karboxylat i ett utbyte av 55 %.

NHR: sggšlš 3,u3s3H, 3,75s3H, 3,77s3H, u,5os2H, u,6os1H, u,22Aaq(1uaz)1fi, u,55ABq(1Haz)1H, 4,93s2a, 5,oos1H, 5,12s2n, 8,87slH.

Ia: všïílz 1790, 1722, 1700, 1612 cm"1.

(H) Till en lösning av l5O mg av den produkt som fram- ställts ovan (5) i 2 ml metylenklorid sättes 0,7 ml anísol och 0,5 ml trifluoroättiksyra under iskylning och blandningen omrö- res i 25 minuter och koncentreras under reducerat tryck. Åter- stoden tvättas med eter och ger 73 mg 7u-metoxi-7ß-(u-p-hydroxi- fenyl-u-karboxiacetamído)-3-(1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-de- tia-l-oxa-3-cefem-U-karboxylsyra i ett utbyte av 92 ä. smältpunkt >l20°C (sönderdelning).

Ia: vÄ:i°l 3260, 5180, 1765, 172o, 1612 cm'1. una: sš§g+"aÜC°¿ 3,u7s3H/2, 3,53s2H/2, u,o2Aaq(1unz)1H, h,251Bq(1uHz)1H, u,50brs5H, 6,87A¿B¿q(8Hz)2H, 7,29A2ß2q(8Hz)2H, 9,u2s1H. {u}š” -3u,o ¿ 1,5° (C = o,5o56, cH3oH) I . int' 452 010 H Exempel U ocfi H2: 2 5 : 0 i. n f' w -ï-a o " cazs S - coocH(c5H5)2 ocfij h ll $HCONH å O N--N (2) S coo N _/ /JL /U ____________¿> I o cnzs S cH(c6H5)2 coocH2 ocH3 , cacona 5 h_ lß 1 ' '°*ï N--N s coon ii ,, /fl\ Jj o cnzs S coon (l) Till en lösning av 212 mg u-difenylmetoxikarbonyl-u- (3-tienyl)ättiksyra i 3 ml metylenklorid sättes 79 ul trietyl- amin och H9 pl oxalylklorid under iskylning och blandningen om- .EH röres i 20 minuter och ger motsvarande syrahalogenid.

Till en lösning av 150 mg difenylmetyl-7ß-amino-7u-met- oxi-3<(l,3,H-tiadíazol-2-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-H- karooxylat i 2 ml metylenklorid sättes 36 ul pyridín och ovan Ul framställda syrahalogenid under ískylning under omröríng, och blandningen omröres i 20 minuter, extraheras med etylacetat, tvät- lO tas med 2N saltsyra, vatten, 5-procentigt vattenhaltigt natrium- vätekarbonat och vatten, torkas och koncentreras under reducerat tryck. återstoden renas genom kromatografering på en kolonn av g silíkagel som innehåller 10 % vatten varvid erhålles 255 mg difenylmetyl-Yu-metoxí-7B-{a-(3-tienyl)-u-difenylmetoxíkarbony1- acetamid0}-5“(l,3,H-tiadiazol-2-yl)tíometyl-l-detia-l-oxa-3-ce- fem-U-karboxylat i ett utbyte av 95 %.

Ia; våïïl" 3590, 3510, 1765, 1720, 1700 cm'l.

NHR; agšglz 3,u2szH, u,2oABq(1uHz>1H, u,u1brs2H, fl,55ABq(1uHz>1H, u,87s1H, 5,oos1H, 6,92s2u, 8,92s1H. 4552 0'10 23 (2) Till en lösning av 255 mg av den produkt som fram- ställts ovan (1) í 1,5 ml metylenklorid sättes l ml anisol och 0,5 ml trifluoroättiskyra vid OOC under omröríng och blandning- en omröres vid samma temperatur i l timme och koncentreras under reducerat tryck. återstoden tvättas med eter och ger 140 mg 7a-metoxí-7ß-{u-karboxí-u-(3-tienyl)acetamido}-3-(l}3,H-tiadiazol- f 2-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa~3-cefem-H-karboxylsyra i ett utbyte av 98 %. smäiupunkt >11o°c.

In; ï:i°1 3275, 1785, 1710 cm'1. nns; agš§*D2° 3,h7s3H/2, 5,52s3H/2, u,ood(1uHz>1H, ü,52d(lUHz)lH, Ä,50brS3H, 5,l0SlH, 9,Å3slH.

(IR och NHR mätes i form av natriumsaltet som framställes genom r reaktion med natrium-2-etylhexanoat.) Exempel 5 En steril lösning av dinatriumsaltet av 7ß~(u-p-hydroxi- renyi-a-karbsxiacetamiaø)-7a-meuoxi-3-(1,3,u-uiadiaz01-2-y1)ti°- metyl-1-detia-l-oxa-3-cefem-H-karboxylsyra (0,1 g) i destillerat vatten för injektion (l ml) injiceras intravenöst i intervall på 6 timmar i en patient som lider av en urinvägsinfektion som m orsakats av Escnerichia coli.

Exempel 6 En steril lösning av dinatriumsaltet av 7ß-{n-(5-tienyl)- u-karboxiacetamido}-7u-metoxi-3-(l,3,H-tiadiazol-2-yl)tiometyl-l- detiawl-oxa-3-cefem-U-karboxylsyra (0,5 g) i fysiologisk salin (100 ml) ges som intravenöst dropp till en patient som lider av pneumonit som orsakats av Klebsiella pneumoniae.

Exempel 7 En lösning av sterilt neutralt lyofilisat av 73-(u-p-hyd- roxifenyl-u-karboxiacetamido)-7u-metoxi-3-(2-metyl-l,3,U-tia- diazol-5-yl)tiomety1-1-detia-l-oxa-3-cefem-U-karboxylsyra (0,2 g) i fysiologisk salin (2 ml) injiceras före operation i en patient för att förhindra infektion under eller efter operationen.

Exempel 3 En gelatinkapsel som innehåller 75-{u-(3-tienyl)-a-inda- nyloxikarbonylacetamido}-7u-metoxi-5-(2-metyl-l,3,U-tiadiazol- -yl)tiometyl-l-detia-1-oxa-3-cefem-U-karboxylsyra (0,2 g), majsstärkelse (0,05 g) och magnesiumstearat (0,05 g) ges oralt tre gånger per dag till en patient som lider av septikemi.

Claims (4)

452 010 DH Patentkrav

1. l. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln: çcnñ Arçacoua ¿ COB1 N--N / is» O CH2S R coßz vari Ar betecknar fenyl, p-hydroxifenyl eller p-lågalkanoyloxi- fenyl; C081 oxh CÛB2_vardera betecknar karboxi eller alkalímetall- karboxylat; och R betecknar väte eller lågalkyl.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att Ar betecknar p-hydroxifenyl-_

3. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att R betecknar väte eller metyl.' Ä. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av: Tu-metoxi-7S-(u-fenyl-u-karboxíacetamido)-3-(1,3,H-tia- diazol-5-gl)tíometyl-l-detia-1-oxa-5-cefem-H-karboxylsyra, dess natríumsalt eller kalíumsalt; 'sååå Tu-metoxi-76-(u-fenyl-u-karboxiacetamido)-3-(2-metyl- l,3,Ä-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem~H-karboxyl- syra, dess natriumsalt eller kaliumsalt; 7a-metoxi~78-(u-p-hydroxifenyl-u-karboxíacetamido)-3- (1,3,N-tiadiazol-5-yl)tíometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-U-karboxyl- syra, dess natriumsalt eller kaliumsalt; 7u-metoxi-73-(u-p-hydroxífenyl-u-karboxiacetamido)-5- (2-metyl-1,3,4-tíadíazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- M-karboxylsyra, dess natriumsalt eller kaliumsalt; Yu-metoxi-73 -(Q-p-acetoxifenyl-a-karboxíacetamido)-3- (1,3,4-tíadiazol-5-yl)tíometyl-l-detia~l-oxa-3-cefem-H-karboxyl- syra, dess natriumsalt eller kaliumsalt; 7q=metoxi-78-(a'P~acetoxifenyl-u-karboxiacetamido)-3- (2-metyl-1,3,U-tiadíazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- Å-karboxylsyra, dess natriumsalt eller kaliumsalt; 7u-metoxí-78-(u-p-propionyloxifenyl-u-karboxiacetamido- 3-(1,3,ü-tiadiazol-5-yl)tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-H-kar- boxylsyra, dess natriumsalt eller kaliumsalt; 452 010 25 7a-metoxi-7ß-(a-p-propionyloxifenyl-a-karboxiacetamido)- 3-(2-metyl-1,3,H-tiadiazol-5-yl)tíometyl-l-detía-l-oxa-3-cefem-

4. -karboxylsyra, dess natríumsalt eller kaliumsalt; 7°*m@t0Xí-76'Cß-p-butyryloxifenyl-u-karboxíacetamido)- 3-(1,5,Ü'ti&di&Z0l'5"yl)tiometyl-1-detia-l-oxa-3-cefem-U-kar- boxylsyra, dess natríumsalt eller kaliumsalt; Yu-metoxí-76-(G-p-butyryloxifenyl-0-karboxíacetamído)- 3-(2-metyl-l,3,U-tíadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem- Ä-karboxylsyra, dess natriumsalt eller kaliumsalt,